Похідні піридо[2,1-a]ізохіноліну як інгібітори dpp-iv

1. Сполука формули (І) NH2 2 (19) 1 3 (RS,RS,RS)-(2-aміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)піролідин-1-ілметанон, (RS,RS,RS)-(2-aміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)тіазолідин-3-ілметанон, (RS,RS,RS)-(2-aміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)азетидин-1-ілметанон, (SS)-1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-карбоніл)-піролідин-2-карбонітрил, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піперидин-2-он, (-)-(S,S,S)-1-(2-аміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)піперидин-2-он, (+)-(R,R,R)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піперидин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aмiнo-9,10-димeтoкcиl,3,4,6,7,11b-гeкcaгiдpo-2H-піpидo[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіперидин-2-он, (RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-етилпіролідин-2-он, (RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5,6-дигідро-1Н-піридин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-азепан-2-он, (RS,RS,RS)-3-(1,1-діоксо-1,2-тіазолідин-2-іл)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іламін, (RS,RS,RS)-3-(1,1-діоксо-[1,2]-тіазинан-2-іл)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іламін, (S,S,S)-3-(1,1-діоксо-[1,2]-тіазинан-2-іл)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іламін, (SR)-1-(RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіролідин-2-он, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіролідин-2-он, (R)-1-((S,S,S)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіролідин-2-он, (S)-1-((R,R,R)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіролідин-2-он, (S,S,S,S)-1-(2-аміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)-4метилпіролідин-2-он, 82242 4 (R,R,R,R)-1-(2-аміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)-4метилпіролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метилпіперидин-2-он, (RS,RS,RS)-N-(2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-пропіонамід, (RS,RS,RS)-N-(2-aмiнo-9,10-димeтoкcи1,3,4,6,7,11b-гeкcaгiдpo-2H-пipидo[2,1-а]ізохінолін3-іл)-бутирамід, ((2RS,3RS,11bRS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-амід циклопропанкарбоксильної кислоти, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-a]ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, 3-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-оксазолідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-[1,3]оксазинан-2-он, 1-((2RS,3RS,11bRS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метилпіролідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-фторметилоксазолідин-2-он, 1-((2RS,3RS,11bRS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-3-метилпіролідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метилоксазолідин-2-он та їх фармацевтично прийнятні солі. 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-11, яка вибрана із групи, що містить: (RS,RS,RS)-(2-aміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)тіазолідин-3-ілметанон, (-)-(S,S,S)-1-(2-аміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)піперидин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіролідин-2-он, (RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5,6-дигідро-1Н-піридин-2-он, 5 82242 (S,S,S)-3-(1,1-діоксо-[1,2]тіазинан-2-іл)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іламін, (R)-1-((S,S,S)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метилпіролідин-2-он, (S,S,S,S)-1-(2-аміно-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)-4метилпіролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метилпіперидин-2-он, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметилпіролідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-aміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2H-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метилоксазолідин-2-он та їх фармацевтично прийнятні солі. 14. Сполука за будь-яким з пп. 1-13 для застосування як терапевтично активної речовини. 15. Спосіб отримання сполук формули (І), вказаних в будь-якому з пп. 1-13, де розщепленням амінозахисної групи перетворюють сполуку формули А P NH R1 R2 N R3 R4 , (A) де R1, R2, R3 та R4 такі, як визначено у п. 1, та Р - придатна амінозахисна група, у сполуку формули (І) NH2 R1 R2 6 де R1, R2, R3 та R4 такі, як визначено у п. 1. 16. Фармацевтична композиція, що містить сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-13, та фармацевтично прийнятні носій та/або ад'ювант. 17. Фармацевтична композиція за п. 16 для лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з DPP-IV. 18. Спосіб лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з DPP-IV, таких як діабет, інсулінонезалежний цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Colitis Ulcerosa, хвороба Крона, гіпертензія, та хвороб, при яких діуретичний агент має сприятливий вплив, ожиріння та/або метаболічний синдром або захист b -клітин, де людині або тварині вводять сполуки вказані в будь-якому з пп. 1-13. 19. Застосування сполук, вказаних в будьякому з пп. 1-13, для лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з DPP-IV. 20. Застосування сполук, вказаних в будьякому з пп. 1-13, для лікування та/або профілактики діабету, інсулінонезалежного цукрового діабету, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Colitis Ulcerosa, хвороби Крона, гіпертензії, хвороб, при яких діуретичний агент має сприятливий вплив, ожиріння та/або метаболічного синдрому або захисту b -клітин. 