Спосіб одержання заміщених імідазолів або їх нетоксичних фармацевтично прийнятних адитивних солей

Спос об получения замещенных имид азолов общей форму лы N. N :u7 R , - \ -I R' с HR 4 - с R, О OR А/ где R имеет у казанные значения R - алкил или соответс тву ющий амид 4(5)-имид азолпропионовой кис лоты с реак тивом Гриньяра формулы X - MgHal где Ri и R2 имеют указанные значения, Hal - галоид с получением соединения форму лы 1 где Ri R2 Ri и R2 которые могу т быть од инак овыми или различными -Н СНз, С2Н5 ОСНз или галогеном Ri-H или N сн2сн?с - х со го (X) О 13218 где R\ Ri, R2, Ri\ R2', X и Y имеют ук азанные значения, дегидратируют д ля получения соединения форму лы R 1 где R, Ri, R2, Ri\ R2 , X и Y имеют указанные значения; и необязательно, когд а R'являeтся Н, вводят э тот продук т в реакцию с сильным основанием, а затем с бензилгалоид ом формулы // Ъ~СН2 -СН=С-Х к ы Y где R'. Ri. R2, R3*, R2'. Хи Y имеют указанные значения, который гид рируют д ля получения с оединения N , R -Г Н 2 На1 где R3 имеет указанные значения; На! - галоид , и полу чают с оед инение формулы N. C\\f\\ x -C\\- X N У л/ -си. Изобретение относ итс я к с пособу получения новых замещ енных имидазолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых адд итивных с олей, которые под авляю т выработку ароматазы и поэ тому являются ценными при лечении эс трогензавис имых заболеваний, например рака молочной железы. Цель изобретения - с интез новых замещенных имид азола. облад ающих ценными свойс твами, не х арактерными д ля д анного ряда соед инений и по своей ак тивнос ти превосходящих применяемый д ля тех же целей аминоглютетимид. След у ющ ие примеры и ллюс триру ют изобретение. П р и м е р 1. 4-(3,3-Дифенил-3-гид роксипропил)-1 Н-имид азол а) 5-{1-бензилимидазол)акриловая кис лота. В пробирку помес тили 18, 6 г5-(1-бензилимидазол)- карбальдегида, 10,4 г малоновой кис лоты и 4, 8 мл пирид ина. Смесь нагревали на вод яной бане в течение 16 ч. Затем ее ох ладили и разбавили вод ой. Ос адок, который являлся целевым продуктом, отфильтровали и промыли водой. В ыход 15 г. 1 Т. пл. 221-226°С, Н ЯМР:5.15(с, 1Н), 5,64 (с. 2Н) 6,58 (д, 1Н) 7, 3-7,5 (м 5Н). 7.61 (д. 1Н) 8, 08 (с, 1Н)9, 07(с, 1Н). где Ri, R2, Ri', R2', R3, X и Е имеют указанные значения. б) э тиловый э фир 4(5)-имид азолпропионовой кис лоты. 5-(1 -бензилимидазол)акриловую кис лоту (15 г) рас творили в 50 мл 4 н. с оляной 5 кис лоты. Добавили 60 мг 10% Pd/ C и с мес ь • интенс ивно перемеш ивали в атмос фере вод ород а при 85°С д о тех пор, пок а вод ород не перес тал расх одоватьс я. Реакционну ю смесь профильтровывали и выпарили д осу-10 ха. Остаток рас творили в 50 мл абсолютйого э тано ла, через рас твор прод у вали с у х ой х лорис тый вод ород в течение 4 ч, прич ем с мес ь подд ерживали при температу ре д е-' флегмации и перемеш ивали. Затем смес ь 15 выпарили досух а и получили мас лянис тый ос таток, который предс тавлял собой сух ой прод укт, ис пользованный в пос лед ующ ей реакции Гриньяра. 1 Н ЯМР: 1,237 (т. ЗН) 2,656 (т. 2Н) 2, 936 20 (т. 2Н) 4,137 (к. 2Н) 6,804 (с. 1Н) 7. 559 (с, 1Н). Ь) 4(3,3-д Ифенил-3-гид рокс ипропил)-1Нимид азол. 3, 3 г с тру жки магния пок рыли 100 мл сухого тетрагид ро фу рана В э ту смесь пос ле 25 э того д обавили по каплям рас твор 21. 8 г бромбензола в 30 мл сух ого тетрагид рофу рана с такой скорос тью, что поддерживалас ь плавная реакция. Пос ле заверш ения добавления реакционну ю смесь д ефлегми-30 ровали в течение дополнительного 1 ч и ох 13218 ладили до комнатной температуры. После этого данную реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты (7,8 г) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре. После завершения добавления реакционную смесь затем перемешивали 1 ч при 40-50°С. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту (20 мл). Раствор охладили и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Получили 11,2 г. т. пл. 189-191°С. 1 Н ЯМР: 1,703(с,4Н)4,578(с.ЗН)7,214~ 7.429 (м, 11Н)8,457(с, 1Н). Аналогично при помощи реакции Гриньяра, начиная с этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты и соответствующего замещенного бромбензола, можно также получить другие соединения настоящего изобретения. Например, получены следующие замещенные производные: 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро пил}-1Н-иомидазол. Т. пл. хлоргидрата 8589°С. 4-[3,3-бис(2-метилфенил)-3-гидроксипропил ]-1 Н-имидазол. Т. пл. хлоргидрата 211-213°С. 4-[3,3-бис(3-метилфенил)-3-гидроксипропил)-1 Н-имидазол. Т. пл. хлоргидрата 170-172°С. П р и м е р 2. 4-(3,3-Дифенилпропен-2/ ил)-1 Н-имидазол. 2 г хлоргидрата 4-(3,3-дифенил-3-гидроксипропил)-1Н-имидазола смешивали с 20 г безводного бисульфата калия и смесь нагревали на масляной бане при 150-155°С 4 ч. Затем смесь охладили и добавили 20 мл воды. Смесь подщелачивали раствором едкого натра и охладили. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 1,25 г. После рекристаллизации из смеси вода-зга•нол, продукт плавился при 124-128°С. 1 Н ЯМР: 3,42 (д, 2Н) 4,756 (с. 1Н) 6,284 (т. 1Н) 6.768 (с, 1Н) 7,2-7,4 (м. ЮН) 7,559 (с. 1Н). В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные: 4-[3,3-бис(4+хлорфенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол гидрохлорид. Т. пл. 158-163°С. 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил]1Н-имидазолгидрохлорид Т. пл. 195-198°С. 4-{3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]1Н-имидазол. Т. пл. 115 -118°С. 4-[3.3-бис(3-фторфенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол. Т. пл хлоргидрата 125-128°С. Пр и м е р 3.4-(3,3-Дифенилпропил)-1Нимидазол. 4-(3,3-Дифенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол (0,7 г) растворили в этаноле и добавили 5 каталитическое количество Pd/C(10%). Реакционную смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильт-10 рат испарили до сухости. Остаток рекристаллизовали из смеси вода^этанол. Выход 0,4 г т. пл. 115-117°С. 1 НЯМР:2,3-2,5(м,4Н)3,919(т. 1Н)4,752 (с, 1Н) 6.708 (с, 1Н) 7,1-7,3 (м, ЮН) 7,532 (с, 15 1Н). В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные: 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил]~1Н20 имидазол, хлоргидрат. Т. пл. 84-87°С; 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил]-1Нимидазол. Т. пл. 111-114°С. 1Н ЯМР (как основание); 2,272 (с, 6Н) 2,2-2.5 (м, 4Н) 3,823 (т. 1Н) 25 6,691 (с, 1Н) 6,8-7,2 (м, 8Н) 7,440 (с, 1Н); 4-[3,3-бис(3-фторфенил)пропил]-1 Нимидазол 1 Н ЯМР (как HCI); 2,3-2.8 (м. 4Н) 4,060 (т. 1Н) 4,784 (с, 2Н) 6,7-7,4 (м, 9Н) 8,743 (с. 1Н). 30 П р и м е р 4. 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3- гидроксипропил]-1 Н-имидазол. а) Метиловый эфир 1-бензил~5-имидазолакриловой кислоты. В колбу поместили 12,05-(1-бензилими-35 дазол)акриловой кислоты (полученной в примере 1), 70 мл метанола и в течение 4 ч в раствор пропускали сухой газообразный хлористый водород, в течение этого процесса реакционную смесь поддерживали при 40 температуре дефлегмации. Смесь затем испарили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натрия и осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, про-45 мыли водой и обезводили. Выход 12,2 г, т. пл.137-139°С. 1 Н ЯМР: 3,781 (с, ЗН) 5,490 (с, 2Н) 6,452 (д, 1Н) 7,2-7,5 (м, 5Н) 7,493 (д, 1Н) 7,710 (с. 1Н) 8,083 (с, 1Н). 50 б) 1-Бензил-5-имидазолпропионовой кислоты метиловый эфир. Двойную связь боковой цепи гидрогенизировали в абсолютном этаноле, используя как катализатор Pd/C. Когда 55 поглощение водорода прекратилось, реакционную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток растворили в хлористом метилене, который промыли водой. Фазу хлористого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили 13218 продукт, который использовали как таковой в следующих реакциях Гриньяра. 1 Н ЯМР: Алифатические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 19,374; 32,573; 48,466; 51,675; ароматические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 126,569; 128, 022; 128, 748; 128, 960; 130, 474; 136, 074; 137, 88 и карбонил при 172, 522. в) 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3гидроксипропил]-1Н- имидазол. Реактив Гриньяра получают из 2,4 г стружек магния и из 19,1 г п-хлорбромбензола в тетрагидрофуране как описано в при мере 1 с. р Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолпропионовой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране нагревали до 60°С и в него по каплям добавляли приготовленный бромистый пхлорфенилмагний. