2,5-діоксоімідазолідин-4-ілацетаміди та їх аналоги як інгібітори металопротеїнази ммп12

1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват Z1 H O N G2 L X Z2 Y R3 R2 R1 , (I) де X представляє атом оксигену або групу NR4; Y представляє NH; Z1 та Z2 кожний представляє атом оксигену; R1 представляє гідроген або С1-С6алкіл; R2 представляє гідроген; R3 представляє гідроген, R4 представляє гідроген або С1-С6алкіл; 2 (19) 1 3 галоген, ціано, нітро, С1-С6алкіл (необов'язково заміщений ціано), С1-С6алкоксил (необов'язково заміщений одним або більше атомами галогену), S(O)tС1-С6алкіл де t дорівнює 0, 1 або 2, С1-С6алкілкарбоніл(аміно), С1-С6алкілкарбоніл, феніл та бензилокси. 2. Сполука за п. 1, де Х представляє групу NR4. 3. Сполука за п. 2, де R4 представляє гідроген. 4. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, де L представляє С2-C4алкільну групу, що необов'язково переривається або закінчується одним або двома атомами О, або L представляє С3-С6циклоалкільну або метилС3-С6циклоалкільну групу, кожна з яких є необов'язково заміщеною одним або двома замісникам, незалежно вибраними з групи: гідроксил, С1-С4алкіл та С1-С4алкоксил. 5. Сполука за будь-яким із пп. 1-3, де L представляє С3-С4алкіленовий ланцюг, кінці якого приєднано до суміжних кільцевих атомів карбону у 5-10-членній кільцевій системі G2 з утворенням кільця. 6. Сполука за п. 5, в якій 5-10-членна кільцева система G2 представляє феніл. 7. Сполука за будь-яким із пп. 1-5, де в G2 насичену або ненасичену 5-10-членну кільцеву систему вибрано з фенілу, тіонілу та індолілу. 8. Сполука за будь-яким із попередніх пунктів, де в G3 ненасичену 5-10-членну кільцеву систему вибрано з фенілу, нафтилу, бензофуранілу, бензотієнілу, бензодіоксолілу, хінолінілу, 2,3дигідробензофуранілу, тієнілу, піролілу, уранілу та піридинілу. 9. Сполука за п. 1, яку вибрано з групи, що включає: 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'флуорбіфеніл-4-іл)етил]ацетамід, N-(2-(4'-ціанобіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2фенілциклопропіл)ацетамід, N-[2-(4-хлорфеніл)етил]-2-(2,5-діоксоімідазолідин4-іл)ацетамід, N-(2-біфеніл-4-ілетил)-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(7-метил-1Ніндол-3-іл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4феноксифеніл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4флуорфеніл)етил]ацетамід, N-[2-(4-бромфеніл)етил]-2-(2,5-діоксоімідазолідин4-іл)ацетамід, N-[2-(2,4-дихлорфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(3'-хлорбіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-бензилоксибіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-тіофен-3ілфеніл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-тіофен-2ілфеніл)етил]ацетамід, N-[2-(4'-хлорбіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 81635 4 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'метилсульфанілбіфеніл-4-іл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'нітробіфеніл-4-іл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'метилбіфеніл-4-іл)етил]ацетамід, N-[2-(3'-ацетиламінбіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-нафталін-2ілфеніл)етил]ацетамід, N-[2-(3',5'-дихлорбіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метилбіфеніл-4-іл)етил]ацетамід, N-[2-(4-бензофуран-2-ілфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метоксибіфеніл-4-іл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2[1,1;4'1"]терфеніл-4-ілетил)ацетамід, N-[2-(4'-ацетилбіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4-бензо[b]тіофен-2-ілфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-ціанометилбіфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-піридин-3ілфеніл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(1Н-пірол-2іл)феніл]етил}ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-фуран-3ілфеніл)етил]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-фуран-2ілфеніл)етил]ацетамід, 2-(2,5-дioкcoiмідaзoлiдин-4-iл)-N-(2-тioфeн-2iлeтил)aцeтaмiд, N-[2-(4-трет-бутилфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4-хлорфеніл)-1-метилетил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{[1-(4-хлорфеніл)циклопропіл]метил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4-хлорфеніл)етил]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4-хлорфеніл)пропіл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-ціано-1,1'-біфеніл-4-іл)етил]-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-флуор-1,1'-біфеніл-4-іл)етил]-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуор-1,1'біфеніл-4-іл)пропіл]ацетамід, N[(1S,2R)-2-(4'-метоксибіфеніл-4-іл)циклопропіл]2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N[(1S,2R)-2-(4'-ціанобіфеніл-4-іл)циклопропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N[(1S,2R)-2-(4'-ацетилбіфеніл-4-іл)циклопропіл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{(1S,2R)-2-[4'-(ацетиламіно)біфеніл-4іл]циклопропіл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-ціанобіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 5 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метоксибіфеніл-4-іл)етил]ацетамід, N-[2-(4'-ціано-3'-метилбіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-метил-N-(2фенілетил)ацетамід, N-[1-(4-хлорфеніл)етил]-2-(2,5-діоксоімідазолідин4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-гідрокси-1метил-2-фенілетил)ацетамід, N-{2-[4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)феніл]пропіл}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метоксибіфеніл-4-іл)пропіл]ацетамід, N-{2-[3'-(ацетиламін)біфеніл-4-іл]пропіл}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(3'-ацетилбіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-ацетилбіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{2-[4-(1-бензотієн-2-іл)феніл]пропіл}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(3'-ціанобіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-ціанобіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуор-3'метилбіфеніл-4-іл)пропіл]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(метилтіо)біфеніл-4-іл]пропіл}ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пропіл}ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-метокси-3'метилбіфеніл-4-іл)пропіл]ацетамід, N-{2-[4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5іл)феніл]пропіл}-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(трифлуорметокси)біфеніл-4-іл]пропіл} ацетамід, N-[2-(3',4'-диметоксибіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-хінолін-3ілфеніл)пропіл]ацетамід, N-[2-(4'-цiaнo-3'-мeтилбiфeнiл-4-iл)пpoпiл]-2-(2,5дioкcoiмiдaзoлiдин-4-iл)aцeтaмiд, N-[5-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(3метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]ацетамід, N-{5-[3-(ацетиламіно)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден2-іл}-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(3-ацeтилфeнiл)-2,3-дигiдpo-1H-iндeн-2-iл]-2(2,5-дioкcoiмiдaзoлiдин-4-іл)ацетамід N-[5-(4-ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(1-бензотієн-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(3-ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(4-ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(4-флуор-3метилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]ацетамід, 81635 6 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(метилтіо)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл}ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(6метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(4-метокси-3метилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]ацетамід, N-[5-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2,3-дигідро1Н-інден-2-іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, N-[5-(3,4-диметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-флуорбіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{2-[4-(1,3-бензодіоксол-5-іл)феніл]пропіл}-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(3'-метоксибіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{2-[4-(1-бензотієн-2-іл)феніл]пропіл}-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(3'-ціанобіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-флуор-3'-метилбіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(метилтіо)біфеніл-4-іл]пропіл}ацетамід, N-{2-[4-(6-метоксипіридин-3-іл)феніл]пропіл}-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-метокси-3'-метилбіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{2-[4-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5іл)феніл]пропіл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)ацетамід, 2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(трифлуорметокси)біфеніл-4-іл]пропіл}ацетамід, N-[2-(3',4'-диметоксибіфеніл-4-іл)пропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4хінолін-3-ілфеніл)пропіл]ацетамід, N-[5-(4-флyopфeнiл)-2,3-дигiдpo-1H-iндeн-2-iл]-2(4-мeтил-2,5-дioкcoiмiдaзoлiдин-4-іл)ацетамід, N-[5-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(3-метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{5-[3-(ацетиламіно)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден2-іл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, N-[5-(3-ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(4-ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(1-бeнзoтiєн-2-iл)-2,3-дигiдpo-1H-iндeн-2-iл]-2(4-мeтил-2,5-дioкcoiмiдaзoлiдин-4-іл)ацетамід, N-[5-(3-ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(4-ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(4-флуор-3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, 2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(метилтіо)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл}ацетамід, 7 81635 8 N-[5-(6-метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, N-[5-(4-метокси-3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, N-[5-(2,3-дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2,3-дигідро1Н-інден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, 2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(трифлуорметокси)феніл]-2,3-дигідро-N-інден-2іл}ацетамід, N-[5-(3,4-диметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(4-цiaнo-3-мeтилфeнiл)-2,3-дигiдpo-1H-iндeн2-iл]-2-(4-мeтил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4-[4(трифлуорметил)фенокси]феніл}етил)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4метоксифенокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4-[4(трифлуорметокси)фенокси]феніл}етил)ацетамід, N-{2-[4-(4-хлорфенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{2-{4-(4-ацетилфенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(піридин-3ілокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4-[(6метоксипіридин-3-іл)окси]феніл}етил)ацетамід, N-{2-[4-(4-ціанофенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4метилфенокси)феніл]етил}ацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4флуорфенокси)феніл]етил}ацетамід, N-(2-біфеніл-4-іл-2-гідроксіетил)-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)-2-метоксіетил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(1,1'-біфеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-N-метилацетамід, 2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4фенілетинілпіперидин-1-іл)етил]ацетамід, N-{2-[(4-бромбензил)оксі]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(1,1'-біфеніл-4-іл)-2-оксоетил(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетат, та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати. 10. Спосіб отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено у п. 1, який полягає в тому, що піддають а) взаємодії сполуку формули Представлений винахід стосується нових сполук, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, які їх містять та їх застосування у терапії. Металопротеїнази є надродиною протеїназ (ферментів), чиє число в останні роки разюче зросло. Засновуючись на структурному та функціональному аналізі, ці ферменти класифіковані на родини та підродини, як описано в [N.M. Hooper (1994) FEBS Letters 354:1-6]. Приклади металопротеїназ охоплюють матричні металопротеїнази (ММР) як-то колагенази (ММР1, ММР3, ММР13), желатинази (ММР2, ММР9), стромелізини (ММРЗ, ММР10, ММР11), матрилізин (ММР7), металоеластазу (ММР12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролізин, адамалізин або родина MDC, котра охоплюють секретази та шедази, як-то TNF конвертуючі ферменти (ADAM 10 та ТАСЕ); родина астацину, котра охоплює ферменти, як-то проколагенперетворюючі про-теїнази (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканаза, родина ендотелінперетво-рюючих ферментів та родина ангіотензинперетворюючих ферментів. Вважають, що металопротеїнази важливі у гіперволемії процесів фізіологічних хвороб, що охоплюють реконструкцію тканин, як-то розвиток ембріона, формування кісток та трансформація протягом менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати матриці багатьох субстратів, як-то колагену, протеоглікану та фібронектину. Також вважають, що металопротеїнази важливі у процесингу або секреції біологічно важливих клітинних медіаторів, як-то фактору некрозу пухлин (ФНП); та післятранс-ляційному протеолізного процесингу G2 L X 1 H , (III) де Х представляє атом оксигену або групу NR4, a L, G2 та R4 є такими, як визначено у формулі (І), з активованою карбоновою кислотою формули Z1 H O N HO Z2 Y R3 R2 R1 , (IV) де Y, Z1, Z2, R1, R2 та R3 є такими, як визначено у формулі (І); та необов'язково після (а) перетворюють у фармацевтично прийнятну сіль або сольват. 11. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват за будь-яким із пп. 1-9 у поєднанні з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. 12. Застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату за будь-яким із пп. 1-9 у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні обструктивного захворювання дихальних шляхів. 13. Застосування за п. 12, де обструктивним захворюванням дихальних шляхів є астма або хронічне обструктивне захворювання легенів. 9 або скиданні біологічно важливих мембранних білків, як-то lgE-рецептору низької спорідненості CD23 (для більше повного переліку дивись [N. М. Hooper et aL, (1997) BioCHem J. 321:265-279]). Металопротеїнази пов'язані з багатьма хворобами або станами. Інгібування активності однієї або більше металопротеїназ повинно бути корисним у цих хворобах або станах, наприклад: у різних запальних та алергічних хворобах, як-то, запаленні суглобів (особливо у ревматоїдному артриті, остеоартриті та подагрі), запаленні шлунково-кишкового тракту (особливо запальних хворобах кишок, виразковому коліті та гастриті), запаленні шкіри (особливо, псоріазі, екземі, дерматиті); у метастазі або інвазії пухлин; у хворобі, пов'язаній з неконтрольованою деградацією екстрацелюлярної матриці, як-то остеоартриті; у резорбції кістки (як-то остеопорозі та хворобі Педжета); у хворобах, пов'язаних з аберантним ангіогенезом; посиленою трансформацією колагену, пов'язаною з діабетом, періодонтальною хворобою (як-то гінгівітом), корнеальною виразкою, виразкою шкіри, післяоперативними станами (як-то анастомозом ободової кишки) та опіком шкіри; демієлінізуючими хворобами центральної та периферичної нервової систем (як-то розсіяним склерозом); хворобою Альцгеймера; трансформація екстраце-люлярної матриці, що спостерігають у серцево-судинних хворобах, як-то рестенозі та атеросклерозі; астмі; риніті; та хронічних обструктивних хворобах легенів (COPD). Відома також як еластаза або металоеластаза макрофагу ММР12 була спочатку клонована Shapiro et al [1992, Journal of Biological Chemistry 267: 4664] у миші та тією ж групою - у людині у 1995. ММР12 преференційно експресується у активованих макрофагах, і було показано, що вона секретується із альвеолярних макрофагів курців [Shapiro et al, 1993, Journal of Biological Chmistry, 268: 23824], а також із пінних клітин атеросклеротичних ушкоджень [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]. Мишача модель COPD базується на уведенні мишам сигаретного диму протягом 6 місяців, по дві сигарети на добу 6 діб на тиждень, після цього у диких мишей розвивалася емфізема легенів. Коли нокаутних стосовно ММР12 мишей у цій моделі тестували, у них виявили ознак емфіземи, що чітко вказує, що ММР12 є ключовим ферментом у патогенезі COPD. Роль ММР, як-то ММР12 у COPD (емфізема та бронхіт) обговорено [Anderson та Shinagawa, 1999, Current Opinion у Antiinflammatpry and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38]. Нещодавно відкрили, що паління посилює інфільтрацію макрофагу та експресію похідної від макрофагу ММР-12 у бляшках Кангаварі сонної артерії людини [Mateteky S, Fishbein MC et al, Circulation 102:(18), 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]. Відомий ряд інгібіторів металопротеїназ (дивись, наприклад, огляди інгібіторів ММР [Beckett R.P. та Whittaker Μ., 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-282, та Whittaker M. et al, 1999, Chem Reviews 99(9):2735-2776]). 81635 10 Опублікована [міжнародна патентна заявка WO 02/096426 (Bristol-Myers Squibb Company)] описує похідні гідантоїну формули дезамісники R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 та R11 широко визначені. Названі похідні, взагалі, діють, як інгібітори металопротеїназ, зокрема, ТАСЕ, ММР та/або аггрекінази, хоча у заявці відсутні дані про біологічну активність. Ми знайшли новий клас сполук, що є потужними та селективними інгібіторами ММР 12 та мають бажані профілі активності, зокрема вони є високо селективними інгібіторами ММР12 у порівнянні з, наприклад, ММР14, ММР19 та ТАСЕ. Тому згідно з представленим винаходом запропоновано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват (I) де X представляє атом оксигену або групу NR4 або СН2; Υ представляє ΝN або N-метил; Ζ1 та Ζ2, кожний незалежно, представляють атом оксигену або сульфуру, за умови, що принаймні один із Ζ1 та Ζ2 представляє атом оксигену ; R1 представляє гідроген або його вибрано з групи: С1-C6-алкіл та насичена або ненасичена 310ти-членна кільцева система, котра містить принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, ціано, карбоксил, -NR5R6, -CONR7R8, С1-C6алкіл, С1C6алкокси, С1-C6алкілкарбоніл(окси), -S(О)m С1C6алкіл, де m дорівнює 0, 1 або 2, С1C6алкілсульфоніламіно, С1C6алкоксикарбоніл(аміно), бен-зилокси та насичене або ненасичене 5-6-членне кільце, котре може містити принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільце в свою чергу, як варіант, заміщено принаймні одним замісником, вибраним з групи: галоген, гідроксил, оксо (=0), карбоксил, ціано, С1-C6алкіл, С1-C6алкоксикарбоніл та С1C6гідроксіалкіл, R2 представляє гідроген або С1-C6алкіл, а R3 представляє гідроген або С1-C6алкіл, або R1 та R2 разом з атомами карбону, до котрих вони приєднані, утворюють насичене 5-6-членне кільце, що містить, як варіант, кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, a R3 визначено вище, або 11 81635 R2 та R3 разом з атомом карбону, до котрого вони приєднані, утворюють насичене 5-6-членне кільце, що містить, як варіант, кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, a R1 визначено вище: R4 представляє гідроген або С1-C6алкіл; R5, R6, R7 та R8 кожний незалежно, представлю гідроген або С1-C6алкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним з групи: гідроксил, галоген та С1-C6алкокси; L представляє -СН2С(О)- або -С(О)СН2-, або L представляє С2-С6алкіл або С2-С6алкініл, як варіант, перерваний або закінчений принаймні одною складовою, вибраною з групи: О, NH, S, SO2 та С(О), або L представляє С3-С6циклоалкіл, метилС3-С6циклоалкіл або С3-С6циклоалкілметил, кожна з перерахованих груп, як варіант, заміщена принаймні одним замісником, вибраним з групи: гідроксил, галоген, С1-C4алкіл, С1-C4галогеналкіл, С1-С4алкокси та С1-C4алогеналкокси, або L представляє С3-С4алкілєноБий ланцюг, юнці котрого приєднано до суміжних кільцевих атомів карбону у 5-10-членній кільцевій системі G2 з утворенням кільця; G2 представляє ненасичену або ненасичену 510-членну кільцеву систему, котра може містити принаймні один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільцева система, як варіант, заміщена принаймні одним замісником, вибраним, з групи: галоген, гідроксил, ціано, нітро, С1-C6алкіл (як варіант заміщений одним або більше ціано, галогеном, гідроксилом та метоксилом), С2-С6алкеніл, С1-C6алкоксил (як варіант, заміщений одним або більше атомами галогену), -S(О) С1-C6алкіл, де n дорівнює 0, 1 або 2, С1-С6алкілкарбоніл(аміно), С1С6алкілкарбонілокси, феніл, бензилокси, -NR9R10 та групу формули (II) R9 та R10, кожний незалежно, представляють гідроген або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений принаймні одним замісником, вибраним, з групи: гідроксил, галоген та С1-С6алкоксил; Μ представляє зв'язок або -О-, -S-, -CºC-, CH2O- або -ОСН2-; G3 представляє ненасичену 5-10-членну кільцеву систему, котра містить принаймні один кільцевий гетероатом вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільцева система, як варіант, заміщена принаймні одним замісником, вибраним, з групи: галоген, гідроксил, ціано, нітро, С1-С6алкіл (як варіант заміщений одним або більше ціано, галогеном, гідроксилом та метоксилом), С2-С6алкеніл, С1-С6алкоксил (як варіант, заміщений одним або більше атомами галогену), -S(О)tС1-С6алкіл де t дорівнює 0,1 або 2, С1-С6алкілкарбоніл(аміно), С1С6алкілкарбонілокси, феніл, бензилокси та -NR11 R12; а R11 та R12, кожна незалежно, представляють гідроген або С1-С6алкіл, як варіант, заміщений 12 принаймні одним замісником, вибраним, з групи: гідроксил, галоген та С1-С6алкокси. У контексті представленого опису, якщо не обумовлено інше, замісники - алкіл, алкеніл або алкініл або алкільна складова у заміснику можуть бути лінійними або розгалуженими. Замісник, галогеналкіл або галогеналкоксил, містить принаймні один атом галогену, наприклад один, два, три або чотири атоми галогену. Гідроксіалкільний замісник містить одну або більше гідроксильних груп, але переважно, містить одну або дві гідроксильні групи. Коли R1 та R2, або R2 та R3, утворюють кільце, слід розуміти, що кільце може містити не більше одного гетероатому. У визначенні R1 треба відмітити, що кожна із насичених або ненасичених 3-10-членних кільцевих систем та насичених або ненасичених 5б-членних кілець можуть мати аліциклічні або ароматичні властивості. Аналогічні пояснення застосовні до насичених або ненасичених 5-10членних кільцевих систем у визначенні D2. Ненасичена кільцева система буде частково або повністю ненасиченою. Коли L представляє С2С6алкіл або С2-С6алкініл, як варіант, перервані або закінчені більше ніж одною складовою (наприклад, двома складовими), вибраними з групи: О, NH, S, SO, SO2 та С(О), у деяких випадках можливо, що дві складові є суміжними один до іншого, але інші складові повинні бути розділеними одним або більше атомами карбону. Наприклад, якщо для С(О) або SO2 та NH прийнятно бути суміжними один до іншого, комбінації, як-то NH-NH, NH-O, ОО, O-SO, O-SO2, SO-SO, SO2-SO2 і так далі, небажані. Фахівці повинні знати, які складові можна розмістити поряд. У втіленні винаходу, X представляє атом оксигену або групу NR4, де R4 представляє гідроген або С1-С6, переважно, С1-С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил). У іншому втіленні винаходу, X представляє NH або N-метил. у подальшому втіленні, X представляє NH. У одному втіленні, Z1 та Z2 представляють атом оксигену. У втіленні винаходу, R1 представляє гідроген або його вибрано з групи: С1-С6, переважно, С1С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил) та насичену або ненасичену 3-10членну кільцеву систему, котра містить принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми незалежно) вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена принаймні одним замісником (наприклад один, два, три або чотири замісники незалежно), вибраним з групи: галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод), гідроксил, ціано, карбоксил, -NR5R6, -CONR7R8, С1-С6, переважно С1-С4алкіл (наприклад метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил або н-гексил), С1-С6, переважно С1С4алкокси (наприклад метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси), С1-С6, переважно С1 13 С4алкілкарбоніл(окси) (наприклад метилкарбоніл(окси), етилкарбоніл(окси), нпропілкарбоніл(окси), ізопропілкарбоніл(окси), нбутилкарбоніл(окси), н-пентилкарбоніл(окси) або н-гексилкарбоніл(окси)), -S(О)m С1-С6, переважно С1-С4алкіл де m дорівнює 0,1 або 2 (наприклад метилтіо, етилтіо, метилсу-льфініл, етилсульфініл, метилсульфоніл або етилсульфоніл), С1-С6, переважно С1-С4алкілсульфоніламін (наприклад метилсульфоніламін, етилсульфоніламін, нпропілсульфоніламін, ізопропілсульфонуіаміно, нбутилсульфоніламін, н-пентилсульфоніламін або н-гексилсульфоніламін), С1-С6, переважно С1С4алкоксикарбоніл(аміно) (наприклад метоксикарбоніл(аміно), етоксикарбоніламіно), нпропоксикарбоніл(аміно) або нбутоксикарбоніл(аміно)), бензилокси та насичене або ненасичене 5-6-членне. кільце, котре може містити принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми незалежно), вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільце в свою чергу, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад одним, двома або трьома замісниками незалежно), вибраним з групи: галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод), гідроксил, оксо, карбоксил, ціано, С1-С6, переважно, С1-С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил), С1-С6, переважно, С1-С4алкоксикарбоніл (наприклад метоксикарбоніл або етоксикарбоніл) та С1-С6, переважно, С1-С4, гідроксіалкіл (наприклад -СН2ОН, -СН2СН2ОН, -СН2СН2СН2ОН або -СН(ОН)СН3); R2 представляє гідроген або С1-С6, переважно, С1-С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил); та R3 представляє гідроген або С1С6, переважно, С1-С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил). Приклади насичених або ненасичених 3-10членних кільцевих систем, які можна застосовувати, котрі можуть бути моноциклічними або поліциклічними (наприклад, біциклічними), де об'єднано два або більше кілець, містять один або більше (у будь-якій комбінації) циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, біцикло[2,2,1]гептил, цикпопентеніл, циклогексеніл, феніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-іл, нафтил, бензофураніл, бензотієніл, бензодіоксоліл, хінолініл, 