8-заміщені бензоазепіни як модулятори toll-подібного рецептора

1. Сполука формули O R5a R1 R2 R5b R3 2 (19) 1 3 92754 4 6. Сполука за п. 5, в якій R6 і R7 є незалежно Н, (1Е,4Е)-2-аміно-N,N-дипропіл-8-(4-(піролідин-1алкіл або гетероалкіл. карбоніл)феніл)-3Н-бензо[b]азепін-4-карбоксаміду; 7. Сполука за п. 6, в якій R6 і R7 є незалежно Н, та етил, пропіл або СН2СН2ОСН3. її фармацевтично прийнятні солі. 8. Сполука за будь-яким із пп. 1-7, в якій Y є арил. 15. Набір для лікування стану, опосередкованого 9. Сполука за п. 8, в якій згаданий арил заміщений рецептором TLR7 та/або TLR8, який має у своєму C(=O)R8. складі: 10. Сполука за п. 9, в якій R8 є OR6, NR6R7 або геa) першу фармацевтичну композицію, що містить тероциклоалкіл. сполуку за будь-яким із пп. 1-14; та 11 .Сполука за п. 10, в якій R6 і R7 незалежно вибb) необов'язково інструкції щодо використання. рані з Н та алкілу. 16. Набір за п. 15, який додатково містить у своєму 12. Сполука за п. 10, в якій Y є складі (c) другу фармацевтичну композицію, де друга фармацевтична композиція містить другу сполуку для лікування стану, опосередкованого рецептором TLR7 та/або TLR8. O 17. Набір за п. 16, який додатково має у своєму складі інструкції для одночасного, послідовного або окремого введення згаданих першої і другої N фармацевтичних композицій пацієнтові, який цього потребує. , 18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-14 разом з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. 19. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 для викорисO тання як медикаменту для лікування стану, опосеO редкованого рецептором TLR7 та/або TLR8, у людини або тварини. NH OMe 20. Використання сполуки за будь-яким із пп. 1-14 або . у виробництві медикаменту для лікування стану 13. Сполука за будь-яким із пп. 1-12, в якій R1, R3, росту аномальних клітин у людини або тварини. R4, R5a, R5b і R5c кожний є воднем. 21. Спосіб лікування стану, опосередкованого ре14. Сполука за п. 1, яка вибрана з групи, що склацептором TLR7 та/або TLR8, який передбачає дається з: введення пацієнтові, який цього потребує, ефекти(1Е,4Е)-етил-2-аміно-8-(піролідин-1-карбоніл)-3Нвної кількості сполуки за п. 1. бензо[b]азепін-4-карбоксилату; 22. Спосіб модулювання імунної системи пацієнта, (1Е,4Е)-етил-2-аміно-8-(4який передбачає введення пацієнтові, який цього (метоксикарбоніл)феніл)-3Н-бензо[b]азепін-4потребує, ефективної кількості сполуки за п. 1. карбоксилату; (1Е,4Е)-етил-2-аміно-8-(4-(метилкарбамоїл)феніл)3Н-бензо[b]азепін-4-карбоксилату; У цій заявці заявлено переваги відповідно до §119 35 Кодексу США попередньої патентної заявки Сполучених Штатів номер 60/710,004, поданої 19 серпня 2005 p., зміст якої включений як посилання в усій повноті. Обґрунтування винаходу Галузь винаходу Цей винахід стосується способів і композицій для модулювання імунної функції. Більш конкретно, цей винахід стосується композицій і методів модулювання передання сигналів, опосередкованого рецепторами TLR7 та/або TLR8. Опис рівня техніки Стимулювання імунної системи, яке включає стимулювання вродженого (спадкового) імунітету та штучного (надбаного) імунітету окремо або разом, є складним явищем, що може призвести або до захисних, або до шкідливих фізіологічних наслідків для організму-хазяїна. Останніми роками спостерігається підвищений інтерес до механізмів, що є підґрунтям вродженого імунітету, який, як вважають, ініціює та підтримує штучний імунітет. Цей інтерес частково підсилився останнім відкрит тям родини протеїнів рецептора впізнання високо збереженої моделі, відомих як Toll-подібні рецептори (TLR), які, як вважають, пов'язані із вродженим імунітетом як рецептори для патогенасоційованих молекулярних моделей (РАМР). У зв'язку з цим композиції та методи, корисні для модулювання вродженого імунітету, становлять значний інтерес, оскільки вони можуть впливати на тактику лікування станів, пов'язаних з аутоімунітетом, запаленням, алергією, астмою, відторгненням трансплантату, захворюванням «трансплантат проти хазяїна» (GvHD), інфекцією, раком та імунодефіцитом. Toll-подібні рецептори (TLR) є трансмембранними протеїнами типу І, які дозволяють організмам (у тому числі ссавців) виявляти мікроби та ініціювати відповідь вродженого імунітету (Beutler, В., Nature 2004, 430:257-263). Вони містять гомологічні цитоплазматичні домени та багаті на лейцин позаклітинні домени і звичайно утворюють гомодимери, які розпізнають позаклітинні (або інтерналізовані) сигнали і згодом ініціюють каскад сигнальної трансдукції через адапторні молекули, такі 5 92754 6 як MyD88 (фактор диференціації мієлоїду 88). ЦиНа сьогодні, рецептори TLR7 і TLR8, які є певтоплазматичні домени рецепторів TLR мають таку ним чином подібними, характеризували як рецепвисоку гомологію, що спочатку передбачали, що тори для одноланцюгових РНК, знайдених в ендоподібні сигнальні шляхи існують для всіх рецептосомних компартментах, і тому вважали важливими рів TLR (Re, F., Strominger, J. L., Immunobiology для імунної відповіді на вірусні зараження. Імікві2004, 209:191-198). Насправді, всі рецептори TLR мод, схвалені місцеві антивірусні/протиракові ліки, можуть активувати NF-kB і МАР кінази; однак, нещодавно були описані як агоніст рецептора профілі вивільнення цитокіну/хемокіну, що похоTLR7, який продемонстрував клінічну ефективність дять з активації рецепторів TLR, є унікальними для у певних шкіряних порушеннях (Miller R. L, et al., кожного рецептора TLR. Крім того, сигнальний Int. J. Immunopharm. 1999, 21:1-14). Ці ліки невелишлях, що його стимулюють рецептори TLR, дуже ких молекул були описані як структурний наслідуподібний до шляху, що його індукує рецептор цивач ssPHK. Рецептор TLR8 був уперше описаний у токіну IL-1R. Це може бути наслідком гомології, яку 2000 p. (Du, X., et al., European Cytokine Network поділяють ці рецептори, тобто домени TIR (гомо2000 (Sept.), 11(3):362-371), і йому швидко було логії Toll/IL-1R). Після активування домену TIR у приписане залучення до відповіді вродженого імурецепторах TLR і нарощування MyD88 відбуваєтьнітету на вірусну інфекцію (Miettinen, Μ., et al., ся активація родини IRAK серин/треонін кіназ, що Genes and Immunity 2001 (Oct.), 2(6):349-355). врешті-решт сприяє деградації Ik-В та активації Нещодавно повідомили, що певні сполуки іміNF-kB (Means Т. К., et al. Life Sci. 2000, 68:241дазохіноліну, які мають антивірусну активність, є 258). В той час як складається враження, що цей лігандами рецепторів TLR7 і TLR8 (Hemmi Η., et al. каскад призначений для того, аби дозволити поза(2002) Nat. Immunol. 3:196-200; Jurk M., et al. (2002) клітинним подразникам сприяти внутрішньоклітинNat. Immunol. 3:499). Імідазохіноліни є сильнодіюним подіям, є свідчення, що деякі рецептори TLR чими синтетичними активаторами імунних клітин з мігрують до ендосомів, де також можна ініціювати антивірусними та протипухлинними властивостяпередавання сигналів. Цей процес може передбами. Використання макрофагів з дикого (не мутантчати тісний контакт з поглиненими мікробами і відного) типу та мишей, що позбавлені MyD88, повідає ролі, яку ці рецептори відіграють у відповіHemmi та ін. нещодавно повідомили, що два імідаді вродженого імунітету (Underhill, D. Μ., et al., зохіноліни, іміхімод і резихімод (R848), індукують Nature 1999, 401:811-815). Цей процес може також фактор некрозу пухлин (TNF) та інтерлейкін-12 (ILдозволити нуклеїновим кислотам хазяїна, вивіль12) і активують NF-kB лише у клітинах дикого типу, неним пошкодженими тканинами (наприклад, при сумісно з активацією через рецептор TLR (Hemmi запальному захворюванні), або апоптозу ініціюваΗ., et al. (2002) Nat. Immunol. 3:196-200). Макрофати відповідь через ендосомне представлення. Сеги з мишей, позбавлених рецептора TLR7, але не ред ссавців існує 11 рецепторів TLR, які коордиінших рецепторів TLR, не продукували будь-яких нують цю швидку відповідь. Висунута роки тому цитокінів, які можна виявити, у відповідь на ці імігіпотеза (Janeway, С. Α., Jr., Cold Spring Harb. дазохіноліни. Крім того, імідазохіноліни індукували Symp. Quant. Biol. 1989, 54:1-13), що відповідь доза-залежну проліферацію селезінкових В-клітин вродженого імунітету ініціює відповідь надбаного та активацію внутрішньоклітинних сигнальних касімунітету через модель активації рецептора TLR, кадів у клітинах дикого типу, але не мишачих, позвикликану мікробами, тепер була підтверджена. бавлених рецептора TLR7. Люциферазний аналіз Таким чином, патоген-асоційовані молекулярні встановив, що експресія людського рецептора моделі (РАМР), представлені різноманітною груTLR7, але не рецепторів TLR2 або TLR4, у людсьпою інфекційних організмів, спричиняють відповідь ких ембріональних ниркових клітинах призводить вродженого імунітету, пов'язану з певними цитокідо активації NF-kB у відповідь на резихімод. Знанами, хемокінами та факторами росту, за якою хідки Hemmi та ін., таким чином, наводять на думйде чітка відповідь надбаного імунітету, спеціальку, що ці імідазохінолінові сполуки є неприродними но прилаштована до інфекційного патогену через лігандами рецептора TLR7, які можуть індукувати представлення антигену, що призводить до виропередання сигналів через рецептор TLR7. Нещобництва антитіл та утворення цитотоксичних Тдавно повідомили, що R848 є також лігандом для клітин. людського рецептора TLR8 (Jurk Μ., et al. (2002) Грам-негативний бактерійний ліпополісахарид Nat. Immunol. 3:499). (LPS) тривалий час сприймали як ад'ювант та імуСуть винаходу ностимулятор і як фармакологічний засіб для індуКомпозиції, описані у цьому винаході, є корискування запальної реакції у ссавців, подібної до ними для модулювання імунних відповідей in vitro септичного шоку. Використовуючи генетичний підта in vivo. Такі композиції можуть бути використані хід, рецептор TLR4 ідентифікували як рецептор у низці клінічних застосувань, наприклад у спосодля LPS. Відкриття, що LPS є агоністом рецептора бах лікування станів, пов'язаних з небажаною імуTLR4, ілюструє корисність модуляції рецептора нною активністю, включаючи запальні та аутоімунTLR для вакцинної терапії і терапії людських зані порушення. хворювань (Aderem, Α.; Ulevitch, R. J., Nature 2000, Більш конкретно, один з аспектів цього вина406:782-787). Тепер розуміють, що різні агоністи ходу забезпечує сполуку формули І рецептора TLR можуть активувати В-клітини, нейтрофіли, мастоцити, еозинофіли, ендотеліальні клітини і декілька типів епітелію на додаток до регулювання проліферації та апоптозу певних типів клітин. 7 92754 8 солі у кількості, ефективній для модулювання згаданої імунної системи. Також забезпечена сполука формули І або її сольват, фармацевтично прийнятні проліки або фармацевтично прийнятна сіль для використання як медикаменту у лікуванні описаних тут захворювань або станів у ссавця, наприклад людини, який страждає на таке захворювання або стан. Також забезпечене використання сполуки формули І або її сольвату, метаболіту, фармацевтично прийнятта її метаболіти, сольвати, таутомери і фарних проліків або фармацевтично прийнятної солі у мацевтично прийнятні солі та проліки, де Y, R1, R2, приготуванні медикаменту для лікування описаних R3, R4, R5a, R5b і R5c є такими, як визначено нижче. тут захворювань і станів у ссавця, наприклад люВинахід також стосується фармацевтичних дини, що страждає на таке порушення. композицій, які містять сполуку формули І або її Цей винахід також забезпечує набори, які міссольват, фармацевтично прийнятні проліки, метатять одну або більше сполуку формули І або її боліт або фармацевтично прийнятну сіль. сольват, метаболіт, фармацевтично прийнятні ліки Сполуки за винаходом можуть бути викорисабо фармацевтично прийнятну сіль. Набір може тані з перевагою у поєднанні з іншими відомими додатково містити другу сполуку або композицію, терапевтичними агентами. Відповідно, цей винахід що містить другий фармацевтичний агент. також стосується фармацевтичних композицій, які Додаткові переваги та нові ознаки цього винамістять терапевтично ефективну кількість сполуки ходу будуть частково викладені у подальшому формули І або її сольвату, фармацевтично прийнописі, а частково будуть очевидними для спеціаліятних проліків, метаболіту або фармацевтично стів у цій галузі після дослідження наведеного далі прийнятної солі у поєднанні з другим терапевтичопису або можуть бути вивчені шляхом практичноним агентом. го застосування винаходу. Переваги винаходу моЦей винахід також забезпечує способи модужуть бути реалізовані і досягнуті за допомогою лювання передання