3-піримідин-4-іл-оксазолідин-2-они як інгібітори мутантної idh

Реферат: Винахід стосується сполуки формули (І) UA 111503 C2 (12) UA 111503 C2 R 1 R N O N N HN 2 O R5a R 6 R5b R4a R3b R4b R3a (I) 1 6 або її фармацевтично прийнятної солі, де R -R визначені у даній заявці. Винахід також стосується композицій, що містять сполуку формули (І), та застосування такої сполуки при інгібуванні мутантних білків IDH, що мають неоморфну активність. Винахід додатково стосується застосування сполуки формули (І) при лікуванні захворювань або розладів, пов'язаних з такими мутантними білками IDH, включаючи, але не обмежуючись, клітиннопроліферативні розлади, такі як рак. UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ГАЛУЗЬ, ДО ЯКОЇ ВІДНОСИТЬСЯ ВИНАХІД Даний винахід відноситься до нових 3-піримідиніл-4-іл-оксазолідин-2-онових сполук, до композицій, що містять ці сполуки, до застосування таких сполук для інгібування мутантних білків IDH, що мають неоморфну активність, та для лікування захворювань або розладів, пов'язаних з такими мутантними білками IDH, включаючи, але не обмежуючись, клітинопроліферативні розлади, такі як рак. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Ізоцитратдегідрогеназа (IDH) являє собою ключове сімейство ферментів, виявлених у + + клітинному метаболізмі. Вони являють собою NADP /NAD та метал-залежні оксидоредуктази класу ферментів EC 1.1.1.42. Білки дикого типу каталізують окисне декарбоксилювання ізоцитрату до альфа-кетоглутарату, що генерує двоокис вуглецю та NADPH/NADH у ході цього процесу. Вони також відомі як перетворюючі оксалосукцинат у альфа-кетоглутарат. Мутації у IDH1 (цитозольна) та IDH2 (мітохондріальна) були визначені у декількох типах раку, включаючи, але не обмежуючись, гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз (AML), рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, хондросаркому, холангіокарциному, периферичну Т-клітинну лімфому та меланому. (Див. L. Deng et al., Trends Mol. Med., 2010, 16, 387; T. Shibata et al., Am. J. Pathol., 2011, 178(3), 1395; Gaal et al., J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010; Hayden et al., Cell Cycle, 2009; Balss et al., Acta Neuropathol., 2008). Мутації були виявлені на або поблизу ключових залишків у активному сайті: G97D, R100, R132, H133Q та A134D для IDH1 та R140 та R172 для IDH2. (Див. L. Deng et al., Nature, 2009, 462, 739; L. Sellner et al., Eur. J. Haematol., 2011, 85, 457). Було показано, що ці мутантні форми IDH мають неоморфну активність (також відому як набуття функціональної активності), відновлюючи альфа-кетоглутарат до 2-гідроксиглутарату (2-HG). (Див. P.S. Ward et al., Cancer Cell, 2010, 17, 225). Як правило, продукція 2-HG є енантіоспецифічною, приводячи до утворення D-енантіомеру (також відомого, як R-енантіомер або R-2-HG). Нормальні клітини мають низькі природні рівні 2-HG, у той час як клітини, що містять ці мутації у IDH1 або IDH2, демонструють значно підвищені рівні 2-HG. Високі рівні 2-HG були виявлені у пухлинах, що містять мутації. Наприклад, високі рівні 2-HG були виявлені у плазмі пацієнтів з AML, що містять мутантний IDH. (Див. S. Gross et al., J. Exp. Med., 2010, 207(2), 339). Високі рівні 2-HG тісно пов'язані з онкогенезом. Мутантна IDH2 також зв'язана з рідкісним нейрометаболічним розладом D-2гідроксиглутарикацидурією II типу (D-2-HGA тип II). Генеративні мутації були виявлені у R140 у IDH2 у 15 пацієнтів, що мають D-2-HGA II типу. Пацієнти з цим порушенням також мають постійно підвищені рівні D-2-HG у сечі, плазмі та спинномозковій рідині. (Див. KranendiJk, M. et al., Science, 2010, 330, 336). На завершення, було показано, що пацієнти з хворобою Олл'є та синдром Маффуччі (два рідкісних розлади, які сприяють появі хрящових пухлин) є соматично мозаїчними для IDH1 та 2 мутацій та демонструють високі рівні D-2-HG. (Див. Amary et al., Nature Genetics, 2011 та Pansuriya et al., Nature Genetics, 2011). Таким чином, існує потреба у низькомолекулярних інгібіторах мутантних білків IDH, що мають неоморфну активність, для лікування захворювань та розладів, пов'язаних з цими білками. КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ У першому аспекті, даний винахід забезпечує сполуку формули (I): 1 6 або її фармацевтично прийнятну сіль, де R -R визначені у даній заявці. У другому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (I), або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. У третьому аспекті, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі як інгібітору мутантного білку IDH, що має неоморфну 1 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 активність, таку як відновлення альфа-кетоглутарату до 2-гідроксиглутарату (2-HG неоморфна активність). Відповідно, даний винахід забезпечує застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як інгібітору мутантної IDH1, що має неоморфну активність, таку як 2-HG неоморфна активність, та/або мутантної IDH2, що має неоморфну активність, таку як 2-HG неоморфна активність. Даний винахід також забезпечує застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як інгібітору IDH1, що має мутацію на залишку 97, 100 або 132, наприклад, G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L, та R132V; та/або інгібітору IDH2, що має мутацію на залишку 140 або 172, наприклад, R172K, R172M, R172S, R172G, та R172W. У четвертому аспекті, даний винахід забезпечує спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, що включає введення ефективної кількості сполуки у відповідності з формулою (I) або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує. У одному варіанті втілення, захворювання або розлад являє собою клітинно-проліферативний розлад, такий як рак. У іншому варіанті втілення, рак являє собою рак мозку, такий як гліома, мультиформна гліобластома, парагангліома та супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини (pNET); лейкоз, такий як гострий гранулоцитарний лейкоз (AML), мієлодиспластичний синдром та хронічний мієлобластний лейкоз (CML); рак шкіри, включаючи меланому; рак передміхурової залози; рак щитовидної залози; рак товстої кишки; рак легенів; саркому, включаючи центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому; та фібросаркому. У іншому варіанті втілення захворювання або розлад являє собою D-2-гідроксиглутарикацидурію. У п'ятому аспекті винахід забезпечує сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль у комбінації з іншим терапевтичним засобом. Ці та інші аспекти даного винаходу описані далі у наступному детальному описі винаходу. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до сполуки формули (I) Сполука формули (I): , де: 1 2 R та R , кожен незалежно, являють собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, NH 2, арил, гетероарил або необов'язково заміщений C1-4 алкіл, де зазначений C1-4 алкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та NH2; 3a R являє собою водень, дейтерій, C1-6 алкіл, феніл або бензил; та 3b R являє собою водень, дейтерій або C1-6 алкіл; або 3a 3b R та R зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH2 та C1-3 алкіл; 4a R являє собою водень, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-4 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, феніл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну b b b b b групу, фенокси групу, -COOR , -SO2R , -NHC(O)R та -NR R та 4b R являє собою водень, дейтерій або C1-3 алкіл; або 4a 4b R та R зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, 2 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH2 та C1-3 алкіл, 3a 3b 4a 4b за умови, що тільки або R та R , або R та R зв'язані разом, утворюючи кільце; 5a R являє собою водень або дейтерій; 5b R являє собою водень, дейтерій, метил, етил, CD 3, CF3, CH2F або CHF2, та 6 R являє собою необов'язково заміщений C1-6 алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений C3-10 циклоалкіл, де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що a включає гідроксил, C1-3 алкокси групу та -OR , де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та C 3-10 циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціано групу; нітро групу; C 1-4 алкокси групу; C1-3 галогеналкіл; C1-3 галогеналкокси групу; C1-6 алкіл; C3-6 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: гідроксил, ціано групу, C1-3 алкіл, C1-3 алкокси групу та C1-3 галогеналкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 b b циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членний гетероцикл, фенокси групу, -COOR , -SO2R , b b b NHC(O)R та -NR R ; 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, C1-3 алкіл, C1-3 алкокси групу; 5-6-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, a a a a b a a b гідроксил, оксо групу, NH2 та C1-3 алкіл; -CH2R ; -OR ; -C(O)R ; -NR R ; -COOR ; -SO2R ; -SO2R ; a b a b b b b NHC(O)R ; -NHC(O)R ; -C(O)NR R ; -C(O)NHR ; та -SO2NR R ; або 5b 6 R та R зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної C3-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (a): де n приймає значення 1, 2 або 3 та зазначений C3-7 циклоалкіл та група формули (a) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, бензилокси групу, b b b b b COOR , -SO2R , -NHC(O)R та -NR R ; a кожен R незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений C 3-7 циклоалкіл, де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу та C1-3 алкіл, де зазначена гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, C 1-3 b алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-4 алкіл, C3-5 циклоалкіл, -C(O)R та b b -NR R ; та де зазначений C3-7 циклоалкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, C 1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу та C1-3 алкіл; та b кожен R незалежно являє собою водень або C1-6 алкіл. "Алкіл" відноситься до одновалентного насиченого вуглеводневого ланцюгу, що має зазначене число атомів вуглецю. Наприклад, C1-6 алкіл відноситься до алкільної групи, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Алкільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (I). Алкільні групи можуть являти собою групи з прямим ланцюгом або з розгалуженим ланцюгом. Типові алкільні групи з розгалуженим ланцюгом мають одне, два або три відгалуження. Приклади алкільних груп включають, але не 3 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обмежуються цим, метил, етил, пропіл (н-пропіл та ізопропіл), бутил (н-бутил, ізобутил, вторбутил та трет-бутил), пентил (н-пентил, ізопентил та неопентил) та гексил. "Алкокси" відноситься до будь-якого алкільного фрагменту, приєднаного через кисневий місток (тобто -O-C1-3 алкільна група, де C1-3 алкіл приймає значення, визначені у даній заявці). Приклади таких груп включають, але не обмежуються цим, метокси групу, етокси групу та пропокси групу. "Арил" відноситься до вуглеводневої кільцевої системи, що містить ароматичне кільце. Арильні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи або біциклічні кільцеві системи. Моноциклічне арильне кільце відноситься до фенілу. Біциклічні арильні кільця відносяться до нафтилу та до кілець, де феніл є конденсованим з C 5-7 циклоалкільним або C5-7 циклоалкенільним кільцем, визначеним у даній заявці. Арильні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (I). "Циклоалкіл" відноситься до насиченої вуглеводневої кільцевої системи, що містить зазначену кількість атомів вуглецю. Циклоалкільні групи являють собою моноциклічні або біциклічні кільцеві системи. Наприклад, C5-10 циклоалкіл відноситься до циклоалкільної групи, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю. Циклоалкільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (I). Приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються цим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та адамантаніл. "Циклоалкеніл" відноситься до ненасиченої вуглеводневої кільцевої системи, що містить зазначену кількість атомів вуглецю та має вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у кільці. Наприклад, C5-7 циклоалкеніл відноситься до циклоалкенільної групи, що містить від 5 до 7 атомів вуглецю. У деяких варіантах втілення, циклоалкенільні групи мають один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок у кільці. У інших варіантах втілення, циклоалкенільні групи мають більше ніж один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок у кільці. Циклоалкенільні кільця не є ароматичними. Циклоалкенільні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (I). "Галоген" відноситься до галогенових радикалів