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали еще 3 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили, добавили толуол и смесь подкислили соляной кислотой. Осажденный продукт профильтровывали, промыли эфиром и обезводили. Выход 12,2 г. т. пл. 210-213°С; т. пл. нитрата 157-160°С (получен в смеси вода-простой эфир). Т. пл. хлоргидрата (из этилацетата) 178-187°С. 1 Н ЯМР: 2,985 (с. 4Н) 4,854 (с, 2>-0 5,330 (с, 2Н) 7,06-7,46 (м. 14Н) 8,993 (с, 1Н). Аналогично получили также другие 1бензилзамещенные производные. Например, 1-бензил-5-[5~(2,6-диметилфенил)-3гидрокси-3-(2,6- диметилфенил)-пентил]~1 Нимидазол из метилового эфира 1-бензил-5~ имидазолпропионовой кислоты и бромистого 2-(2,6-диметилфенил)зтил магния. Точка плавления хлоргидрата 67-71 °С. П р и м е р 5.1-Бензил-5-[3,3-бие(4-хлорфенил)пропен-2-ил]- 1Н-имидазол 4,1 г 1бензил-[3,3-бис(4~хлорфенил)-3-гидроксипролил]-1 Н-имидазола и 22 г безводного бисульфата калия нагревали до 150°С 4 ч. Смесь охладили, добавили 100 мл этанола для растворения продукта. Смесь затем отфильтровали и фильтрат испарили до малого объема. Добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Осадок, представляющий собой продукт, профильтровали, промыли водой и обезводили. Продукт рекристаллизовали из водь^этанола. Выход 2,3 г. Нитрат получили в воде при помощи азотной кислоты. 1 Н ЯМР: 3,923 (д. 2Н) 5,287 (с. 1Н) 6,010 (т. 1Н) 6,9-7,4 (м, 14 Н) 9,330 (с, 1Н). П р и м е р 6. 4-{3-{4-Хлорфенил)-3-гидрокси-3-фенилпропил}-1Н- имидазол а) Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4хлорфенила. 8 0,85 г стружек магния покрыли 20 мл сухого тетрагидрофурана, смесь нагрели до кипения и в нее добавили 6,8 г 4-бромхлорбензола в тетрагидрофуране с такой скоро5 стью, что поддерживалась плавная реакция. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали еще 1 ч. Затем реакционную смесь охладили и по каплям добавили при комнатной температуре в 10 раствор этилового эфира 4(5)-имидазолпропионовой кислоты (4 г) в тетрагидрофуране. После добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем ее вылили в холодную воду и 15 сделали кислой при помощи соляной кислоты. После этого реакционную смесь промыли хлористым метиленом, сделали щелочной при помощи едкого натра и продукт экстрагировали до хлористого метиле20 на. Выход 2,2 г. В концентрированной соляной кислоте получили хлористоводородную соль. Т. пл. 160-161 °С. б) 4-[3-(4-Хлорфенил)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-1 Н-имидазол. 25 В тетрагидрофуране получили фенилмагнийбромид из 0,51 г стружек магния и 3,3 г бромбензола. Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4- хлорфенила (2,3 г) растворили в тетрагидрофуране и по каплям в этот раствор 30 при комнатной температуре добавили фенилмагнийбромид. После добавления реакционную смесь перемешивали при 40-50°С еще 3 ч. Затем ее охладили и вылили в холодную воду. Воду сделали кислой 35 при помощи соляной кислоты. Продукт экстрагировали в хлористом метилене, который испарили до сухости. Продукт как хлоргидрат рекристаллизовали из смеси вода-этанол. Выход 3,2 г. 40 П р и м е р 7. 1-Бензил-4-(3,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенил пропил)-1 Н-имидазол. 4-(3,3-Дифенилпропил)-1 Н-имидазол (2,6 г) растворили в 6 мл сухого диметилфор45 мамида. При перемешивании в течение 0,5 ч добавили при комнатной температуре 0,5 г NaH (60%). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. При комнатной температуре по каплям после этого 50 добавили 1,7 г бензилбромида и перемешивание продолжалось 4 ч. Реакционную смесь ёылили в холодную воду (30 мл) и смесь экстрагировали толуолом. Экстракты толуола затем промыли водой и испарили 55 до сухости. Остаток, который представлял собой смесь продуктов, очистили и разделили для очистки изомеров колоночной хроматографией (хлористый метилен /метанол) 9,5/0,5). ^И ЯМР продуктов: * ОЄЄ* ИИИ j і > t fox ng иі/ иИоає ад о и иі/ nwodu ч -хяі/иф иі/иі/Bt fA 'иі/оз MOHt/odoV oaoxsndot/x atrna в xxAt fodu x ижdэ tґoз nndoiox хоі/є зо и гіифє аж Do Z9l-09l чш і iftidoi/xortAu иох ех иі/ иавдоі/ 'иі/ ntt et/xo doaxsB d дд AJLOI/ЭИХ -HI .о ха •i/u x «iBdWMJdoi/x ' •іш і 'xedtf MJ doi/x ' ^иСиинэфиэ^оха^гЗэид-ее^д 'ЭОШ-Ш ии х lxedtrMjdo«/x ' Ч^/игнэ uod ul/инaфtr) g ot -і/иі-е(«/инафі/ихамиі/-д>с]-3-«/иєнад-і (в і/оєеЬ'инин [ 1 -афі/их аіліиіґ-д с)зид-е'£}. ^ *ot d a w и d у S£ u 0 o 0S l-Z.i7l " 1 at/ oa а іях ої/ зих ионх оє в иґпоиои ndu XB dx HH a ni/eaoeedgoedu -инеаонэ о »вя моххА і/ odu взх аиі/ ав y nd 'х охвхзо 'ихэ охАз oU ииибвиэи и иоі/oa -odu '81/ oAi/oi a Mt/BaodMjedxox e waiee -odu edx BM ojoxt fe 0Є - nt nowou ndu эм A иі/ ві/ аЯз язаї ліз и A t foa иі/ иавд оУ 'иі/ eaodxяLfифodu язамз схЛнноиГіхеа^ ЯЗОІ/ИХ Bdaadu вн et Todotroa аинаігпоі/jou exou '(%0l) эш А -7.нвиогііі вн ииіґвіл/ви dox Bewt /B XBx ьАєяиоизи 92 'Mt/BaodneMHajodtrnj ЯЗЗІЛІЗ и іяхоі/зим ионии/ оз HOHHBaodMdxHahHOx t/w QZ иі/иавдо^ и»/ва огіхяі/ифогіи язэмэ и (uw ot?) J/онєхє иі/иавдоі/ M *00OSt du ni^B aadjB H ь 9 язэмз и иі/иниі/ аядо »иі/вм вхвфяі/Азид J QZ И ЄІ/ОЄВЇ/ИИИ -Н t 02 -(і/ ихнаи(»/ихєі/инафі/ихамиіз'-9'2) -с-иэ ) С-(і/ина фі/ихамиЬ'-9'г)-д]-^ б d a w и d ч (Н91 " ч (H I* ' оаєиогіи аіян аиїпо.Лі/ аю иииьЛі/ ou y odAt fahodu adawudu а ионнвэ иио о ииахэхэ ах ооэ а 0 o 9 ll - 0ll ч/ u х J Г е t t ox rc a ехехаПеиихє єи Mi/eaoeMi/i/exandxad 'woxaAtf -odu вэхэ ы/аИ yndox oM 'хох ехэ 0 ихэ охАэ о* и h ^ nt/ eaodnwja^at f wax ee язэ мэ ead ІЯХОІУЗИ )! уониі/ оз y oHHeaod i/w г иі/иаед оіґ и еіганех~є i/w nr a Mi/ ndoax 3ed еі/ оейґииин H w d SI (Ht (НІ7 (Ht (Ht (H2 . aoxxAtfodu d^MB H 666'fr т Ии0Й Otоньихоі/внв иіжьЛі/ои -эоэ Гиафи,.^):Геи7^1Га ^ инэ фиtґ-e£)-g-{I/oє -ніЧ1/ииос'иі/ин9Ф і '8 d awиd и ( t ) t^6 (Hgt w) 'A) 8S8'C(Ht7lw) Slt'Z ' 6 ("9t 4 w () (Ht 'э) 29G'S(Ht li) woen HV 11 13218 гидрировали в смес и 30 мл 2 н. соляной кислоты и 10 мл э танола при 80°С, используя Pd/ C в качес тве катализатора (10% ). Когда поглощение водород а прекратилось, реакционную смесь ох ладили, профильтровали и выпарили д осуха. Затем добавили воду и подщелачили смесь с помощью едкого натра. Продукт затем экс трагировали д о этилацетата, который промыли водой, обезводили с помощ ью суль фата натрия и выпарили д осуха. Ос таток предс тавлял собой целевой продукт в вид е ос нования и его превратили в соль соляной кислоты в этилацетате, использовав безвод ную с опяну ю кис лоту. В ыход 0, 6 г, т. пл. 101-105°С. 1 Н ЯМР : 2, 247 (с , 12Н) 2,2-3,7 (м, 4Н)3,798 (т, 1Н) 4, 788 (с, 2Н) 6,8-7,2 (м, 6Н) 7,214 (с, 1Н) 8,715 (с, 1Н). Таким же спос обом получили с ледую щие соед инения: 4-[3,3-6ис(2.3-диметилфенил)пропил]-1Нимид азол 1 Н ЯМР (как основание): 2,097 (с, 6Н) 2,260 (с, 6Н) 2,3 (м, 2Н) 2, 6 (м, 2Н) 4,389 (с, Ж) 6,0 (с, 1Н) 6,712 (с. 1Н) 7,011 (с. 6Н) 7.508 (с, 1Н). 4-[3,3-бис(2-метоксифенил)пропил]-1Н имид азол, гидрох лорид, т. пл. 194-196°С. • 4[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1 Нимидазол 1Н ЯМР (как ос нование): 2,5 (м, 4Н) 3, 747 (с, 6Н) 3, 862 (т, 1Н) 6,6-7,3 (м, 9Н) 7, 498 (с, 1Н) 8,165 (с, 1Н); 4-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3-( 2,6-диметилфенилэ тил)пентил]- 1 Н-имид азол, гидрох лорид, т. пл. 178-180°С; 4-[3,3-6ис (4-метоксифенил)пропил] -1Н-имид азол. f H ЯМР (как основание): 2, 5 (м,4Н)3,744 (с, 6Н) 3,815 (т, 1Н) 6,1 (шир. полоса. 1Н), 6,732-7,171 (м, 9Н) 7,489 (с, 1Н); 4-[3,3-бис(4-метилфенил)пропил]-1Н-и -мида зол. 'н ЯМР (как гидрох лорид): 2,260 (с, 6Н) 2,5 (м, 4Н) 3,879 (т, 1Н) 4, 907 (с, 2Н) 6, 9-7,2 (м, 9Н) 8,727 (с, 1Н). П р и м е р 11. 