21. Застосування сполук, вказаних в будьякому з пп. 1-13, для виготовлення лікарських препаратів для лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з DPP-IV. 22. Застосування сполук, вказаних в будьякому з пп. 1-13, для виготовлення лікарських препаратів для лікування та/або профілактики діабету, інсулінонезалежного цукрового діабету, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Colitis Ulcerosa, хвороби Крона, гіпертензії, хвороб, при яких діуретичний агент має сприятливий вплив, ожиріння та/або метаболічного синдрому або захисту b -клітин. N R3 R4 , (I) Даний винахід стосується нових похідних піридо[2,1-а]ізохіноліну, їх виго товлення та їх застосування у якості лікарських препаратів. Зокрема, даний винахід стосується сполук формули (І) де 7 82242 R1 являється –C(O)-N(R 5)R6 R2, R3 та R4 - незалежно один від одного, гідроген, галоген, гідрокси, нижчий алкіл, нижчий алкокси або нижчий алкеніл, де нижчий алкіл, нижчий алкокси та нижчий алкеніл можуть бути необов'язково заміщеними нижчим алкоксикарбонілом, арилом або гетероциклілом; R5 - гідроген, нижчий алкіл, галогенований нижчий алкіл або циклоалкіл; R6 - нижчий алкілсульфоніл, галогенований нижчий алкілсульфоніл, циклоалкілсульфоніл, нижчий алкілкарбоніл, галогенований нижчий алкілкарбоніл, циклоалкілкарбоніл; або R5 та R6 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфур у, зазначене гетероциклічне кільце являється необов'язково моно-, ди-, або три-заміщеним, незалежно, нижчим алкілом, галогенованим нижчим алкілом, оксо, діоксо та/або ціано; та їх фармацевтично прийнятних солей. Фермент дипептиділпептидаза IV (ЕС.3.4.14.5, абревіатура - DРР-ІV) приймає участь у регуляції активності окремих гормонів. Зокрема, DРР-ІV ефективно та швидко руйнує глюкагоноподібний пептид 1 (GLР-1), який являється одним з найбільш потенційних стимуляторів утворення та секреції інсуліну. Інгібування DРР-ІV посилило б дію ендогенного GLР-1 та привело б до підвищення концентрації інсуліну у плазмі. У пацієнтів, що страждають на порушення толерантності до глюкози та на тип 2 цукрового діабету, підвищення концентрації інсуліну у плазмі знизило б небезпеку гіперглікемії та, відповідно, знизило ризик ушкодження тканин. Таким чином, інгібітори DРР-ІV запропоновані у якості проліківкандидатів для лікування порушення толерантності до глюкози та типу 2 цукрового діабету [наприклад, Villhauer, WO 98/19998]. Інші споріднені матеріали з існуючого рівня техніки можуть бути найдені в WО 99/38501, DЕ 19616486, DЕ 19834591, WО 01/40180, WО 01/55105, US 6110949, WО 00/34241 та US 6011155. Знайдені нові інгібітори DРР-ІV, що дуже ефективно знижують рівень глюкози у плазмі. Таким чином, сполуки за даним винаходом застосовуються для лікування та/або профілактики діабету, зокрема, інсуліннезалежного цукрового діабету, та/або порушення толерантності до глюкози, а також інших станів, при яких посилення дії пептиду, у нормальних умовах інактивованого DРР-ІV, дає терапевтичний ефект. До того ж, сполуки за даним винаходом можуть бути застосовані у лікуванні та/або профілактиці ожиріння, запалення кишечнику, виразкового коліту (Соlitis Ulсеrоsа), хвороби Крона та/або метаболічного синдрому або захисту β-клітин. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть застосуватись як діуретичні агенти та для лікування та/або профілактики гіпертензії. Сполуки за даним винаходом демонструють поліпшенні терапевтичні та 8 фармакологічні властивості у порівнянні з іншими інгібіторами DРР-ІV, відомими з рівня техніки, наприклад, в контексті з фармакокінетики та біологічної засвоюваності. Якщо не оговорено інше, наступні визначення сформульовані для того, щоб ілюстр увати та формулювати значення та обсяги різних термінів, що застосовуються в описі даного винаходу. ' В даному описі термін "нижчий" застосовується для позначення групи, що містить 1-6, переважно, 1 4 атомів вуглецю. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром та йод, переважно, фтор, бром та хлор. Найбільш переважний галоген - фтор. Термін "алкіл", один або у комбінації з іншими групами, означає розгалужений або нерозгалужений одновалентний Насичений аліфатичний вуглеводний радикал з 1-20 атомами вуглецю, переважно, з 1-16 атомами вуглецю, більш переважно, з 1- 10 атомами вуглецю. Термін "нижчий алкіл", один або у комбінації з іншими групами, означає розгалужений або нерозгалужений одновалентний алкільний радикал з 1-6 атомами вуглецю, переважно, з 1-4 атомами вуглецю. Наступними прикладами даного терміну являються такі радикали, як метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, s-бутил, ізобутил, tбутил, n-пентил, 3-метилбутил, n-гексил, 2етилбутил та подібні. Переважними залишками нижчого алкілу являється метил та етил, особливо переважним являється метил. Термін "галогенований нижчий алкіл" означає груп у нижчого алкілу, де, щонайменше, один з гідрогенів групи нижчого алкілу заміщений атомом галогену, переважно, фтором або хлором, найбільш переважно, фтором. Серед переважних галогенованих гр уп нижчого алкілу знаходяться трифторметил, дифторметил, фторметил та хлорметил, особливо переважним є фторметил. Вираз "алкокси" означає групу R'-О-, де R' нижчий алкіл. Термін "нижчий алкокси" означає груп у R'-О-, де R' - нижчий алкіл. Прикладами груп нижчого алкокси являються метокси, етокси, гіропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси та гексилокси, особливо переважною є метокси. Термін "нижчий алкоксикарбоніл" означає груп у R'-О-С(О)-, де R' - нижчий алкіл. Вираз "арил" означає ароматичний одновалентний моно- або полікарбоциклічний радикал, такий як феніл або нафтил, переважно, феніл, який може бути необов'язково моно-, диабо три-заміщеним, незалежно, нижчим алкілом, нижчим алкокси, гало, ціано, азидо, аміно, діаміно нижчим алкілом або гідрокси. Термін "циклоалкіл" означає одновалентний карбоциклічний радикал з 3-6, переважно, з 3-5 атомами вуглецю. Наступними прикладами даного терміну являються такі радикали, як циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, найбільш переважними є циклопропіл та циклобутил. Такі залишки циклоалкілу можуть буїи необов'язково моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, нижчим алкілом або галогеном. Вираз "гетероцикліл" означає 5- або 6-членний ароматичний або насичений N-гетероциклічний 9 82242 залишок, який необов'язково може містити додатковий атом нітрогену або оксигену, такий як імідазол, піразоліл, тіазоліл, піридил, піримідил, морфоліно, піперазино, піперидино або піролідино, переважно, піридил, тіазоліл або морфоліно. Такі гетероциклічні кільця можуть бути необов'язково моно-, ди- або