Похідні піролідину як інгібітори фосфодіестерази, специфічної стосовно циклічного амф

Це є частковим продовженням патентної заявки США під серійним №09/471,846, зареєстровано 23 грудня 1999р., знаходиться на розгляді. Представлений винахід стосується серії сполук, що є потужними та селективними інгібіторами специфічної стосовно циклічного аденозин-3',5'-монофосфату фосфодіестерази (цАМФ-специфічної ФДЕ). Зокрема, представлений винахід стосується серії нових піролідинових сполук, що корисні для інгібування функції цАМФ-специфічної ФДЕ, зокрема, ФДЕ4, а також способів їх виготовлення, фармацевтичних композицій, що їх містять, та їх використання як терапевтичних засобів, наприклад, при лікуванні запальних хвороб та інших хвороб, що включають підвищені рівні цитокінів та прозапальних посередників. Хронічне запалення є багатофакторним хворобливим ускладненням, що характеризується активацією багатьох типів запальних клітин, особливо клітин лімфоїдного походження (включаючи Т-лімфоцити) та мієлоїдного походження (включаючи гранулоцити, макрофаги, та моноцити), прозапальні посередники, включаючи цитокіни, як-то фактор некрозу пухлин (ФНП) та інтерлейкін-1 (ІЛ-1), продукуються цими активованими клітинами. Відповідно, засіб, що пригнічує активацію цих клітин, або продукування ними прозапальних цитокінів, міг би бути корисним при терапевтичному лікуванні запальних хвороб та інших хвороб, при яких підвищені рівні цитокінів. Циклічний аденозин-монофосфат (цАМФ) є другим посередником, що опосередковує біологічні реакції клітин на велику кількість екстрацелюлярних стимулів. Коли прийнятний агоніст приєднується до специфічних рецепторів поверхні клітин, аденілатна циклаза активується стосовно перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) у цАМФ. Теоретично передбачено, що індукована агоністом дія цАМФ всередині клітини опосередкована переважно дією залежних від цАМФ протеїн-кіназ. Інтрацелюлярна дія цАМФ закінчується транспортуванням нуклеотиду назовні клітини або ферментним розщепленням циклічними нуклеотидними фосфодіестеразами (ФДЕ), які гідролізують 3і-фосфодіестерний зв'язок з утворенням 5'-аденозинмонофосфату (5'-АМФ). 5'-АМФ є неактивним метаболітом. Структури цАМФ та 5'-АМФ ілюстровано нижче. Підвищені рівні цАМФ у клітинах людини мієлоїдного та лімфоїдного походження пов'язані з пригніченням активації клітин. Родина інтрацелюлярних ферментів ФДЕ тому регулює рівень цАМФ у клітинах. ФДЕ4 є переважним ізотипом ФДЕ у цих клітинах і є головним помічником при розкладанні цАМФ. Відповідно, інгібування функції ФДЕ могло б попереджувати конверсію цАМФ у неактивний метаболіт 5'-АМФ, а тому підтримувати вищі рівні цАМФ, а відповідно, пригнічувати активацію клітин [дивися Beavo et al., "Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases: Structure, Regulation and Drug Action," Wiley та Sons, Chichester, pp.3-14, (1990)); Torphy et al., Drug News та Perspectives, 6, pp.203-214 (1993); Giembycz et al., Clin. Exp. Allergy, 22, pp.337-344 (1992)]. Зокрема, показано, що інгібітори ФДЕ4, як-то роліпрам, інгібують продукування ФНПсста частково інгібують вивільнення ΙЛ-1β моноцитами [дивися Semmler et al.. Int. J. Immunopharmacol., 15, pp.409-413, (1993); Molnar-Kimber et al.. Mediators or Inflammation, 1, pp.411-417, (1992)]. Показано також, що інгібітори ФДЕ4 інгібують продукування супероксидних радикалів з поліморфонуклеарних лейкоцитів людини [дивися Verghese et. al., J. Моl. Cell. Cardiol., 21 (Suppl. 2), S61 (1989); Nielson et al., J. Allergy Immunol., 86, pp.801-808, (1990)]; інгібують вивільнення вазоактивних амінів та простаноїдів з базофілів людини (дивися Peachell et al., J. Immunol., 148, pp.2503-2510, (1992)]; інгібують респіраторні руйнування у еозинофілах [дивися Dent et al., J. Pharmacol., 103, pp.1339-1346, (1991)] та інгібують активацію Т-лімфоцитів людини [дивися Robicsek et al., Biochem. Pharmacol., 42, pp.869-877, (1991)]. Активація запальних клітин та продукування надлишкових або нерегульованих цитокінів (наприклад, ФНПа та ІЛ-1β) залучено у алергічні, автоімунні та запальні хвороби та розлади, як-то ревматоїдний артрит, остеоартрит, артрит при подагрі, спондиліт, пов'язана з щитовидною залозою офтальмопатія, хвороба Бехчета, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, грам-позитивний сепсис, синдром токсичного шоку, астма, хронічний бронхіт, респіраторний дистрес-синдром дорослих, хронічна запальна хвороба легенів, як-то хронічна обструктивна хвороба легенів, силікоз, саркоїдоз легенів, проникаюче поранення міокарду, мозку та надзвичайні ситуації, фіброз, цистичний фіброз, утворення келоїду, утворення шраму, атеросклероз, розлади при відторгненні трансплантату, як-то реакція трансплантату проти хазяїна та відторгнення алотрансплантату, хронічний гломерулонефрит, вовчак, запальна хвороба кишківнику, як-то хвороба Крона та виразковий коліт, проліферативні лімфоцитні хвороби, як-то лейкемія, та запальні дерматози, як-то атопічний дерматит, псоріаз, та кропивниця. Інші стани, що характеризуються підвищеними рівнями цитокінів, включають поранення мозку, обумовлені помірною травмою [дивися Dhillon et al., J. Neurotrauma, 12, pp.1035-1043 (1995); Suttorp et al., J. Clin. Invest., 91, pp.1421-1428 (1993)], кардіоміопатії, як-то закупорювальну серцеву нестачу [дивися Bristow et al., Circulation, 97, pp.1340-1341 (1998)], кахексію, кахексію, вторинну стосовно інфекції та злоякісного новоутворення, .кахексію, вторинну стосовно синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), ССК (СНІДспоріднений комплекс), міальгію при лихоманці внаслідок інфекції, церебральну малярію, остеопороз та хвороби кісткової ресорбції, утворення келоїду, утворення шрамів на тканинах та жар. Зокрема, ідентифіковано, що ФНПα грає роль з огляду на синдром набутого імунодефіциту людини (СНІД). СНІД є результатом інфекції Т-лімфоцитів людини вірусом імунодефіциту (ВІЛ). Хоча ВІЛ також інфікує клітини мієлоїдного походження та підтримується у них, показано, що ФНП підвищено регулює інфекцію ВІЛ у клітинах Т-лімфоцитів та моноцитів [дивися Poll et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp.782-785, (1990)]. Кілька властивостей ФНПα, як-то стимуляція колагенази, стимуляція ангіогенезу in vivo, стимуляція кісткової ресорбції та здатність збільшувати адгезію пухлинних клітин до ендотелію, узгоджуються з роллю ФНП у розвитку та метастатичному поширенню раку у хазяїна. Нещодавно ФНПα безпосередньо включено у промотування росту та метастазу пухлинних клітин [дивися Orosz et al., J. Exp. Med., 177, pp.1391-1398, (1993)]. ФДЕ4 широко розповсюджений у тканинах. Є щонайменше чотири гени для ФДЕ4, з яких багато транскриптів будь-якого певного гена можуть давати кілька відмінних білків, усі які використовують ідентичні каталітичні сайти. Амінокислотна ідентичність між чотирма можливими каталітичними сайтами більша за 85%. їх спільна чутливість до інгібіторів та їх кінетична подібність відображає функціональний аспект цього рівня амінокислотної ідентичності. Теоретично передбачено, що роль цих альтернативно експресованих білків ФДЕ4 забезпечує механізм, за яким клітина може диференційовано локалізувати ці ферменти інтрацелюлярно та/або регулювати каталітичну ефективність посттрансляційною модифікацією. Будь-який певний тип клітин, що експресує фермент ФДЕ4, звичайно експресує більше одного з чотирьох можливих генів, що кодують ці білки. Винахідники показали значний інтерес стосовно використання інгібіторів ФДЕ4 як антизапальних засобів. Ранішні свідоцтва вказують, що інгібування ФДЕ4 має корисний вплив на множинність запальних клітин як-то моноцити, макрофаги, Т-клітини, похідні від Th-1, та гранулоцити. Синтез та/або вивільнення багатьох прозапальних посередників, як-то цитокіни, ліпідні посередники, супероксид, та біогенні аміни, як-то гістамін, послаблено у цих клітинах дією інгібіторів ФДЕ4. Інгібітори ФДЕ4 також впливають на інші клітинні функції, включаючи проліферацію Т-клітин, трансміграцію гранулоцитів у реакції з хемотоксичними речовини, та повноту поєднання ендотеліальних клітин у судинній системі. Описано проектування, синтез, та сортування різних інгібіторів ФДЕ4. Метилксантини, як-то кофеїн та теофілін, були першими відкритими інгібіторами ФДЕ, але ці сполуки не є селективними з огляду на ті, що інгібують ФДЕ. Ліки роліпрам, антидепресантні, були одним з перших описаних специфічних інгібіторів ФДЕ4. Роліпрам, що має нижченаведену структурну