1-Бензил-5-{3,3-бис(4-метилфенил)пропен-2-ил]- 1 Н-имидазол. В сухую пробирку помес тили 4,8 г (0,2 моль) NaOH (промыли свободно от масла из циклогекс ана). На него по каплям вылили 100 мл безвод ного д иметилсу льфокс ид а. Реакционный сосуд нагревали при 80°С до прекращения выд еления водород а. Полученный рас твор метилсульфинилкарбаниона ох лад ил и на вод но- лед яной бане и добавили к нему 54,1 гЗ-(1-бензил-5-имидазол)-пропилтрифенилфос фобромид а в 200 мл д име ти лс у ль фокс ид а. Р еакционну ю смесь затем перемеш ивали при комнатной 12 температуре в течение 0,5 ч и добавили в нее малыми порциями 23 г 4, 4'-д иметилбензофенона. Р еакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 1 ч и д ис тилли5 ровали час ть диметилсу льфоксид а. Ос таток вылгили в воду, которую подщелачивали едким натром. Продукт экс трагировали из толу о ла, пр ом ыл и в од о й, о бе звод ил и с помощью сульфата натрия и выпарили досу10 ха. Ос таток, который представлял с обой сырой проду кт в вид е основания, превратили в гидрох лорид в этилацетате. Вых од 32 г, т. пл. 216-22О°С. 1Н ЯМР: 2,289 (с, ЗН) 2.370 (с, ЗН) 3,467 15 (д, 2Н)40764(с, 1Н) 5, 302 (с, 2Н) 6, 030 (т, 1Н) 6,8-7,4 (м, 9Н) 8, 9 (с, 1Н). Спос обнос ть с оединений по изобретению подавлять выработку ароматазы исслед ова ли i n vit r o по изв ес тно й ме тод ике. 20 Ис пользовали ароматазу человека. Фермент приготовили из плаценты человека, бога то й э тим фе р м е н том. С п ом ощ ью центрифугирования получили микросомаль ные фракции (100000 х г осад ок ). Препарат 25 использовали без д ополнительной очис тки. Испытываемые соединения добавили вмес те с 100000 dpm 1,2/ЗН/ -андрос тен-3,17-д иона и вырабатывающей NADPH сис темой. Концентрации испытываемых соединений были 30 0,001, 0, 01, 0, 1 и 1, 0 мМ. Инку бировани е провод или при 37° С 40 мин. В вед ение 1, 2/ ЗН/ -анд рос тен-3,17-д иона привело к восс тановлению ЗНгО. Нас ыщенные тритием воду и су бс трат легко отд еля ли с по35 м ощ ью миник ол онк и S ep -Pak , ко тор ая адсорбиру ет с тероид ы, но пропускает свобод ную воду. Р адиоактивнос ть определяли с помощ ью жид кого с цинтил ляцио нног о счетчика. Подавление выработки ароматазы 40 оценили пу тем с равнения ЗНгО-рад иоактивнос ти обработанных ингибитором образцов с контрольными образцами, которые не с од ержали ингибитор. ИК -10, ИК -50 и ИК -90 - э то концентрации препарата, кото45 рые под авляю т активнос ть фермента на 10%, 50% и 90%, с оответс твенно. Эти концентрации предс тавлены в таблице. Испытываемые с оед инения: 1) 4-[5-(2.6-диметил фенил )-3-гидрокси50 3-(2.6-д иметилфенилэ тил)пентил]- 1 Н-ими дазол. 2) 4-[3, 3-бис(4-х лорфенил)-3-гидроксипропил]-1 Н-имидазол. 3) 4-(3, 3-д и фенил-3-гид рокс ипропил)55 1 Н-имидазол. 4) 4-(3,3-д ифенилпропен-2-ил)-1 Н-ими дазол. 5) 4-(3,3-дифенилпролилН Н-имидазол, 6) 4-[3, 3-бис (2-мегилфенил) З-іид роксипропил]-1 Н-имидазол 13 14 13218 7)4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-пропен-2-ил]1Н-имидазол. 8) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2ил]-1 Н-имидазол. 9) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил}-1Н- 5 имидазол. 10) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Нимидазол. 11) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропи л]1Н-имидазол. 10 12) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2ил]-1 Н-имидазол. 13) 4-[3,3-бис(Зметоксифенил)пропил]1 Н-имидазол. 14) 4-[3,3-бис(2.3-диметилфенил)про- 15 пил]-1 Н-имидазол. 15) 1-бензил-5-[3,3-бис(3~метоксифенил)пропил]-1 Н-имидазол. 16) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метокси фенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол. 20 17) 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1 Н-имидазол. 18) 4-[3,3-бис(4-метокси фенил)пропил]1 Н-имидазол. 19) 4-[3,3-бис(3-фтор фенил)пропил]-1Н- 25 имидазол. 20) 1-бензил-5-(3,3-ди фенилпропен-2ил)-1 Н-имидазол. В таблице приведены данные подавле ния выработки ароматозы у человека с по- 30 мощью испытываемых соединений. ИК-10, ИК-50 и ИК-90 представляют собой концен трации, при которых выработка фермента подавляется на 10%. 50% и 90% соответст венно. 35 Суточная доза препарата одному паци енту колеблется от 20 до 200 мг. Токсичность производных имидазола по изобретению изучали на крысах. В каждой группе было по 5 женских особей крыс, которым давали препарат в течение 8 дней. Препарат вводили в рот в дозе 10 мг/кг/день. Испытывали 4-{3,3-дифенилпропен-2-ил)-1 Нимидазол, 4-{3,3-дифенилпропил)~1 Н-имидазол, 4-[3,3-бис(2~ метилфем!чл)пропил]-1Нимидазол, 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)1 Н-имидазол и 1-бензил-5^3,3-дифенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол. Животных наблюдали ежедневно. Их взвес или до и пос ле периода введения препаратов. Органы подвергали макроскопическому исследованию при вскрытий. Печень, матку и яичники взвесили. Никаких повреждений не было. Вес во всех группах был нормальный. В тех группах, где животные получали 4-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол и 1-бензил-5(3,3-дифенил-пропен-2-ил)-1 Н-имидазол, наблюдалось незначительное поднятие покровного волоса, вероятно как результат фармакологического воздействия лекарств. Никаких вызванных лекарствами отклонений в весе органов и макроскопической патологии не наблюдалось. Итак, все испытанные соединения были толерантны. Известен аминоглютетимид, имеющий следующую структуру: Было испытано его действие по ингибированию ароматазы по той же методике, что использовалась при испытании полученных соединений, и найдено, что величина ИК-50 для ам иноглю те тим ида состав ля ет 30 0 мкмолей/л. Соединения по изобретению обычно имеют лу чшие величины ИК -50 и являются более селективными, чем аминог люкатимид. Соединение ИК-10, ммоль/л ИК-50, ммоль/л ИК-90, ммоль/л 1 2 3 4 1 0,02 1.0 >1 2 3 0,004 0.004 1 0.6 >1 0,6 0.10 4 5 6 7 8 9 10 15 16 13218 Продолжение таблицы 1 2 3 4 11 0,0006 0,006 0 10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0,001 0,080 0,003 0 044 0,004 0,14 0 130 0,014 0,019 0 050 1 Упорядник Замовлення 4104 Техред М Моргентал Коректор Л Лукач Тираж Підписне Державне патентне від омс тво України 254655, ГСП К иів-53 Львівс ька п/і 8 Відкрите акціонерне товарис тво "Патент' м Ужгород ву л Гаг арша 101 УКРАЇНА (19) UAo,, 13218 (13, С1 (5D5 С 07 D 233/64//A 61 К 31/415 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ОДЕ Р ЖА ННЯ З АМ ІЩЕ НИ Х ІМ ІД А ЗОЛ ІВ АБ О IX НЕ ТОК СИЧ НИХ Ф АР МА ЦЕ В ТИЧ НО ПР ИЙНЯТН И Х А ДИТИВ НИ Х СОЛ Е Й 1 (20) 94322256, 28.09.93 (21) 4356681 /S U (22)07.10. 88 (24)28. 02. 97 (31)8723715 (32)09.10. 87 (33) G В (46)28 02. 97. Бюл. № 1 (56) В ацу ро К. В., Мищ енко Г Л Именные реакции в органической химии, М , " Химия". 1976, с 129 (прототип) (72) Арто Йох аннес К ар ялайнен (FI), Л ау рі Вейко Матті К ангас (FI) К аук о Ойва Антеро Куркела (FI) (73) Оріон Іх тюмя Ой (FI) (57) Способ получения замещенных имид азолов общей форму лы // 4Ъсн,сн,г N OR k где R' имеет указанные значения; R - алкил, или соответс твующий амид 4(5)-имид азолпропионовой кис лоты с реак тивом Гриньяра формулы X - MgHal где Ri и R2 имеют указанные значения; Hal - галоид , с получением соединения форму лы С > О II N гн, — си2сн,с - х СО к* которое затем вводят в реакцию с д ру гим реактивом Гриньяра форму лы N I 00 R', 1 где Ri, R2. R1' и R2 которые могу т быть од инак овыми или различ ными, -Н, СНз, С2Н5, ОСНз или галогеном, Ri-H или где R3-H. СНз или галогеном, R4-H. R5~H или ОН или R4 и Rs взятые вместе, образуют связь, и X и Y, которые могут быть одинаковыми или различными представляют собой связь или прямой алкил Сі г или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей о т л и ч а ю щ и й с я тем, что вводят в реакцию алкиловый э фир 4(5)имидазолпропионовои кис лоты формулы х~у Y ~~ M s f I al где Ri' R2' и Y имеют указанные значения, полученное с оед инение формулы R' о 13218 1 i7*eR\ Ri, R2. R1 , Яг', Хи Y имею т указанные значения, д егид ратируют д ля получения соединения форму лы N ::н,-сн*с-х где R', Ri, R2, R3'. R2', Хи Y имеют си, — сн указанные значения, который гид риру ют д ля полу чения соединения 1 где R, Ri, R2, Ri\ R2 , X и Y имеют указанные значения; и необязательно, когда R'являeтся Н, вводят э тот продук т в реак цию с сильным основанием, а затем с бензилгалоид ом формулы -ГН,На1 где R3 имеет указанные значения; Hal - галоид , и получают с оед инение формулы - х N У CN R. •R 1г V R. і, R2, Ri\ R2', R3, Хи Е имеют указанные значения. Изобретение относ ится к спос обу получения новых замещенных имид азолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных с олей, которые подавляют выработку ароматазы и поэ тому являю тс я ценными при лечении эс трогензавис имых заболеваний, например рака молочной железы. Цель изобретения - синтез новых замещенных имидазола, облад ающих ценными свойс твами, не характерными д ля д анного ряда соед инений и по своей активнос ти превосходящ их применяемый д ля тех же целей аминоглютетимид. След у ющ ие примеры иллюс триру ют изобретение. П р и м е р 1. 