фтору, хлору, брому та йоду. "Галогеналкіл" відноситься до алкільної групи, де щонайменше один атом водню, приєднаний до атому вуглецю у алкільній групі, заміщений галогеном. Число галогенових замісників включає, але не обмежується цим, 1, 2, 3, 4, 5 або 6 замісників. Галогеналкіл включає, але не обмежується цим, монофторметил, дифторетил та трифторметил. "Галогеналкокси" відноситься до галогеналкільного фрагменту, приєднаного через кисневий місток (тобто -O-C1-3 галогеналкільна група, де C1-3 галогеналкіл приймає значення, визначене у даній заявці). Приклад галогеналкокси групи являє собою трифторметокси групу. "Гетероарил" відноситься до ароматичної кільцевої системи, що містить від 1 до 5 гетероатомів. Гетероарильні групи, що містять більше одного гетероатому, можуть містити різні гетероатоми. Гетероарильні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (I). Гетероарильні групи являють собою моноциклічні кільцеві системи або являють собою конденсовані біциклічні кільцеві системи. Моноциклічні гетероарильні кільця містять від 5 до 6 кільцевих атомів. Біциклічні гетероарильні кільця містять від 8 до 10 атомів. Біциклічні гетероарильні кільця включають такі кільцеві системи, де гетероарильне кільце є конденсованим з фенільним кільцем. Гетероарил включає, але не обмежується цим, піроліл, піразоліл, імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл (включаючи 1,3,4-оксадіазоліл та 1,2,4-оксадіазоліл), тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, фураніл, фуранзаніл, тієніл, триазоліл, піридиніл (включаючи 2-, 3- та 4-піридиніл), піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазиніл, тетразиніл, тетразоліл, індоніл, ізоіндоліл, індолізиніл, індазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, бензімідазоліл, бензопіраніл, бензопіраніл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензофураніл, бензотіазоліл, бензотієніл, нафтиридиніл, 1H-піроло[2,3-b]піридиніл, тетразоло[1,5-a]піридиніл, імідазо[2,1b][1,3,4]тіадіазоліл та подібні. "Гетероатом" відноситься до атому азоту, кисню або сірки. "Гетероциклічна група" відноситься до 3-11-членного насиченого або ненасиченого моноциклічного або біциклічного кільця, що містить від 1 до 4 гетероатомів. Гетероциклічні кільцеві системи не є ароматичними. Гетероциклічні групи, що містять більше одного гетероатому, можуть містити різні гетероатоми. Гетероциклічні групи включають кільцеві системи, де атом сірки окислений з утворенням SO або SO 2. Гетероциклічні групи можуть бути необов'язково заміщеними одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (I). Гетероциклічні групи являють собою моноциклічні, спіро або конденсовані або біциклічні кільцеві системи з містковим зв'язком. Моноциклічні гетероциклічні кільця містять від 3 до 7 4 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кільцевих атомів. Приклади моноциклічних гетероциклічних груп включають оксетаніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, 1,4-діоксаніл, морфолініл, 1,4-дитіаніл, піперазиніл, піперидиніл, 1,3-діоксоланіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піролініл, піролідиніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, оксатіоланіл, дитіоланіл, 1,3-діоксаніл, 1,3-дитіаніл, оксатіаніл, тіоморфолініл, тетрагідро-тіопіран-1,1-діоксид, 1,4-діазепаніл та подібні. Конденсовані гетероциклічні кільцеві системи містять від 8 до 11 кільцевих атомів та включають групи, у яких гетероциклічне кільце є конденсованим з фенільним кільцем, гетероарильним кільцем або іншим гетероциклічним кільцем. Приклади конденсованих гетероциклічних кілець включають 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксиніл, октагідро-піроло[1,2-a]піразиніл, октагідро-піридо[1,2a]піразиніл, октагідро-піроло[3,4-c]піроліл, 5,6,7,8-тетрагідро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразиніл, 5,6,7,8-тетрагідро-імідазо[1,2-a]піразиніл та подібні. Приклади гетероциклічних груп з містковим зв'язком включають 3,8-діаза-біцикло[3,2,1]октаніл, 3,8-діаза-біцикло[4,2,0]октаніл та подібні. Приклади спіро-гетероциклічних груп включають 4,7-діаза-спіро[2,5]октаніл та подібні. "4-7-членна гетероциклічна група" відноситься до гетероциклічної групи, визначеної вище, що містить від 4 до 7 кільцевих атомів та що містить від 1 до 4 гетероатомів. "5-6-членна гетероциклічна група" відноситься до гетероциклічної групи, визначеної вище, що містить 5 або 6 кільцевих атомів та що містить від 1 до 4 гетероатомів. "Необов'язково заміщений" вказує, що група, така як алкіл, циклоалкіл, гетероарил, гетероциклічна група, феніл та бензил, може бути незаміщеною, або група може бути заміщена одним або декількома замісниками, як визначено у формулі (I). "Оксо" відноситься до групи C=O. "Фармацевтично прийнятна" означає сполуку, яка підходить для використання у фармацевтичних цілях. Солі та сольвати (наприклад, гідрати та гідрати солей) сполук відповідно до даного винаходу, які є підходящими для застосування у медицині, являють собою ті, у яких протиіон або зв'язаний розчинник є фармацевтично прийнятним. Однак солі та сольвати, що містять фармацевтично неприйнятні протиіони або зв'язані розчинники, входять у обсяг даного винаходу, наприклад, для використання як проміжні сполуки при одержанні інших сполук відповідно до даного винаходу та їх фармацевтично прийнятних солей та сольватів. "Заміщений" по відношенню до групи, такої як алкіл, феніл, бензил, гетероарил та гетероциклічна група, указує на те, що один або декілька атомів водню, приєднаних до атому у цій групі, заміщений замісником, вибраним із групи визначених замісників. Слід розуміти, що термін "заміщений" включає умову, що випливає зі змісту, що таке заміщення знаходиться у відповідності з допустимою валентністю атому, що заміщається, та заміснику, та що заміщення приводить до утворення стабільної сполуки (тобто сполуки, яка не зазнає спонтанного перетворення, наприклад, шляхом гідролізу, перегрупування, циклізації або розщеплення, та яка досить стійка, щоб витримати виділення з реакційної суміші). Коли зазначено, що група може містити один або декілька замісників, один або декілька (по мірі необхідності) атомів у групі можуть бути заміщені. Крім того, один атом у групі може бути заміщений більше ніж одним замісником, за умови, що таке заміщення знаходиться у відповідності з припустимою валентністю атому. Підходящі замісники визначені для кожної заміщеної або необов'язково заміщеної групи. Спеціалісту у даній галузі буде зрозуміло, що можуть бути отримані солі, включаючи фармацевтично прийнятні солі, сполук у відповідності з формулою (I). Ці солі можна отримати in situ у процесі кінцевого виділення та очищення сполуки, або шляхом окремої взаємодії очищеної сполуки у формі її вільної кислоти або у формі вільної основи з підходящою основою або кислотою, відповідно. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, такі солі, як ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіпурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та подібні. Органічні кислоти, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, 5 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бурштинову кислоту, фумарову кислоту, винну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислоту, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та подібні. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, солі амонію та метали з I-XII груп періодичної системи елементів. У деяких варіантах втілення, солі отримують з натрію, калію, амонію, кальцію, магнію, заліза, срібла, цинку та міді; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з яких можуть бути отримані солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи заміщені аміни природного походження, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та подібні. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензaтин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані з основного або кислотного фрагменту за звичайними хімічними способами. Звичайно, такі солі можуть бути отримані взаємодією форми вільної кислоти цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Na, Ca, Mg або K або подібні) або взаємодією форми вільної основи цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної кислоти. Такі реакції звичайно здійснюють у воді або у органічному розчиннику або у суміші двох розчинників. Як правило, використання неводних середовищ, таких як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, є бажаним, де це практично можливо. Переліки додаткових підходящих солей можна знайти, наприклад, у "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та в "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection та Use" by Stahl та Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002). Також можна одержати сольвати, включаючи фармацевтично прийнятні сольвати, сполук формули (I). "Сольват" відноситься до комплексу змінної стехіометрії, утвореного розчиненою речовиною та розчинником. Такі розчинники для цілей даного винаходу не можуть впливати на біологічну активність розчиненої речовини. Приклади підходящих розчинників включають, але не обмежуються цим, воду, MeOH, EtOH та AcOH. Сольвати, у яких вода являє собою молекулу розчиннику, звичайно називають гідратами. Гідрати включають композиції, що містять стехіометричні кількості води, а також композиції, що містять різні кількості води. Сполуки формули (I), включаючи їх солі та сольвати, можуть існувати у кристалічних формах, некристалічних формах або їх сумішах. Сполука або її сіль або сольват також можуть проявляти поліморфізм, тобто здатність існування у різних кристалічних формах. Ці різні кристалічні форми звичайно відомі як "поліморфи". Поліморфні модифікації мають однаковий хімічний склад, але відрізняються упакуванням, геометричним розташуванням та іншим описовим властивостям кристалічного твердого стану. Поліморфи, отже, можуть мати різні фізичні властивості, такі як форма, щільність, твердість, деформуємість, стабільність та розчинність. Поліморфи звичайно мають різні точки плавлення, ІЧ спектри та порошкові рентгенівські дифрактограми, усі із цих характеристик можуть бути використані для ідентифікації. Фахівцеві у даній галузі буде зрозуміло, що різні поліморфи можуть бути отримані, наприклад, шляхом зміни або коректування умов, використовуваних у кристалізації/перекристалізації сполуки формули (I). Винахід також включає різні ізомери сполук формули (I). "Ізомер" відноситься до сполук, які мають той же склад та молекулярну масу, але різняться за фізичними та/або хімічними властивостями. Структурна відмінність може бути у будові (геометричні ізомери) або у здатності обертати площину поляризованого світла (стереоізомери). Що стосується стереоізомерів, сполуки формули (I) можуть мати один або декілька асиметричних атомів вуглецю та можуть існувати у вигляді рацематів, рацемічних сумішей та у вигляді окремих енантіомерів або діастереомерів. Усі такі ізомерні форми включені у даний винахід, включаючи їх суміші. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може бути у E або Z конфігурації. Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, циклоалкільний замісник може мати цис- або трансконфігурацію. Усі таутомерні форми також призначені для включення. Будь-який асиметричний атом (наприклад, вуглець або подібні) сполуки формули (I) може бути присутнім у рацемічній або енантіомерно збагаченій, наприклад, (R)-, (S)- або (R,S)конфігурації. У деяких варіантах втілення, кожен асиметричний атом має, щонайменше, 50 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 60 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 70 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 80 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 90 % енантіомерний надлишок, щонайменше, 95 % енантіомерний надлишок або, щонайменше, 99 % 6 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 енантіомерний надлишок у (R)- або (S)-конфігурації. Замісники біля атомів з ненасиченими подвійними зв'язками можуть, якщо це можливо, бути у цис-(Z)- або транс-(E)-формі. Отже, використовувана у даній заявці сполука формули (I) може бути у вигляді одного з можливих ізомерів, ротамерів, атропізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді, по суті чистих геометричних (цис або транс) ізомерів, діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. Будь-які отримані суміші ізомерів можуть бути розділені, на підставі фізико-хімічних відмінностей компонентів, на чисті або практично чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереомери, рацемати, наприклад, за допомогою хроматографії та/або фракційної кристалізації. Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом розділення діастереомерної солі, отриманої з оптично активною кислотою або основою та вивільнення оптично активної кислотної або основної сполуки. Зокрема, основна частина може бути, таким чином, використана для розділення сполук відповідно до даного винаходу на їхні оптичні антиподи, наприклад, шляхом фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, винною кислотою, дибензоїлвинною кислотою, діацетилвинною кислотою, ди-O,O'пара-толуолвинною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можуть бути розділені за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ) з використанням хірального адсорбенту. Винахід включає немічені форми, а також ізотопно мічені форми сполук формули (I). Ізотопно мічені сполуки мають структури, зображені формулами, представленими у даній заявці, за винятком того, що один або декілька атомів заміщені атомом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки відповідно до даного винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, 2 3 11 13 14 15 18 31 32 35 36 125 такі як H, H, C, C, C, N, F P, P, S, Cl, I, відповідно. Винахід включає різні ізотопно-мічені сполуки, як визначено у даній заявці, наприклад, ті, у яких присутні радіоактивні 3 14 2 13 ізотопи, такі як H та C, або ті, у яких присутні нерадіоактивні ізотопи, такі як H та C. Такі 14 ізотопно-мічені сполуки корисні у метаболічних дослідженнях (з C), дослідженнях кінетики 2 3 реакцій (з, наприклад, H або H), методах детекції або візуалізації, таких як позитронноемісійна томографія (PET) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (SPECT), включаючи аналізи розподілу лікарських засобів або субстрату у тканині, або при лікуванні 18 пацієнтів з використанням променевої терапії. Зокрема, F або мічена сполука може бути особливо бажаною для PET або SPECT досліджень. Ізотопно-мічені сполуки формули (I), як правило, можуть бути отримані звичайними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки, або способами, аналогічними тим, які описані у прикладених Прикладах та Одержаннях, з використанням підходящого ізотопно-міченого реагенту замість раніше використовуваного неміченого реагенту. 2 Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, особливо дейтерієм (тобто H або D) може давати певні терапевтичні переваги, одержувані у результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення періоду напіврозпаду in vivo або зниження необхідних доз або поліпшення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у даному контексті розглядається як замісник сполуки формули (I). Концентрація такого більш важкого ізотопу, конкретно дейтерію, може бути визначена за допомогою коефіцієнта ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення", використовуваний у даній заявці, означає співвідношення між поширеністю ізотопів у складі та природною поширеністю конкретного ізотопу. Якщо замісник у сполуці відповідно до даного винаходу позначений як дейтерій, така сполука має коефіцієнт ізотопного збагачення для кожного позначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,5 % включення дейтерію у кожного позначеного атому дейтерію), щонайменше, 4000 (60 % включення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,5 % включення дейтерію), щонайменше, 5000 (75 % включення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 % включення дейтерію), щонайменше, 6000 (90 % включення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (95 % включення дейтерію), щонайменше, 6466,7 (97 % включення дейтерію), щонайменше, 6600 (99 % включення дейтерію) або, щонайменше, 6633,3 (99,5 % включення дейтерію). Репрезентативні варіанти втілення Різні варіанти втілення даного винаходу описані у даній заявці. Слід мати на увазі, що характерні ознаки, визначені у кожному варіанті втілення, можуть бути об'єднані з іншими характерними ознаками з одержанням наступних варіантів втілення. 7 UA 111503 C2 Один варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (I), де: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1 2 кожен R та R незалежно являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, NH2, арил, гетероарил або необов'язково заміщений C1-4 алкіл, де зазначений C1-4 алкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та NH2; 3a R являє собою водень, дейтерій, C1-6 алкіл, феніл або бензил, та 3b R являє собою водень, дейтерій або C1-6 алкіл; або 3a 3b R та R зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH2 та C1-3 алкіл; 4a R являє собою водень, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, b b b b b фенокси групу, COOR , SO2R , NHC(O)R та NR R , та 4b R являє собою водень, дейтерій або C1-3 алкіл; або 4a 4b R та R зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH2 та C1-3 алкіл, 3a 3b 4a 4b за умови, що тільки або R та R , або R та R зв'язані разом, утворюючи кільце; 5a R являє собою водень або дейтерій; 5b R являє собою водень, дейтерій, метил, етил, CD 3, CF3, CH2F або CHF2, та 6 R являє собою необов'язково заміщений C 1-6 алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений C5-10 циклоалкіл, де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що a включає гідроксил, C1-3 алкокси групу та -OR ; де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та C5-10 циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціано групу; нітро групу; C 1-3 алкокси групу; C1-3 галогеналкіл; C1-3 галогеналкокси групу; C1-6 алкіл; C3-6 циклоалкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 b циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, фенокси групу, COOR , b b b b SO2R , NHC(O)R та NR R ; 5-6-членний гетероарил; 5-6-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, a a a a b що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH 2 та C1-3 алкіл; -CH2R ; -OR ; -C(O)R ; -NR R ; a a a b b COOR ; -SO2R ; NHC(O)R ; та -SO2NR R ; або 5b 6 R та R зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної C3-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (a): де n приймає значення 1, 2 або 3, та зазначений C3-7 циклоалкіл та група формули (a) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, бензилокси групу, b b b b b COOR , SO2R , NHC(O)R та NR R ; a кожен R незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщену 4-7-членну гетероциклічну групу, 8 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу та C1-3 алкіл, де зазначена 4-7-членна гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу та C1-3 алкіл; та b кожен R незалежно являє собою водень або C1-6 алкіл. 1 У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень, галоген або 1 необов'язково заміщений C1-4 алкіл. Підходящим значенням для R є водень, фтор, хлор або 1 метил. У іншому варіанті втілення R являє собою водень, фтор або хлор. Підходящим 1 значенням для R є водень. 2 У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень, галоген або 2 необов'язково заміщений C1-4 алкіл. Підходящим значенням для R є водень, фтор, хлор або 2 метил. У іншому варіанті втілення R являє собою водень або фтор. У іншому варіанті втілення 2 даного винаходу R являє собою водень. 1 2 У іншому варіанті втілення даного винаходу R та R обидва являють собою водень. 3a У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень, C1-6 алкіл або феніл. 3a 3a Підходящим значенням для R є водень, метил або феніл. Підходящим значенням для R є 3a водень або метил. Підходящим значенням для R є водень. 3b У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень або метил. Підходящим 3b значенням для R є водень. 3a 3b У іншому варіанті втілення R та R обидва являють собою водень. 3a 3b У іншому варіанті втілення даного винаходу R та R зв'язані разом з утворенням оксетанілу або тетрагідро-2H-піранілу. Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (II): 4a 30 35 40 45 50 У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, b b b b b фенокси групу, -COOR , -SO2R , - NHC(O)R , та - NR R . 4a У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень, C1-4 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений 4a гетероарил або метилен-дибензол. Відповідно, R являє собою водень, C1-4 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений 4a піридиніл або метилен-дибензол. Більш конкретно, R являє собою водень, метил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, феніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, бензил або метилен-дибензол. У 4a іншому варіанті втілення R являє собою водень, метил, етил, ізопропіл, феніл, 4-фторфеніл, 4a 4-метоксифеніл, біфеніл, бензил або піридиніл. Підходящим значенням для R є ізопропіл. 4b У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень або метил. Підходящим 4b значенням для R є водень. 4a 4b У іншому варіанті втілення R являє собою ізопропіл, та R являє собою метил. У іншому 4a 4b варіанті втілення R являє собою ізопропіл, та R являє собою водень. 4a 4b У іншому варіанті втілення даного винаходу R та R зв'язані разом з утворенням циклопентилу. Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (III): 9 UA 111503 C2 5a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень. У іншому варіанті 5a втілення R являє собою дейтерій. 5b У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою водень, метил, етил або CF3. 5b Підходящим значенням для R є метил. 6 У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений піридиніл, 2,3дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксиніл або необов'язково заміщений C 5-10 6 циклоалкіл. Відповідно, R являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений нафтил, піразоліл, піридиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3дигідробензо[b][1,4]діоксиніл або C5-10 циклоалкіл, де зазначений феніл та нафтил кожен є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: фтор, хлор, бром, гідрокси групу, ціано групу, метокси групу, трифторметил, метил, трет-бутил, феніл, піроліл, піперидиніл, 4-метилпіперазиніл, морфолініл, фенокси групу та -SO2NH2. 6 У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений C 5-10 циклоалкіл. 6 У іншому варіанті втілення даного винаходу R являє собою метил, C5-10 циклоалкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений піридиніл, необов'язково заміщенийпіримідиніл, необов'язково заміщений піридазиніл, необов'язково заміщений піразиніл, необов'язково заміщений триазоліл, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений тіазоліл, необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл, необов'язково заміщений 1,2,4оксадіазоліл, необов'язково заміщений ізоксазоліл, тієніл, оксазоліл, хінолініл, необов'язково заміщений бензімідазоліл, бензтіазоліл, бензоксазоліл, тетразоло[1,5-a]піридиніл, імідазо[2,1b][1,3,4]тіадіазоліл, необов'язково заміщений піперидиніл, необов'язково заміщений піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, необов'язково заміщений тетрагідротіопіран-1,1-діоксид, 1H-піроло[2,3-b]піридиніл, 2,3-дигідробензо[1,4]діоксиніл, 5,6,7,8-тетрагідро[1,2,4]триазоло[4,3a]піразиніл, 4,5,6,7-тетрагідробензотіазоліл або індолізиніл, де зазначений феніл, піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл, триазоліл, піразоліл, тіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,4оксадіазоліл, ізоксазоліл, бензімідазоліл, піперидиніл, піперазиніл та тетрагідро-тіопіран-1,1діоксид кожен є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, як визначено у 6 формулі (I). Підходящим значенням для R є феніл, необов'язково заміщений одним або двома 6 замісниками. Відповідно, R являє собою необов'язково заміщений 1,3,4-оксадіазоліл або 6 необов'язково заміщений 1,2,4-оксадіазоліл. Підходящим значенням для R є піримідиніл, необов'язково заміщений одним замісником. 6 У іншому варіанті втілення R є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідрокси групу; нітро групу; C 1-4 алкокси групу; C1-3 галогеналкіл; C1-3 галогеналкокси групу; C1-6 алкіл; C3-6 циклоалкіл, необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що включає: ціано групу, C 1-3 алкіл та C1-3 алкокси групу; феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: фтор, хлор, метил, ціано групу та метокси групу; та 5-6-членний гетероарил (наприклад, імідазоліл, піразоліл, триазоліл та піридиніл) необов'язково заміщений однією або двома метильними групами. 