Інгібітори металопротеїнази, їх застосування та фармацевтична композиція на їх основі

Представлений винахід стосується сполук, корисних при інгібуванні металопротеїназ та особливо фармацевтичних композицій, що їх містять, а також їх застосування. Сполуки цього винаходу є інгібіторами одного чи більше металопротеїназних ферментів. Металопротеїнази є надродиною протеїназ (ферментів), число яких в останні роки різко зросло. На основі структурних та функціональних досліджень ці ферменти розподілені на родини та підродини, як описано [N.M. Hooper (1994) FEES Letters 354:1-6]. Приклади металопротеїназ є включають матричні металопротеїнази (ММР), як-то колагенази (ММР1, ММР8, ММР13), желатинази (ММР2, ММР9), стромелінази (MMPS, MMP10, ММР11), матрилізин (ММР7), металоеластаза (ММР12), енамелізин (ММР19), МТ-ММР (ММР14, ММР15, ММР16, ММР17); репролізин або адамалізин або родина MDC, яка включає секретази та шедази, як-то перетворюючі TNF ферменти (ADAM 10 та ТАСЕ); астацинова родина, що включає ферменти, як-то перетворююча проколаген протеїназа (РСР); та інші металопротеїнази, як-то агреканаза, родина перетворюючих ендотелій ферментів та родина перетворюючих ангіотензин ферментів. Металопротеїнази, можна вважати, є важливими при гіперволемії фізіологічних хворобливих процесів, що включають корекцію тканини, як-то розвиток ембріону, утворення кісток та корекцію матки при менструації. Це базується на здатності металопротеїназ розщеплювати багато матричних субстратів, як-то колаген, протеоглікан та фібронектин. Металопротеїнази, можна також вважати, є важливими при перетворенні або секреції важливих клітинних посередників, як-то фактор некрозу пухлин (TNF); та посттрансляційне протеолізне перетворення, або втрата біологічно важливих мембранних білків, як-то рецептор CD23 з низькою спорідненістю до ІgЕ [для повнішого огляду дивися N. М. Hooper et al, (1997) Biochem J. 321:265-279]. Металопротеїнази асоційовані з багатьма хворобами або станами. Інгібування активності одної чи більше металопротеїназ може бути дуже корисним при цих хворобах або станах, наприклад: різних запальних та алергічних хворобах, як-то, запалення суглобів (особливо ревматоїдний артрит, остеоартрит та подагра), запалення шлунково-кишкового тракту (особливо запальна хвороба кишечнику, виразковий коліт та гастрит), запалення шкіри (особливо псоріаз, екзема, і дерматит); при метастазах або інвазії пухлин; при хворобі, асоційованій з нерегульованою деградацією екстрацелюлярної матриці, як-то остеоартрит; при резорбтивній хворобі кісток (як-то остеопороз та хвороба Педжета); при хворобах, асоційованих з порушеним ангіогенезом; асоційована з діабетом посилена корекція колагену, хвороба зубів (як-то гінгівіт), покриття виразками роговиці, покриття виразками шкіри, постоперативні стани (як-то анастамоз товстої кишки) та загоєння поранень шкіри; демієлінізуючі хвороби центральної та периферійної нервових систем (як-то розсіяний склероз); хвороба Альцгеймера; корекція екстрацелюлярної матриці, яку спостерігають при серцево-судинних хворобах, як-то рестеноз та атеросклероз; астма, риніт; та хронічні обструктивні хвороби легенів (COPD). ММР12, відома також як еластаза або металоеластаза макрофагів, була спочатку клонована у мишах Shapiro et al. [1992, J. Biol. Chem. 267: 4664] та у людині ними ж у 1995. ММР-12 преференційно експресується в активованих макрофагах, та показано, що вона секретується з альвеолярних макрофагів курців [Shapiro et al., 1993, J. Biol. Chem., 268: 23824], а також у пінних клітинах в атеросклеротичних ураженнях [Matsumoto et al, 1998, Am J Pathol 153: 109]. Мишача модель COPD базується на контрольному зараженні мишей сигаретним димом протягом 6 місяців, двома сигаретами 6 діб на тиждень. Дикі миші формують емфізему легенів після цієї обробки. Коли уражених ММР12 мишей тестували у цій моделі, вони не формували значної емфіземи, чітко вказуючи, що ММР-12 є ключовим ферментом у патогенезі COPD. Роль ММР, як-то ММР12 у COPD (емфізема та бронхіт) обговорено [Anderson та Shinagawa, 1999, Current Opinion у Anti-inflammatory and Immunomodulatory Investigational Drugs 1(1): 29-38]. Зараз виявлено, що паління збільшує ін фільтрацію макрофагів та похідну від макрофагів експресію ММР-12 у бляшках Кангаварі сонної артерії людини [Matetzky S, Fishbein MC et al., Circulation 102, 181 36-39 Suppl. S, Oct 31, 2000]. MMP13, або колагеназа 3, була спочатку клонована з похідної з пухлин мозку бібліотеки кДНК [J. M. P. Freije et al. (1994) J. Biol. Chem. 269(24): 16766-16773]. ПЛР-РНК-аналіз РНК з великого числа тканин показав, що експресія ММР13 була обмежена карциномами мозку, оскільки вона не була виявлена у фіброаденомах мозку, нормальних або спочиваючих грудних залозах, плаценті, печінці, яєчнику, матці, простаті або завушній залозі або у лініях клітин раку мозку (T47-D, MCF-7 та ZR75-1). На додаток до цього спостереження ММР13 виявлено у трансформованих епідермальних кератиноцитах [N. Johansson et al., (1997) Cell Growth Differ. 8(2]:243-250], сквамозно-клітинній карциномі [Ν. Johansson et al., (1997) Am. J. Pathol. 151(2):499-5Q8] та епідермальних пухлинах [К. Airola et al., (1997) J. Invest. Dermatol. 109(2):225-231]. Ці результати підтверджують, що ММР13 секретується у трансформованих епітеліальних клітинах та може бути включеною у деградацію екстрацелюлярної матриці та клітино-матричну взаємодію, асоційовану з метастазом, як зокрема спостерігали при ураженнях раком мозку та при злоякісному рості епітелію при карциногенезі шкіри. Нещодавно опубліковані дані свідчать, що ММР13 грає роль в обороті інших сполучних тканин. Наприклад, сумісна з ММР13-субстратною специфічністю та перевагою стосовно розкладання колагену типу II [P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3V,761-768; V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550]. MMP13, як припущено, грає роль протягом первинного утворення кісток та корекції скелета [М. Stahle-Backdahl et al., (1997) Lab. Invest. 76(5ъ:717-728: N. Johansson et al., (1997) Dev. Dyn. 208(3}:387-3 97], при деструктивних хворобах суглобів, як-то ревматоїдний та остеоартрит [D. Wernicke et al., (1996) J. Rheumatol. 23:590-595; P. G. Mitchell et al., (1996) J. Clin. Invest. 97(3):761-768: O. Lindy et al., (1997) Artritis Rheum 40(8): 1391-1399]; та при асептичному ослабленні заміни стегна [S. Imai et al., (1998) J. Bone Joint Surg. Br. 80(4)701-7IQ1]. MMP13 також залучено у хронічний пародонтоз дорослих, оскільки вона локалізована в епітелії хронічно запаленої слизової тканини ясен людини [V. J. Ditto et al., (1998) Am. J. Pathol Am. J. Pathol. 152C6): 1489-14991 та при корекції колагенної матриці при хронічних пораненнях [М. Vaalamo et al, (1997)J. Invest. Dermatol. 1090):96-101]. MMP9 (Желатиназа В; 92кДа Колагеназа типу IV; 92кДа Желатиназа) є секретованим білком, який спочатку очищали, потім клонували та секвенсували, у 1989 [S.M. Wilhehn et al (1989) J. Biol Chem. 264 (29): 17213-17221; опублікована помилка у J. Biol Chem. (1990) 265 (3,6): 22570]. Нещодавній огляд ММР9 пропонує чудове джерело детальної інформації та посилань на цю протеазу: [Т.Н. Vu & Ζ. Werb (1998) (In: Matri x Metalloproteinases. 1998. Edited by W.C. Parks & R.P. Mecham. ppl 15 -148. Academic Press. ISBN 0-12545090-7)]. Наступні відомості взяті з цього огляду [Т.Н. Vu & Ζ. Werb (1998)]. Експресія ММР9 звичайно обмежена кількома типами клітин, включаючи трофобласти, остеокласти, нейтрофіли та макрофаги. Однак, її експресію можна індукувати у ти х же самих клітинах та у інших типах клітин кількома посередниками, включаючи обробку клітин факторами росту або цитокінами. Вони є посередниками, часто залученими у початкову запальну реакцію. Як інші секретовані ММР, ММР9 вивільняється як неактивний профермент, який далі розщеплюється з утворенням активного ферменту. Потрібні для цієї активації протеази in vivo невідомі. Баланс активної ММР9 відносно неактивного ферменту далі регулюється in vivo взаємодією з ТІМР-1 (Інгібітор тканинної металопротеїнази-1), природно існуючим білком. ТІМР-1 приєднується до С-термінального регіону ММР9, призводячи до інгібування каталітичного домену ММР9. Баланс індукованої експресії проММР9, розщеплення про- в активну ММР9 та наявність ТІМР-1 комбінують для визначення кількості каталітично активної ММР9, яка є присутньою на локальній ділянці. Протеолітично активна ММР9 а такує субстрати, що включають желатин, еластин, та природні колагени типу IV та типу V; вона не має активності проти природного колагену типу І, протеогліканів або ламінінів. З'являється багато даних стосовно ролі ММР9 у різних фізіологічних та патологічних процесах. Фізіологічні ролі включають інвазію ембріональних трофобластів через епітелій матки на ранніх етапах ембріональної імплантації; деяку роль у рості та розвитку кісток; та міграцію запальних клітин з судинної системи у тканини. Вивільнення ММР-9, виміряне з використанням ферментного імунодослідження, було значно підвищеним у тканинних рідинах та у AM супернатантах від нелікованих астматиків порівняно з астматиками з інших популяцій [Am. J. Resp. Клітин & Моль. Biol., Nov 1997, 17 (5):583-591]. Також, збільшену експресію ММР9 виявлено у деяких інших патологічних станах, свідчачи про залучення ММР9 у хворобливі процеси, як-то COPD, артрит, метастаз пухлин, хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, та руйнування тромбоцитів при атеросклерозі, призводячи до гострих коронарних станів, як-то інфаркт міокарду. ММР-8 (колагеназа-2, нейтрофільна колагеназа) є ферментом розміром 53кДа родини матричних металопротеїназ, що преференційно експресується у нейтрофілах. Останні дослідження свідчать, що ММР8 експресується також в інших клітинах, як-то остеоартритні хондроцити [Shlopov et al, 1997, Artritis Rheum, 40:2065]. Вироблена нейтрофілами ММР може викликати корекцію тканини, а тому блокування ММР-8 повинно мати позитивний вплив при фіброзних хворобах, наприклад, легенів, та при дегратативних хворобах тип у емфіземи легенів. ММР-8 була також виявлена як зверхрегульована при остеоартриті, свідчачи, що блокування ММР-8 може також бути корисним при цій хворобі. ММР-3 (стромеліназа-1) є ферментом розміром 53кДа родини матричних металопротеїназ. Активність ММР-3 продемонстрована у фібробластах, виділених із запалених ясен [Uitto V. J. et al, 1981, J. Periodontal Res., 16:417-424], та рівні ферменту скорельовані з суворістю хвороби ясен [Overall С. Μ. et al, 1987, J. Periodontal Res., 22:81-88]. ММР-3 продукуються також у базальних кератиноцитах при багатьох хронічних виразках [Saarialho-Kere U. К. et al, 1994, J. Clin. Invest., 94:79-88]. мРНК та білок ММР-3 виявлені у базальних кератиноцитах, межуючих, але на відстані, від краю поранення, в якому можливо представляє ділянки проліферуючого епідермісу. ММР-3 може тим заважати загоєнню епідермісу. Кілька дослідників продемонстрували стійке підвищення ММР-3 у синовіальних з рідинах від пацієнтів з ревматоїдним та остеоартритом порівняно з контролем [Walakovits L. A. et al, 1992, Artritis Rheum., 35:35-42; Zafarullah Μ. et al, 1993, J. Rheumatol, 20:693-697]. Ці дослідження дають основу для думки, що інгібітор ММР-3 лікуватиме хвороби, при яких залучено руйнування екстрацелюлярної матриці, що призводить до обумовленого інфільтрацією лімфоцитів запалення або втрати необхідної для функції органу структурної цілісності. Ряд інгібіторів металопротеїнази відомі (дивися, наприклад, огляд інгібіторів ММР [Beckett R.P. та Whittaker Μ, 1998, Exp. Opin. Ther. Patents, 8(3):259-2821]. Відмінні класи сполук можуть мати відмінні ступені потужності та селективності інгібування різних металопротеїназ. Whittaker Μ. et al [1999, Chemical Reviews 99(9):2735-2776] розглядають багато відомих сполук інгібіторів ММР. Вони констатують, що е фективний інгібітор ММР потребує зв'язувальної цинк групи або ZBG (функціональної групи, здатної хелатувати активну ділянку з іоном цинку(ІІ)), щонайменше одної функціональної групи, яка забезпечує водневий зв'язок з основою ферменту, та одного чи більше бічних ланцюгів, які забезпечують ефективну ван-дер-ваальсівську взаємодію з ділянками ферменту. Зв'язувальні цинк групи у відомих інгібіторах ММР включають карбоксильні групи, гідроксамові групи, сульфгідрильні групи або меркаптогрупи, тощо. Наприклад, Whittaker Μ. et al обговорюють такі інгібітори ММР: Вищенаведена сполука створена для клінічної розробки. Вона має меркаптоацильну зв'язувальну цинк груп у, триметилгідантоїнілетильну гр упу в положенні Р1 та лейциніл-трет-бутилгліциніловийскелет. Вищенаведена сполука має меркаптоацильну зв'язувальну цинк групу та імідну гр упу в положенні Р1. Вищенаведена сполука була розроблена для лікування артриту. Вона має непептидну сукцинілгідроксаматну зв'язувальну цинк груп у та триметилгідантоїнілетильну гр упу в положенні Р1. Вищенаведена сполука є фталімідним похідним, що інгібує колагенази. Вона має непептидну сукцинілгідроксаматну зв'язувальну цинк групу та циклічну імідну групу в положенні Р1. Whittaker Μ. et al також обговорюють інші інгібітори ММР, що мають циклічну імідну груп у в положенні Р1 та різні зв'язувальні цинк групи (сукцинілгідроксаматну, карбоксильну, тіолову, гр уп у на основі фосфор у). Вищенаведені сполуки виявлені як гарні інгібітори ММР8 та ММР9 [патентні заявки РСТ W09858925, W09858915]. Вони мають піримідин-2,3,4-трионову зв'язувальну цинк групу. Наступні сполуки невідомі як інгібітори ММР:Lora-Tamayo, Μ et al [1968, An. Quim 64(6): 591-606] описують синтез таких сполук, як можливого антиракового засобу: Патент Чехії [№151744 (19731119) та 152617 (1974022)] описують синтез та анти конвульсивну активність таких сполук: R=4-NO2, 4-ОМе, 2-NO2, Патент США [№3529019 (19700915)] описує такі сполуки, використані як інтермедіати: Патентна заявка [РСТ WO 00/09103] описує сполуки, корисні для лікування розладів зору, включаючи такі (сполуки 81 та 83, Таблиця А, ст 47): Ми розкрили новий клас сполук, що є інгібіторами металопротеїназ та представляють особливий інтерес стосовно інгібування ММР, як-то ММР-12. Сполуки є інгібіторами металопротеїнази, що мають зв'язувальну метал групу, якої нема у відомих інгібіторах металопротеїнази. Зокрема, ми відкрили сполуки, що є потужними інгібіторами ММР12 та мають потрібні профілі активності. Сполуки цього винаходу мають корисну потужність, селективність та/або фармакокінетичні властивості. Сполуки інгібіторів металопротеїназ мають зв'язувальну метал групу та одну чи більше функціональних груп або бічних ланцюгів, характерних тим, що зв'язувальна метал група має формулу (k) де X вибрано з групи: NR1, О, S; Y1 та Y2 незалежно вибрані з групи: О, S; R1 вибрано з групи: Н, алкіл, галогеналкіл; Будь-які вищенаведені алкілгрупи можуть бути лінійними чи розгалуженими; будь-яка вищенаведена алкіл група представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-6)алкіл. Сполука інгібітору металопротеїнази є сполукою, що інгібує активність ферменту металопротеїнази (наприклад, ММР). Як необмежувальний приклад, сполука інгібітору може виявляти величини ІК50 in vitro в межах 0,1-10000наномоль/л, переважно 0,1-1000наномоль/л. Зв'язувальна метал група є функціональною групою, здатною приєднувати іон металу на активній ділянці ферменту. Наприклад, зв'язувальна метал група буде зв'язувальною цинк групою в інгібіторах ММР, що зв'язують активну ділянку з іоном цинку(ІІ). Зв'язувальна метал група формули (k) базується на п'ятичленній кільцевій структурі та є переважно гідантоїновою групою, найпереважніше 5-заміщеним 1-Н,3-Німідазолідин-2,4-діоном. Згідно з першим аспектом винаходу нами запропоновані сполуки формули І де X вибрано з групи: NR1, О, S; Y1 та Y2 незалежно вибрані з групи: О, S; Ζ вибрано з групи: SO, SO2 ; m дорівнює 1 або 2; А вибрано з групи: безпосередній зв'язок, (С1-6)алкіл, (С1-6)галогеналкіл, або (С1-6)гетероалкіл, що містить гетерогрупу, яку вибрано з груп: N, О, S, SO, SO2, або містить дві гетерогрупи, які вибрані з груп: N, О, S, SO, SO 2 та розділені щонайменше двома атомами карбону; R1 вибрано з групи: Н, (С1-3)алкіл, галогеналкіл; Кожний R2 та R3 незалежно вибрано з групи: Н, галоген (переважно флуор), алкіл, гетероалкіл, циклоалкіл, гетероциклоалкіл, арил, гетероарил, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетероалкіл-арил, гетероалкіл-гетероарил, арил-алкіл, арил-гетероалкіл, гетероарил-алкіл, гетероарил-гетероалкіл, ариларил, арил-гетероарил, гетероарил-арил, гетероарил-гетероарил, циклоалкіл-алкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-циклоалкіл, алкіл-гетероциклоалкіл; Кожний R4 незалежно вибрано з групи: Н, галоген (переважно флуор), (С1-3)алкіл або галогеналкіл; Кожний з радикалів R2 та R3 можуть бути незалежно, як варіант, заміщеними одною чи більше (переважно одною) групами, що вибрано з груп: алкіл, гетероалкіл, арил, гетероарил, галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, тіол, алкілтіол, арилтіол, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, арилсульфон, аміносульфон, N-алкіламіносульфон, Ν,Ν-діалкіламіносульфон, ариламіносульфон, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, амідогрупа, N-апкіламідогрупа, Ν,Νдіалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, арилсульфонаміногрупа, амідиногрупа, Ν-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, N-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2нітро-етен-1,1-діамін, карбоксил, алкіл-карбоксил, нітрогрупа, карбамат; Як варіант, R2 та R3 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або R2 та R4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або R3 та R4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів; R5 представляє моноциклічну, дициклічну або трициклічну груп у, що містить одну, дві або три кільцеві структури, кожна з них має до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, алкіл, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, алкілсульфонаміногрупа, алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл, галогеналкілсульфоніл, алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкілкарбоксилат, амінокарбоксил, N-алкіламіно-карбоксил, Ν,Ν-діалкіламіно-карбоксил, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Νдіалкіламіногрупа, N-алкілсульфонаміногрупа, N-алкілкарбоксіаміногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, тіол, алкілтіол, алкілсульфоніл, N-алкіламіносульфоніл, карбоксилат, алкілкарбоксил, амінокарбоксил, Nалкіламінокарбоксил, Ν,Ν-діалкіламінокарбоксил, карбамат; коли R5 представляє дициклічну або трициклічну групу, кожна кільцева структура об'єднана з наступною кільцевою структурою безпосереднім зв'язком, за допомогою -О-, (С1-6)алкілом, (С16)галогеналкілом, (С1-6)гетероалкілом, (С1-6)алкенілом, (С1-6)алкінілом, сульфоном, за допомогою CO, за допомогою NCO, за допомогою CON, за допомогою NH, за допомогою S, за допомогою С(ОН) або конденсована з наступною кільцевою структурою; Будь-як гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: N, О, S, SO, SO2 , (a гетерогрупою є гетероатом або група атомів); Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогр уп, незалежно вибраних з гр упи: N, О, S, SO, SO2 ; Будь-як алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-6)алкіл. Переважні сполуки формули І є тими, де використано будь-що з одного чи більше з наступного: X представляє NR1; Ζ представляє SO2 або SO; особливо Ζ представляє SO2; Щонайменше один з Y1 та Y2 представляє О; а особливо обидва Y1 та Y2 представляють О; m дорівнює 1; R1 представляє Η, (С1-3) алкіл, (С1-3) галогеналкіл; особливо R1 представляє Н, (С1-3)алкіл; найпереважніше R1 представляє Н; R2 представляє Н, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, аміноалкіл, циклоалкіл-алкіл, алкілциклоалкіл, арилалкіл, алкіларил, алкіл-гетероарил, гетероалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкілгетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл, гетероалкіл-арил; особливо R2 представляє алкіл, аміноалкіл, алкілгетероарил, алкіл-гетероциклоалкіл або гетероарил-алкіл. R3 та/або R4 представляють Н; R3 та/або R4 представляють метил; R5 містить один, два або три, як варіант, заміщені, арильні або гетероарильні 5 або 6-членні кільця; R5 представляє дициклічну або трициклічну групу, що містить дві або три, як варіант, заміщені кільцеві структури. Особливо кращі сполуки формули І є тими, де R5 представляє дициклічну або трициклічну груп у, що містить дві або три, як варіант, заміщені кільцеві структури. Винахід крім того пропонує сполуки формули II де кожний з G1, G2 та G4 є моноциклічною кільцевою структурою, що кожна з яких містить до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, алкілкарбамат, аліламід, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, гідроксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил, арилоксил, гетероарилоксил, карбамат; Ζ представляє SO2; Кожний з В та F незалежно вибрано з безпосереднього зв'язку, О, (С1-6)алкілу, (С1-6)гетероалкілу, алкінілу, CO, NCO, CON, NH, S; R2 вибрано з групи: Н, алкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, арилоксіалкіл, аміноалкіл, (N-алкіламіно)алкіл, (N,N-діалкіламіно)алкіл, амідоалкіл, тіоалкіл циклоалкіл-алкіл, алкіл-циклоалкіл, арилалкіл, алкіларил, алкілгетероарил, гетероалкіл, гетероциклоалкіл-алкіл, алкіл-гетероциклоалкіл, гетероарил-алкіл, гетероалкіларил; R3 та R4 незалежно вибрані з групи: Η або (С1-3)алкіл; як варіант, R2 та R3 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або R2 та R4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або R3 та R4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів; Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: Ν, О, S, SO, SO2 , (a гетерогрупою є гетероатом або група атомів); Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогр уп, незалежно вибраних з гр упи: N, О, S, SO, SO2 ; Будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-6)алкіл. Переважні сполуки формули II є тими, де R2 представляє алкіл, аміноалкіл, алкіл-гетероарил, алкілгетероциклоалкіл або гетероарил-алкіл. Винахід крім того пропонує сполуки формули IIа де кожний з G1 та G2 є моноциклічною кільцевою структурою, що кожна з яких містить до 7 кільцевих атомів, що незалежно вибрані з груп: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, кожна кільцева структура незалежно, як варіант, заміщена одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, галогеналкоксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, алкілкарбамат, алкіламід, де будь-який алкіл у будь-якому заміснику може бути сам, як варіант, заміщеним одною чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, гідроксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил, арилоксил, гетероарилоксил, карбамат; Ζ представляє SO2; В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, О, (С1-6)алкіл, (С1-6)гетероалкіл, CO, NCO, CON, NH, S, алкініл; R2 вибрано з групи: Η, (С1-6)алкіл, галогеналкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, (Nалкіламіно)алкіл, (N,N-діалкіламіно)алкіл, амідоалкіл, тіоалкіл, або R2 представляє групу формули III С та D незалежно вибрані з безпосереднього зв'язку, Н, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)галогеналкілу, або (С1С6)гетероалкілу, який містить один або два гетероатоми, що вибрано з групи: N, О або S так, що коли представлені два гетероатоми, вони розділені щонайменше двома атомами карбону; G3 є моноциклічною кільцевою структурою, що містить до 7 кільцевих атомів, незалежно вибраних з групи: циклоалкіл, арил, гетероциклоалкіл або гетероарил, як варіант, заміщено одним чи двома замісниками, незалежно вибраними з групи: галоген, гідроксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Νдіалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкіл, алкоксил, алкілсульфон, галогеналкілсульфон, або алкіл заміщено одною чи більше групами, що вибрано з груп: галоген, гідроксил, аміногрупа, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, ціаногрупа, нітрогрупа, алкоксил, галогеналкоксил; Як варіант, R2 заміщено замісником, вибраним з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, (N-алкіламiно)алкіл, (N,N-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфон, аміносульфон, N-алкіламіно-сульфон, Ν,Ν-діалкіламіно-сульфон, амідогрупа, Ν-алкіламідогрупа, Ν,Ν-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, амідиногрупа, N-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, N-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, карбоксил, алкілкарбоксил, карбамат; R3 та R4 незалежно вибрані з групи: Η або (С1-3)алкіл; Як варіант, R2 та R3 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або R2 та R4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів, або R3 та R4 можуть бути об'єднаними з утворенням кільця, що містить до 7 кільцевих атомів; Будь-яка гетероалкілгрупа, визначена вище, є заміщеним гетероатомом алкілом, що містить одну чи більше гетерогруп, незалежно вибраних з групи: Ν, О, S, SO, SO2 , (a гетерогрупою є гетероатом або група атомів); Будь-який гетероциклоалкіл або гетероарил, визначений вище, містить одну чи більше гетерогр уп, незалежно вибраних з гр упи: N, О, S, SO, SO2 ; Будь-який алкіл, алкеніл або алкініл, визначені вище, можуть бути лінійними чи розгалуженими; якщо не встановлено інше, будь-яка вищенаведена алкілгрупа представляє переважно (С1-7)алкіл, а найпереважніше (С1-6)алкіл. Переважні сполуки формули IIа є тими, де застосовано одне чи більше з наступного: В вибрано з групи: безпосередній зв'язок, О, CO, S, алкініл; особливо В є безпосереднім зв'язком, О, S, або алкінілом; R2 вибрано з групи: Н, (С1-6)алкіл, арил-(С1-6)алкіл або гетероарил-(С1-6)алкіл, як варіант, заміщені замісником, вибраним з групи: галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, N-алкіламіногрупа, Ν,Ν-діалкіламіногрупа, (N-алкіламіно)алкіл, (N,N-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфон, аміносульфон, N-алкіламіно-сульфон, Ν,Ν-діалкіламіно-сульфон, амідогрупа, Nалкіламідогрупа, Ν,Ν-діалкіламідогрупа, карбамат, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкілсульфонаміногрупа, амідиногрупа, N-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, N-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, 2-нітро-етен-1,1-діаміногрупа, карбоксил, алкіл карбоксил, карбамат; Кожний з R3 та R4 представляє Н; G2 представляє нітрогеновмісне 6-членне кільце; G1 є пара-заміщеним. Особливо кращі сполуки формули Ііа є тими, де кожний з R3 та R4 представляє Н. Наприклад, особливі сполуки представленого винаходу включають сполуки формули IIа де В є безпосереднім зв'язком, О, S або алкінілом; та R2 вибрано з групи: Н, (С1-6)алкіл, арил-(С1-6)алкіл або гетероарил-(С1-6)алкіл, як варіант, заміщені циклоалкілом, гетероциклоалкіл, галоген, галогеналкіл, гідроксил, алкоксил, арилоксил, галогеналкоксил, аміногрупа, аміноалкіл, N-алкіламіногрупа, Ν,Νдіалкіламіногрупа, (N-алкіламіно)алкіл, (Ν,Ν-діалкіламіно)алкіл, алкілсульфоніл, аміносульфоніл, Nалкіламіно-сульфоніл, Ν,Ν-діалкіламіно-сульфоніл, амідогрупа, N-алкіламідогрупа, Ν,Ν-діалкіламідогрупа, ціаногрупа, сульфонаміногрупа, алкіл-сульфонаміногрупа, амідиногрупа, N-аміносульфон-амідиногрупа, гуанідиногрупа, N-ціано-гуанідиногрупа, тіогуанідиногрупа, 2-нітрогуанідиногрупа, карбамат, карбоксил, алкілкарбоксил; а кожний з R3 та R4 представляє Н. Особливо кращі