три-заміщеними, незалежно, нижчим алкілом, нижчим алкокси, гало, ціано, азидо, аміно, діаміно нижчим алкілом або гідрокси. Переважним замісником є нижчий алкіл, переважно, метил. Термін "4-, 5-, 6- або 7-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфур у" означає неароматичне гетероциклічне кільце, зазначене гетероциклічне кільце являється необов'язково моно-, ди-, або три-заміщеним, незалежно, нижчим алкілом, галогенованим нижчим алкілом, оксо, діоксо та/або ціано. Такими насиченими гетероциклічними кільцями, наприклад, являються піролідиніл, піперидиніл, азепаніл, [1,2]тіазинаніл, [1,3]оксазинаніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл або азеТидиніл. Прикладами таких ненасичених гетероциклічних кілець є 5,6-дигідро-1Н-піриідин-2-он, піролініл, тетрагідропіридин або дигідропіридий. Термін "фармацевтично прийнятні солі" включає солі сполук формули (І) з неорганічними або органічними кислотами, такими як хлороводнева кислота, бромоводнева кислота, азотна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, лимонна кислота, мурашина кислота, малеїнова киблота, оцтова кислота, фумарова кислота, сукцинова кислота, винна кислота, метансульфокислота, саліцилова кислота, ртолуолсульфокислота та подібні, які є нетоксичними для живих організмів. Переважними солями є форміати, малеати, цитрати, гідрохлориди, гідробромиди та солі метансульфокислоти, особливо переважними є гідрохлориди. За одним варіантом здійснення даного винаходу R' являється -С(О)-N(R5)R6. За іншим варіантом здійснення К.1 являється -N(R5)R6. За наступним варіантом здійснення R2, R3 та 4 R є, незалежно один від одного, гідрогеном, гідрокси, нижчим алкокси або нижчим алкокси, заміщеним арилом, гетероциклілом або нижчим алкоксикарбонілом. Переважним залишком арилу в R2, R3 та R4 є феніл або феніл, заміщений нижчим діалкіламіно або ціано. Переважними залишками гетероциіінілу в R2, R3 та R4 є морфоліно, піридил, тіазоліл або тіазоліл, заміщений гіижчим алкілом. Переважними залишками алкоксикарбонілу в R2, R3 та R4 є метоксикарбоніл та етоксикарбоніл. За іншим варіантом здійснення R2, R3 та R4 є, незалежно один від одного, гідрогеном, гідрокси або нижчим алкокси. За одним переважним варіантом здійснення залишок в R2 - нижчий алкокси, переважно, метокси, гідроген або гідрокси. Найбільш переважний залишок в R2 - метокси. 10 За іншим варіантом здійснення залишок в R3 нижчий алкокси, переважно, метокси, етокси, пропокси, n-бутокси та ізобутокси, або гідроген або гідрокси. Найбільш переважним залишком в R3 є метокси або гідрокси, особливо переважним є метокси. За іншим варіантом здійснення залишок в R4нижчий алкокси, переважно, метокси, гідроген або гідрокси. Найбільш переважним залишком в R4 є гідроген. За одним варіантом здійснення R5 - гідроген, нижчий алкіл, галогенований нижчий алкіл або циклоалкіл. Переважним залишком нижчого алкілу в R5 є метил, етил, n-пропіл, ізопропіл, n-бутил, sес-бутил та трет-бутил, особливо переважними є метил та етил. Переважними галогенованими залишками нижчого алкілу в R5 є фторметил, 2фторетил та 3-фторпропіл, особливо переважним є фторметил. Переважними залишками циклоалкілу в R5 є незаміщений циклопропіл та незаміщений циклобутил. Переважно, R5 гідроген, нижчий алкіл, такий як метил, або галогенований нижчий алкіл, такий як фторметил. За одним варіантом здійснення R6 - нижчий алкілсульфоніл, галогенований нижчий алкілсульфоніл, циклоалкілсульфоніл, нижчий алкілкарбоніл, галогенований нижчий алкілкарбоніл, циклоалкілкарбоніл. Переважними залишками нижчого алкілсульфонілу в R6 є метилсульфоніл, етилсульфоніл та пропілсульфоніл, особливо переважними є метилсульфоніл та етилсульфоніл. Переважними залишками нижчого алкілкарбонілу в R6 є метилкарбоніл, етилкарбоніл та пропілкарбоніл, особливо переважними є метилкарбоніл та етилкарбоніл. Переважними залишками галогенованого нижчого алкілсульфонілу в R6 є етилсульфоніл та пропілсульфоніл. Переважними залишками галогенованого нижчого алкілкарбонілу в R6 є пентафторетилсульфоніл та 2,2,2-три-фторетилсульфоніл. Переважними залишками циклоалкілсульфонілу в R6 є циклопропілсульфоніл та циклобутилсульфоніл. Переважними залишками циклоалкілкарбонілу в R6 є циклопропілкарбоніл та циклобутилкарбоніл. За переважним варіантом здійснення R6 нижчий алкілсульфоніл, переважно, етилсульфоніл або нижчий алкілкарбоніл, переважно, етилкарбоніл, або циклоалкілкарбоніл, переважно, циклопропілкарбоніл. За іншим варіантом здійснення R5 та R6 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить додатковий гетероатом, вибраний з нітрогену, оксигену та сульфур у, переважно, сульфур у, зазначене гетероциклічне кільце являється необов'язково моно-, ди-, або три-заміщеним, переважно, моно-або дизаміщеним, незалежно, нижчим алкілом, таким як метил або етил, галогенованим нижчим алкілом, таким як фторметил, оксо, діоксо та/або ціано. За наступним варіантом здійснення R5 та R6 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членне 11 82242 насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом сульфур у або атом оксигену, як додатковий гетероатом у кільці, зазначене гетероциклічне кільце є необов'язково моно- або ди-заміщеним, незалежно, нижчим алкілом, таким як метил або етил, галогенованим нижчим алкілом, таким як фторметил, оксо, діоксо та/або ціано. За переважним варіантом здійснення R5 та R6 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, являються піролідином, піролідин-2оном, 4-метил-піролідин-2-оном, 4-етил-піролідин2-оном, 3-метил-піролідин-2-оном, 5-метилпіролідин-2-оном, 4-фтор-метил-піролідин-2-оном, піролідин-2-карбонітрилом, піперидином, піперидин-2-оном, 4-метил-піперидин-2-оном, 5метил-піперидин-2-оном, 5,6-дигідро-1Н-піридин-2бном, тіазолідин-3-ілом, 1,1-діоксо-1,2-тіазолідин2-ілом, 1,1-діоксо[1,2]тіазинан-2-ілом, азетидином, азепан-2-оном, оксазолідин-2-оном, 5-метилоксазолідин-2-оном, 5-фторметил-оксазолідин-2оном або [1,3]оксазинан-2-оном. Найбільш переважно, К5 та К6 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, являються тіазолідин-3ілом, піперидин-2-оном, 4-метил-піролідин-2-оном, 