6 a a a У іншому варіанті втілення R є заміщеним однією групою -CH2R , -C(O)R , -NHC(O)R , b a b a a b b b a b 6 NHC(O)R , -C(O)NHR , -C(O)NHR , -OR , -NR R , -SO2NR R , -SO2R або -SO2R . Відповідно, R є a a a заміщеним однією групою -CH2R , -C(O)R або -OR . 6 У іншому варіанті втілення R являє собою феніл, заміщений однією групою фтору або a a a a a хлору та однією групою -CH2R , -C(O)R або -C(O)NHR , де група -CH2R , -C(O)R або a 6 C(O)NHR знаходиться у пара-положенні фенільного кільця. Відповідно, R являє собою феніл, a a a заміщений однією групою фтору та однією групою -CH2R , -C(O)R або -C(O)NHR , де група a a a CH2R , -C(O)R або -C(O)NHR знаходиться у пара-положенні фенільного кільця. У іншому 10 UA 111503 C2 6 5 10 15 20 25 30 a a варіанті втілення R являє собою феніл, заміщений однією групою -CH2R , -C(O)R або a 6 C(O)NHR у пара-положенні. У іншому варіанті втілення R являє собою феніл, заміщений a групою -CH2R у пара-положенні. a У іншому варіанті втілення R являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, хлор та бром. a У іншому варіанті втілення R являє собою необов'язково заміщений 5-6-членний a гетероарил. Відповідно, R являє собою необов'язково заміщений піридиніл або необов'язково a заміщений піримідиніл. Підходящим значенням для R є піридиніл або піримідиніл, необов'язково заміщений одним трифторметилом. a У іншому варіанті втілення R являє собою C5-7 циклоалкіл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає фтор, гідрокси групу, метил та C1-3 галогеналкокси групу. a У іншому варіанті втілення R являє собою необов'язково заміщену гетероциклічну групу. a Відповідно, R являє собою піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіран-1,1-діоксид, 1,4-діазепаніл, 4,7-діаза-спіро[2,5]октаніл, 3,8-діаза-біцикло[3,2,1]октаніл, 3,8-діаза-біцикло[4,2,0]октаніл, октагідро-піроло[1,2-a]піразиніл, октагідро-піридо[1,2-a]піразиніл, октагідро-піроло[3,4-c]піроліл та 5,6,7,8-тетрагідро-імідазо[1,2-a]піразиніл, кожен з яких необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: гідрокси групу, фтор, аміно групу, диметиламіно групу, C 1-3 галогеналкокси групу, a C1-3 алкіл та C3-5 циклоалкіл. Підходящим значенням для R є піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, кожен з яких є необов'язково заміщеним одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: гідрокси групу, фтор, аміно групу, диметиламіно групу, C1-3 галогеналкокси групу, C1-3 алкіл та C3-5 циклоалкіл. 5b 6 У іншому варіанті втілення даного винаходу R та R зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної C3-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (a). b У іншому варіанті втілення даного винаходу кожен R незалежно являє собою водень або метил. 1 2 3a 3b 4a У іншому варіанті втілення R являє собою водень, R являє собою фтор та R , R , R та 4b R кожен являють собою водень. Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою (IV) Інший варіант втілення даного винаходу являє собою сполуку у відповідності з формулою 35 (V): 40 де R являє собою феніл, та R являє собою водень. Вибрані сполуки відповідно до даного винаходу включають: (S)-4-ізопропіл-3-(2-(((S)-1-(4-(2-іл)феніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; N-(4-((S)-1-(4-((S)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2іламіно)етил)феніл)циклогексанкарбоксамід; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-фтор-4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; 4a 4b 11 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (S)-4-ізопропіл-3-(2-(((S)-1-(4-((3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)метил)феніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; 2-фтор-N-(4-гідрокси-4-метилциклогексил)-4-((S)-1-((4-((S)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3іл)піримідин-2-іл)аміно)етил)бензамід; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-аміно-4-метилпіперидин-1-іл)метил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-(диметиламіно)піперидин-1-іл)метил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-4-ізопропіл-3-(2-((S)-1-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)етиламіно)-піримідин-4іл)оксазолідин-2-он; (S)-4-ізопропіл-4-метил-3-(2-((S)-1-(4-((4-метилпіперазин-1-іл)метил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; (S)-4-ізопропіл-3-(2-((S)-1-(6-фенілпіридин-3-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(4-бензоїлфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-4-ізопропіл-3-(2-(((S)-1-(5-феніл-1,3,4-тіадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4іл)оксазолідин-2-он; (4S)-4-ізопропіл-3-(2-(1-(5-фенілпіримідин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; 3-(5-фтор-2-((1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)оксазолідин2-он; (S)-4-ізопропіл-3-(2-(((S)-1-(1-(3-метоксифеніл)-1H-піразол-4-іл)етил)аміно)-піримідин-4іл)оксазолідин-2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-фторфеніл)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-4-ізопропіл-3-(2-(((S)-1-(3-(мета-толіл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)-піримідин-4іл)оксазолідин-2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-фторфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фтор-2-метилфеніл)піримідин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-4-Ізопропіл-3-{2-[(3-пара-толіл-[1,2,4]оксадіазол-5-ілметил)-аміно]-піримідин-4-іл}оксазолідин-2-он; (S)-4-ізопропіл-3-(2-((S)-1-(4-(1-метил-1H-піразол-4-іл)феніл)етиламіно)-піримідин-4іл)оксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(2-фтор-4-ізопропілфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2он; (S)-3-(2-((S)-1-(4-ізобутокси-3-метилфеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(5-фтор-2-(((S)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин2-он; 2-фтор-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-4-((S)-1-(4-((S)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензамід; (S)-3-(5-фтор-2-((S)-1-(3-фтор-4-(піперидин-1-карбoніл)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; N-циклогексил-2-фтор-4-((S)-1-(5-фтор-4-((S)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2іламіно)етил)бензамід; N-циклогексил-2-фтор-4-((S)-1-(4-((S)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2іламіно)етил)бензамід; та (S)-3-(5-фтор-2-((S)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он. Вибрані сполуки відповідно до даного винаходу включають: (S)-3-(2-(((S)-1-(3-фтор-4-((3,3,4-триметилпіперазин-1-іл)метил)феніл)етил)-аміно)піримідин4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-((4,4-дифторпіперидин-1-іл)метил)феніл)етил)аміно)-піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(5-фтор-2-(1-(4-феноксифеніл)етиламіно)піримідин-4-іл)оксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4-фторфенокси)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин-2он; 12 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (S)-3-(2-((S)-1-(4-(((2S,6R)-2,6-диметилморфоліно)метил)феніл)етиламіно)-піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(5-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-3-іл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піридин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фторфенокси)піримідин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фторфенокси)піразин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-4-ізопропіл-3-(2-((S)-1-(5-(3-(трифторметил)феніл)піримідин-2-іл)етиламіно)-піримідин-4іл)оксазолідин-2-он; та (S)-3-(2-((S)-1-(5-(4-фтор-3-метилфеніл)піримідин-2-іл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он. Вибрані сполуки відповідно до даного винаходу включають: (S)-3-(2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)-5-фторпіримідин-4-іл)-4,4диметилоксазолідин-2-он; (S)-3-(6-хлор-2-(1-(3-(4-хлорфеніл)-1,2,4-оксадіазол-5-іл)етиламіно)піримідин-4іл)оксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(2-фтор-4-(1-метилциклопропіл)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(2-фтор-4-(трифторметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; 2-хлор-N-циклопентил-4-((S)-1-(4-((S)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3-іл)піримідин-2іламіно)етил)бензамід; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((3,3-дифторпіперидин-1-іл)метил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(4-(4,7-діазаспіро[2,5]октан-4-ілметил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-((S)-1-(4-((4-ацетилпіперазин-1-іл)метил)феніл)етиламіно)піримідин-4-іл)-4ізопропілоксазолідин-2-он; (S)-3-(2-(((S)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропіл-оксазолідин-2-он; (S)-3-(5-фтор-2-(((S)-1-(4-ізобутоксифеніл)етил)аміно)піримідин-4-іл)-4-ізопропілоксазолідин2-он; та 2-фтор-N-(транс-4-гідроксициклогексил)-4-((S)-1-(4-((S)-4-ізопропіл-2-оксооксазолідин-3іл)піримідин-2-іламіно)етил)бензамід. Пронумеровані варіанти втілення Варіант втілення 1. Сполука формули (I): , де: 1 2 кожен R та R незалежно являє собою водень, дейтерій, галоген, гідроксил, NH 2, арил, гетероарил або необов'язково заміщений C1-4 алкіл, де зазначений C1-4 алкіл необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил та NH2; 3a R являє собою водень, дейтерій, C1-6 алкіл, феніл або бензил та 3b R являє собою водень, дейтерій або C1-6 алкіл; або 3a 3b R та R зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, 13 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH2 та C1-3 алкіл; 4a R являє собою водень, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, b b b b b фенокси групу, COOR , SO2R , NHC(O)R та NR R та 4b R являє собою водень, дейтерій або C1-3 алкіл; або 4a 4b R та R зв'язані разом, утворюючи необов'язково заміщене 3-7-членне циклоалкільне кільце або необов'язково заміщене 4-7-членне гетероциклічне кільце, де зазначені циклоалкільні та гетероциклічні кільця є необов'язково заміщеними одним або двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH2 та C1-3 алкіл, 3a 3b 4a 4b за умови, що тільки або R та R , або R та R зв'язані разом, утворюючи кільце; 5a R являє собою водень або дейтерій; 5b R являє собою водень, дейтерій, метил, етил, CD 3, CF3, CH2F або CHF2 та 6 R являє собою необов'язково заміщений C 1-6 алкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщену гетероциклічну групу або необов'язково заміщений C5-10 циклоалкіл, де зазначений C1-6 алкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що a включає гідроксил, C1-3 алкокси групу та -OR ; де зазначений арил, гетероарил, гетероциклічна група та C 5-10 циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген; гідроксил; ціано групу; нітро групу; C1-3 алкокси групу; C1-3 галогеналкіл; C1-3 галогеналкокси групу; C1-6 алкіл; C3-6 циклоалкіл; феніл, необов'язково заміщений одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 b циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, фенокси групу, COOR , b b b b SO2R , NHC(O)R та NR R ; 5-6-членний гетероарил; 5-6-членну гетероциклічну групу, необов'язково заміщену одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, a a a a b що включає: галоген, гідроксил, оксо групу, NH 2 та C1-3 алкіл; -CH2R ; -OR ; -C(O)R ; -NR R ; a a a b b COOR ; -SO2R ; NHC(O)R ; та -SO2NR R ; або 5b 6 R та R зв'язані разом з утворенням необов'язково заміщеної C3-7 циклоалкільної групи або необов'язково заміщеної групи формули (a): де n приймає значення 1, 2 або 3 та зазначений C3-7 циклоалкіл та група формули (a) є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, бензилокси групу, b b b b b COOR , SO2R , NHC(O)R та NR R ; a кожен R незалежно являє собою необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений гетероарил або необов'язково заміщену 4-7-членну гетероциклічну групу, де зазначений феніл та гетероарил є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу та C1-3 алкіл, де зазначена 4-7-членна гетероциклічна група необов'язково заміщена одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає галоген, гідроксил, оксо групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу та C1-3 алкіл; та b кожен R незалежно являє собою водень або C1-6 алкіл; або її фармацевтично прийнятну сіль. 2 Варіант втілення 2. Сполука у відповідності з варіантом втілення 1, де R являє собою водень; або її фармацевтично прийнятна сіль. 14 UA 111503 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Варіант втілення 3. Сполука у відповідності з варіантом втілення 2, де R являє собою водень, галоген або необов'язково заміщений C1-4 алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 Варіант втілення 4. Сполука у відповідності з варіантом втілення 