сполуки представленого винаходу є сполуками формули lIb: де G2 є, як варіант, заміщеним піперидином або піперазином, a G1, В, та R2 описані для формули IIа. У сполуці формули lIb, переважно G2 є незаміщеним, a G1 є, як варіант, заміщеним, переважно G1 є пара-заміщеним. Придатні значення для R2 включають наступні: Придатні значення для R5 включають наступні: X'=зв'язок, О, СН2, CHF, CF2 , S, SO 2. CO X"=зв'язок, CH2; CHF, CF2 ; SO 2, CO R=F, Cl, Br. CF 3, C F3O, CH 3O, OH, CF 3CH2 Треба розуміти, що певні замісники та ряд замісників у сполуках представленого винаходу вибирають так, щоб попередити стерично небажані комбінації. Кожна представлена сполука представляє особливий та незалежний аспект винаходу. Коли у сполуках винаходу наявні оптично активні центри, ми розкрили усі індивідуальні оптично активні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу, а також їх відповідні рацемати. Рацемати можна розділити на індивідуальні оптично активні форми використанням відомих способів [див. Advanced Organic Chemistry: 3rd Edition: автор J March, ст.104-107], включаючи, наприклад, утворення діастереомерних похідних, що мають звичайні оптично активні допоміжники, а потім розділенням і далі відщепленням допоміжних елементів. Треба розуміти, що сполуки згідно з представленим винаходом можуть містити один чи більше асиметрично заміщених атомів карбону. Наявність одного чи більше цих асиметричних центрів (хіральні центри) у сполуці винаходу може давати стереоізомери, та у кожному випадку винахід, як зрозуміло, поширюється на всі такі стереоізомери, включаючи енантіомери та діастереомери, та суміші, включаючи їх рацемічні суміші. Коли у сполуках винаходу наявні таутомери, ми розкрили усі індивідуальні таутомерні форми та їх комбінації як певні індивідуальні втілення винаходу. Як визначено вище, сполуки представленого винаходу є інгібіторами металопротеїнази, особливо вони є інгібіторами ММР12. Кожне з вищенаведених визначень для сполуки представленого винаходу представляє незалежне та особливе втілення винаходу. Деякі сполуки представленого винаходу мають особливе використання як інгібітори ММР13 та/або ММР9 та/або ММР8 та/або ММР3. Сполуки представленого винаходу виявляють сприятливий профіль селективності. Не вдаючись до теоретичних міркувань, сполуки представленого винаходу, можна вважати, виявляють селективне інгібування для будь-якого одного з вищенаведених визначень стосовно будь-якої інгібіторної активності відносно ММР1, як необмежувальний приклад, вони можуть виявляти 100-1000-кратно більшу селективність по відношенню до інгібіторної активності відносно ММР1. Сполуки представленого винаходу можна пропонувати як фармацевтично прийнятні солі. Вони включають кислотно-адитивні солі, як-то гідрохлорид, гідробромід, цитрат та малеат та солі, утворені з фосфа тною та сульфатною кислотами. Згідно з наступним аспектом придатними солями є солі основ, як-то сіль лужного металу, наприклад, натрію або калію, сіль лужно-земельного металу, наприклад, кальцію або магнію, або сіль органічного аміну, наприклад, триетиламіну. Їх можна також пропонувати як здатні до гідролізу in vi vo естери. Ними є фармацевтично прийнятні естери, що гідролізуються у тілі людини, утворюючи вихідну сполуку. Такі естери можна ідентифікувати уведенням, наприклад внутрішньовенно, тестованій тварині, досліджуваної сполуки, а далі обстеженням рідини з організму тест-тварини. Придатні здатні до гідролізу in vivo естери для карбоксилу включають метоксиметил, а для гідроксилу включають форміл та ацетил, особливо ацетил. Для застосування сполуки інгібітору металопротеїнази винаходу (сполука формули І або II, IIа або lIb) або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vivo естеру для терапевтичного лікування (включаючи профілактичне лікування) ссавців, включаючи людину, її звичайно формують згідно зі стандартною фармацевтичною практикою як фармацевтичну композицію. Тому згідно з наступним аспектом представленого винаходу представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить сполуку винаходу (сполука формули І або II, IIа або lIb) або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу in vi vo естер та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтичні композиції цього винаходу можна уводити стандартним чином при хворобі або стані, що треба лікувати, наприклад пероральним, локальним, парентеральним, букальним, назальним, вагінальним або ректальним уведенням або інгаляцією. Для цього сполуки цього винаходу можна формувати відомими у рівні те хніки засобами, наприклад, у таблетки, капсули, водні або масляні розчини, суспензії, емульсії, креми, мазі, гелі, назальні спреї, супозиторії, високодисперсні порошки або аерозолі для інгаляції, а для парентерального застосування (включаючи внутрішньовенне, внутрішньом'язове або вливанням) стерильні водні або масляні розчини або суспензії або стерильні емульсії. На додаток до сполук представленого винаходу фармацевтична композиція цього винаходу може також містити, або бути співвживаною (одночасно або послідовно) з одним чи більше потрібними фармакологічними засобами при лікуванні одної чи більше хвороб або станів, згаданих вище. Фармацевтичні композиції цього винаходу звичайно вживатимуться людиною так, щоб, наприклад, отримати добову дозу 0,5-75мг/кг маси тіла (та переважно 0,5-30мг/кг маси тіла). Цю добову дозу можна давати поділеними дозами, якщо необхідно, точна кількість отриманої сполуки та шлях уведення залежить від маси, віку та статі пацієнта, якого лікують, та від певної хвороби або стану згідно з відомими у рівні техніки принципами. Звичайно одиничні дозовані форми містять приблизно 1мг-500мг сполуки цього винаходу. Тому згідно з наступним аспектом, нами запропоновано сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу in vivo естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварин, або для застосування як терапевтичного засобу. Ми розкрили застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів. Особливо ми розкрили застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 та/або ММР13 та/або ММР9 та/або ММР8 та/або ММР3; особливо застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 або ММР9; найкраще, застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12. Особливо нами запропоновано сполуку формули II, IIа або lIb або її фармацевтично прийнятну сіль або здатний до гідролізу in vivo естер для застосування у способі терапевтичного лікування людини або тварин або для застосування як терапевтичного засобу (як-то застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих ММР12 та/або ММР13 та/або ММР9 та/або ММР8 та/або ММР3; особливо ММР12 або ММР9; найкраще, ММР12). Згідно з подальшим аспектом нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vi vo естеру. Ми також розкрили застосування сполуки формули II або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vivo попереднику у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів. Наприклад нами запропоновано спосіб лікування опосередкованих металопротеїназою хвороби або стану, що включає уведення теплокровній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули II, IIа або lIb (або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vivo естеру). Нами також запропоновано застосування сполуки формул II, IIа або lIb (або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vivo попереднику) у виробництві медикаменту для застосування при лікуванні хвороби або стану, опосередкованих одним чи більше металопротеїназних ферментів. Опосередковані металопротеїназою хвороби або стани включають астму, риніт, хронічні обструктивні хвороби легенів (COPD), артрит (як-то ревматоїдний артрит та остеоартрит), атеросклероз та рестеноз, рак, інвазію та метастаз, хвороби, при яких залучено деструкцію тканин, послаблення заміни суглобу стегна, хворобу зубів, фіброзну хворобу, інфаркт та хворобу серця, фіброз печінки та нирок, ендометріоз, хвороби, пов'язані з ослабленням екстрацелюлярної матриці, серцеву нестачу, аневрізми аорти, хвороби центральної нервової системи, як-то хвороба Альцгеймера та розсіяний склероз (МС), гематологічні розлади. Згідно з наступним аспектом представленого винаходу представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули І або II, IIа, lIb або її фармацевтично прийнятної солі або здатного до гідролізу in vivo естеру, як описано від (а) до (d) нижче. Треба розуміти, що багато потрібних вихідних матеріалів є комерційно або інакше доступними, або їх можна синтезувати відомими способами чи знайти у науковій літературі. Сполуки формули І, в якій Y1 та Υ 2, кожний, представляють О, Ζ представляє SO2, R2 визначено для формули І, А є безпосереднім зв'язком, a R5 містить нітроген безпосередньо приєднаний до Z, або А є (С16) N-алкілом, можна отримати реакцією сполуки формули IV, в якій R5 визначено для формули І, з відомими сполуками формули V, в якій X та m визначені для формули І: Реакцію переважно проводять у придатному розчиннику, як варіант, у присутності основи протягом 1-24 годин при температурі від зовнішньої до температури кипіння під зворотним холодильником. Переважно, розчинники, як-то піридин, диметилформамід, тетрагідрофуран, ацетонітрил або дихлорметан використовують з основами типу триетиламіну, N-метилморфоліну, піридину або карбонатів лужних металів при зовнішній температурі протягом 2-16 годин часу реакції, або до закінчення реакції, яке визначають хроматографічними або спектроскопічними способами. Реакції сульфонілхлоридів формули V з різними первинними та вторинними амінами раніше описані у літературі, а варіації умов відомі фахівцям. Синтез сполук формули V описано у літературі і їх можна отримати наприклад, з цистеїну або гомоцистеїну [Mosher, J.: J. Org. Chem, 23, 1257 (1958)]. Сульфонілхлориди формули V, в якій m=1, X=NR1 (R1=H), a R2 описано у формулі І, легко отримують окиснювальним хлоруванням сполук формули Va, в якій R2 описано у формулі І [Griffith, О.: J. Biol. Chem., 1983, 258, 3, 1591]. (b) Сполуки формули І, в якій Y1 та Y2, кожний, представляють О, Ζ представляє S, а X та R5 описано у формулі І, можна отримати реакцією сполуки формули VI, в якій К є відщеплюваною групою (наприклад, хлорид, або сульфонат-естер), a R5 описано у формулі І, зі сполукою формули VII, в якій G є сульфгідрильною групою (SH), X та m описано у формулі І. Реакцію переважно проводять у присутності основи, як-то діетилізопропіламін або карбонат цезію та у присутності придатного розчиннику, наприклад, ДМФ. Альтернативно, сполуки у способі (b) можна отримати таким же чином, як у способі (b), реакцією сполуки формули VI та VII, але К у сполуці VI є сульфгідрильною групою (SH) або гідроксигрупою, a G у формулі VII є відщеплюваною групою. Сполуки формули І, в якій Y1 та Y2, кожний, представляють О, Ζ представляє SO2 або. S(O), а X, А, та R5 описано у формулі І, можна отримати окисненням кінцевих продуктів, описаних у способі (b), в яких Ζ представляє S, засобами окиснення типу пероксидних реагентів, переважно м-хлорпербензойною кислотою або оксоном. Сполуки формули І, в якій Υ1 та Υ2, кожний, представляють О, X представляє NR1 (R1=H), m дорівнює 1, a R2, R3, R4, R5 описано у формулі І, можна отримати реакцією сполуки формули XI, в якій R2, R3, R4, R5 та А описані у формулі І, з солями амонію та ціаніду у протонних розчинниках, переважно у присутності надлишку карбонату амонію та ціаніду калію в етанолі у герметичній посудин при 40-80°С протягом 4-24 годин. Кетони формули XI легко отримують обробкою сульфонамідів формули XIV, в якій R3 представляє Н, a R5 описано у формулі І, надлишком сильної основи, а далі обробкою естерів формули XIII, в якій R є залишком алкілу або арилу, a R2 описано для формули І, в апротонних розчинниках. Переважними умовами є 2-3 еквіваленти літієвих основ типу діізопропіламіду літію або гексаметилдисилазану літію або бутиллітію у висушених етерних розчинниках типу те трагідрофурану. Кетони формули XI, в якій R3 та R4, кожний, представляють алкіл або утворюють кільце, R5 представляє арил або гетероарил, a R2 представляє алкіл або арил, можна також отримати обробкою сульфінатів формули XIV, в якій R5 представляє арил або гетероарил, описані у формулі І, основою, як-то бромід тетрабутиламонію та кетоном формули XV, в якій R2 представляє алкіл або арил [Crandall et al J. Org. Chem. 1985, (8) 50, 1327-1329]. R3 та R4 далі уводять реакцією з алкілгалогенідами або алкілдигалогенідами. Реакцію переважно проводять у присутності основи, як-то карбонат калію або карбонат цезію, у присутності придатного розчиннику, наприклад, ДМФ або ДМСО при 50-100°С. Сполуки представленого винаходу можна оцінювати, наприклад, у таких аналізах: Аналізи виділених Ферментів Родина матричних металопротеїназ, включаючи наприклад ММР12, ММР13. Рекомбінантний каталітичний домен ММР12 людини можна експресувати та очищати, як описано [Parkar A.A. et al, (2000), Protein Expression and Purification, 20:152]. Очищений фермент можна використовува ти для контролю активності інгібіторів таким чином: ММР12 (50нг/мл кінцева концентрація) інкубують протягом 30 хвилин при кімнатній температурі у буфері для аналізу (0,1Μ Трис-НСІ, рН 7,3, що містить 0,1Μ NaCI, 20мМ СаСІ2, 0,040мМ ZnCI2 та 0,05% (за масою/об'ємом) Brij 35) з використанням синтетичного субстрату Mac-Pro-Cha-Gly-Nva-His-Ala-Dpa-NH2 при наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флюоресценції при lекс 328нм та lем 393нм. Процент інгібування розраховують таким чином: % Інгібування дорівнює [Флюоресценція з інгібітором - Флюоресценція фонова] поділені на [Флюоресценція без інгібітору - Флюоресценція фонова]. Рекомбінантний рrоММР13 людини можна експресувати та очищати, як описано Knauper et al. [V. Knauper et al., (1996) The Biochemical Journal 271:1544-1550 (1996)]. Очищений фермент можна використовува ти для контролю активності інгібіторів таким чином: очищений рrоММР13 активують з використанням 1мМ амінофенілртутної кислоти (АРМА), 20 годин при 21°С; активований ММР13 (11,25нг на аналіз) інкубують протягом 4-5 годин при 35°С у буфері для аналізу (0,1Μ Трис-НСІ, рН 7,5, що містить 0,1Μ NaCI, 20мМ СаСІ2, 0,02мМ ZnCI2 та 0,05% (за масою/об'ємом) Brij 35) з використанням синтетичного субстрату 7-метоксикумарин-4-іл)ацетил.