Похідні 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів як інгібітори фосфодіестерази

Реферат: Даний винахід стосується інгібіторів ферменту фосфодіестерази 4 (PDE4). Більш конкретно, винахід стосується сполук, які є похідними 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів, способів одержання таких сполук, композицій, що їх містять, і їх терапевтичного застосування. UA 111198 C2 (12) UA 111198 C2 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД Даний винахід стосується інгібіторів ферменту фосфодіестерази 4 (PDE4). Більш конкретно, винахід стосується сполук, які є похідними 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів, способів одержання таких сполук, композицій, що їх містять, і їх терапевтичного застосування. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Обструкція дихальних шляхів характеризується рядом серйозних респіраторних захворювань, включаючи астму і хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ). Події, що приводять до обструкції дихальних шляхів, включають набряк стінок дихальних шляхів, підвищену продукцію слизу і запалення. Лікарські засоби для лікування респіраторних захворювань, таких як астма і ХОЗЛ, на даний час вводять шляхом інгаляції. Одна з переваг інгаляторного шляху в порівнянні з системним шляхом введення - це можливість доставки лікарського засобу напряму до місця дії, знижуючи системні побічні ефекти, таким чином, одержуючи більш швидку клінічну відповідь і високий терапевтичний коефіцієнт. Кортикостероїди, що вводяться шляхом інгаляції, на даний час є підтримуючою терапією для астми і разом з бета2-агоністами використовуються для зменшення гострих симптомів, вони є основними засобами сучасної терапії цього захворювання. На даний момент контроль за ХОЗЛ є головним чином симптоматичним за рахунок бронходилатуючої терапії інгаляційними антихолінергічними препаратами і інгаляційними агоністами бета2-адренорецепторів. Однак кортикостероїди не знижують запальну відповідь при ХОЗЛ, як вони роблять це у випадку астми. Іншим класом терапевтичних засобів, який широко досліджувався з урахуванням його протизапальних ефектів для лікування запальних респіраторних захворювань, таких як астма і ХОЗЛ, є інгібітори ферментів фосфодіестерази (PDE), зокрема фосфодіестерази типу 4 (далі в цьому документі позначена як PDE4). У рівні техніки були описані різні сполуки, діючі як інгібітори PDE4. Однак ефективність деяких інгібіторів PDE4 першого покоління, таких як роліпрам і пікламіласт, була обмежена через їх небажані побічні ефекти. Вказані ефекти включають нудоту і блювання в зв'язку з їх дією на PDE4 центральної нервової системи і секрецію шлункового соку в зв'язку з їх дією на PDE4 в парієтальних клітинах кишечнику. Причина вказаних побічних ефектів була широко досліджена. Було виявлено, що PDE4 існує в двох різних формах, що мають різні конформації, які були позначені як високоафінний зв'язуючий сайт роліпраму або HPDE4, як правило, присутній в центральній нервовій системі і в парієтальних клітинах, і як низькоафінний зв'язуючий сайт роліпраму або LPDE4 (Jacobitz S. et al. Mol. Pharmacol, 1996, 50, 891-899), який знаходиться в імунних і запальних клітинах. Хоч обидві ці форми мабуть виявляють каталітичну активність, вони відрізняються по чутливості до інгібіторів. Зокрема, сполуки з більш високою афінністю до LPDE4 менш схильні викликати побічні ефекти, такі як нудота, блювання і підвищена шлункова секреція. Спроби націлювання на LPDE4 привели до незначного поліпшення селективності інгібіторів PDE4 другого покоління, таких як рофлуміласт. Проте, рофлуміласт має знижену дозу для досягнення прийнятних характеристик побічних ефектів. У рівні техніки були описані інші класи сполук, діючих як інгібітори PDE4. Наприклад, в EP 1634606 описані, нарівні з іншими, кетонові похідні, такі як похідні бензофурану або 1,3-бензодіоксолу. У WO 9402465 описано, нарівні з іншими, кетонові похідні загальної формули де R1 являє собою нижчий алкіл, а R2 може бути алкілом, алкенілом, циклоалкілом, циклоалкенілом, циклотіоалкілом або циклотіоалкенілом. WO 9535281, Celltech Therapeutics, стосується тризаміщених фенільних похідних. У WO 2009/018909 як інгібітори ферменту фосфодіестерази 4 (PDE4) описані похідні 1феніл-2-піридинілалкільних спиртів, які мають загальну формулу, показану нижче 1 UA 111198 C2 . У WO 2009/077068 як інгібітори ферменту фосфодіестерази 4 (PDE4) описані інші похідні 1феніл-2-піридинілалкільних спиртів, які мають загальну формулу, показану нижче 5 10 15 20 . У WO 2010/089107 як інгібітори ферменту фосфодіестерази 4 (PDE4) описані інші похідні 1феніл-2-піридинілалкільних спиртів, які мають загальну формулу, показану нижче . Незважаючи на те, що були описані вищенаведені інгібітори PDE4, досі існує необхідність в додаткових інгібіторах PDE4. Зокрема, досі існує необхідність в додаткових інгібіторах PDE4, що забезпечують високу афінність відносно ферменту PDE4. Особливо переважним було б виявлення додаткових інгібіторів PDE4, які забезпечують високу афінність відносно ферменту PDE4 і здатні продемонструвати придатні характеристики ефективності при інгаляторному лікуванні, наприклад знижені побічні ефекти. Таке зниження побічних ефектів може бути досягнуте, наприклад, при низькому системному впливі лікарського препарату; таким чином, ключовими для цієї мети можуть бути придатні параметри фармакокінетичних характеристик, особливо метаболічного кліренсу. Даний винахід направлений на вищезгадану необхідність і пропонує сполуки за винаходом. СУТЬ ВИНАХОДУ Винахід стосується сполук, діючих як інгібітори ферменту фосфодіестерази 4 (PDE4), способів одержання вказаних сполук, композицій, що їх містить, і їх терапевтичного застосування. Зокрема винахід стосується похідних 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів загальної формули (I) 2 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 , де: R1 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C3-C7)-циклоалкілкарбонілу; - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з (C3-C7)-циклоалкілу або (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-циклоалкілу; - (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C2-C6)-алкенілу; і - (C2-C6)-алкінілу; R2 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C3-C7)-циклоалкілкарбонілу; - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з (C3-C7)-циклоалкілу або (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-циклоалкілу; - (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C2-C6)-алкенілу; і - (C2-C6)-алкінілу; або, якщо R19 відрізняється від водню, то R2 разом з R19 утворює групу формули (х), як представлено нижче; або R1 і R2, разом із