формулу, має наведену 50% концентрацію інгібітору (IK50) приблизно 200нМ (наномолярну) з огляду на інгібування рекомбінантного ФДЕ4 людини. Роліпрам Винахідники продовжили пошуки інгібіторів ФДЕ4, що є селективнішими з огляду на інгібування ФДЕ4, мають нижчу за роліпрам ІКвд та позбавляють від небажаної побічної дії стосовно центральної нервової системи (ЦНС), як-то блювота, нудота, та заспокійливої, пов'язаної з вживанням роліпраму. Один клас сполук розкрито Feldman et al., патент США №5665754. Сполуки, розкриті там, є заміщеними піролідинами зі структурою, подібною роліпраму. Одна конкретна сполука, що має структурну формулу (І), має ІК50 з огляду на рекомбінантну ФДЕ4 людини приблизно 2нМ. При тому, що спостерігали сприятливе відділення блювотної побічної дії від ефективності, ці сполуки не виявляли зменшення небажаного впливу на ЦНС. (I) На додаток, кілька компаній зараз проводять клінічні дослідження інших інгібіторів ФДЕ4. Однак, проблеми стосовно ефективності та шкідливої побічної дії, як-то блювота та порушення центральної нервової системи, залишаються нерозв'язаними. Відповідно, сполуки, що селективно інгібують ФДЕ4 зменшують або виключають шкідливу побічну дію на ЦНС, пов'язану з попередніми інгібіторами ФДЕ4, могли б бути корисними при лікуванні алергічних та запальних хвороб та інших хвороб, пов'язаних з надлишковим або нерегульованим продукуванням цитокінів, як-то ФНП. На додаток, селективні інгібітори ФДЕ4 могли б бути корисними при лікуванні хвороб, що пов'язані з підвищеними рівнями цАМФ або функцією ФДЕ4 у певній цільовій тканині. Представлений винахід стосується потужних та селективних інгібіторів ФДЕ4, що корисні при лікуванні хвороб та станів, де інгібування активності ФДЕ4 вважають корисним. Представлені інгібітори ФДЕ4 неочікувано зменшують або виключають шкідливу побічну дію на ЦНС, пов'язану з попередніми інгібіторами ФДЕ4. Зокрема, представлений винахід стосується піролідинових сполук, що мають структурну формулу (II): (II) де R1 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу (наприклад, норборнілу), арилу, циклоалкілу (наприклад, інданілу), 4-, 5-, або 6-членного насиченого гетероциклу (наприклад, 3-тетрагідрофурилу), гетероарилу, С1-4алкіленарилу, С1-4алкіленОарилу, С1-4алюленгетероарилу, С1-4алкіленНеі, С2-4алкіленарилОарилу, С1-4алкілен-шунтованого алкілу, С1-4алкіленциклоалкілу (наприклад, циклопентилметилу), заміщеного або незаміщеного пропаргілу (наприклад -СН2СН=СН-С6Н5), заміщеного або незаміщеного алілу (наприклад, -CH2CH=CH-C6H5), та галогенциклоалкілу (наприклад, флуорциклопентилу); R2 вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метил, наприклад, CHF2; R3 вибрано з групи, що складається з C(=O)OR7, C(=O)R7, NHC(=O)OR7, С1-3aлкiлeнC(=O)OR8, С1алкіленС(=О)R8, C(=NH)NR8R9, C(=O)NR8R9, C(=O)-C(=O)- NR8R9, C(=O)C(=O)OR9, С1-4алкіленOR8, арилу, С13 3алкіленарилу, С1-3алкіленгетероарилу, SО2гетероарилу, Het, та гетероарилу; R4 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу; R5 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу та арилу; R6 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та C(=O)R7; R вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С14алкіленарилу, циклоалкілу, Het, С1-4алкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше з OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8, NR8R9 або SR8; R8 та R9, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(=О)Оалкілу, С(=О)-Оарилу, С(=О)алкілу, алкілSО2, галогеналкілSО2, С(=О)-С18 9 3алкіленарилу, С(=О)ОС1-4алкіленарилу, С1-4алкіленарилу та Het, або R та R разом утворюють 4-7-членне кільце; R10 вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(=О)алкілу, С(=О)циклоалкілу, С(=О)арилу, С(=О)Оалкілу, С(=O)Оциклоалкілу, С(=О)арилу, СН2ОН, СН2Оалкілу, СНО, CN, NO2 та SO2R11; R11 вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та NR8R9; та їх солей та сольватів (наприклад, гідратів). Згідно з ще одним аспектом, представлений винахід стосується піролідинових сполук, що мають структурну формулу (llа): (IIa) де R1 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу, арилу, циклоалкілу, 4-, 5-, або 6-членного насиченого гетероциклу, гетероарилу, С1-4алкіленарилу, С14алкіленОарилу, С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленНеt, С2-4алкіленарилОарилу, С1-4алкілен-шунтованого алкілу, С1-4алкіленциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного пропаргілу, заміщеного або незаміщеного алілу, та галогенциклоалкілу; R2 вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метилу; R3 вибрано з групи, що складається з гідрогену, С1-4алкіленарилу, та С(=О)С1-3алкіленОС1-3алкіленарилу; R4 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу; R5 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу та арилу; R6 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та C(=O)R7; R7 вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С14алкіленарилу, циклоалкілу, Het, С1-4алкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщений одним чи більше з OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8, NR8R9 тa SR8, a R8 та R9, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(=О)Оалкілу, С(=О)-алкілу, С(=О)Оарилу, алкілSО2, галогеналкілSO2, С(=О)-С18 9 3алкіленарилу, С(=О)ОС1-4алкіленарилу, С1-4алкіленарилу, та Het, або R та R разом утворюють 4-7-членне кільце; R10 вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(=О)алкілу, С(=О)циклоалкілу, С(=О)арилу, С(=О)Оалкілу, С(=О)Оциклоалкілу, С(=О)арилу, СН2ОН, СН2Оалкілу, СНО, CN, NО2 та SO2R11; a R11 вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та NR8R9; та їх солей та сольватів (наприклад, гідратів). Згідно з представленим винаходом запропоновано також фармацевтичні композиції, що містять одну чи більше сполук структурної формули (II), використання сполук та композицій, що містять сполуки, при лікуванні хвороби або розладу, та способи виготовлення сполук та інтермедіатів, залучених у синтезі сполук структурної формули (II). Згідно з представленим винаходом запропоновано також способи (а) лікування ссавця, що перебуває у стані, при якому інгібування ФДЕ4 дає користь, (b) модулювання рівнів цАМФ у ссавця, (с) зменшення рівнів ФНПα у ссавця, (d) пригнічення активації запальних клітин у ссавця, та (e) інгібування функції ФДЕ4 у ссавця застосуванням до ссавця терапевтично ефективної кількості сполуки структурної формули (II) або композиції, що містить композицію структурної формули (II). Представлений винахід стосується сполук, що мають структурну формулу (II): (II) де R1 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу (наприклад, норборнілу), арилу, циклоалкілу (наприклад, інданілу), 4-, 5-, або 6-членного насиченого гетероциклу (наприклад, 3-тетрагідрофурилу), гетероарилу, С1-4алкіленарилу, С1-4алкіленОарилу, С1-4алкіленгетероарилу, С1-4алкіленНеt, С2-4алкіленарилОарилу, С1-4алкілен-шунтованого алкілу, С1-4алкіленциклоалкілу (наприклад, циклопентилметилу), заміщеного або незаміщеного пропаргілу (наприклад -СН2СН=СН-С6Н5), заміщеного або незаміщеного алілу (наприклад, -СН2СН=СН-С6Н5), та галогенциклоалкілу (наприклад, флуорциклопентилу); R2 вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метил, наприклад, CHF2; R3 вибрано з групи, що складається з C(=O)OR7, C(=O)R7, NHC(=O)OR7, С1-3aлкiлeнC(=O)OR8, С18 8 9 8 9 8 9 9 8 3алкіленС(=O)R , C(=NH)NR R , C(=O)NR R , C(=O)-C(=O)- NR R , C(=O)C(=O)OR , С1-4алкіленOR , арилу, С1алкіленарилу, С1-3алкіленгетероарилу, SО2гетероарилу, Het, та гетероарилу; 3 R4 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу; R5 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу та арилу; R6 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та C(=O)R7; R7 вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С14алкіленарилу, циклоалкілу, Het, С1-4алкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщено одним чи більше з OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8, NR8R9 або SR8; R8 та R9, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(=О)Оалкілу, С(=О)-Оарилу, С(=О)алкілу, алкілSО2, галогеналктSО2, С(=О)-С18 9 4алкіленарилу, С(=О)ОС1-4алкіленарилу, С1-4алкіленарилу та Het, або R та R разом утворюють 4-7-членне кільце; R10 вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(=О)алкілу, С(=O)циклоалкілу, С(=О)арилу. С(=О)Оалкілу, С(=О)Оциклоалкілу, С(=О)арилу, СН2ОН, СН2Оалкілу, СНО, CN, NO2 тa SO2R11; R11 вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та