2,3-дигідробензофураніл, тетрагідропіраніл, піразоліл, пірази-ніл, тіазолідиніл, інданіл, тієніл, ізоксазоліл, піридазиніл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, імідазоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, тріазоліл, тетразоліл та піриди-ніл. Переважні кільцеві системи охоплюють феніл, піридиніл та тетрагідропіраніл. Приклади насичених або ненасичених 5-6членних кільцевих замісників у R1 охоплюють циклопентил, циклогексил, феніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, 81635 14 тетрагідропіраніл, тіоморфолініл, піразоліл, піразиніл, піридазиніл, тіазолідиніл, тієніл, ізоксазоліл, піримідиніл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, імідазоліл, тріазоліл, тетразоліл та піридиніл. Переважні кільця охоплюють морфолініл, піримідиніл, феніл, імідазоліл, піперидиніл, тетрагідропіраніл та тріазоліл. Конкретні позначення R1 охоплюють наступне: У іншому втіленні винаходу, R представляє гідроген або групу, вибрану з групи: С1-С4алкіл та насичена або ненасичена 5-10-членна кільцева система, котре містить принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми незалежно), вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кожна група, як варіант, заміщена принаймні одним замісником (наприклад одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно), вибраним з групи: галоген, гідроксил, ціано, карбоксил, -NR5R6 , CONR7R8, С1-С4алкіл, С1-С4алкокси, С1С4алкілкарбоніл(окси), -S(O)mС1-С4алкіл, де m дорівнює 0, 1, або 2, С1-С4алкілсульфоніламіно, С1-С4алкоксикарбоніл(аміно), бензилокси та насичене або ненасичене 5-6-членне кільце, котре може містити принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно), вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільце в свою чергу, як варіант, заміщене принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно), вибраним з групи: галоген, гідроксил, оксо, карбоксил, ціано, С1С4алкіл С1-С4лкоксикарбоніл та С1-С4гідроксіалкіл; R2 представляє гідроген або С1-С4алкіл; та R3 представляє гідроген або С1-С4алкіл. 15 Крім того у іншому втіленні, R1 представляє гідроген або С1-С4алкіл, особливо метил; R2 представляє гідроген; та R3 представляє гідроген. Альтернативно, R1 та R2 разом з атомами карбону, до котрих вони приєднані, утворюють насичене 5-6-членне кільце, що містить, як варіант, кільцевий гетероатом, вибраний із нітрогену, оксигену та сульфуру, (наприклад циклопентил, циклогексил, піролі-диніл, піперидиніл, 3 тетрагідрофураніл або тетрагідротіофеніл), та R визначено вище. Як подальшу альтернативу, R1 та R2 разом з атомом карбону, до котрого вони приєднані, утворюють насичене 5-6-членне кільце, що містить, як варіант, кільцевий гетероаатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру (наприклад циклопентил, циклогексил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагідрофураніл або тетрагідротіофеніл), та R визначено вище. R5, R6, R7 та R8, кожна незалежно, представляють гідроген або С1-С6, переважно, С1С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або н-гексил), як варіант, заміщений принаймні одним замісником (наприклад одним, двома або трьома замісниками, незалежно), вибраним з групи: гідроксил, галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод) та С1-С6, переважно, С1-С4алкокси (наприклад метокси, етокси, н-пропокси або нбутокси). У втіленні винаходу, R5, R6, R7 та R8, кожна незалежно, представляє гідроген або С1-С6, переважно, С1-С4алкіл. У іншому втіленні R5, R6, R7 та R8, кожна незалежно, представляє гідроген. L представляє -СН2С(О)- або -С(О)СН2-, або L представляє С2-С6, переважно, С2С4алкільну або С2-С6, переважно, С2-С4алкінільну групу, як варіант, перервану або закінчену принаймні одною складовою (наприклад, одною або двома складовими, незалежно), вибраним з групи: О, NH, S, SO, SO2 та С(O) (наприклад, (СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5-, -(СН2)6-, -СºС-, СН2-СºС-, -СºС-СН2-, -O-(CH2)3-NH-, -NH-(CH2)3-O, -СН(СН3)-, -(СН2)2-С(О)-, -С(О)-(СН2)2-, СН2СН(СН3)-3 -СН(СН3)СН2-, -(СН2)2-О-СН2- або СН2-О-(СН2)2), або L представляє С3-С6циклоалкіл (циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил), метилС3-С6циклоалкіл (наприклад метилциклопропіл) або С3-С6циклоалкілметил (наприклад циклопропілметил), кожна з перерахованих груп, як варіант, заміщена принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно), вибраним з групи: гідроксил, галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод), С1-С4, переважно, С1С2алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил або т-бутил), С1-С4, переважно, С1-С2, галогеналкіл (наприклад трифлуорметил або пентафлуоретил), С1-С4 переважно, С1С2алкокси (наприклад метокси або етокси) та С1С4, переважно, С1-С2, галогеналкокси (наприклад трифлуорметокси) (як-то -CH2OCH(R)CH2NH- або NHCH2CH(R)OCH2-, де R представляє метил, гідроксил або метоксил, -СН(СН3)-СН(ОН)-, 81635 16 СН(ОН)-СН(СН3)-, -СН2СН(ОН)-, -СН(ОН)СН2-, СН2СН(ОСН3)- або -СН(ОСН3)СН2-), або L представляє ланцюг С3-С4алкілену, кінці котрого приєднано до суміжних кільцевих атомів карбону у 5-10-членній кільцевій системі G2 з утворенням кільця(наприклад, якщо G2 представляє незаміщений феніл, та L представляє ланцюг С3алкілену, G2 та L разом утворюють 2,3дигідроінден-2-іл, що має структуру: У втіленні винаходу, читаючи зліва направо у формулі (І), L представляє -С(О)СН2-, або L представляє С2-С4алкіл, як варіант, перерваний або закінчений атомом оксигену, цикпопропілом або циклопропілметилом, кожний із котрих, як варіант, заміщено одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи: гідроксил, галоген, метил, трифлуорметил, метокси та трифлуорметокси, або L представляє ланцюг С3-С4алкілену, кінці котрого приєднано до суміжних кільцевих атомів карбону у 5-10-членній кільцевій системі G2 з утворенням кільця. У подальшому втіленні винаходу, L представляє, читаючи зліва направо у формулі (І)) -С(О)СН2-; ,-(СН2)2-, -СН(СН3), -СН(СН3)СН2-, СН(ОН)-СН(СН3)-, -СН(ОН)СН2-, -СН(ОСН3)СН2-, СН2-О-(СН2)2, циклопропіл, циклопропілметил, або L представляє С3-С4алкілен, кінці котрого приєднано до суміжних кільцевих атомів карбону у 5-10-членній кільцевій системі G2 з утворенням кільця. G2 представляє ненасичену або ненасичену 510-членну кільцеву систему, котра може містити принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми незалежно), вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільцева система, як варіант, заміщена, принаймні одним замісником (наприклад одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно), вибраним з групи: галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод), гідроксил, ціано, нітро, С1-С6, переважно, С1-С4алкіл, як-то метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, третбутил, н-пентил або н-гексил (як варіант, заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно, вибраними з групи: ціано, галоген як-то хлор, флуор, бром або йод, гідроксил та метокси), С2-С6, переважно, С2-С4алкеніл (наприклад етеніл, проп1-еніл, проп-2-епіл, бут-1-еніл, пент-1-еніл, гекс-1еніл або 2-метил-пент-2-еніл), С1-С6, переважно, С1-С4алкокси як-то метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома атомами галогену, як-то хлором, флуором, бромом або йодом), -S(O)nC1-C6, переважно, С1С4алкіл, де n дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, метилсульфоніл або етилсульфоніл), С1-С6, переважно, С1-С4алкілкарбоніл(аміно) (наприклад метилкарбоніл(аміно), етилкарбоніл(аміно), н 17 81635 пропілкарбоніл(аміно), ізопропілкарбоніл(аміно), нбутилкарбоніл(аміно), н-пентилкарбоніл(аміно) або н-гексилкарбоніл(аміно)), (С1-С6, переважно, С1С4алкілкарбонілокси (наприклад метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, нпропілкарбонілокси, ізопропілкарбонілокси, нбутилкарбонілокси, н-пентилкарбонілокси або нгексилкарбонілокси), феніл, бензилок-си, -NR9 R10 та групи формули (II) Приклади насичених або ненасичених 5-10членних кільцевих систем, які можна застосовувати у G2, котрі можуть бути моноциклічними або поліциклічними (наприклад, біциклічними), де об'єднано двоє або більше кілець, містять один або більше (у будь-якій комбінації), циклопентил, циклогексил, біцикло[2,2,1]гептил, циклопентеніл, циклогексеніл, феніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, діазабіцикло[2,2,1]гепт-2-іл, нафтил, бензофураніл, бензотієніл, бензодіоксоліл, хінолініл, 2,3-дигідробензофураніл, тетрагідропіраніл, піразоліл, піразиніл, тіазолідиніл, інданіл, тієніл, ізоксазоліл, піридазиніл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, імідазоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, триазоліл, тетразоліл та піридиніл Переважні кільцеві системи охоплюють феніл, індоліл, тієніл та піперидиніл. R9 та R10 кожний незалежно представляють гідроген або С1-С6, переважно, С1-С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил), як варіант, заміщений принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно), вибраним з групи: гідроксил, галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод) та С1-С6, переважно, С1-С4алкокси (наприклад метокси, етокси, н-пропокси або нбутокси). У втіленні винаходу, G2 представляє ненасичену або ненасичену 5-9-членну кільцеву систему, котра містить один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками незалежно, вибраними з групи: галоген, гідроксил, ціано, нітро, С1-С4алкіл (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно, вибраними з групи: ціано, галоген як-то хлор, флуор, бром або йод, гідроксил та метокси), С2С4алкеніл, С1-С4алкокси (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома атомами галогену як-то хлором, флуором, бромом або йодом), -S(О)nС1-С4алкіл, де n дорівнює 0,1 або 2, С1-С4алкілкарбоніл(аміно), С1С4алкілкарбонілокси, феніл, бензилокси, -NR9R10 та група формули 18 (II) У іншому втіленні, G2 представляє насичену або ненасичену 5-9-членну кільцеву систему, котра містить один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену та сульфуру (наприклад феніл, індоліл, тієніл або піперидиніл), кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками незалежно, вибраними з галогену, С1С4алкілу та групи формули (II) У втіленні винаходу, Μ представляє зв'язок, О- або -СºС-. Уподальшому втіленні, Μ представляє зв'язок. G3 представляє ненасичену 5-10-членну кільцеву систему, котра містить принаймні один кільцевий гетероатом (наприклад, один, два, три або чотири кільцевих гетероатоми, незалежно), вибраний з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільцева система, як варіант, заміщена принаймні одним замісником (наприклад одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно), вибраним з групи: галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод), гідроксил, ціано, нітро, С1С4, переважно, С1-С4алкіл як-то метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил або н-гексил (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно, вибраними з групи: ціано, галоген як-то хлор, флуор, бром або йод, гідроксил та меток-си), С2-С4, переважно, С2С4алкеніл (наприклад етеніл, проп-1-еніл, проп-2еніл, бут-2-еніл, пент-1-еніл, гекс-1-еніл або 2метилпент-2-еніл), С1-С6, переважно, С1С4алкокси, як-то метокси, етокси, н-пропокси або н-бутокси (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома атомами галогену як-то хлором, флуором, бромом або йодом), -S(O)tС1-С6, переважно, С1-С4алкіл, де t дорівнює 0, 1 або 2 (наприклад метилтіо, етилтіо, метилсульфініл, етилсульфініл, метилсульфсніл або етилсуль-фоніл), С1-С6, переважно, С1С4алкілкарбоніл(аміно) (наприклад, метилкарбоніл(аміно), етил карбоніл (аміно), нпропілкарбоніл(аміно), ізопропілкарбоніл(аміно), нбутил карбоніл (аміно), н-пентилкарбоніл(аміно) або н-гексил карбоніл (аміно)), С1-С6 переважно С1-С4алкілкарбонілокси (наприклад метилкарбонілокси, етилкарбонілокси, нпропілкарбонілоксм, ізопропілкарбонілокси, нбутилкарбонілокси, н-пентилкарбонілокси або нгексилкарбонілокси), феніл, бензилокси та -NR11 R12. Приклади ненасичених 5-10-членних кільцевих систем, що можна застосовувати у G3, котрі можуть бути моноциклічними або поліциклічними (наприклад, біциклічними), де об'єднано два або більше кілець, охоплюють один або більше (у будь-якій комбінації) циклопентеніл. циклогексеніл, феніл, нафтил, бензофураніл, бензотієніл, 19 бензодіоксоліл, хінолініл, 2,3дигідробензофураніл, піразоліл, піразиніл, тіазолідиніл, інданіл, тієніл, ізоксазоліл, піридазиніл, тіадіазоліл, піроліл, фураніл, тіазоліл, індоліл, імідазоліл, піримідиніл, бензімідазоліл, триазоліл, тетразоліл та піридиніл. Переважні кільцеві системи охоплюють феніл, тієніл, нафтил, бензофураніл, бензотієніл, піридиніл, піроліл, фураніл, бензодіоксоліл, хінолініл та 2,3дигідробензофураніл. R11 та R12, кожна незалежно, представляють гідроген або С1-С6, переважно, С1-С4алкіл (наприклад метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, нбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил або нгексил), як варіант, заміщені принаймні одним замісником (наприклад, одним, двома або трьома замісниками, незалежно), вибраним з групи: гідроксил, галоген (наприклад хлор, флуор, бром або йод) та