з'єднуючими їх атомами, утворюють 2,2-дифтор-1,3-діоксоланове кільце формули (q), конденсоване з фенільною групою, яка несе групи -OR1 і -OR2, де зірочки вказують на атоми вуглецю, спільно використовувані таким фенільним кільцем: R19 являє собою водень або, якщо відрізняється від водню, утворює разом з R2 групу формули (х), де зв'язки, відмічені (1) і (2), вказують місця приєднання групи (х) до атомів, що несуть групи R19 і R2, відповідно, 3 UA 111198 C2 , таким чином, що R2 і R19, разом із з'єднуючими їх атомами, утворюють кільце формули (w), яке конденсоване з фенільним кільцем, яке несе групи -OR2 і R19, де зірочки вказують на атоми вуглецю, спільно використовувані таким фенільним кільцем: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 R3 є одним або декількома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з H, CN, NO2, CF3 і атомів галогену; Z являє собою групу -(CH2)n-, де n дорівнює 0 або 1; А являє собою насичену і моноциклічну (C3-C7)-гетероциклоалкіленову групу; K вибраний з групи, що складається з: - -(CH2)mC(O)R4, де m може дорівнювати 0 або 1; - -C(O)(CH2)jR4, де j може дорівнювати 1 або 2; - -SO2(CH2)pR4, де р може дорівнювати нулю, 1 або 2; - -(CH2)ySO2R4, де у може дорівнювати 1 або 2; - -(CH2)zR4, де z може дорівнювати 1 або 2; і - -C(O)(CH2)2SO2R4; R4 являє собою кільцеву систему, яка являє собою моно- або біциклічне кільце, яке може бути насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим, таке як арильне, (C 3-C8)циклоалкільне, (C3-C7)-гетероциклоалкільне або гетероарильне, таке кільце необов'язково заміщене однією або декількома групами R5, які можуть бути однаковими або різними і які незалежно вибрані з групи, що складається з: - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними зі списку, що складається з: (C3-C7)-циклоалкілу, -OH і групи -NR18C(O)(C1-C4)-алкілу, де R18 являє собою водень або (C1-C4)-алкіл; - (C3-C7)-гетероциклоалкілу; - 5-6-членного гетероарилу, який необов'язково заміщений однією або двома групами (C1C4)-алкілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-гетероциклоалкіл(C1-C4)-алкілу; - групи -OR6, де R6 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C1-C6)-галогеналкілу; - групи -SO2R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - групи -C(O)R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)-циклоалкілами або групою -NR8R9, як представлено нижче; і - (C3-C7)-циклоалкілу; - групи -SR20, де R20 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C1-C6)-галогеналкілу; - групи -C(O)R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)-циклоалкілами або групою -NR8R9; і - (C3-C7)-циклоалкілу; - атомів галогену; 4 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 - CN; - NO2; - NR8R9, де R8 і R9 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; - (C1-C4)-алкілен-NR13R14, де R13 і R14 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: Н і (C1-C6)-алкілу, який необов'язково заміщений (C3-C7)-циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; або вони утворюють з атомом азоту, з яким вони зв’язані, насичене або частково насичене (C3-C7)-гетероциклічне кільце; (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом, (C3-C7)гетероциклоалкілом, групою -OH або (C1-C6)-алкоксилом; - групи -SO2R15, де R15 вибраний з групи, що складається з: (C1-C4)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу і фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або групою -OH; - групи -C(O)R16, де R16 вибраний з групи, що складається з: (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або -OH; і групи -NH2; - групи -C(O)OR17, де R17 вибраний з групи, що складається з: (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або -OH; і групи -NH2; або вони утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома (C1-C6)алкілом або оксогрупою; - (C1-C4)-алкілен-NR8R9, як указано вище; - COR10, де R10 являє собою феніл або (C1-C6)-алкіл; - оксо; - -SO2R11, де R11 являє собою (C1-C4)-алкіл, OH або NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; - -COOR12, де R12 являє собою Н, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкілен-NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; і - -CONR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; де групи R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 і R20 в кожному випадку можуть мати однакові або різні значення, якщо присутні в кількості більше однієї групи; їх N-оксидів на піридиновому кільці і їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. У переважному варіанті здійснення винахід стосується похідних 1-феніл-2піридинілалкільних спиртів загальної формули (IG) , де: R1 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C3-C7)-циклоалкілкарбонілу; - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з (C3-C7)-циклоалкілу або (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-циклоалкілу; 5 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 - (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C2-C6)-алкенілу; і - (C2-C6)-алкінілу; R2 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C3-C7)-циклоалкілкарбонілу; - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з (C3-C7)-циклоалкілу або (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-циклоалкілу; - (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C2-C6)-алкенілу; і - (C2-C6)-алкінілу; або R1 і R2, разом із з'єднуючими їх атомами, утворюють 2,2-дифтор-1,3-діоксоланове кільце формули (q), конденсоване з фенільною групою, яка несе групи -OR1 і -OR2, де зірочки вказують на атоми вуглецю, спільно використовувані таким фенільним кільцем: R19 означає водень; R3 являє собою один або декілька замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з: H, CN, NO2, CF3 і атомів галогену; Z являє собою групу -(CH2)n-, де n дорівнює 0 або 1; А являє собою насичену і моноциклічну (C3-C7)-гетероциклоалкіленову групу; K вибраний з групи, що складається з: - -(CH2)mC(O)R4, де m може дорівнювати 0 або 1; - -C(O)(CH2)jR4, де j може дорівнювати 1 або 2; - -SO2(CH2)pR4, де р може дорівнювати нулю, 1 або 2; - -(CH2)ySO2R4, де у може дорівнювати 1 або 2; - -(CH2)zR4, де z може дорівнювати 1 або 2; і - -C(O)(CH2)2SO2R4; R4 являє собою кільцеву систему, яка являє собою моно- і біциклічне кільце, яке може бути насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим, таке як арильне, (C 3-C8)циклоалкільне, (C3-C7)-гетероциклоалкільне або гетероарильне, таке кільце необов'язково заміщене однією або декількома групами R5, які можуть бути однаковими або різними і які незалежно вибрані з групи, що складається з: - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними зі списку, що складається з: (C3-C7)-циклоалкілу, -OH і групи -NR18C(O)(C1-C4)-алкілу, де R18 являє собою водень або (C1-C4)-алкіл; - (C3-C7)-гетероциклоалкілу; - 5-6-членного гетероарилу, який необов'язково заміщений однією або двома групами (C1C4)-алкілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-гетероциклоалкіл(C1-C4)-алкілу; - групи -OR6, де R6 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C1-C6)-галогеналкілу; - групи -SO2R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - групи -C(O)R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)циклоалкілом або групою -NR8R9; і - (C3-C7)-циклоалкілу; - групи -SR20, де R20 вибраний з групи, що складається з: - Н; 6 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 - (C1-C6)-галогеналкілу; - групи -C(O)R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)циклоалкілом або групою -NR8R9, як представлено нижче; і - (C3-C7)-циклоалкілу; - атомів галогену; - CN; - NO2; - NR8R9, де R8 і R9 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; - (C1-C4)-алкілен-NR13R14, де R13 і R14 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: Н і (C1-C6)-алкілу, який необов'язково заміщений (C3-C7)циклоалкілом або (C3C7)-гетероциклоалкілом; або утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене (C3-C7)-гетероциклічне кільце; (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом, (C3-C7)гетероциклоалкілом, групою -OH або (C1-C6)-алкоксилом; - групи -SO2R15, де R15 вибраний з групи, що складається з: (C1-C4)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу і фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або групою -OH; - групи -C(O)R16, де R16 вибраний з групи, що складається з: (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або -OH; і групи -NH2; - групи -C(O)OR17, де R17 вибраний з групи, що складається з: (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або -OH; і групи -NH2; або вони утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома (C1-C6)алкілом або оксогрупами; - (C1-C4)-алкілен-NR8R9, як указано вище; - COR10, де R10 являє собою феніл або (C1-C6)-алкіл; - оксо; - SO2R11, де R11 являє собою (C1-C4)-алкіл, OH або NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; - COOR12, де R12 являє собою Н, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкілен-NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; і - -CONR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище, де групи R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19 і R20 в кожному випадку можуть мати однакові або різні значення, якщо присутні в кількості більше однієї групи; їх N-оксидів на піридиновому кільці і їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. У іншому переважному варіанті здійснення винахід стосується похідних 1-феніл-2піридинілалкільних спиртів загальної формули (IL) , де: R1 і R2 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: 7 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 - Н; - (C3-C7)-циклоалкілкарбонілу; - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома замісниками, вибраними з (C3-C7)-циклоалкілу або (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-циклоалкілу; - (C5-C7)-циклоалкенілу; - (C2-C6)-алкенілу; і - (C2-C6)-алкінілу; R3 являє собою один або декілька замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з: H, CN, NO2, CF3 і атомів галогену; Z являє собою групу -(CH2)n-, де n дорівнює 0 або 1; А являє собою насичену і моноциклічну (C3-C7)-гетероциклоалкіленову групу; K вибраний з групи, що складається з: - -(CH2)mC(O)R4, де m може дорівнювати 0 або 1; - -C(O)(CH2)R4; - -SO2(CH2)pR4, де р може дорівнювати нулю або 1; - -CH2SO2R4; і - -CH2R4; R4 являє собою кільцеву систему, яка являє собою моно- і біциклічне кільце, яке може бути насиченим, частково ненасиченим або повністю ненасиченим, таке як арильне, (C 3-C8)циклоалкільне, (C3-C7)-гетероциклоалкільне або гетероарильне, таке кільце необов'язково заміщене однією або декількома групами R5, які можуть бути однаковими або різними і які незалежно вибрані з групи, що складається з: - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C3-C7)-циклоалкілами; - (C3-C7)-гетероциклоалкілу; - (C3-C7)-гетероциклоалкіл(C1-C4)-алкілу; - групи -OR6, де R6 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C1-C6)-галогеналкілу; - групи -SO2R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - групи -C(О)R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)циклоалкілами або групою -NR8R9; і - (C3-C7)-циклоалкілу; - групи -SR20, де R20 вибраний з групи, що складається з: - Н; - (C1-C6)-галогеналкілу; - групи -C(О)R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)-циклоалкілами або групою -NR8R9, як представлено нижче; і - (C3-C7)-циклоалкілу; - атомів галогену; - CN; - NO2; - NR8R9, де R8 і R9 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; - (C1-C4)-алкілен-NR13R14, де R13 і R14 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: Н і (C1-C6)-алкілу, який необов'язково заміщений (C3-C7)-циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; або утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене (C3-C7)-гетероциклічне кільце; (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом, (C3-C7)гетероциклоалкілом, групою -OH або (C1-C6)-алкоксилом; - групи -SO2R15, де R15 вибраний з групи, що складається з: (C1-C4)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу і фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або групою -OH; - групи -C(О)R16, де R16 вибраний з групи, що складається з: (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу; 8 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або -OH; і групи -NH2; - групи -C(О)OR17, де R17 вибраний з групи, що складається з: (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)циклоалкілом або (C3-C7)-гетероциклоалкілом; (C3-C7)-гетероциклоалкілу; фенілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C1-C6)-алкілом, галогеном або -OH; і групи -NH2; або утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково заміщене одним або декількома (C1-C6)-алкілом або оксогрупами; - (C1-C4)-алкілен-NR8R9, як указано вище; - COR10, де R10 являє собою феніл або (C1-C6)-алкіл; - оксо; - -SO2R11, де R11 являє собою (C1-C4)-алкіл, OH або NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; - -COOR12, де R12 являє собою Н, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкілен-NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; і - -CONR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище, де групи R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 і R20 в кожному випадку можуть мати однакові або різні значення, якщо присутньо більше однієї групи; їх N-оксидів на