Рrо.Lеu.GІу.Lеu.N-3-(2,4-динітрофеніл)-1-2,3діамінопропіоніл.АІа.Аrg.NН2 при наявності чи відсутності інгібіторів. Активність визначають вимірюванням флюоресценції при lекс 328 нм та lем 393нм. Процент інгібування розраховують таким чином: % Інгібування дорівнює [Флюоресценція з інгібітором - Флюоресценція фонова] поділені на [Флюоресценція без інгібітору - Флюоресценція фонова]. Подібний протокол можна застосовувати для інших експресованих та очищених рrо ММР з використанням субстратів та буферів, оптимальних для певних ММР, наприклад, як описано [С Graham Knight et al., (1992) FEBS Lett. 296(3):263-266]. Адамалізинова родина, включаючи наприклад TNF-конвертазу Здатність сполук інгібувати фермент proTNFa-конвертази можна визначити з використанням аналізу частково очищеного, виділеного ферменту, фермент отримано з мембран ТНР-1, як описано [К. М. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220]. Активність очищеного ферменту та його інгібування визначають інкубуванням частково очищеного ферменту при наявності чи відсутності тест-сполук з використанням субстрату 4',5'-диметоксифлюорецеїнілSеr.Рrо.LеuАІа.GІn.АІа.\/аІ.Аrg.Sеr.Sеr.Sеr.Аrg.С уs(4-(3-сукцинімід-1іл)-флюорецеїн)-NН2 у буфері для аналізу (50мМ Трис-НСІ, рН 7,4, що містить 0,1% (за масою/об'ємом) Triton Х-100 та 2мМ СаСІ2), при 26°С протягом 18 годин. Ступінь інгібування визначають як для ММР13 за винятком того, що використовували lекс 490нм та lем 530нм. Субстрат синтезували таким чином. Пептидну частину субстрату сажали на Fmoc-N-H-Rink-МВНА-полістирольну смолу вр учну або на автоматичному синтезаторі пептидів стандартними способами, в яких залучено використання Fmocамінокислоти та гексафлуор фосфату О-бензотриазол-1-іл-N-N,N',N'-тетраметилуронію (HBTU) як засобу сполучення з щонайменше 4- або 5-кратним надлишком Fmoc-амінокислоти та HBTU. Ser1 та Pro2 були подвійно сполучені. Застосовували наступн у стратегію захисту бічного ланцюга; Ser1 (But), Ghi 5(Trityl), Arg8,12(Pmc або Pbf), Ser9,10 ,11(Trityl), C ys 13(Trityl). Після приєднання N-термінальну Fmoc-захисну гр упу видаляли обробкою Fmoc-пептидильної смоли у ДМФ. Отриману так аміно-пептидильну смолу активували обробкою протягом 1,5-2 годин при 70°С 1,5-2 еквівалентами 4',5'-диметокси-флюорецеїн-4(5)-карбонової кислоти [Кhanna & Ullman, (1980) Anal Biochem. 108:156-161], яка попередньо активована діізопропілкарбодіімідом та 1-гідроксибензотриазолом у ДМФ]. Диметоксифлюорецеїніл-пептид далі одночасно позбавляли захисту та відщеплювали від смоли обробкою трифлуороцтовою кислотою, що містить 5 по 5% кожного з води та триетилсилану; Диметоксифлюорецеїніл-пептид виділяли випарюванням, розтиранням з діетиловим етером та фільтруванням. Виділений пептид реагував з 4-(N-малеїнімідо)флюорецеїном у ДМФ, що містить діізопропілетиламін, продукт очищали за допомогою ОФ-ВЕРХ та під кінець виділяли сублімацією з водної оцтової кислоти. Продукт характеризували за допомогою МС MALDITOF та амінокислотного аналізу. Природні субстрати Активність сполук представленого винаходу як інгібіторів деградації агрекану можна аналізувати з використанням способів, основаних, наприклад, на відкритті [Е. С Arner et al, (1998) Osteoarthritis and Cartilage 6:214-228; (1999) J. Biol. Chem., 274 (10), 6594-6601] та описаних там антитілах. Потужність сполук як інгібіторів проти колагенази можна визначити, як описано [Т. Cawston та A. Barrett (1979) Anal. Biochem. 99:340-345]. Інгібування активності металопротеїнази в активності на базі клітин/тканин Тест як засіб інгібування мембранних шедаз, як-то TNF-конвертази Здатність сполук цього винаходу інгібувати клітинне перетворення продукування TNFa можна визначити у клітинах ТНР-1 з використанням ELISA для детектування вивільненого TNF, як описано по суті [К. М. Mohler et al., (1994) Nature 370:218-220]. Подібним чином перетворення або втрату інших мембранних молекул, як-то описаних у [N. М. Hooper et al., (1997) Biochem. J. 321:265-279] можна тестувати, застосовуючи прийнятні лінії клітин та з придатні антитіла для визначення відкинутого білку. Тест як засіб інгібування інвазії на базі клітин Здатність сполуки цього винаходу інгібувати міграцію клітин у аналізі інвазії можна визначити, як описано [A. Albini et al, (1987) Cancer Research 47:3239-3245]. Тест як засіб інгібування шедазної активності TNF суцільної крові Здатність сполук цього винаходу інгібувати продукування TNFa визначають у аналізі суцільної крові людини, де для стимуляції вивільнення TNFaa використовують LPS. Гепаризовану (10одиниць/мл) кров людини, отриману від волонтерів, розбавляють 1:5 середовищем (RPMI1640 + гідрокарбонат, пеніцилін, стрептоміцин та глютамін) та інкубують (160мкл) з 20мкл тест-сполуки (при потроєнні), у ДМСО або прийнятному носії, протягом 30 хвилин при 37°С у зволоженому (5%СO2/95% повітря) інкубаторі, перед додаванням 20мкл LPS (E. соIі. 0111:В4; кінцева концентрація 10мкг//мл). Кожний аналіз включає контролі розбавленої крові, інкубованої з одним середовищем (6комірок/планшет) або з відомим інгібітором TNFa як стандартом. Планшети далі інкубують протягом 6 годин при 37°С (зволожений інкубатор), центрифугують (2000об/хвил протягом 10 хвилин; 4°С), плазму збирають (50-100мкл) та зберігають у 96-коміркових планшетах при -70°С до наступного аналізу концентрації TNFa за допомогою ELISA. Тест як засіб інгібування in vitro деградації хряща Здатність сполук цього винаходу інгібува ти деградацію агреканового або колагенового компонентів хряща можна визначити, як описано по суті [К. М. Bottomley et al., (1997) Biochem J. 323:483-488]. Фармакодинамічний тест Для оцінки здатності до виведення та біозасвоюваності сполук цього винаходу e x vi vo застосовують фармакодинамічний тест, який використовує вищенаведені аналізи з синтетичним субстратом або альтернативно ВЕРХ або мас-спектрометричний аналіз. Це є загальним тестом, який можна використовува ти для оцінки швидкості виведення сполук через ряд видів. Тварин (наприклад, щурів, мавп) дозують внутрішньовенно або перорально розчинною композицією сполуки (як-то 20% за масою/об'ємом ДМСО, 60% за масою/об'ємом PEG400) та у наступний момент часу (наприклад, 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480, 720, 1220 хвилин) зразки крові переносять з прийнятної посудини у 10U гепарину. Фракції плазми отримують, центрифугують та білки плазми осаджують ацетонітрилом (кінцева концентрація 80% за масою/об'ємом). Через 30 хвилин при -20°С білки плазми осаджують центрифугуванням та надосадкову фракцію випарюють досуха з використанням апарату Savant speed vac. Осад відтворюють у буфері для аналізу досліджуваної сполуки, а далі аналізують на вміст сполуки аналізом з синтетичним субстратом. Коротше, для оцінюваних сполук будують криву концентрація сполуки - реакція. Серійні розбавлення екстрактів відтвореної плазми визначають на активність, та кількість сполуки, представленої у ви хідному зразку плазми, розраховують з використанням кривої концентрація сполуки -реакція, зважаючи на фактор розбавлення загальної плазми. Дослідження in vivo Тест як засобу проти TNF Здатність сполук цього винаходу як інгібіторів TNFa ex vivo визначають на щурах. Коротше, гр упи самців щурів Wistar Alderley Park (АР) (180-210г) дозують сполукою (6 щурів) або носієм ліків (10 щурів) прийнятним шляхом наприклад, пероральним, інтраперитональним, підшкірним. Через 90 хвилин щурів вбивали з використанням збільшеної концентрації СО2 та позбавляли крові через сідничну вену у 5 одиниць натрій-гепарину/мл крові. Зразки крові негайно поміщають на лід та центрифугують при 2000об/хвил· протягом 10 хвилин при 4°С та зібрані плазми заморожують при -20°С для наступного аналізу їх дії на продукування TNFa стимульованою LPS кров'ю людини. Зразки плазми щурів розтоплюють та 175мкл кожного зразку додають у 96-комірковий планшет. П'ятдесят мкл гепаризованої крові людини далі додають до кожної комірки, змішують та планшет інкубують протягом 30 хвилин при 37°С (зволожений інкубатор). LPS (25мкл; кінцева концентрація 10мкг/мл) додають до комірок та інкубування продовжують ще 5,5 годин. Контрольні комірки інкубують з 25мкл одного середовища. Планшети далі центрифугують протягом 10 хвилин при 2000об/хвил та 200мкл надосадкової рідини переносять у комірковий планшет та заморожують при -20°С для наступного аналізу концентрації TNF за допомогою ELISA. Результати аналізу розраховують за допомогою програмного забезпечення для кожної сполуки/дози: Процент інгібування TNFa = Значення TNFa (Контролі) - Значення TNF a (оброблені) ´100 Значення TNFa (Контролі) Тест як засобу проти артриту Активність сполуки як засобу проти артриту тестують у індукованому колагеном артриті (СІА) як визначено [D. Е. Trentham et al., (1977) J. Exp. Med. 146,:857]. У цій моделі кислотний розчинний природний колаген типу II викликає поліартрит у щури при застосуванні у неповному ад'юванті Фрейнда. Подібні умови можна використовувати для виклику артриту у мишей та приматів. Тест як засобу проти раку Активність сполуки як засобу проти раку можна визначити, як описано по суті [І. J. Fidler (1978) Methods у Cancer Research 11:399-439], застосовуючи, наприклад, лінію клітин В16 [описану у В. Hibner et al., Abstract 283 p75 1 Oth NCI-EORTC Symposium, Amsterdam June 16-191998]. Тест як засобу проти емфіземи Активність сполуки як засобу проти емфіземи можна визначити, як описано по суті [Hautamaki et al (1997) Science, 277:2002]. Винахід ілюстровано, але без обмеження наступними прикладами: Загальні аналітичні способи: спектри 1Н-ЯМР реєстрували на інструменті Varian VmtyJnova 400МГц або Varian Mercury-VX300 МГц. Центральний пік розчиннику хлороформ-d (dΗ 7,27млн -1), диметилсульфоксидаб (dΗ 2,50млн -1) або метанолі (dΗ 3,31 25млн -1) використовували як внутрішні стандарти. Мас-спектри низького розділення отримували на системі МС-ЕІ (з електророзпилювальним інтерфейсом - El) Agilent 1100 з іонізаційною камерою ХІАТ (хімічна іонізація при атмосферному тиску - ХІАТ). Приклад 1 5-(2-{[-(4'-флуор[1,1'-дифеніл]-4-іл)-1-піперазиніл]сульфонал}етил)-2,4-імідазолідиндіон До розчину 1-(4-флуор феніл)-фенілпіперазину (0,125мг, 0,48ммоль) у 5мл дихлорметану додавали триетиламін (0,06мл, 0,5ммоль) та 2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)-1-етансульфонілхлорид (0,113мл 0,48моль). Суміш перемішували протягом 18 годин, розбавляли ДХМ до 25мл, екстрагували 1Η НСІ (5мл), насиченим гідрокарбонатом натрію (5мл) та сушили, випарювали, кристалізували. (ЕtOН-діоксан); МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 446,9 (МН+). 1 НЯМР d 1,95m (1Н); 2,1m (1,15H), 3,2m (13,3H), 4,1m (1H), 7,05d (2H), 7,25d (2, 1H), 7,65d (2,2H), 7,80d (1,8H), 8,0 bs (NH). Вихідні матеріали отримували таким чином: 2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)-1-етансульфонілхлорид До суспензії 5-(2-{[2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)етил]дисульфаніл}етил)-2,4-імідазолідиндіону (6,9моль) у суміші 25мл АсОН та 2мл води енергійно перемішували у тригорлій колбі з газопідводом, термометром та коротким зворотним холодильником, поміщеній у льодяну баню, пропускали газуватий хлор протягом 15 хвилин (до розчинення усього осаду) при максимальній температурі +5°С. Далі, це перемішували більше 15 хвилин, випарювали до невеликого об'єму у вакуумі (максимальна температура 30°С), розчиняли у 50 мл дихлорметану, струшували обережно з насиченим гідрокарбонатом натрію (приблизно 25мл), далі з 10% тіосульфатом натрію, сушили, випарювали, кристалізували з суміші ТГФ-гексан [Lora-Tamayo, Μ. et al, 1968, An. Quim., 64(61:591-606]; 1 НЯМР: 62,55m (1,1H), 2,65m (1,8H), 2,70m (1H), 4,55m (1H). 5-(2-{[2-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)етил]дисульфаніл}етил)-2,4-імідазолідиндіон Комерційно доступний RS-гомоцистин (0,18моль) суспендували у 25мл води та додавали ціанат калію 1,5г (0,2моль) і суміш перемішували при 100°С протягом 45 хвилин. Далі їй давали частково охолонути та один раз додавали 10мл 10% НСІ і суміш перемішували при 100°С знов протягом 50 хвилин. її поміщали у холодильник на ніч, кристали фільтрували та промивали послідовно водою та сушили у вакуумі. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 319,1 (МН+). Загальна схема реакцій показана нижче: Приклад 2 (5R)-5-{[(4-феніл-1-піперазиніл)сульфонiл]метил}-2,4-імідазолідиндіон Потрібну сполуку отримували згідно зі схемою, показаною у прикладі 1. До розчину R-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метансульфонілхлориду (100мг, 0,47ммоль) у 2,5мл ТГФ додавали розчин 1-фенілпіперазину (85мг, 0,52ммоль) та 65мкл триетиламіну (0,52ммоль) у 2,5мл ТГФ через шприц за один раз. Суміш перемішували протягом 3 годин, осаджений хлорид триетиламонію фільтрували, промивали двома невеликими порціями ТГФ, випарювали та перекристалізували з ЕtOН та невеликої кількості АсОН. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 339,1 (МН+). 