С1-С6, переважно, С1-С4алкокси (наприклад метокси, етокси, н-пропокси або нбутокси). У одному втіленні, G3 представляє ненасичену 5-10-членну кільцеву систему, котра може містити один або два кільцевих гетероатомів, незалежно, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру (наприклад феніл, тієніл, нафтил, бензофураніл, бензотієніл, піридиніл, піроліл, фураніл, бензодіоксоліл, хінолініл та 2,3дигідробензофураніл), кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками незалежно, вибраними з групи: галоген, гідроксил, ціано, нітро, С1-С4апкіл (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно, вибраними з групи: ціано, галоген як-то хлор, флуор, бром або йод, гідроксил та метокси), С2-С4алкеніл, С1С4алкокси (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома атомами галогену як-то хлором, флуором, бромом або йодом), -S(О)tС1-С4алкіл де t дорівнює 0, 1 або 2, С1-С4алкілкарбоніл(аміно), С1С4лкілкарбонілокси, феніл, бензилокси та -NR11R12 У іншому втіленні, G3 представляє ненасичену 5-10-членну кільцеву систему, котра містить один або два кільцевих гетероатомів незалежно, вибраних з нітрогену, окси-гену та сульфуру (наприклад феніл, тієніл, нафтил, бензофураніл, бензотієніл, піриди-ніл, піроліл, фураніл, бензодіоксоліл, хінолініл та 2,3дигідробензофураніл), кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками незалежно, вибраними з групи: галоген, ціано, нітро, С1-С4алкіл (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома замісниками незалежно, вибраними з групи: ціано та галоген), С1-С4алкокси (як варіант заміщений одним або більше, наприклад, одним, двома або трьома атомамигалогену), С1-С4алкілтіо, С1С4алкілкарбоніл(аміно), феніл та бен-зилокси. Ще в іншому втіленні, G2 представляє ненасичене 5-10-членну кільцеву систему, котра містить один або два кільцевих гетероатомів незалежно, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру (наприклад феніл, тієніл, нафтил, бензофураніл, бензотієніл, пі-ридиніл, піроліл, 81635 20 фураніл, бензодіоксоліл, хінолініл та 2,3дигідробензофураніл), кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками незалежно, вибраними з групи: флуор, хлор, ціано, нітро, метил, ціанометил, трифлуорметил, метокси, триф-луорметокси, метилтіо, метилкарбоніл (ацетил), метилкарбоніламіно (ацетиламіно), феніл та бензилокси. Конкретні позначення G2 охоплюють наступне: У втіленні винаходу: X представляє -ΝN- або -N(CH3)-; Υ представляє ΝN; Ζ1 та Ζ2 обидва представляють атом оксигену; R1 представляє гідроген або метил; R2 представляє гідроген; R3 представляє гідроген; L представляє -С(О)СН2-, -(СН2)2-, -СН(СН3)-, СН(СН3)СН2-, -СН(ОН)-СН(СН3)-, -СН(ОН)СН2-, СН(ОСН3)СН2-, -СН2-О-(СН2)2, циклопропіл, циклопропілметил, або L представляє ланцюг С3алкілену, кінці котрого приєднано до суміжних кільцевих атомів карбону у 5-9-членній кільцевій системі G2 з утворенням кільця; G2 представляє насичену або ненасичену 5-9членну кільцеву систему, котра містить один кільцевий гетероатом, вибраний з нітрогену та сульфуру, кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками незалежно, вибраними з галогену, С1-С4алкілу та групи формули (II) Μ представляє зв'язок, -О- або -CºC-; та G3 представляє ненасичену 5-10-членну кільцеву систему, котра містить один або два кільцевих гетероатомів, незалежно, вибраних з нітрогену, оксигену та сульфуру, кільцева система, як варіант, заміщена одним або двома замісниками, незалежно, вибраними з групи: флуор, хлор, ціано, нітро, метил, ціанометил, трифлуорметил, метокси, трифлуорметокси, 21 метилтіо, метил карбоніл, метилкарбоніламіно, феніл та. бензилокси. Приклади сполук винаходу охоплюють: 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуордифеніл-4-іл)-етил]-ацетамід, N-(2-(4'-Ціано-дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-фенілциклопропіл)-ацетамід, N-[2-(4-Хлорфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-(2-Дифеніл-4-іл-етил)-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(7-метил1Н-індол-3-іл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4феноксифеніл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4флуорфеніл)етил]-ацетамід, N-[2-(4-Бромфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-{2-(2,4-Дихлорфеніл)етил]-2-{2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(3'-Хлор-дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(4'-Бензилокси-дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-тіофен3-іл-феніл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-тіофен2-іл-феніл)етил]-ацетамід, N-{2-(4'-Хлор-дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'метилсульфаніл-дифеніл-4-іл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'-нітродифеніл-4-іл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N'-[2-(4'-метилдифент-4-т)етил]-ацетамід, N-[2-(3'-Ацетиламін-дифеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4нафталін-2-іл-феніл)етил]-ацетамід, N-[2-(3',5'-Дихлор-дифеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'-метилдифеніл-4-іл)етил]-ацетамід, N-[2-(4-Бензофуран-2-іл-феніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метокси-дифеніл-4-іл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2[1,1;4'1"]терфеніл-4-ілетил)-ацетамід, N-[2-(4'-Ацетил-дифеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(4-Бензо[b]тіофен-2-іл-феніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(4'-Ціанометил-дифеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-піридин3-іл-феніл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(1Нпірол-2-іл)феніл]етил}-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-фуран-3іл-феніл)етил]-ацетамід, 81635 22 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-фуран-2іл-феніл)етил]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-тіофен-2іл-етил)-ацетамід, N-[2-(4-тpeт-Бyтилфeнiл)eтил]-2-(2,5дioкcoίмiдaзoлiдин-4-iл)-aцeтaмiд, N-[2-(4-Хлорфеніл)-1-метилетил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{[1-(4-Хлорфеніл)циклопропіл]метил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-2,3-Дигідро-1Н-інден-2-іл-2-(2,5диоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-{4-Хлорфеніл)етил]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4-Хлорфеніл)пропіл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[2-(4'-Ціано-1,1 '-дифеніл-4-іл)етил]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, Ν-[2-(4'-Φлуор-1,1'-дифеніл-4-іл)етил]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуор1,1'-дифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід, N-[(1S,2R)-2-(4'-Метоксидифеніл-4іл)циклопропіл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід, N-[(1S,2R)-2-(4'-Ціанодифеніл-4іл)циклопропіл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід, N-[(1S,2R)-2-(4'-Ацетилдифеніл-4іл)циклопропіл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід, Ν{(1S,2R)-2-[4'-(Ацетиламіно)дифеніл-4іл]циклопропіл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід, N-[2-(4'-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідвзолідин-4-іл)-Ν-[2-(3'метоксидифеніл-4-іл)етил]-ацетамід, N-[2-(4'-Ціано-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-метил-N-(2фенілетил)-ацетамід, N-[1-(4-Хлорфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-гідрокси-1метил-2-фенілетил)-ацетамід N-{2-[4-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)феніл]пропіл)-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метоксидифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід, N-{2-[3'-(Ацетиламін)дифеніл-4-іл]пропіл}-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(3'-Ацетилдифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(4'-Ацетилдифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-{2-[4-(1-Бензотієн-2-іл)феніл]пропіл}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(3'-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-{4(-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуор3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід, 23 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(метилтіо)дифеніл-4-іл]пропіл}-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(6метоксипіридин-3-іл)феніл]пропіл}ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-метокси3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід, N-{2-[4-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5іл)феніл]пропіл}-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(трифлуорметокси)дифеніл-4-іл]пропіл}-ацетамід, N-[2-(3',4'-Диметоксидифеніл-4-іл)пропіл]-2(2,5-діоксоііиідазолідин-4-іл)-ацетаіиід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-хінолін3-ілфеніл)пропіл]-ацетамід, N-[2-(4'-Ціано-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[5-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(3метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-ацетамід, N-{5-[3-(Ацетиламіно)феніл]-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл}-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[5-(3-Ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід N-[5-(4-Ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[5-(1-Бензотіен-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[5-(3-Ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[5-(4-Ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Дioкcoiмiдaзoлiдин-4-iл)-N-[5-(4-флyop3-мeтилфeнiл)-2,3-дигiдpo-1H-iндeн-2-іл]-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(метилтіо)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл}ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(6метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(4-метокси3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-ацетамід, N-[5-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2,3дигідро-1Н-інден-2-іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетамід, N-[5-(3,4-Діметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(4'-Флуордифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-{2-[4-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)феніл]пропіл}-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(3'-Метоксидифеніл-4-іл)пропіл]-2-{4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-{2-[4-{1-Бензотієн-2-іл)феніл]пропіл}-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[2-(3'-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-{2-(4'-Флуор-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2[3'-(метилтіо)дифеніл-4-іл]пропіл}-ацетамід, N-[2-[4-(6-Метоксипіридин-3-іл)феніл]пропіл}-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 81635 24 N-[2-(4'-Метокси-3'-метилдифент-4-іл)пропіл]2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-{2-[4-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5іл)феніл]пропіл}-2-(4-метил-2,5диоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2[3'-(трифлуорметокси)дифеніл-4-іл]пропіл}ацетамід, N-[2-(3',4'-Диметоксидифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4хінолін-3-ілфеніл)пропіл]-ацетамід, N-[5-(4-Флуорфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[5-{1,3-Бензодіоксол-5-іл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(3-Метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-{5-[3-(Ацетиламіно)феніл]-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(3-Ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(4-Ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(1-Бензотієн-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(3-Ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, N-[5-(4-Ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)- ацетамід, N-[5-(4-Флуор-3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(метилтіо)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл}ацетамід, N-[5-(6-Метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-5-(4-Метокси-3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід, N-[5-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2,3дигідро-1Н-інден-2-іл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(трифлуорметокси)феніл]-2,3-дигідро-N-інден-2іл}-ацетамід, N-[5-(3,4-Діметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід N-[5-(4-Ціано-3-метилфент)-2,3-дигідро-1Нінден-2-т]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл]ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4[4(Трифлуорметил)фенокси]феніл}етил)-ацетаїиід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4метоксифенокси)феніл]етил}-ацетамід, 25 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4-[4(трифлуорметокси)фенокси]феніл}етил)-ацетамід, N-{2-{4-{4-Хлорфенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетмід, N-{2-{4-(4-Ацетилфенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4(піридин-3-ілокси)феніл]етил}-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-{4-[(6метоксипіридин-3-іл)окси]феніл}етил)-ацетамід, N-{2-[4-(4-Ціанофенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4метилфенокси)феніл]етил}-ацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4флуорфенокси)феніл]етил}-ацетамід, N-(2-Дифеніл-4-іл-2-гідрокси-етил)-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, Ν-[2-(1,1'-Дифеніл-4-іл)-2-метоксиетил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, Ν-[2-(1,1'-Дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-N-метилацетамід, 