NR8R9; та їх солей та сольватів (наприклад, гідратів). Згідно з ще одним аспектом, представлений винахід стосується піролідинових сполук, що мають структурну формулу (IIа): (IIa) деR1 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, шунтованого алкілу, арилу, циклоалкілу, 4-, 5-, або 6-членного насиченого гетероциклу, гетероарилу, С1-4алкіленарилу, С1-4алкіленОарилу, С1С1-4алкіленНеі, С2-4алкіленарилОарилу, С1-4алкілен-шунтованого алкілу, С14алкіленгетероарилу, 4алкіленциклоалкілу, заміщеного або незаміщеного пропаргілу, заміщеного або незаміщеного алілу, та галогенциклоалкілу; R2 вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, та галоген-заміщеного метилу; R3 вибрано з групи, що складається з гідрогену, С1-4алкіленарилу, та С(=О)С1-3алюленОС1-3алкіленарилу; R4 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу та арилу; R5 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, алкінілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, циклоалкілу та арилу; R6 вибрано з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, та C(=O)R7; R7 вибрано з групи, що складається з нижчого алкілу, розгалуженого або нерозгалуженого, С14алкіленарилу, циклоалкілу, Het, С1-4алкіленциклоалкілу, гетероарилу та арилу, кожний з яких, як варіант, заміщений одним чи більше з OC(=O)R8, C(=O)OR8, OR8,NR8R9 тa SR8,a R8 та R9, однакові або різні, вибрані з групи, що складається з гідрогену, нижчого алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероарилу, С(=О)Оалкілу, С(=О)-алкілу, С(=О)Оарилу, алкілSО2, галогеналктSО2, С(=О)-С18 9 3алкіленарилу, С(=О)ОС1-4алкіленарилу, С1-4алкіленарилу, та Het, або R та R разом утворюють 4-7-членне кільце; R10 вибрано з групи, що складається з гідрогену, алкілу, галогеналкілу, циклоалкілу, арилу, С(=О)алкілу, С(=O)циклоалкілу, С(=O)арилу, С(=О)Оалкілу, С(=O)Оциклоалкілу, С(=О)арилу, СН2ОН, СН2Оалкілу, СНО, CN, NO2 тa SO2R11; a R11 вибрано з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, трифлуорметилу, арилу, аралкілу та NR8R9; та їх солей та сольватів (наприклад, гідратів). Використаний тут термін "алкіл," поодинці або у комбінації, включає насичені вуглеводневі групи з лінійним чи розгалуженим ланцюгом, що містять 1-16 атоми карбону, заміщені або незаміщені. Використаний тут термін "нижчий алкіл" означає алкіл, що має 1-6 атомів карбону (С1-С6). Приклади нижчих алкілів включають, але без обмеження, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил, третинний бутил, ізопентил, нбутил, неопентил, н-гексил, та подібне. Термін "алкініл" стосується ненасиченого алкілу, що містить карбонкарбоновий потрійний зв'язок. Термін "шунтований алкіл" означає (С6-С16) дициклічну або поліциклічну вуглеводневу групу, наприклад, норборил, адамантил, дицикло[2,2,2]-октил, дицикло[2,2,1]гептил, дицикло[3,2,1]октил, дицикпо[4,1,0]гептил, дицикло[3,1,0]гексил, та декагідронафтил, заміщені або незаміщені. Термін "циклоалкіл" включає моноциклічні або конденсовані поліциклічні С1-С10аліфатичні вуглеводневі групи. Приклади циклоалкілів включають, але без обмеження, циклопропіл. циклобутил, циклогексил, декагідронафталін та циклопентил. Використаний тут термін "циклоалкіл" також охоплює циклічні С3-С7 аліфатичні вуглеводневі групи, конденсовані з арильним кільцем. Наприклад, інданіл та тетрагідронафталініл є циклоалкілами, як тут визначено. Алкіл, шунтований алкіл, або циклоалкіл, як варіант, можуть бути заміщеними одним чи більше, звичайно одним-трьома, замісниками, наприклад, нижчим алкілом, циклоалкілом, галогеналкілом, наприклад, CF3-, галогеном, гідроксилом, алкоксилом, арилом, гетероарилом та Het. Термін "алкілен" стосується алкілу, що має замісник. Наприклад, термін "С1-3алкіленциклоалкіл" стосується алкілу, що містить один-три атоми карбону та заміщений циклоалкілом. Прикладом С13алкіленарилу" є бензил. Термін "галогеналкіл" означає алкіл, заміщений одним чи більше галогеновими замісниками, флуором, хлором, бромом, йодом, або їх комбінаціями. Подібно, "галогенциклоалкіл" та "галогенарил". означають циклоалкіл або арил, що має один чи більше галогенових замісників. Термін "арил," поодинці або у комбінації, означає моноциклічну або поліциклічну ароматичну групу, переважно моноциклічну або дициклічну ароматичну групу, наприклад, феніл або нафтил, що можуть бути незаміщеними або заміщеними, наприклад, одним чи більше, а зокрема, одним-трьома замісниками, вибраними з галогену, алкілу, фенілу, заміщеного фенілу, гідроксилу, гідрокисіалкілу, алкоксилу, арилоксилу, алкоксіалкілу, галогеналкілу, нітрогрупи, аміногрупи, алкіламіногрупи, ациламіногрупи, алкілтіогрупи, алкілсульфінілу та алкілсульфонілу. Приклади арилів включають феніл, нафтил, дифеніл, тетрагідронафтил, інданіл, 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 4-флуорфеніл, 2-метилфеніл, 4-метоксифеніл, 4трифлуорметилфеніл, 4-нітрофеніл та подібне. Термін "гетероарил" означає моноциклічну або дициклічну кільцеву систему, що містить одне чи два ароматичних кільця та щонайменше один атом нітрогену, оксигену або сульфуру у ароматичному кільці і може бути незаміщеною або заміщеною, наприклад, одним чи більше, а зокрема, одним-трьома замісниками, типу галоген, алкіл, гідроксил, гідроксіалкіл, алкоксил, алкоксіалкіл, галогеналкіл, арил, галогенарил, нітрогрупа, аміногрупа, алкіламіногрупа, ациламіногрупа, алкілтіогрупа, алкілсульфініл та алкілсульфоніл. Приклади гетероарилів включають тієніл, фурил, піридил, оксазоліл, 1,2,4-оксдіазол-3-іл, хіноліл, ізохіноліл, індоліл, триазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, бензотіазоліл, піразиніл, піримідиніл, тіазоліл, та тіадіазоліл. Терміни "гетероцикл" та "Het" означають 4-, 5-, або 6-членне неароматичне кільце, що має один чи більше, звичайно один-три гетероатоми, вибрані з оксигену, нітрогену та сульфуру у кільці, та, як варіант, заміщене алкілом, галогеном, арилом, алкоксилом, С1-3алкіленНеt, С1-3алкіленаміногрупою, С1-3алкіленалкіламіногрупою та галогенарилом. Необмежуючі приклади включають тетрагідрофуран, тетрагідропіран, піперидин, піперазин, сульфолан, морфолін, 1,3-діоксолан, тетрагідропіран, діоксан, триметиленоксид та подібне. Термін "галоген" включає флуор, хлор, бром, та йод. Терміни "алкоксил" та "арилоксил" означають -OR, де R - алкіл або арил, відповідно. Термін "алкоксіалкіл" означає алкоксил, приєднаний до алкілу. Термін "пропаргіл" означає R-C=C-CH2-, де R - гідроген, нижчий алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил. Термін "аліл" означає R-CH=CHCH2-, де R - гідроген, нижчий алкіл, галогеналкіл, циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, або заміщений або незаміщений гетероарил. Термін "гідроксил" означає -ОН. Термін "гідроксіалкіл" означає гідроксил, приєднаний до алкілу. Термін "аміногрупа" означає -NH2. Термін "алкіламіногрупа" означає -NR2, де щонайменше один R - алкіл, а другий R - алкіл або гідроген. Термін "ациламіногрупа" означає RC(=O)NH, де R - алкіл або арил. Термін "нітрогрупа" означає -NO2. Термін "алкілтіогрупа" означає -SR, де R - алкіл. Термін "алкілсульфініл" означає R-S(O)2, де R - алкіл. Термін "алкілсульфоніл" означає R-S(O)3, де R - алкіл. У кращому втіленні R5 - метил, R7 - метил або бензил. R2 - метил або дифлуорметил, R4 вибрано з групи, що складається з гідрогену, метилу, трифлуорметилу, циклопропілу, бензилу та фенілу, a R вибрано з групи, що складається з гідрогену, ацетилу та бензоїлу. Переважно, R1 вибрано з групи, що складається з: де Ac - СН3С(=О), а трет-Bu - С(СН3)3. У найкращому втіленні R1 вибрано з групи, що складається з циклопентилу, бензилу, тетрагідрофурилу, інданілу, норборнілу, фенетилу, фенілбутилу, метиленциклопропілу, метилентетрагідрофурилу, етилентієнілу, С1-4алкіленциклопентилу, метиленінданілу, С1-4алкіленфенілу, фенілпропаргілу, фенілалілу, 3-(4-хлорфеніл)(1,2,4-оксдіазол-5-іл)метилу, С1-4алкіленфеноксилу, С1-4алкілендифенілу, С1-4алкіленциклогексилу, піранілу, шунтованого метиленом алкілу, тетрагідронафтилу, декагідронафтилу та С1-4алкілу, де R1, як варіант, заміщено одним чи більше фенілом, гідроксилом, метоксилом, метилом, етилом, трифлуорметилом, флуором, феноксилом, трет-бутилом, метоксилом, циклопропілом та галогенфенілом; R2 вибрано з групи, що складається з метилу та дифлуорметилу; R3 вибрано з групи, що складається з СО2СН3, С(=О)СН2ОН, С(=О)СН(СН3)-ОН, С(=О)С(СН3)2ОН, C(=O)C(=O)NH2, C(=O)C(=O)OH, C(=O)CH2NH2, С(=О)СН(ОН)СН2ОН, С(=О)СН(ОН)СН2СН2СН3, R4 - гідроген; R5 - метил; R6 - гідроген; a R8Ta R9 незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену та нижчого алкілу, або утворюють 5-6-членне кільце. Представлений винахід включає усі можливі стереоізомери та геометричні ізомери сполук структурної формули (II) і включає не тільки рацемічні сполуки, але також оптично активні ізомери. Коли сполука структурної формули (II) потрібна як одиничний енантіомер, и можна отримати розділенням кінцевого продукту або стереоспецифічним синтезом з ізомерно чистого вихідного матеріалу або використанням хірального допоміжного реагенту, [наприклад, дивися Z. Ma et al., Teтpahedron: Asymmetry, 8(6), pp.883-888 (1997)]. Розділення кінцевого продукту, інтермедіату або вихідного матеріалу можна досягти будь-яким придатним способом, відомим в рівні техніки. Крім того, у ситуаціях, де можливі таутомери сполук структурної формули (II), представлений винахід включає усі таутомерні форми сполук. Як продемонстровано далі, специфічні стереоізомери виявляють надзвичайну здатність інгібувати ФДЕ4 без виявлення шкідливої побічної дії · стосовно ЦНС, звичайно пов'язаної з інгібіторами ФДЕ4. Зокрема, загально прийнято, що біологічні системи можуть виявляти дуже чутливі до абсолютної стереохімічної природи сполук активності, [дивися, E.J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 6: 451-466 (1986); E.J. Ariens, Medicinal Research Reviews, 7: 367-387 (1987); K.W. Fowler, Handbook of Stereoisomers: Therapeutic Drugs, CRC Press, edited by Donald P. Smith, pp.35-63 (1989); та S.C. Stinson, Chemical and. Engineering News, 75: 38-70(1997).]. Наприклад, роліпрам є стереоспецифічним інгібітором ФДЕ4, що містить один хіральний центр, (-)енантіомер роліпраму має вищу фармакологічну потужність, ніж (+)-енантіомер, що може бути обумовлено його потенційною антидепресивною дією. Schultz et al., Naunyn-Schmledeberg's Arch Pharmacol, 333: 23-30 (1986). До того ж метаболізм роліпраму виявляється стереоспецифічним порівняно з (+)-енантіомером, який виявляє більшу швидкість очистки, ніж (-)-енантіомер. Krause et al., Xenobiotica, 18: 561-571 (1988). В кінцевому рахунку, сучасні спостереження показали, що (-)-енантіомер роліпраму (R-роліпрам) має приблизно у 10 разів більшу блювотну дію, ніж (+)-енантіомер (S-роліпрам). A. Robichaud et al., Neurooharmacology, 38: 289-297 (1999). Це спостереження нелегко примирити з відмінностями у тесті схильності тварин стосовно ізомерів роліпраму та здатності роліпраму інгібувати фермент ФДЕ4. Сполуки представленого винаходу можуть мати три чи більше хіральних центри. Як показано нижче, сполуки зі специфічною стереохімічною орієнтацією виявляють подібну активність інгібітору ФДЕ4 та фармакологічну активність, але змінену токсичність стосовно ЦНС та блювотний потенціал. Відповідно, кращі сполуки представленого винаходу мають структурну формулу (III): (III) Сполуки структурної формули (III) є потужними та селективними інгібіторами ФДЕ4 і не виявляють шкідливої дії стосовно ЦНС, а блювотний потенціал продемонстровано стереоізомерами сполуки структурної формули (III). Сполуки структурної формули (II), які містять кислотні групи, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з придатними катіонами. Придатні фармацевтично прийнятні катіони включають катіони лужних металів (наприклад, натрію або калію) та лужноземельних металів (наприклад, кальцію або магнію). Фармацевтично прийнятні солі сполук структурної формули (II), як містять основний центр, можуть утворювати кислотно-адитивні солі з фармацевтично прийнятними кислотами. Приклади включають гідрохлорид, гідробромід, сульфат або гідросульфат, фосфат або гідрофосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат, та п-толуолсульфонат. У світлі вищенаведеного будь-які посилання на сполуки представленого винаходу, що представлені тут, включають сполуки структурної формули (II), а також їх фармацевтично прийнятні солі та сольвати. Сполуки представленого винаходу можна вживати терапевтично як чисті сполуки, але краще вживати сполуки структурної формули (II) як фармацевтичні препарати або композиції. Відповідно, згідно з представленим винаходом запропоновано крім того фармацевтичні композиції, що включають сполуку структурної формули (II), разом з одним чи більше фармацевтично прийнятними носіями та, як варіант, іншими терапевтичними та/або профілактичними інгредієнтами. Носії є "прийнятними" з точки зору сумісності з іншими інгредієнтами композиції та нешкідливості для їх реципієнта. Зокрема, селективний інгібітор ФДЕ4 представленого винаходу є корисним поодинці або у комбінації з іншим антизапальним терапевтичним засобом, наприклад, терапевтичним засобом стосовно ФНПα, як-то ENBREL® або REMICADE®, які мають корисність при лікуванні ревматоїдного артриту. Більш того, терапевтична корисність антагонізму стосовно ІЛ-1 також показана на тваринних моделях ревматоїдного артриту. Отже, можна думати, що антагонізм стосовно ІЛ-1 у комбінації з інгібуванням ФДЕ4, яке послаблює ФНПα, міг би бути ефективним. Представлені інгібітори ФДЕ4 є корисними при лікуванні різних алергічних, автоімунних та запальних хвороб. Термін "лікування" включає превентивне, послаблювальне, припиняльне, або реверсивне стосовно прогресування суворості лікованого стану або симптомів. Як такий, термін "лікування" включає медичне терапевтичне та/або профілактичне вживання, за прийнятністю. Зокрема, запалення є локалізованою, захисною реакцією, викликаною пораненням або руйнуванням тканин, яка слугує для знищення, послаблення або відокремлення (тобто, секвестрування) шкідливого агенту та пошкодженої тканини. Термін "запальна хвороба", використаний тут, означає будь-яку хворобу, при якій надлишкова або нерегульована запальна реакція призводить до надлишкових запальних симптомів, пошкодження тканин хазяїна, або втрату тканинної функції. Крім того, термін "автоімунна хвороба", використаний тут, означає будь-яку групу розладів, при яких поранення тканин пов'язані з гуморальними або опосередкованими клітинам реакціями на власні складові тіла. Термін "алергічна хвороба", використаний тут, означає будь-які симптоми, пошкодження тканин або втрату тканинної функції внаслідок алергії. Термін "артритна хвороба", використаний тут, означає будь-яку з великої родини хвороб, що характеризуються запальними ураженнями суглобів різноманітної етіології. Термін "дерматит", використаний тут, означає будьяку з великої родини хвороб шкіри, що характеризуються запаленням шкіри різноманітної етіології. Термін "відторгнення трансплантату", використаний тут, означає будь-яку імунну реакцію, спрямовану проти пересадженої тканини (включаючи орган та клітини (наприклад, кістковий мозок)), що характеризуються втратою функції пересадженої та оточуючих тканин, болем, пухлинами, лейкоцитозом та тромбоцитопенією. Згідно з представленим винаходом запропоновано також спосіб модулювання рівнів цАМФ у ссавця, а також спосіб лікування хвороб, що характеризуються підвищеними рівнями цитокінів. Термін "цитокін", використаний тут, означає будь-який секретований поліпептид, що впливає на функції інших клітин та модулює взаємодії між клітинами у імунній або запальній реакції. Цитокіни включають, але без обмеження, монокіни, лімфокіни та хемокіни незалежно від того, які клітини продукують їх. Наприклад, монокін звичайно розглядають як продукований та секретований моноцитом, однак, багато інших клітин продукують монокіни, як-то природні клітини-кілери, фібробласти, базофіли, нейтрофіли, ендотеліальні клітини, астроцити мозку, стромальні клітини кісткового мозку, епідермальні кератиноцити та В-лімфоцити. Лімфокіни звичайно розглядають як продуковані клітинами лімфоцитів. Приклади цитокінів включають, але без обмеження, інтерлейкін-1 (ІЛ-1), інтерлейкін-6 (ІЛ-6), фактор некрозу пухлин альфа (ФНПα), та фактор некрозу пухлин бета (ΦΗΠβ). Згідно з представленим винаходом запропоновано крім того спосіб зменшення рівнів ФНП у ссавця, який включає застосування ефективної кількості сполуки структурної формули (II) до ссавця. Термін "зменшення рівнів ФНП", використаний тут, означає: a) зменшення надлишкових рівнів ФНП in vivo у ссавця до нормальних рівнів або нижче нормальних рівнів інгібуванням вивільнення in vivo ФНП усіма клітинами, включаючи, але без обмеження, моноцити або макрофаги; або b) індукування регулювання зі зниженням, на рівні трансляції або транскрипції надлишкових рівнів ФНП in vivo у ссавця до нормальних рівнів або нижче нормальних рівнів; або