1 Н ЯМР d 2,5m (2H), 3,1bs (6,5H), 3,3m (2,5H), 4,55m (1H), 6,8t (1H), 6,9d (1,88H), 7,2t (2,05H), 9,1bs (1,7H). Вихідні матеріали отримували таким чином: R-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метансульфонілхлорид До суспензії R-5-({[(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метил]дисульфаніл}метил)-2,4-імідазолідиндіону (6,9моль) у суміші 25мл АсОН та 2мл води, яку енергійно перемішували у тригорлій колбі з газопідводом, термометром та коротким зворотним холодильником, поміщеній у льодяну баню, пропускали газуватий хлор протягом 15 хвилин (до розчинення усього осаду) при максимальній температурі +5°С. Далі, це перемішували більше 15 хвилин, випарювали до невеликого об'єму у вакуумі (максимальна температура 30°С), розчиняли у 50мл дихлорметану, стр ушували обережно з насиченим гідрокарбонатом натрію (приблизно 25мл), далі з 10% тіосульфатом натрію, сушили, випарювали, кристалізували з суміші ТГФгексан [Lora-Tamayo, M. et al, 1968, An. Quim., 64(61:591-606)]; 1 H ЯМР (ДMCO-d6): 63,21m (1,1H), 3,3m (0,7H), 4,65m (1H). R-5-({[(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метил]дисульфаніл}метил)-2,4-імідазолідиндіон Комерційно доступний R-цистин (0,18моль) суспендували у 25мл води та додавали ціанат калію 1,5г (0,2моль) і суміш перемішували при 100°С протягом 45 хвилин. Далі їй давали частково охолонути та додавали за один раз 10мл 10% НСІ і суміш перемішували при 100°С знов протягом 50 хвилин. її поміщали у холодильник на ніч, кристали фільтрували та промивали послідовно водою і сушили у вакуумі. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 291 (МН+). Приклад 3 (5S)-5-{[(4-феніл-1-піперазиніл)сульфоніл]метил}-2,4-імідазолідиндіон Потрібну сполуку отримували згідно зі схемою, показаною у прикладі 1. До розчину 8-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метансульфонілхлориду (100мг, 0,47ммоль) у 2,5мл ТГФ через шприц за один раз додавали розчин 1-фенілпіперазин (85мг, 0,52ммоль) та 65мкл триетиламіну (0,52ммоль) у 2,5мл ТГФ. Суміш перемішували протягом 3 годин, осаджений хлорид триетиламонію фільтрували, промивали двома невеликими порціями ТГФ, випарювали та перекристалізували з EtOH та невеликої кількості АсОН. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 339,1 (МН+). 1 Н ЯМР: d 2,5 m (2H), 3,1bs (6,5H), 3,3m (2,5H), 4,55m (1H), 6,8t (1H), 6,9d (1,88H), 7,2t (2,05H), 9,1bs (1,7H). Вихідні матеріали отримували таким чином: S-(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метансульфонілхлорид До суспензії S-5-({[(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метил]дисульфаніл}метил)-2,4-імідазолідиндіону (6,9моль) у суміші 25мл АсОН та 2мл води, яку енергійно перемішували у тригорлій колбі з газопідводом, термометром та коротким зворотним холодильником, поміщеній у льодяну баню, пропускали газуватий хлор протягом 15 хвилин (до розчинення усього осаду) при максимальній температурі +5°С. Далі, це перемішували більше 15 хвилин, випарювали до невеликого об'єму у вакуумі (максимальна температура 30°С), розчиняли у 50мл дихлорметану, стр ушували обережно з насиченим гідрокарбонатом натрію (приблизно 25мл), далі з 10% тіосульфатом натрію, сушили, випарювали, кристалізували з суміші ТГФгексан [Lora-Tamayo, Μ. et al, 1968, An. Quim., 64(6):591-606]; 1 H ЯМР (ДMCO-d6): 53,2m (0,9H), 3,35m (0,9H), 4,50m (1H). S-5-({[(2,5-діоксо-4-імідазолідиніл)метил]дисульфаніл}метил)-2,4-імідазолідиндіон Комерційно доступний S-цистин (0,18моль) суспендували у 25мл води та додавали ціанат калію 1,5г (0,2моль) і суміш перемішували при 100°С протягом 45 хвилин. Далі їй давали частково охолонути та додавали за один раз 10мл 10% НСІ і суміш перемішували при 100°С знов протягом 50 хвилин. Її поміщали у холодильник на ніч, кристали фільтрували та промивали послідовно водою і сушили у вакуумі. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 291,1 (МН+). Приклад 4 ((R)-5-(((4-(4'-флуор(1,1'-дифеніл)-4-іл)-1-піперазиніл)сульфоніл)метил)-2,4-імідазолідиндіон ((R)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)метансульфонілхлорид (0,0127г, 0,060ммоль), 1-(4'-флуор(1,1'-дифеніл)-4іл)піперазин (0,0154г, 0,060ммоль), триетиламін (0,0084мл, 0,060ммоль) та сухий тетрагідрофуран (0,70мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Полістиролметилізоціанат (0,025г, 0,030ммоль) додавали та суміш струшували протягом ночі. Білу суспензію обережно переносили у круглодонну колбу, смолу промивали тетрагідрофураном (2´1мл) та промивки переносили до основної маси суспензії. Розчинник випарювали, білий твердий продукт суспендували у воді (5мл), збирали на фільтр, промивали водою (2´1мл), відсмоктували вільну воду та сушили у вакуумі при 45°С протягом ночі, отримавши приблизно 0,010г потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 434 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6) d 10,8 (1Η, bs), 7,98 (1Η, d, J=2Гц), 7,63 (2H, dd, J1=5Гц, J2=9Гц), 7,53 (2H, d, J=9Гц), 7,23 (2H, t, J=9Гц7,05 (2H, d, J=9Гц), 4,45 (1H, ddd, J1=2Гц, J2=4Гц, J3=6Гц), 3,51 (1H, dd, J 1=15Гц, J2=7Гц), 3,44 (1H, dd, J1=15Гц, J2=4Гц), 3,35-3,25 (8H, m's ; затемнено сигналом води) млн -1. 13 С ЯМР (ДМСО-d6) d 173,7, 161,3 (d, J=243Гц), 157,3, 149,8, 136,4 (d, J=3Гц), 130,1, 127,7 (d, J=8Гц), 127,2, 116,2, 115,5 (d, J=21Гц), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9. Вихідні матеріали отримували таким чином: ((R)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)метансульфонілхлорид отримували згідно з [Mosher et al, 1958, J. Org. Chem 23:1257]. 1-(4'-Флуор(1,1'-дифеніл)-4-іл)піперазин 4-Бром-4'-флуордифеніл (4,46г, 17,8ммоль), N-трет-бутоксикарбонілпіперазин (3,97г, 21,3ммоль), третбутоксид натрію (2,39г, 24,9ммоль), рацемічний 2,2'-біс(дифенілфосфіно)-1,1-динафтил(гас-ВІМАР) (0,082г, 0,131ммоль), біс-(дибензиліденацетон)паладію (0) (0,041г, 0,045ммоль) та сухий толуол (45мл) перемішували при 80°С під азотом протягом 6 годин. Гарячу суміш фільтрували, тверді продукти промивали двічі гарячим толуолом та фільтрат концентрували у вакуумі, отримавши оранжево-червоний сирий продукт, який перемішували з ефіром (50мл) протягом 2 годин. Твердий продукт відфільтровували, промивали невеликими об'ємами ефіру та сушили у вакуумі при 45°С протягом ночі, отримавши 5,57г (88% виходу) трет-бутилу 4-(4'-флуор(1,1'-дифеніл)-4-іл)-1-піперазинкарбоксилату. Цей продукт (5,52г, 15,5ммоль) розчиняли у діоксані (150мл) та перемішували з 4 М гідрохлоридною кислотою (8,1мл) при кімнатній температурі протягом ночі. Концентровану гідрохлоридну кислоту (3,0мл) додавали та перемішування продовжували при 45°С протягом 1,5 годин та при 60°С протягом 1 години. Розчин концентрували досуха та твердий продукт розтирали з ефіром (100мл), фільтрували, промивали невеликими об'ємами ефіру та сушили у вакуумі при 45°С протягом 2 годин, отримавши 5,26г (103% виходу) дигідрохлорид 1-(4'-флуор(1,1'-дифеніл)-4-іл)піперазину як світло-жовту сіль. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 257 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6) d 9,40 (2Н, bs), 7,64 (2Н, dd, J1=6Гц, J2=9Гц), 7,55 (2Н, d, J=9Гц), 7,24 (2Н, t, J=9Гц), 7,07 (2Н, d, J=9Гц), 3,46-3,41 (4Н, m), 3,25-3,17 (4Н, m). Сіль обробляли водним розчином гідроксиду натрію та основу переносили у дихлорметан. Сушка сульфатом натрію, фільтрування та концентрування органічної фази дали потрібну сполуку як білуватий твердий продукт. 1 Н ЯМР (ДMCO-d6) d 7,61 (2Н, dd, J1=6Гц, J2=9Гц), 7,49 (2H, d, J=9Гц), 7,22 (2H, t, J=9Гц), 6,98 (2H, d, J=9Гц), 3,10-3,06 (4Н, m), 2,86-2,81 (4Н, m). Приклад 5 З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 4, ((4R)-2,5діоксоімідазолідиніл)метансульфонілхлорид реагував з прийнятним первинним або вторинним аміном, давши представлені нижче сполуки. Усі застосовані аміни є комерційно доступними. Таблиця нижче дає аміногрупу для кожної вищенаведеної структури. Приклад 6 (S)-5-(((4-(4-флуор(1,1'-дифеніл)-4-іл)-1-піперазиніл)сульФоніл)метил)-2,4-імідазолідиндіон ((6)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)метансульфонілхлорид (0,0127г, 0,060ммоль), 1-(4'-флуор(1,1'-дифеніл)-4іл)піперазин (0,0154г, 0,060ммоль), триетиламін (0,0084мл, 0,060ммоль) та сухий тетрагідрофуран (0,70мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Полістиролметилізоціанат (0,025г, 0,030ммоль) додавали та суміш струшували протягом ночі. Білу суспензію обережно переносили у круглодонну колбу, смолу промивали тетрагідрофураном (2´1мл) та промивки переносили до основної маси суспензії. Розчинник випарювали, білий твердий продукт суспендували у воді (5мл), збирали на фільтр, промивали водою (2´1мл), відсмоктували вільну воду та сушили у вакуумі при 45°С протягом ночі, отримавши приблизно 0,010г потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z433 (MH+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6) d 10,8 (1Н, br s), 7,98 (1Н, d, J=2Гц), 7,63 (2Н, dd, J1=5Гц, J 2=9Гц), 7,53 (2H, d, J=9Гц), 7,23 (2H, t, J=9Гц), 7,05 (2H, d, J=9Гц), 4,45 (1H, ddd, J1=2Гц, J2=4Гц, J3=6Гц), 3,51 (1H, dd, J1=15Гц, J2=7Гц), 3,44 (1H, dd, J1=15Гц, J2=4Гц), 3,35-3,25 (8H, m's ; затемнено сигналом води). 13 С ЯМР (ДMCO-d6) d 173,7,161,3 (d, J=243Гц), 157,3, 149,8, 136,4 (d, J=3Гц), 130,1, 127,7 (d, J=8Гц), 127,2, 116,2, 115,5 (d, J=21Гц), 53,4, 49,4, 48,0, 44,9. Вихідні матеріали отримували таким чином: ((S)-2,5-Діоксоімідазолідиніл)метансульфонілхлорид отримували згідно з [Mosher et al, 1958, J. Org. Chem 23:1257]. 1-(4'-Флуор(1,1'-дифеніл)-4-іл)піперазин отримували згідно з прикладом 4. Приклад 7 З використанням способу, аналогічного описаному у прикладі 6, ((4S)-2,5діоксоімідазолідиніл)метансульфонілхлорид реагував з прийнятним первинним або вторинним аміном, давши представлені нижче сполуки. Усі застосовані аміни є комерційно доступними. Таблиця нижче дає аміногрупу для кожної вищенаведеної структури. Приклад 8 Гідантоїни з такою загальною структурою синтезували (де Ε представляє карбон або гетероатом): Репрезентативний шлях синтезу: (5R,S)-5-(4-(4-Флуор-Феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-мідазолідин-2,4-діон Реагенти: a) MeSO2CI, ДХМ, 0°С, 2,5 години. b) і. LHMDS, ТГФ, 45 хвилин, іі. МеОАс, ТГФ, 40 хвилин, с) КСN, (NH4)2CO3, 50%EtOH/ Н2О, 70°С, 17 годин. 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин 4-(4-Флуор-феніл)піперидину гідрохлорид (2,16г; 10ммоль) та діізопропілетиламін (4,35мл; 25ммоль) розчиняли у ДХМ (60мл) та охолоджували під азотом на бані вода/лід. Метансульфонілхлорид (1,56мл; 10,1ммоль) розчиняли у ДХМ (5мл) та додавали краплями протягом 2 хвилин. Реакційну суміші перемішували протягом 2,5 годин на бані вода/лід. Реакційну суміші промивали розбавленою НСІ (водн), рН=2, Н2О, та 1М Na2CO3. Органічну фаз у сушили сульфа том натрію, фільтрували та випарювали, отримавши сирий продукт, який перекристалізували з суміші ТГФ/н-гептан. Безбарвні кристали видаляли фільтруванням та сушили під вакуумом при 45°С. Отримано 1,96г (76% виходу) потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 258 (МН+). 1 Н ЯМР(ДMCO-d 6): d 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 2,80 (dt, 2H), 2,64 (m, 1Н), 1,85 (m, 2H), 1,65 (m, 2H). 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридин Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидину. 5-Хлор-2-(піперидин-4-ілокси)-піридин (2,13г; 10ммоль) [отримання цієї сполуки робили, як описано у WO 99-GB2801], діізопропілетиламін (2,20мл; 12,5ммоль) та Метансульфонілхлорид (1,56мл; 10,1ммоль) дали 2,14г (74%) потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 291 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 8,20 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,41-3,30 (m, 2Н), 3,15-3,06 (m, 2Н), 2,90 (s, 3Н), 2,04 (m, 2Н), 1,75 (m, 2Н). 1-(метилсульфоніл)-4-(5-(трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазин 1-(5-(Трифлуорметил)-Піридин-2-іл)-піперазин (1,0г; 4,3ммоль) та Діізопропілетиламін (0,9мл; 5,4ммоль) розчиняли у ДХМ (10мл). Молекулярні сита (4Å) додавали та розчин охолоджували на бані вода/лід. Метансуль фонілхлорид (0,9мл; 12ммоль) додавали та утворену суспензію перемішували протягом 15 хвилин, реакційній суміші давали досягти кімнатної температури та через 1 годину реакцію гасили додаванням 5% Гідрокарбонат калію. Випарювання розчинників та залишок розчиняли між ДХМ та 5% гідрокарбонат калію. Розділення та екстракція води фаз з ДХМ (1´). Комбіновані органічні фази промивали сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, отримавши сирий продукт як світло-жовтий твердий продукт. Перекристалізація (3´) з суміші EtOAc/гептан дала потрібну сполуку як безбарвні кристали. Отримано 1,06г (79% виходу) потрібної сполуки. Чистота >95% (ВЕРХ, 254нм) MC-EI(XIAT)m/z310(MH+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 8,44 (1Н, bs), 7,85 (1Н, dd), 7,02 (1Н, d), 3,77 (4Н, bt), 3,20 (4Н, bt), 2,90 (3H, s). Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу 1-(метилсульфоніл)-4-(5(трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазину 6-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-карбонітрил 6-(1-піперазино)-піридин-3-карбонітрил (2,07г; 1 І ммоль), діізопропілетиламін (2,4мл; 13,8ммоль) та Метансуль фонілхлорид (0,86мл; 1 І ммоль) у ДХМ (20мл) дали 2,53г (86%) потрібної сполуки. Чистота >95% (ЯМР). МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 267 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 8,52 (1Н, dd), 7,90 (1Н, dd), 7,00 (1Н, d), 3,79 (4Н, brt), 3,19 (4Н, bt), 2,90 (3Н, s). 1-(4-флуорфеніл)-4-(метилсульфоніл)піперазин 1-(4-Флуорфеніл)-піперазин (1,98г; 1 І ммоль), Діізопропілетиламін (2,4мл; 13,8ммоль) та Метансуль фонілхлорид (0,86мл; 1 І ммоль) у ДХМ (20мл) дали 2,46г (86%) потрібної сполуки. Чистота >95% (ЯМР). МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 259 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 7,11-6,96 (4Н, m), 3,28-3,20 (4Н, m), 3,20-3,14 (4Н, m), 2,92 (3Н, s). 