сигналів, опосередкованого засобів, комбінацій, композицій та способів, які рецепторами TLR7 та/або TLR8, які мають у своєдокладно зазначені у доданій формулі винаходу. му складі контактування клітини, що експресує Короткий опис креслень рецептори TLR7 та/або TLR8, з ефективною кількіДодані креслення, які включені тут та складастю сполуки формули І або її сольвату, фармацевють частину опису, ілюструють не обмежувальні тично прийнятних проліків, метаболіту або фармавтілення цього винаходу і разом з описом слугують цевтично прийнятної солі. В одному аспекті, спосіб поясненням принципів винаходу. інгібує імунустимулююче передання сигналів, опоНа фігурах: середковане рецепторами TLR7 та/або TLR8. Фігура 1 показує схему реакції синтезу сполуки Цей винахід також забезпечує способи моду7. лювання імунустимуляції, опосередкованої рецепФігура 2 показує схему реакції синтезу сполуки торами TLR7 та/або TLR8, у суб'єкта, які мають у 8. своєму складі введення пацієнтові, який страждає Фігура 3 показує схему реакції синтезу сполуки на або має ризик розвитку імуностимуляції, опосе12. редкованої рецепторами TLR7 та/або TLR8, споФігура 4 показує схему реакції синтезу сполуки луки формули І або її сольвату, фармацевтично 24. прийнятних проліків, метаболіту або фармацевтиДокладний опис винаходу чно прийнятної солі у кількості, ефективній для У певних аспектах винахід забезпечує сполуки інгібування або прискорення імунустимуляції, опота способи, корисні для модулювання передання середкованої рецепторами TLR7 та/або TLR8, у сигналів, опосередкованого рецепторами TLR7 згаданого пацієнта. та/або TLR8. Більш конкретно, один з аспектів цьоЦей винахід також забезпечує способи лікуго винаходу забезпечує сполуку формули І вання стану або порушення, які піддаються лікуванню шляхом модулювання опосередкованої рецепторами TLR7 та/або TLR8 клітинної діяльності, які мають у своєму складі введення теплокровній тварині, такій як ссавець, наприклад людина, яка страждає на або має ризик розвитку згаданого стану або порушення, сполуки формули І або її сольвату, метаболіту, фармацевтично прийнятних проліків або фармацевтично прийнятної солі у кількості, ефективній для лікування згаданого стану або порушення. та її метаболіти, сольвати, таутомери і фарЦей винахід також забезпечує способи модумацевтично прийнятні солі та ліки, де: лювання імунної системи ссавця, які мають у своΥ є CF2CF3, CF2CF2R6 або арильне чи гетероєму складі введення ссавцеві сполуки формули І арильне кільце, де згадані арильне та гетероариабо її сольвату, метаболіту, фармацевтично прильне кільця заміщені однією або більше групами, йнятних проліків або фармацевтично прийнятної незалежно вибраними з алкенілу, алкінілу, Br, CN, 9 92754 10 OH, NR6R7, C(=O)R8, NR6SO2R7, (C1-C6 алкіл)аміно, як (1-4С)алкіл. У конкретних втіленнях R6 є етиR6OC(=O)CH=CH2-, SR6 і SO2R6, і де згадані арилом. льне та гетероарильне кільця необов'язково додаУ деяких втіленнях згаданої сполуки формули тково заміщені однією або більше групами, незаІ R2 є NR6R7. У деяких втіленнях R6 і R7 є незалежлежно вибраними з F, СІ, CF3, CF3O-, HCF2O-, но Н, алкілом, таким як (1-6С)алкіл, або гетероалалкілу, гетероалкілу та АrO-; кілом, таким як (1-4С)алкокси(2-4С)алкіл. У конкR1, R3 і R4 незалежно вибрані з Н, алкілу, алретних втіленнях R6 і R7 є незалежно Н, етилом, кенілу, алкінілу, гетероалкілу, циклоалкілу, циклопропілом або СН2СН2ОСН3. алкенілу, гетероциклоалкілу, арилу та гетероариУ деяких втіленнях згаданої сполуки формули лу, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, І Υ є арил, такий як феніл. У деяких втіленнях згациклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, арил і даний арил заміщений C(=O)R8, таким як у парагетероарил необов'язково заміщені однією або R8С(=О)фенілі. У деяких втіленнях R8 є OR6, більше групами, незалежно вибраними з алкілу, NR6R7 або гетероциклоалкіл. У деяких втіленнях 6 6 7 алкенілу, алкінілу, F, СІ, Br, I, CN, OR , NR R , R6 і R7 є незалежно Η або алкіл, такий як (16 6 6 6 7 C(=O)R , C(=O)OR , OC(=O)R , C(=O)NR R , (C1-C6 6С)алкіл. У деяких інших втіленнях R6 і R7 разом з 6 алкіл)аміно, СН3ОСН2О-, R OC(=O)CH=CH2-, атомом азоту, до якого вони прикріплені, утворюNR6SO2R7, SR6 і SO2R6, ють 4-6 членне азациклоалкільне кільце, таке як або R3 і R4 разом з атомом, до якого вони припірролідиніл. В особливих втіленнях Υ є кріплені, утворюють насичене або частково ненасичене вуглецеве кільце, де згадане вуглецеве кільце необов'язково заміщене однією або більше групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, алкінілу, F, СІ, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 алкіл)аміно, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, 6 7 6 6 NR SO2R , SR TaSO2R ; У деяких втіленнях згаданої сполуки формули R2 і R8 незалежно вибрані з Н, OR6, NR6R7, алІ Υ є CF2CF3. кілу, алкенілу, алкінілу, гетероалкілу, циклоалкілу, У даному використанні термін «алкіл» стосуциклоалкенілу, гетероциклоалкілу, арилу та гетеється насиченого лінійного або з розгалуженим роарилу, де згадані алкіл, алкеніл, алкініл, гетероланцюгом моновалентного вуглеводневого радиалкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, калу, що містить від одного до дванадцяти, вклюарил і гетероарил необов'язково заміщені однією чаючи від одного до десяти атомів вуглецю, від або більше групами, незалежно вибраними з алкіодного до шести атомів вуглецю та від одного до лу, алкенілу, алкінілу, F, СІ, Вr, І, CN, OR6, NR6R7, чотирьох атомів вуглецю, де радикал алкілу може C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 бути необов'язково заміщений незалежно одним алкіл)аміно, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, 6 7 6 6 або двома замісниками, описаними нижче. ПрикNR SO2R , SR та SO2R ; ладами радикалів алкілу є C1-C12 частки вуглеводR5a, R5b і R5c є незалежно Η, F, СІ, Br, I, OMe, ню, такі як, але не обмежуючись цим: метил (Me, CH3, CH2F, CHF2 або CF3; і CH3), етил (Et, -СН2СН3), 1-пропіл (n-Рг, n-пропіл, R6 і R7 незалежно вибрані з Н, алкілу, алкеніСН2СН2СН3), 2-пропіл (і-Pr, і-пропіл, -СН(СН3)2), 1лу, алкінілу, гетероалкілу, циклоалкілу, циклоалкебутил (n-Bu, n-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1нілу, гетероциклоалкілу, арилу та гетероарилу, де пропіл (і-Bu, і-бутил, -СН2СН(СН3)2), 2-бутил (s-Bu, згадані алкіл, алкеніл, алкініл, гетероалкіл, циклоs-бутил, -СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, алкіл, циклоалкеніл, гетероциклоалкіл, арил і гетеt-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (n-пентил, роарил необов'язково заміщені однією або більше СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (групами, незалежно вибраними з алкілу, алкенілу, СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2алкінілу, F, СІ, Br, I, CN, OR6, NR6R7, C(=O)R6, метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 ал6 (-СН(СН3)СН(СН3)2), 3-метил-1-бутил (кіл)аміно, СН3ОСН2О-, R OC(=O)CH=CH2-, СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (NR6SO2R7, SR6 та SO2R6, СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (або R6 і R7 разом з атомом, до якого вони приСН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (кріплені, утворюють насичене або частково ненаСН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (сичене гетероциклічне кільце, де згадане гетероСН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (циклічне кільце необов'язково заміщене однією С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (або більше групами, незалежно вибраними з алкіСН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (лу, алкенілу, алкінілу, F, СІ, Br, I, CN, OR6, NR6R7, СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (C(=O)R6, C(=O)OR6, OC(=O)R6, C(=O)NR6R7, (C1-C6 С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (алкіл)аміно, CH3OCH2O-, R6OC(=O)CH=CH2-, СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (NR6SO2R7, SR6TaSO2R6. 1 3 4 С(СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (У деяких втіленнях R , R і R кожний є водСН(СН3)С(СН3)3, 1-гептил та 1-октил. нем. Термін «алкеніл» стосується лінійного або з У деяких втіленнях R5a, R5b і R5c кожний є водрозгалуженим ланцюгом моновалентного радиканем. лу вуглеводню, що має від двох до 10 атомів вугУ деяких втіленнях згаданої сполуки формули лецю, включаючи від двох до шести атомів вуглеІ R2 є OR6. У деяких втіленнях R6 є алкілом, таким цю та від двох до чотирьох атомів вуглецю, і 11 92754 12 принаймні один подвійний зв'язок, і включає, але вуглецю заміщений гетероатомом, вибраним з Ν, не обмежується цим, етеніл, пропеніл, 1-бут-3Ο або S, і причому радикал може бути радикалом еніл, 1-пент-3-еніл, 1-гекс-5-еніл і подібні, де радивуглецю або радикалом гетероатому (тобто гетекал алкенілу може бути необов'язково заміщений роатом може бути посередині або на кінці радиканезалежно одним або більше замісниками, описалу). Радикал гетероалкілу може бути необов'язконими тут, і включає радикали, які мають «цис» і во заміщений незалежно одним або більше «транс» орієнтації, або, альтернативно, «Е» та «Z» замісниками, описаними тут. Термін «гетероалкіл» орієнтації. Термін «алкеніл» включає алліл. охоплює радикали алкокси та гетероалкокси. Термін «алкініл» стосується лінійного або з Терміни «гетероциклоалкіл», «гетероцикл» та розгалуженим ланцюгом моновалентного радика«гетерцикліл» використані тут поперемінно і столу вуглеводню з від двох до дванадцяти атомів суються насиченого або частково ненасиченого вуглецю, включаючи від двох до 10 атомів вуглекарбоциклічного радикалу з від 3 до 8 кільцевих цю, від двох до шести атомів вуглецю та від двох атомів, в якому принаймні один кільцевий атом є до чотирьох атомів вуглецю, який має принаймні гетероатомом, вибраним з азоту, кисню та сірки, один потрійний зв'язок. Прикладами є, але вони не причому решта кільцевих атомів є С, де один або є обмеженням, етиніл, пропініл, бутиніл, пентин-2більше кільцевих атомів можуть бути необов'язкоіл і подібні, де радикал алкінілу може бути необово заміщені незалежно одним або більше заміснив'язково заміщений незалежно одним або більше ками, описаними нижче. Радикал може бути радизамісниками, описаними тут. калом вуглецю або радикалом гетероатому. Терміни «карбоцикл», «карбоцикліл» або «циТермін «гетероцикл» включає гетероциклоалкокси. клоалкіл» використані тут поперемінно і стосуютьТермін додатково включає наплавлені кільцеві ся насиченого або частково ненасиченого циклічсистеми, які включають гетероцикл, наплавлений ного радикалу вуглеводню, що має від трьох до на ароматичну групу. «Гетероциклоалкіл» також дванадцяти атомів вуглецю, включаючи від трьох включає радикали, де радикали гетероциклу спладо десяти атомів вуглецю і від трьох до шести влені з ароматичними або гетероароматичними атомів вуглецю. Термін «циклоалкіл» включає мокільцями. Приклади гетероциклоалкільних кілець ноциклічні і поліциклічні (наприклад біциклічні і включають, але не обмежуються цим, пірролідитрициклічні) циклоалкільні структури, причому такі ніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідполіциклічні структури необов'язково включають ротієніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагінасичений або частково ненасичений циклоалкіл, дротіопіраніл, піперидино, морфоліно, наплавлений на насичене чи частково ненасичене тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, гомопіперациклоалкільне або гетероциклоалкільне кільце або зиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтаніл, гомопіперина арильне або гетероарильне кільце. Приклади диніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепініл, діазепініл, циклоалкільних груп включають, але не обмежутіазепініл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-пірролініл, ються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 3-пірролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діокциклогексил, циклогептил і подібне. Біциклічні карсаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіобоцикли мають від 7 до 12 кільцевих атомів, наланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураприклад розташованих як біцикло [4,5], [5,5], [5,6] ніл, піразолідинілімідазолініл, імідазолідиніл, 3або [6,6] система, або 9 чи 10 кільцевих атомів, азабіцико[3.1.0]гексаніл, 3розташованих як біцикло [5,6] або [6,6] система, азабіцикло[4.1.0]гептаніл, азабіцикабо як місткові системи, такі як біцикло[2.2.2]гексаніл, 3H-індоліл хінолізиніл і N-піридил ло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан і біциксечовини. Спіро-частки також включені до обсягу ло[3.2.2]нонан. Циклоалкіл може бути необов'язцього визначення. Згадані вище групи, виведені з ково заміщений незалежно в одному або більше груп, перелічених вище, можуть бути Сзаміщуваних положеннях одним або більше замісприкріпленими або N-прикріпленими, коли таке никами, описаними тут. Такі циклоалкільні групи можливо. Наприклад, група, виведена з пірролу, можуть бути необов'язково заміщені, наприклад, може бути піррол-1-іл (N-прикріплена) або пірролоднією або більше групами, незалежно вибраними 3-іл (С-прикріплена). Крім того, група, виведена з з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, галогену, гідрокси, імідазолу, може бути імідазол-1-іл (N-прикріплена) ціано, нітро, аміно, моно(С1-С6)алкіламіно, ді(С1або імідазол-3-іл (С-прикріплена). Прикладом геС6)алкіламіно, С2-С6 алкенілу, С2-С6 алкінілу, C1-C6 тероциклічної групи, в якій 2 кільцевих атоми вуггалоалкілу, C1-C6 галоалкокси, аміно(C1-C6)алкілу, лецю заміщені оксо (=O) частками, є 1,1-діоксомоно(C1-C6)алкіламіно(C1-C6)алкілу і ди(C1тіоморфолініл. Гетероциклічні групи тут є незаміC6)алкіламіно(C1-C6)алкілу. щеними або, як зазначено, заміщеними в одному Термін «циклоалкеніл» стосується частково або більше придатних для заміщення положеннях ненасиченого циклічного радикалу вуглеводню, різними групами. Наприклад, такі гетероциклічні який має від трьох до десяти атомів вуглецю, групи можуть бути необов'язково заміщені, напривключаючи від трьох до шести атомів вуглецю, і клад, однією або більше групами, незалежно вибякий має принаймні один подвійний зв'язок всерераними з C1-C6 алкілу, C1-C6 алкокси, галогену, дині карбоциклу. гідрокси, ціано, нітро, аміно, моно(C1Термін «гетероалкіл» стосується насиченого C6)алкіламіно, ді(C1-C6)алкіламіно, С2-С6 алкенілу, лінійного або з розгалуженим ланцюгом моноваС2-С6алкінілу, C1-C6 галоалкілу, C1-C6 галоалкокси, лентного радикалу вуглеводню з від одного до аміно(C1-C6)алкілу, моно(C1-C6) алкіламіно(C1дванадцяти атомів вуглецю, включаючи від одного C6)алкілу або ді(С1-С6)алкіламіно(C1-C6)алкілу. до шести атомів вуглецю і від одного до чотирьох Термін «арил» стосується моновалентного атомів вуглецю, причому принаймні один з атомів ароматичного карбоциклічного радикалу, який має 13 92754 14 єдине кільце (наприклад, феніл), множинні кільця ші, чисті діастереомери та чисті енантіомери фор(наприклад, біфеніл), або множинні конденсовані мули І. Діастереомерні суміші можуть бути відокільця, в яких принаймні одне є ароматичним (накремлені у їхні окремі діастереомери на підставі їх приклад, 1,2,3,4-тетрагідронафтил, нафтил тощо), фізичної хімічної відмінності способами, відомими який необов'язково заміщений одним або більше спеціалістам у цій галузі, наприклад, шляхом хрозамісниками, незалежно вибраними з, наприклад, матографії або фракційної кристалізації. Енантіогалогену, нижчого алкілу, нижчого алкокси, тримери можуть бути відокремлені шляхом перетвофторметилу, арилу, гетероарилу та гідрокси. рення енантіомерної суміші на діастереомерну Термін «гетероарил» стосується моно валентсуміш реагуванням з підходящою оптично активного ароматичного радикалу з 5-, 6- або 7ною сполукою (наприклад, спиртом), що відокремчленними кільцями і включає сплавлені кільцеві лює діастереомери і перетворює (наприклад, гідсистеми (принаймні одна з яких є ароматичною) з ролізує) окремі діастереомери на відповідні чисті 5-10 атомами, які містять принаймні і до чотирьох енантіомери. Енантіомери можуть бути також відогетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки. кремлені шляхом використання хиральної колонки Прикладами гетероарильних груп є піридиніл, іміРХВТ. Способи визначення стереохімії та відокредазоліл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразимлення стереоізомерів добре відомі у цій галузі ніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, (дивись обговорення у Главі 4 «Сучасної органічоксазоліл, ізотіазоліл, пірроліл, хінолініл, ізохіноліної хімії», 4-те видання, J. March, John Wiley and ніл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинноSons, Нью-Йорк, 1992). лініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиУ показаних тут структурах, якщо стереохімія ніл, тріазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, будь-якого конкретного хирального атому не заоксадіазоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, тіадіазоліл, значена, тоді усі стереоізомери розглядаються та фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензовключені як сполуки за винаходом. Якщо стереотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, хімія зазначена жирним клином або пунктирною нафтиридиніл і фуропіридиніл. Спіро-частки також лінією, що представляє конкретну конфігурацію, входять до обсягу цього визначення. Гетероаритоді цей стереоізомер визначений відповідним льні групи необов'язково заміщені одним або бічином. льше замісниками, незалежно вибраними з, наЄдиний стереоізомер, наприклад енантіомер, приклад, галогену, низшого алкілу, низшого по суті вільний від свого стереоізомеру, може бути алкокси, галоалкілу, арилу, гетероарилу та гідрокодержаний шляхом розчинення рацемічної суміші си. із використанням способу, такого як утворення Термін «галоген» представляє фтор, бром, діастереомерів, із використанням оптично активхлор та йод. них агентів розчинення (Eliel, E. and Wilen, S. Термін «оксо» представляє =O. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley Загалом, різноманітні частки або функціональ& Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, С. Н., ні групи сполук формули І можуть бути необов'яз(1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Рацемічні ково заміщені одним або більше замісниками. суміші хиральних сполук за винаходом можуть Приклади замісників, підходящих для цілей цього бути відокремлені та ізольовані будь-яким підховинаходу, включають, але не обмежуються цим, дящим способом, у тому числі: (1) утворенням оксо, галоген, ціано, нітро, трифторметил, дифтоіонних, діастереомерних солей з хиральними спорметокси, трифторметокси, азидо, -NR"SO2R', луками та відокремленням фракційною кристаліSO2NR'R", -C(O)R', -C(O)OR', -OC(O)R', зацією або іншими способами, (2) утворенням діаNR"C(O)OR', -NR"C(O)R', -C(O)NR'R", -NR'R", стереомерних сполук з хиральними реагентами NR'''C(O)N'R", -NR'''C(NCN)NR'R", -OR1, арил, гедеривації, відокремленням діастереомерів і переттероарил, арилалкіл, гетероарилалкіл, гетероцикворенням на чисті стереоізомери, та (3) відокремліл і гетероциклілалкіл, де R', R" і R''' є незалежно ленням по суті чистих або збагачених стереоізоН, алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалмерів безпосередньо за хиральних умов. Дивись: кіл, алкеніл, алкініл, арил або гетероарил. Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Має бути зрозумілим, що у прикладах, де виPharmacology, Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, користані два або більше радикали підряд для Inc., New York (1993). визначення замісника, прикріпленого до структури, За способом (1) діастереомерні солі можуть радикал, названий першим, вважається кінцевим, бути утворені шляхом реагування енантіомерно а радикал, названий останнім, вважається прикрічистих хиральних основ, таких як бруцин, хінін, пленим до даної структури. Таким чином, наприефедрин, стрихнін, -метил- -фенілетиламін (амклад, радикал арилалкілу прикріплений до даної фетамін) тощо, з асиметричними сполуками, що структури алкільною групою. мають кислотну функціональність, такими як карСполуки цього винаходу можуть мати один боксильна кислота та сульфонова кислота. Діасабо більше асиметричні центри; у зв'язку з цим тереомерні солі можуть бути індуковані до відотакі сполуки можуть бути виготовлені як індивідуакремлення фракційною кристалізацією або іонною льні (R)- або (S)-стереоізомери або як їхні суміші. хроматографією. Для відокремлення оптичних Якщо не зазначено іншого, опис або найменуванізомерів аміносполук додавання хиральних карбоня конкретної сполуки в описі та формулі винаходу ксильних або сульфонових кислот, таких як каммає на меті включення як обох окремих енантіофорсульфонова кислота, тартарова кислота, мигмерів, діастереомерів, так і їх сумішей, рацемічних далева кислота або молочна кислота, може або інших. Відповідно, цей винахід також включає призвести до утворення діастереомерних солей. усі такі ізомери, у тому числі діастереомерні сумі 15 92754 16 Альтернативно, способом (2) субстрат, що пітерт-бутилгліцин. Конкретні приклади проліків за длягає розчиненню, реагує з одним енантіомером цим винаходом включають сполуку формули І, хиральної сполуки для утворення діастереомерної ковалентно з'єднану з фосфатним залишком або пари (Е. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic валіновим залишком. Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Додаткові типи проліків також входять до обДіастереомерні сполуки можуть бути утворені сягу винаходу. Наприклад, вільні карбоксильні шляхом реагування асиметричних сполук з енантігрупи можуть бути дериватизовані як аміди або омерно чистими хиральними реагентами дериваалкільні складні ефіри. Як інший приклад, сполуки ції, такими як ментилові похідні, з подальшим відоза цим винаходом, які містять вільні гідрокси грукремленням діастереомерів та гідролізом для пи, можуть бути дериватизовані як проліки шляхом одержання чистого або збагаченого енантіомеру. перетворення гідрокси групи на групи, такі як, але Спосіб визначення оптичної чистоти має у своєму не обмежуючись цим, групи фосфат складного складі створення хиральних складних ефірів, наефіру, гемісукцинату, диметиламіноацетату або приклад ментилового складного ефіру, такого як (фосфорилоксиметил-оксикарбонільні групи, як ) ментил хлороформат, у присутності основи, або зазначено у Advanced Drug Delivery Reviews, (1996) 19:115. Карбаматні проліки гідрокси та аміскладного ефіру Мошера, -метокси- но груп також включені, як і карбонатні проліки, (трифторметил)феніл ацетату (Jacob III, (1982) J. сульфонатні складні ефіри та сульфатні складні Org. Chem. 47:4165), рацемічної суміші, та аналіефіри гідрокси груп. Дериватизація гідрокси груп, зування спектру ЯМР щодо присутності двох атрояк (ацилокси)метилу та (ацилокси)етил ефірів, де пізомерних енантіомерів або діастереомерів. Стаацильна група може бути алкіл складним ефіром, більні діастереомери атропізомерних сполук необов'язково заміщеним групами, що включають, можуть бути відокремлені та ізольовані нормальале не обмежуються цим, ефір, амінні та карбокно- та зворотно-фазною хроматографією відповідсильно-кислотні функціональності, або де ацильна но до способів відокремлення атропізомерних нагрупа є амінокислотним складним ефіром, як опифтил-ізохінолінів (WO 96/15111). За способом (3) сано вище, також входять до обсягу винаходу. рацемічна суміш двох енантіомерів може бути віПроліки цього типу описані у J. Med. Chem., (1996) докремлена за допомогою хроматографії із вико39:10. Більш конкретні приклади включають заміну ристанням хиральної стаціонарної фази (Chiral атому водню спиртової групи на групу, таку як (С1Liquid Chromatography (1989) W. J. Lough, Ed., С6)алканоїлоксиметил, 1-((C1Chapman and Hall, New York; Okamoto, (1990) J. of C6)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((C1Chromatogr. 