4-(3, 3-Дифенил-3-гидроксипропил)-1 Н-имид азол а) 5-(1-бензилимид азол)акриловая кис лота. В пробирку помес тили 18,6 г5-(1-бензилимидазол)- карбальд егида, 10. 4 г малоновой кис лоты и 4, 8 мл пирид ина. Смес ь нагревали на вод яной бане в течение 16 ч. Затем ее охладили и разбавили водой. Осадок, который являлся целевым продуктом, от фильтровали и промыли вод ой. В ыход 15 г. Т. 1 пл.221-226°С, НЯМР-5, 15(с, 1Н),5, 64(с. 2Н) 6,58 (д, 1Н) 7, 3-7, 5 (м 5Н), 7 61 (д, 1Н) 8, 08 (с, Ж) 9,07 (с, 1Н). б) э тиловый э фир 4(5)имидазолпропио-новой кис лоты. 5-{1 -бензилимидазол)акриловую кис лоту (15 г) рас творили в 50 мл 4 н. с оляной 5 кис лоты. Добавили 60 мг 10% Pd/ C и с мес ь • интенс ивно перемеш ивали в атмос фере вод орода при 85°С д о тех пор, пок а вод ород не перес тал рас х од оватьс я. Реакционну ю смесь профильтровывали и выпарили досу -10 ха. Ос таток растворили в 50 мл абсолютйого э тано ла, через рас твор прод у вали с ух ой х лорис тый вод ород в течение 4 ч, прич ем с месь под д ерживали при температу ре д е-' флегмации и перемеш ивали. Затем смесь 15 выпарили досуха и получили мас лянис тый ос таток, который предс тавлял собой су хой прод у кт, ис пользованный в пос лед ующ ей реакции Гриньяра. 1 Н ЯМР: 1,237 (т. ЗН) 2,656 (т. 2Н) 2, 936 20 (т. 2Н) 4,137 (к. 2Н) 6,804 (с. 1Н) 7,559 (с, 1Н). Ь) 4-(3, 3-д ифенил-3-гид рокс ипропил)-1 Нимидазол. 3, 3 г с тру жки магния пок рыли 100 мл сухого тетрагид рофу рана В э ту смесь после 25 э того д обавили по каплям рас твор 21, 8 г бромбензола в 30 мл сухого тетрагид рофу рана с такой скорос тью, что под д ерживалась плавная реакция Пос ле завершения д обавления реакционную смес ь де флегми-30 ровали в течение дополнительного 1 ч и ох 13218 ладили до комнатной температуры. После этого данную реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты (7,8 г) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной темпе- 5 ратуре. После завершения добавления ре акционную смесь затем перемешивали 1 ч при 40-50°С. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную со- 10 ляную кис лоту (20 мл). Рас твор ох ладили и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтра цией, промыли и обезводили. Получили 11,2 г. т. пл. 189~191°С. 15 1 Н ЯМР: 1,703(с,4Н)4,578(с.ЗН)7,2147.429 (м, 11Н)8,457(с, 1Н). Аналогично при помощи реакции Гринь-яра, начиная с этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты и соответствующ его 20 замещ енного бромбензола, можно такж е получить другие соединения настоящ ег о изобретения. Например, получены следующие замещенные производные: 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро 25 пил]-1Н-иомидазол. Т. пл. хлоргидрата 8589°С. 4-[3,3-бис(2-метилфенил)-3-гидрокси- , пропил]-1 Н-имидазол Т. пл. хлоргидрата 211-213°С. 30 4-[3,3~бис(3-метилфенил)-3-гидроксипропил)-1 Н-имидазол. Т. пл. хлоргидрата 170-172°С. Прим ер 2. 4-(3,3-Дифенилпропен-2/ ил)-1 Н-имидазол. 35 4-(3,3-ди фенил-3-гидроN 2 г хлоргидрата ксипропил)-1Н-имидазола смешивали с 20 г безводного бисульфата калия и смесь нагревали на масляной бане при 150-155°С 4 ч. Затем смесь охладили и добавили 20 мл 40 воды. Смесь подщелачивали раствором едкого натра и охладили. Осадок, представляющ ий собой продукт, про филь тр овали, промыли водой и обезводили. Выход 1,25 г. После рекристаллизации из смеси вода-эта - 45 •нол, продукт плавился при 124-128°С. 1 Н ЯМР: 3,42 (д, 2Н) 4,756 (с 1Н) 6,284 (т. 1Н) 6,768 (с, 1Н) 7,2-7,4 (м. ЮН) 7,559 (с. 1Н). В соответствии с такой же процедурой 50 получили, например, следующ ие замещенные производные: 4-[3,3~бис(4*хлорфенил)пропен-2-ил}-1 Н-имидазол гидрохлорид. Т. пл. 158-163°С. 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил]55 1Н-имидазолгидрохлорид Т. пл. 195-198°С. 4-{3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол. Т. пл. 115-118°С. 4-[3,3-бис(3-фтор фенил)пропен-2-ил]-1Нимидазол.Т пл хлоргидрата 125-128°С. Пример 3.4-(3,3-Дифенилпропил)-1 Нимидазол. 4-(3,3-Ди фенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол (0,7 г) растворили в этаноле и добавили каталитическое количество Pd/C(10%). Реакционную смесь сильно перемешива ли при комнатной температуре в атмосфере во дорода, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток рекристаллизовали из смеси вода-этанол. Выход 0,4 г т. пл. 115-117°С. 1 НЯМР:2,3-2,5(м,4Н)3,919(т. 1Н)4,752 (с, 1Н) 6.708 (с, 1Н) 7,1-7,3 (м, ЮН) 7.532 (с, 1Н). В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные: 4-[3.3-бис(2-метилфенил)пропил]-1Нимидазол. хлоргидрат. Т. пл. 84-87°С; 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил]-1Нимидазол. Т. пл. 111-114°С. 1Н ЯМР (как основание); 2,272 (с, 6Н) 2,2-2,5 (м, 4Н) 3,823 (т. 1Н) 6,691 (с, 1Н) 6,8-7,2 (м, 8Н) 7,440 (с, 1Н); 4-[3,3-бис(3- фтор фенил)проп ил]-1 Н1 имид азо л Н ЯМР (как HCI); 2,3-2.8 (м. 4Н) 4,060 (т. Ж) 4,784 (с, 2Н) 6,7-7,4 (м. 9Н) 8,743 (с, 1Н). П р и м е р 4. 1-Бензил-5-[3,3-бис(4~хлорфенил)-3- гидроксипропил]-1 Н-имидазол. а) Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазолакриловой кислоты. В колбу поместили 12.05-(1-бензилимидазол)акрилово й кислоты (полученной в примере 1), 70 мл метанола и в течение 4 ч в раствор пропускали сухой газообразн ый хлористый водород, в течение этого процесса реакционную смесь поддерживали при температуре де флегмации. Смесь затем испарили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натрия и осадок, представляю щий собой продукт, про фильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 12,2 г, т. пл. 137-139°С. 1 Н ЯМР: 3,781 (с, ЗН) 5,490 (с, 2Н) 6,452 (д, 1Н) 7,2-7,5 (м, 5Н) 7.493 (д, 1Н) 7,710 (с, 1Н) 8,083 (с, 1Н). б) 1-Бензил-5-им идазолпропи оновой кислоты метиловый эфир. Двойную связь боковой цепи гидрогенизирова ли в абсо лютном этано ле , испо льзуя к ак к а та лиз а то р P d/ C К огд а поглощ ение водорода прекратилось , реакционную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости Остаток растворили в хлористом метилене, который промыли водой. Фазу хлористого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили 11 13218 гид рировали в с меси 30 мл 2 н. соляной кис лоты и 10 мл э танола при 80°С, исполь зуя Pd/ C в качес тве катализатора (10% ). Когд а поглощение вод ород а прекратилось, реакционную смесь ох ладили, профильтро- 5 вали и выпарили досуха. Затем добавили воду и подщелачили смесь с помощью едко го натра. Продукт затем экс трагировали до этилацетата, который промыли водой, обез водили с помощ ью суль фата натрия и выла- 10 рили д осуха. Ос таток предс тавлял с обой целевой продукт в вид е основания и его превратили в соль соляной кислоты в э тилацетате, ис пользовав безводную с оляную кис лоту. В ых од 0, 6 г, т. пл. 101-105°С. 15 1 Н ЯМР : 2, 247 (с , 12Н) 2,2-3,7 (м, 4Н)3,798 (т, 1Н) 4.788 (с, 2Н) 6,8~7,2 (м, 6Н) 7,214 (с, 1Н) 8, 715 (с, 1Н). Таким же способом получили с леду ю щие соединения: , 20 4-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропил]1Н-имид азол 1 Н ЯМР (к ак ос нование): 2, 097 (с , 6Н) 2,260 (с, 6Н) 2, 3 (м, 2Н) 2, 6 (м, 2Н) 4,389 (с, 1Н)6,0(с, 1Н) 6, 712 (с. 1Н) 7,011 (с. 6Н) 7.508 25 (с, Ж). 4-[3,3-бис(2-метоксифенил)пропил]-1Н -имидазол, гид рох лорид, т. пл. 194-196°С. • 4[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1 Нимидазол 30 1Н ЯМР (как ос нование): 2, 5 (м, 4Н) 3, 747 (с , 6Н) 3. 862 (т, 1Н) 6. 6-7,3 (м. 9Н) 7,498 (с, 1Н) 8,165 (с, 1Н); 4-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3-( 2, 6диметилфенилэ тил)пентил] - 1Н-имид а- 35 зол, гид рох лорид, т. пл. 178-180°С; 4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил]-1Н-имидазол. f H ЯМР (как основание): 2,5 (м, 4Н) 3,744 (с , 6Н) 3,815 (т, Ж) 6, 1 (ш ир. полос а. 1Н), 40 6,732-7,171 (м, 9Н) 7, 489 (с, 1Н); 4-[3,3-бие(4-метилфенил)пропил]-1Н-и -мидазол. ] И ЯМР (как гид рохлорид ): 2, 260 (с, 6Н) 2, 5 (м, 4Н) 3. 