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4фенілетиніл-піперидин-1-іл)етил]-ацетамід, N-{2-[(4-Бромбензил)окси]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід, 2-(1,1'-Дифеніл-4-іл)-2-оксоетил(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетат, та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Слід приймати до уваги, що конкретні замісники та кількість замісників у сполуках винаходу вибрані так, щоб уникати стерично небажаних комбінацій. Кожна сполука прикладу представляє конкретний та незалежний аспект винаходу. Слід приймати до уваги, що сполуки згідно з винаходом містить один або більше асиметрично заміщених атомів карбону. Присутність одного або більше цих асиметричних центрів (хіральні центри) у сполуках згідно з винаходом може спричинювати стереоізомери, та у кожному випадку винахід, як слід розуміти, поширюється на усі такі стереоізомери, охоплюючи енантіомери та діастереоізомери, та суміші, охоплюючи рацемічні суміші. Рацемати можуть бути розділеними на індивідуальні оптично активні форми, застосовуючи відомі процедури [CF. Advanced Organic CHemistry: 3rd Edition: author J MarCH, p.104-107], охоплюючи, наприклад, утворення діастереоізомерних похідних, що мають відповідно оптично активні допоміжні групи, а потім розділення і далі відщеплення допоміжних груп. Там, де у сполуках винаходу існують оптично активні центри, ми розкриваємо як окремі особливі втілення винаходу усі індивідуальні оптично активні форми та їх комбінації, а також їх відповідні рацемати. Там, де у сполуках винаходу існують таутомерні форми, ми розкриваємо, як окремі особливі втілення винаходу, усі індивідуальні таутомерні форми та їх комбінації. Сполуки винаходу можуть бути передбачені, як фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Вони охоплюють кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, цитрат, тозилат та 81635 26 малеат, і солі фосфатної та сульфатної кислот. У іншому аспекті придатні солі є основними солями, як-то сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, наприклад, кальцію або магнію, або сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну. Приклади сольватів охоплюють гідрати. Сполуки формули (І) мають активність як фармацевтичні засоби. Як раніше описано, сполуки винаходу є інгібіторами металопротеїназ, зокрема, вони є інгібіторами ММР12, і можуть застосовуватися у лікуванні хвороб або станів, опосередкованих ММР12, як-то астми, риніту, хронічної обструктивної легеневої хвороби (ХОЛХ), артриту (як-то ревматоїдного артриту та остеоартриту), атеросклерозу та рестенозу, раку, інвазії та метастазу, хвороб, котрі містять деструкцію тканин, послаблення тазостегнових протезів, періодонтальної хвороби, фіброзної хвороби, інфаркту та хвороби серця, фіброзу печінки та нирок, ендометріозу, хвороб, що стосуються ослаблення екстрацелюлярної матриці, серцевої недостатності, аневризми аорти, хвороб, що стосуються ЦНС, як-то хвороби Альцгеймера та розсіяного склерозу (PC), та гематологічних розладів. Сполуки винаходу показують сприятливий профіль селективності. При тому, що ми не пов'язуємо це з теоретичними міркуваннями, сполуки винаходу, можна вважати, виявляють селективне інгібування стосовно будь-якого із наведених вище показань відносно будь-якої інгібіторної активності ММР1, як приклад, але без обмеження, вони виявляють 100-1000-кратну селективність зверх будь-якої інгібіторної активності ММР1. Відповідно, представлений винахід стосується сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, для застосування у терапії. У іншому аспекті, винахід стосується застосування сполуки формули (І), або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, у виробництві медикаменту для застосування у терапії. У контексті представленого опису, термін "терапія" також охоплює "профілактику", окрім наявних показань супроти. Терміни "терапевтичні" та "терапевтично" треба тлумачити відповідно. Винахід крім того стосується способу лікування хвороби або стану, опосередкованого ММР12, котрий залучає застосування до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки формули (і) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як вище визначено. Винахід також стосується способу лікування обструктивних хвороб дихальних шляхів (наприклад астми або ХОЛХ), котрий залучає застосування до пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як визначено вище. Для вище визначених терапевтичних застосувань дозування, звичайно, потрібно змінювати залежно від застосованої сполуки, 27 способу застосування, потрібного лікування та означеного розладу. Щоденне дозування сполуки формули (І)/солі/сольвату (активного інгредієнту може бути у діапазоні від 0,001мг/кг до 75мг/кг, зокрема, від 0,5мг/кг до 30мг/кг. Ця щоденна доза може бути надана у розділених дозах, якщо потрібно. Типова форма одиничного дозування повинна містити приблизно 1мг-500мг сполуки цього винаходу. Сполуки формули (Т) та їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати можна застосовувати самі по собі, але взагалі слід застосовувати у формі фармацевтичної композиції, де сполука формули (І)/сіль/сольват (активні інгредієнти) - у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Залежно від способу застосування, фармацевтична композиція переважно міститиме від 0,05 до 99мас.% (процент за масою), краще від 0,10 до 70мас.%, активного інгредієнту, та, від 1 до 99,95мас.%, краще від 30 до 99,90мас.%, фармацевтично прийнятного ад'юванту, розріджувача або носія, усі проценти за масою віднесені до цілої композиції. Відповідно, представлений винахід також стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, які тут визначено вище, у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Винахід крім того стосується способу отримання фармацевтичної композиції винаходу, котра залучає змішування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, як вище визначено, з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм, Фармацевтичні композиції цього винаходу можна застосовувати стандартним способом до хвороби або стану, що їх потребують для лікування, наприклад, перорально, місцево, парентерально, букально, назально, вагінально, ректально або інгаляцією З цією метою сполуки цього винаходу можна формувати способами, відомими у галузі, у вигляді, наприклад, таблеток, капсул, водних або масляних розчинів, суспензій, емульсій, кремів, мазей, гелів, назальних спреїв, супозиторіїв, тонко подрібнених порошків або аерозолів для інгаляції та для парентерального застосування (охоплюючи внутрішньовенне, внутрішньом'зове або інфузію) стерильних водних або масляних розчинів або суспензій чи стерильних емульсій. Крім сполуки представленого винаходу фармацевтична композиція цього винаходу може також містити, або бути співзастосованою (одночасно або послідовно) з одним або більше фармакологічним засобом, важливим у лікуванні вищезазначених однієї або більше хвороб або станів, як-то продукт "Symbicort" (фабрична марка). Отримання сполук винаходу Представлений винахід крім того стосується способу отримання сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначено вище, котрий залучає, 81635 28 (a) коли X представляє атом оксигену або групу NR4, реакцію сполуки формули (III) де X представляє атом оксигену або групу NR4, a L, G2 та R4 визначено у формулі (І), з активованою карбоновою кислотою формули (IV) де Υ, Ζ1, Ζ2, R1, R2 та R3 визначено у формулі (І); або (b) коли X представляє СН2, реакцію активованої карбонової кислоти формули (IV), яку визначено вище в (а), з метоксиметиламіном або його сіллю (наприклад гідрохлоридною сіллю), що супроводжується реакцією з реагентом Гриньяра формули (V) де Hal - представляє атом галогену, як-то хлор або бром і L, a G2 визначено у формулі (І); або (c) коли X представляє СН2, реакцію сполуки формули (VI) де Υ, Ζ1, Ζ2, R1 , R2 та R3 визначено у формулі (І), з сполукою формули (VII) де LG1 представляє відщеплювану групу, як-то галоген або сульфонат (наприклад метилсульфонат або толуолсульфонат), a L та G2 визначено у формулі (І), у присутності сильної основи (наприклад натрій гідриду або літій діізопропіламіду); та, як варіант, після (а), (b) або (с), утворення фармацевтично прийнятної солі або сольвату. У способі (а), реакція між сполуками формули (III) та (IV) представляє просту взаємодію аміду або естеру, добре відому фахівцям. Карбонова кислота формули (IV) повинна бути активованою деяким шляхом, наприклад, як галогенангідрид, ангідрид, аци-лсечовина або ацил-похідне Nгідроксисукциніміду. Загальний опис отримання амідів та естерів дивись, [наприклад, у Carey, F,A. та Sundberg, J., Advanced Organic Chemistry, 3rd Edition, pp 144-152, 1990]. Фахівцям слід приймати до уваги , що у способах представленого винаходу деякі функціональні групи, як-то гідроксил або аміногрупи, у вихідних реактивах або інтермедіатах треба захищати захисними групами. 29 Відтак, отримання сполук винаходу можуть залучати, на різних етапах, додавання та видалення одної чи більше захисних груп. Захист та зняття захисту з функціональних груп описані в ['Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973) та 'Protective Groups in Organic Synthesis', 3rd edition, T.W. Greene та P.Γ.Μ. Wuts, Wileylnterscience (1999)]. Сполуки формул (III), (IV), (V), (VI) та (VII) комерційно доступні, відомі у літературі або їх можна отримувати відомими способами. Наприклад, сполуки формули (IV), у котрих R1 представляє атом гідрогену, Υ представляє ΝN, а обидва Ζ1 та Ζ2 представляють оксиген, можна отримувати за схемою реакції, наведеної нижче: Інтермедіат 1 Альтернативно, сполуки формули (IV), де R1 представляє атом гідрогену, Υ представляє ΝN, Ζ1 представляє сульфур та Ζ2 представляє оксиген, можна отримувати реакцією Інтермедіату 1 (див. вище) з тіокарбаміновою кислотою (H2N-C(S)-OH) та натрій ціанідом у присутності розчиннику суміші етанолу та води, наприклад, як описано у [J. Chern. Soc, 1959, page 396]. Інші способи є доступними для отримання сполуки формули (IV). Наприклад, а-амінокислоти у широкому діапазоні є корисними, як синтони, для діоксо-імідазолідинів та оксо-тіоксо-імідазолідинів. Добре відомо, що солі ціанової кислоти, сечовина, або тіоціанова кислота разом з сіллю амонію реагують з α-амінокислотами з утворенням цих гетероциклів [Anteunis, M.J,0,; Spiessens, L; Witte, Μ. De; Callens, R.; Reyniers, Bull. Soc. Chim. Belg., EN, 96, 6,1987,459-466; Dakin; Am. Chem. 1,44,1910,49; Haurowitz et al., J. Biol. Chem., 224, 1957]. Кілька придатних діоксо-імідазолідинових та оксо-тіоксо-імідазолідинових кислот є комерційно доступними або описані у літературі, як показано нижче (якщо це не визначено інакше, числа у дужках представляють реєстраційні номери CAS): (2,5-Діоксо-імідазолідин-4-іл)-оцтова кислота (5427-26-9, 26184-52-1, 26184-53-2, 67337-71-7); (3-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-оцтова кислота (26972-46-3); 5-Оксо-2-тіоксо-імідазолідин-4-іл)-оцтова кислота (41679-36-1, 61160-00-7); (2,5-Діоксо-4-феніл-імідазолідин-4-іл)-оцтова кислота (62985-01-7); (4-Метил-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-оцтова кислота (бельштейн-реєстраційний номер 145446); 4-Імідазолідиноцтова кислота, 4(гідроксиметил)-2,5-діоксо-, (4R)-(9СІ) (391870-396); 4-Імідазолідиноцтова кислота, 4-(4хлорфеніл)-2,5-діоксо- (9СІ) (250352-11-5); 4-Імідазолідиноцтова кислота, сс-метил-2,5діоксо- (9СІ) (184681-52-5); 1,3-Діазаспіро[4,4]нонан-6-карбонова кислота, 2,4-діоксо-, цис- (9СІ) (147676-21-9); 81635 30 1,3-Діазаспіро[4,5]декан-6-карбонова кислота, 2,4-діоксо- (7СІ, 8СІ) (947-10-4); 1,3-Діазаспіро[4,4]нонан-6-карбонова кислота, 2-оксо-4-тіоксо- (9СІ) (197315-95-0); 4-Імідазолідиноцтова кислота, 5-оксо-2-тіоксо(9СІ) (41679-36-1); 4,4-Імідазолідиндіоцтова кислота, 2,5-діоксо(8СІ, 9СІ) (5624-17-9); та 4-Імідазолідиноцтова кислота, 4-гідрокси-2,5діоксо- (9СІ) (78703-76-1). Тепер представлений винахід треба подалі пояснити посиланнями на наступні наведені приклади. Загальні процедури 1 Н ЯМР та 13С ЯМР регіструють на приладах Varian unity Inova 400МГц або Varian Mercury-VX 300МГц. Центральні піки хлорформу-d (δн 7,27млн1 ), диметилсульфоксиду-d6 (δн 2,50млн-1) або метанолу-d4 (δн 3,31млн-1) застосовані, як внутрішні стандарти. Масспектри низького розділення отримують на системі Agilent 100 LCMS, оснащеною іонізаційною камерою. Хроматографію на колонці проводять, застосовуючи силікагель (0,063-0,2ммол) (Merck). Якщо не обумовлено інше, вихідні матеріали є комерційно доступними. Усі розчинники та комерційні реагенти були лабораторної якості і застосовувались як одержані. Скорочення: NMP: 1-метил-2-піролідинон TFA: трифлуороцтова кислота НОВТ: 1-гідроксибензотриазол PdCI2(dppf): комплекс біс(дифенілфосфіно)фероцен-паладій(ІІ)хлориду та дихлор-метану ТГФ: тетрагідрофуран ВОС: трет-бутоксикарбоніл ЕtOН: етанол EtOAc: етил ацетат ТШХ: тонкошарова хроматографія ДМСО: диметилсульфоксид ПЕГ: поліетиленгліколь Приклади А. Загальний спосіб отримання 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл-ацетамідів І. Отримання непромислових амінів 2-(4-Бром-феніл)-етиламін (2ммол, 400мг) у 4мл ТГФ (сухий,молекулярні сита) та ді-трет-бутил дикарбонат (1,2екв. 2,4ммол 520мг) додають повільно. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1год. перед її розбавленням 100мл етилацетату та промивають 100мл насич. NaHCO3/вода. Органічну фазу висушують над Na2SO4, фільтрують та випаровують до сухого стану. ВОС-захищений амін розчиняють у суміші 10мл толуолу, 2,5мл етанолу та 2,5мл 2М . NaHCO3/вода. PdCI2(dppf) (0,03екв., 50мг) додають разом з відповідною бороновою кислотою (1,05eq, 2,1ммол), Розчин дегазують нітрогеном і сосуд герметизують перед перемішуванням протягом ночі при 80°С. Реакційну суміш розбавляють 50мл толуолу та 31 50мл води. Після перемішування, органічний шар переносять прямо до силікагелевої колонки та очищають (толуол-етилацетат). Видаляють захисну групу сполуки перемішуванням у суміші 5мл конц. НСІ у 10мл ТГФ протягом 30 хвилин. Розчин нейтралізують 1М NaOH/вода та екстрагують дихлоретаном (2´). Комбіновані органічні шари висушують над Na2SO4, фільтрують та випаровують до сухого стану. Аміни застосовують у синтезах амідів без будь-якого подальшого очищення. II. Синтези амідів: взаємодія амінів з 5гідантоїноцтовою кислотою. 600мкл 0,15М розчину 5-гідантоїноцтової кислоти у NMP перемішують з 98мг полістиролзв'язаної карбодіімідної смоли (завантаження 1,28ммол/г). 340мкл 0,3М розчину НОВТ у NMP додають до суміші та перемішують вихорем протягом 10 хвилин перед тим, як додають 200мкл 0,3М розчину у NMP відповідного аміну. Реакційні суміші перемішують вихорем протягом ночі при кімнатній температурі у герметичних сосудах. Смолу видаляють фільтрацією та розчин випаровують до сухого стану. Продукти очищають на напівпрепаративній колонці ВЕРХ С18 (H2O:CH3CN, 0,1% TFA буфер, градієнт від 10% до 95% CH3CN, 10 хвилин). Наступні 2-(2,5-Діоксо-імідазолідин-4-іл)ацетаміди отримують загальним способом А, описаним вище. Приклад 1 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуордифеніл-4-іл)-етил]-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,56 (1Н, s); 8,07 (1Н, t); 7,71-,7,65 (2Н, m); 7,59-,7,55 (2Н, m); 7,32-,7,24 (4Н, m); 4,23-4,19 (1Н, m); 3,35-3,26 (2Н, m); 2,75 (2Н, t) 2,56-2,37(2Н, m) ХІАТ-МС m/z: 356,4 [МН+] Приклад 2 N-[2-(4'-Ціано-дифеніл-4-іл)-етил]-2-{2,5діоксоімідазолідин-4-іл}-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, DMSO-d6): δ 10,56 (1Н, s); 8,07 (1Н, t); 7,92-,7,84 (4H, m); 7,79 (1Н, s); 7,69 (2Н, d); 7,35 (2Н, d); 4,21(1Η, t); 3,37-3,27 (2Н, m); 2,78 (2Н, t) 2,57-2,36 (2H, m) XIAT-MC m/z: 363,4 [MH+] Приклад 3 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-фенілциклопропіл)~ацетамід APN-MS m/z: 274,3 [МН+] Приклад 4 N-[2-(4-Хлорфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 296,3 [МН+] Приклад 5 N-(2-Дифеніл-4-іл-етил)-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 338,4 [МН+] Приклад 6 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(7-метил1Н-індол-3-іл)етил]-ацетамід 81635 32 ХІАТ-МС m/z: 315,3 [МН+] Приклад 7 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4феноксифеніл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 354,4 [МН+] Приклад 8 2-(2N-Дioкcoiмiдaзoлiдин-4-iл)-N-[2-(4флyopфeнiл)eтил]-aцeтaмiд ХІАТ-МС m/z; 280,3 [МН+] Приклад 9 N-[2-(4-Бромфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 340,3; 342,3 [МН+] Приклад 10 N-[2-(2,4-Дихлорфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 330,3; 332,3[МН+] Приклад 11 N-[2-(3'-Хлор-дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 372,4 [МН+] Приклад 12 N-[2-(4'-Бензилокси-дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 444,5 [МН+] Приклад 13 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-тіофен3-іл-феніл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 344,3 [МН+] Приклад 14 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-тіофен2-іл-феніл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 344,3 [МН+] Приклад 15 N-[2-{4'-Хлор-дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 372,3 [МН+] Приклад 16 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'метилсульфанілдифеніл-4-іл)етил-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 384,4 [МН+] Приклад 17 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'-нітродифеніл-4-іл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 383,4 [МН+] Приклад 18 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-метилдифеніл-4-іл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 352,4 [МН+] Приклад 19 N-[2-(3'-Ацетиламіно-дифеніл-4-іл)етил]-2-{2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 395,4 [МН+] Приклад 20 2-(235-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4нафталін-2-іл-феніл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 388,4 [МН+] Приклад 21 N-[2-(3',5'-Дихлор-дифеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 406,3; 408,4 [МН+] Приклад 22 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-{3'-метилдифеніл-4-іл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 352,4 [МН+] 33 Приклад 23 N-[2-(4-Бензофуран-2-іл-феніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 378,4 [МН+] Приклад 24 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метокси-дифеніл-4-іл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 368,3 [МН+] Приклад 25 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2[1,1';4'1"]терфеніл-4-ілетил)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 414,4 [МН+] Приклад 26 N-[2-(4'-Ацетил-дифеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 380,4 [МН+] Приклад 27 N-[2-(4-Бензо[b]тіофен-2-іл-феніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 394,4 [МН+] Приклад 28 N-[2-(4'-Ціанометил-дифеніл-4-іл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 377,4 [МН+] Приклад 29 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-піридин3-іл-феніл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 339,4 [МН+] Приклад 30 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(1Нпірол-2-іл)-феніл]етил}-ацетамід ХІАТ-МС m/z. 327,4 [МН+] Приклад 31 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-фуран-3іл-феніл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 328,4 [МН+] Приклад 32 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-фуран-2іл-феніл)етил]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 328,4 [МН+] Приклад 33 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-тіофен-2іл-етил)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 268,3 [МН+] Приклад 34 N-[2-(4-трет-Бутилфеніл)етил]-2-{2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 318,4 [МН+] Приклад 35 N-[2-(4-Хлорфеніл)-1-метилетил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,55(1Η, d); 7,88 (1H, dd);-7,76 (1H, d); 7,33-7,31 (2H, m); 7,217,19 (2H, m); 4,19416 (1H, m); 3,94-3,88 (1H, m); 2,77-2,32 (4H, m); 0,99 (3H, dd) ХІАТ-МС m/z: 310,3 [MH+] Приклад 36 N-{[1-(4-Хлорфеніл)циклопропіл]метил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): 5 10,53(1Η, d); 7,95 (1Н, t); 7,73 (1Н, s); 7,33-7,25 (4Н, m); 4,184,15 (1Н, m); 3,39-3,22 (2Н, га); 2,54-2,37 (2Н, m); 0,90-0,88 (2Н, m); 0,76-0,73 (2Н, m) ХІАТ-МС m/z: 322,3 [МН+] Приклад 37 81635 34 N-2,3-Дигідро-1Н-інден-2-іл-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,54(1Η, d); 8,24 (1Н, d); 7,82 (1Н, s); 7,22-7,20(21-1, m); 7,167,13 (2H, m); 4,47-4,42 (1H, m); 4,22-4,19( 1H, m); 3,19-3,12 (2H, m); 2,80-2,72 (2H, m); 2,54-2,36 (2H, m) XIAT-MC m/z: 274,2 [MH+] В. Загальний спосіб отримання (4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамідів I. трет-бутил(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетат Трет-бутилацетацетат (200мг; 1,3ммол), KCN (165мг; 2,5ммол) та (NH4)2CO3 (605мг; 6,3ммол) суспендують у ЕtOН (2мл) та Н2О (2мл) у герметичній пробірці. Суміш нагрівають до 85-90°С і отримують розчин, нагрівання продовжують протягом ночі. Отриманому злегка жовтому розчину дозволяють охолонути до кімнатної температури і одержують осад. Суміш нейтралізують 5%NaHSO4 (вода) та розріджують Н2О (30мл). Суспензію екстрагують ЕtOАс (2´50мл). Органічну фазу висушують (Na2SO4), фільтрують та випаровують, що дає названу сполуку, як тверду безбарвну речовину. Отримано 210мг (73% вихід). 1 Н-ЯМР(ДМСО-D6): δ 10,58 (1Н, s), 7,91 (1Н, s), 2,76+2,39 (1Н кожний, ABq), 1,35 (9Н, s), 1,23(3Н,8)млн\мкл II. (4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-оцтова кислота Приведено зняття захисту названої сполуки. Наступні (4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)ацетаміди отримують реакцією сполучення відповідних амінів з (4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл>оцтовою кислотою згідно наведеного вище загального способу А. Приклад 38 N-[2-{4-Хлорфеніл)етил]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,42(1Η, s); 7,94(1Η, t); 7,35(1Η, s); 7,35-7,31 (2Η, m); 7,24-7,21 (2Н, m); 3,21 (2Н, q); 2,67 (2Н, dd); 2,53-2,36 (2Н, m); 1,21 (3Н, s) XIAT-MC m/z: 310,3 [МН+] Приклад 39 N-[2-(4-Хлорфеніл)пропіл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,42 (1H,m); 7,89-7,86 (1Н, m); 7,65-7,64 (1Н, m); 7,35-7,32 (2Н, m); 7,24-7,22 (2Н, m); 3,19-3,09 (2Н, m); 2,87-2,77 (1Н, m); 2,53-2,37 (2Н, m); 1,19 (3H,d); 1,14 (3Н, d) XIAT-MC m/z: 324,4 [MH+] Приклад 40 N-[2-(4'-Ціано-1,1'-дифеніл-4-іл)етил]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 377,3 [МН+] Приклад 41 35 N-[2-(4'-Флуор-1,1'-дифеніл-4-іл)етил]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,42 (3H, s); 7,99 (1Н, t); 7,97-7,65 (3Н, m); 7,56 (2Н, d); 7,307,24 (4Н, m); 3,28-3,23 (2Н, m); 2,73-2,70 (2Н, m); 2,54-2,39 (2Н, m); 1,22 (3H,s) XIAT-MC m/z: 370,4 [MH+] Приклад 42 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуор1,1'-дифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід а) 2-(4-Бром-феніл)-пропіламін 2-Феніл-пропіламін (1г, 7,4ммол) розчиняють у н-гексані (30мл) та НВr/вода (5 крапель) разом з ZnBr на силікагелі (1,75ммол/г, 1г). Повільно додають Вr2 (14,8ммол, 900мкл) і суспензію перемішують протягом ночі. Суспензію розбавляють етилацетатом (300мл) та промивають 2М Na2CO3 (300мл). Органічну фазу висушують над Na2SO4, фільтрують та випаровують до сухого стану. Очищення та розділення просторових ізомерів роблять на semi prep-BEPX С18-колонці (HaO.-CH3CN, 1% NH4OAC буфер, градієнт від 10% до 60% CH3CN, 30 хвилин). Вихід 23% б) Трет-бутиловий естер [2-(4-Бром-феніл)пропіл]-карбамінової кислоти 2-(4-Бром-феніл)пропіламін (18,7ммол, 4г) розчиняють у 50мл ТГФ (сухий, молекулярні сита) та повільно додають дитрет-бутилдикарбонат (1,2екв 23ммол 5г). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температур протягом 1 год. перед її розбавленням етилацетатом та промивають 100мл насич. NaНСO3/вода. Органічну фазу висушують над Na2SO4, фільтрують та випаровують до сухого стану. в) Трет-бутиловий естер [2-(4'-Флуор-дифеніл4-іл)-пропіл]-карбамінової кислоти ВОС-захищений амін, отриманий вище згідно п.b), розчиняють у суміші 10мл толуолу, 2,5мл етанолу та 2,5мл 2М NaHСО3/вода. PdCI2(dppf) (0,03екв., 50мг) додають разом з відповідною бороновою кислотою (1,05екв, 2,1ммол), Розчин дегазують нітрогеном і сосуд герметизують перед перемішуванням протягом ночі при 80°С. Реакційну суміш розбавляють 50мл толуолу та 50мл води. Після перемішування, органічний шар переносять прямо до силікагелевої колонки та очищають (толуолетилацетат) г) 2-(4'-Флуор-дифеніл-4-іл)-пропіламін Видаляють захисну групу сполуки, отриманої вище згідно п. с), перемішуванням у суміші 5мл конц. НСІ з 10мл ТГФ протягом 30 хвилин. Розчин нейтралізують 1М NaOH/вода та екстрагують дихлоретаном (2´). Комбіновані органічні шари висушують над Na2SO4, фільтрують та випаровують до сухого стану. д) 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'флуор-1,1'-дифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід 600мкл 0,15М розчину 5-гідантоїноцтової кислоти у NMP перемішують з 98мг полістиролзв'язаної карбодіімідної смоли (завантаження 1,28ммол/г). До суміші додають 340мкл 0,3М розчину НОВТ у NMP та перемішують вихорем протягом 10 хвилин перед тим, як додають 200мкл 0,ЗМ розчину у NMP відповідного 81635 36 аміну . Реакційні суміші перемішують вихорем протягом ночі при кімнатній температурі у герметичних сосудах. Смолу видаляють фільтрацією та розчин випаровують до сухого стану. Продукти очищають на semi prep-BEPX С18колонці (H2O:CH3CN, 0,1% TFA буфер, градієнт від 10% до 95% CH3CN, 10 хвилин). 