513:375-378). Збагачені або очищені C6)алканоїлокси)етил, (C1енантіомери можуть бути розрізнені способами, які C6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(C1-C6) алкоксивикористовують для розрізнення інших хиральних молекул з асиметричними атомами вуглецю, такарбоніламінометил, сукциноїл, (C1-C6)алканоїл, кими як оптичне обертання та циркулярний дихроаміно(C1-C4) алканоїл, арилацил та -аміноацил, їзм. або -аміноацил- -аміноацил, де кожна На додаток до сполук формули І винахід також аміноацильна група незалежно вибрана з природвключає сольвати, фармацевтично прийнятні проних L-амінокислот, Р(О)(ОН)2, -Р(О)(О(C1-C6) алліки, фармацевтично активні метаболіти, сольвати кіл)2 або глікозилу (радикалу, що є результатом та фармацевтично прийнятні солі таких сполук. видалення гідроксильної групи геміацетальної Термін «сольват» стосується сукупності молеформи карбогідрату). кули з однією або більше молекулами розчинення. Вільні аміни можуть також бути дериватизова«Фармацевтично прийнятні проліки» є сполуні як аміди, сульфонаміди або фосфонаміди. Усі ці кою, яка може бути перетворена за фізіологічних частки проліків можуть включати групи, які містять, умов або сольволізом на вказану сполуку або на але не обмежуються цим, ефірні, амінні та карбокфармацевтично прийнятну сіль такої сполуки. сильно-кислотні функціональності. Наприклад, Проліки включають сполуки, в яких амінокислотпроліки можуть бути утворені шляхом заміщення ний залишок або поліпептидний ланцюг двох або атому водню в амінній групі групою, такою як Rбільше (наприклад, двох, трьох або чотирьох) амікарбоніл, RO-карбоніл, NRR'-карбоніл, де R і R' нокислотних залишків ковалентно з'єднаний за кожний незалежно є (C1-C10)алкілом, (С3допомогою амідного або складно-ефірного зв'язку С7)циклоалкілом, бензилом, або R-карбоніл є приіз вільною аміно, гідрокси або карбоксильнородним -аміноацилом або природним кислотною групою сполук за цим винаходом. Аміаміноацил-природним -аміноацилом, нокислотні залишки включають, але не обмежуC(OH)C(O)OY, де Υ є Η, (C1-C6)алкілом або бензиються цим, 20 природних амінокислот, які звичайлом, -C(OY0)Y1, де Y0 є (C1-C4)алкілом і Y1 є (C1но позначають трибуквеними символами, а також C6)алкілом, карбокси(C1-C6)алкілом, аміно(C1включають фосфосерин, фосфотреонін, фосфоC4)алкілом або моно-Nабо ди-N,N-(C1тирозин, 4-гідроксипролін,гідроксилізин, демозин, C6)алкіламіноалкілом, -C(Y2)Y3, де Y2 є Η або меізодемозин, гамма-карбоксиглутамат, гіппурову тилом і Υ3 є моно-N- або ди-N,N-(C1-C6)алкіламіно, кислоту, октагідроіндол-2-карбоксильну кислоту, морфоліно, піперидин-1-ілом або пірролідин-1статин, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-3-карбоксильну ілом. кислоту, пеніцилламін, орнітин, 3-метилгістидин, Для додаткових прикладів похідних проліків норвалін, бета-аланін, гама-амінобутирову кислодивись, наприклад, джерела: a) Design of Prodrugs, ту, циртуллін, гомоцистеїн, гомосерин, метилза редакцією Η. Bundgaard, (Elsevier, 1985) та аланін, пара-бензоїлфенілаланін, фенілгліцин, Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, за репропаргілгліцин, саркозин, метіонін сильфон та дакцією K. Widder, et al. (Academic Press, 1985); b) 17 92754 18 A Textbook of Drug Design and Development, за Якщо сполука за винаходом є основою, бажаредакцією Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, на фармацевтично прийнятна сіль може бути приГлава 5 "Design and Application of Prodrugs", автор готована будь-яким підходящим способом, достуН. Bundgaard p. 113-191 (1991); с) Н. Bundgaard, пним у даній галузі, наприклад, обробкою вільної Advanced Drug Delivery Reviews, (1992); 8:1-38; d) основи кислотною сполукою, особливо неорганічH. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical ною кислотою, такою як соляна кислота, бромисSciences, (1988) 77:285; та e) N. Kakeya, et al., то-воднева кислота, сірчана кислота, азотна кисChem. Pharm. Bull, (1984) 32:692, кожне з яких конлота, фосфорна кислота і подібні, або органічною кретно включено тут як посилання. кислотою, такою як оцтова кислота, малеїнова «Фармацевтично активний метаболіт» є фаркислота, бурштинова кислота, мигдалева кислота, макологічно активним продуктом, виготовленим фумарова кислота, малонова кислота, піровиногшляхом метаболізму у тілі конкретної сполуки або радна кислота, щавлева кислота, гліколева кислоїї солі. Метаболіти сполуки можуть бути визначені та, саліцилова кислота, піраносидилова кислота, із використанням звичайних технік, відомих у цій така як глюкуронова кислота або галактуронова галузі, а їхня активність може бути встановлена із кислота, альфа гідрокси кислота, така як лимонна використанням випробувань, як тих, що описані у кислота або винна кислота, амінокислота, така як цьому описі. аспарагінова кислота або глутамінова кислота, Проліки та активні метаболіти сполуки можуть ароматична кислота, така як бензойна кислота або бути визначені із використанням звичайних технік, корична кислота, сульфонова кислота, така як рвідомих у цій галузі. толуолсульфонова кислота або етансульфонова «Фармацевтично прийнятна сіль», якщо не закислота, або подібні. значено інше, включає солі, які зберігають біологіЯкщо сполука за винаходом є кислотою, бачну ефективність вільних кислот та основ конкретжана фармацевтично прийнятна сіль може бути ної сполуки і які не є біологічно або іншим чином приготована будь-яким підходящим способом, небажаними. Сполука за винаходом може мати наприклад, обробкою вільної кислоти неорганічдостатньо кислотну, достатньо основну або обидві ною або органічною основою. Приклади підходяфункціональні групи і відповідно реагувати з будьщих неорганічних солей включають солі, утворені якою з числа неорганічних або органічних основ та з лужними та лужноземельними металами, такими неорганічних і органічних кислот для утворення як літій, натрій, калій, барій та кальцій. Приклади фармацевтично прийнятної солі. Приклади фарпідходящих органічних базових солей включають, мацевтично прийнятних солей включають солі, наприклад, амоній, дибензиламоній, бензиламоприготовані шляхом реагування сполук цього виній, 2-гідроксіетиламоній, біс(2-гідроксіетил)амоній, находу з мінеральною або органічною кислотою чи фенілетилбензиламін, дибензилетилендіамін і неорганічною основою, такі як сульфати, піросуподібні солі. Інші солі кислотних часток можуть льфати, бісульфати, сульфіти, бісульфіти, фосфавключати, наприклад, ті солі, які утворені з прокати, моноводеньфосфати, диводеньфосфати, метом, хініном і N-метилглюкозаміном, плюс солі, тафосфати, пірофосфати, хлориди, броміди, утворені з базовими амінокислотами, такими як йодиди, ацетати, пропіонати, деканоати, каприлагліцин, орнітин, гістидин, фенілгліцин, лізин та арти, акрилати, формати, ізобутирати, капроати, гепгінін. таноати, пропіолати, оксалати, малонати, сукцинаЦей винахід також забезпечує солі сполук фоти, суберати, себакати, фумарати, малеати, бутирмули І, які необов'язково є фармацевтично при1,4-діоати, гексин-1,6-діоати, бензоати, хлоробенйнятними солями, але які можуть бути корисними зоати, метил бензоати, динітробензоати, гідроксияк проміжні сполуки для приготування та/або очибензоати, метоксибензоати, фталати, сульфонати, щення сполук формули І та/або для відокремленксиленсульфонати, фенілацетати, фенілпропіонаня енантіомерів сполук формули І. Сполуки за винаходом можуть бути пригототи, фенілбутирати, цитрати, лактати, вані із використанням шляхів реакції та схем сингідроксибутирати, гліколяти, тартрати, метансультезу, як описано у схемі І, із застосуванням технік, фонати, пропансульфонати, нафталeн-1наявних у даній галузі, використовуючи легкодосульфонати, нафтален-2-сульфонати та манделаступні вихідні матеріали, або можуть бути синтети. Оскільки одна сполука за винаходом може зовані відповідно до способів, описаних у Приклавключати більше ніж одну кислотну або основну дах та на Фігурах 1-4, або із використанням спосочастки, сполуки за винаходом можуть включати способів, відомих у даній галузі. моно, ди або три-солі в одній сполуці. 19 У схемі І сполуки формули II можуть бути приготовані з алкіларену формули І шляхом обробки диметилформамід диметилацеталем з або без використання піроллідину (J. Org. Chem., (1986), 51(26), 5106-5110) у ДМФ при 70-90°С. Сира проміжна сполука (не показана) може бути розщеплена до альдегіду формули II за допомогою NalO4 у ТГФ/рН 7,2 фосфатному буфері при або близько до кімнатної температури. Альдегід формули II може бути олефінований ілідом фосфонію у толуолі при температурах від 70 до 110°С (1-16 годин) для одержання сполук формули III. Сполуки формули IV можуть бути приготовані зі сполуки формули III із використанням залізного порошку в оцтовій кислоті. Реакція може бути проведена при температурах між приблизно 90°С впродовж близько 3-14 годин. Має бути відзначено, що деякі з приготувань сполук формули І, описаних тут, можуть потребувати захисту віддалених функціональностей. Потреба у такому захисті варіюватиметься залежно від природи функціональності та умов, використаних у способах приготування, і може бути легко визначена спеціалістами у даній галузі. Такі способи захисту/де-захисту добре відомі спеціалістам у даній галузі. Сполуки за винаходом можуть бути застосовані у різних використаннях. Наприклад, у деяких аспектах винахід забезпечує способи модулювання передання сигналів, опосередкованих рецепторами TLR7 та/або TLR8. Способи за винаходом є корисними, наприклад, коли бажано змінити передання сигналів, опосередковане рецепторами TLR7 та/або TLR8, у відповідь на підходящий ліганд рецептора TLR7 та/або TLR8 або агоніст передання сигналів рецептора TLR7 та/або TLR8. У даному використанні терміни «ліганд рецептора TLR7 та/або TLR8», «ліганд для рецептора TLR7 та/або TLR8» та «агоніст передання сигналів рецептора TLR7 та/або TLR8» стосуються молекули, іншої ніж сполука формули І, яка взаємодіє прямо або непрямо з рецептором TLR7 та/або TLR8 через домен рецептора TLR7 та/або TLR8, 92754 20 інший ніж TIR8 домен, та індукує передання сигналів, опосередковане рецепторами TLR7 та/або TLR8. У деяких втіленнях ліганд рецептора TLR7 та/або TLR8 є природнім лігандом, тобто лігандом рецептора TLR7 та/або TLR8, який може бути знайдений у природі. У деяких втіленнях ліганд рецептора TLR7 та/або TLR8 стосується молекули, іншої ніж природний ліганд рецептора TLR7 та/або TLR8, наприклад молекули, виготовленої людською діяльністю. Термін «модулювати» у даному використанні відносно рецепторів TLR7 та/або TLR8, означає опосередкування фармакодинамічної відповіді у суб'єкта шляхом (і) інгібування або активування рецептора, або (іі) прямого чи непрямого впливу на нормальне регулювання рецепторної активності. Сполуки, що модулюють рецепторну активність, включають агоністи, антагоністи, змішані агоністи/антагоністи та сполуки, які прямо чи непрямо впливають на регулювання рецепторної активності. Термін «агоніст» стосується сполуки, яка, у поєднанні з рецептором (наприклад, рецептором TLR), може продукувати клітинну відповідь. Агоніст може бути лігандом, що прямо прив'язаний до рецептора. Альтернативно, агоніст може поєднуватись з рецептором непрямо шляхом, наприклад, (а) утворення комплексу з іншою молекулою, що непрямо прив'язана до рецептора, або (b) іншим чином призводячи до зміни іншої сполуки таким чином, що ця інша сполука прямо прив'язана до рецептора. Агоніст може бути згаданий як агоніст конкретного рецептора TLR (наприклад, агоніст рецептора TLR7 та/або TLR8). Термін «антагоніст» у даному використанні стосується сполуки, яка конкурує з агоністом або зворотним агоністом для прив'язування до рецептора, тим самим блокуючи дію агоніста або зворотного агоніста на рецептор. Однак, антагоніст не має будь-якої дії на активність конститутивного рецептора. Більш конкретно, антагоніст є сполукою, що інгібує активність рецептора TRL7 або TLR8 на рецепторі TLR7 або TLR8 відповідно. 