879 (т, 1Н) 4, 907 (с, 2Н) 6, 9-7,2 45 (м. 9Н) 8,727 (с, 1Н). П р и м е р 11. 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-метилфенил)пропен-2-ил] - 1 Н-имидазол. В сухую пробирку помес тили 4,8 г (0, 2 моль) NaOH (промыли свободно от масла из 50 циклогекс ана). На него по каплям вылили 100 мл безвод ного диметилсу льфоксид а. Реакционный с осуд нагревали при 80°С д о прекращения выд еления вод ород а. Полученный рас твор метилсульфинилкарбанио- 55 на ох лад или на вод но-лед яной бане и добавили к нему 54, 1 г 3-(1-бензил-5-имид азол)-пропилтрифенилфос фобромид а в 200 мл д иметилс у ль фокс ид а. Р еакционну ю смесь затем перемеш ивали при комнатной 12 температуре в течение 0,5 ч и добавили в нее малыми порциями 23 г 4,4'-д иметилбензофенона. Р еакционную смесь перемешивали при комнатной температу ре 1 ч и дис тиллировали часть диметилсульфоксид а. Остаток вылили в воду, которую подщелачивали едким натром. Продукт экс трагировали из толу о ла, пр ом ыл и в од о й, о бе звод ил и с помощью сульфата натрия и выпарили досуха. Остаток, который предс тавлял собой сырой продукт в вид е ос нования, превратили в гидрох лорид в э тил ацетате. В ыход 32 г. т. пл. 216-220°С. 1Н ЯМР: 2,289 (с, ЗН) 2.370 (с, ЗН) 3,467 (д,2Н)40764(с, 1Н) 5,302 (с, 2Н) 6, 030 (т, 1Н) 6,8-7,4 (м, 9Н) 8, 9 (с, Ж). Спос обнос ть с оед инений по изобретению подавлять выработку ароматазы исслед овали in vit ro по извес тн ой ме тод ике. Ис пользовали ароматазу человека. Фермент приготовили из плаценты человека, бога то й э тим фе р м е н том. С п о мощ ью центрифугирования получили микросомальные фракции (100000 х г осадок). Препарат использовали без дополнительной очис тки. Испытываемые соединения добавили вмес те с 100000 dpm 1,2/ЗН/ -андрос тен-3,17-д иона и вырабатывающей NADPH сис темой. К онцентрации испытываемых соединений были 0, 001, 0, 01. 0,1 и 1, 0 мМ. Инку бирование провод или при 37°С 40 мин. В вед ение 1, 2/ ЗН/ -анд рос тен-3,17-д иона привело к восс тановлению ЗНгО. Нас ыщенные тритием воду и субс трат легк о отд еляли с помощ ью минико ло нк и S ep -Pak , котор ая адсорбиру ет с тероид ы, но пропускает с вобод ную воду. Радиоактивнос ть опред еляли с помощью жид кого с цинтилляционного счетчика. Подавление выработки ароматазы оценили пу тем с равнения ЗНгО-рад иоак тивнос ти обработанных ингибитором образцов с контрольными образцами, которые не с од ержали ингибитор. И К -10, ИК -50 и ИК -90 - э то концентрации препарата, которые под авляю т активнос ть фермента на 10%, 50% и 90%. соответс твенно. Эти концентрации предс тавлены в таблице. Испытываемые с оед инения: 1) 4-[5-(2.6-д иметилфенил)-3-гидрокси3-(2,6-д иметилфенилэ тил)пентил] - 1 Н-ими дазол. 2) 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)~3-гид роксипропил]-1 Н-имидазол. 3) 4-(3, 3-д ифенил-3-гид рокс ипропил)1 Н-имидазол 4) 4-(3,3-д ифенилпропен-2ил) 1 Н-ими дазол. 5) 4-(3,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол, 6) 4-[3, 3-бис (2-мегипфенил) 3-*ид роксипропил] -1 Н-имидазол 13 14 13218 7)4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-пропен-2-ил]1Н-имидазол. 8) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2ил]-1 Н-имидазол. 9) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил}-1Н- 5 имидазол. 10) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Нимидазол. 11) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропи л]1 Н-имидазол. 10 12) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2ил]-1 Н-имидазол. 13) 4-[3,3-бис(Зметоксифенил)пропил]1 Н-имидазол. 14) 4-[3,3-бис(2.3-диметилфенил)про- 15 пил]-1 Н-имидазол. 15) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метокси фенил)пропил]-1 Н-имидазол. 16) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метокси фенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол. 20 17) 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1 Н-имидазол. 18) 4-[3,3-бис(4-метокси фенил)пропил]1 Н-имидазол. 19) 4-[3,3-бис(3-фтор фенил)пропил]-1Н- 25 имидазол. 20) 1-бензил-5-(3,3-ди фенилпропен-2ил)-1 Н-имидазол. В таблице приведены данные подавле ния выработки ароматозы у человека с по- 30 мощью испытываемых соединений. ИК-10, ИК-50 и ИК-90 представляют собой концен трации, при которых выработка фермента подавляется на 10%, 50% и 90% соответст венно. 35 Суточная доза препарата одному пациенту колеблется от 20 до 200 мг. Токсичность производных имидазола по изобретению изучали на крысах . В каждой группе было по 5 женских особей крыс, которым давали препарат в течение 8 дней. Препарат вводили в рот в дозе 10 мг/кг/день. Испытывали 4-(3.3-дифенилпропен-2-ил)-1 Нимидазол, 4-{3,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол, 4-[3,3-бис(2 метилфемил)пропил]-1Нимидазол, 1-бензил-5-(3,3-ди фенилпропил)1 Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол. Животных наблюдали ежедневно. Их взвес или до и пос ле периода введения препаратов. Органы подвергали макроскопическому исследованию при вскрытий. Печень, матку и яичники взвесили. Никаких повреждений не было. Вес во всех группах был нормальный. В тех группах, где животные получали 4-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол и 1-бензил-5(3,3-дифенил-пропен-2-ил}-1 Н-имидазол, наблюдалось незначительное поднятие покровного волоса, вероятно как результат фармакологического воздействия лекарств. Никаких вызванных лекарствами отклонений в весе органов и макроскопической патологии не наблюдалось. Итак, все испытанные соединения были толерантны. Известен аминоглютетимид, имеющий следующую структуру: Было испытано его действие по ингиби рованию ароматазы по той же методике, что использовалась при испытании полученных соединений, и найдено, что величина ИК -50 для аминоглю те тимида составля е т 300 мкмолей/л. Соединения по изобретению обычно имеют лучшие величины ИК -50 и являются более селективными, чем аминоглюкатимид. Соединение ИК-10, ммоль/л ИК-50, ммоль/л ИК-90, ммоль/л 1 2 3 4 1 0,02 1.0 >1 2 3 0,004 0,004 1 0.6 >1 0.6 0.10 4 5 6 7 8 9 10 15 16 13218 Продолжение таблицы 1 2 3 4 11 0,0006 0,006 0,10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0,001 0.080 0,003 0,044 0,004 0,14 0,130 0,014 0,019 0,050 1 Упорядник • Техред М.Моргентал Замовлення 4104 К оректор Л Л укач Тираж Підписне Державне патентне від омс тво України 254655, ГСП. К иів-53. Львівська пл 8 Відкрите акціонерне товарис тво " Патент", м Ужгород ву л Гаг аріна 101 УКРАЇНА (19) UA 11, ( 13218 „э, С1 (5i>5 С 07 D 233/64//A 61 К 31/415 ДЕРЖАВНЕ ПАТЕНТНЕ ВІДОМСТВО ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) СПОСІБ ОДЕ Р ЖА ННЯ ЗА МІЩЕ НИ Х ІМ ІД АЗОЛ ІВ АБ О I X НЕ ТОК СИЧ НИХ Ф АРМ АЦ ЕВ ТИЧ НО ПР ИЙНЯТН И Х А ДИТИВ НИ Х СОЛ Е Й 1 (20) 94322256, 28 09.93 О (21) 4356681 /SU (22)07.10 88 (24)28.02. 97 (31)8723715 (32)09.10. 87 (33) G В (46)28.02.97. Бюл. ІМг 1 (56) В ацу ро К . В ., Мищ енк о ГЛ. Именные реакции в органической химии, М , " Химия", 1976, с 129 (прототип) (72) Арто Йох аннес К ар ялайнен (FI), Л ау рі Вейко Матті К ангас (FI) К ауко Ойва А нтеро Куркела (FI) (73) Оріон Іх тюмя Ой (FI) (57) Спос об получения замещенных имидазолов общей форму лы C H R4 N X OR 1 где R имеет указанные значения; R - алкил, или соответс твующий амид 4(5)-имид азолпропионовой кис лоты с реак тивом Гриньяра формулы X - MgHal где Ri и R2 имеют указанные значения; Hal ~ галоид, с получением соединения форму лы R, г д е Ri, R2 Ri' и R2'к оторые могу т быть од инак овыми или различными, -Н, СНз, С2Н5 ОСНз или г алог еном, Ri-H или w ю N СО которое затем вводят в реакцию с д ру гим реактивом Гриньяра форму лы СИ. где R3-H. СНз или галогеном, R4-H. R«y-H или ОН, или RA и Rs взятые вместе, образуют связь, и X и Y которые могу т быть одинаковыми или различными представляют собой связь или прямой алкил Сі 2 или их нетоксичных фармацевтически приемлемых аддитивных солей о т л и ч а ю щ и й с я тем, что вводят в реакцию алкиловыи э фир 4(5)имидазолпропионовои кис лоты формулы С > о MgHa где Ri* R2' и Y имеют ук азанные значения, полученное с оед инение формулы N N R' OH і C H2 C H2 C О Y R' 13218 1 1 ', Ri, R2, Ri , R2 , X и Y имеют указанные значения, д егид ратируют д ля получения соединения форму лы где R, Ri, R2, Ri', R2', X и Y имеют указанные значения; и необязательно, когда R'являeтся Н, вводят э тот продук т в реакцию с с ильным основанием, а затем с бензилгалоидом формулы -ГН,На1 R где R', Ri, R2, R3', R2\ X и Y имеют указанные значения, который гид рируют д ля полу чения с оединения Л/. си,— сн оА/ Изобретение относ ится к спос обу получения новых замещ енных имид азолов или их нетоксичных фармацевтически приемлемых адд итивных солей, которые под авляю т выработку ароматазы и поэ тому являются ценными при лечении эс трогензавис имых заболеваний, например рака молочной железы. Цель изобретения - синтез новых замещенных имидазола, облад ающих ценными свойс твами, не х арактерными д ля данного ряда соед инений и по своей ак тивнос ти превосходящ их применяемый д ля тех же целей аминоглютетимид. След у ющ ие примеры ил люс тр иру ют изобретение. П р и м е р 1. 