c) індукування регулювання зі зниженням, інгібуванням безпосереднього синтезу ФНП як посттрансляційного результату. Більш того, сполуки представленого винаходу корисні при пригніченні активації запальних клітин. Термін "активація запальних клітин", використаний тут, означає індукування стимулами (включаючи, але без обмеження, цитокіни, антигени або автоантитіла) проліферативної клітинної реакції, продукування розчинних посередників (включаючи, але без обмеження, цитокіни, оксигенові радикали, ферменти, простаноїди, або вазоактивні аміни), або експресію поверхнею клітин нових членів посередників або збільшеного їх числа (включаючи, але без обмеження, головні гістосумісні антигени або молекули адгезії клітин) у запальних клітинах (включаючи, але без обмеження, моноцити, макрофаги, Т-лімфоцити, В-лімфоцити, гранулоцити, поліморфонуклеарні лейкоцити, тучні клітини, базофіли, еозинофіли, дендритні клітини, та ендотеліальні клітини). Фахівцям зрозуміло, що активація одного або комбінації цих фенотипів у цих клітинах може призводити до початку, збереження або загострення запального стану. Сполуки представленого винаходу також корисні при виклику релаксації гладеньких м'язів дихальних шляхів, бронхорозширенні та попередженні бронхозвуження. Сполуки представленого винаходу тому корисні при лікуванні таких хвороб, як артритні хвороби (як-то ревматоїдний артрит), остеоартрит, артрит при подагрі, спондиліт, пов'язана з щитовидною залозою офтальмопатія, хвороба Бехчета, сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, грампозитивний сепсис, синдром токсичного шоку, астма, хронічний бронхіт, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільна гранульома, респіраторний дистрес-синдром дорослих (гострий) (РДСД), хронічна запальна хвороба легенів (як-то хронічна обструктивна хвороба легенів), силікоз, саркоїдоз легенів, проникаюче поранення міокарду, мозку або надзвичайні ситуації, поранення мозку або спинного хребта внаслідок незначної травми, фіброз, включаючи цистичний фіброз, утворення келоїду, утворення шрамів тканин, атеросклероз, автоімунні хвороби, як-то системний червоний вовчак (СЧВ) та розлади при відторгненні трансплантату (наприклад, реакція трансплантату проти хазяїна (ТпХ), реакція та відторгнення алотрансплантату), хронічний гломерулонефрит, запальна хвороба кишківнику, як-то хвороба Крона та виразковий коліт, проліферативні лімфоцитні хвороби, як-то лейкемії (наприклад хронічна лімфоцитна лейкемія; ХЛЛ) [дивися Mentz et al., Blood 88, pp.2172-2182 (1996)], та запальні дерматози, як-то атопічний дерматит, псоріаз, або кропивниця. Сполуки представленого винаходу також корисні при лікуванні ожиріння, поодинці або у комбінації з інгібітором ФДЕЗ, та при лікуванні і попередженні нефропатії при діабеті типу 2 [дивися Mora et al., New England Journal of Medicine, 342, p.441 (2000)]. Інгібітори ФДЕ3 відомі фахівцям. Інші приклади таких хвороб або споріднених станів включають кардіоміопатії, як-то закупорювальна серцева нестача, пірексія, кахексія, кахексія, вторинна стосовно інфекції та злоякісного новоутворення, кахексія, вторинна стосовно синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), ССК (СНІД-споріднений комплекс), церебральна малярія, остеопороз та хвороби кісткової ресорбції, і лихоманка та міальгія внаслідок інфекції. На додаток, сполуки представленого винаходу корисні при лікуванні ерекційної дисфункції, особливо імпотенції судинного походження [Doherty, Jr. et al., патент США №6127363], діабетичноїмлявості та розладів центральної нервової системи, як-то пригнічення та мултіінфарктна деменція. Сполуки представленого винаходу також мають корисність поза тим, що звичайно відомо як терапевтичне. Наприклад, представлені сполуки можуть функціонувати як консерванти трансплантатів органів [дивися Pinsky et al., J. Clin. Invest., 92, pp.2994-3002,1993)]. Селективні інгібітори ФДЕ4 також можуть бути корисними при лікуванні ерекційної дисфункції, особливо імпотенції судинного походження [Doherty, Jr. et al.. Патент США №6127363], діабетичноїмлявості [Kidney Int., 37. p.362. (1990); Kidney Int., 35, p.494, (1989)], та розладів центральної нервової системи, як-то мултіінфарктна деменція [Nicholson, Psychopharmacology, 101, p.147 (1990)], депресія [Eckman et al., Curr. Ther. Res., 43, p.291 (1988)], тривожність та стресові реакції [Neuropharmacology, 38, p.1831 (1991)], церебральна ішемія (Eur. J. Pharmacol., 272, p.107 (1995)], пізня дискінезія [J. Clin. Pharmacol., 16, p.304 (1976)], хвороба Паркінсона [дивися Neurology, 25, p.722 (1975); Clin. Exp. Pharmacol, Physiol., 26, p.421 (1999)], та предменструальний синдром. З огляду на депресію ФДЕ4-селективні інгібітори виявляють ефективність на різних тваринних моделях депресії як-то "поведінкова безвихідність" або тести Порсолта [Eur. J. Pharmacol., 47, p.379 (1978); Eur. J. Pharmacol., 57. p.431 (1979); Antidepressarits; neurochemical, behavioral and clinical prospectives (Антидепресанти; нейрохімічні, поведінкові та клінічні очікування), Enna, Malick, та Richelson, eds., Raven Press, p.121 (1981)], та "тест звисаючого хвоста" [Psychopharmacology, 85. p.367 (1985)]. Результати останніх досліджень показали, що хронічне лікування in vivo багатьма з антидепресантів збільшує похідну від мозку експресію ФДЕ4 [J. Neuroscience, 19, p.610 (1999)]. Тому селективний інгібітор ФДЕ4 можна використовувати поодинці чи у сполученні з другим терапевтичним засобом при лікування чотирма головними класами антидепресантів: електроконвульсивні процедури, інгібітори моноаміноксидази, та селективні інгібітори ресорбції серотоніну чи норепінефрину. Селективні інгібітори ФДЕ4 також можуть бути . корисними при модулюванні бронхорозширювальної активності прямою дією на клітини бронхіальних гладеньких м'язів для лікування астми. Селективні інгібітори ФДЕ4 представленого винаходу також можна використовувати при лікуванні безплідності у самиць та самців. Представлені інгібітори ФДЕ4 підвищують рівні цАМФ у гранульозних клітинах, а тим посилюють гонадотропінову індукцію овуляційного та ооцитного визрівання [Tsafriri et al., Dev. Biol., 178, pp.393-402 (1996)]. До того ж представлені інгібітори ФДЕ4 можна використовувати при лікуванні безплідного спарювання, що має ненормальні параметри сперми посиленням рухомості сперми без виклику акросомної реакції [дивися Fosch et al., Hum. Reprod., 13, pp.1248-1254 (1998)]. Сполуки та фармацевтичні композиції, придатні для використання згідно з представленим винаходом включають ті, де активний інгредієнт застосовують до ссавця у ефективній кількості для досягнення мети його призначення. Точніше, "терапевтично ефективна кількість" означає кількість, ефективну при попередженні розвитку існуючих симптомів лікованого суб'єкту або їх полегшення. Визначення ефективної кількості добре . відоме фахівцям, особливо у світлі запропонованого тут детального розкриття. Термін "ссавець", використаний тут, включає самців та самиць і охоплює людину, домашніх тварин (наприклад, котів, собак), худобу (наприклад, велику рогату худобу, коней, свиней), та диких тварин (наприклад, приматів, великих кішок, зоологічних видів). Термін "терапевтично ефективна доза" стосується такої кількості сполуки, що забезпечує потрібну дію. Токсичність та терапевтичну ефективність таких сполук можна визначити стандартними фармацевтичними процедурами у культурах клітин або експериментальних тваринах, наприклад, для визначення ЛД50 (летальна доза для 50% популяції) ЕД50 (доза, терапевтично ефективна для 50% популяції). Співвідношення доз між токсичною та терапевтичною діями є терапевтичним індексом, який виражено як співвідношення між ЛД50 та ЕД50. Сполуки, які виявляють високі терапевтичні індекси, є кращими. Отримані з таких даних результати можна використовувати для визначення межі доз для використання людиною. Дозування таких сполук переважно знаходиться в межах перехідних концентрацій, що включають EД50, з малою токсичністю чи її відсутністю. Дозування може варіювати в цих межах залежно від дозування, застосовуваної форми та використовуваного шляху вживання. Точна композиція, шлях вживання та дозування може вибрати конкретний лікар з точки зору стану пацієнта. Величина дози та інтервал можна підбирати індивідуально для забезпечення рівнів активної групи у плазмі, які достатні для підтримування терапевтичної дії. Як розуміють фахівці, посилання на лікування поширюється на профілактику, а також лікування вже