піридиновому кільці і їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. Винахід також стосується відповідних N-оксидів на піридиновому кільці сполук формули (I). Винахід також стосується їх фармацевтично прийнятних солей і/або сольватів. Термін "фармацевтично прийнятні солі", як використовується в даному описі, стосується похідних сполук формули (I) або їх відповідних N-оксидів на піридиновому кільці, де батьківська сполука придатним чином модифікована шляхом перетворення будь-якої вільної кислотної або основної групи, якщо присутня, до відповідної солі додавання основи або кислоти, звичайно призначені як фармацевтично прийнятні. Придатні приклади вказаних солей можуть, таким чином, включати солі додавання неорганічних або органічних кислот основних залишків, таких як аміногрупи, а також залишки неорганічних або органічних кислот, таких як карбоксильні групи. Катіони неорганічних основ, які можуть зручно використовуватися для одержання солей за винаходом, включають іони лужних або лужноземельних металів, таких як калій, натрій, кальцій або магній. Солі, одержані шляхом взаємодії основної сполуки, діючої як основа, з неорганічною або органічною кислотою, включають, наприклад, солі соляної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, янтарної кислоти і лимонної кислоти. Фахівцям в галузі органічної хімії буде зрозуміло, що велике число органічних сполук може утворювати комплекси з розчинниками, в яких вони взаємодіють або з яких вони осаджуються або кристалізуються. Ці комплекси відомі як "сольвати". Фармацевтично прийнятні сольвати сполуки за винаходом входять в обсяг даного винаходу. Також в обсяг даного винаходу входять поліморфи і кристалічні форми сполук формули (I), їх N-оксидів на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів. Далі в цьому документі сполуки формули (I), (IG), (IL), відповідні N-оксиди на піридиновому кільці, їх варіанти здійснення, енантіомери, діастереоізомери, їх фармацевтично прийнятні солі і сольвати і їх поліморфи або кристалічні форми, визначені в будь-якому з аспектів даного винаходу (крім проміжних сполук, описаних в хімічних процесах), позначають як "сполуки за даним винаходом". Винахід також стосується способу одержання сполук за даним винаходом. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук за винаходом, або самостійно, або в поєднанні, в суміші з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями. У додатковому аспекті даний винахід стосується застосування сполук за винаходом як лікарського засобу. У одному з аспектів даний винахід стосується застосування сполук за винаходом для одержання лікарського засобу. Зокрема, даний винахід стосується застосування сполук за винаходом для профілактики і/або лікування будь-якого захворювання, яке характеризується надактивністю фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або при якому бажано інгібувати активність PDE4. Зокрема, сполуки за винаходом, самостійно або в поєднанні з іншими активними інгредієнтами, можуть вводитися для профілактики і/або лікування захворювання 9 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 респіраторного тракту, що характеризується обструкцією дихальних шляхів, такого як астма і ХОЗЛ. У додатковому аспекті даний винахід стосується застосування сполук за винаходом для одержання лікарського засобу для профілактики і/або лікування будь-якого захворювання, що характеризується надактивністю фосфодіестерази 4 (PDE4) і/або при якому бажано інгібувати активність PDE4. Крім того, даний винахід стосується способу профілактики і/або лікування будь-якого захворювання, при якому бажано інгібувати PDE4, вказаний спосіб включає введення потребуючому такого лікування пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за винаходом. ВИЗНАЧЕННЯ Термін "атоми галогену", як використовується в даному описі, включає фтор, хлор, бром і йод, переважно хлор. Як використовується в даному описі, термін "(C1-Cx)-алкіл", де х дорівнює цілому числу вище 1, стосується алкільних груп з прямим і розгалуженим ланцюгом, де число атомів вуглецю, що їх складають, становить від 1 до x. Конкретні алкільні групи являють собою метил, етил, н-пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Аналогічно, термін "(C1-Cx)-алкілен" стосується двовалентного радикала (C 1-Cx)-алкілу, де (C1-Cx)-алкіл такий, як указано вище. Термін "(C1-Cx)-алкоксил", де х дорівнює цілому числу вище 1, стосується алкоксигруп з прямим або розгалуженим ланцюгом, де число атомів вуглецю, що їх складають, становить від 1 до x. Конкретні алкільні групи являють собою метоксил, етоксил, н-пропоксил, ізопропоксил і трет-бутоксил. Вираз "(C1-Cx)-галогеналкіл" стосується визначеної вище "(C1-Cx)алкільної" групи, де один або більше атомів водню замінені одним або більше атомами галогену, які можуть бути однаковими або відрізнятися один від одного. Приклади вказаних (C1-C6)-галогеналкільних груп можуть, таким чином, включати галогеновані, полігалогеновані і повністю галогеновані алкільні групи, де всі атоми водню заміщені атомами галогену, наприклад групи трифторметил або дифторметил. Термін "(C3-Cy)-циклоалкіл", де у дорівнює цілому числу, яке більше або дорівнює 3, стосується насичених циклічних вуглеводневих груп, що складаються з від 3 до у кільцевих атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Його похідний вираз "(C3-Cy)-гетероциклоалкіл" стосується моноциклічної (C3-Cy)циклоалкільної групи, в якій щонайменше один кільцевий атом вуглецю замінений на гетероатом (наприклад, N, NH, S або О). Необмежувальні приклади (C 3-Cy)-гетероциклоалкілу являють собою: піролідиніл, тіазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, азетидиніл. Аналогічно, термін "(C3-Cy)-гетероциклоалкілен" стосується двовалентного радикала (C 3-Cy)гетероциклоалкіл, де (C3-Cy)-гетероциклоалкіл такий, як указано вище. Вираз "(C3-Cy)-циклоалкілкарбоніл" стосується (C3-Cy)циклоалкілCO-груп, де група "(C3-Cy)циклоалкіл" має значення, визначене вище. Термін "(C2-C6)-алкеніл" стосується прямих або розгалужених, кон’югованих або некон’югованих вуглецевих ланцюгів з одним або декількома подвійними зв'язками, в цис- або транс-конфігурації, де число атомів дорівнює від 2 до 6. Термін "(C5-Cz)-циклоалкеніл", де z дорівнює цілому числу, яке більше або дорівнює 5, стосується циклічних вуглеводневих груп, що складаються з від 5 до z кільцевих атомів вуглецю і одного або більше подвійних зв'язків. Термін "(C2-C6)-алкініл" стосується прямих або розгалужених вуглецевих ланцюгів з одним або більше потрійними зв'язками, де число атомів дорівнює від 2 до 6. Термін "(C3-Cy)-гетероциклоалкіл(C1-Cx)-алкіл" стосується вищезгаданої групи "(C 1-Cx)-алкіл", де один або більше атомів водню заміщені однією або більше групами "(C3-Cy)гетероциклоалкіл". Як використовується в даному описі, вираз "циклічна система" стосується моно- або біциклічних кільцевих систем, які можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ненасиченими, таких як арил, (C3-C8)-циклоалкіл, (C3-C7)-гетероциклоалкіл або гетероарил, що мають від 5 до 11 кільцевих атомів, в яких щонайменше один кільцевий атом є гетероатомом (наприклад, N, S або О). Вираз "арил" стосується моно- або бікільцевих систем, які мають від 6 до 10 кільцевих атомів, де щонайменше одне кільце є ароматичним. 