4~(3,3-Ди фенил-3-гид роксипропил)-1 Н-имид азол а) 5-(1-бензилимидазол)акриловая кислота В пробирку помес тили 18,6 г5-(1-бензилимидазол)- карбальд егида, 10.4 г малоновой кис лоты и 4, 8 мл пирид ина. Смес ь нагревали на вод яной бане в течение 16 ч. Затем ее охладили и разбавили водой. Осадок, который являлся целевым продуктом, отфиль тровали и промыли водой. Вых од 15 г. ] Т. пл. 221~ 226°С, И ЯМР: 5. 15(с, 1Н),5, 64(с. 2Н) 6, 58 (д, 1Н) 7, 3-7, 5 (м 5Н), 7. 61 (д. 1Н) 8, 08 (с, Ж) 9, 07 (с, Ж). где R3 имеет указанные значения; Hal - галоид , и получают с оед инение формулы R, У си2 сиг Аи Nі CM R 1 где Ri, R2, Ri', R2 , R3, X и Е имеют указанные значения. б) э тиловый э фир 4(5)-имидазолпролионовой кис лоты. 5-(1 -бензилимидазол)акриловую кис лоту (15 г) рас творили в 50 мл 4 н. с оляной 5 к ис лоты. Д обавили 60 мг 10% P d/ C и с мес ь интенсивно перемеш ивали в атмос фере водород а при 85°С д о тех пор, пока вод ород не перес тал расход оваться. Р еакционную смесь профильтровывали и выпарили досу10 ха. Остаток рас творили в 50 мл абсолютйого э тано ла, через рас твор прод у вали с у х ой х лорис тый вод ород в течение 4 ч, прич ем с мес ь подд ерживали при температу ре д е' флегмации и перемешивали. Затем с месь 15 выпарили д осуха и получили мас лянис тый ос таток, который предс тавлял с обой сух ой прод укт, ис пользованный в пос ледующ ей реакции Гриньяра. 1 Н ЯМР: 1,237 (т. ЗН) 2,656 (т. 2Н) 2, 936 20 (т. 2Н) 4,137 (к. 2Н) 6, 804 (с, Ж) 7. 559 (с, Ж). Ь) 4-(3, 3-д ифенил-3-гид рокс ипропил)-1 Нимидазол. 3, 3 г с тру жки магния покрыли 100 мл сухого тетрагидрофурана В эту смесь пос ле 25 э того добавили по каплям рас твор 21,8 г бромбензола в 30 мл сухого тетрагидрофурана с такой скорос тью, что подд ерживалась плавная реакция Пос ле заверш ения добавления реакционную смесь д ефлегми30 ровали в течение дополнительного 1 ч и ох 13218 ладили до комнатной температуры. После этого данную реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты (7,8 г) в 50 мл тетрагидрофурана при комнатной темпе- 5 ратуре. После завершения добавления ре акционную смесь затем перемешивали 1 ч при 40-50°С. Смесь затем охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную со- 10 ляную кислоту (20 мл). Раствор охладили и осадок, который содержит продукт в виде хлористоводородной соли удалили фильтра цией, промыли и обезводили. Получили 11,2 г. т. пл. 189-191°С. 15 *Н ЯМР: 1,703 (с, 4Н) 4,578 (с.ЗН) 7,2147,429 (м, 11Н)8,457(с, 1Н). Аналогично при помощ и реакции Гринь яра, начиная с этилового эфира 4(5) имидазолпропионовой кислоты и соответствующего 20 замещ енного бромбензола, можно также получить другие соединения настоящ его изобретения. Например, получены следующие замещенные производные: 4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3-гидроксипро 25 пил]-1Н-иомидазол. Т. пл. хлоргидрата 8589°С. 4-[3,3-бис(2-метилфенил)-3-гидрокси- , пропил]-1 Н-имидазол. Т. пл. хлоргидрата 211-213°С. 30 4-[3,3-бис(3-метилфенил)-3-гидроксипропил)-1 Н-имидазол. Т. пл. хлоргидрата 170-172°С. Пример 2. 4-(3,3-Дифенилпропен-2ил)-1 Н-имидазол. '' 35 4-(3,3-ди фенил-3-гидроч 2 г хлоргидрата ксипропил)-1Н-имидазола смешивали с 20 г безводного бисульфата калия и смесь нагре вали на масляной бане при 150-155°С 4 ч. Затем смесь охладили и добавили 20 мл 40 воды. Смесь подщелачивали раствором едкого натра и охладили. Осадок, представляющ ий собой продукт, про филь тр овали, промыли водой и обезводили. Выход 1,25 г. После рекристаллизации из смеси вода-эта- 45 •нол, продукт плавился при 124-128°С. *Н ЯМР: 3,42 (д, 2Н) 4,756 (с. 1Н) 6,284 (т. 1Н) 6,768 (с, 1Н) 7,2-7,4 (м. ЮН) 7,559 (с. 1Н). В соответствии с такой же процедурой 50 получили, например, следующ ие замещенные производные: 4-[3,3-бис(4*хлор фенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол гидрохлорид. Т. пл. 158-163°С. 4-{3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил]- 55 1Н-имидазолгидрохлорид. Т. пл. 195-198°С. 4-{3,3-бис(3-метилфенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол. Т. пл. 115-118°С. 4-[3,3-бис(3-фтор фенил)пропен-2-ил]-1 Нимидазол. Т. пл хлоргидрата 125-128°С. Пример 3.4-(3,3-Дифенилпропил>-1 Нимидазол. 4-(3,3-Ди фенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол (0,7 г) растворили в этаноле и добавили каталитическое количество Pd/C(10%). Реакционную смесь сильно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере во дорода, пока не прекратилось поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток рекристаллизовали из смеси вода-этанол. Выход 0,4 г т. пл. 115-117°С. 1 НЯМР:2,3-2,5(м,4Н)3.919(т. 1Н)4,752 (с, 1Н) 6.708 (с, 1Н) 7,1-7,3 (м, ЮН) 7.532 (с, 1Н). В соответствии с такой же процедурой получили, например, следующие замещенные производные: 4-[3.3-бис(2 -метил фенил)пропил]~1Нимидазол, хлоргидрат. Т. пл. 84-87°С; 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропил]-1Нимидазол. Т. пл. 111 — 114°С. 1Н ЯМР (как основание); 2,272 (с, 6Н) 2,2-2,5 (м, 4Н) 3,823 (т. 1Н) 6,691 (с, 1Н) 6,8-7,2 (м, 8Н) 7,440 (с, 1Н); 4~[3,3-бис(3-фтор фенил)пропил]-1 Н1 им идаз о л Н ЯМР (как НО); 2,3-2.8 (м. 4Н) 4,060 (т. 1Н) 4,784 (с. 2Н) 6,7-7,4 (м, 9Н) 8,743 (с, 1Н). П р и м е р 4.1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлорфенил)-3- гидроксипропил]-1 Н-имидазол. а) Метиловый эфир 1-бензил~5-имидазолакриловой кислоты. В колбу поместили 12,05-(1-бензилимидазол)акрилово й кислоты (полученной в примере 1), 70 мл метанола и в течение 4 ч в раствор пропускали сухой газообразный хлористый водород, в течение этого процес са реакционную смесь поддерживали при температуре дефлегмации. Смесь затем ис парили до сухости и остаток растворили в холодной воде. Раствор сделали щелочным карбонатом натрия и осадок, представляю щий собой продукт, про фильтровали, промыли водой и обезводили. Выход 12,2 г. т. пл.137-139°С. 1 Н ЯМР: 3,781 (с, ЗН) 5,490 (с, 2Н) 6,452 (д, 1Н) 7,2-7,5 (м, 5Н) 7,493 (д, 1Н) 7,710 (с, 1Н) 8,083 (с, 1Н). б) 1-Бензил-5-имидазолпропионовой кислоты метиловый эфир. Двойную связь боковой цепи гидрогенизировали в абсолютном этаноле , испо ль зуя к ак к а та ли за то р P d/ C. Когд а поглощ ение водорода прекратилось , реакционную смесь профильтровали и фильтрат испарили до сухости. Остаток растворили в хлористом метилене, который промыли водой. Фазу хлористого метилена затем обезводили и испарили до сухости и получили 13218 продукт, который использовали как таковой в следующих реакциях Гриньяра. 