4-фторметил-піролідйн-2-оном, 5,6-дигідро-1Hпіридин-2-оном, 5-метил-піперидин-2-оном, 5метил-оксазолідин-2-оном та 1,1діоксо[1,2]тіазинан-2-ілом. За наступним варіантом здійснення даний винахід стосується сполук формули І, де R1 являється -С(О)-R(R5)R6 або -R(R5)R6; R2 - нижчий алкокси, такий як метокси; R3 - нижчий алкокси, такий як метокси; R4 - гідроген; R5 та R6 разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6-або 7-членне насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, що необов'язково містить атом сульфуру, як додатковий гетероатом у кільці, зазначене гетероциклічне кільце являється необов'язково моно- або ди-заміщеним, незалежно, нижчим алкілом, таким Як метил або етил, галогенованим нижчим алкілом, таким як фторметил, оксо, діоксо та/або ціано. Переважними сполуками загальної формули (І) являються такі, що вибрані з групи, яка містить: (RS,RS,RS)-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піролідин-1-іл-метанон, (RS,RS,RS)-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3 -іл)-тіазолідин-3-іл-метанон, (RS,RS,RS)-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-азетидин-1-іл-метанон, (SS)-1-(RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-карбоніл)-піролідин-2-карбонітрил, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піперидин-2-он, (-)-(S,S,S)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піперидин-2-он, 12 (+)-(R,R,R)-1-(2-аміно-9,10-диметоксй1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піперидин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметоксй1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піперидин-2-он, (RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-етил-піролідин-2-он, (RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметоксй1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5,6-дигідро-1Н-пірйдин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-азепан-2-он, (RS,RS,RS)-3-(1,1-діоксо-1,2-тіазолідин-2-іл)9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Нпіридо[2,1-а]ізохінолін-2-іламін, (RS,RS,RS)-3-(1,1-діоксо[1,2]тіазинан-2-іл)9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Нпіридо[2,1-а]ізохінолін-2-іламін, (S,S,S)-3-(1,1-діоксо-[1,2]тіазинан-2-іл)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іламін, (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, (R)-1-((S,S,S)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, (S)-1-((R,R,R)-2-аміно-9,10-диметоксй1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, (S,S,S,S)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, (R,R,R,R)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметоксй1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-піперидин-2-он, (RS,RS,RS)-N-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-iл)-пропіонамід, (RS,RS,RS)-N-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-бутирамід, ((2RS,3RS,11bRS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-амід циклопропанкарбоксильноїкислоти, 13 82242 (SR)-1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-он, (RS,RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,1b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-3іл)-4-фторметил-піролідин-2-он, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-он, (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-он, (S)-1-((2S,3S,11bS)-2-аміно-9,10-димйтокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-ону дигідрохлорид, (R)-1-((2S,3S,11bS)-2-аміно-9,10-димeтокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-ону дигідрохлорид, 3-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-оксазолідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-[1,3]оксазинан-2-он, 1-((2RS,3RS,11bRS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-піролідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-фторметил-оксазолідин-2-он, 1-((2RS,3RS,11bRS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-3-метил-піролідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-оксазолідин-2-он та їх фармацевтично прийнятні солі. Особливо переважними сполуками загальної формули (І) являються такі, що вибрані з групи, яка містить: (RS,RS,RS)-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-тіазолідин-3-іл-метанон, (-)-(S,S,S)-1-(2-амiно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-піперидин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, (RS,RS,RS)-1-(2-аміно-9,10-диметоксй1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5,6-дигідро-1Н-пірйдин-2-он, (S,S,S)-3-(1,1-діоксо-[1,2]тіазинан-2-іл)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іламін, (R)-1-((S,S,S)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролідин-2-он, (S,S,S,S)-1-(2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-метил-піролі дин-2-он, 1-((RS,RS,RS)-2-аміно-9,10-диметоксй1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-піперидин-2-он, 14 (S)-1-((2S,3RS,11bS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-он, (R)-1-((2S,3RS,11bS)-2-аміно-9,10-димeтокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-он, 3-((2RS,3RS,11bRS)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-оксазолідин-2-он та їх фармацевтично прийнятні солі. Сполуки формули І мають три або більше асиметричних атомів вуглецю та можуть існувати у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей діастереомерів, рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів. Даний винахід охоплює усі ці форми. За одним переважним варіантом здійснення R1, аміно група у положенні 2 та гідроген у положенні 11b піридо[2,1-а]ізохінолінового скелета знаходяться в конфігурації S, наприклад, За іншим переважним варіантом здійснення R1, аміно група у положенні 2 та гідроген у положенні 11b піридо[2,1-а]ізохінолінового скелета знаходяться в конфігурації R, наприклад, Буде оцінено, що сполуки загальної формули (І) за даним винаходом можуть бути похідними по функціональних група х для утворення похідних, які здатні перетворюватись назад до початкової речовини іn vіvo. Даний винахід також стосується способу виготовлення сполук формули І. Сполуки за даним винаходом можуть бути виготовлені, як показано нижче. У наступних схемах реакцій (Схеми 1-6) замісники R1, R2, R 3, R4 , R5 та R6 мають значення, згадані вище, якщо не оговорено інше. Сполуки загальної формули І синтезовані з карбамату А способом, відомим в даній галузі, переважно, з використанням хлороводню у діоксані або три-фторацетатної кислоти у дихлорметані, якщо Р-Вос (бутоксикарбоніл). Карбамат А можна отримати з N-бензилкарбамату А' способом, відомим в даній галузі, переважно, гідрогенізацією при тиску близько 3 бар у присутності палладію на активованому деревному вугіллі у розчиннику, такому як етанол (Схема 1). 