1 Н ЯМР (400MH:z, ДMCO-d6): δ 10,55 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,68 (dd, J=8,7,5,5Гц, 2Н), 7,57 (d, J=8,1Гц, 2Н), 7,32-7,25 (m, 4H), 4,22-4,17 (m, 1H), 3,23 (dd, J=20,7, 6,3Гц, 2Н), 2,92 (q, J=7,0Гц, 1Н), 2,57-2,35 (m, 2H), 1,21 (d, J=7,1Гц, 3Н). XIAT-MC m/z: 370,2 [MH+] Наступні сполуки отримують згідно способів аналогічних наведеному вище Прикладу 42 Приклад 43 N-[(1S, 2R)-2-(4'-Метоксид ифеніл-4іл)циклoпропіл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,44 (d, J=7,6Гц, 1Н), 8,18 (dd, J=6,8, 4,3Гц, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54 (d, J-8,9Гц, 2Н), 7,48 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,13 (dd, J=8,3, 2,8Гц, 2H), 6,99 (d, J=8,9Гц, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 2,79-2,73 (m, 1H), 2,56-2,46 (m, 1H), 2,37 (d, J=15,2Гц, 1H), 1,90 (dt, J=6,1, 3,1Гц, 1H), 1,23 (s, 3Н), 1,17-1,09 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 394,3 [MH+] Приклад 44 N-((1S,2R)-2-{4'-Ціанодифеніл-4іл)циклопропіл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 389,3 [MH+] Приклад 45 N-[(1S,2R)-2-(4'-Ацетилдифеніл-4іл)циклопропіл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід 1 H ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,44 (d, J=8,3Гц, 1Н), 8,20 (dd, J=7,3, 4,3Гц, 1Н), 8,00 (d, J=8,4Гц, 2Н), 7,78 (d, J=8,5Гц, 2Н), 7,73 (s, 1Н), 7,63 (d, J=8,3Гц, 2Н), 7,21 (dd, J=8,3,3,1Гц, 2Н), 2,80 (dd, J=7,4, 4,0Гц, 1Н), 2,59 (s, 3Н), 2,56 - 2,35 (m, 2H), 1,95 (tq, J=6,2, 3,2Гц, 1Н), 1,23 (s, 3Н), 1,22-1,13 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 406,3 [МН+] Приклад 46 N-{(1S,2R)-2-[4'-(Ацетиламіно)дифеніл-4іл]циклопропіл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 421,3 [МН+] Приклад 47 N-[2-(4'-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-{4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,43 (s, 1H), 7,95-7,85 (m, 5H), 7,67 (dd, J=14,2, 8,5Гц, 3Н), 7,36(dd, J=8,3,1,7Гц, 2Н), 1,19 (s, 3Н), 1,21 (d, J=3,9Гц, 3Н), 3,20 (секстет, J=6,8Гц, 2Н), 2,94-2,87 (m, 1Н), 2,54-2,39 (m, 2Н). XIAT-MC m/z: 391,3 [МН+] Приклад 48 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метоксидифеніл-4-іл)етил]-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,56 (s, 1Н), 8,07 (t, J=5,5Гц,1Н), 7,80 (s, 1H), 7,59 (d, J=8,1Гц, 2Н), 7,36 (t, J=8,0Гц, 1Н), 7,30 (d, J=8,2Гц, 2Н), 7,20 37 (d, J=7,7Гц, 1Н), 7,16 (t, J=2,0Гц, 1Н), 6,91 (dd, J=8,1, 2,3Гц, 1Н), 4,24-4,20 (m, 1H), 3,82 (s, 3Н), 3,34-3,26 (m, 2H), 2,75 (t, J=7,3Гц, 2Н), 2,57-2,37 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 368,2 [MH+] Приклад 49 N-[2-(4'-Ціано-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,41 (s, 1H), 7,92 (t, J=5,6Hz, 1H), 7,81 (d, J=8,1Гц, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,69-7,62 (m, 4H), 7,34 (dd, J=8,3, 1,7Гц, 2Н), 3,18 (t, J=6,5Гц, 2Н), 2,89 (dd, J=6,9, 2,6Гц, 1H), 1,18 (s, 3H), 1,20 (d, J=4,1Гц, 3Н), 2,53 (s, 3Н), 2,512,38 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 405,3 [MH+] Приклад 50 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-метил-N-(2фенілетил)-ацетамід XIAT-MC m/z: 276,2 [MH+] Приклад 51 N-[1-(4-Хлорфеніл)етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 296,1 [МН+] Приклад 52 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-гідрокси-1метил-2-фенілетил)-ацетаіиід ХІАТ-МС m/z: 292,3 [МН+] Приклад 53 N-{2-[4-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)феніл]пропіл}-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 396,5 [МН+] Приклад 54 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(3'метоксидифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 382,4 [МН+] Приклад 55 N-{2-[3'-(Ацетиламіно)дифеніл-4-іл]пропіл}-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 409,5 [МН+] Приклад 56 N-[2-(3'-Ацетилдифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 394A [МН+] Приклад 57 N-[2-(4'-Ацетилдифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 394,5 [МН+] Приклад 58 N-{2-[4-{1-Бензотієн-2-іл)феніл]пропіл}-2-{2,5діоксоідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 408,4 [МН+] Приклад 59 N-[2-(3'-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 377,4 [МН+] Приклад 60 N-[2-(4'-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 377,4 [МН+] Приклад 61 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'-флуор3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 384,4 [МН+] Приклад 62 81635 38 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(метилтіо)дифеніл-4-іл]пропіл}-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 398,4 [МН+] Приклад 63 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-{6метоксипіридин-3-іл)феніл]пропіл}-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 383,4 [МН+] Приклад 64 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4'метокси-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 396,5 [МН+] Приклад 65 N-2-[4-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5іл)феніл]пропіл}-2-(2,5-діоксоіі\лідазолідин-4-іл)ацетамід ХІАТ-МС m/z: 394,5 [МН+] Приклад 66 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[3'(трифлуорметокси)дифеніл-4-іл]пропіл}-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 436,5 [МН+] Приклад 67 N-[2-(3',4'-Диметоксидифеніл-4-іл)пропіл]-2(2,5-діоксоііиідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 412,5 [МН+] Приклад 68 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4-хінолін3-ілфеніл)пропіл]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 403,5 [МН+] Приклад 69 N-[2-(4'-Циано-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-2(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 391,5 [МН+] Приклад 70 N-[5-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 394,4 [МН+] Приклад 71 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(3метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]- ацетамід XIAT-MC m/z: 380,4 [MH+] Приклад 72 N-5-[3-(Ацетиламіно)феніл]-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл}-2-{2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 407,5 [MH+] Приклад 73 N-[5-(3-Ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 392,4 [MH+] Приклад 74 N-[5-(4-Ацетилфент)-2,3-дигідро-N-інден-2-іл]2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 392,5 [MH+] Приклад 75 N-5-(1-Бензотієн-2-іл)-2,3-дигідро-N-інден-2-іл]2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 406,4 [MH+] Приклад 76 N-5-(3-Ціанофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 375,4 [MH+] Приклад 77 N-[5-(4-Цiaнoфeнiл)-2,3-дигiдpo-1H-iндeн-2-iл]2-(2,5-дioкcoiмiдaзoлiдин-4-iл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 375,4 [MH+] Приклад 78 39 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(5-(4-флуор3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-ацетамід XIAT-MC m/z: 382,4 [MH+] Приклад 79 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(метилтіо)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл}ацетамід XIAT-MC m/z: 396,4 [MH+] Приклад 80 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(6метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]ацетамід XIAT-MCm/z:381;4[MH+] Приклад 81 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[5-(4-метокси3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 394,5 [МН+] Приклад 82 N-[5-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)2,3.дигідро-1Н-інден-2-іл]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід ХІАТ-МС m/z: 392,4 [МН+] Приклад 83 N-[5-{3,4-Диметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 410,5 [МН+] Приклад 84 N-[2-(4'-Флуордифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 384,5 [МН+] Приклад 85 N-{2-[4-(1,3-Бeнзoдioкcoл-5-iл)фeнiл]пpoпiл}-2(4-мeтил-2,5-дioкcoiмiдaзoлiдин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 410,5 [МН+] Приклад 86 N-[2-(3'-Метоксидифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 396,5 [МН+] Приклад 87 N-{2-[4-(І-Бензотієн-2-іл)феніл]пропіл}-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 422,5 [МН+] Приклад 88 N-[2-(3'-Ціанодифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4-метил2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 391,5 [МН+] Приклад 89 N-[2-(4'-Флуор-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]-2(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 398,5 [MH+] Приклад 90 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2[3'-(метилтіо)дифеніл-4-іл]пропіл}-ацетамід XIAT-MC m/z: 412,5 [MH+] Приклад 91 N-{2-[4-(6-Метоксипіридин-3-іл)феніл]пропіл}2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 397,5 [MH+] Приклад 92 N-[2-(4'-Метокси-3'-метилдифеніл-4-іл)пропіл]2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 410,5 [MH+] Приклад 93 81635 40 N-{2-[4-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5іл)феніл]пропіл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 408,5 [MH+] Приклад 94 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2[3'-(трифлуорметокси)дифеніл-4-іл]пропіл}ацетамід XIAT-MC m/z: 450,5 [MH+] Приклад 95 N-[2-(3',4'-Диметоксидифеніл-4-іл)пропіл]-2-(4метил-2,5-діоксоімідазолідин]4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 426,5[MH+] Приклад 96 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4хінолін-3-ілфеніл)пропіл]-ацетамід XIAT-MC m/z: 417,5 [MH+ Приклад 97 N-[5-(4-Флуорфеніл)-2,3-дигідро-N-інден-2-іл)2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 382,5 [МН+] Приклад 98 N-[5-(1,3-Бензодіоксол-5-іл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 408,5 [MH+] Приклад 99 N-[5-(3-Метоксифеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 394,5 [МН+] Приклад 100 N-{5-[3-(Ацетиламіно)феніл]-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл}-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 421,5 [МН+] Приклад 101 N-[5-(3-Ацетилфеніл)-2N-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 406,5 [МН+] Приклад 102 N-[5-{4-Ацетилфеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 406,5 [МН+] Приклад 103 N-[5-(1-Бензотієн-2-іл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 420,5 [МН+] Приклад 104 N-[5-(3-Цианофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-{4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z: 389,5 [МН+] Приклад 105 N-[5-(4-Цианофеніл)-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл]2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід XIAT-MC m/z; 389,5 [МН+] Приклад 106 N-[5-{4-Флуор-3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід XIAT-MC m/z: 396,5 [МН+] Приклад 107 41 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(метилтіо)феніл]-2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл}ацетамід XIAT-MC m/z: 410,5 [MH+] Приклад 108 N-[5-(6-Метоксипіридин-3-іл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід ХІАТ-МС m/z: 395,5 [МН+] Приклад 109 N-[5-(4-Метокси-3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід ХІАТ-МС m/z: 408,5 [МН+] Приклад 110 N-[5-(2,3-Дигідро-1-бензофуран-5-іл)-2,3дигідро-1Н-інден-2-іл]-2-(4-метил-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 406,5 [МН+ Приклад 111 2-(4-Метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{5-[3(трифлуорметокси)феніл]-2,3-дигідро-1 Н-інден-2іл}-ацетамід ХІАТ-МС m/z: 448,5 [МН+] Приклад 112 N-[5-(3,4-Діметоксифеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамїд ХІАТ-МС m/z: 424,5 [МН+] Приклад 113 N-[5-(4-Ціано-3-метилфеніл)-2,3-дигідро-1Нінден-2-іл]-2-(4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)ацетамід ХІАТ-МС m/z: 403,5 [МН+] Приклад 114 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4[4{трифлуорметил)феноксифеніл}етил)-ацетамід а) Трет-бутиловий естер [2-(4-Гідрокси-феніл)етил]-карбамінової кислоти 2-(4-Гідроксифеніл)етиламін (36,5ммол, 5г) розчиняють у 100мл ТГФ (сухий, молекулярні сита) і додають повільно дитрет-бутилдикарбонат (1,2екв. 43,8ммол, 9,5г). Насамперед реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 1 год. потім її розбавляють 700мл етилацетату та промивають 500мл насич. NаНСO3/вода. Органічну фазу висушують над Na2SO4), фільтрують та випаровують до сухого стану. б) Трет-бутиловий естер {2-[4-(4Трифлуорметил-фенокси)-феніл]-етил}карбамінової кислоти 0,5ммол ВОС-захищеного аміну, отриманому згідно наведеному вище п. а), розчиняють у дихлорметані (5мл) разом з мідь(ІІ)ацетатом (0.5ммол, 90мг), порошкоподібними 4А молекулярними ситами (прибл. 100мг) і 4(трифлуорметил)бензолбороновоою кислотою (1ммол). Після перемішування реакційної суміші протягом ночі при кімнатній температурі суспензію фільтрують та очищають флеш хроматографією. в) 2-[4-(4-Трифлуорметил-фенокси)-феніл]етиламін ВОС-групу видаляють перемішуванням сполуки, отриманої згідно наведеному вище п. b), у гідрохлоридній кислоті/ТГФ (0,5мл конц. 81635 42 НСІ/1,5мл ТГФ) протягом 2 годин при кімнатній температурі перед тим, як її зробили основною додаванням 10,5мл 1М NaOH/вода. Вільний амін екстрагують дихлорметаном 3´10мл, висушують над Na2SO4, фільтрують та випаровують до сухого стану. Вихід 0,32ммол (62%). г) 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4[4(трифлуорметил)фенокси]-феніл}етил)-ацетамід Названу сполуку отримують способом аналогічним описаному у Приклад 42 e). 