1-((4-флуорфеніл)метил)-4-(метилсульфоніл)піперазин 1-(4-Флуор-бензил)-піперазин (2,14г; 11ммоль), Діізопропілетиламін (2,4мл; 13,8ммоль) та Метансуль фонілхлорид (0,86мл; 1 І ммоль) у ДХМ (20мл) дали 1,97г (65%) потрібної сполуки. Чистота >95% (ЯМР) МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 273 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 7,40-7,28 (2Н, m), 7,21-7,10 (2Н, m), 3,50 (2Н, bs), 3,10 (4Н, m), 2,87 (3Н, bs), 2,44 (4Н, m). 2-(4-(метилсульфоніл)піперазин-1-іл)піримідин 1-(2-Піримідил)-піперазину дигідрохлорид (2,61г; 1 І ммоль) та Діізопропілетиламін (7,2мл; 41,3ммоль) перемішували у ДХМ (20мл) протягом 30 хвилин. Осаджені солі видаляли фільтруванням та розчинники випарювали, залишок знов розчиняли у ДХМ (20мл). Діізопропілетиламін (2,4мл; 1 І ммоль) та додавали молекулярні сита 4Å, жовтий розчин охолоджували на бані вода/лід та Метансульфонілхлорид (0,86мл; 1 І ммоль) додавали. Утворений червоний розчин перемішували протягом 15 хвилин, реакційній суміші давали досягти кімнатної температури та через 1 годину реакцію гасили додаванням 5% гідрокарбонату калію. Випарювання розчинників та залишок розчиняли між ДХМ та 5% гідрокарбонатом калію. Розділення важке внаслідок утворення піни. Водну фазу насичали NaCI та рН доводили до 10-11. Екстракція EtOAc (3´). Комбіновані органічні фази сушили карбонатом калію, фільтрували та випарювали, отримавши сирий продукт як червоний твердий продукт. Перекристалізація (3´) з суміші EtOAc/гептан дали потрібну сполуку як червоний порошок. Отримано 0,6г (22%) потрібної сполуки. Чистота >95% (ЯМР). МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 243 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 8,39 (2Н, d), 6,68 (1Н, t), 3,85 (4Н, bt), 3,17 (4Н, bt), 2,88 (3Н, s). 4-(4-хлорфеніл)-1-(метилсульфоніл)піперидин Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидину. 4-(4-Хлорфеніл)піперидину гідрохлорид (0,9г, 3,9ммоль), діізопропілетиламін (1,7мл, 9,7ммоль) та метансульфонілхлорид (0,33мл, 4,3ммоль) у ДХМ (30мл) дали 0,82г (78%) потрібної сполуки після перекристалізації з суміші етилацетат/н-гептан. Чистота > 95%. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 274 (МН+). 1 Н ЯМР CDCl3: d 1,83 (2Н, dd); 1,92-2,01 (2Н, m); 2,55-2,68 (1Н, m); 2,79 (2Н, dt); 2,85 (3Н, s); 3,97 (2Н, d); 7,16 (2Н, d); 7,32 (2Н, d). Усі інші використані естери є комерційно доступними або описані раніше. 4-Піримідин-2-іл-масляної кислоти етиловий естер 2-Бромпіримідин (1,0г, 6,3ммоль) суспендували у сухому ТГФ (8мл). Газуватий азот продували через суспензію протягом 5 хвилин. Pd(CH 3CN)2CI2 (8мг, 0,03ммоль) та PPh3 (23,6мг, 0,09ммоль) додавали. Під азотом 4-Етокси-4-оксо-бутилцинкбромід (0,5М/ТГФ) (15мл, 7,5мл) додавали одною порцією. Утворений коричневий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Н2О (5мл) додавали та суміш перемішували протягом 60 хвилин перед випарюванням розчинників. Залишок знов розчиняли у ДХМ (150мл) та промивали 0,5М тринатрійцитратом (100мл), Н2О (100мл) та розсолом (100мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та випарювали, отримавши 1,3г оранжевого масла. Сирий продукт очищали на 70г силікагелю Si-60 з використанням градієнту від 100% гептану до 100% EtOAc як елюент. Фракції, що містять продукт, збирали та розчинник випарювали, отримавши жовте, масло. Чистота за ЯМР >95% була для нас достатньою. Отримано 1,12г (92% виходу) потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 195 (МН+). 1 Н-ЯМР(СDСІ3): d 8,67 (d, 2H), 7,14 (t, 1H), 4,12 (q, 2H), 3,02 (t, 2H), 2,41 (t, 2H), 2,18 (q, 2H), 1,25 (t, 3Н). 3-Піримідин-2-іл-пропіонової кислоти етиловий естер 2-Бромпіримідин (1,0г, 6,3ммоль) розчиняли у ТГФ (8мл) та продували азотом. Pd(MeCN)2CI2 (8мг, 0,03ммоль) та PPh3 (23,6мг, 0,09ммоль) додавали з наступним додаванням 3-етокси-3оксопропілцинкброміду (15мл, 7,5ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом кількох діб. Сирий продукт очищали на діоксиді силіцію сумішшю е тилацетат/гептан 1:3 як елюентом, отримавши 0,60г (52%) потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 181 (МН+). Трет-бутилу 4-(2-метокси-2-оксоетил )піперидин-1-карбоксилат Трет-бутилу 4-(2-метокси-2-оксоетиліден)піперидин-1-карбоксилат (3,6г, 14ммоль) та 10% Pd/C зволожений водою (0,8г) змішували у МеОН (75мл) та перемішували під воднем (1атм) протягом 4 годин. Суміш фільтр ували через броунмілерит та концентрували, отримавши потрібну сполуку (3,6г, 99%). МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 158 (MH+-boc). 1 Н ЯМР (CDCI3): d 4,07 (2 Η, bs); 3,68 (3Η, s); 2,72 (2Η, t); 2,25 (2Η, d, J=7,1Гц); 2,01-1,86 (1Η, m); 1,68 (2Η, d); 1,46 (9Η, s); 1,23-1,08 (2Η, m). Кетонні інтермедіати (1) : сирі продукти, непридатні для ЯМР, використані безпосередньо на наступному етапі синтезу. 1-(4-4(Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-пропан-2-он. 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (100мг; 0,39ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (3мл) під азотом. Літію біс(триметилсиліл)амід як 1,0Μ розчин у ТГФ (1,0мл; 1,0ммоль) додавали одною порцією при кімнатній температурі, утворений жовтий розчин перемішували протягом 45 хвилин. Метилацетат (50мг; 0,68ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (0,5мл) додавали, суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Реакцію гасили додаванням NH4CI (насич.) (2мл). Суміш випарювали та утворений твердий продукт розчиняли у суміші ДХМ та води. Органічну фазу відділяли та промивали розсолом, сушили сульфа том магнію, фільтрували та випарювали. Сирий продукт очищали на 20г силікагелю Si-60 з використанням градієнту від 100% гептану до 50%EtOAc, використовували потік 20мл/хвилин та для визначення використовували УФ=254нм. Фракції, що містять продукт, випарювали та це дало потрібну сполуку як безбарвний твердий продукт. Отримано 70мг (59% виходу). ТШХ(Sі-60; EtOAcr гептан (2:1)): Rf=0,65 МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 300,1 (МН+). 1 Н-ЯМР (СDСI3): d 7,17 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 4,02 (s, 2H), 3,93 (m, 2H), 2,94 (dt, 2H), 2,63 (m, 1H), 2,46 (s, ЗН), 1,91 (m, 2H), 1,77 (m, 2H). Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу 1-(4-4(Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)пропан-2-ону. 1-(4-4(Флуор-феніл )-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (100мг; 0,39ммоль), Метил-3-фенілпропіонат (112мг; 0,68ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)амід 1,0 МЛТФ (1,0мл; 1,0ммоль) дали 93мг (61%) потрібної сполуки. TШX (Si-60; EtOAc-гептан (2:1)): Rr=0,68 1 Н-ЯМР(СDСI3): d 7,30-7,10 (m, 7Н), 6,99 (m, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,79 (m, 2Н), 3,11 (t, 2Н), 2,94 (t, 2Н), 2,83 (dt, 2Н) 2,57 (m, 1Н), 1,83 (m, 2Н), 1,70 (m, 2Н). 1-(4-4(Флуор-феніл)-піперидин-1 -сульфоніл)-5-імідазол-пентан-2-он 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (100мг; 0,39ммоль), 4-імідазол-1-іл-масляної кислоти етиловий естер (127мг; 0,70ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)амід 1,0 М/ТГФ (1,0мл; 1,0ммоль) дали 75мг (48%) потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 394 (МН+). 1 Н-ЯМР (СDСI3): d 7,48 (s, 1Н), 7,16 (m, 2Н), 7,08 (s, 1Н), 7,02 (m, 2Н), 6,93 (s, 2H), 4,00 (t, 2Н), 3,97 (s, 2Н), 3,90 (m, 2Н), 2,92 (dt, 2Н), 2,77 (t, 2Н), 2,63 (m, 1Н), 2,12 (q, 2H), 1,92 (m, 2Н), 1,77 (m,2Н). 1-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-он 4-(4-Флуор-феніл)-1-метансульфоніл-піперидин (150мг; 0,39ммоль) розчиняли у сухому ТГФ (3мл) та охолоджували на суміші лід/розеол. Літію біс(триметилсиліл)амід як 1,0Μ розчин у ТГФ (1,5мл; 1,5ммоль) додавали та суміш перемішували протягом 40 хвилин. 4-Піримідин-2-іл-масляної кислоти етиловий естер (169мг; 0,87ммоль) у ТГФ (0,5мл) додавали, реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин та далі давали досягти кімнатної температури. Через 2 години РХ/МС-аналіз реакційної суміші виявив >98% перетворення вихідного матеріалу та реакцію гасили додаванням насиченого NH4CI (водн) (2мл). Суміш випарювали та утворений твердий продукт розчиняли у суміші ДХМ та 5% гідрокарбонату калію. Органічну фазу відділяли та водну фазу екстрагували один раз ДХМ. Комбіновані органічні фази промивали розсолом, сушили суль фатом магнію, фільтрували, та випарювали, отримавши жовте масло. Масло розчиняли у EtOAc та додавали ізогексан для утворення твердого продукту. Випарювання розчиннику дало жовтий твердий сирий продукт. Цей матеріал аналізували з використанням тільки РХ/МС та використовували без подальшої очистки на наступному етапі. Отримано 234 мг сирої потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 406,1 (МН+). Наступні сполуки отримували, як описано длясинтезу 1-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5піримідин-2-іл-пентан-2-ону. їх отримували як сирі продукти та використовували без подальшої очистки. 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-пропан-2-он Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридину (150мг; 0,51ммоль), Метилацетату (61мг; 0,82ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0М/ТГФ (1,3мл; 1,3ммоль). Отримано 161мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 333,1 (МН+). 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридину (150мг; 0,51ммоль), Метил-3фенілпропіонату (126мг; 0,77ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0М/ТГФ (1,3мл; 1,3ммоль). Отримано 258мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 423,2 (МН+). 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-імідазол-1-іл-пентан-2-он Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридину (150мг; 0,51ммоль), 4-імідазол1-іл-масляної кислоти етилового естеру (140мг; 0,77ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0 МЛТФ (1,3мл; 1,3ммоль). Отримано 268мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 427,2 (МН+). 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-он Починаючи з 5-Хлор-2-(1-метансульфоніл-піперидин-4-ілокси)-піридину (150мг; 0,51ммоль), 4Піримідин-2-іл-масляної кислоти етилового естеру (147мг; 0,76ммоль) та Літію біс(триметилсиліл)аміду 1,0 МЛТФ (1,3мл; 1 J ммоль). Отримано 244мг сирої потрібної сполуки. Використовували без подальшої очистки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 439,2 (МН+). 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-бутан-2-он МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 347 (МН+) 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-пентан-2-он МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 361 (МН+) 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-метил-пентан-2-он МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 375 (МН+) 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-піримідин-2-іл-бутан-2-он МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 425 (МН+) 1-((4-((5-Хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-3-(3-метилфеніл)-пропан-2-он МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 423 (МН+) 1-((4-((5-Хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-3-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпропан-2-он МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 417 (МН+) 1-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-5-морфолін-4-ілпентан-2-он МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 446 (МН+) 5-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-4-оксопентаннітрил МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 372 (МН+) 1,1-Диметилетилу 5-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-4-оксопентилкарбамат МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 476 (МН+) 1-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-4-морфолін-4-ілбутан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 432 (MH+) 2-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-1-фенілетанон MC-EI (XIAT) m/z 395 (MH+) 2-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-1-(4-флуорфеніл)етанон MC-EI (XIAT) m/z 413 (MH+) 2-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-1-(1Н-імідазол-4-іл)етанон MC-EI (XIAT) m/z 385 (MH+) 4-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)ацетил)бензамід не визначали 1-((4-І(5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-4-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)бутан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 414 (МН+) 1-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)-4-піримідин-2-ілбутан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 392 (МН+) 1-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)-3-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпропан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 384 (МН+) 4-(((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)ацетил)бензамід MC-EI (XIAT) m/z 405 (МН+) 2-((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл )сульфоніл)-1-(1Н-імідазол-4-іл)етанон MC-EI (XIAT) m/z 352 (МН+) 1-((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)-3-тетрагідро-2Н-піран-4-ілпропан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 400 (МН+) 1-((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)-5-морфолін-4-ілпентан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 429 (МН+) 1-((4-(5-(трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)сульфоніл)пропан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 3 52,1 (МН+) 6-(4-((2-оксопропіл)сульфоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-карбонітрил MC-EI (XIAT) m/z 309,1 (МН+) 1-((4-(4-флуорфеніл)піперазин-1-іл)сульфоніл)пропан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 301,1 (МН+) 1-((4-((4-флуорфеніл)метил)піперазин-1-іл)сульфоніл)пропан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 315,1 (МН+) 1-((4-піримідин-2-іл піперазин-1-іл )сульфоніл )пропан-2-он MC-EI (XIAT) m/z 285,1 (MH+) 1,1-диметилетилу 4-(3-((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-2-оксопропіл)піперидин1-карбоксилат MC-EI (XIAT) m/z 517 (MH+). (1) : ЯМР доступний, дивися експериментальну частину.