15 82242 Р - придатна аміно захисна група, така як бензилоксикарбоніл (Z), алілоксикарбоніл (Аlос) та, переважно, трет-бутоксикарбоніл (Вос). Перетворення сполуки формули А у сполук у формули І виконали відщепленням аміно захисної групи. Відщеплення аміно захисної групи можна здійснити загальноприйнятими методиками, як описано, [наприклад, у Р. Косіеnsкі, Рrotecting groups, Тhiemе Verlag Stuttgart New Yoгк 1994, рр.192-201]. Переважно, відщеплення аміно захисної групи відбувалося в кислотних умовах. Переважною аміно захисною групою карбамату є трет-бутоксикарбоніл, який можна відщепити ацидолізом з сильною кислотою, такою як хлороводнева або три-фторацетатна кислота, або з кислотою Л'юїса. Переважно, це є відщеплення у 4М розчині хлороводню у діоксані. Альтернативно, аміно захисна група відщеплюється каталітичною гідрогенізацією при умовах, добре відомих фа хівцям. Синтез амідних похідних А1 викладений у Схемі 2 та починається з β-кетоефіру В (Rа - метил або етил). Сполуки формули В добре відомі в даній галузі [наприклад, Неlv. Сhіm. Асtа 1958, 41, 119]. Реакція В з ацетатом амонію у розчиннику, такому як метанол, дає β-єнаміно-ефір С, який відновлюється, переважно, боргідридом натрію/трифторацетатною кислотою до відповідного β-аміно-ефіру. Аміно групу необов'язково бензилують та перетворюють на трет-бутил карбамат формули D. Ефірну групу D гідролізують з використанням основи, переважно, гідроксиду калію або гідроксиду натрію у воді/тетрагідрофурані для утворення кислоти Е. Сполука Е вступає в реакцію з відповідним аміном у присутності придатного єднального агента, наприклад, О-(7-азобензотриазол-1-іл)-1,1,3,3тетраметилуроніум гексафторфосфат (Н АТU), та основи, наприклад, N-етилдіізопропіламіну, для утворення аміду А2. Rа - метил або етил, Rр - Н або РhСН 2. Синтез похідних лактаму або сультаму А2, викладений у Схемі 3, починається з 16 карбоксильної кислоти Е. Кислоту Е перетворюють у карбамат F перегрупуванням Курциуса з використанням відомих в даній галузі методик [наприклад, Теtrаhеdron 1974, 30, 2157 оr Теtrаhеdron Lett. 1984, 25, 3515]. Амін G отримують з карбомату F за стандартними методиками (Н2, Рd-С, ацетатна кислота у випадку, коли Rb бензил; Вu4NF/ТНF (тетрагідрофуран), Еt4NF/СН3СN або СsF/DМF (диметилформамід) у випадку, коли Rb Ме3SіСН2СН2). Амін G вступає в реакцію з хлорангідридом, сульфонілхлоридом, або хлорформіатом Н у присутності основи (наприклад, триетиламіну) для утворення аміду або сульфонаміду К. Альтернативно, амід К отримують з G реакцією з лактоном J, з наступним перетворенням новоутвореного гідроксилу в групу, що відходить, з використанням методик, відомих в даній галузі. Зрештою, циклізація К з використанням основи, наприклад, гідриду натрію, у розчиннику, такому як N,N-диметилформамід, необов'язково, у присутності йодиду натрію, дає А2. Rb - Ме3SіСН2СН2 або РhСН 2; Rр - Н або РhСН2; W-С або S(=О); X - гр упа, що відходить, наприклад, СІ, Вr або ОТs. Ненасичені лактами формули А3 синтезували з аміну G за Схемою 4. Так, алкілування G з алкеніл галідом L (у присутності основи, наприклад, триетиламіну) з наступним ацилювання (у присутності основи, наприклад, триетиламіну) з ацил галідом М дає амід N. Сполуку N піддали метатезісу із закриттям циклу [Асc. Сhеm. Rеs. 2001, 34, 18] з використанням рутенієвого каталізатора, наприклад, bіs(трициклогексилфосфін)-бензиліденрутеній(ІV)ди хлориду, та необов'язково кислоти Л'юїсу, наприклад, тетраізопропіл-ортотитанату, для утворення А3. 17 82242 Rр - Н або РhСН2; X - група, що відходить, наприклад, СІ або Вr. Аміди та сульфонаміди формули А4 отримують за Схемою 5 обробкою аміну G (якщо R5 - Н) або Р (якщо R5 ¹ Н) відповідними хлорангідридами або сульфоніл хлоридами. Перетворення G у вторинний амін Р виконують, наприклад, алкілуванням, відновлюваним алкілуванням або ацилюванням та наступним відновленням з використанням методик, відомих в даній галузі. Rр - Н або РhСН 2. Кетоефір В можна отримати з 1,2,3,4тетрагідро-1-ізохінолінацетату Q через проміжний діефір R (Схема 6) за опублікованими методиками [наприклад, Неlv. Сhіm. Асtа 1958, 41, 119]. Сполуки формули (2 добре відомі в даній галузі та можуть бути отримані за широким спектром методик (наприклад, 8упікеш 1987,474 та посилання, що наведені у даному описі). Rа - метил або етил. Сполуки формули І мають три або більше асиметричних атомів вуглецю та можуть існувати у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей діастереомерів, рацематів або сумішей діастереоізомерних рацематів. Оптично активні форми можна отримати, наприклад, фракціонованою кристалізацією або асиметричною хроматографією (хроматографією з хіральним адсорбентом або елюентом) рацематів сполук формули І. Подібним чином, синтетичні попередники сполук формули І можна розділити на чисті енантіомери. Зокрема, оптично чисті форми 1,2,3,4тетрагідро-1-ізохінолінацетату (Q*) можуть бути застосовані як вихідний матеріал для синтезу оптично чистих сполук формули І. Оптично чисті форми Q добре відомі з літератури, та можуть бути о тримані з рацематів фракціонованою кристалізацією з використанням хіральних поділяючих агентів, наприклад, тартранілових кислот, як [описано Моntzkа та інші (US 3452086)]. Альтернативно, чисті енантіомери Q* можуть бути синтезовані з ахіральних попередників, наприклад, додаванням кетенсилілацеталів S до нітронів формули Т у присутності хіральних кислот Л'юїса, з наступним відновленням проміжної сполуки U цинком, як описано Мurаhаshі та іншими [J. Аm. Сhеm. Sоc. 2002, 124, 2888, Схема 7]. 