21 92754 22 «Інгібувати» стосується будь-якого придатного специфічний та орган-неспецифічний аутоімунітет. до вимірювання зниження біологічної активності. Аутоімунні захворювання включають інсулінОтже, у даному використанні термін «інгібувати» залежний цукровий діабет, ревматоїдний артрит, або «інгібування» може бути зазначений як процесистемний червоний [системний еритематозний] нтне співвідношення нормального рівня активносвовчак, множинний склероз, атеросклероз та заті. пальне захворювання кишечника. Аутоімунні заВ одному аспекті цього винаходу спосіб лікухворювання також включають, без обмеження, вання стану або порушення, яке можна лікувати анкілозуючий спондиліт, аутоімунну гемолітичну шляхом модулювання опосередкованої рецептоанемію, синдром Бехгета, синдром Гудпасчура, рами TLR7 та/або TLR8 клітинної активності у субазедову хворобу, мієлополірадикулоневрит, тиб'єкта, має у своєму складі введення згаданому реоїдит Хашимото, ідіопатичну тромбоцитопенію, суб'єктові композиції формули І у кількості, ефекастенічний бульбарний параліч, перніційну анемію, тивній для лікування такого стану або порушення. нодозний (вузликовий) поліартеріїт, поліміоТермін «опосередкований рецептором TLR7 зит/дерматоміозит, біліарний первинний склероз, та/або TLR8» стосується біологічної або біохімічпсоріаз, саркоїдоз, склерозуючий холангіт, синдної активності, що є результатом функції рецептором Шегрена, систематичний склероз (склеродерра TLR7 та/або TLR8. ма та синдром CREST), артеріїт Такаясу, темпоСтани та порушення, які можна лікувати споральний артеріїт та гранулематоз Вегенера. собами цього винаходу, включають, але не обмеАутоімунні захворювання також включають деякі жуються цим, рак, імунні комплекс-асоційовані імунні комплекс-асоційовані захворювання. захворювання, запальні порушення, імунодефіцит, У даному використанні терміни «рак» та «пухвідторгнення трансплантату, реакцію «транспланлина» стосуються стану, при якому аномально тат проти хазяїна», алергії, астму, інфекцію та севідтворювані клітини, що походять від хазяїна, псис. Більш конкретно, у способах, корисних при наявні у придатній для визначення кількості у сулікуванні станів, пов'язаних з аутоімунітетом, заб'єкта. Рак може бути злоякісним або не злоякіспаленням, алергією, астмою, відторгненням транним раком. Рак або пухлини включають, але не сплантату та реакцією «трансплантат проти хазяїобмежуються цим, рак жовчних шляхів; рак мозку; на», звичайно застосовують сполуки формули І, рак грудей; рак шиї; хоріокарцинома; рак товстої які інгібують передання сигналів, опосередковане кишки; рак ендометрію; рак стравоходу; рак шлунрецепторами TLR7 та/або TLR8, у відповідь на ку; внутрішньоепітеліальні неоплазми; лейкемії; підходящий ліганд рецептора TLR7 та/або TLR8 лімфоми; рак печінки; рак легенів (наприклад, дріабо агоніст передання сигналів. Альтернативно, у бноклітинний та не дрібноклітинний); меланоми; способах, корисних при лікуванні станів, пов'язанейробластоми; рак рота; рак яєчника; рак підшних з інфекцією, раком та імунодефіцитом, звилункової залози; рак простати; рак прямої кишки; чайно застосовують сполуки формули І, які збільрак нирок; саркоми; рак шкіри; тестикулярний рак; шують передання сигналів, опосередковане рак щитовидної залози; а також інші карциноми та рецепторами TLR7 та/або TLR8, у відповідь на саркоми. Рак може бути первинним або метастапідходящий ліганд рецептора TLR7 та/або TLR8. У тичним. деяких випадках композиції можуть бути викорисУ даному використанні термін «імунне комтані для інгібування або прискорення передання плекс-асоційоване захворювання» стосується сигналів, опосередкованого рецептором TLR7 будь-якого захворювання, яке відрізняється продута/або TLR8, у відповідь на ліганд або агоніст пекуванням та/або відкладанням тканинних імунних редання сигналів рецептора TLR7 та/або TLR8. В комплексів (тобто будь-якого кон'югату, включаючи інших випадках композиції можуть бути використаантитіло та антиген, конкретно зв'язаний антитіні для інгібування або прискорення імуностимулюлом), включаючи, але не обмежуючись цим, сисвання, опосередкованого рецептором TLR7 та/або темний червоний (системний еритематозний) вовTLR8, у суб'єкта. чак (SLE) та пов'язані захворювання з'єднувальної Термін «лікування» у даному використанні, тканини, ревматоїдний артрит, викликані гепатиякщо не зазначено іншого, означає принаймні потом С і гепатитом В захворювання імунного комлегшення хворобливого стану у ссавця, такого як плексу (наприклад кріоглобулінемія), синдром Бехлюдина, та включає, але не обмежується цим, гета, аутоімунний гломерулонефритид та модулювання та/або інгібування хворобливого васкулопатія, пов'язані з присутністю LDL/антистану та/або пом'якшення хворобливого стану, LDL імунних комплексів. якого стосується цей термін, або одного чи більше У даному використанні термін «імунодефіцит» симптомів такого порушення або стану. Термін стосується захворювання або порушення, в якому «обробка» у даному використанні, якщо не зазнаімунна система суб'єкта не функціонує у нормальчено іншого, стосується акту лікування відповідно ному стані або в якому було б корисним підсилити до того, як «лікування» щойно було визначено імунну відповідь суб'єкта, наприклад, видалити вище. пухлину або рак (наприклад, пухлини мозку, легеУ даному використанні терміни «аутоімунне нів (наприклад, дрібноклітинні і не дрібноклітинні), захворювання», «аутоімунне порушення» та «ауяєчників, грудей, простати, товстої кишки, а також тоімунітет» стосуються імунологічно опосередкоінші карциноми та саркоми) або інфекцію у суб'єкваного гострого або хронічного ушкодження тканита. Імунодефіцит може бути надбаним або він мони або органу, що походить від хазяїна. Терміни же бути вродженим. охоплюють як клітинні, так і опосередковані антиУ даному використанні термін «відторгнення тілом аутоімунні явища, а також органтрансплантату» стосується імунологічно опосере 23 92754 24 дкованого гіпергострого, гострого або хронічного сті, шляхом введення фармацевтичної композиції, ушкодження тканини або органу, яке походить від що містить сполуку формули І, або її метаболіту, джерела, іншого ніж хазяїн. Термін, таким чином, сольвату, таутомеру або фармацевтично прийнятохоплює як клітинне та опосередковане антитіланих проліків чи солі, пацієнтові, який цього потреми відторгнення, так і відторгнення алотранспланбує. татів та ксенотрансплантатів. Для використання сполуки формули І або її «Трансплантат проти хазяїна» (GvHD) є реаксольвату, метаболіту, таутомеру або фармацевтицією кісткового мозку донора на власну тканину чно прийнятних проліків чи солі для терапевтичнопацієнта. GVHD спостерігають найчастіше у випаго лікування (включаючи профілактичне лікування) дках, коли донор кісткового мозку не має родинноссавців, у тому числі людей, її звичайно розробго зв'язку із пацієнтом або коли донор має родинляють відповідно до стандартної фармацевтичної ний зв'язок із пацієнтом, але є не кращою парою. практики як фармацевтичну композицію. ВідповідІснують дві форми GVHD: рання форма, що має но до цього аспекту винаходу забезпечена фарназву гостра GVHD, яка трапляється незабаром мацевтична композиція, яка містить сполуку форпісля трансплантації, коли лейкоцити збільшуютьмули І або її сольват, метаболіт, таутомер або ся, та пізня форма, що має назву хронічна GVHD. фармацевтично прийнятні проліки чи сіль, як виТН2-опосередковані, атопічні захворювання значено вище, у поєднанні з фармацевтично привключають, але не обмежуються цим, атопічний йнятним розчинником або носієм. дерматит або екзему, ацидоцитоз, астму, алергію, Для приготування фармацевтичних композицій алергійний риніт та синдром Оммена. відповідно до цього винаходу терапевтично або У даному використанні термін «алергія» стопрофілактично ефективну кількість сполуки форсується надбаної гіперчутливості до речовини мули І або її сольвату, метаболіту, таутомеру або (алергену). Алергійні стани включають екзему, фармацевтично прийнятних проліків чи солі алергійний риніт або гостру нежить, сінну лихома(окремо або разом з додатковим терапевтичним нку, астму, кропивницю і харчові алергії та інші агентом, як викладено тут) ретельно змішують, атопічні стани. наприклад, з фармацевтично прийнятним носієм У даному використанні термін «астма» стосувідповідно до звичайних технологій складання ється порушення дихальної системи, яке характефармацевтичних сумішей для виготовлення дози. ризується запаленням, звуженням дихальних Носій може мати широке розмаїття форм залежно шляхів і збільшеною реактивністю дихальних шлявід форми препарату, бажаної для введення, нахів на вдихувані агенти. Астма часто, хоча не виприклад пероральної або парентеральної. Прикключно, пов'язана з атопічними або алергійними ладами підходящих носіїв є будь-які та всі розчинсимптомами. Наприклад, астму можна прискорити ники, дисперсійні середовища, ад'юванти, піддаванням впливу алергену, холодного повітря, покриття, антибактерійні та протигрибкові агенти, респіраторній інфекції та напрузі. ізотонічні агенти та агенти, що відкладають поглиУ даному використанні терміни «інфекція» та, нання, підсолоджувачі, стабілізатори (для забезрівнозначно, «інфекційне захворювання» стосупечення довготривалого зберігання), емульгатори, ються стану, в якому збудник інфекції або агент зв'язувальні агенти, згущувачі, солі, консерванти, присутній у кількості, яку можна визначити, у крові розчинники, дисперсійні середовища, покриття, або звичайно стерильній тканині чи звичайно стеантибактерійні та протигрибкові агенти, ізотонічні рильній частині суб'єкта. Збудники інфекції та агеагенти та агенти, що відкладають поглинання, нти включать віруси, бактерії, гриби та паразити. ароматизатори та різноманітні матеріали, такі як Згадані терміни охоплюють як гострі та хронічні буфери та абсорбенти, які можуть бути потрібними інфекції, так і сепсис (загальне захворювання кродля приготування конкретної терапевтичної комві). позиції. Використання такого середовища та агенУ даному використанні термін «сепсис» стосутів з фармацевтично активними речовинами добре ється присутності бактерій (бактеріемії) або інших відоме у цій галузі, за винятком випадків, коли інфекційних організмів чи їх токсинів у крові (сепбудь-яке звичайне середовище або агент є несутицемія) або в іншій тканині тіла. місним зі сполукою формули І, а його використанКрім того, забезпечена сполука формули І або ня передбачається у терапевтичних композиціях її метаболіт, сольват, таутомер або фармацевтичта препаратах. До складу описаних тут композицій но прийнятні проліки чи сіль для використання як і препаратів можуть також бути додані додаткові медикаменту у лікуванні описаних вище захворюактивні інгредієнти. вань або станів у ссавця, наприклад людини, що Композиції за винаходом можуть бути у формі, страждає на таке захворювання або стан. Також придатній для перорального застосування (напризабезпечене використання сполуки формули І або клад, як таблетки, пастилки, тверді або м'які капїї метаболіту, сольвату, таутомеру або фармацевсули, водні або масляні суспензії, емульсії, розтично прийнятних проліків чи солі у приготуванні чинні порошки або гранули, сиропи або еліксири), медикаменту для лікування описаних вище захводля місцевого застосування (наприклад, як креми, рювань або станів у ссавця, наприклад людини, мазі, гелі або водні чи масляні розчини або сущо страждає на таке порушення. спензії), для введення шляхом інгаляцій (наприЦей винахід також охоплює фармацевтичні клад, як тонко диспергований порошок або рідкий композиції, які містять сполуку формули І, та споаерозоль), для введення шляхом інсуфляції (насоби лікування станів і порушень, які піддаються приклад, як тонко диспергований порошок) або лікуванню шляхом модулювання опосередкованої для парентерального введення (наприклад, як рецепторами TLR7 та/або TLR8 клітинної діяльностерильний водний або масляний розчин для вну 25 92754 26 трішньовенного, підшкірного або внутрішньом'язоємного на смак перорального препарату. Ці комвого дозування або як супозиторій для ректальнопозиції можуть бути законсервовані шляхом додаго дозування). Наприклад, композиції, призначені вання антиоксиданту, такого як аскорбінова кислодля перорального застосування, можуть мати у та. своєму складі, наприклад, один або більше барвРозчинні порошки та гранули, придатні для ник, підсолоджувач, ароматизатор та/або консерприготування водної суспензії шляхом додавання вант. води, звичайно містять активний інгредієнт разом з Придатні фармацевтично-прийнятні ексципієндиспергувальним або зволожуючим агентом, сути для таблетованої форми включають, наприспендувальним агентом та одним або більше конклад, інертні розріджувачі, такі як лактоза, карбосервантами. Прикладами підходящих диспергуванат натрію, фосфат кальцію або карбонат кальцію, льних або зволожувальних агентів та гранулювальні агенти та агенти, що руйнуються, суспендувальних агентів є приклади, які вже були такі як кукурудзяний крохмаль або альгенова киснаведені вище. Також можуть бути присутні додатлота; зв'язувальні агенти, такі як крохмаль; мастикові ексципієнти, такі як підсоложувачі, ароматизальні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова тори та барвники. кислота або тальк; консерванти, такі як етил або Фармацевтичні композиції за винаходом також пропіл р-гідроксибензоат, та антиоксиданти, такі як можуть бути у формі емульсій олія-у-воді. Олійна аскорбінова кислота. Таблетовані форми можуть фаза може бути рослинною олією, такою як оливмати чи не мати покриття для модифікування їхкова олія або арахісова олія, або мінеральною нього руйнування та подальшого поглинання актиолією, такою як, наприклад, рідкий парафін або вного інгредієнта у шлунково-кишковому тракті або суміш будь-якої зі згаданих олій. Підходящі емульдля поліпшення їхньої стабільності та/або зовнішгатори можуть бути, наприклад, природними каменього вигляду, у будь-якому випадку із викорисдями, такими як акацієва камедь або трагакантова танням звичайних агентів для покриття та процекамедь, природними фосфатидами, такими як соя дур, добре відомих у цій галузі. культурна, лецитин, складні ефіри або часткові Композиції для перорального використання складні ефіри, виведені з жирних кислот