3, де R являє собою водень, фтор, хлор або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3a Варіант втілення 5. Сполука у відповідності з варіантом втілення 4, де R являє собою 3b водень, C1-6 алкіл, феніл або бензил, та R являє собою водень або C1-6 алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3b Варіант втілення 6. Сполука у відповідності з варіантом втілення 5, де R являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3a Варіант втілення 7. Сполука у відповідності з варіантом втілення 6, де R являє собою водень, метил або феніл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4a Варіант втілення 8. Сполука у відповідності з варіантом втілення 7, де R являє собою водень, C1-6 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол, де зазначені фенільні, бензильні та гетероарильні кільця є необов'язково заміщеними одним-трьома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з групи, що включає: галоген, гідроксил, ціано групу, нітро групу, C1-3 алкокси групу, C1-3 галогеналкіл, C1-3 галогеналкокси групу, C1-6 алкіл, C3-6 циклоалкіл, 5-6-членний гетероарил, 5-6-членну гетероциклічну групу, b b b b b фенокси групу, COOR , SO2R , NHC(O)R та NR R та 4b R являє собою водень або C1-3 алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4b Варіант втілення 9. Сполука у відповідності з варіантом втілення 8, де R являє собою водень або метил; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4a Варіант втілення 10. Сполука у відповідності з варіантом втілення 9, де R являє собою водень, C1-4 алкіл, необов'язково заміщений феніл, необов'язково заміщений бензил, необов'язково заміщений гетероарил або метилен-дибензол; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4a Варіант втілення 11. Сполука у відповідності з варіантом втілення 10, де R являє собою водень, метил, ізопропіл, ізобутил, трет-бутил, феніл, 4-метоксифеніл, 4-фторфеніл, бензил або метилен-дибензол; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5a Варіант втілення 12. Сполука у відповідності з варіантом втілення 11, де R являє собою H; або її фармацевтично прийнятна сіль. 5b Варіант втілення 13. Сполука у відповідності з варіантом втілення 12, де R являє собою водень, метил, етил або CF3. 6 Варіант втілення 14. Сполука у відповідності з варіантом втілення 13, де R являє собою ізопропіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений піразоліл, необов'язково заміщений піридиніл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксиніл або необов'язково заміщений C5-10 циклоалкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Варіант втілення 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку у відповідності з варіантом втілення 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, та її фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. Варіант втілення 16. Спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з варіантом втілення 1 або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, який цього потребує. Варіант втілення 17. Спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з варіантом втілення 1 або її фармацевтично прийнятної солі та іншого терапевтичного засобу суб'єкту, який цього потребує. Загальні процедури синтезу Сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути отримані за різними способами, включаючи стандартну хімію. Підходящі способи синтезу представлені на схемах, приведених нижче. Сполуки формули (I) можна отримати за способами, відомими у галузі органічного синтезу, як описано частиною у наступних схемах синтезу. У схемах, описаних нижче, добре зрозуміло, що захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп використовують у випадку необхідності у відповідності з загальними принципами або хімією. Маніпуляції із захисними групами здійснюють у відповідності зі стандартними методами органічного синтезу (T. W. Greene та P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999). Ці групи видаляють на підходящій стадії синтезу сполуки з використанням способів, які 15 UA 111503 C2 5 10 15 20 очевидні спеціалістам у даній галузі техніки. Вибір способів, а також умови реакцій та порядок їх здійснення, повинні бути сумісні з одержанням сполук формули (I). Спеціалісту у даній галузі техніки буде зрозуміло, чи існує стереоцентр у сполуках формули (I). Відповідно, даний винахід включає обидва можливих стереоізомери та включає не тільки рацемічні сполуки, але й окремі енантіомери та/або, рівним чином, діастереомери. Коли сполука бажана у вигляді окремого енантіомеру або діастереомеру, вона може бути отримана шляхом стереоспецифічного синтезу або шляхом розділення кінцевого продукту або будь-якої підходящої проміжної сполуки. Розділення кінцевого продукту, проміжної сполуки або вихідної речовини може бути здійснене будь-яким підходящим способом, відомим у даній галузі техніки. Дивись, наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel, S. H. Wilen та L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994). Сполуки, описані у даній заявці, можуть бути отримані з комерційно доступних вихідних речовин або синтезовані з використанням відомих органічних, неорганічних та/або ферментативних процесів. Схема 1 Некомерційні амінокислоти можуть бути отримані у відповідності з процедурами Схеми 1. Перетворення кетону 1 до відповідного імідазолідин-2,4-діону 2 з наступним гідролізом забезпечує амінокислоту 3. Схема 2 16 UA 111503 C2 5 10 Коли аміноспирт, попередник оксазолідинону, не є комерційно доступним, він може бути 3a 3b отриманий з амінокислоти 3, слідуючи процедурам Схеми 2. Коли R =R , захищений аміноефір 5 обробляють відповідним реактивом Грін'яра з одержанням захищеного аміноспирту 3a 3b 6, який проходить через стадію лужної або кислотної реакції видалення захисту. Коли R ≠R , захищену амінокислоту 8 перетворювали у амід Вайнреба 9, який послідовно обробляли різними реагентами Грін'яра з одержанням захищеного аміноспирту 10. Або лужна або кислотна реакція видалення захисту сполуки 10 дає сполуку 11. Введення групи CO у сполуку 7 або сполуку 11 з одержанням оксазолідинону 12 досягається з використанням деяких реагентів, включаючи (але не обмежуючись цим) трифосген, Et 2CO3 або N-N’-карбонілдіімідазол, як показано на Схемі 2. Схема 3 15 20 Оксазолідинон 12 піддають реакції сполучення з дигалоген-піримідином 13 у присутності NaH та отриману сполуку 14 обробляють первинним аміном 15 у різних умовах реакції, як показано на Схемі 3, з одержанням сполуки 16. Схема 4 17 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Альтернативно, проміжна сполука 14 може бути отримана сполученням аміноспирту 11 та дигалоген-піримідину 13 у присутності основи, такої як діізопропілетиламін, приводячи до проміжної сполуки 17, яка може бути оброблена трифосгеном у присутності основи, такої як 2,6лутидин, приводячи до проміжної сполуки 14. Способи застосування Сполуки відповідно до даного винаходу є інгібіторами мутантного білку IDH, що має неоморфну активність, та тому корисні для лікування захворювань або розладів, пов'язаних з такими білками, включаючи, але не обмежуючись, клітинно-проліферативні розлади, такі як рак. Приклади мутантного білку IDH, що має неоморфну активність, являють собою мутантний IDH1 та мутантний IDH2. Неоморфна активність, пов'язана з мутантним IDH1 та мутантним IDH2, являє собою здатність продукувати 2-гідроксиглутарат (2-HG неоморфна активність), конкретно R-2-HG (R-2-HG неоморфна активність). Мутації у IDH1, пов'язані з 2-HG неоморфною активністю, конкретно R-2-HG неоморфною активністю, включають мутації у залишках 97, 100 та 132, наприклад, G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L та R132V. Мутації у IDH2, пов'язані з 2-HG неоактивністю, конкретно R-2-HG неоморфною активністю, включають мутації у залишках 140 та 172, наприклад, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G та R172W. Клітино-проліферативні розлади, зв'язані з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, включають, але не обмежуються цим, рак. Приклади таких ракових захворювань включають гострий лімфобластний лейкоз дорослих; гострий лімфобластний лейкоз, дитячий; гостру гранулоцитарну лейкемію дорослих; рак кори наднирковиків; рак кори наднирковиків дитячий; СНІД-асоційовану лімфому; СНІД-асоційовані злоякісні пухлини; анальний рак; астроцитому, дитячу мозочкову; астроцитому, дитячу церебральну; рак жовчовивідних шляхів, позапечінковий; рак сечового міхура; рак сечового міхура, дитячий; рак кістки, остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому; гліому стовбуру головного мозку, дитячу; пухлину головного мозку, дорослих; пухлину головного мозку, гліому стовбуру головного мозку, дитячу; пухлину головного мозку, мозочкову астроцитому, дитячу; пухлину головного мозку, церебральну астроцитому/ злоякісну гліому, дитячу; пухлину головного мозку, епендимому, дитячу; пухлину головного мозку, медулобластому, дитячу; пухлину головного мозку, супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячі; пухлину головного мозку, гліому зорового шляху та гіпоталамусу, дитячу; пухлину головного мозку, дитячу (інші); рак молочної залози; рак молочної залози та вагітність; рак молочної залози, дитячий; рак молочної залози, чоловічий; бронхіальні аденоми/карциноїди, дитячі; карциноїдні пухлини, дитячі; карциноїдні пухлини, шлунково-кишкові; адренокортикальну карциному; карциному острівкових клітин; карциному невідомого походження; лімфому центральної нервової системи, первинну; мозочкову астроцитому, дитячу; церебральну астроцитому/злоякісну гліому, дитячу; рак шийки матки; ракові захворювання дитячі; хронічний лімфобластний лейкоз; хронічний мієлобластний лейкоз; хронічні мієлопроліферативні розлади; світлоклітинну саркому сухожиль піхви; рак товстої кишки; колоректальний рак, дитячий; шкірну Т-клітинну лімфому; рак ендометрію; епендимому, дитячу; епітеліальний рак яєчників; рак стравоходу; рак стравоходу, дитячий; сімейство пухлин Юінга; екстракраніальну ембріонально-клітинну пухлину, дитячу; позагонадну ембріонально-клітинну пухлину; позапечінковий рак жовчовивідних шляхів; рак очей, внутрішньоочну меланому; рак очей, ретинобластому; рак жовчного міхура; гастральний рак (рак шлунку); гастральний рак (рак шлунку), дитячий; шлунково-кишкові карциноїдні пухлини; ембріонально-клітинну пухлину, екстракраніальну, дитячу; ембріонально-клітинну пухлину, позагонадну; ембріонально-клітинну пухлину яєчників; гестаційні трофобластичні пухлини; гліому стовбуру головного мозку, дитячу; гліому зорового шляху та гіпоталамусу, дитячу; волосяноклітинний лейкоз; рак голови та шиї; гепатоцелюлярний рак (печінки), дорослих (первинний); гепатоцелюлярний рак (печінки), дитячий (первинний); лімфому Ходжкіна, дорослих; лімфому Ходжкіна, дитячу; лімфому Ходжкіна під час вагітності; гіпофарингеальний 18 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 рак; гліому гіпоталамусу та зорового шляху, дитячу; внутрішньоочну меланому; карциному острівкових клітин (ендокринна підшлуночкова залоза); саркому Капоши; рак нирки; рак гортані; рак гортані, дитячий; гострий лімфобластний лейкоз, дорослих; гострий лімфобластний лейкоз, дитячий; гострий мієлогенний лейкоз, дорослих; гострий мієлогенний лейкоз, дитячий; хронічний лімфоцитарний лейкоз; хронічний мієлобластний лейкоз; волосяноклітинний лейкоз; рак порожнини рота та губ; рак печінки, дорослих (первинний); рак печінки, дитячий (первинний); рак легенів, недрібноклітинний; рак легенів, дрібноклітинний; гострий лімфобластний лейкоз, дорослих; гострий лімфобластний лейкоз, дитячий; лімфоцитарний хронічний лейкоз; СНІД-асоційований лейкоз; лімфому центральної нервової системи (первинна); шкірну Т-клітинну лімфому; лімфому Ходжкіна, дорослих; лімфому Ходжкіна, дитячу; лімфому Ходжкіна під час вагітності; не-Ходжкінську лімфому, дорослих; не-Ходжкінську лімфому, дитячу; не-Ходжкінську лімфому під час вагітності; первинну лімфому центральної нервової системи; макроглобулінемію Вальденстрема; чоловічий рак молочної залози; злоякісні мезотеліоми, дорослих; злоякісні мезотеліоми, дитячі; злоякісні тимоми; медулобластому, дитячу; меланому; внутрішньоочну меланому; карциному з клітин Меркеля; злоякісну мезотеліому; метастатичний плоскоклітинний рак шиї, безсимптомний на ранній стадії; синдром множинних ендокринних неоплазій, дитячий; множинну мієлому/плазматично-клітинну пухлину; фунгоїдний мікоз; мієлодиспластичні синдроми; хронічний мієлогенний лейкоз; гострий мієлогенний лейкоз, дитячий; множинну мієлому; хронічні