18 Rа - метил або етил. Даний винахід також стосується сполук формули (І), як зазначено вище, якщо вони виготовлені за способом, зазначеним вище. Як зазначено вище, сполуки формули (І) за даним винаходом можуть застосовуватись як лікарські препарати для лікування та/або профілактики хвороб, пов'язаних з порушеннями DРР-ІV, таких як діабет, зокрема інсуліннезалежний цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Соlіtіs Ulсеrоsа, хвороба Крона, ожиріння та/або метаболічний синдром або захист β-клітин, переважно, інсуліннезалежний цукровий діабет та/або порушення толерантності до глюкози. Крім того, сполуки за даним винаходом можуть застосовуватись як діуретичні агенти або для лікування та/або профілактики гіпертензії. Даний винахід, таким чином, стосується також фармацевтичних композицій, що містять сполуку, зазначену вище, та фармацевтично прийнятні носій та/або ад'ювант. Даний винахід також стосується сполук, що зазначені вище, для застосування у якості терапевтично активних речовин, зокрема як терапевтично активних речовин для лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з порушеннями DРР-ІV, таких як діабет, зокрема інсуліннезалежний цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Соlіtіs Ulсеrоsа, хвороба Крона, ожиріння та/або метаболічний синдром або захист β-клітин, переважно, для застосування у якості терапевтично активних речовин для лікування та/або профілактики інсуліннезалежного цукрового діабету та/або порушення толерантності до глюкози. Крім того, даний винахід стосується сполук, що зазначені вище, для застосування у якості діуретичних агентів або для застосування у якості терапевтично активних речовин для лікування та/або профілактики гіпертензії. За іншим варіантом здійснення даний винахід стосується способу для лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з порушеннями DРР-ІV, таких як діабет, зокрема інсуліннезалежний цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Соlіtіs Ulсеrоsа, хвороба Крона, ожиріння та/або метаболічний синдром або захист β-клітин, переважно, для лікування та/або профілактики інсуліннезалежного цукрового діабету та/або порушення толерантності до глюкози, при цьому спосіб включає введення сполуки, зазначеної вище, людині або тварині. Крім того, даний винахід стосується способу лікування та/або профілактики, як зазначено вище, де хворобою є гіпертензія, або де діуретичний агент має лікувальний ефект. 19 82242 Даний винахід також стосується застосування сполук, зазначених вище, для лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з порушеннями DРР-ІV, таких як діабет, зокрема інсуліннезалежний цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Соlіtіs Ulсеrоsа, хвороба Крона, ожиріння та/або метаболічний синдром або захист β-клітин, переважно, для лікування та/або профілактики інсуліннезалежного цукрового діабету та/або порушення толерантності до глюкози. Крім того, даний винахід включає застосування, як зазначено вище, при умові, що хворобою є гіпертензія, або застосування у якості діуретичного агента. Крім того, даний винахід включає застосування сполук, як зазначено вище, для виготовлення лікарських препаратів для лікування та/або профілактики хвороб, що пов'язані з порушеннями DРР-ІV, таких як діабет, зокрема інсуліннезалежний цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, запалення кишечнику, Соlіtіs Ulсеrоsа, хвороба Крона, ожиріння та/або метаболічний синдром або захист β-клітин, переважно, для лікування та/або профілактики інсуліннезалежного цукрового діабету та/або порушення толерантності до глюкози. Такі лікарські препарати включають сполуку, зазначену вище. Крім того, даний винахід відноситься до застосування, як зазначено вище, де хворобою є гіпертензія, або застосування для виготовлення діуретичних агентів. У контексті способів та застосувань, зазначених вище, наступні хвороби мають відношення до переважного варіанту здійснення: діабет, зокрема інсуліннезалежний цукровий діабет, порушення толерантності до глюкози, ожиріння та/або метаболічний синдром або захист β-клітин, переважно, інсуліннезалежний цукровийдіабет та/або порушення толерантності до глюкози. Сполуки формули (І) можуть бути виготовлені способами, даними нижче, способами, даними у Прикладах, або аналогічними способами. Відповідні умови реакцій для окремих етапів реакцій відомі фахівцям даної галузі. Вихідні матеріали або комерційно доступні, або можуть бути виго товленими способами, аналогічними способам, що наведені нижче, або у Прикладах, або способами, відомими в даній галузі. Наступні тести здійснили для визначення активності сполук формули І. Активність інгібіторів БРР-ІУ визначали на природному DРР-ІV людини, виділеному з плазмового пулу людини, або на рекомбінантному DРР-ІV людини. Цитрат плазми людини від різних донорів змішали, профільтрували крізь мембрану 0,2мкм в стерильних умовах, аліквоти по 1мл заморозили та до використання зберігали при 120°С. Як джерело ферментів використовували 510мкл плазми людини для колориметричного аналізу DРР-ІV та 1,0мкл плазми людини для флюорометричного аналізу у загальному дослідному об'ємі - 100мкл. Послідовність амінокислот 31-766 кДНК DРР-ІV людини, що кодує N-кінцевий домен та трансмембранний 20 домен, клонували у Рісhіа раstоrіs. DРР-ІV людини експресували та виділили з культурального середовища загальноприйнятою колоночною хроматографією, включаючи гель-фільтраційну та аніонну і катіонну хроматографію. Чистота кінцевого ферментного препарату з кумаси блакитним на SDS-РАGЕ (електрофорез у поліакриламідному гелі з додецилсульфатом натрію) складає >95%. Як джерело ферментів використовували 20нг рекомбінованого DРР-ІV людини для колориметричного аналізу DРР-ІV та 2нг рекомбінованого DРР-ІV людини для флюорометричного аналізу у загальному дослідному об'ємі - 100мкл. Як субстрат у флюорометричному аналізі використовували Ала-Про-7-амідо-4трифторметилкумарин (Саlbіосhеm №125510). 