(2): Не очищено. (5R,S)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-мідазолідин-2,4-діон Кетон 1-(4-4(Флуорфеніл)-піперидин-1-сульфоніл)-пропан-2-он (68мг; 0,23ммоль), КСN (30мг; 0,46ммоль) та (NH4)2CO3 (111мг; 1,16ммоль) суспендували у 50% EtOH/Н2О (8мл) у 22мл герметичній тубі та гріли до 70°С, утворився розчин. Суміш перемішували при 70°С протягом 17 годин, у тубі утворився твердий продукт, суміш охолоджували до кімнатної температури та розчинник випарювали, залишок суспендували у воді та рН доводили до рН=6 з використанням 1,0 Μ НСІ і осаджений продукт видаляли фільтруванням та промивали водою. Водну фаз у насичали NaCI та екстрагували MeCN. Розчини твердого продукту та MeCN поєднували та випарювали. Сирий продукт очищали з використанням системи напівпрепаративної ВЕРХ та колонки С-18 з сумішшю MeCN/Вода+0,1%TFA як елюентом. Фракції, що містять продукт, поєднували та розчинник видаляли випарюванням, отримавши потрібну сполуку як безбарвний твердий продукт. Отримано 53мг (62% виходу). Чистота за ЯМР >98% МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 370,0 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,74 (β, 1,1Н), 8,02 (s, 1H), 7,31 (m, 2H), 7,12 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 3,51 (d, 1Н), 3,34 (d, 1Н), 2,86 (m, 2Н), 2,63 (m, 1Н), 1,82 (m, 2Н), 1,63 (m, 2Н), 1,34 (s, 3Н). (5R,S)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-фенетил-імідазолідин-2,4-діон Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу (5R,S)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діону. 1-(4-4(Флуорфеніл)-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он (93мг; 0,24ммоль), КСN (40мг; 0,61ммоль) та (NH4)2CO3 (117мг; 1,22ммоль) дали 37мг (33%) потрібної сполуки. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 460,1 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,87 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,30 (m, 4H), 7,15 (m, 5H), 3,63 (m, 2H), 3,56 (d, 1H), 3,41 (d, 1H), 2,87 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,39 (m, 1H), 1,92 (bt, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,63 (m, 2H). (5R,S)-5-(4-('4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл метил)-5-(3-імідазол-1-іл-пропіл)-імідазолідин-2.4діон 1-(4-4(Флуорфеніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5-імідазол-бутан-2-он (75мг; 0,19ммоль), КCN (30мг; 0,46ммоль) та (NH4)2CO3 (91мг; 0,95ммоль) розчиняли у EtOH/Н2 О (1/1) (10мл) у герметичній тубі на 22мл та перемішували протягом 17,5 годин при 70°С. Наступну порцію КСN (40мг; 0,61ммоль) та (NH4)CO3 (250мг; 2,60ммоль) додавали та суміш перемішували· при 70°С протягом наступних 16 годин, розчинник випарювали та остаточний матеріал суспендували у воді, осаджений сирий продукт видаляли фільтруванням та очищали з використанням системи напівпрепаративної ВЕРХ та С-18 колонки з MeCN/H2O+0,1%TFA як елюентом. Фракції, що містять продукт, поєднували та MeCN видаляли випарюванням, кислотну водну фазу робили основною, рН=8-9 з використанням 5% гідрокарбонату калію та осаджений продукт екстрагували використанням EtOAc. Органічну фазу сушили сульфатом натрію, фільтрували та випарювали, отримавши потрібну сполуку як безбарвний твердий продукт. Отримано 60мг (68% виходу) МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 464,2 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d 6): d 10,75 (bs, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 3Н), 6,88 (s, 1Н), 3,95 (m, 2Н), 3,60 (m, 2Н), 3,47 (d, 1Н), 3,35 (d, 1Н), 2,86 (m, 2Н), 2,62 (m, 1Н), 1,86-1,50 (m, 8Н). (5R,S)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин-2,4діон Сир 1-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2-он (234мг; максимум 0,58ммоль), КСN (151мг; 2,3ммоль) та (NH4)2CO3 (557мг; 5,8ммоль) суспендували у EtOH/ЕbО (1/1) (26мл) у 40мл герметичній тубі. С уміш гріли 70°С та утворений жовтий розчин перемішували протягом 16 годин. РХ/МС-аналіз виявив, що 15% залишився непрореагувавший кетон та додавали наступну порцію КСN (65мг; 1ммоль) та (NH4)2CO3 (245мг; 2,55ммоль) і суміш гріли до 70°С протягом наступних 16 годин. Розчинник видаляли випарюванням та залишок обробляли Н 2О (25мл). The осаджений сирий продукт видаляли фільтруванням та очищали з використанням системи напівпрепаративної ВЕРХ та колонки С-18 з MeCN/H2O+0,1%TFA як елюентом. Фракції, що містять продукт, поєднували та MeCN видаляли випарюванням, кислотну водн у фазу робили основною, рН=8-9, з використанням 5% гідрокарбонату калію та осаджений продукт відфільтровували, промивали водою та сушили в ексикаторі під зниженим тиском при 40°С протягом ночі. Це дало потрібну-сполуку як безбарвний твердий продукт. Чистота >98% за ЯМР. Отримано 120мг (43% виходу, 2 етапи). MC-EI (XIAT) m/z 476,2 (MH+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d 6): d 10,77 (s, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,03 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 3H), 7,15-7,09 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,50 (d, 1H), 3,34 (d, 1H), 2,92-2,80 (m, 4H), 2,62 (m, 1H), 1,86-1,54 (m, 8H). Наступні сполуки отримували, як описано для синтезу (5R,S)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1сульфоніл метил )-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин-2,4-діону. (5R,S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон Очистка не обов'язкова, після випарювання реакційної суміші та додавання води осаджений продукт був чистим більше 98% за допомогою ВЕРХ (220нм, 254нм) та ЯМР. Отримано 147мг (71% виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. MC-EI (XIAT) m/z 403,1 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,73 (bs, 1H), 8,20 (d, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 6,87 (d, 1Н), 5,09 (m, 1H), 3,52 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,42-3,26 (m, 2H + Н2О), 3,18-3,06 (m, 2H), 2,08-1,96 (m, 2Н), 1,79-1,65 (m, 2Н), 1,33 (s, 3Н). (5S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон та (5R)5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-Сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон Відповідний рацемічний матеріал (74мг), розчиняли у 36мл суміші ізогексан/EtOH (25/75) та розділяли на чисті енантіомери використанням системи ВЕРХ Gilson: Колонка: CHIRALCEL OD, 2,0´25см, потік=6,0мл/хвилин, елюент і= зогексан /EtOH (25/75), температура=зовнішня, УФ-детектор=220нм. Енантіомери збирали та аналізували на CHIRALCEL OD-H, 0,46´25см, 0,5мл/хвилин, ізогексан/EtOH (25/75), зовнішня температура, 220нм. Rt==9,88 хвилин. ен>99% для швидше елюйованого енантіомеру, 29мг (39%). Rt=11,45 хвилин. ен=98,7% для повільніше елюйованого енантіомеру, 27мг (36%). MC-EI (XIAT) m/z 403,1 (МН+). (5R,S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-фенетил-імідазолідин-2,4-діону. Починаючи з сирого 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-4-феніл-бутан-2-он (258мг; максимум 0,51ммоль). Очистку сирого продукту робили на 70г силікагелю Si-60 з використанням ДХМ+5% МеОН як елюенту. Чистота >96% за ЯМР та ВЕРХ (220нм, 254нм). Отримано 201мг (80% виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. MC-EI (XIAT) m/z 493,0 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,86 (bs, 1H), 8,21 (bd, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,33-7,24 (m, 2Н), 7,22-7,14 (m, 3Н), 6,87 (d, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,56 (d, 1H), 3,42 (d, 1H), 3,43-3,28 (m, 2H + Н2О), 3,20-3,08 (m, 2Н), 2,662,52 (m, 1Н), 2,45-2,31 (m, 1Н), 2,08- 1,96 (m, 2Н), 1,96-1,83 (m, 2Н), 1,81-1,65 (m, 2H). (5R,S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-(3-імідазол-1-іл-пропіл)iмідазолідин-2,4-діон Починаючи з сирого 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-імідазол-1-іл-пентан-2-ону (268мг; максимум 0,51ммоль). Отримано 151мг (59% виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. Чистота >98% за ЯМР. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 497,2 (МН+). 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,81 (bs, 1Н), 8,20 (d, 1Н), 8,05 (s, 1Н), 7,81 (dd, 1Н), 7,59 (bs, 1Н), 7,13 (bs, 1H), 6,88 (bs, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,47 (d, 1H), 3,40-3,28 (m, 3Н + Н2О), 3,17-3,06 (m, 2Н), 2,07-1,95 (m, 2Н), 1,79-1,64 (m, 3Н), 1,61-1,48 (m, 3Н). (5R,S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)імідазолідин-2,4-діон Починаючи з сирого 1-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфоніл)-5-піримідин-2-іл-пентан-2ону (244мг; максимум 0,51ммоль). Отримано 105мг (49% виходу, 2 етапи) потрібної сполуки як безбарвний твердий продукт. Чистота >98% за ЯМР. 1 Н-ЯМР (ДMC O-d6): d 10,77 (bs, 1H), 8,72 (d, 2H), 8,20 (d, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,81 (dd, 1Н), 7,34 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,08 (m, 1H), 3,50 (d, 1H), 3,41-3,29 (m, 3Н + Н2О), 3,16-3,07 (m, 2Н), 2,83 (t, 2Н), 2,06-1,96 (m, 2Н), 1,81-1,66 (m, 5Н), 1,63-1,51 (m, 1Н). (5S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)імідазолідин-2,4-діон та (5R)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2іл-пропіл)-імідазолідин-2.4-діон Відповідний рацемічний матеріал (40мг), розчиняли у 26мл суміші ізогексан/EtOH (25/75) та розділяли на чисті енантіомери використанням тих же умов, які описано для розділення (5R,S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діону. Rt=17,6 хвилин. ен>99% для швидше елюйованого енантіомеру, 17мг (42%). Rt=21,0 хвилин. ен=98,9% для повільніше елюйованого енантіомеру, 15мг (37%). МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 509 (МН+). 5-((((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульФоніл)метил)-5-етилімідазолідин-2,4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 417 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d 6): d 0,76 (3Н, t); 1,63 (2Н, q); 1,66-1,76 (2Н, m); 1,96-2,06 (2Н, m); 3,12 (2Н, bt); 3,48, 3,35 (1Н кожний, ABq, J=14,9); 3,32-3,41 (2Н, m); 5,04-5,12 (1Н, m); 6,86 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 7,96 (1Н, s); 8,19 (1Н, d); 10,73 (1Н, s). МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 417 (МН+). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульФоніл)метил)-5-пропілімідазолідин-2,4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 431 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 0,84 (3Н, t); 1,03-1,16 (1Н, m); 1,20-1,35 (1Н, m); 1,58 (2Н, t); 1,65-1,77 (2Н, m); 1,962,06 (2Н, m); 3,11 (2Н, t); 3,21-3,42 (3Н, D2O); 3,48 (1Н, половина ABq, J=14,9); 5,04-5,12 (1Н, m); 6,86 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 7,99 (1Н, s); 8,19 (1Н, d); 10,74 (1Н, s). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульФоніл)метил)-5-(2-метилпропіл)-імідазолідин-2,4діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 445 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d 6): d 0,81 (3Н, d); 0,88 (3Н, d); 1,50-1,59 (3Н, m); 1,64-1,78 (2Н, m); 1,95-2,05 (2Н, m); 3,06-3,16 (2Н, m); 3,22-3,41 (3Н, D2O); 3,46 (1Н половина ABq, J=15,1); 5,03-5,12 (1Н, m); 6,86 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 7,99 (1Н, bs); 8,19 (1Н, d); 10,71 (1Н, bs). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(2-піримідин-2-ілетил)імідазолідин2.4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 495 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 1,66-1,78 (2Н, m); 1,96.-2,16 (4Н, m); 2,64-2,76 (1Н, m); 2,84-2,95 (1Н, m); 3,08-3,18 (2Н, m); 3,33-3,41 (2Н, m); 3,43, 3,57 (1Н кожний, ABq, J=14,9); 5,04-5,12 (1Н, m); 6,86 (1Н, d); 7,34 (1Η, t); 7,80 (1Н, dd); 8,12 (1Н, d); 8,19 (1Н, d); 8,70 (1Η, d); 10,84 (1Η, s). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-((3-метилфеніл)метил)імідазолідин2,4-діон МС-ЕІ (ΧΙΑη m/z 493 (МН+). 1 НЯМР (ДMCO-d6): d 1,66-1,78 (2Н, m); 1,96-2,07 (2Н, m); 2,23 (3Н, s); 2,84 (2Н, s); 3,09-3,20 (2Н, m); 3,34-3,43 (2Н, m); 3,45, 3,69 (1Н кожний, ABq, J=14,7Гц); 5,06-5,13 (1Н, m); 6,87 (1Н, d); 6,93-6,98 (2Н, m); 7,01-7,06 (1H, m); 7,10-7,17 (1H, m); 7,81 (1H, dd); 8,08 (1H, s); 8,20 (1H, d); 10,35 (1H, s). 5(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульФоніл)метил)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4ілметил)імідазолідин-2.4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 487 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMC O-d6): d 1,06-1,26 (2Н, m); 1,39-1,77 (7Н, m); 1,95-2,05 (2Н, m); 3,06- 3,27 (4Н, m); 3,27-3,41 (3Н, D2O); 3,48 (1Н половина ABq, J=15,0Гц); 3,69-3,79 (2Н, m); 5,03-5,12 (1Н, m); 6,85 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 8,03 (1Н, bs); 8,19 (1Н, d); 10,79 (1Н, s). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(3-морфолін-4-ілпропіл)імідазолідин2,4-діон трифлуороитова кислота МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 517 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d 6): d 1,40-1,78 (6Н, m); 1,96-2,06 (2Н, m); 2,94-3,18 (6Н, m); 3,31-3,44 (5Н, m); 3,54 (1Н половина Abq, J=14,9Гц); 3,60 (2Н, t); 3,90-4,01 (2Н, m); 4,25-6,27 (1Н); 6,85 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 8,05 (1Н, bs); 8,19 (1Н, d); 9,52 (1Н, bs); 10,88 (1Н, s). 3-(4-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)пропаннітрил МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 442 (МН+). 