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,55 (s, 1H), 8,05 (t, J=5,6Гц, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,72 (d, J=8,8Гц, 2Н), 7,30 (d, J=8,5Гц, 2Н), 7,08 (dd, J=20,1, 8,5Гц, 4Н), 4,20 (dd, J=6,2, 4,8Гц, IE), 3,29 (q, J=6,8Гц, 2H), 2,73 (t, J=7,3Гц, 2H), 2,57-2,36 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 422,3 [MH+] Наступні сполуки отримують відповідно способом, аналогічним описаному вище у Прикладі 114, Приклад 115 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4метоксифенокси)феніл]етил}-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,54 (s, 1H), 8,0! (t, J=5,5Гц, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,16 (d, J=8,6Гц, 2Н), 6,97-6,91 (m, 4H), 6,83 (d, J=8,5Гц, 2Н), 4,18 (dd, J=6,2, 4,6Гц, 1Н), 3,72 (s, 3Н), 3,22 (q, J=6,8Гц, 2Н), 2,65 (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,55-2,33 (m, 2Н). XIAT-MC m/z: 384,3 [MH+] Приклад 116 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4-[4трифлуорметоксиіфеноксиіфенілїетил)-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): 5 10,55 (s, 1Н), 8,04 (t, J=5,5Гц, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,37 (d, J=8,6Гц, 2Н), 7,25 (d, J=8,5Гц, 2Н), 7,07 (td, J=6,4, 4,0Гц, 2Н), 6,99 (d, J=8,5Гц, 2Н), 4,20 (dd, J =6,1,4,7Гц, 1Н), 3,27 (q, J=6,8Гц, 2Н), 2,71 (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,57 -2,35 (m, 2Н). XIAT-MC m/z: 438,3 [МН+] Приклад 117 N-{2-[4-(4-Хлорфенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,55 (s, 1H), 8,04 (t, J=5,5Гц, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,41 (dd, J=12,4,3,5Гц, 2Н), 7,24 (d, J=8,5Гц, 2Н), 7,01-6,95 (m, 4H), 4,20 (dd, J=6,1, 4,7Гц, 1H), 3,26 (q, J=6,8Гц, 2Н), 2,70 (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,57-2,34 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 3883 [MH+] Приклад 118 N-{2-[4-(4-Ацетилфенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 20,55 (s, 1Н), 8,05 (t, J=5,7Гц, 1Н), 7,97 (d, J=8,9Гц, 2Н), 7,80 (s, 1Н), 7,29 (d, J=8,5Гц, 2Н), 7,04 (t, J=8,8Гц, 4Н), 4,22-4,19 (m, 1H), 3,33-3,24 (m, 2Н), 2,73 (t, J=7,2Гц, 2Н), 2,58-2,35 (m, 5Н). XIAT-MC m/z: 396,3 [МН+] Приклад 119 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2[4-(піридин3-ілокси)феніл]етил}-ацетамід XIAT-MC m/z: 355,3 [МН+] Приклад 120 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-(2-{4-[(6метоксипіридин-3-іл)окси]феніл}етил)-ацетамід XIAT-MC m/z: 385,1 [МН+] Приклад 121 43 N-{2-[4-(4-Ціанофенокси)феніл]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,57 (s, 1Н), 8,05 (t, J=5,5Гц, 1Н), 7,81 (d, J=8,9Гц, 2Н), 7,79 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,5Гц, 2Н), 7,06 (d, J=8,8Гц, 4Н), 4,20 (dd, J=6,1, 4,8Гц, 1H), 3,28 (q, J=6,7Гц, 2Н), 2,73 (t, J=7,3Гц, 2Н), 2,56-2,36 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 379,3 [MH+] Приклад 122 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-{2-[4-(4метилфенокси)феніл]етил}-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,55 (s, 1Н), 8,03 (t, J=5,5Гц, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 4Н), 6,89 (d, J=8,2Гц, 4Н), 4,20 (dd, J=6,0, 4,5Гц, 1Н), 3,25 (q, J=6,8Гц, 2Н), 2,68 (t, J=7,4Гц, 2Н), 2,56-2,35 (m, 2Н), 2,28 (s, 3Н). XIAT-MC m/z: 368,3 [МН+] Приклад 123 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл}-N-{2-[4-(4флуорфенокси)феніл]етил}-ацетамід 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6); δ 10,53 (s, 1Н), 8,02 (t, J=5,5Гц, 1Н), 7,77 (s, 1H), 7,23-7,17 (m, 4Н), 7,02 (tt, J=4,5, 2,3Гц, 2Н), 6,90 (d, J=8,5Гц, 2Н), 4,18 (dd, J=6,0, 4,7Гц, 1Н), 3,24 (q, J=6,8Гц, 2Н), 2,67 (t, J=7,3Гц, 2Н), 2,54-2,33 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 372,3 [MH+] Приклад 124 N-(2-Дифеніл-4-іл-2-гідрокси-етил)-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід а) 4-Фенілфенілоксиран 4-Феніл-(а-бромацетофенон), 8,25г (0,030мол), перемішують у метанолі (150мл). Додають порціями натрій боргідрид (3,80г; 0,10мол), що призводить до екзотермічної реакції та гомогенної реакційної суміші. Після 20 годин, додають воду (600мл) і суміш екстрагують дихлоретаном (500мл). Органічну фазу випаровують, що дає 7,25г сирого продукту. ЯМР-аналіз показує переважну 1:1 суміш епоксиду та віцинального бромза-міщеного спирту б) 2-Аміно-1-дифеніл-4-іл-етанол Отриману за наведеним вище п. а) суміш продуктів розчиняють у ТГФ (прибл. 100мл) та додають великий надлишок концентрованого аміаку та етанолу, що дає гомогенну систему. ТШХ-аналіз після 4 годин показує тільки вихідні матеріали. Легке підвищення температури дає недостатнє удосконалення і кінцеву суміш нагрівають до 70°С у герметичному сосуді протягом 20 годин. ТШХ-аналіз показує відсутність вихідних матеріалів та ЯМР-аналіз показує складну суміш продуктів. Випаровують розчинники та додають дихлорметан (150мл), що дає осад. Суміш фільтрують та тверду складову, приблизно 3,8г, та фільтрат аналізують за допомогою ТШХ та ЯМР. Аналізи показують суміші продуктів, але, можливо, з очікуваним продуктом у твердій фазі. Твердий зразок (1,04г) очищають хроматографією на силікагелі (200мл), застосовуючи дихлорметан/метанол/концентрований аміак (90+10+1) як елюент. Випаровування чистих фракцій дає 0,62г названої сполуки. в) N-(2-Дифeнiл-4-iл-2-гiдpoкcи-eтил)-2-(2,5дioкcoiмiдaзoлiдин-4-iл)-aцeтaмiд Названу сполуку 81635 44 отримують способом аналогічним тому, що описано в Прикладі 42е). 1 Н ЯМР (400МГц, ДМСО-d6): δ 10,57 (s, 1H), 8,10 (q, J=5,8Гц, 1Н), 7,79 (s, 1H), 7,64 (t, J=8,5Гц, 4Н), 7,45 (q, J=7,7Гц, 4Н), 7,35 (t, J=7,3Гц, 1Н), 5,49 (s, 1H), 4,66 (t, J=3,7Гц, 1Н), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,203,09 (m, 1H), 2,59 (dt, J=15,5, 3,5Гц, 1Н), 2,52 -2,39 (m, 2H). XIAT-MC m/z: 336,3 [MH+] Приклад 125 N-[2-(1,1'-Дифеніл-4-іл)-2-метоксиетил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід а) 4-(2-Аміно-1-метоксиетил)-дифеніл 4-Вініл-дифеніл, 1,70г (9,4ммол), розчиняють у метанолі (10мл) та дихлорметані (15мл). Через 30 хвилин додають бром 0,48мл (9,4ммол), розчинений у метанолі (10мл), ТШХ-аналіз показує повну реакцію. Суміш розбавляють дихлоретаном та додають до водного розчину натрій гідроген сульфіт та суміш струшують. Дихлорметанову фазу промивають водним натрій гідроген карбонатом та водою і випаровують, що дає 2,81г продукту. Продукт очищають хроматографією на силікагелі (силікагель (200мл) гептаном/ етил ацетатом (95+5), що дає 1,00г (39%) чистого 4-(2бром-1-метоксиетил)-дифенілу. 4-(2-бром-1метокси-етил)-дифеніл, 1,00г (3,64ммол), розчиняють у етанолі (20мл) і додають великий надлишок концентрованого аміаку (20мл). Суміш нагрівають до 100° С у герметичному сосуді протягом 16 годин та випаровують. Хроматографія на силікагелі (180мл) з дихлоретаном у послідовності-дихлорметан/ метанол/ концентрований аміак (90+10+1) дає 0,47г (61%) названої сполуки. б) Ν-[2-(1,1'-Дифеніл-4-іл)-2-метоксиетил]-2{2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід Названу сполуку отримують способом аналогічним описаному у Прикладі 42 e). 1 Н ЯМР (400МГц, ДMCO-d6): δ 10,56 (β, 1Н), 8,16 (d, J=5,5Гц, 1Н), 7,78 (d, J=6,2Гц, 1Н), 7,707,64 (m, 4Н), 7,47 (t, J=7,6Гц, 2Н), 7,42-7,34 (m, 3Н), 4,29 (dt, J=7,8, 5,0Гц, 1Н), 4,23-4,19 (m, 1Н), 3,19 (s, 3Н), 2,61-2,53 (m, 2H), 2,50-2,39 (m, 2Н). XIAT-MC m/z: 368,2 [МН+] Приклад 126 Ν-[2-(1,1'-Дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-N-метилацетамід а) (4-Фенілфенетил)-N-метиламін До 4-Фенілфенетиламіну, 0,48г (2,4ммол), додають надлишок метилформату (5мл), і для покращення розчинності додають дихлорметан (5мл). Гетерогенну реакційну суміш тримають під зворотним холодильником, що дає розчин через 20 годин. ЯМР-аналіз зразка показує найбільш повну конверсію до N-форміламіну Реакційну суміш випаровують, що дає 0,47г (87%). Формільну сполуку, 0,47г (2,09ммол), розчиняють у ТГФ та додають 2,1мл 1,0Μ літій алюміній гідриду (2,1ммол) у ТГФ. ТШХ-аналіз після 20 годин показує тільки вихідний матеріал, та додають 2мл (2ммол) розчину літій алюміній гідриду. Після 1год. аналіз показує вихідний матеріал, та суміш нагрівають під зворотним холодильником. Після 1,5 годин утворюється осад, вихідний матеріал 45 витрачено, і додають тетрагідрофуран (15мл). Суміш гасять наступним додаванням води (0,15г), 15% водного натрій гідроксиду (0,15г) та води (0,45г). Суміш фільтрують та випаровують, що дає 0,33г сирого продукту. Сирий продукт очищають хроматографією на силікагелі (100мл), застосовуючи дихлорметан/метанол/ концентрований аміак (90+10+1) як елюент. Випаровування чистих фракцій дає 78мг (18 %) названої сполуки. b) N-[2-(1-1'-Дифеніл-4-іл)-етил]-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-N-метилацетамід Названу сполуку отримують способом аналогічним описаному у Прикладі 42 е). ХІАТ-МС m/z: 352,3 [МН+] Приклад 127 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4фенілетиніл-піперидин-1-іл)етил]-ацетамід а) 4-(Фенілетиніл)піперидин N-BOC-4-етинілпіперидин, 0,5г (2,40ммол), та йодбензол, 0,29мл (2,64ммол) розчиняють у триетиламіні (9мл) та пропускають кілька хвилин аргон. Додають мідь(І) йодид, 0,087г (0,5ммол), та біс[трифенілфосфін]паладій дихлорид, 0,070г (0,1ммол), суміш нагрівають до 82°С у закритому сосуді протягом 17 годин. ТШХ-аналізом показано повну реакцію. Триетиламін випаровують і суміш очищають хроматографією на силікагелі (75мл), застосовуючи гептан/етил ацетат (4 + 1) як елюент. Випаровування чистих фракцій дає 0,497г (73%) М-ВОС-4-(фенілетиніл)піперидину. Захищений піперидин, 0,497г (1,74ммол), розчиняють у дихлорметані та додають трифлуороцтову кислоту (1мл). Реакція завершується за 20 годин, суміш випаровують, що дає масло. ЯМР-аналіз показує чистий амоній трифлуорацетат, забруднений трифлуороцтовою кислотою. Продукт розчиняють у дихлорметані та екстрагують водним натрій гідроген карбонатом та водою. Випаровування розчинника дає 0,284г (88%) названої сполуки. б) 2-[4-(Фенілетиніл)піперидин-1-іл]етанамін 4-(Фенілетиніл)піперидин (0,5ммол, 92мг) розчиняють у ацетонітрилі (безводний 4А, 4мл) разом з брометилфталімідом (0,5ммол, 128мг) та K2СО3 (2ммол, 276мг). Реакційну суміш нагрівають під зворотним холодильником протягом Згодин, розріджують етилацетатом (50мл) та промивають НСІ/вода (1М, 50мл). Органічну фазу висушують над Na2SO4, фільтрують та випаровують до сухого стану. Захисну групу видаляють перемішуванням сполуки у метиламіні (33% у етанолі, 5мл) протягом інших 3 годин. Суміш випаровують, розріджують етилацетатом (50мл) та промивають NaOH (1M, 50мл). Органічну фазу висушують над Na2SO4 фільтрують та випаровують до сухого стану. Сирий продукт застосовують без подальшого очищення. в) 2-(2,5-Діоксоімідазолідин-4-іл)-N-[2-(4фенілетиніл-піперидин-1-іл)етил]-ацета-мід Названу сполуку отримують способом аналогічним описаному у Прикладі 42 е). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3): δ 9,96 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,34 (dd, J=66,3, 28,1Гц, 5H), 4,35 (s, 1H), 3,82 -1,88 (m, 15Н). 81635 46 XIAT-MC m/z: 369,3 [МН+] Приклад 128 N-{2-[(4-Бромбензил)окси]етил}-2-(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід а) 2-{4-Бром-бензилокси)-етиламін гідрохлорид Натрій гідрид (60% у маслі, 0,613г, 15ммол) додають малими порціями через 5 хвилин до розчину трет-бутил N-(2-гідроксиетил)-карбамату (1,771г, 10,99ммол), 4-бромбензилброміду (2,676г, 10,708ммол) у диметилформаміді (50мл). Суміш перемішують протягом 2 годин при помірній температурі під аргоном. Суміш розділяють між водою (250мл), етилацетатом (50мл) та гептаном (50мл). Органічні фази промивають два рази водою (30мл). Випаровування дає 3,13г чистого масла. Масло перемішують у 2,5Μ НСІ в етилацетаті (50мл) протягом 2 годин. Фільтрування та промивання етилацетатом дає названу сполуку (2,256г, 98,1% вихід). 1 Н ЯМР (300МГц, ДMCO-d6): δ 8,16 (3Н, bs); 7,55 (2Н. d): 7,36 (2Н d); 4,51 (2Н, s): 3,64 (2Н, t); 2,99 (2Н, t). ХІАТ-МС m/z: 229,9; 231,9 [МН+] б) N-{2-[(4-бромбензил)окси]етил}-2-(2;5діоксоімідазолідин-4-іл)-ацетамід Названу сполуку отримують способом аналогічним описаному у Прикладі 42 е). 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ 10,56 (1Н, s); 8,08 (1Н, t); 7,81 (1Н, s); 7,54 (1Н, d); 7,30 (1Н, d); 4,45 (2Н, s); 4,20 (1Н, m); 3,25 (2Н, q); 2,50 (2Н, p); 2,50 (2Н, m). ХІАТ-МС m/z: 370; 372 [МН+] Приклад 129 2-(1,1'-Дифеніл-4-іл)-2-оксоетил(2,5діоксоімідазолідин-4-іл)ацетат Гідантоїноцтова кислота (109мг, 0,69ммол), 2бром-4'-фенілацетофенон (191мг, 0,69ммол) та Nетил-діізопропіламін (120мкл, 0,70ммол) перемішують у диметилформаміді (5,0мл) при 50°С протягом 3 годин. Випаровування та хроматографія на силікагелі (дихлорметан/метанол: 100/3) дає 123мг названої сполуки з 50,1% виходом. 1 Н ЯМР (300МГц, ДМСО-d6): δ 10,68 (1Н, s); 8,06 (2Н, d); 7,90 (1Н, s); 7,87 (2Н, d); 7,77 (2Н, d); 7,55-7,42 (3Н, m); 5,55 (2Н, d); 4,32 (1Н, dt); 2,90 (2Н, d). ХІАТ-МС m/z: 353,1 [МН+] Фармакологічний приклад Аналіз виділеного ферменту Рекомбінантний каталітичний домен ММР12 людини може бути експресованим та очищеним як описано Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152. Очищений фермент можна застосовувати для моніторингу активності інгібіторів наступним чином: ММР12 (50нг/мл кінцева концентрація) інкубують 60 хвилин при кімнатній температурі з синтетичним субстратом Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 у аналітичному буфері (0,1Μ буфер "Tris-HCI" (торгова марка), рН7,3, що містить 0,1Μ NaCI, 20ммол СаСІ2, 0,020ммол ZnCI та 0,05% (маса в об'ємі) "Brij 35" (торгова маркаа) детергент) у присутності (5 концентрацій) або відсутності 47 інгібіторів. Активність визначають виміром флуоресценції при lексп 320нм та lеміс 405нм. Відсоток інгібування розраховують наступним чином: % Інгібування дорівнює [Флуоресценціяплюс Флуоресценціяфонова]розділене на інгібітор [Флуоресценціямінус інгібітор - Флуоресценціяфонова]. Наприклад, наступна таблиця показує дані ІК50 для типових вибраних згідно з винаходом сполук, при аналізі ферменту ММР12. Сполука Прикладу No. ММР12 людини ІК50 (мкм) 1 0,022 2 0,007 5 0,032 14 0,006 21 0,008 22 0,015 23 0,006 24 0,004 26 0,017 27 0,005 81635 48