20мМ вихідного розчину у 10%DМF(диметилформамід)/Н2О зберігали при 20°С до використання. При изначеннях ІС50 застосовували кінцеву концентрацію субстрату 50мкМ. При визначеннях кінетичних параметрів, таких як Кm, Vмакс, Кi, концентрація субстрату мінялася у межах 10мкМ-500мкМ. У якості субстрату в колориметричному аналізі використовували Н-Ала-Про-ПНК(пептид нуклеїнову кислоту).НСl (Васhеm L-1115). 10мМ вихідного розчину у 10%МеОН/Н2О зберігали при 20°С до використання. При визначеннях ІС 50 застосовували кінцеву концентрацію субстрату 200мкМ. При визначеннях кінетичних параметрів, таких як Кm, У макс, Кi, концентрація субстрату мінялася у межах 100мкМ-2000мкМ. Флуоресценцію визначали на люмінесцентному спектрофотометрі LS 50В фірми Реrkin Еlmer при збудженій довжині хвилі 400нм та довжині хвилі, що випромінюється, 505нм безперервно кожні 15 секунд протягом 10-30 хвилин. Початкові кінетичні константи обчислені за лінійною регресією найкращої відповідності. Абсорбцію ПНК, яку виділили з колориметричного субстрату, визначали на спектральному лічильнику Расkаrd при 405нм безперервно кожні 2 хвилини протягом 30-120 хвилин. Початкові кінетичні константи обчислені за лінійною регресією найкращої відповідності. Аналізи активності DРР-ІV виконували на 96лункових планшетах при 37°С у загальному дослідному об'ємі - 100мкл. Дослідний буфер містить 50мМ трис/НСІ рН 7,8 з 0,1мг/мл ВSА (бичачого сироваткового альбуміну) та 100мМ NaCl. Сполуки, що тестують, розчинили у 100% DМSО (диметилсульфоксид), розбавили до необхідної концентрації 10%DМSО/Н2 О. Кінцева концентрація DМSО у аналізі складала 1% (в об'ємному співвідношенні). При такій концентрації інактивація ферменту від DМSО складає 300°С. Приклад 31 (R)-1-((S,S,S)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-4-фторметил-піролідин-2-онудигідрохлорид Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 30с із трет-бутилового ефіру [(S,S,S)-3-((R)-4-фторметил-2-оксопіролідин-1-іл)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-2-іл]карбамінової кислоти (Приклад 30b). Біла тверда речовина, точка плавлення >300°С. Приклад 32 3-((S,S,S)-2-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2Д-а]ізохінолін3-іл)-оксазолідин-2-он Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладами 5с, 5d та 1е із третбутилового е фіру (RS,RS,RS)-(3-аміно-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іл)-карбамінової кислоти (Приклад 5b) та 2-хлоретил хлорформіату. Блідо-жовта тверда речовина, МС (ИРП) 348,5 (М+Н)+. Приклад 33 3-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]вохінолін3-іл)-[1,3]оксазинан-2-он 43 82242 а) 3-хлор-пропіловий ефір ((RS,RS,RS)-2-третбутоксикарбоніламіно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-карбамінової кислоти Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5с із трет-бутилового ефіру (RS,RS,RS)-(3-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл)-карбамінової кислоти (Приклад 5b) та 3хлорпропілхлорформіату. Брудно-біла тверда речовина, МС (ИРП) 498,4 (М+Н)+. b) Трет-бутиловий ефір [(RS,RS,RS)-9,10диметокси-3-(2-оксо-[1,3]оксазинан-3-іл)1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл]-карбамінової кислоти Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5d із 3-хлор-пропілового ефіру ((RS,RS,RS)-2-трет-бутоксикарбоніламіно9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Нпіридо[2,1-а]ізохінолін-3-іл)-карбамінової кислоти. Брудно-біла тверда речовина, МС (ИРП) 462,4 (М+Н)+. с) 3-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-[1,3]оксазинан-2-он Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 1е із трет-бутилового ефіру [(RS,RS,RS)-9,10-диметокси-3-(2-оксо[1,3]оксазинан-3-іл)-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Нпіридо[2,1-а]ізохінолін-2-іл]-карбамінової кислоти. Жовта тверда речовина, МС (ИРП) 362,5 (М+Н)+. Приклад 34 1-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-піролідин-2-он а) 4-Хлор-пентаноїл хлорид Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 23b із g-валеролактону. Безбарвна рідина, 1Н-ЯМР (300 МНz, СDСl3): 4,104,00 (m, 1Н), 3,25-3,05 (m, 2Н), 2,25-2,15 (m, 1Н), 2,05-1,95 (m, 1Н), 1,55 (d, 3Н). b) Трет-бутиловий ефір [(RS,RS,RS)-3-(4-хлорпентаногламіно)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-2-іл]карбамінової кислоти Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5с із трет-бутилового ефіру (RS,RS,RS)-(3-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл)-карбамінової кислоти (Приклад 5b) та 4-хлорпентаноїл хлориду. Брудно-біла тверда речовина, МС (ИРП) 496,4 (М+Н)+. с) 1-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-піролідин-2-он Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5d та 1e із третбутилового е фіру [(RS,RS,RS)-3-(4-хлорпентаноїламіно)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-2-іл]карбамінової кислоти. Жовта тверда речовина, МС (ИРП) 360,1 (М+Н)+. Приклад 35 44 3-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-фторметил-оксазолідин-2-он а) Трет-бутиловий ефір [(RS,RS,RS)-3-(2-хлор1-фторметил-етоксикарбоніламіно)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іл]-карбамінової кислоти Піридин (69мг, 0,87ммоль) по краплях додали при 0°С до розчину 1-хлор-3-фторізопропанолу (34мг, 0,29ммоль) у дихлорметані (0,8мл), потім розчину дозволили нагрітися до к.т. протягом 2 годин. Після охолодження до 0°С додали третбутиловий ефір (RS,RS,RS)-(3-аміно-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іл)-карбамінової кислоти (Приклад 5b, 100мг, 0,26ммоль), піридин (23мг, 0,29ммоль) та 4-диметиламінопіридин (1мг, 8мкмоль). Реакційну суміш оставили при к.