1 НЯМР (ДMCO-d6): d 1,66-1,78 (2Н, m); 1,95-2,05 (4Н, m); 2,37-2,57 (2Н, ДMCO-d6); 3,07-3,17 (2Н, т); 3,253,40 (2Н, D2O); 3,42, 3,52 (1Н кожний, Abq, J=14,7); 5,04-5,12 (1Н, m); 6,86 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 7,99 (1Н, bs); 8,20 (1Н, d); 10,91 (1Н, s). 1,1-диметилетилу 3-(4-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)пропілкарбамат МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 547,490 (МН+); (MH+)-tBu. 1 Н ЯМР (ДMCO-d 6): d 1,10-1,27 (1Н, m); 1,27-1,43 (9Н, s); 1,52-1,77 (4Н, m); 1,94-2,06 (2Н, m); 2,80-2,90 (2Н, m); 3,06-3,16 (2Н, m); 3,22-3,40 (4Н, D2O); 3,47 (1Н половина ABq, J=15,1Гц); 5,03-5,12 (1Н, m); 6,76-6,88 (2Н, m); 7,80 (1Н, dd); 7,95 (1Н, bs); 8,19 (1Н, d); 10,73 (1Н, bs). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(2-морфолін-4-ілетил)імідазолідин2,4-діон Не очищено. МС-ЕІ (ΧΙΑT) m/z 502 (МН+). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піпермдин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-фенілмідазолідин-2,4-діон Не очищено. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 465 (МН+). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(4-флуорфеніл)імідазолідин-2,4-діон Не очищено; МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 483 (МН+). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(1Н-імідазол-4-іл)імідазолідин-2,4діон Не очищено. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 455 (МН+). 4-(4-(((4-((5-хлорпіридин-2-ілокси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)бензамід Не очищено. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 508 (МН+). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(2-(1Н-1,214-триазол-1іл)етил)імідазолідин-2,4-діон Не очищено. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 484 (МН+). 5-(((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(2-піримідин-2-ілетил)імідазолідин-2,4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 462 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 1,62 (2Н, dq); 1,77-1,86 (2Н, m); 2,07-2,19 (2Н, m); 2,57-2,76 (2Н, m); 2,81-2,96 (3Н, m); 3,42, 3,56 (1Н кожний, ABq, J=14,6Гц); 3,59-3,68 (2H, m); 7,11 (2Н, t); 7,27-7,36 (3Н, m); 8,08 (1Н, bs); 8,71 (1Н, d); 10,84 (1Н, bs). 5-(((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазолідин2.4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 454 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 1,07-1,28 (2Н, m); 1,40-1,68 (7Н, m); 1,77-1,85 (2Н, m); 2,56-2,67 (1Н, m); 2,85 (2Н, dq); 3,22 (2Н, dq); 3,39-3,45 (1Н, m); 3,48 (1Н половина ABq, J=14,5Гц); 3,53-3,66 (2Н, m); 3,75 (2Н, dt); 7,11 (2Н, t); 7,26-7,33 (2Н, m); 8,00 (1Н, bs); 10,68 (1Н, bs). 4-(4-(((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)бензамід МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 475 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 1,61 (2Н, dq); 1,77-1,88 (2Н, m); 2,58-2,69 (1Н, m); 2,85-3,01 (2Н, m); 3,60 (1Н половина ABq, 5=14,6Гц); 3,60-3,69 (2Н, m); 7,12 (2Н, t); 7,26-7,34 (2Н, m); 7,42 (1Н, bs); 7,65 (2Н, d); 7,91 (2Н, d); 8,01 (1Н, bs); 8,85 (1Н, s); 10,95 (1Н, bs). 5-(((4-(4-флуорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(1Н-імідазол-4-іл)імідазолідин-2,4-діон Не очищено. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 422 (МН+). 5-(((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(тетрагідро-2Н-піран-4-ілметил)імідазолідин-2,4діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 470 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 1,07-1,28 (2Н, m); 1,40-1,68 (7Н, m); 1,76-1,85 (2Н, m); 2,56-2,68 (1Н, m); 2,85 (2Н, q); 3,22 (2Н, q); 3,48 (1Н половина ABq, J=14,5Гц); 3,53-3,67 (2Н, m); 3,75 (2Н, t); 7,26-7,37 (4Н, m); 8,02 (1Н, bs); 10,79 (1Н, bs). 5-(((4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-(3-морфолін-4-ілпропіл)імідазолідин-2,4-діон трифлуороцтова кислота МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 499 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d 6): d 1,41-1,87 (8Н, m); 2,56-2,69 (1Н, m); 2,86 (2Н, q); 2,95-3,14 (4Н, m); 3,33-3,44 (3Н, m); 3,52 (1Η половина ABq, J=14,6Гц); 3,55-3,69 (4Н, m); 3,90-4,00 (2Н, m); 7,25-7,37 (4Н, m); 8,07 (1Н, s); 9,89 (1Н, bs); 10,87 (1Н, s). (5R,S)-5-Метил-5-(((4-(5-(трифлуорметил)піридин-2-іл)піперазин-1-іл)сульфоніл)метил)імідазолідин-2,4діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 422,1 (МН+). Чистота >95% за ЯМР. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d10,75 (1Н, s); 8,44 (1Н, d); 8,02 (1Н, s); 7,85 (1Н, dd); 7,03 (1Н, d); 3,75 (4Н, m); 3,55 (1Н, d); 3,35 (1Н, d); 3,21 (4Н, m); 1,31 (3Н, s). 6-(4-((((4R,S)-4-метил-2,5-діоксоімідазолідин-4-іл)метил)сульфоніл)піперазин-1-іл)піридин-3-карбонітрил МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 379,1 (МН+). Чистота >99% за ЯМР. 1 Н-ЯМР (ДMC O-d6): d 10,74 (1Н, s); 8,52 (1Н, d); 8,00 (1Н, s); 7,90 (1Н, dd); 7,00 (1Н, d); 3,78 (4Н, m); 3,55 (1Н, d); 3,36 (1Н, d); 3,20 (4Н, m); 1,31 (3Н, s). (5R,S)-5-(((4-(4-флуорфеніл)піперазин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 371,1 (МН+). Чистота >98% за ЯМР. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,75 (1Н, s); 8,03 (1Н, s); 7,11-6,95 (4Н, m); 3,56 (1Н, d); 3,36 (1Н, d); 3,25 (4Н, m); 3,15 (4Н, m); 1,33 (3Н, s). (5R,S)-5-(((4-((4-флуорфеніл)метил)піперазин-1-іл)сульфоніл)метил)-5-метилімідазолідин-2,4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 385,1 (МН+). Чистота >95% за ЯМР. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,72 (1Н, s); 7,99 (1Н, s); 7,33 (2Н, m); 7,15 (2Н, m); 3,50 (2Н, s); 3,49 (1Н; d); 3,30 (1Н, d); 3,12 (4Н, m); 2,42 (4Н, m); 1,32 (3Н, s). (5R,S)-5-метил-5-((4-піримідин-2-ілпіперазин-1-іл)сульФоніл)метил)-імідазолідин-2,4-діон. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 355,1 (МН+). Чистота >99% за ЯМР. 1 Н-ЯМР (ДMCO-d6): d 10,74 (1Н, s); 8,40 (2Н, d); 8,01 (1Н, s); 6,68 (1Н, t); 3,83 (4Н, m); 3,53 (1Н, d); 3,33 (1Н, d); 3,18 (4Н, m); 1,31 (3Н, s). 5-(3-амінопропіл)-5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон трифлуороитова кислота 1,1-диметилетилу 3-(4-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)-метил)-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)пропілкарбамат (426мг, 0,78ммоль) розчиняли у 10мл СН 2СІ2 та додавали 4мл TFA. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли, отримавши 408мг (93%) потрібної сполуки як білий твердий продукт. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 446 (МН+). 1 Н ЯМР (CD3OD): d 1,48-1,63 (1Н, m); 1,69-1,96 (5Н, m); 2,01-2,12 (2Н, m); 2,93 (2Н, t); 3,20-3,29 (2Н, m); 3,40, 3,60 (Η кожний ABq, J=14,6 Гц); 3,44-3,54 (2H, m); 4,85 (4Н, D2O); 5,14-5,22 (1Н, m); 6,78 (1Н, d); 7,67 (1Н, dd); 8,08 (1Н, d). 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-піперидин-4-іл-імідазолідин-2,4-дiону гідрохлорид 4-(4-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-2,5-діоксо-імідазол ідин-4-іл)-піперидин1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер (100мг, 0,16ммоль) розчиняли у 2Μ гідрохлориді (етилацетат, 30мл) та метанолі (5мл). Розчин перемішували при 50°С протягом 1 години. Випарювання дало 90,5мг (0,16ммоль) потрібної сполуки 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-піперидин-4іл-імідазолідин-2,4-діону гідрохлориду з кількісним виходом. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 472,3 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d 6): d 10,88 (1Н, s); 9,05 (1Н, d); 8,48 (1Н, m); 8,21 (1Н, d); 7,82 (1Н, dd); 6,87 1Н, d); 5,10 1 Η, m); 3,47 (2Н, s); 3,43-3,13 (7Н, m); 2,78 (2Н, m); 2,02-1,39 (9Н, m). 4-(4-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-2,5-діоксо-імідазолідин-4-іл)-піперидин1-карбонової кислоти трет-бутиловий естер Для отримання реакційного естеру, піперидин-1,4-дикарбонової кислоти 1-трет-бутиловий естер 4метиловий естер, дивися наприклад [Albert A Carr et al, Journal of Organic Chemistry (1990), 55(4), 1399-401]. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 472,3 (МН+-Вос). 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульфонілметил)-5-(тетрагідро-піран-4-іл)-2,4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 403,2 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 10,77 (1Н, s); 8,20 (1Н, d); 8,19 (1Н, s); 7,81 (1Н, dd); 6,87 (1Н, d); 5,09 (1Н, m); 3,88 (2Н, t); 3,45 (2Н, s); 3,38 (2Н, m); 3,21 (2Н, t); 3,13 (2Н, m); 2,02 (2Н, m); 1,84 (1Н, t); 1,72 (2Н, m); 1,60 (1Н, d); 1,32 (4Н, m). 5-(4-(5-Хлор-піридин-2-ілокси)-піперидин-1-сульФонілметил)-5-піридин-4-іл-імідазолідин-2,4-діон трифлуороцтова кислота МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 466,2 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d 6): d 11,15 (1Н, s); 8,97 (1Н, s); 8,76 (2Н, d); 8,20 (1Н, d); 7,82 (2Н, dd); 7,80 (1Н, d); 6,86 (1Н, d); 5,10 (1Н, m); 4,17 (1Н, m); 3,73 (1Н, d); 3,41 (2Н, m); 3,17 (2Н, m); 2,08 (2Н, m);1,72(2Н, m). 1,1-димєтилeтилу 4-((4-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)-сульфоніл)метил)-2,5діоксоімідазолідин-4-іл)метил)піперидин-1-карбоксилат Потрібну сполуку отримували, як описано по суті для синтезу (5R,S)-5-(4-(4-Флуор-феніл)-піперидин-1сульфонілметил)-5-метил-імідазолідин-2,4-діон МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 530 (МН+ -boc). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 0,88-1,10 (2Н, m); 1,30-1,77 (16Н, m); 1,94-2,06 (2Н, m); 2,53-2,77 (2Н, m); 3,05-3,17 (2Н, m); 3,21-3,41 (4Н, D2O); 3,48 (1Н половина ABq, J=14,7Гц); 3,73-3,88 (2Н, m); 5,03-5,12 (1Н, m); 6,86 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 8,04 (1Н, bs); 8,19 (1Н, d); 10,55(1 Η, bs). 5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульФоніл)метил)-5-(піперидин-4-ілметил)імідазолідин2,4-діонутрифлуорацетат Потрібну сполуку отримували, як описано для синтезу 5-(3-амінопропіл)-5-(((4-((5-хлорпіридин-2іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діону трифлуороцтової кислоти. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 486 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 1,17-1,40 (2Н, m); 1,47-1,81 (7Н, m); 1,94-2,07 (2Н, m); 2,75-2,93 (2Н, m); 3,06-3,42 (7Н, m); 3,50 (1Н половина ABq, J=15,6Гц); 5,04-5,12 (1Н, m); 6,85 (1Н, d); 7,80 (1Н, dd); 8,06 (1Н, s); 8,088,22 (2Н, m); 8,45 (1Н, bd); 10,85 (1Н, s). N-(3-(4-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)-2,5-діоксоімідазолідин-4іл)пропіл)метансульфонамід 5-(3-Амінопропіл)-5-(((4-((5-хлорпіридин-2-іл)окси)піперидин-1-іл)сульфоніл)метил)імідазолідин-2,4-діон трифлуороцтову кислоту (100мг, 0,15ммоль) суспендували у 2мл ДХМ. DIPEA (62мкл, 0,36ммоль) додавали та суспензію перемішували протягом кількох хвилин. Сульфонілхлорид (16мкл, 0,15ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Сирий продукт очищали препаративною ВЕРХ. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 524 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6): d 1,19-1,52 (2Н, m); 1,58-1,77(4Н, m); 1,95-2,06 (2Н, m); 2,85 (3Н, s); 2,83-2,93 (2Н, m); 3,12 (2Н, t); 3,19-3,46 (3Н, D2O); 3,50 (1Н половина ABq, J=15,7Гц); 5,04-5,12 (1Н, m); 6,86 (1Н, d); 6,97 (1Н, t); 7,80 (1Н, dd); 8,01 (1Н, s); 8,19 (1Н, d); 10,79 (1Н, s). Приклад 9 (5R,S)-5-(4-(5-Хлор-піридин-2-іл)-піперазин-1-сульфонілметил)-5-(3-піримідин-2-іл-пропіл)-імідазолідин2,4-діон 1-((4-(5-Хлор-2-піридиніл)-1-піперазиніл)сульфоніл)-5-(2-піримідиніл)-2-пентанон (0,397г, 0,936ммоль), ціанід калію (0,122г, 1,87ммоль), карбонат амонію (0,500г, 4,68ммоль) та 50% етанол (4мл) перемішували у герметичній колбі при 75°С (температура масла) протягом 17 годин. Етанол видаляли роторним випарюванням, рН доводили до 6 1М НСІ, суспензію фільтрували, твердий продукт промивали водою, збирали та сушили у вакуумі при 45°С. Трохи більше продукту отримували з водного фільтрату додаванням твердого хлориду натрію до насичення та екстрагуванням суміш ацетонітрилом (2´10мл). Сушка сульфатом натрію, фільтрування та концентрування органічної фази дали другу партію. Поєднані партії розчиняли у тетрагідрофурані (5-10мл), поглинали на діоксиді силіцію (3г) та переносили на коротку колонку з діоксидом силіцію. Елювання EtOAc, а потім EtOAc-MeCN (1:1) дало 0,30г. (65% виходу) потрібної сполуки як білий кристалічний продукт. МС-ЕІ (ХІАТ) m/z 494 (МН+). 1 Н ЯМР (ДMCO-d6) d 10,78 (1Н, bs); 8,70 (2Н, d, J= 5Гц); 8,13 (1Н, d, J=3Гц); 8,02 (1Н, s); 7,63 (1Н, dd, J1=3Гц, J2=9Гц); 7,33 (1H, t, J=5Гц); 6,93 (1H, d, J=10Гц); 3,63-3,56 (4H, m); 3,52 (1H, d, J=14Гц); 3,34 (1H, d, J=14Гц, затемнено сигналом води), 3,24-3,14 (4Н, m); 2,82 (2Н, t, J=7Гц) та 1,79-1,50 (4Н, m's ). 13 С ЯМР (ДMCO-d6) d 175,6, 169,5, 157,2, 157,0, 156,5, 1,45,6, 137,3, 119,2, 119,1, 108,8, 62,4, 52,7, 44,5, 38,2, 36,4 та 21,2. Вихідні матеріали отримували таким чином: 1-((4-(5-Хлор-2-піридиніл)-1-піперазиніл)сульфоніл)-5-(2піримідиніл)-2-пентанон Перемішуваний розчин 1-(5-Хлор-2-піридиніл)-1-метилсульфонілпіперазину (0,64г, 2,32ммоль) у сухому ТГФ (25мл, 40відн. об'ємів), під азотом, охолоджували до -10°С з використанням сульфонаміду для осадження з розчину. LHMDS 1M у ТГФ (4,64мл, 4,64ммоль) додавали краплями, протягом 4 хвилин, до суспензії сульфонаміду, суміш далі перемішували протягом 40 хвилин. 4-(2-піримідиніл)-масляної кислоти етиловий естер (0,68г, 3,48ммоль) (приклад 8) у сухому ТГФ (6,4мл, 10відн. об'ємів) додавали краплями, протягом 4 хвилин, та суміш перемішували протягом 30 хвилин. Суміш гасили насиченим NH 4CI (0,64мл, 1відн. об'ємів) та випарювали до напівтвердого залишку. Залишок переносили у ДХМ (20відн. об'ємів) та органічний шар промивали водою (15мл, 24відн. об'ємів), розсолом (15мл, 24 відн. об'ємів), та сушили сульфатом магнію. Видалення розчиннику роторним випарюванням дало сирий продукт як білуватий