наявного захворювання або симптомів. Зрозуміло також, що кількість сполуки винаходу, що потрібна для використання при лікуванні, змінюється залежно від природи лікованого стану, віку та стану пацієнта, а в кінцевому рахунку визначається присутнім лікарем чи ветеринаром. Звичайно, однак, застосовувані дози для лікування дорослої людини звичайно знаходяться в межах приблизно 0,001-100мг/кг на добу. Потрібну дозу можна зручно вживати як одиничну дозу або як багатократні дози, вживані з прийнятними інтервалами, наприклад як дві, три, чотири або більше субдози на добу. На практиці лікар визначає фактичний режим дозування, який є найпридатнішим для індивідуального пацієнта, а дозування варіює залежно від віку, маси, та чутливості певного пацієнта. Вищезазначене дозування стосується пересічних ситуацій, але можуть бути окремі випадки, у яких вищі або нижчі дози є кращими, і вони знаходяться в рамках представленого винаходу. Композиції представленого винаходу можна вживати стандартними способами для лікування позначених хвороб, як-то перорально, парентерально, крізьслизово (наприклад, сублінгвально або букально), місцево, трансдермально, ректально, інгаляціями (наприклад, назальними або глибинними легеневими інгаляціями). Парентеральне застосування включає, але без обмеження, внутрішньовенне, інтраартеріальне, інтраперитональне, підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньооболонкове та внутрішньосуглобове. Парентеральне застосування також можна здійснити, використовуючи техніку високого тиску, типу POWDERJECT™. Для букального вживання композиція може бути у формі таблеток або пастилок, створених звичайними способами. Наприклад, таблетки та капсули для перорального вживання можуть містити звичайні ексципієнти, як-то зв'язувальні засоби (наприклад, сироп, камедь акації, желатин, сорбіт, трагакант, клей з крохмалю або полівінілпіролідон), наповнювачі (наприклад, лактоза, цукор, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, фосфат кальцію або сорбіт), змащувальні засоби (наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота, тальк, поліетиленгліколь або діоксид силіцію), дезинтегранти (наприклад, картопляний крохмаль або натрійгліколят крохмалю), або змочувальні засоби (наприклад, лаурилсульфат натрію). Таблетки можуть бути покритими способами, добре відомим в рівні техніки. Альтернативно, сполуки представленого винаходу можуть бути у складі пероральних рідких препаратів якто водні або масляні суспензії, розчини, емульсії, сиропи, або еліксири, наприклад. Більш того, композиції, що містять ці сполуки можуть бути представленими як сухий продукт для відтворення водним або іншим придатним носієм перед використанням. Такі рідкі препарати можуть містити звичайні добавки, як-то суспендувальні засоби, як-то сироп сорбіту, метилцелюлоза, сироп глюкози/цукру, желатин, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза, гель стеарату алюмінію, та гідрогеновані харчові жири; емульгатори, як-то лецитин, моноолеат сорбіту або камедь акації; неводні носії (які можуть включати харчові олії), як-то мигдальна олія, фракціонована кокосова олія, масляні естери, пропіленгліколь, та етиловий спирт; і консерванти, як-то метил- або пропіл-п-гідроксибензоат та сорбінова кислота. Такі препарати також можна створювати як супозиторії, наприклад, що містять звичайні основи супозиторію, як-то какао масло або інші гліцериди. Композиції для інгаляцій звичайно можна забезпечувати у формі розчину, суспензії, або емульсії, що можна вживати як сухий порошок або у формі аерозолю, використовуючи звичайний пропелент, як-то дихлордифлуорметан або трихлорфлуорметан. Звичайні місцеві та трансдермальні композиції містять звичайні водні або неводні носії, як-то очні краплі, креми, мазі, лосьйони, та пасти, або мають форму медичного пластиру, пов'язки або мембрани. Крім того, композиції представленого винаходу можна створювати для парентерального вживання ін'єкціями або постійним вливанням. Композиції для ін'єкцій можуть мати форму суспензій, розчинів або емульсій у масляному або водному носії і можуть містити формувальні засоби, як-то суспендувальні засоби, стабілізатори, та/або диспергувальні засоби. Альтернативно, активний інгредієнт може мати форму порошку для відтворення придатним, носієм (наприклад, стерильна, вільна від пірогену вода) перед використанням. Композицію згідно з представленим винаходом також можна створювати як депо-препарат. Такі композиції тривалої дії можна вживати імплантацією (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або внутрішньом'язовими ін'єкціями. Відповідно, сполуки винаходу можна формувати з придатними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, емульсією у прийнятному маслі), іонообмінними смолами, або як помірно розчинні похідні (наприклад, помірно розчинна сіль). Для використання у ветеринарії сполуку формули (II) або її нетоксичні солі вживають як придатно прийнятну композицію згідно з нормальною ветеринарною практикою. Ветеринар може легко визначити режим дозування та шлях вживання, що є найприйнятнішими для певної тварини. Отже, згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано також фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (II), разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Далі згідно з представленим винаходом запропоновано спосіб виготовлення фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (II), спосіб включає змішування сполуки формули (II) разом з її фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Конкретні необмежуючі приклади сполуки структурної формули (II) представлені нижче, їх синтез проводили згідно з процедурами, представленими нижче. Звичайно, сполуки структурної формули (II) можна виготовляти за нижченаведеними схемами синтезу. У кожній описаній нижче схемі, як відомо в рівні техніки, можна, де необхідно, застосовувати протектувальні групи згідно з загальними принципами синтетичної хімії. Ці протектувальні групи видаляють на кінцевих етапах синтезу в основних, кислотних, або гідролітичних умовах, які добре відомі фахівцям. Застосуванням прийнятних обробки та протестуванням будь-яких хімічних функціональних груп синтез сполук структурної формули (II), не описаний тут конкретно, можна здійснити способами, що аналогічні описаним нижче схемам. Якщо не сказано інше, усі вихідні матеріали отримали від комерційних постачальників та використовували без наступної очистки. Усі реакційні суміші та хроматографічні фракції аналізували тонкошаровою хроматографією на 250-мм силікагелевих пластинах, з візуалізацією УФ (ультрафіолетовим) світлом з забарвленням І2 (йод). Продукти та інтермедіати очищали флеш-хроматографією, або обернено-фазовою ВЕРХ. Сполуки загальної структурної формули (II) можна виготовляти, наприклад, спершу реакцією дизаміщеного бензальдегіду (1) з 2-бутаноном, далі притримуючися схеми реакцій, ілюстрованої нижче. Інші синтетичні шляхи також відомі та доступні фахівцям. Наприклад, [дивися Feldman et al. Патент США №5665754], наданий як посилання, для різних індивідуальних реакцій та способи синтезу, що розкриті у розділах Інтермедіати та Приклади, представлених далі. Вищезазначена схема реакцій забезпечує сполуку (5) структурної формули (II), де R1 та R2 визначаються вихідним бензальдегідом, R1 - c(=o)och], R4 - гідроген, R5 - метил, R6 - гідроген, R7 - метил, a R10 - гідроген. Належний відбір вихідних матеріалів або проведення реакцій конверсії на сполуці забезпечують сполуки загальної структурної формули (II), що мають інші перераховані замісники R1-R7Ta R10. Наступне ілюструє синтез різних інтермедіатів та сполук структурної формули (II). Наступні приклади представлені для ілюстрації, а не як обмежувальні. У наведених структурах у випадку зв'язку без замісника, замісником є метил, наприклад: Де замісник не визначено, як приєднаний до атому карбону або нітрогену, треба розуміти, що атом карбону містить прийнятне число атомів гідрогену. Використано також скорочення, які добре відомі фахівцям, наприклад, "Me" для метилу, "OMs" для мезилату, "Ph" для фенілу, "СН2СІ2" для метиленхлориду, "NaOH" для гідроксиду натрію, "EtOAc" для етилацетату, "NH4OH" для гідроксиду амонію, "МеОН" для метанолу, "LiOH" для гідроксиду літію, "СsСО3" для карбонату цезію, "Н2" для газуватого водню, "ТФОК" для трифлуороцтової кислоти, "ОАс" для ацетату, "Ас" для ацетилу, "трет-Вu" для третинного бутилу, "нас." для насиченого, "ммоль" для мілімоля, "екв" дляекв.