10 UA 111198 C2 5 10 15 20 25 30 Вираз "гетероарил" стосується моно- або бікільцевих систем з 5-11 кільцевими атомами, в яких щонайменше одне кільце є ароматичним і в яких щонайменше один кільцевий атом є гетероатомом (наприклад, N, NH, S або О). Приклади придатних арильних або 5-6-членних гетероарильних моноциклічних систем включають, наприклад, радикали феніл, тіофен, бензол, пірол, піразол, імідазол, ізоксазол, оксазол, ізотіазол, тіазол, піридин, імідазолідин, фуран і тому подібне. Приклади придатних арильних або гетероарильних біциклічних систем включають радикали нафталін, біфенілен, пурин, птеридин, бензотриазол, хінолін, ізохінолін, індол, ізоіндол, бензотіофен, дигідробензодіоксин, дигідробензодіоксепін, бензооксазин і тому подібне. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Винахід стосується класу сполук, діючих як інгібітори ферменту фосфодіестерази 4 (PDE4). Вказаний клас сполук інгібує перетворення циклічних нуклеотидів, зокрема циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ), в їх неактивні 5'-мононуклеотидні форми. У дихальних шляхах фізіологічні відповіді на підвищені внутрішньоклітинні рівні циклічних нуклеотидів, зокрема цАМФ, приводять до пригнічення активності імунних і прозапальних клітин, таких як тучні клітини, макрофаги, Т-лімфоцити, еозинофіли і нейтрофіли, що приводить до зниження вивільнення медіаторів запалення, які включають цитокіни, такі як IL-1, IL-3, і фактор некрозу пухлини-альфа (TNF-α). Це також приводить до розслаблення гладких м'язів дихальних шляхів і до зниження набряку. Даний винахід стосується похідних 1-феніл-2-піридинілалкільних спиртів загальної формули (I), N-оксидів піридинового кільця і їх фармацевтично прийнятних солей або сольватів: , де R1, R2, R3, R19, Z, А і K такі, як указано вище. Фахівцям в даній галузі буде очевидно, що сполуки загальної формули (I) щонайменше містять один стереогенний центр, а саме представлений атомом вуглецю (1) з зірочкою внизу, і, таким чином, існують у вигляді оптичних стереоізомерів. Якщо сполуки за винаходом мають щонайменше один стереогенний центр, то вони можуть таким чином існувати у вигляді енантіомерів. Якщо сполуки за винаходом мають два або більше стереогенних центрів, то вони можуть додатково існувати у вигляді діастереоізомерів. Потрібно розуміти, що всі такі ізомери і їх суміші в будь-якій пропорції входять в обсяг даного винаходу. 11 UA 111198 C2 У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (I)', які являють собою сполуки формули (I), як указано вище, в яких абсолютна конфігурація вуглецю (1) така, як показано нижче: 5 10 . Абсолютна конфігурація вуглецю (1) задана на основі номенклатури Кана-Інгольда-Прелога по пріоритетах груп. У одному з переважних варіантів здійснення для сполук формули (I) абсолютною конфігурацією при вуглеці (1) є (S). Якщо сполуки формули (I) мають другий стереогенний центр, а саме при вуглеці (2), показаному ще однією зірочкою нижче, то вони існують у вигляді щонайменше чотирьох діастереоізомерів: . Чотири їх діастереоізомери представлені нижче: 12 UA 111198 C2 5 10 і входять в обсяг даного винаходу. У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (I)'', які являють собою сполуки формули (I)', як указано вище, де абсолютна конфігурація вуглецю (2) така, як показано нижче: . У іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується сполук формули (I)''', які являють собою сполуки формули (I)', як указано вище, де абсолютна конфігурація вуглецю (2) така, як показано нижче: 13 UA 111198 C2 5 10 15 20 . Для сполук формули (I)'' і (I)''' абсолютна конфігурація вуглецю (1) і (2) задана на основі номенклатури Кана-Інгольда-Прелога по пріоритетах груп. Потрібно розуміти, що всі переважні групи або варіанти здійснення, описані нижче і вище для сполук формули (I), можуть бути об'єднані один з одним і давати сполуки формули (IG), (IL), (I)', (I)'', (I)''', (I)'''' і (I)''''', а також mutatis mutandis. У переважному варіанті здійснення винахід стосується сполук формули (IH), які являють собою N-оксидні похідні піридинового кільця сполук формули (I), або їх фармацевтично прийнятних солей: . У переважному варіанті здійснення 2-піридинільне кільце має два замісники R3, які є атомом галогену. У іншому переважному варіанті здійснення такі замісники R 3 являють собою два атоми хлору в положеннях 3 і 5 піридинового кільця. У одному з переважних варіантів здійснення R1 являє собою (C1-C6)-галогеналкіл або (C1C6)-алкіл. У одному з переважних варіантів здійснення R2 являє собою (C1-C6)-алкіл, який необов'язково заміщений (C3-C7)-циклоалкілом або являє собою (C3-C7)-циклоалкіл. У іншому переважному варіанті здійснення R1 і R2, разом із з'єднуючими їх атомами, утворюють 2,2-дифтор-1,3-діоксоланове кільце формули (q), конденсоване з фенільною групою, яка несе групи -OR1 і -OR2, де зірочки вказують атоми вуглецю, спільно використовувані таким фенільним кільцем: . У ще одному переважному варіанті здійснення R1 являє собою (C1-C6)-галогеналкіл, і R2 являє собою (C1-C6)-алкіл, який заміщений (C3-C7)-циклоалкілом. 14 UA 111198 C2 5 10 У іншому переважному варіанті здійснення R1 являє собою (C1-C6)алкіл, і R2 являє собою (C1-C6)-алкіл. У переважному варіанті здійснення R19 означає водень. У ще одному переважному варіанті здійснення R19 означає водень, R1 являє собою (C1-C6)галогеналкіл, і R2 являє собою (C1-C6)-алкіл, який заміщений (C3-C7)-циклоалкілом. У іншому переважному варіанті здійснення R19, якщо він відрізняється від водню, утворює, разом з R2, групу формули (х), де зв'язки, відмічені як (1) і (2), вказують на місця приєднання групи (х) до атомів, що несуть групи R19 і R2, відповідно, , таким чином, що R2 і R19, разом із з'єднуючими їх атомами, утворюють кільце формули (w), яке конденсоване з фенільним кільцем, яке несе групи R2 і R19, де зірочки вказують на атоми вуглецю, спільно використовувані таким фенільним кільцем: 15 . Переважною групою сполук загальної формули (I) є група, в якій 2-піридинільне кільце заміщене в 3- і 5-положенні двома атомами хлору, відповідно до загальної формули (IA) 20 , де R1, R2, R19, K, Z і А