т. на 16 годин, потім екстрагували насиченим водяним розчином хлориду амонію та діетиловим ефіром. Органічний шар промили водою, висушили (МgSO 4) та випарили. Хроматографією (SіО2, гептан-етил ацетат градієнт) отримали зазначену сполуку (65мг, 48%). Біла тверда речовина, МС (ИРП) 516,5 (М+Н)+. b) Трет-бутиловий ефір [(RS,RS,RS)-3-(5фторметил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)-9,10диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1а]ізохінолін-2-іл]-карбамінової кислоти Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5d із трет-бутилового ефіру [(RS,RS,RS)-3-(2-хлор-1-фторметилетоксикарбоніламіно)-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл]-карбамінової кислоти. Біла тверда речовина, МС (ИРП) 480,5 (М+Н)+. с) 3-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-фторметил-оксазолідин-2-он Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 1е із трет-бутилового ефіру [(RS,RS,RS)-3-(5-фторметил-2-оксооксазолідин-3-іл)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-2-іл]карбамінової кислоти. Жовта тверда речовина, МС (ИРП) 380,4 (М+Н)+. Приклад 36 1-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-3-метил-піролідин-2-он а) 4-Хлор-2-метил-бутирил хлорид 45 82242 Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 23b із g-валеролактону. Безбарвна рідина, 1Н-ЯМР (300 МН z, СDСl3): 3,61 (t, 2Н), 3,25-3,15 (m, 1Н), 2,40-2,25 (m, 1Н), 2,001,85 (m, 1Н), 1,36 (d, 3Н). b) Трет-бутиловий ефір [(RS,RS,RS)-3-(4-хлор2-метил-бутириламіно)-9,10-диметокси1,З,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл]-карбамінової кислоти Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5с із трет-бутилового ефіру (RS,RS,RS)-(3-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл)-карбамінової кислоти (Приклад 5Ь) та 4-хлор2-метил-бутирил хлориду. Бр удно-біла тверда речовина, МС (ИРП) 496,4 (М+Н)+. с) 1-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-3-метил-піролідин-2-он Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5d та 1 є із третбутилового ефір у [(RS,RS,RS)-3-(4-хлор-2-метилбутириламіно)-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11bгексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін-2-іл]карбамінової кислоти. Жовта тверда речовина, МС (ИРП) 360,5 (М+Н)+. Приклад 37 3-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-оксазолідин-2-он а) 2-Хлор-1-метил-етиловий ефір ((RS,RS,RS)2-трет-бутоксикарбоніламіно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-карбамінової кислоти Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 35а із трет-бутилового ефіру (RS,RS,RS)-(3-аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл)-карбамінової кислоти (Приклад 5b) та 1-хлорпропан-2-олу (J. Сhеm. Sос. Реrkin Тrans. 1 1983, 3019). Брудно-біла тверда речовина, МС (ИРП) 498,4 (М+Н)+. b) Трет-бутиловий ефір [(RS,RS,RS)-9,10диметокси-3-(5-метил-2-оксо-оксазолідин-3-іл)1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін2-іл]-карбамінової кислоти Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 5d із 2-хлор-1-метилетилового ефіру ((RS,RS,RS)-2-третбутоксикарбоніламіно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-карбамінової кислоти. Біла тверда речовина, МС (ИРП) 462,4 (М+Н)+. с) 3-((RS,RS,RS)-2-Аміно-9,10-диметокси1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Н-піридо[2,1-а]ізохінолін3-іл)-5-метил-оксазолідін-2-он Зазначену сполуку отримали загальним способом за Прикладом 1е із трет-бутилового 46 ефіру [(RS,RS,RS)-9,10-диметокси-3-(5-метил-2оксо-оксазолідин-3-іл)-1,3,4,6,7,11b-гексагідро-2Нпіридо[2,1-а]ізохінолін-2-іл]-карбамінової кислоти. Блідо-жовта тверда речовина, МС (ИРП) 362,4 (М+Н)+. Приклади галенових форм Приклад А Таблетки із плівковим покриттям, що містять наступні інгредієнти, можуть бути виготовлені загальноприйнятим способом: Інгредієнти На таблетку Ядро: Сполука формули (І) 10,0мг 200,0мг Мікрокристалічна целюлоза 23,5мг 43,5мг Лактоза водяна 60,0мг 70,0мг Повідон К30 12,5мг 15,0мг Натрію крохмаль гліколят 12,5мг 17,0мг Стеарат магнію 1,5мг 4,5мг (Вага ядра) 120,0мг 350,0мгі Плівкове покриття: Гідроксипропіл метил целюлоза 7,0мг 3,5мг Поліетиленгліколь 6000 0,8мг 1,6мг Тальк 1,3мг 2,6мг Оксид заліза (жовтий) 0,8мг 1,6мг Діоксид титану 0,8мг 1,6мг Активний інгредієнт просіяли, змішали з мікрокристалічною целюлозою, та суміш гранулювали з розчином полівінілпіролідону у воді. Гранули змішали з натрію крохмаль гліколятом і стеаратом магнію та спресували для утворення ядер 120 або 350мг, відповідно. Ядра покрили водяним розчином/суспензією вище згаданого плівкового покриття. Приклад В Капсули, що містять наступні інгредієнти, можуть бути виготовлені загальноприйнятим способом: Інгредієнти На капсулу Сполука формули (І) 25,0мг Лактоза 150,0мг Кукур удзяний крохмаль 20,0мг Тальк 5,0мг Компоненти просіяли, змішали та заповнили ними капсули розміру 2. Приклад С Ін'єкційні розчини можуть мати наступну композицію: Інгредієнти Сполука формули (І) 3,0мг Поліетиленгліколь 400 150,0мг Оцтова кислота у кількості для доведення до рН 5,0 Вода для ін'єкційних розчинів для доведення до 1,0мл Активний інгредієнт розчинили у суміш поліетиленгліколю 400 та частиною води для ін'єкцій. Оцтовою кислотою рН довели до 5,0. Водою, що залишилась, об'єм довели до 1,0мл. Розчин відфільтрували, наповнили ним ампули відповідного об'єму та стерилізували. Приклад D М'які желатинові капсули, що містять наступні інгредієнти, можуть бути виготовлені загальноприйнятим способом: 47 Інгредієнти Вміст капсули Сполука формули (І) Жовтий віск Гідрогенізована соєва олія Частково гідрогенізовані рослинні олії Соєва олія Вага вмісту капсули 82242 5,0мг 8,0мг 8,0мг 34,0мг 110,0мг 165,0мг Желатинова капсула Желатин 75,0мг Гліцерол 85% 32,0мг Каріон 83 (суха речовина) 8,0мг Діоксид титану 0,4мг Оксид заліза (жовтий) 1,1мг Активний інгредієнт розчинили у теплому розплаві інших інгредієнтів, та заповнили сумішшю м'які желатинові капсули відповідного розміру. Заповнені м'які желатинові капсули обробили за загальними методиками. Приклад E Саше, що містять наступні інгредієнти, можуть бути виготовлені загальноприйнятим способом: Інгредієнти Сполука формули (І) 50,0мг Лактоза, мілкий порошок 1015,0мг Мікрокристалічна целюлоза (АVSCEL РН 102) 1400,0мг Натрію карбоксиметил целюлоза 14,0мг Полівінілпіролідон К30 10,0мг Стеарат магнію 10,0мг Ароматичні добавки 1,0мг Активний інгредієнт змішали з лактозою, мікрокристалічною целюлозою та натрію карбоксиметил целюлозою та гранулювали із сумішшю полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішали із стеаратом магнію і ароматичними добавками та наповнили ним саше. 48