мієлопроліферативні розлади; рак носової порожнини та навколоносових пазух; рак носоглотки; рак носоглотки, дитячий; нейробластому; не-Ходжкінську лімфому, дорослих; не-Ходжкінську лімфому, дитячу; неХоджкінську лімфому під час вагітності; недрібноклітинний рак легенів; рак ротової порожнини, дитячий; рак ротової порожнини та рак губи; рак ротоглотки; остеосаркому/злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки; рак яєчників, дитячий; епітеліальний рак яєчників; ембріонально-клітинну пухлину яєчників; пограничну пухлину яєчнику; рак підшлункової залози; рак підшлункової залози, дитячий; рак підшлункової залози, острівкових клітин; рак придаткових пазух носа та носової порожнини; рак паращитовидної залози; рак статевого члену; феохромоцитому; пінеальні та супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячі; пухлини гіпофізу; плазматично-клітинну пухлину /множинну мієлому; плевролегеневу бластому; вагітність та рак молочної залози; вагітність та лімфому Ходжкіна; вагітність та не-Ходжкінську лімфому; первинну лімфому центральної нервової системи; первинний рак печінки, дорослих; первинний рак печінки, дитячий; рак передміхурової залози; рак прямої кишки; печінковоклітинний рак (рак нирок); печінково-клітинний рак, дитячий; перехідно-клітинний рак печінкової миски та сечоводу; ретинобластому; рабдоміосаркому, дитячу; рак слинних залоз; рак слинних залоз, дитячий; саркому, сімейство пухлин Юінга; саркому Капоши; саркому (остеосаркому)/злоякісну фіброзну гістіоцитому кістки; саркому, рабдоміосаркому, дитячу; саркому м'яких тканин, дорослих; саркому м'яких тканин, дитячу; синдром Сезарі; рак шкіри; рак шкіри, дитячий; рак шкіри (меланома); рак шкіри з клітин Меркеля; дрібноклітинний рак легенів; рак тонкої кишки; саркому м'яких тканин, дорослих; саркому м'яких тканин, дитячу; метастатичний плоскоклітинний рак шиї, безсимптомний на ранній стадії; рак шлунку (гастральний рак); рак шлунку (гастральний рак), дитячий; супратенторіальні примітивні нейроектодермальні пухлини, дитячі; шкірну Т-клітинну лімфому; рак чоловічих статевих залоз; тимому, дитячу; злоякісну тимому; рак щитовидної залози; рак щитовидної залози, дитячий; перехідно-клітинний рак печінкової миски та сечоводу; гестаційні трофобластичні пухлини; рак невідомої первинної локалізації, дитячий; незвичайні ракові захворювання у дітей; перехідноклітинний рак сечоводу та печінкової миски; рак уретри; саркому матки; вагінальний рак; гліому зорового шляху та гіпоталамусу, дитячу; рак вульви; макроглобулінемію Вальденстрема; та пухлину Вільмса. У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, являє собою рак мозку, такий як астроцитарна пухлина (наприклад, пілоцитарна астроцитома, субепендимальна гігантоклітинна астроцитома, дифузна астроцитома, плеоморфна ксантоастроцитома, анапластична астроцитома, астроцитома, гігантоклітинна гліобластома, гліобластома, вторинна гліобластома, первинна гліобластома дорослих та первинна педіатрична гліобластома); олігодендрогліальна пухлина (наприклад, олігодендрогліома та анапластична олігодендрогліома); олігоастроцитарна пухлина (наприклад, олігоастроцитома та анапластична олігоастроцитома); епендимома (наприклад, міксопапілярна епендимома та анапластична епендимома); медулобластома; примітивна нейроектодермальна пухлина, шванома, менінгіома, атипова менінгіома, анапластична менінгіома; та аденома гіпофізу. У іншому варіанті втілення, рак мозку являє собою гліому, мультиформну 19 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гліобластому, парагангліому або супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини (sPNET). У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, являє собою лейкоз, такий як гострий гранулоцитарний лейкоз (AML), мієлодиспластичний синдром (MDS), хронічний мієлобластний лейкоз (CML), мієлопроліферативні новоутворення (MPN), MDS.MPN, включаючи хронічний мієломоноцитарний лейкоз, пост-MDS AML, пост-MPN AML, пост-MDS/MPN AML, del(5q)асоційований високий ризик MDS або AML, бласт-фазний хронічний мієлобластний лейкоз, ангіоімунобластомну лімфому та гострий лімфобластний лейкоз. У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, являє собою рак шкіри, включаючи меланому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, являє собою рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки або рак легенів. У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, являє собою саркому, включаючи центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому та фібросаркому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, являє собою холангіокарциному. Інше захворювання або розлад, пов'язаний з мутантним білком IDH, що має R-2-HG неоморфну активність, являє собою D-2-гідроксиглутарикацидурію. Інше захворювання або розлад, пов'язаний з мутантним білком IDH, що має R-2-HG неоморфну активність, являє собою хворобу Диллера та синдром Маффуччі. Використовуваний у даній заявці термін "неоморфна активність" відноситься до набуття нової активності білку, якої не має білок дикого типу або не проявляє її у значному ступені. Наприклад, неоморфна активність, пов'язана з мутантною формою IDH1 та IDH2, являє собою здатність відновлення альфа-кетоглутарату до 2-гідроксиглутарату (тобто 2-HG, конкретно R-2HG). Форма дикого типу IDH1 та IDH2 не має здатність відновлення альфа-кетоглутарату до 2гідроксиглутарату (тобто 2-HG, конкретно R-2-HG), або, якщо вона все-таки має таку здатність, вона не продукує значні (тобто небезпечні або хвороботворні) кількості 2-HG. Використовуваний у даній заявці термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Звичайна тварина є ссавцем. Суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, людей, чоловіків або жінок), корів, овець, кіз, коней, собак, кішок, кроликів, щурів, мишей, риб, птахів та подібних. У деяких варіантах втілення, суб'єкт являє собою примата. Ще у інших варіантах втілення, суб'єктом є людина. Використовуваний у даній заявці, термін "терапевтично ефективна кількість" по відношенню до сполуки відповідно до даного винаходу означає кількість сполуки, достатню для лікування захворювання або стану суб'єкта, але досить низьку для того, щоб уникнути серйозних побічних ефектів (при розумному співвідношенні користь/ризик), відповідно зваженій медичній точці зору. Терапевтично ефективна кількість сполуки буде мінятися залежно від конкретної обраної сполуки (наприклад, з урахуванням активності, ефективності та періоду напівжиття сполуки); вибраного шляху введення; стану, що підлягає лікуванню; важкості стану, що підлягає лікуванню; віку, розміру, маси тіла та фізичного стану суб'єкта, що підлягає лікуванню; історії хвороби суб'єкта, що підлягає лікуванню; тривалості лікування; характеру супутньої терапії; бажаного терапевтичного ефекту; та подібних факторів, та може бути визначене звичайним спеціалістом у даній галузі. Використовуваний у даній заявці, термін "лікувати", "лікуючий" або "лікування" будь-якого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті втілення, до поліпшення захворювання або розладу (тобто уповільнення або пригнічення або зниження розвитку захворювання або, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті втілення "лікувати", "лікуючий" або "лікування" відноситься до полегшення або поліпшення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи ті, які можуть бути непомітні пацієнту. У іншому варіанті втілення, "лікувати", "лікуючий" або "лікування" відноситься до регулювання захворювання або розладу, або фізично, (наприклад, стабілізація явних симптомів), фізіологічно, (наприклад, стабілізація фізичного параметру) або обома способами. У іншому варіанті втілення, "лікувати", "лікуючий" або "лікування" відноситься до запобігання або затримки виникнення або розвитку або прогресування захворювання або розладу. Використовуваний у даній заявці, суб'єкт є "таким, що потребує" лікування, якщо такий суб'єкт одержить від такого лікування перевагу з погляду біологічної, медичної або якості життя. 20 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити будь-яким підходящим способом, включаючи пероральне та парентеральне введення. Парентеральне введення звичайно здійснюють шляхом ін'єкції або інфузії, та включає внутрішньовенні, внутрішньом'язові та підшкірні ін'єкції або інфузії. Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити разово або у відповідності зі схемою введення, де визначену кількість доз вводять через різні інтервали часу протягом заданого періоду часу. Наприклад, дози можна вводити один, два, три або чотири рази на день. Дози можна вводити, поки не буде досягнутий бажаний терапевтичний ефект, або невизначено довго для підтримки бажаного терапевтичного ефекту. Підходящі схеми введення для сполуки відповідно до даного винаходу залежать від фармакокінетичних властивостей цієї сполуки, наприклад, абсорбції, розподілу та періоду напіввиведення, які можуть бути визначені спеціалістом у даній галузі. Крім того, підходящі схеми введення, включаючи тривалість таких схем введення, для сполуки відповідно до даного винаходу залежить від захворювання або стану, що підлягає лікуванню, важкості захворювання або стану, віку та фізичного стану суб'єкта, що підлягає лікуванню, історії хвороби суб'єкта, що підлягає лікуванню, характеру супутньої терапії, бажаного терапевтичного ефекту та подібних факторів у межах знань та досвіду спеціаліста у даній галузі. Крім того, такому спеціалісту у даній галузі також буде зрозуміло, що може знадобитися коректування підходящих схем введення з урахуванням конкретної реакції суб'єкта на використовувану схему введення або із часом, якщо конкретний суб'єкт буде потребувати змін. Типові добові дози можуть варіюватися залежно від конкретного обраного шляху введення. Типові добові дози для перорального введення для людини з масою тіла приблизно 70 кг знаходяться у діапазоні від приблизно 5 мг до приблизно 500 мг сполуки формули (I). Один варіант втілення даного винаходу забезпечує спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, що має неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (I) суб'єкту, який потребує лікування такою сполукою. У одному варіанті втілення, захворювання або розлад, пов'язаний з мутантною формою IDH, що має неоморфну активність, являє собою клітино-проліферативний розлад. У іншому варіанті втілення, клітино-проліферативний розлад являє собою ракове захворювання. У іншому варіанті втілення, ракове захворювання являє собою ракове захворювання, пов'язане з мутантною IDH1, що має 2-HG неоморфну активність, або мутантною IDH2, що має 2-HG неоморфну активність. У іншому варіанті втілення неоморфна активність являє собою R-2-HG неоморфну активність. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною IDH1, що має 2-HG або R-2-HG неоморфну активність, що має мутацію на залишках 97, 100 або 132, таку як G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L та R132V. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною IDH2, що має 2-HG або R-2-HG неоморфну активність, що має мутацію на залишках 140 або 172, наприклад, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G та R172W. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою рак мозку, лейкоз, рак шкіри, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлобластний лейкоз, меланому, пухлини передміхурової залози, щитовидної залози, товстої кишки, легенів, центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому, фібросаркому та холангіокарциному. Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує спосіб лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, що має R-2-HG неоморфну активність, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки у відповідності з формулою (I) суб'єкту, який цього потребує, де захворювання або розлад являє собою D-2гідроксиглутарикацидурію, хворобу Олл'є або синдром Маффуччі. Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки формули (I) у терапії. У наступному варіанті втілення терапія направлена на захворювання або розлад, пов'язаний з мутантною формою IDH, що має неоморфну активність. У іншому варіанті втілення терапія направлена на клітино-проліферативний розлад, пов'язаний з мутантною формою IDH, що має неоморфнуактивність. У іншому варіанті втілення терапія направлена на ракове захворювання. У іншому варіанті втілення терапія направлена на ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, таким як мутантна IDH1, що має 2-HG неоморфну активність, або мутантна IDH2, що має 2-HG неоморфну активність. У іншому варіанті втілення неоморфна активність являє собою R-2-HG неоморфну активність. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною IDH1, що має 2-HG або 21 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R-2-HG неоморфну активність, що має мутацію на залишках 97, 100 або 132, таку як G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L та R132V. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною IDH2, що має 2-HG або R-2-HG неоморфну активність, що має мутацію на залишку R140 або 172, наприклад, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G та R172W. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою рак мозку, лейкемію, рак шкіри, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлобластний лейкоз, меланому, пухлини передміхурової залози, щитовидної залози, товстої кишки, легень, центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому, фібросаркому та холангіокарциному. Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки формули (I) у терапії, де терапія являє собою D-2-гідроксиглутарикацидурію, хворобу Олл'є або синдром Маффуччі. Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки у відповідності з формулою (I) для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, що має неоморфну активність. У одному варіанті втілення захворювання або розлад, пов'язаний з мутантною формою IDH, що має неоморфну активність, являє собою клітиннопроліферативний розлад. У іншому варіанті втілення, клітиннопроліферативний розлад являє собою ракове захворювання. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою ракове захворювання, пов'язане з мутантним білком IDH, що має неоморфну активність, таким як мутантна IDH1, що має 2-HG неоморфну активність, або мутантна IDH2, що має 2-HG неоморфну активність. У іншому варіанті втілення неоморфна активність являє собою R-2-HG неоморфну активність. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною IDH1, що має 2-HG або R-2-HG неоморфну активність, що має мутацію на залишках 97, 100 або 132, таку як G97D, R100Q, R132H, R132C, R132S, R132G, R132L та R132V. У іншому варіанті втілення ракове захворювання пов'язане з мутантною IDH2, що має 2-HG або R-2-HG неоморфну активність, що має мутацію на залишках 140 або 172, наприклад, R140Q, R140G, R172K, R172M, R172S, R172G та R172W. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою рак мозку, лейкемію, рак шкіри, рак передміхурової залози, рак щитовидної залози, рак товстої кишки, рак легенів або саркому. У іншому варіанті втілення ракове захворювання являє собою гліому, мультиформну гліобластому, парагангліому, супратенторіальні примордіальні нейроектодермальні пухлини, гострий гранулоцитарний лейкоз, мієлодиспластичний синдром, хронічний мієлобластний лейкоз, меланому, пухлини передміхурової залози, щитовидної залози, товстої кишки, легенів, центральну хондросаркому, центральну та періостальну хондрому, фібросаркому та холангіокарциному. Інший варіант втілення даного винаходу забезпечує застосування сполуки у відповідності з формулою (I) для одержання лікарського засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, що має R-2-HG неоморфну активність, де захворювання або розлад являє собою D-2-гідрокси-глутарикацидурію, хворобу Олл'є або синдром Маффуччі. Композиції У іншому аспекті, даний винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (I) та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані та упаковані у компактну форму, у якій терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу можна вилучити та потім дати суб'єктові, таку як форма з порошками або сиропами. Альтернативно, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути отримані та упаковані у одиничній лікарській формі, у якій кожна фізично дискретна одиниця містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу. При одержанні у одиничній лікарській формі, фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу звичайно містять від приблизно 5 мг до 500 мг сполуки формули (I). Використовуваний у даній заявці термін "фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт" означає фармацевтично прийнятний матеріал, композицію або носій, які, наприклад, включені у дану форму або узгоджені з фармацевтичною композицією. Кожен ексципієнт повинен бути сумісним з іншими інгредієнтами фармацевтичної композиції, коли вони змішані таким чином, що взаємодії, які могли б суттєво знизити ефективність сполуки відповідно до даного винаходу при введенні суб'єктові, та взаємодії, які привели б до фармацевтичних композицій, які не є 22 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятними, відвернені. Крім того, кожен ексципієнт повинен, звичайно, бути у досить високому ступені чистоти, щоб зробити його фармацевтично прийнятним. Сполука відповідно до даного винаходу та фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт(и) як правило, будуть приготовлені у лікарській формі, пристосованій для введення суб'єктові бажаним способом введення. Наприклад, лікарські форми включають ті форми, які адаптовані для (1) перорального введення, такі як таблетки, капсули, каплети, драже, пастилки, порошки, сиропи, еліксири, суспензії, розчини, емульсії, саше та облатки; та (2) парентерального введення, такі як стерильні розчини, суспензії та порошки для розведення. Підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти будуть варіюватися залежно від конкретної обраної лікарської форми. Крім того, підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути обрані для конкретної функції, яку вони можуть виконувати у композиції. Наприклад, певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю спростити одержання однорідних лікарських форм. Певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю спростити одержання стабільних лікарських форм. Певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю спростити доставку або транспортування сполуки або сполук відповідно до даного винаходу, що вводяться суб'єктові один раз, від одного органу або частини тіла у інший орган або іншу частину тіла. Певні фармацевтично прийнятні ексципієнти можуть бути вибрані за їх здатністю стимулювати дотримання хворим режиму та схеми лікування. Підходящі фармацевтично прийнятні ексципієнти включають наступні види ексципієнтів: розріджувачі, змащуючі речовини, зв'язуючі речовини, розпушувачі, наповнювачі, речовини, що сприяють ковзанню; гранулюючі агенти, покриваючі агенти, змочуючі агенти, розчинники, співрозчинники, суспендуючі агенти, емульгатори, підсолоджувачі, ароматизатори, маскуючі аромат агенти, барвники; речовини, що запобігають злипанню; зволожувачі, хелатуючі агенти, пластифікатори, агенти, що підвищують в'язкість, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, поверхнево-активні речовини та буферні агенти. Кваліфіковані спеціалісти мають знання та знання у даній галузі, щоб дати їм можливість вибрати підходящі фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти у відповідних кількостях для використання у винаході. Крім того, існує ряд ресурсів, доступних спеціалісту у даній галузі, які описують фармацевтично прийнятні носії та ексципієнти та можуть бути корисні у виборі підходящих фармацевтично прийнятних носіїв та ексципієнтів. Приклади включають Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company), The Handbook of Pharmaceutical Additives (Gower Publishing Limited) та The Handbook of Pharmaceutical Excipients (the American Pharmaceutical Association та the Pharmaceutical Press). Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу отримані з використанням методик та способів, відомих спеціалістам у даній галузі техніки. Деякі способи, звичайно використовувані у даній галузі техніки, описані у Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company). У одному аспекті, винахід відноситься до твердої лікарської форми для перорального використання, такої як таблетка або капсула, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу та розріджувач або наповнювач. Підходящі розріджувачі або наповнювачі включають лактозу, сахарозу, декстрозу, маніт, сорбіт, крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль та попередньо желатинізований крохмаль), целюлозу та її похідні, (наприклад, мікрокристалічну целюлозу), сульфат кальцію та двохосновний фосфат кальцію. Пероральна тверда лікарська форма може додатково містити зв'язуючу речовину.Підходящі сполучні включають крохмаль (наприклад, кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль та попередньо желатинізований крохмаль), желатин, гуміарабік, альгінат натрію, альгінову кислоту, трагакант, гуарову камедь, повідон та целюлозу та її похідні (наприклад, мікрокристалічну целюлозу). Пероральна тверда лікарська форма може додатково містити розпушувач. Підходящі розпушувачі включають кросповідон, крохмальгліколят натрію, кроскармелозу, альгінову кислоту та натрій карбоксиметилцелюлозу. Пероральна тверда лікарська форма може додатково містити змащуючу речовину. Підходящі мастильні речовини включають стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат кальцію та тальк. У випадку необхідності, одинична доза композиції для перорального введення може бути мікроінкапсульована. Композиція може також бути отримана, щоб продовжити або підтримувати вивільнення як, наприклад, шляхом покриття або вбудовуванням часток матеріалу у полімери, віск або подібне. Сполуки відповідно до даного винаходу також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами у якості носіїв лікарських засобів. Такі полімери можуть включати полівінілпіролідон, піранспівполімер, полігідроксипропілметакриламідфенол, 23 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 полігідроксиетиласпартамідфенол або поліетиленоксидполілізин, заміщені пальмітоїльними залишками. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути з'єднані із класом полімерів, що біорозкладаються, корисних для досягнення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад, полімолочною кислотою, поліепсилонкапролактоном, полігідроксимасляною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідропіранами, поліціанакрилатами та поперечно-зшитими або амфіпатичними блокспівполімерами гідрогелів. У іншому аспекті, винахід відноситься до рідкої пероральної лікарської форми. Рідини для перорального застосування, такі як розчин, сиропи та еліксири, можуть бути приготовлені у формі одиничної дози, таким чином, що дана кількість містить заздалегідь визначену кількість сполуки відповідно до даного винаходу. Сиропи можуть бути отримані шляхом розчинення сполуки відповідно до даного винаходу у досить ароматизованому водному розчині; тоді як еліксири готують за допомогою нетоксичного спиртового носія. Суспензії можуть бути формульовані диспергуванням сполуки відповідно до даного винаходу у нетоксичному носії. Солюбілізатори та емульгатори, такі як етоксильовані ізостеарилові спирти та поліоксиетиленсорбітолові ефіри, консерванти, смакові добавки, такі як масло перцевої м'яти або інші натуральні підсолоджувачі, або сахарин або інші штучні підсолоджувачі та подібні, також можуть бути додані. У іншому аспекті, винахід відноситься до парентерального введення. Фармацевтичні композиції, адаптовані для парентерального введення, включають водні та неводні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати та розчинені речовини, які роблять композицію ізотонічною, із кров'ю передбачуваного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та згущувачі. Композиції можуть бути представлені у однодозових або багатодозових контейнерах, наприклад, запаяних ампулах та флаконах, та можуть зберігатися у стані сухої заморозки (ліофілізованому), що вимагає тільки додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед використанням. Розчини для ін'єкцій, приготовлені для негайного приймання, та суспензії можна отримати зі стерильних порошків, гранул та таблеток. Комбінації Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити або одночасно з, або до або після, одного або декількох інших терапевтичних засобів. Сполуку відповідно до даного винаходу можна вводити окремо, одним і тим же або різними шляхами введення або разом у одній фармацевтичній композиції, як і інший засіб (засоби). У одному варіанті втілення, винахід забезпечує продукт, що містить сполуку формули (I) та, щонайменше, один інший терапевтичний засіб як об'єднаний препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування у терапії. У одному варіанті втілення, терапія являє собою лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH. Продукти, надані