та ангідможуть бути у формі твердих желатинових капсул, ридів гекситу (наприклад, сорбітмоноолеат) та в яких активний інгредієнт змішаний з інертним продуктів конденсації згаданих часткових складних твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом ефірів етиленоксидом, таким як поліоксіетиленсокальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у рбітмоноолеат. Емульсії також можуть містити формі м'яких желатинових капсул, в яких активний підсолоджувачі, ароматизатори та консерванти. інгредієнт змішаний з водою або олією, такою як Сиропи та еліксири можуть бути складені з піарахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. дсолоджувачами, такими як гліцерин, пропіленгліВодні суспензії звичайно містять активний інгколь, сорбіт, аспартам або цукроза, і можуть також редієнт у формі дрібного порошку разом з одним містити пом'якшувач, консервант, ароматизатор або більше агентами суспендування, такими як та/або барвник. натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, Фармацевтичні композиції можуть також бути у гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, формі стерильної водної або масляної суспензії полівініл-піролідон, трагакантова камедь і акацієва для ін'єкцій, яка може бути складена відповідно до камедь; агентами диспергування або зволожуванвідомих процедур із використанням одного або ня, такими як лецитин або продукти конденсації більше підходящих диспергувальних або зволожуалкіленоксиду жирними кислотами (наприклад, вальних агентів та суспендувальних агентів, які поліоксіетилен стеарат), або продукти конденсації були згадані вище. Для парентеральних композиетиленоксиду довголанцюговими аліфатичними цій носій звичайно містить стерильну воду, водний спиртами, наприклад гептадекаетиленоксикетарозчин хлориду натрію, 1,3-бутандіол або будьнол, або продукти конденсації етиленоксиду частякий інший підходящий нетоксичний парентеральковими складними ефірами, виведеними з жирних но прийнятний розріджувач або розчинник. Можуть кислот, та гексит, такий як поліоксіетиленсорбітбути додані інші інгредієнти, у тому числі ті, що моноолеат, або продукти конденсації етиленоксисприяють диспергуванню. Звичайно, там, де стеду частковими складними ефірами, виведеними з рильна вода має бути використана і підтримана як жирних кислот та ангідридів гекситу, наприклад стерильна, композиції та носії мають бути також поліетиленсорбітмоноолеат. Водні суспензії мостерилізовані. Також можуть бути приготовані сужуть також містити один або більше консерванти спензії для ін'єкцій, у цьому разі можуть бути вико(такі як етил або пропіл р-гідроксибензоат), антиористані підходящі рідкі носії, суспендувальні агенксиданти (такі як аскорбінова кислота), барвники, ти і подібне. ароматизатори та/або підсолоджувані (такі як цукКомпозиції супозиторіїв можуть бути приготороза, сахарин або аспартам). вані шляхом змішування активного інгредієнта з Маслянисті суспензії можуть бути складені підходящим не подразнюючим ексципієнтом, який шляхом суспендування активного інгредієнта у є твердим при звичайних температурах, але рідрослинній олії (такій як арахісова олія, оливкова ким при ректальній температурі, і через це тануолія, сезамова олія або кокосова олія) або у мінетиме у прямій кишці для вивільнення ліків. Підхоральній олії (такій як рідкий парафін). Маслянисті дящі ексципієнти включають, наприклад, кокосове суспензії можуть також містити згущувач, такий як масло та поліетиленгліколі. віск, твердий парафін або цетиловий спирт. ПідсоМісцеві композиції, такі як креми, мазі, гелі та лоджувані, такі як ті, що згадані вище, та аромативодні або масляні розчини чи суспензії, звичайно затори можуть бути додані для забезпечення приможуть бути одержані шляхом поєднання активно 27 92754 28 го інгредієнта зі звичайним, місцево прийнятним, Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon наповнювачем або розріджувачем із використанPress 1990, яка прямо включена тут як посилання. ням звичайних процедур, добре відомих у цій гаКількість сполуки за цим винаходом, яку поєдлузі. нують з одним або більше ексципієнтами для виКомпозиції для введення шляхом інсуфляції робництва одиничної дозованої форми, обов'язкоможуть бути у формі тонко диспергованого порошво варіюватиметься залежно від суб'єкта ку, що містить частки середнього діаметру, наприлікування, серйозності порушення або стану, швиклад, 30 мкм або набагато менше, причому сам дкості введення, розміщення сполуки та розсуду порошок містить або активний інгредієнт окремо, лікаря, який дає призначення. Однак, ефективне або розріджений одним або більше фізіологічно дозування складає від приблизно 0,001 до прибприйнятними носіями, такими як лактоза. Порошок лизно 100 мг на кг ваги тіла на добу, наприклад, для інсуфляції потім зручним чином утримують у від приблизно 0,5 до приблизно 35 мг/кг/добу, одкапсулі, що містить, наприклад, від 1 до 50 мг акнією або розподіленими дозами. Для людини вативного інгредієнта для використання у турбогою 70 кг дозування складатиме приблизно від інгаляторному пристрої, такому як той, що викори0,0035 до 2,5 г/добу, наприклад від приблизно 0,05 стовують для інсуфляції відомого агента натрійкдо приблизно 2,5 г/добу. У деяких випадках моромоглікату. жуть бути більш ніж адекватними рівні дозування Композиції для введення шляхом інгаляцій нижче за нижчу межу вищезазначеного діапазону, можуть бути у формі звичайного герметичного в той час як в інших випадках, між тим, можуть аерозоля, пристосованого для дозування активнобути застосовані більші дози без викликання будьго інгредієнта, або у формі аерозоля, що містить якої шкідливої побічної дії, за умови, що такі більші тонко дисперговані тверді або рідкі краплі. Можуть дози спочатку розподілені на декілька невеликих бути використані звичайні аерозольні газидоз для введення впродовж доби. Для додаткової витискачі, такі як летучі фторовані вуглеводні або інформації щодо шляхів введення та режимів довуглеводні, а аерозольний пристрій зручним чином зування див. Главу 25.3 Тому 5 «Повної медичної розташовують для дозування виміряної кількості хімії» (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), активного інгредієнта. Pergamon Press 1990, яка прямо включена тут як Композиції для крізьшкірного введення можуть посилання. бути у формі трансдермальних шкіряних пластиРозмір дози для терапевтичної або профілакрів, які добре відомі спеціалістам у цій галузі. тичної мети сполуки формули І звичайно варіюваІнші системи доставляння можуть включати тиметься залежно від природи та серйозності стасистеми доставляння з вивільненням у визначений нів, віку та статі тварини або пацієнта та шляху час, відкладеним вивільненням або уповільненим введення, відповідно до добре відомих принципів вивільненням. Такі системи можуть забезпечити медицини. Буде зрозуміло, що конкретний рівень уникнення повторного введення сполук, що підвидозування і частота дозування для будь-якого конщує зручність для суб'єкта та лікаря. Спеціалістам кретного суб'єкта може змінюватись і залежатиме у цій галузі доступні і відомі багато типів систем від низки факторів, включаючи дію конкретної сподоставляння вивільнення. Вони включають систелуки формули І, представника певного біологічноми на полімерній основі, такі як полі(лактидго виду, віку, ваги тіла, загального здоров'я, статі гліколід), співполіоксалати, полікапролактони, пота режиму харчування суб'єкта, способу і часу ліестераміди, поліортоестери, полігідроксимаслявведення, швидкості екскреції, поєднання ліків і на кислота та поліангідриди. Мікрокапсули згадасерйозності конкретного стану, але, між тим, може них вище полімерів, що містять ліки, описані, бути легко визначений спеціалістом у цій галузі. наприклад, у патенті США № 5,075,109. Системи Сполуку формули І у деяких втіленнях вводять доставляння також включають не полімерні сисіндивідууму у поєднанні (наприклад, в одній комтеми, якими є: ліпіди, у тому числі стероли, такі як позиції або в окремих композиціях) з іншим терахолестерол, складні ефіри холестеролу та жирні певтичним агентом («комбінаційна терапія»). Спокислоти або нейтральні жири, такі як моно-, ди- і лука формули І може бути введена як добавка до три-гліцериди; гідрогельні системи вивільнення; іншого терапевтичного агента або може бути ввесиластичні системи; системи на основі пептиду; дена в окремій композиції. При введенні в окремих воскові покриття; спресовані таблетки із викорискомпозиціях сполука формули І та інший терапевтанням звичайних зв'язуючих речовин та ексципієтичний агент можуть бути введені по суті одночаснтів; частково сплавлені імплантати; та подібне. но або послідовно. Конкретними прикладами є, але вони не є обмеТаке комбінаційне лікування може включати, жувальними: (а) ерозійні системи, в яких агент на додаток до сполук за винаходом, звичайну хівинаходу міститься у формі в межах матриці, такі рургію або радіотерапію чи хіміотерапію. Така хіяк ті, що описані у патентах США №№ 4,452,775, міотерапія може включати один або більше з таких 4,675,189 і 5,736,152, та (b) дифузійні системи, в категорій протипухлинних агентів: (і) антипроліфеяких активний компонент проникає на контрольоративні/антинеопластичні ліки та їх комбінації; (іі) ваній швидкості з полімеру, такі як ті, що описані у цитостатичні агенти; (ііі) агенти, що інгібують інвапатентах США №№ 3,854,480, 5,133,974 і зію ракових клітин; (iv) інгібітори функції фактору 5,407,686. Крім того, можуть бути використані сисросту; (ν) антиангіогенні агенти; (vi) агенти пошкотеми доставляння, основані на насосному обладдження судин; (vii) антисмислові терапії; (viii) піднанні, деякі з яких пристосовані для імплантації. ходи генної терапії; (іх) інтерферон; та (х) підходи Для додаткової інформації про композиції див. імунотерапії. Главу 25.2 Тому 5 «Повної медичної хімії» (Corwin 29 92754 30 Терапевтичні агенти для лікування респіратодля лікування відповідного стану, і може мати рних захворювань, які можуть бути введені у поєдотвір для стерильного доступу (наприклад, коннанні зі сполукою формули І суб'єктові, включають, тейнер може бути мішечком для внутрішньовенноале не обмежуються цим, бета адренергіки, які го розчину або пляшечкою, що має пробку, яку включають бронходилатори, у тому числі албутеможна проколоти голкою для підшкірного вливанрол, ізопротеренол сульфат, метапротеренол суня). Етикетка або інформаційна вкладка вказує, льфат, тербуталін сульфат, пірбутерол ацетат і що композицію використовують для лікування висальметерол формоторол; стероїди, у тому числі браного стану. В одному втіленні етикетка або беклометазон дипропіонат, флунісолід, флутикаінформаційна вкладка вказує, що композиція, яка зон, будесонід і тріамцинолон ацетонід. Протизамістить сполуку формули І, може бути використапальні ліки, які використовують у зв'язку з лікуванна, наприклад, для лікування порушення, яке підням респіраторних захворювань, включають дається лікуванню шляхом модулювання опосестероїди, такі як беклометазон дипропіонат, тріамредкованої рецепторами TLR7 та/або TLR8 цинолон ацетонід, флунісолід і флутиказон. Інші клітинної діяльності. Етикетка або інформаційна протизапальні ліки включають кромоглікати, такі як вкладка може також вказувати, що композиція мокромолін-натрій. Інші респіраторні ліки, які можуть же бути використана для лікування інших порурозцінюватись як бронходилатори, включають шень. Альтернативно або додатково набір може антихолінергіки, у тому числі іпратропіум бромід. також мати у своєму складі другий контейнер, що Антигістаміни включають, але не обмежуються містить фармацевтично прийнятний буфер, такий цим, дифенгідрамін, карбіноксамін, клемастин, як бактеріостатична вода для ін'єкцій (BWFI), фодименгідринат, прііламін, трипеленнамін, хлорфесфат-забуференний сольовий розчин, розчин Риннірамін, бромфенірамін, гідроксизин, циклізин, гера та розчин декстрози. Він може додатково місмеклізин, хлорциклізин, прометазин, доксиламін, тити інші матеріали, бажані з позиції торгівлі та лоратадин і терфенадин. Конкретні антигістаміни користувача, у тому числі інші буфери, розріджувачі, фільтри, голки та шприци. включають риноласт (Astelin ), кларатин Набір може додатково мати у своєму складі (Claritin ), кларатин D (Claritin D ), телфаст вказівки щодо введення сполуки формули І та, (Allegra ), Zyrtec і беконазе. якщо така є, другої фармацевтичної композиції. У деяких втіленнях сполуку формули І вводять Наприклад, якщо набір має у своєму складі першу у комбінаційній