1 Н ЯМР: Алифатические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион: 19,374; 32,573; 48,466; 51,675; аро- 5 матические углероды обнаруживаются при следующих частях на миллион; 126,569; 128, 022; 128, 748; 128, 960; 130, 474; 136, 074; 137,88 и карбонил при 172, 522. в) 1-Бензил-5-{3,3-бис(4-хлорфенил)-3- 10 гидроксипропил]-1 Н- имидазол. Реактив Гриньяра получают из 2,4 г стружек магния и из 19,1 г п-хлорбромбензола в тетрагидрофуране как описано в при мере 1с. 15 е Метиловый эфир 1-бензил-5-имидазол~ пропионовой кислоты (6,4 г) в тетрагидрофуране нагревали до 60°С и в него по каплям добавляли приготовленный бромистый пхлорфенилмагний. После завершения добав- 20 ления реакционную смесь дефлегмировали еще 3 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили, добавили толуол и смесь подкислили соляной кислотой. Осажденный продукт профильтровывали, 25 промыли эфиром и обезводили. Выход 12,2 г. т. пл. 21О-213°С; т. пл. нитрата 157-160°С (получен в смеси вода-простой эфир). Т. пл. хлоргидрата (из этилацетата) 178-187°С. 1 Н ЯМР: 2,985 (с. 4Н) 4,854 (с, 2Х) 5,330 30 (с, 2Н) 7,06-7,46 (м. 14Н) 8,993 (с, 1Н). Аналогично получили также другие 1бензилзамещенные производные. Например, 1-бензил-5-[5-(2,6-диметилфенил)-3-гидрокси3-(2,6-диметилфенил)-пентил}-1 Н- 35 имидазол из метилового эфира 1-бензил-5имидазолпропионовой кислоты и бромистого 2-{2,6-диметилфенил)зтилмагния. Точка плавления хлоргидрата 67-71 °С. Пример 5.1-Бензил-5-[3,3-бис(4-хлор- 40 фенил)пропен-2-ил]- 1 Н-имидазол 4,1 г 1бензил-[3,3-6ис(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-1 Н-имидазола и 22 г безводного бисульфата калия нагревали до 150°С 4 ч. Смесь охладили, добавили 100 мл этанола 45 для растворения продукта. Смесь затем отфильтровали и фильтрат испарили до малого объема. Добавили воду и смесь сделали щелочной при помощи едкого натра. Осадок, представляющий собой продукт, проф- 50 ильтровали, промыли водой и обезводили. Продукт рекристаллизовали из водь^этано-ла. Выход 2,3 г. Нитрат получили в воде при помощи азотной кислоты. 1 Н ЯМР: 3,923 (д. 2Н) 5,287 (с. 1Н) 6,010 55 (т. 1Н) 6,9-7,4 (м, 14 Н) 9,330 (с, Ж). П р и м е р 6. 4-[3~(4-Хлорфенил)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-1Н- имидазол а) Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4хлорфенила. 8 0,85 г стружек магния покрыли 20 мл сухого тетрагидрофурана, смесь нагрели до кипения и в нее добавили 6,8 г 4-бромхлорбензола в тетрагидрофуране с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После завершения добавления реакционную смесь дефлегмировали еще 1 ч. Затем реакционную смесь охладили и по каплям добавили при комнатной температуре в раствор этилового эфира 4(5)-имидазолпропионовой кислоты (4 г) в тетрагидрофуране. После добавления реакционную смесь перемешивали 1 ч при комнатной температуре. Затем ее вылили в холодную воду и сделали кислой при помощи соляной кислоты. После этого реакционную смесь промыли хлористым метиленом, сделали щелочной при помощи едкого натра и продукт экстрагировали до хлористого метилена. Выход 2,2 г. В концентрированной соляной кислоте получили хлористоводородную соль. Т. пл. 160-161°С. б) 4-[3-(4-Хлорфенил)-3-гидрокси-3-фенилпропил]-1 Н-имидазол. В тетрагидрофуране получили фенилмагнийбромид из 0,51 г стружек магния и 3,3 г бромбензола. Кетон 3-(4-имидазолил)пропил-4- хлорфенила (2,3 г) растворили в тетрагидрофуране и по каплям в этот раствор при комнатной температуре добавили фенилмагнийбромид. После добавления реакционную смесь перемешивали при 40-50°С еще 3 ч. Затем ее охладили и вылили в холодную воду. Воду сделали кислой при помощи соляной кислоты. Продукт экстрагировали в хлористом метилене, который испарили до сухости. Продукт как хлоргидрат рекристаллизовали из смеси вода-этанол. Выход 3,2 г. П р и м е р 7. 1-Бензил-4-(3,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол и 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1 Н-имидазол. 4-(3,3-Дифенилпропил)-1 Н-имидазол (2,6 г) растворили в 6 мл сухого диметилформамида. При перемешивании в течение 0,5 ч добавили при комнатной температуре 0,5 г NaH (60%). После добавления реакционную смесь перемешивали еще 1 ч. При комнатной температуре по каплям после этого добавили 1.7 г бензилбромида и перемешивание продолжалось 4 ч. Реакционную смесь вылили в холодную воду (30 мл) и смесь экстрагировали толуолом. Экстракты толуола затем промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который представлял собой смесь продуктов, очистили и разделили для очистки изомеров колоночной хроматографией (хлористый метилен/метанол) 9,5/0,5). 1 Н ЯМР продуктов: 13218 Один изомер: 2,57 (м, 4Н) 3,52(1 Н), 3,877 (т, 1Н) 5,362 (с, 2Н) 7,01-7,36 (м, 16н) 9,441 (с, 1Н). Другой изомер: 2,375 (м,4Н)3,858 (т,1Н) 5,23 (с,2Н) 7,01-7,36 (м, 16н) 9,441 (с,1Н). 5 Пример 8. 1-(4-Хлорбензол)-4-(3,3-дифенилпропил)-1Н-имидазол и 1-(4-хлорбензол)-5-(3,3-дифенилпропил)-Ж-имидазол. Соединения получили аналогично соединениям в примере 7 из 4-(3,3-Дифенилп- 10 ропил)-1 Н-имидазола и 4-хлорбензилхлорида. 1 Н ЯМР продуктов: Один изомер: 2,48 (м, 4Н) 3,934 (т, 1Н) 4,999 (с, 2Н) 6,514 (с, 1Н) 7,0-7,3 (м, 14Н) 15 7,517 (с. 1Н). Другой изомер: 2,33 (м, 4Н) 3,887 (т, Ж) 4,852 (с, 2Н) 6,7-7,5 (м, 16Н). П р и м е р 9. 4-[5-{2,6-диметилфенил)-3гидрокси-3- (2,6-диметилфенилэтил)пентил]- 20 1 Н-имидазола и 20 г бисульфата калия объединили и смесь 6 ч нагревали при 150°С. Добавили этанол (40 мл) и смесь профильтровали. Добавили 20 мл концентрированной соляной кислоты и смесь гидрогенизировали, 25 используя катализатор палладий на угле (10%), пока поглощение водорода не прекратилось. Реакционную смесь профильтровали, добавили воду и смесь с делали щелочной при помощи едкого натра. Про- 30 дукт затем экстрагировали в толуоле, промыли водой и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом как основанием, преобразовали в нитрат при помощи азотной кислоты в воде. Т. пл. 147-150°С. 35 Пример 10.4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил}-1 Н-имидазол. а) 1-бензил-5-[3,5-диметилфенил)3-гидроксипропил}-1 Н-имидазол. 1,06 г стружек магния покрыли 30 мл 40 сухого тетрагидрофурана. В смесь после этого добавили по каплям раствор 5-бром-кислоты (8,14 г) в 10 мл сухого тетрагидрофурана с такой скоростью, что поддерживалась плавная реакция. После добавления 45 -реакционную смесь дефлегмировали 1 ч и охладили до комнатной температуры. После этого реакционную смесь по каплям добавили в раствор этилового эфира 1-бензил-5имидазолпропионовой кислоты (5 г) в 40 мл 50 тетрагидрофурана при 60°С. После добавления реакционную смесь дефлегмировали 2 ч, охладили и вылили в холодную воду. Тетрагидрофуран испарили и в раствор добавили концентрированную соляную кислоту. 55 Раствор охладили, добавили такой же эфир и осадок,который содержит продукт в виде хлористоводородной соли, удалили фильтрацией, промыли и обезводили. Выход 4,1 г. Т. пл. 120~124°С. 10 б) 1-Бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол. 4 г 1-Бензил-5-[3,3-диметилфенил)~3гидроксипропил}-1 Н-имидазола растворили в 30 мл этанола и добавили 2 мл концентрированной соляной кислоты. Реакционную смесь затем дефлегмировали 4 ч и испарили до сухости. Остаток, который является продуктом, рекристаллизовали из этилацетата. Выход 3,1 г. Т. пл. 170-176°С. В соответствии с описанной в примере процедурой получили следующие замещенные производные: 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол, хлоргидрат, т. пл. 173-175°С; 1-бензил-5-[3,3-бис(2-метоксифенил)пропен-2-ил)-1 Н-имидазол, хлоргидрат, т. пл. 191-194°С; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол, хлоргидрат, т. пл. 132-135°С; 1-Бензил-5-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропен-2-ил)-1 Н-имидазол хлоргидрат, т. пл. 157-163°С; 1-бензил-5-[3,3-бис(2,3-диметилфенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол, хлоргидрат. 1Н ЯМР (как основание) 2,055 (с, ЗН) 2,159 (с, ЗН) 2,251 (с. 6Н) 3,467 (д, 2Н) 4,781 (с, 1Н) 5,281 (с, 2Н) 5,761 (т, Ж) 6,8-7,4 (м, 12Н)9,97(с, Ж). 