такі, як визначено вище для сполук формули (I); і відповідний N-оксид на піридиновому кільці, або їх фармацевтично прийнятні солі. Іншою переважною групою сполук формули (I) є група, показана нижче, відповідно до загальної формули (IB): 15 UA 111198 C2 5 10 , де R3, K, Z і А такі, як визначено вище для сполук формули (I); і відповідний N-оксид на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятні солі. Іншою переважною групою сполук формули (I) є група, показана нижче, відповідно до загальної формули (IC): , де K, Z і А такі, як визначено вище для сполук формули (I); і відповідний N-оксид на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятні солі. У одному з переважних варіантів здійснення А являє собою (C3-C7)-гетероциклоалкіленову групу, що містить атом азоту, який являє собою місце приєднання до групи K, як показано нижче: . У іншому переважному варіанті здійснення А вибраний зі списку двовалентних радикалів, наведених нижче: 16 UA 111198 C2 де символи [3] і [4] вказують місця зв’язування групи А з, відповідно, групами Z і K. У ще одному переважному варіанті здійснення А вибраний зі списку двовалентних радикалів, наведених нижче: 17 UA 111198 C2 де символи [3] і [4] вказують місця зв’язування групи А з, відповідно, групами Z і K. У додатковому переважному варіанті здійснення А являє собою групу 5 де символи [3] і [4] вказують місця зв’язування групи А з, відповідно, групами Z і K. У переважному варіанті здійснення Z дорівнює нулю. Іншою переважною групою сполук формули (I) є група, показана нижче, відповідно до загальної формули (ID): , 18 UA 111198 C2 5 10 15 20 де R1, R2, R3 і K такі, як визначено вище для сполук формули (I), R19 являє собою водень, Z являє собою зв'язок, і А являє собою тіазолідинову двовалентну групу радикала, представлену вище; і відповідний N-оксид на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятні солі. Інша переважна група сполук формули (I) являє собою групу, показану нижче, відповідно до загальної формули (ID'''): , де R1, R2, R3 і K такі, як визначено вище для сполук формули (I), R19 являє собою водень, Z являє собою зв'язок, А являє собою тіазолідинову двовалентну групу радикала, і стереогенний центр має абсолютну конфігурацію, як представлено нижче; і відповідний N-оксид на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятні солі. У одному з варіантів здійснення сполук формули (ID) або (ID'''), R1 являє собою (C1-C6)галогеналкіл, R2 являє собою (C1-C6)-алкіл, який заміщений (C3-C7)-циклоалкілом, 2піридинільне кільце заміщене в положеннях 3 і 5 двома групами хлору R3, і K являє собою групу Інші переважні групи сполук формули (I) являють собою групи, показані нижче, відповідно до загальної формули (IE): , де R1, R2, R3 і K такі, як визначено вище для сполук формули (I), Z являє собою зв'язок, R19 являє собою водень, і А являє собою піролідинову двовалентну групу радикала, як показано вище; і відповідний N-оксид на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятні солі. Інша переважна група сполук формули (I) така, як показана нижче, відповідно до загальної формули (IE'''): 19 UA 111198 C2 5 10 , де R1, R2, R3 і K такі, як визначено вище для сполуки формули (I), Z являє собою зв'язок, R19 являє собою водень, А являє собою піролідинову двовалентну групу радикала, і стереогенний центр має абсолютну конфігурацію, як вказано вище; і відповідний N-оксид на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятні солі. У одному з варіантів здійснення для сполук формули (IE) або (IE'''), R1 являє собою (C1-C6)галогеналкіл, R2 являє собою (C1-C6)-алкіл, який заміщений (C3-C7)-циклоалкілом, 2піридинільне кільце заміщене в положеннях 3 і 5 двома групами хлору R 3, і K являє собою групу У одному з переважних варіантів здійснення K вибраний зі списку груп, показаних нижче: де символ [5] вказує на місце зв'язування групи K з групою А. У іншому переважному варіанті здійснення K вибраний зі списку груп, показаних нижче: 15 20 UA 111198 C2 де символ [5] вказує на місце зв'язування групи K з групою А. У ще одному переважному варіанті здійснення K вибраний зі списку груп, показаних нижче: ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де символ [5] вказує на місце зв'язування групи K з групою А. У іншому переважному варіанті здійснення K являє собою групу , де символ [5] вказує на місце зв'язування групи K з групою А. У переважному варіанті здійснення R 4 вибраний з групи, що складається з: фенільної групи, 5-6-членної гетероарильної групи, моноциклічного (C3-C7)-гетероциклоалкілу і біциклічної кільцевої системи; і кожний з яких необов'язково заміщений однією або декількома групами R 5. У одному з переважних варіантів здійснення R4 являє собою фенільну групу або 5-6-членну гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена однією або декількома групами R 5. У ще одному переважному варіанті здійснення R4 являє собою фенільну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами R5. У ще одному переважному варіанті здійснення R 4 являє собою 5-6-членну гетероарильну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома групами R 5. У іншому переважному варіанті здійснення R 4 являє собою моноциклічний (C3-C7)гетероциклоалкіл, необов'язково заміщений однією або декількома групами R 5. У ще одному переважному варіанті здійснення R4 являє собою біциклічну кільцеву систему, необов'язково заміщену однією або декількома групами R5. У одному з переважних варіантів здійснення число замісників R 5 дорівнює нулю, 1 або 2. В ще одному переважному варіанті здійснення таке число дорівнює 1. У одному з переважних варіантів здійснення R5 незалежно вибраний з групи, що складається з: - (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного однією або декількома групами, незалежно вибраними зі списку, що складається з: (C3-C7)-циклоалкілу, -OH і групи -NR18C(О)(C1-C4)-алкілу, де R18 являє собою водень або (C1-C4)-алкіл; - (C3-C7)-гетероциклоалкілу; - 5-6-членного гетероарилу, який необов'язково заміщений однією або двома групами (C1C4)-алкілу; - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C3-C7)-гетероциклоалкіл(C1-C4)-алкілу; - групи -OR6, де R6 вибраний з групи, що складається з: - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)-циклоалкілами; - групи -SO2R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - атомів галогену; - ціано; - NR8R9, де R8 і R9 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом, (C3-C7)гетероциклоалкілом; - групи -SO2R15, де R15 являє собою (C1-C4)-алкіл; або вони утворюють з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома (C1-C6)алкільними або оксогрупами; - (C1-C4)-алкілен-NR8R9; - COR10, де R10 являє собою феніл або (C1-C6)-алкіл; - оксо; - SO2R11, де R11 являє собою NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; - -COOR12, де R12 являє собою Н, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкілен-NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; і - -CONR8R9, де R8 і R9 такі, як визначено вище. 21 UA 111198 C2 з: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 У іншому переважному варіанті здійснення R5 незалежно вибраний з групи, що складається - (C1-C6)-алкілу; - (C3-C7)-гетероциклоалкілу; - (C3-C7)-гетероциклоалкіл(C1-C4)-алкілу; - групи -OR6, де R6 вибраний з групи, що складається з: - (C1-C6)-галогеналкілу; - (C1-C10)-алкілу, необов'язково заміщеного одним або декількома (C 3-C7)-циклоалкілами; - групи -SO2R7, де R7 являє собою (C1-C4)-алкіл; - атомів галогену; - NR8R9, де R8 і R9 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом, (C3-C7)гетероциклоалкілом; - групи -SO2R15, де R15 являє собою (C1-C4)-алкіл; або вони утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково заміщене однією або декількома (C1-C6)алкільними або оксогрупами; - (C1-C4)-алкілен-NR8R9; - COR10, де R10 являє собою феніл або (C1-C6)-алкіл; - оксо; - - SO2R11, де R11 являє собою NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; - -COOR12, де R12 являє собою Н, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкілен-NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; і - -CONR8R9, де R8 і R9 такі, як визначено вище. У іншому переважному варіанті здійснення R5 незалежно вибраний з групи, що складається з: - (C1-C6)-алкілу; - (C3-C7)-гетероциклоалкіл(C1-C4)-алкілу; - групи -OR6, де R6 являє собою (C1-C10)-алкіл, необов'язково заміщений одним або декількома (C3-C7)-циклоалкілами; - атомів галогену; - NR8R9, де R8 і R9 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; (C1-C6)-алкілу, необов'язково заміщеного (C3-C7)-циклоалкілом, (C3-C7)гетероциклоалкілом; - групи -SO2R15, де R15 являє собою (C1-C4)-алкіл; або вони утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, насичене або частково насичене гетероциклічне кільце, яке необов'язково заміщене (C1-C6)-алкілом або оксо; - -COOR12, де R12 являє собою Н, (C1-C4)-алкіл або (C1-C4)-алкілен-NR8R9, де R8 і R9 такі, як указано вище; і - -CONR8R9, де R8 і R9 такі, як визначено вище. У ще одному переважному варіанті здійснення R5 вибраний з групи, що складається з: - -(C1-C6)-алкілу; - -NR8R9, де R8 і R9 є однаковими або різними і незалежно вибрані з групи, що складається з: - Н; - (C1-C6)-алкілу; і - CONR8R9, де R8 і R9 такі, як визначено вище. Додаткова переважна група сполук формули (I) така, як показано нижче, відповідно до загальної формули (IF): 22 UA 111198 C2 , де Z являє собою зв'язок, R19 являє собою водень, А являє собою групу (C3-C7)гетероциклоалкілену, що містить атом азоту, який являє собою місце приєднання до групи K, де K вибраний з переліку груп, що складається з: 5 10 ; R4 являє собою фенільну групу або 5-6-членну гетероарильну групу, кожна з яких необов'язково заміщена однією або декількома групами R5; і відповідний N-оксид на піридиновому кільці або їх фармацевтично прийнятні солі. Відповідно до переважного варіанта здійснення, даний винахід стосується сполук, вказаних нижче: Сполука 19 30 53 135 142 143 151 150 136 15 Хімічна назва 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(3-(циклопропілметокси)-4(метилсульфонамідо)бензоїл)піролідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(4-метокси-3(метилсульфонілокси)бензоїл)піролідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(3,4-диметоксифенілсульфоніл)-піролідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((2S)-2-(3-(4-амінофенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)-2-(3(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4(метилсульфонамідо)фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4-(N-(2-морфоліноетил)метилсульфонамідо)фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((S)-2-((R)-3-(4-амінофенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)-2(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 4-((S)-2-((S)-3-(4-амінофенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)-2(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 4-((S)-2-((S)-1-(4-амінофенілсульфоніл)піролідин-2-карбонілокси)-2(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(1-((4-(метоксикарбоніл)-5-метилфуран-2іл)метил)піролідин-2-карбонілокси)етил)піридину 23 UA 111198 C2 Сполука 124 77 144 16 17 26 56 80 81 137 57 138 139 54 78 Хімічна назва 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(3-(диметилкарбамоїл)-4метоксифенілсульфоніл)піролідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((R)-4-(3-сульфамоїлфенілсульфоніл)морфолін-2карбонілокси)етил)піридину або 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-4-(3-сульфамоїлфенілсульфоніл)морфолін-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(2-оксо-2-(тіофен-2-іл)етил)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(4-(диметилкарбамоїл)бензил)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину або 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((R)-3-(4-(диметилкарбамоїл)бензил)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(4-(диметилкарбамоїл)бензил)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину або 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((R)-3-(4-(диметилкарбамоїл)бензил)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((2S)-2-(3-(4-амінобензоїл)тіазолідин-2-карбонілокси)-2-(3(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(4-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)тіоморфолін-3карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(4-(4-(Nметилсульфамоїл)фенілсульфоніл)тіоморфолін-3карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((2S)-2-(3-(3-аміно-4-метоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((S)-2-((R)-3-(4-амінофенілсульфоніл)тіазолідин-4-карбонілокси)-2(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 4-((2S)-2-(4-(4-амінофенілсульфоніл)морфолін-2-карбонілокси)-2-(3(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)піролідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(4-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)морфолін-2-карбонілокси)етил)піридину 24 UA 111198 C2 Сполука 84 58 125 55 59 122 60 61 62 123 121 126 63 64 65 66 67 68 Хімічна назва 