терапії з інтерферон-гама (IFNкомпозицію, що містить сполуку формули І, і другу гама), кортикостероїдом, таким як преднізон, префармацевтичну композицію, набір може також днізолон, метилпреднізолон, гідрокортізон, кортімати у своєму складі вказівки для одночасного, зон, дексаметазон, бетаметазон тощо, або їх попослідовного або окремого введення першої та єднанням для лікування інтерстиційного другої фармацевтичних композицій пацієнтові, легеневого процесу, наприклад ідіоматичного фібякий цього потребує. розу легенів. В іншому втіленні набори є придатними для У деяких втіленнях сполуку формули І вводять доставляння твердих пероральних форм сполуки у комбінаційній терапії з відомим терапевтичним формули І, таких як таблетки або капсули. Такий агентом, який використовують для лікування CF. набір має у своєму складі, наприклад, низку порТерапевтичні агенти, які використовують для лікуційних дозувань. Такі набори можуть містити картвання CF, включать, але не обмежуються цим, ку, що мають дозування, орієнтовані у порядку їх антибіотики; протизапальні агенти; ДНКазу (напривикористання за призначенням. Прикладом такого клад, рекомбінантна людська ДНКаза; пульмозим; набору є «блістерна упаковка». Блістерні упаковки дорназа альфа); муколітичні агенти (наприклад, Nдобре відомі у галузі упакування і їх широко викоацетилцистеїн; Mucomyst ; Mucosil ); протинабристовують для пакування фармацевтичних поррякові засоби; бронходилятори (наприклад, теоційних дозованих форм. Якщо бажано, може бути філлін; іпатропій бромід); і подібне. забезпечена пам'ятка, наприклад у вигляді цифр, В іншому втіленні винаходу забезпечений вилітер або інших позначок, або календарна вкладріб, або «набір», що містить матеріали, корисні ка, на якій позначені дні у схемі лікування, в які для лікування порушень, описаних вище. В одному можуть бути введені дозування. втіленні набір має у своєму складі контейнер, що Відповідно до одного втілення набір може мамістить композицію формули І або її метаболіт, ти у своєму складі (а) перший контейнер з уміщесольват, таутомер або фармацевтично прийнятну ною у ньому сполукою формули І; і необов'язково сіль чи проліки. В одному втіленні винахід забез(b) другий контейнер з уміщеною у ньому другою печує набір для лікування опосередкованого рефармацевтичною сполукою, причому друга фарцептором TLR7 та/або TLR8 порушення. В іншому мацевтична композиція має у своєму складі другу втіленні винахід забезпечує набір для стану або сполуку, яка може бути ефективною у лікуванні порушення, яке піддається лікуванню селективним стану або порушення, що піддається лікуванню модулюванням імунної системи суб'єкта. Набір селективною модуляцією опосередкованої рецепможе додатково мати у своєму складі етикетку або торами TLR7 та/або TLR8 клітинної діяльності. інформаційну вкладку, вставлену або пов'язану з Альтернативно або додатково набір може також контейнером. Підходящими контейнерами є, намістити третій контейнер, який має у своєму складі приклад, пляшки, пляшечки, шприци, блістерні фармацевтично прийнятний буфер, такий як бакупаковки тощо. Контейнер може бути сформоватеріостатична вода для ін'єкцій (BWFI), фосфатний з низки матеріалів, таких як скло або пластмазабуференний сольовий розчин, розчин Рингера са. Контейнер уміщує сполуку формули І або її та розчин декстрози. Він може також містити інші фармацевтичну композицію у кількості, ефективній 31 92754 32 матеріали, бажані з позицій торгівлі та користува(дублетний), t (триплетний), m (мультиплетний), br ча, у тому числі буфери, розріджувачі, фільтри, (розширений), dd (дублет дублетів), dt (дублет голки та шприци. триплетів). Константи взаємодії, коли вони зазнаВ деяких інших втіленнях, де набір має у свочені, повідомляли у Герцях (Гц). єму складі фармацевтичну композицію сполуки Приклад 1 формули І і другу композицію, що містить другий Синтез (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(перфторетил)терапевтичний агент, набір може мати у своєму 3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату (7) складі контейнер для уміщування окремих композицій, такий як розподілена пляшка або розподілений пакет із фольги; однак, окремі композиції можуть також бути уміщені в одному, неподіленому контейнері. Звичайно набір має у своєму складі інструкцію щодо введення окремих компонентів. Форма набору забезпечує особливу перевагу, коли окремі компоненти вводять у різних формах Схема реакції синтезованої сполуки (7) покадозування (наприклад, оральних і парентеральзана на Фігурі 1. них), вводять у різні інтервали дозування або коли Етап А: Приготування калій 2,2.3,3,3лікар, що робить призначення, вважає бажаним пентафторпропаноату: Пентафторпропіонову киститрування окремих компонентів комбінації. лоту (20,5 г, 183 ммоль) повільно додавали до Приклади розчину KOtBu (29,9 г, 183 ммоль) в ефірі (400 мл) Для ілюстрації винаходу подані наведені далі при 0°С. Через 30 хвилин видалили крижану доріприклади. Однак, має бути зрозумілим, що ці прижку. Після збовтування при кімнатній температурі клади не обмежують винаходу і лише мають на впродовж 4 годин суспензію фільтрували, і осад меті запропонувати спосіб практичного застосупромивали ефіром (200 мл). Чисту білу тверду вання винаходу. Спеціалісти у цій галузі зрозуміречовину клали у вакуум на 16 годин перед викоють, що описані хімічні реакції можуть бути легко ристанням. адаптовані для приготування низки інших сполук Етап В: Приготування 1-метил-4за винаходом, і вважається, що альтернативні (перфторетил)бензолу (2): Процедура адаптована способи приготування сполук за цим винаходом з Syn. Comm., (1988) 18(9):965-972. Суміш йодиду також входять в межі обсягу цього винаходу. Наміді (129 г, 679 ммоль), 1-йод-4-метилбензолу (1) приклад, синтез не наведених у прикладах сполук (74 г, 339 ммоль) і калію 2,2,3,3,3відповідно до винаходу може бути успішно здійспентафторпропаноату (120 г, 594 ммоль) розчининений шляхом модифікацій, що є очевидними для ли у ДМФ (500 мл) і нагрівали до 120°С впродовж спеціалістів, наприклад, шляхом належного захис30 хвилин і потім нагрівали при 160°С впродовж 4 ту інтерферувальних груп, застосування інших годин, після чого суміш залишили охолоджуватися підходящих реактивів, відомих у цій галузі, окрім до кімнатної температури. Додали воду (200 мл) і тих, що описані, та/або здіснення звичайних моефір (200 мл), і після збовтування впродовж 30 дифікацій реакційних умов. Альтернативно, інші хвилин тверді речовини фільтрували і промивали реакції, описані тут або відомі у цій галузі, розгляефіром. Фази відокремили, і органічний шар продатимуться як такі, що можуть бути застосовані мили соляним розчином/водою (3x250 мл). Оргадля приготування інших сполук за винаходом. нічний шар висушували і концентрували для одеВ описаних нижче прикладах, якщо не вказано ржання 1-метил-4-(перфторетил)бензолу (66 г, інакше, усі температури зазначені у градусах Це92%) у вигляді темної олії. льсія. Реактиви були придбані у комерційних посЕтап С: Приготування 1-метил-2-нітро-4тачальників, таких як «Aldrich Chemical Company», (перфторетил)бензолу (3): Готували з 1-метил-4«Lancaster», «TCI» або «Maybridge», і були вико(перфторетил)бензолу (1,95 г, 9,28 ммоль) з сірчаристані без подальшого очищення, якщо не вказаною та азотною кислотою, як описано у європейно інакше. ському патентному документі ЕР 0418175 (1,45 г, Наведені нижче реакції проводили звичайно 61%). при позитивному тиску азоту або аргону або з Етап D: Приготування (Е)-N,N-диметил-2-(2осушувальним патроном (якщо не вказано інакше) нітро-4-(перфторетил)феніл)етенаміну (4): До розв безводних розчинниках, і реакційні колби звичину 1-метил-2-нітро-4-(перфторетил)бензолу чайно обладнували резиновими мембранами для (10,0 г, 39,2 ммоль) і піроллідину (2.79 г, 39.2 введення субстратів і реактивів через шприц. ммоль) у толуолі (250 мл) додали диметилформаСкляний посуд висушували у печі та/або шляхом мід диметилацеталь (4,96 г, 39,2 ммоль). Суміш нагрівання. нагрівали до рефлюксу впродовж 16 годин. Після Колонкову хроматографію проводили на сисохолодження до кімнатної температури суміш контемі Біотаж (Biotage) (Виробник: «Dyax центрували у вакуумі, і одержану в результаті олію Corporation»), яка має силікагелеву колонку, або негайно використовували у наступній реакції. на силікагелевому картриджі «SepPak» (Waters). Етап Е: Приготування 2-нітро-41 Спектри Н ЯМР реєстрували на інструменті (перфторетил)бензальдегіду (5): До розчину сиро1 Varian при 400 МГц. Спектри Н-ЯМР одержували го (Е)-N,N-диметил-2-(2-нітро-4як розчини CDCI3 (повідомлені у промілях), із ви(перфторетил)феніл)етенаміну (12,2 г, 39,2 ммоль) користанням хлороформу як еталона (7,25 проміу ТГФ (300 мл) і рН 7,2 фосфатному буфері (300 лей). Коли повідомляли про пікові множинності, мл) додали NalO4 (29,3 г, 137,2 ммоль). Через 2,5 використовували такі скорочення: s (синглетний), d годин видалили аліквоту (~0,3 мл), відфільтрували 33 92754 34 і висушили. Протонний ЯМР цього зразка показав, Поєднані органічні речовини висушили і концентщо реакція була завершена. Тверді речовини вирували. Сирий матеріал очистили препаративною далили, і осад на фільтрі промили EtOAc. Фільтрат тонкошаровою хроматографією (2, 0,5 мм планшепромили соляним розчином (2x100 мл), висушили і ти, елюювання 5-10% МеОН/СН2СІ2 з 4-6 крапляконцентрували. Концентрат очистили за допомоми ΝΗ4ΟΗ). 1Н ЯМР (CDCI3) 2,81 (s, 2H), 3,36 (s, гою флеш-хроматографії (100% гексану на 5% 6Н), 3,55-3,74 (m, 8H), 6,98 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), EtOAc) для одержання 2-нітро-47,40 (d, 1H), 7,39 (s, 1H). (перфторетил)бензальдегіду (5,4 г, 52%). Приклад 3 Етап F: Приготування (Е)-етил 2-(ціанометил)Синтез (1Е, 4Е)-2-аміно-N,N-діетил-83-(2-нітро-4-(перфторетил)феніл)акрилату (6): До (перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксаміду розчину 2-нітро-4-(перфторетил)бензальдегіду (5,4 (10) г, 20,1 ммоль) у толуолі (150 мл) додали ціанометилкарбоетоксіетиліден трифенілфосфоран (8,55 г, 22,1 ммоль). Суміш нагрівали до 75°С впродовж 30 хвилин. Реакцію залишили охолоджуватись, і розчинник видалили у вакуумі. Концентрат очистили за допомогою флеш-хроматографії (100% гексанів на 20% EtOAc) для одержання (Е)етил 2-(ціанометил)-3-(2-нітро-4Сполуку (9) готували, як описано у прикладі 2, (перфторетил)феніл)акрилату (6,00 г, 79%). для одержання 17 мг (21%) бажаного продукту. 1Н Етап G: Приготування (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8ЯМР (CDCI3) 1,22-1,27 (m, 6H), 1,78 (s, 2H), 3,49(перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату 3,56 (m, 4Н), 5,04 (br s, 1 h), 6,98 (s, 1H), 7,20 (d, (7): До розчину (Е)-етил 2-(ціанометил)-3-(2-нітро1H), 7,38 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). 4-(перфторетил)феніл)акрилату (2,60 г, 6,87 Приклад 4 ммоль) додали залізний порошок (2,30 г, 41,2 Синтез (1Ε, 4Е)-2-аміно-8-(перфторетил)-N,Nммоль). Суміш нагрівали до 90°С впродовж 5 годипропіл-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксаміду (11) дин. Після охолодження оцтову кислоту видалили у вакуумі, і одержану в результаті напівтверду речовину розчинили у 50% K2СО3 (100 мл) і EtOAc (100 мл). Суміш фільтрували для видалення нерозчинного матеріалу, і фази відокремлювали. Водну фазу екстрагували EtOAc (2x100 мл). Поєднані органічні речовини висушували і концентрували. Концентрат очищували за допомогою флешхроматографії (100% СН2СІ2 на 2% МеОН) для Сполуку (10) готували, як описано у прикладі одержання (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(перфторетил)2, для одержання 24 мг (28%) бажаного продукту. 1 3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату (1,8 г, 74 %). 1Н Н ЯМР (CDCI3) 0,85-0,94 (m, 6Н), 1,61-1,71 (m, ЯМР (CDCI3) 1,39 (t, 3H), 2,95 (s, 2Н), 4,32 (q, 2Н), 4Н), 2,77 (s, 2Н), 3,40-3,55 (m, 4H), 6,81 (s, 1H), 5,12 (br s, 1-2H), 7,22-7,27 (m, 2H), 7,47-7,51 (m, 7,21 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 7,48 (s, 1H). 