як об'єднаний препарат, включають композицію, що містить сполуку формули (I) та інший терапевтичний засіб(засоби) спільно у одній і тій же фармацевтичній композиції, або сполука формули (I) та інший терапевтичний засіб(засоби) у окремій формі, наприклад, у формі набору. У одному варіанті втілення, винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули (I) та інший терапевтичний засіб(засоби). Необов'язково, фармацевтична композиція може включати її фармацевтично прийнятний ексципієнт, як описано вище. У одному варіанті втілення, винахід забезпечує набір, що містить дві або більше окремих фармацевтичних композицій, щонайменше, одна з яких містить сполуку формули (I). У одному варіанті втілення, набір містить засоби для роздільного зберігання зазначених композицій, такі як контейнер, розділений флакон або розділений пакет з фольги. Приклад такого набору являє собою блістерне упакування, як правило, використовуване для упакування таблеток, капсул та подібного. Набір відповідно до даного винаходу може бути використаний для введення різних лікарських форм, наприклад, пероральних та парентеральних, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування або для титрування окремих композицій однієї відносно іншої. Для надання допомоги дотримання режиму та схеми лікування, набір відповідно до даного винаходу, як правило, містить інструкцію із введення. У комбінованій терапії відповідно до даного винаходу, сполука відповідно до даного винаходу та інший терапевтичний засіб можуть бути виготовлені та/або сформульовані одним і тим же або різними виробниками. Більше того, сполука відповідно до даного винаходу та інший терапевтичний засіб можуть бути об'єднані у складі комбінованої терапії: (i) до випуску комбінованого препарату для лікаря (наприклад, у випадку набору, що містить сполуку відповідно до даного винаходу та інший терапевтичний засіб); (ii) самим лікарем (або під керівництвом лікаря) незадовго до введення; (iii) у самого пацієнта, наприклад, під час 24 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 послідовного введення сполуки відповідно до даного винаходу та іншого терапевтичного засобу. Відповідно, винахід забезпечує застосування сполуки формули (I) для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, де лікарський засіб отриманий для введення з іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, де лікарський засіб вводять зі сполукою формули (I). Винахід також забезпечує сполуку формули (I) для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, де сполуку формули (I) одержують для введення з іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує інший терапевтичний засіб для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, де інший терапевтичний засіб одержують для введення зі сполукою формули (I). Винахід також забезпечує сполуку формули (I) для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, де сполуку формули (I) вводять із іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує інший терапевтичний засіб для використання у способі лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, де інший терапевтичний засіб вводять зі сполукою формули (I). Винахід також забезпечує застосування сполуки формули (I) для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, де пацієнта раніше (наприклад, протягом 24 годин) лікували іншим терапевтичним засобом. Винахід також забезпечує застосування іншого терапевтичного засобу для лікування захворювання або розладу, пов'язаного з мутантною формою IDH, пацієнта раніше (наприклад, протягом 24 годин) лікували сполукою формули (I). У одному варіанті втілення, інший терапевтичний засіб вибирають із: інгібіторів рецепторів фактору росту судинного ендотелію (VEGF), інгібіторів топоізомерази II, інгібіторів пом'якшення, алкілуючих засобів, протипухлинних антибіотиків, антиметаболітів, ретиноїдів та інших цитотоксичних засобів. Приклади інгібіторів рецептору фактору росту судинного ендотелію (VEGF) включають, але не обмежуються цим, бевацизумаб (що продається під товарним знаком Avastin® виробником Genentech/Roche), акситиніб, (N-метил-2-[[3-[(E)-2-піридин-2-ілетеніл]-1H-індазол-6іл]сульфаніл]бензамід, також відомий як AG013736 та описаний у публікації РСТ No. WO 01/002369), Бриваніб Аланінат ((S)-((R)-1-(4-(4-фтор-2-метил-1H-індол-5-ілокси)-5метилпіроло[2,1-f][1,2,4]триазин-6-ілокси)пропан-2-іл)2-амінопропаноат, також відомий як BMS582664), мотесаніб (N-(2,3-дигідро-3,3-диметил-1H-індол-6-іл)-2-[(4-піридинілметил)аміно]-3піридинкарбоксамід та описаний у PCT публікації No. WO 02/066470), пасиреотид (також відомий як SOM230 та описаний у PCT публікації No. WO 02/010192) та сорафеніб (що випускається під торговою назвою Nexavar®). Приклади інгібіторів топоізомерази II, включають, але не обмежуються цим, еопозид (також відомий як VP-16 та етопозидфосфат, продаються під торговими марками Toposar®, VePesid® та Etopophos®) та теніпозид (також відомий як VM-26, що випускається під торговою назвою Vumon®). Приклади алкілуючих засобів, включають, але не обмежуються цим, темозоломід (продається під торговими марками Temodar® та Temodal® виробником Schering-Plough/Merck), дактиноміцин (також відомий як актиноміцин-D та що випускається під торговою назвою Cosmegen®), мельфалан (також відомий як L-PAM, L-сарколізин та фенілаланінмустард, що випускається під торговою назвою Alkeran®), альтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (HMM), що випускається під торговою назвою Hexalen®), кармустин (що випускається під торговою назвою BiCNU®), бендамустин (що випускається під торговою назвою Treanda®), бусульфан (продається під торговими марками Busulfex® та Myleran®), карбоплатин (що випускається під торговою назвою Paraplatin®), ломустин (також відомий як CCNU, що випускається під торговою назвою CeeNU®), цисплатин (також відомий як CDDP, продається під торговими марками Platinol® та Platinol®-AQ), хлорамбуцил (що випускається під торговою назвою Leukeran®), циклофосфамід (продається під торговими марками Cytoxan® та Neosar®), дакарбазин (також відомий як DTIC, DIC та імідазолкарбоксамід, що випускається під торговою назвою DTIC-Dome®), альтретамін (також відомий як гексаметилмеламін (HMM), що випускається під торговою назвою Hexalen®), іфосфамід (що випускається під торговою назвою Ifex®), прокарбазин (що випускається під торговою назвою Matulane®), мехлоретамін (також відомий як азотистий іприт, мустин та мехлоретамінгідрохлорид, що випускається під торговою назвою Mustargen®), стрептозоцин (що випускається під торговою назвою Zanosar®), тіотепа 25 UA 111503 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (також відомий як тіофосфоамід, TESPA та TSPA та що випускається під торговою назвою Tioplex®. Приклади протипухлинних антибіотиків включають, але не обмежуються цим, доксорубіцин (продається під торговими марками Adriamycin® та Rubex®), блеоміцин (що випускається під торговою назвою lenoxane®), даунорубіцин (також відомий як даунорубіцингідрохлорид, дауноміцин та рубідоміцингідрохлорид, що випускається під торговою назвою Cerubidine®), даунорубіцин ліпосомальний (даунорубіцинцитратліпосома, що випускається під торговою назвою DaunoXome®), мітоксантрон (також відомий як DHAD, що випускається під торговою назвою Novantrone®), епірубіцин (що випускається під торговою назвою Ellence™), ідарубіцин (продається під торговими марками Idamycin®, Idamycin PFS®) та мітоміцин C (що випускається під торговою назвою Mutamycin®). Приклади антиметаболітів включають, але не обмежуються цим, кларибін (2хлордеоксиаденозин, що випускається під торговою назвою Leustatin®), 5-фторурацил (що випускається під торговою назвою Adrucil®), 6-тіогуанін (що випускається під торговою назвою Purinethol®), пеметрексед (що випускається під торговою назвою Alimta®), цитарабін (також відомий як арабінозилцистеїн (Ara-C), що випускається під торговою назвою Cytosar-U®), цитарабін ліпосомальний (також відомий як Liposomal Ara-C, що випускається під торговою назвою DepoCyt™), децитабін (що випускається під торговою назвою Dacogen®), гідроксисечовина (продається під торговими марками Hydrea®, Droxia™ та Mylocel™), флюдарабін (що випускається під торговою назвою Fludara®), флоксуридин (що випускається під торговою назвою FUDR®), кладрибін (також відомий як 2-хлордеоксиаденозин (2-CdA), що випускається під торговою назвою Leustatin™), метотрексат (також відомий як аметоптерин, метотрексат натрію (MTX), продається під торговими марками Rheumatrex® та Trexall™) та пентостатин (що випускається під торговою назвою Nipent®). Приклади ретиноїдів включають, але не обмежуються цим, алітретиноїн (що випускається під торговою назвою Panretin®), третиноїн (вся-транс-ретиноєва кислота, також відома як ATRA, що випускається під торговою назвою Vesanoid®), Ізотретиноїн (13-цис-ретиноєва кислота, продається під торговими марками Accutane®, Amnesteem®, Claravis®, Clarus®, Decutan®, Isotane®, Izotech®, Oratane®, Isotret® та Sotret®) та бексаротен (що випускається під торговою назвою Targretin®). Приклади інших цитотоксичних засобів включають, але не обмежуються цим, триоксид миш'яку (що випускається під торговою назвою Trisenox®), аспарагіназа (також відома як Lаспарагіназа та Erwinia L-аспарагіназа, продається під торговими марками Elspar® та Kidrolase®). Проміжні сполуки та Приклади Наступні приклади призначені бути тільки ілюстративними, та не обмежують яким-небудь чином. Якщо не зазначене інше, наступні Проміжні сполуки та сполуки Прикладів очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі з використанням колонок Redisep® Rf від Teledyne Isco, Inc. Використовувані скорочення означають ті, які є загальноприйнятими у даній галузі або означають наступне: ACN ацетонітрил BSA бичачий сироватковий альбумін C Цельсій CDI 1,1’-карбонілдіімідазол д дуплет дд дуплет дуплетів DAST трифторид діетиламіносірки DEAD діетилазодикарбоксилат DIPEA N,N-діізопропілетиламін DMF N,N-диметилформамід DMSO Диметилсульфоксид DTT Дитіотреїтол EtOAc Етилацетат EtOH Етанол г грам год. година(и) 2-(1H-7-азабензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуроній HATU гексафторфосфат HEPES 4-(2-гідроксиетил)-1-піперазинетилансульфонова кислота ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія 26 UA 111503 C2 Основа Хюніга кг л РХ РХМС MeOH MS м хвил. мл мкМ m/z нм нM N NADPH NMP ЯМР PdCl2(dppf)∙CH2Cl2 pTsOH rac Rt S нас. t TBTU TCEP TEA TFA THF TLC TMS-CN 5 10 15 20 25 N,N-діізопропілетиламін кілограм літр рідинна хроматографія рідинна хроматографія та мас-спектрометрія метанол мас-спектрометрія мультиплет хвилина(и) мілілітр(и) мікромолярний співвідношення маси до заряду Нанометр Наномолярний Нормальний Нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат N-метилпіролідон ядерний магнітний резонанс комплекс 1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен-паладій(II) дихлориду дихлорметану пара-толуолсульфонова кислота рацемічний час утримання синглет Насичений Триплет O-(Бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'-тетраметилуроній тетрафторборат тріс(2-карбоксиетил)фосфін триетиламін трифтороцтова кислота тетрагідрофуран тонкошарова хроматографія триметилсилілціанід Вимірювальні прилади РХМС: Дані РХМС (що також називаються у даній заявці як просто MS) записували з використанням Waters System (Acuity UPLC та мас-спектрометр Micromass ZQ; Колонка: Acuity HSS C18 1,8-micron, 2,1×50 мм; градієнт: 5-95 % ацетонітрил у воді з 0,05 % TFA впродовж 1,8 хвилин; швидкість потоку 1,2 мл/хвил.; діапазон молекулярної маси 200-1500; напруга на конусі 20 В; температура колонки 50 °C). Всі маси, про які повідомлялося, являють собою маси протонованих вихідних іонів, якщо не зазначено інше. Мас-спектрометрія високого розділення (МСВР): МСВР Спосіб A: дані ЕІ-МС записували з використанням Synapt G2 HDMS (TOF масспектрометр, Waters) з джерелом іонізації електророзпиленням. Розділення системи МС становило приблизно 15000. Лейцин Енкефалін був використаний як фіксована маса (внутрішні стандарти), які вводили через фіксуючий розпорошуючий зонд. Сполуку відбирали у масспектрометр за допомогою UPLC (Acquity, Waters) із зонду для відбору проб. Розділення здійснювали на колонці Acquity UPLC BEH C18 1×50 мм при швидкості потоку 0,2 мл/хвил. з градієнтом від 5 до 95 % впродовж 3 хвилин. Розчинник A являв собою воду з 0,1 % мурашиною кислотою та розчинник B являв собою ацетонітрил з 0,1 % мурашиною кислотою. Виявили, що точність маси системи була 20000 точність