1-бензил-5-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2-ил}-1 Н-имидазол, гидрохлорид, т. пл. 84-87°С; 1-бенэил-5-[3,3-бис(3-метилфенил)про-пен2-ил)-1 Н-имидазол, гидрохлорид, т. пл. ° с) 2-бензил-5-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1 Н-имидазол 1-бензил-5-[3,3бис(3,5-диметилфенил)пропен-2-ил}-1 Н-имидазол гидрохлорид растворили в этаноле и добавили в смесь каталитическое количество Pd/C (10%). Реакционную смесь интенсивно перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода до тех пор, пока не прекращается поглощение водорода. Смесь профильтровали и фильтрат выпарили досуха. Остаток, который представляет собой целевой продукт, очистили с помощью испарительной хроматографии, используя в качестве элюента смесь метиленхлорида с метанолом. Таким же способом получили; 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метоксифенил)про пил]-1 Н-имидазол гидрохлорид, т. пл. 165167°Си 1-бензил-5-{3,3-дифенилпропил}- 1Нимидазол гидрохлорид, т. пл. 160-162°С. й)4-[3,3-бис(3.5-диметилфенил)пропил}1 Н-имидазол 20 г 1-бензил-5-{3,3-бис(3.5-диметилфе~ нил)пропил]-1 Н-имидазол гидрохлорида 11 ' 13218 гид рировали в смес и 30 мл 2 н. с оляной кис лоты и 10 мл э танола при 80°С, ис поль зуя P d/ C в качес тве катализатора (10% ). Когд а поглощение водорода прекратилось, реакционную с месь ох лад или, про фильтро- 5 вали и выпарили д осух а. Затем д обавили воду и подщелачили смесь с помощью едко го натра. Продукт затем экс трагировали д о этилацетата, который промыли вод ой, обез водили с помощью сульфата натрия и выпа- 10 рили д осух а. Ос таток предс тавлял с обой целевой прод укт в вид е ос нования и его превратили в соль соляной кис лоты в э тилацетате, ис пользовав безвод ну ю с оляную кис лоту. В ых од 0, 6 г, т. пл. 101-105°С. 15 *Н ЯМР : 2, 247 (с. 12Н) 2,2-3,7 (м, 4Н)3,798 (т, 1Н) 4, 788 (с, 2Н) 6,8~ 7,2 (м, 6Н) 7,214 (с, 1Н) 8, 715 (с, 1Н). Таким же способом полу чили с ледую щие соединения: , 20 4~[3,3-бис(2.3-диметилфенил)пропил]-1 Н-имидазол 1 Н ЯМР (к ак ос нование): 2, 097 (с , 6Н) 2,260 (с, 6Н) 2, 3 (м, 2Н) 2, 6 (м, 2Н) 4,389 (с, 1Н)6,0(с. 1Н) 6, 712 (с. 1Н) 7,011 (с. 6Н) 7.508 25 (С 1Н). 4-[3,3-бис(2-метоксифенил)пропил]-1Н -имидазол, гид рох лорид, т. пл. 194-196°С. • 4[3,3-бис(3-метоксифенил)пропил]-1 Нимидазол 30 1Н ЯМР (как ос нование): 2, 5 (м, 4Н) 3, 747 (с , 6Н) 3, 862 (т, 1Н) 6. 6-7, 3 (м, 9Н) 7. 498 (с, 1Н) 8,165 (с, Ж); 4-[5-{2,6-диметилфенил)-3-гидрокси-3-( 2, 6диметилфенилэ тил)пентил] - 1Н-имид а- 35 зол, гид рох лорид, т. пл. 178-180°С; 4-СЗ,3-бис(4-метоксифенил)пропил}-1Н-имид азол. f H ЯМР (как основание): 2,5 (м,4Н) 3, 744 (с , 6Н) 3, 815 (т, 1Н) 6, 1 (ш ир. полос а. 1Н), 40 6,732-7,171 (м, 9Н) 7, 489 (с, 1Н); 4-[3,3-бис(4-метилфенил)пропил]-1Н-и -мид азол. *Н ЯМР (как гид рох лорид ): 2, 260 (с, 6Н) 2,5 (м, АН) 3, 879 (т, 1Н) 4, 907 (с, 2Н) 6, 9-7.2 45 (м. 9Н) 8,727 (с, 1Н). П р и м е р 11. 1-Бензил-5-[ 3,3-бис(4-метилфенил)пропен-2-ил] - 1 Н-имидазол. В сухую пробирку помес тили 4, 8 г (0,2 моль) NaOH (промыли свободно от масла из 50 циклогекс ане). На него по каплям вылили 100 мл безвод ного д имегилсу льфокс ид а. Реакционный с осуд нагревали при 80°С д о прекращения выд еления вод ород а. Полученный рас твор метилсульфинилкарбанио- 55 на ох лад или на вод но-лед яной бане и добавили к нему 54,1 г 3-(1-бензил-5-имидазол)-пропилтрифенилфос фобромид а в 200 м л д имети лс у ль фокс ид а. Р еакционну ю смесь затем перемеш ивали при комнатной 12 температуре в течение 0,5 ч и добавили в нее малыми порциями 23 г 4, 4'-д иметилбензофенона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температу ре 1 ч и д ис тиллировали часть д иметилсульфоксида. Ос таток вылили в воду, которую подщелачивали ед ким натром. Продукт экс трагировали из толу о л а, пр ом ы л и вод ой, об езв од и л и с помощью сульфата натрия и выпарили досуха. Остаток, который предс тавлял собой сырой продукт в виде основания, превратили в гидрох лорид в эти-лацетате. Выход 32 г. т. пл. 216-220°С. 1Н ЯМР: 2, 289 (с, ЗН) 2. 370 (с, ЗН) 3,467 (д, 2Н) 40764 (с, 1Н) 5,302 (с, 2Н) 6,030 (т, 1Н) 6,8-7,4 (м, 9Н) 8, 9 (с, 1Н). Способнос ть с оединений по изобретению подавлять выработку ароматазы исслед овали in vit ro по извес тной м е тод ике. Ис пользовали ароматазу человека. Ф ермент приготовили из плаценты человека, бога то й э ти м фе р ме н то м, С п ом ощ ью центрифугирования получили микросомальные фракции (100000 х г ос адок). Препарат использовали без дополнительной очис тки. Испытываемые соединения добавили вмес те с 100000 dpm 1,2/ЗН/ -андрос тен-3,17-диона и вырабатывающей NA DP H с ис темой. К онцентрации испытываемых соед инений были 0, 001, 0, 01, 0, 1 и 1, 0 мМ. Инку бирование провод или при 37°С 40 мин. В вед ение 1, 2/ ЗН/ -анд рос тен-3,17-д иона привело к восс тановлению ЗНгО. Нас ыщенные тритием воду и субс трат легко отд еляли с помощ ью минико ло нк и S e p-P ak , котор ая адсорбиру ет с тероиды, но пропускает с вобод ную воду. Рад иоактивнос ть опред еляли с помощ ью жидкого с цинтилляционног о счетчика. Подавление выработки ароматазы оценили пу тем сравнения ЗНгО-рад иоак тивнос ти обработанных ингибитором образцов с контрольными образцами, которые не с од ержали ингибитор. ИК -10, ИК -50 и ИК -90 - э то концентрации препарата, которые под авляют активнос ть фермента на 10%, 50% и 90%, соответс твенно. Эти концентрации предс тавлены в таблице. Испытываемые с оед инения: 1) 4-[5-(2.6-д иметилфенил)-3-гидрокси3-(2,6-диметил фенилэ тил)пентил]- 1 Н-ими дазол. 2) 4-[3, 3-бис(4-х лорфенил)-3-гидроксипропил]-1 Н-имидазол. 3) 4-(3, 3-д ифенил-3-гид рокс ипропил)1 Н-имидазол. 4) 4-(3,3-д ифенилпропен-2-ил)-1 Н-ими дазол. 5) 4-(3,3-дифениллролил)-1 Н-имидазол, 6) 4-[3, 3-бис (2-метил фенил) 3-іид роксипропил]-1 Н-имидазол 13 14 13218 7)4-[3,3-бис(4-хлорфенил)-пропен-2-илЗ~ 1Н-имидазол. 8) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропен-2ил]-1 Н-имидазол. 9) 4-[3,3-бис(2-метилфенил)пропил]-1Н- 5 имидазол. 10) 1-бензил-5-(3,3-дифенилпропил)-1Нимидазол. 11) 4-[3,3-бис(3-метилфенил)пропи л]1Н-имидазол. 10 12) 4-[3,3-бис(3-метил фенил)прол ен-2ил]-1 Н-имидазол. 13) 4-[3,3-бис(Зметоксифенил)пропил]1 Н-имидазол. 14) 4-[3,3-бис(2.3-диметилфенил)про- 15 пил]-1 Н-имидазол. 15) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метокси фенил)пропил]-1 Н-имидазол. 16) 1-бензил-5-[3,3-бис(3-метокси фенил)пропен-2-ил]-1 Н-имидазол. 20 17) 4-[3,3-бис(3,5-диметилфенил)пропил]-1 Н-имидазол. 18) 4-[3,3-бис(4-метоксифенил)пропил]1 Н-имидазол. 19) 4-[3,3-бис(3-фтор фенил)пропил]-1Н- 25 имидазол. 20) 1-бензил-5-(3,3-ди фенилпропен-2ил)-1 Н-имидазол. В таблице приведены данные подавле ния выработки ароматозы у человека с по- 30 мощью испытываемых соединений. ИК-10, ИК-50 и ИК-90 представляют собой концен трации, при которых выработка фермента подавляется на 10%, 50% и 90% соответст венно. 35 Суточная доза препарата одному пациенту колеблется от 20 до 200 мг. Токсичность производных имидазола по изобретению изучали на крысах. В каждой группе было по 5 женских особей крыс, которым давали препарат в течение 8 дней. Препарат вводили в рот в дозе 10 мг/кг/день. Испытывали 4-{3.3-дифенилпропен-2-ил)И Нимидазол, 4-(3,3-дифеНилпропил}-1 Н-имидазол, 4-[3,3-бис(2~ метилфем!іл)пропил]-1Нимидазол, 1-бензил-5-{3,3-дифенилпропил)1 Н-имидазол и 1-бензил-5^3,3-ди фенилпропен-2-ил)-1 Н-имидазол. Животных наблюдали ежедневно. Их взвес или до и пос ле периода введения препаратов. Органы подвергали макроскопическому исследованию при вскрытий. Печень, матку и яичники взвесили. Никаких повреждений не было. Вес во всех группах был нормальный. В тех группах, где животные получали 4-(3,3-дифенилпропен~2-ил)-1 Н-имидазол и 1-бензил-5(3,3-дифенил-пропен-2-ил)-1 Н-имидазол, наблюдалось незначительное поднятие покровного волоса, вероятно как результат фармакологического воздействия лекарств. Никаких вызванных лекарствами отклонений в весе органов и макроскопической патологии не наблюдалось. Итак, все испытанные соединения были толерантны. Известен аминоглютетимид, имеющий следующую структуру: Было испытано его действие по ингиби рованию ароматазы по той же методике, что использовалась при испытании полученных соединений, и найдено, что величина ИК-50 для ам иноглю те тим ида состав ля ет 30 0 мкмолей/л. Соединения по изобретению обычно имеют лу чшие величины ИК -50 и являются более селективными, чем аминог люкатимид. Соединение ИК-10, ммоль/л ИК-50, ммоль/л ИК-90, ммоль/л 1 2 3 4 1 0,02 1.0 >1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0,004 0,004 1 0.6 >1 0,6 0,10 15 16 13218 Продолжение таблицы 1 2 3 4 11 0,0006 0,006 0,10 12 13 14 15 16 17 18 19 20 0,001 0,080 0,003 0,044 0,004 0,14 0,130 0,014 0,019 0,050 1 Упорядник Замовлення 4104 Техред М.Моргентал Коректор Л Лукач Тираж Підписне Державне патентне відомство України 254655, ГСП. Киів-53, Львівська пл 8 Відкрите акціонерне товариство "Патент", м Ужгород вул Гагаріна 101