2H), 7,80 (s, 1H). На Фігурі 3 показана схема реакції синтезоваНа Фігурі 2 показана схема реакції синтезованих сполук загальної формули (12). Наступні аміди ної сполуки загальної формули (8). Наступні аміди готували, як показано на Фігурі 3. готували, як показано на Фігурі 2. Приклад 5 Приклад 2 Синтез (1Ε, 4Е)-2-аміно-N-етил-8Синтез (1Е, 4Е)-2-аміно-N,N-біс(2(перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксаміду метоксіетил)-8-(перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4(15) карбоксаміду (9) Триметилалюміній (0,34 мл 2,0 Μ розчину в толуолі) додали до біс(2-метоксіетил)аміну (92 мг, 0,69 ммоль) у DCE (3 мл). Через 10 хвилин додали твердий (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(перфторетил)3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилат (80 мг, 0,23 ммоль), і посудину запаяли та нагрівали до 75°С впродовж 16-20 годин. Після охолодження реакцію погасили насиченою сегнетовою сіллю (2 мл), і через 20 хвилин суміш розподілили між СН2СІ2 (50 мл) і соляним розчином (50 мл). Фази відокремили, і водний шар екстрагували СН2СІ2 (2x20 мл). Етап А: Приготування (1Е, 4Е)-етил 2-(тертбутоксикарбоніл)-8-(перфторетил)-3Hбензо[b]азепін-4-карбоксилату (13): До розчину (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(перфторетил)-3Hбензо[b]азепін-4-карбоксилату (7) (2,28 г, 6,55 ммоль) у СН2СІ2 (150 мл) додали Вос ангідрид (1,43 г, 6,55 ммоль). Через 24 години суміш концентрували і очищували за допомогою флешхроматографії (100% гексанів на 10% EtOAc) для одержання (1Е, 4Е)-етил 2-(терт-бутоксикарбоніл)8-(перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату (1,94 г, 66%). 35 92754 36 Етап В: Приготування (1Е, 4Е)-2-(тертбутоксикарбоніл)-8-(перфторетил)-3Hбензо[b]азепін-4-карбоксильної кислоти (14): До розчину (1Е, 4Е)-етил 2-(терт-бутоксикарбоніл)-8(перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату у ТГФ/Н2О (4:1, 10 мл) додали LiOН·Н2О (42 мг, 1,00 ммоль). Через 4 години суміш зробили кислотною (рН 4) 10% лимонною кислотою і екстрагували СН2СІ2 (2x100 мл). Поєднані органічні речовини висушили і концентрували. Матеріал використовували без додаткового очищення. Етап С: Приготування (1Е, 4Е)-2-аміно-N-етилРеакційна схема синтезованої сполуки (24) по8-(перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксаміду казана на Фігурі 4. (15): До розчину тріетиламін (76 мг, 0,750 ммоль), Етап А: Приготування (Е)-2-(4-бром-2РуВОР (143 мг, 0,275 ммоль) і (1Е, 4Е)-2-(тертнітрофеніл)-N,N-диметилетенаміну (18): До розчибутоксикарбоніл)-8-(перфторетил)-3Hну 1-метил-2-нітро-4-бромбензолу (17) (29,86 г, бензо[b]азепін-4-карбоксильної кислоти (105 мг, 138,2 ммоль) у толуолі (200 мл) додали диметил0,250 ммоль) у ДМФ (4 мл) додали етиламіну гідформамід диметилацеталь (17,52 г, 138,2 ммоль). рохлорид (41 мг, 0,500 ммоль). Після збовтування Суміш нагрівали до рефлюксу впродовж 14 годин. впродовж 14 годин суміш розподілили між EtOAc Після охолодження до кімнатної температури су(50 мл) і соляним розчином (100 мл). Фази відоміш концентрували у вакуумі, і одержану в резулькремили, і органічний шар промили водою (3x100 таті олію негайно використовували у наступній мл). Поєднані органічні речовини висушили і конреакції. центрували. Сирий осад перемістили у CH2CI2/TFA Етап В: Приготування 4-бром-2(~1:1, 50 мл) і збовтували при кімнатній темперанітробензальдегіду (19): До розчину сирого (Е)-2турі впродовж 2 годин. Летучі речовини видалили (4-бром-2-нітрофеніл)-N,N-диметилетенаміну (35,5 у вакуумі, і осад розподілили між EtOAc і 10% г, 131 ммоль) у ТГФ (300 мл) і рН 7,2 фосфатному Na2СО3 (1:1, 100 мл). Фази відокремили, і водний буфері (300 мл) додали NalO4 (56,0 г, 262 ммоль). шар екстрагували EtOAc (2x50 мл). Поєднані оргаТверді речовини видалили, і осад на фільтрі пронічні речовини висушили і концентрували. Конценмили EtOAc (200 мл). Фільтрат промили соляним трат очищували препаративною тонкошаровою розчином (2x100 мл), висушили і концентрували. хроматографією (2, 0,5 мм планшети елюювання Концентрат очистили за допомогою флеш10% МеОН/СН2СІ2 з 4-6 краплями NH4OH) для хроматографії (5% EtOAc/гексанів на 10% одержання (1Е, 4Е)-2-аміно-N-етил-8EtOAc/гексанів) для одержання 4-бром-2(перфторетил)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксаміду нітробензальдегіду (8,41 г, 28% вихід). 1 (6,5 мг, 8%). Н ЯМР (CDCI3) 1,26 (t, 2H), 2,94 (s, Етап С: Приготування (Е)-етил 3-(4-бром-22Н), 3,41-3,48 (m, 2Н), 5,15 (br s, 1H), 6,08 (br s, нітроФеніл)-2-(ціанометил)акрилату (20): До роз1H), 7,16 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d,1H), 7,47 чину 4-бром-2-нітробензальдегіду (3,45 г, 15,0 (s,1H). ммоль) у толуолі (15 мл) додали Приклад 6 ціанометилкарбоетоксіетиліден трифенілфосфоСинтез (1Ε, 4Е)-2-аміно-8-(перфторетил)-Nран (6,10 г, 15,7 ммоль). Суміш нагрівали до 75°С пропіл-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксаміду (16) впродовж 16 годин. Реакцію залишили охолоджуватись, і розчинник видалили у вакуумі. Концентрат очистили за допомогою флеш-хроматографії (100% гексанів на 20% EtOAc) для одержання (Е)етил 3-(4-бром-2-нітрофеніл)-2(ціанометил)акрилату (2,25 г, 44% вихід) як не білої твердої речовини. Етап D: Приготування (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8бром-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату (21): До розчину (Е)-етил 3-(4-бром-2-нітрофеніл)-2Сполуку (16) готували, як описано у прикладі (ціанометил)акрилату (1,00 г, 2,9 ммоль) в оцтовій 5, заміняючи пропіламін етиламінгідрохлоридом, кислоті (25 мл) додали залізний порошок (1,10 г, для одержання 16 мг (45%) бажаного продукту. 1Н 19,0 ммоль). Суміш нагрівали до 90°С впродовж 5 ЯМР (CDCI3) 0,99 (s, 3H), 1,59-1,68 (m, 2Н), 2,94 годин. Після охолодження оцтову кислоту видали(s, 2Н), 3,34-3,92 (m, 2Н), 5,19 (br s, 1H), 6,14 (br s, ли у вакуумі, і одержану напівтверду речовину 1H), 7,15 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,48 (s, розчинили у 50% K2СО3 (100 мл) і EtOAc (100 мл). 1H). Суміш фільтрували для видалення нерозчинного Приклад 7 матеріалу, і фази відокремлювали. Водну фазу Синтез (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(4-(пірролідинекстрагували EtOAc (2x100 мл). Поєднані органічні 1-карбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4речовини висушили і концентрували. Концентрат карбоксилату (24) очистили за допомогою флеш-хроматографії (Biotage 40 м, 5% МеОН/СН2СІ2) для одержання (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-бром-3H-бензо[b]азепін-4карбоксилату (0,52 г, 57%). 37 92754 38 Етап Е: Приготування (1Е, 4Е)-етил-8-бром-2Приклад 9 (терт-бутоксикарбоніл)-3H-бензо[b]азепін-4Синтез (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(4карбоксилату (22): До розчину СН2СІ2 (5 мл), що (метилкарбамоїл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4містить (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-бром-3Hкарбоксилату (26) бензо[b]азепін-4-карбоксилат (198 мг, 0,640 ммоль), додали Вос ангідрид (140 мг, 0,640 ммоль). Розчин збовтували при кімнатній температурі впродовж 72 годин. Реакцію концентрували до сухості і очистили колонковою хроматографією (Biotage 12 м, 4:1 гексанів:EtOAc) для одержання (1E, 4Е)-етил-8-бром-2-(терт-бутоксикарбоніл)-3Hбензо[b]азепін-4-карбоксилату (245 мг, 94% вихід) у вигляді білої твердої речовини. Етап F: Приготування (1Е, 4Е)-етил-2-(тертбутоксикарбоніл)-8-(4-(пірролідин-1карбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату Сполуку (26) готували відповідно до загальних (23): До розчину етанолу (15 мл), що містить процедур, описаних у прикладі 7, заміняючи 4K3РО4 (938 мг, 4,42 ммоль), 4-(пірролідин-1(метилкарбамоїл)фенілборонову кислоту 4карбоніл)фенілборонової кислоти (785 мг, 3,58 (пірролідин-1-карбоніл)фенілбороновою кислотою, ммоль), і (1Е, 4Е)-етил-8-бром-2-(тертдля одержання (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(4бутоксикарбоніл)-3H-бензо[b]азепін-4(метоксикарбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4карбоксилату (489 мг, 1,19 ммоль), додали ацетат карбоксилату (1 мг, 0,031 ммоль, 21% вихід) у випаладію (80,5 мг, 0,358 ммоль). Реакцію нагрівали гляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCI3) до 60°С впродовж 2 годин, потім охолоджували до 1,39 (t, 3H), 2,98 (s, 2Н), 3,06 (s, 3H), 4,31-4,36 (q, кімнатної температури і концентрували до сухості. 2H), 7,33 (dd, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), Коричневу олію очищували планшетом препара7,47-7,52 (m, 3H), 7,32 (d, 2Н) 7,83-7,85 (m, 3H). тивною рідинною хроматографією (100% EtOAc) Приклад 10 для одержання (1Е, 4Е)-етил-2-(тертСинтез (1Е, 4Е)-2-аміно-N,N-дипропіл-8-(4бутоксикарбоніл)-8-(4-(пірролідин-1(пірролідин-1-карбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4карбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилату карбоксаміду (27) (277 мг, 46% вихід) у вигляді жовто-коричневої олії. Етап G: Приготування (1Е. 4Е)-етил 2-аміно-8(4-(пірролідин-1-карбоніл) феніл)-3Hбензо[b]азепін-4-карбоксилату (24): (1Е, 4Е)-етил2-(терт-бутоксикарбоніл)-8-(4-(пірролідин-1карбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4-карбоксилат (110 мг, 0,218 ммоль) розбавили розчином 1:4 TFA:CH2CI2 (4 мл). Реакцію збовтували при кімнатній температурі впродовж 1 години і потім розбавили СН2СІ2. Органічну фазу промили 10% K2СО3 і соляним розчином (30 мл). Розчин СН2СІ2 висушили над Na2SO4, відфільтрували і концентрували для одержання (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(4Сполуку (27) готували зі сполуки (24) спосо(пірролідин-1-карбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4бом, подібним до описаного у прикладі 2, для одекарбоксилату (88 мг, 81% вихід) у вигляді жовтої ржання 49 мг (43%) бажаної сполуки. 1Н ЯМР твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCI3) 1,39 (t, 3H), (CDCI3) 0,93 (t, 6Н), 1,63-1,71 (m, 4H), 1,89 (m, 1,88-1,99 (m, 4H), 2,98 (s, 2H), 3,49-3,52 (m, 2H), 2H), 1,98 (m, 2H), 2,83 (s, 2H), 3,40-3,51 (m, 6H), 3,66-3,69 (m, 2H), 4,30-4,35 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 3,67 (t, 2H), 6,83 (s, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,60 (d, 2Н) 7,67 (d, 2H), 7,84 (s, 7,49 (d, 1H), 7,64 (q, 4H). 1H). Активність сполук цього винаходу може бути Приклад 8 визначена подальшими аналізами. Синтез (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(4Приклад 11 (метоксикарбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4НЕK/TLR аналізи карбоксилату (25) Клітини людської ембріональної нирки (НЕK), Сполуку (25) готували відповідно до загальних які стійко експресують різні людські гени рецептопроцедур, описаних у прикладі 7, заміняючи 4ра TLR, включаючи рецептори TLR7 і TLR8, і ре(метоксикарбоніл)фенілборонову кислоту 4портерний ген NFkB-люциферази інкубували з (пірролідин-1-карбоніл)фенілбороновою кислотою, різними концентраціями сполуки впродовж ночі. для одержання (1Е, 4Е)-етил 2-аміно-8-(4Кількість індукованої люциферази вимірювали (метоксикарбоніл)феніл)-3H-бензо[b]азепін-4шляхом зчитування оптичної щільності при 650 нм. карбоксилату (17 мг, 0,031 ммоль, 54% вихід) у Сполуки за цим винаходом мають МС50 100 мкм вигляді жовтої твердої речовини. 1Н ЯМР (CDCI3) або менше, де МС50 визначають як концентрацію, 1,39 (t, 3H), 2,99 (s, 2Н), 3,94 (s, 3H), 4,32 (q, 2H), при якій спостерігають 50% максимальної індукції. 7,33 (dd, 1H), 7,46-7,49 (m, 2H), 7,71 (dd, 2H), 7,83 Приклад 12 (s, 1H),8,09(s, 1 Η), 8,11 (s, 1H). 39 92754 40 РВМС аналізи для рецепторів TLR7 і TLR8 видними спеціалістам у цій галузі, не бажано обПериферійні одноядерні клітини крові (РВМС) межувати винахід конкретною конструкцією та поз людської крові ізолювали, використовуючи BD казаним способом, як описано вище. Відповідно, Вакутейнерні клітинні препаративні пробірки з диусі підходящі модифікації та еквіваленти можуть гідратом цитрату натрію. Клітини інкубували зі розглядатися як такі, що охоплюються обсягом сполукою впродовж ночі. Активність рецептора цього винаходу, як визначено наведеною нижче TLR8 аналізували шляхом вимірювання кількості формулою винаходу. Слова «містити», «що містить», «включати», TNF в супернатантах за допомогою ELISA. Акти«включаючи» та «включає» при використанні у вність рецептора TLR7 аналізували шляхом виміцьому описі та наведеній далі формулі винаходу рювання кількості IFN в супернатантах за допопризначені для уточнення присутності зазначених могою ELISA (науково-дослідні системи). Сполуки ознак, цілих чисел, компонентів або етапів, але цього винаходу мали МС50 100 мкм або менше, де вони не виключають присутності або додавання МС50 є концентрацією, при якій спостерігають 50% однієї або більше інших ознак, цілих чисел, компомаксимальної індукції. нентів, етапів або груп. Наведений вище опис вважається ілюстративним лише відносно принципів винаходу. Крім того, оскільки численні модифікації і зміни будуть оче 41 92754 42 43 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 92754 Підписне 44 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601