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((R)-3-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)тіазолідин-4карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(1,3-діоксоізоіндолін-5-ілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((R)-1-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)піролідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3-сульфамоїлфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((2S)-2-(3-(3-карбокси-4-метоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3-фторфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(2,4-диметилфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(тіофен-2-ілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3-(диметилкарбамоїл)-4метоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид (S)-3,5-дихлор-4-(2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(2-(4-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)піперазин-1-іл)ацетокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4-(4-метилпіперазин-1карбоніл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(3-хлорфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(1-метил-1H-імідазол-2-ілсульфоніл)тіазолідин2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(циклопропілметилсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(піридин-3-ілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(2,4-дифторфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(2-хлор-4-фторфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)етил)піридину 25 UA 111198 C2 Сполука 69 70 71 72 85 52 82 83 49 73 141 129 74 127 128 31 32 Хімічна назва 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4-фтор-2-метилфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(2-хлорфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклогексилсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(2,4-діоксo-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-6ілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(тіофен-3-ілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)піперидин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((R)-1-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)піперидин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3-(циклопропілметокси)-5-(N-(2морфоліноетил)метилсульфонамідо)бензоїл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3,4-диметоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид (S)-4-(2-(2-(4-(4-амінофенілсульфоніл)піперазин-1-іл)ацетокси)-2-(3(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(3-(диметилкарбамоїл)-4метоксифенілсульфоніл)піперидин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(6-морфолінопіридин-3-ілсульфоніл)тіазолідин2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4-метокси-3-(4-метилпіперазин-1карбоніл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4-метокси-3-(морфолін-4карбоніл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(4-метокси-3(морфолінометил)бензоїл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину або 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((R)-3-(4-метокси-3(морфолінометил)бензоїл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3-(N,N-диметилсульфамоїл)-4метоксибензоїл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 26 UA 111198 C2 Сполука 75 33 79 76 38 34 35 130 155 86 87 88 131 89 90 91 92 93 Хімічна назва 1-оксид 4-((S)-2-((S)-3-(3-карбоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5дихлорпіридину або 1-оксид 4-((S)-2-((R)-3-(3-карбоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)-2-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4-(морфолінометил)бензоїл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(4-(фенілсульфоніл)морфолін-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3,5-диметилізоксазол-4-ілсульфоніл)тіазолідин2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(тіазол-5-карбоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3-((диметиламіно)метил)-бензоїл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(оксазол-5-карбоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(3-(4-метилпіперазин-1карбоніл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(1-метил-1Н-імідазол-2ілсульфоніл)піролідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(фенілсульфоніл)піролідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(5-(метоксикарбоніл)тіофен-2ілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(піридин-3-ілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3-(диметилкарбамоїл)-4метоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(1-метил-1Н-імідазол-2ілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3-сульфамоїлфенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(4-(метилсульфоніл)фенілсульфоніл)тіазолідин2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3,4-диметоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 27 UA 111198 C2 Сполука 51 22 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 36 37 105 20 106 Хімічна назва 1-оксид 3,5-дихлор-4-((2S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-(3-(5-((диметиламіно)метил)-тіофен-2карбоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((2S)-2-(3-(4-(2-аміноетил)бензоїл)тіазолідин-2-карбонілокси)-2-(3(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(4-(Nметилсульфамоїл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(фуран-2-ілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(фуран-3-ілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3-(N,Nдиметилсульфамоїл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(3,4-диметоксифенілсульфоніл)-піперидин2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-1-(піридин-3-ілсульфоніл)піперидин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(4(метоксикарбоніл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(2(метоксикарбоніл)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3(диметилкарбамоїл)фенілсульфоніл)тіазолідин-4карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3-метоксифенілсульфоніл)тіазолідин-2карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(3(трифторметокси)фенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(4-(1,1діоксотіоморфоліно)бензоїл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((S)-2-((S)-3-(4-карбамоїлбензоїл)тіазолідин-2-карбонілокси)-2-(3(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5-дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(6-морфолінопіридин-3ілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 1-оксид 4-((S)-2-((S)-3-(4-(амінометил)піколіноїл)тіазолідин-2-карбонілокси)2-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5дихлорпіридину або 1-оксид 4-((S)-2-((R)-3-(4-(амінометил)піколіноїл)тіазолідин-2-карбонілокси)2-(3-(циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл)етил)-3,5дихлорпіридину 1-оксид 3,5-дихлор-4-((S)-2-(3-(циклопропілметокси)-4(дифторметокси)феніл)-2-((S)-3-(2-метокси-4метилфенілсульфоніл)тіазолідин-2-карбонілокси)етил)піридину 28