іваленту, "М" для молярності, та "Н" для нормальності. Інтермедіат 1 3-циклопропілметокси-4-метоксибензальдегід Розчин 3-гідрокси-4-метоксибензальдегіду (400г, 2,53моль) та бромметилциклопропану (426г, 3,2моль) у 1л диметилформаміду (ДМФ) перемішували з карбонатом калію (K2СО3) (483г, 3,5моль) при 55°С протягом 3,5 годин. Далі додавали 1л води, суміш охолоджували на льоді та відфільтровували інтермедіат 1 як білу тверду речовину, (535г, 99%). m/z 207 (МН+). Інтермедіат 2 3-(індан-2-ілокси)-4-метоксибензальдегід Спосіб Міцунобу Розчин 3-гідрокси-4-метоксибензальдегіду (15,2г, 100ммоль, 1екв.), 2-інданолу (12,1г, 90ммоль, 0,9екв.), та трифенілфосфіну (26,2г, 100ммоль, 1екв.) у сухому ТГФ (300мл) обробляли краплями діізопропілазодикарбоксилатом (ДІАК) (19,6мл, 100ммоль, 1екв.). Реакційну суміш перемішували при кипінні під зворотним холодильником протягом 16 годин, далі охолоджували та розбавляли діетиловим етером (500мл). Розчин промивали водою (2´150мл), 1Μ NaOH (4´125мл), та насиченим хлоридом натрію (NaCI) (2´100мл), сушили сульфатом натрію, та концентрували до сиропу, що тверднув при стоянні. Тверду речовину суспендували у Et2O (350мл) та перемішували протягом ночі для забезпечення малих частинок. Тверду речовину збирали вакуумним фільтруванням та перекристалізовували з етанолу/води (21,4г). Етерний фільтрат концентрували та очищали флеш-хроматографією (силікагель, колонка Biotage KP-Sil, 5см, елюювали 25% етилацетатом у гептані), одержавши додаткові 5г інтермедіату 2. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 9,35 (s, 1H), 7,49-7,44 (m, 2H), 7,25-7,16 (m, 4H), 6,97 (d, J=8,7Гц, 1H), 5,29-5,22 (m, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,45 (dd, J=16,7, 6,6Гц, 2Н), 3,24 (dd, J=16,7, 3,6Гц, 2H). 13C ЯМР (75МГц, CDCI3) δ: 190,9, 155,5, 147,9, 140,4, 0,0, 126,9, 126,8, 124,7, 112,1, 111,0, 78,9, 1, 39,7. Інтермедіат 3 3-(трет-бутокси)-4-метоксибензальдегід До перемішуваного розчину ізованіліну (30,4г, 200моль) у СН2СІ2 (200мл) при кімнатній температурі під шаром азоту додавали (2-аза-1-(трет-бутокси)-3-метилбут-1-еніл)(метилетил)амін (сирий, 40мл, приблизно 200ммоль) як алкілувальний засіб. Кожні 2 години додавали наступний молярний еквівалент алкілувального засобу, доки не додали загалом 5 еквівалентів. Реакційну суміш перемішували ще 16 годин. ТШХ у 3/7 ЕЮАс/гексанi показала, що реакція завершилася приблизно на 80%. Суміш розбавляли СН2СІ2 (500мл) та промивали 3М NaOH (4´300мл) для видалення непрореагувавшого ізованіліну. Органічні речовини сушили сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували у вакуумі до сирого коричневого масла, яке флешхроматографували у 3/1 гексані/ЕЮАс та сушили у вакуумі, одержавши чистий інтермедіат 3 (22,6г, 54%). 1 Н-ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: 9,84 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,86 (s, 3Н), 1,39 (s, 9H). Інтермедіат 4 етиловий естер(2Е)-3-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-2-метилакрилової кислоти Спосіб Гомера-Еммонса До перемішуваного розчину триетил 2-фосфонопропіонату (25,6мл, 119,4ммоль) у ТГФ (120мл) при 0°С під шаром азоту додавали шприцом краплями гексаметилдисиліламід літію (1М у ТГФ, 114мл, 114ммоль). Через 30 хвилин через канюлю додавали розчин інтермедіату 3 (22,6г, 108ммоль) у ТГФ (40мл). Через 2 години при 0°С ТШХ у 4/1 гексані/ЕЮАс показала завершення реакції. Реакційну суміш частково концентрували роторним випарником та розподіляли між ЕtOАс (500мл; та водою 500мл). Органічні речовини промивали насиченим NaCI (500мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі. Сирий продукт флеш-хроматографували у 9/1 гексані/ЕtOАс, отримавши після концентрування у вакуумі. Інтермедіат 4 (34,1г, 98%). 1 Н-ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: 7,60 (s, 1H). 7,16 (d, 1H), 7,12 (s, 1H), 6,91 (d, 1H), 3,83 (s, 3Н), 2,13 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). Інтермедіат 5 (2Е)-3-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-2-метилакрилова кислота Спосіб гідролізу гідроксидом літію До перемішуваного розчину інтермедіату 4 (34,1г, 116ммоль) у діоксані (116мл) при кімнатній температурі під шаром азоту додавали розчин моногідрату LiOH (5,87г, 140ммоль) у вод (116мл). Реакційну суміш гріли при 80°С протягом 2 годин, далі давали охолонути до кімнатної температури. Реакційну суміш далі розподіляли між EtOAc (400мл) та 1М фосфатною кислот (Н3РО4) (400мл). Органічні речовини виділяли, промивали водою (400мл) та насиченим NaCI (400мл), сушили сульфатом магнію, фільтрували, та концентрували у вакуумі, отримавши інтермедіат 5 як білу тверду речовину (28,2г, 92%). 1 Н-ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: 7,66 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,83 (s, 3H).2,16(s, 3H), 1,38 (s, 9H). Інтермедіат 6 (Е)-4-(3-бензилокси-4-метоксифеніл)-3-метилбут-3-ен-2-он Спосіб каталізованої кислотою альдольної конденсації Розчин наявного у продажу 3-бензилокси-4-метоксибензальдегід (34г, 0,14моль, 1екв.) та 2-бутанону (50мл, 0,56моль, 4екв.) у сухому ТГФ (50мл) охолоджували до -4°С. Газуватий гідрогенхлорид попускали через добре перемішуваний розчин протягом кількох хвилин, та реакційну суміш закривали і зберігали при -4°С протягом 16 годин. Суміш виливали у добре перемішуваний льодяний розчин насиченого гідрокарбонату натрію (приблизно 2л). Якщо необхідно, рН доводили до величини менше 7 насиченим NaHCO3 та суміш екстрагували ЕtOАс (3´300мл). Шар EtOAc промивали NaHCO3 (2´200мл), водою (2´200мл) та насиченим NaCI (2´200мл), сушили сульфатом натрію, та концентрували до сиропу. Сиру суміш очищали флешхроматографією (силікагель, колонка Biotage KP-Sil, 7,5´36см, елюювали 25% ЕtOАс у гептані), одержавши інтермедіат 6 (29,1г, 70%). 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,46-7,27 (m, 6H), 7,06-6,91 (m, 3Н), 3,93 (s, 3Н), 2,41 (s, 3Н), 1,92 (d, J=1,1Γц, 3Η). Інтермедіат 7 (Е)-4-[3-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл]-3-метил-бут-3-ен-2-он Виготовлено з інтермедіату 2 способом каталізованої кислотою альдольної конденсації інтермедіату 6. МС-ЕР (мас-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 323,4 (m+1). Інтермедіат 8 (Е)-4-(3-бром-4-метоксифеніл)-3-метилбут-3-ен-2-он Виготовлено з 3-бром-4-метоксибензапьдегіду способом каталізованої кислотою альдольної конденсації інтермедіату 6. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,66 (d, J=2,0Гц, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 6,94 (d, J=8,6Гц, 1H), 3,94 (s, 3Н), 2,45 (s, 3Н). 2,06 (d, J=1,1Гц, 3Н). Інтермедіат 9 (Е)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метил-бут-3-ен-2-он Виготовлено з інтермедіату 1 способом каталізованої кислотою альдольної конденсації інтермедіату 6. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,45 (br s, 1H), 7.05-6,99 (m, 2H), 6,90 (d, J=8,26Гц, 1Н), 4,81-4,75, m, 1H, 3,69, s, 3H), 2,46 (s. 3H), 2,09 (d, J=1,1Гц, 3Н), 1,98-1,79 (m, 6H), 1,56-1,50 (m,2H). Інтермедіат 10 Етил (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноат Виготовлено з наявного у продажу З-циклопентил-окси-4-метоксибензальдегіду способом ГомераЕммонса для інтермедіату 4, одержавши коричневу рідину (58,4г, 100%). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,64 (s, 1H). 7,01-6,96 (с, 2Н), 6,87 (m, 1H). 4,77 (m, 1H), 4,26 (q, 2Н), 3,87 (s, 3Н), 2,14 (s, 3Н), 1,81-1,96 (с, 6Н), 1,59-1,63 (с, 2Н), 1,34 (t, 3Н). МС-ЕР (Mac-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 305,3 (m+1). Інтермедіат11 (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-енова кислота Інтермедіат 10 (68,4г, 225ммоль) гідролізували способом гідролізу з використанням LiOH інтермедіату 5, отримавши інтермедіат 11 як оранжеву тверду речовину (55г, 88%). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,76 (s, 1H), 7,06-7,00 (с, 2Н), 6,89 (m, 1H), 4,78 (m, 1H), 3,88 (s, 3Н), 2,17 (s, 3Н), 1,97-1,83 (с, 6Н), 1,64-1,61 (с, 2Н). МС-ЕР (Мас-спектроскопія з електророзпиленням, негативна): Да/е 275,3 (Μ-1). Інтермедіат 12 (2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїлхлорид Спосіб з використанням хлорангідриду До охолодженої (0°С) перемішуваної кашки інтермедіату 11 (55г, 199ммоль) у безводному СН2СІ2 (400мл) додавали через шприц у висушеній хлоридом кальцію атмосфері протягом 10 хвилин розчин оксалілхлориду у СН2СІ2 (109мл 2,0М, 218ммоль, 1,1екв.). Спостерігали інтенсивне газовиділення. Одержаний темний розчин перемішували при 0°С протягом 15 хвилин, далі додавали через шприц каталітичну кількість ДМФ (0,3мл). Одержаний розчин перемішували при 0°С протягом 0,5 години до припинення газовиділення, далі давали нагрітися до кімнатної температури та перемішували протягом ночі (17 годин). Реакційну суміш розбавляли ЕtOАс (500мл) та обережно гасили водою (250мл). Після інтенсивного перемішування протягом 1 години, шари розділяли та органічний шар промивали водою (400мл) та розсолом (400мл), далі сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши інтермедіат 12 як коричневу тверду речовину (57,5г, 98%). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,96, (s, 1H), 7,11-7,02, 2H), 5,92 (m, 1H), 4,79 (m, 1H), 3,90 (s, 3Н), 2,22 (s, 3Н). 2,01-1,82 (с, 6Н). 1,53-1,62 (с, 2Н), Інтермедіат 13 Етилу (2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноат Виготовлено способом Гомера-Еммонса для інтермедіату 4 з інтермедіату 2. 1 Η ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,64 (d, 1H). 7,28-7,17 (m, 4H), 7,06 (dd, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,90 (d, 1Н), 5,20 (с, 1Н), 4,28 (q, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,39 (dd, 2H), 3,26 (dd, 2H), 2,16 (d, 3Н), 1,36 (t, 3H). Інтермедiат 14 (2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метил-проп-2-енова кислота Виготовлено з інтермедіату 13 способом гідролізу з використанням LiOH для інтермедіату 5. 1 Н ЯМР (D6-ДМСО, 400МГц) δ: 7,56 (s, 1H), 7,25-7,11 (m, 5H), 7,06 (d, 1H). 6,99 (d, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 3,71 (s, 3Н), 3,34 (dd, 2Н), 3,03 (d, 2Н), 2,06 (s, 3Н). Інтермедiат 15 (2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїлхлорид Виготовлено з інтермедіату 14 способом з хлорангідридом для інтермедіату 12. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 3,01 (s, 1H), 7,29-6,93 (m, 7H), 5,23 (с, 1Н), 3,39 (s, 3Н), 3,42 (dd, 2H), 3,23 (dd, 2H), 2,26 (s, 3Н) Інтермедiат 16 3-[(2Е)-3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїл](4R)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-он Спосіб ацилування оксазолідинону До охолодженого (-78°С) верхнього, механічно перемішуваного розчину R-фенілоксазолідинону (10,0г, 61,3ммоль) у сухому тетрагідрофурані (400мл) додавали через шприц в атмосфері азоту розчин н-бутиллітію у гексанах (27мл 2,5М, 1,1екв.). Одержаний розчин перемішували при -78°С протягом 0,8 годин, далі додавали через канюлю розчин інтермедіату 12 (19,9г, 67,4ммоль, 1,1екв.) у ТГФ (100мл). Після перемішування при 78°С протягом 15 хвилин реакційній суміші давали повільно нагрітися до 0°С протягом 40 хвилин, протягом цього часу реакційна суміш стала густою кашкою. Після перемішування при 0°С протягом 2,5 годин, реакцію гасили насиченим водним хлоридом амонію (NH4CI) (300мл) та більшу частину ТГФ видаляли при зниженому тиску. Залишок далі екстрагували хлороформом (СНСІ3) (3´700мл) та поєднані органічні шари промивали водою (300мл) та розсолом (300мл), далі сушили сульфатом магнію;), фільтрували та концентрували у вакуумі, отримавши приблизно 33г світло-оранжевої твердої речовини. Матеріал суспендували у 10% ЕtOАс у гексані (1,2л) та інтенсивно перемішували протягом ночі. Одержаний дрібний порошок збирали на лійці Бюхнера з відсмоктуванням, далі сушили у вакуумі, отримавши інтермедіат 16 як жовтувато-коричневий порошок (21,8г, 88%). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,41-7,37 (с, 5Н), 7,06 (s, 1Н), 7,01-6,97 (с, 2Н), 6,86 (m, 1Н). 5,54 (t, 1Н). 4,774,73 (с, 2Н), 1Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,41-7,37 (с, 5Н), 7,06 (s, 1Н), 7,01-6,97 (с, 2Н), 6,86 (m, 1Н). 5,54 (t, 1Н). 4,77-4,73 (с, 2Н), 4,29 (t, 1Н). 3,87 (s, 3Н). 2,17 (s, 3Н), 1,97-1,82 (с, 6Н), 1,62-1,56 (с, 2Н). Інтермедіат17 3-[(2Е)-3-(3-індан-2-ілокси-4-метоксифеніл)-2-метилпроп-2-еноїл](4R)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-он Виготовлено з інтермедіату 15 способом ацилування оксазолідинону для інтермедіату 16. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,43-7,33 (m, 5H), 7,25-7,16 (m, 4H), 7,07-7,03 (m, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,54 (dd, 1H), 5,19 (с, 1Н), 4,74 (t, 1Н), 4,28 (dd, 1Н). 3,84 (s, 3Н), 3,38 (dd, 2H), 3,24 (ddd,2H), 2,19 (d, 3Н). Інтермедіат 18 Етилу (2Е)-3-[4-метокси-3-(фенілметокси)феніл]-2-метилпроп-2-еноат Виготовлено з 3-бекзилокси-4-метоксибензальдегіду способом Гомера-Еммонса для інтермедіату 4. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,56 (s, 1H), 7,44 (t, 2H), 7,36 (t, 2H), 7,30 (t, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 5,18 (s, 2H), 4,24 (q, 1H), 3,92 (s, 3Н), 1,98 (d, 3Н), 1,33 (t, 3Н). Інтермедіат 19 (2Е)-3-[4-метокси-3-(фенілметокси)феніл]-2-метилпроп-2-енова кислота Виготовлено з інтермедіату 18 способом гідролізу з використанням LiOH для інтермедіату 5 та використано без аналізу. Інтермедіат 20 (2Е)-3-[4-метокси-3-(фенілметокси)феніл]-2-метилпроп-2-еноїлхлорид Виготовлено з інтермедіату 19 способом з хлорангідридом для інтермедіату 12. 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,91 (s, 1H), 7,47-7,29 (m, 5H), 7,10 (dd, 1H), 7,00 (d, 1H). 6,95 (d, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,95 (s, 3Н). 2,04 (s, 3Н). Інтермедіат 21 3-{(2Е)-3-[4-метокси-3-(фенілметокси)феніл]-2-метилпроп-2-еноїл}(4R)-4-феніл-1,3-оксазолідин-2-он Виготовлено з інтермедіату 19 способом ацилування оксазолідинону для інтермедіату 16. 1 Н ЯМР (400МГц, GDCI3) δ: 7,44-7,29 (m, 11Н), 7,03-6,89 (m, 3Н), 5,52 (dd, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,73 (dt, 1H), 4,27 (dd, 1H), 3,91 (s, 3Н), 2,00 (s, 3Н). Інтермедіат 22 (2Е)-3-[3-(3-трет-бутокси-4-метоксифеніл)-2-метилакрилоїл]-4-R-фенілоксазолідин-2-он Виготовлено з інтермедіату 5 (25,7г, 97,2ммоль) способом ацилування оксазолідинону для інтермедіату 16, отримавши інтермедіат 22 як білувату тверду речовину (39,8г, кількісний вихід). 1 Н-ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: 7,42-7-33 (m, 5H), 7,16 (d, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,55 (dd, 1H), 4,73 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 3,81 (s, 3Н), 2,16 (s, 3Н), 1,38 (s, 9H). Інтермедіат 23 транс-(±)-1-[1-бензил-4-(3-бензилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролщин-3-іл]етанон Циклізація азометиніліду Розчин інтермедіату 6 (15г, 50,6ммоль, 1екв.) та N-(метоксиметил)-N-(триметилсилілметил) бензиламіну (11,9г, 50,6ммоль, 1екв.) у СН2СІ2 (85мл) при 0°С обробляли краплями розчином ТФОК (1Μ у СН2СІ2, 5мл, 5,1ммоль, 0,1екв.). Після перемішування при 0°С протягом 30 хвилин, реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Розчин обробляли додатковим N-(метоксиметил)-N(триметилсилілметил)бензиламіном (6г, 25,3ммоль, 0,5екв.), перемішували 1 годину при кімнатній температурі та обробляли в третій раз N-(метоксиметил)-N-(триметилсилілметил)бензиламіном (6г, 25,3ммоль, 0,5екв.). Реакційну суміш концентрували та залишок розчиняли у ЕtOАс (500мл). Розчин промивали 1N НСІ (2´60мл, додано 10мл насиченого NaCI), водою (250мл), 1Μ NaOH (250мл), водою (250мл), насиченим NaCI (2´100мл), сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, колонка Biotage KP-Sil, 7,5´36см, елюювали 5®10% діетиловим етером у дихлорметані), одержавши інтермедіат 23 як світло жовтий сироп (17,4г, 80%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,44-7,22 (m, 10 Η), 6,81-6,72 (m, 3Н), 5,14 (s, 2H), 3,86 (s, 3Н), 3,72-3,67 (m, 2H), 3,58 (d, J=13,0Гц, 1Н), 3,08 (d, J=9,7Гц, 1Н), 2,99 (dd. J=8,9, 7,8Гц, 1H), 2,74 (dd. J=9,1, 7,4Гц, 1H), 2,33 (d, J=9,7Гц, 1H), 2,15 (s, 3Н), 0,68 (s, 3Н). 13 C ЯМР (75МГц, CDCI3) δ: 211,3, 148,4. 1,47,4, 139,2, 137,2, 132,7, 128,51, 128,50, 128,3, 127,8, 127,4, 127,0, 121,6, 115,5, 111,2, 71,0, 63,8, 60,0, 59,5, 57,9, 56,0, 47,7, 25,6, 20,6. Інтермедіат 24 транс-(±)-1-{І-бензил-4-[3-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл]-3-метилпіролідин-3-іл}етанон Виготовлено з інтермедіату 7 способом циклізації азометину для інтермедіату 23. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,38-7,16 (m, 9Η), 6,88 (br s, 1H), 6,78 (br s, 2H), 5,18-5,13 (m, 1H), 3,32-3,73 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,60 (d, J=13,0)Гц, 1H, 3,41-3,17 (m, 4H), 3,14 (d, J=9,7Гц, 1Н), 3,05 (t, J=8,3Гц, 1Н), 2,44 (t, J=8,3Гц, 1Н), 2,44 (d, J=9,7Гц, 1Н), 2,24 (s, 3H), 0,86 (s, 3H). Інтермедіат 25 етиловий естер (±)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-карбонової кислоти Виготовлено з інтермедіату 10 реакцією циклізації азометиніліду для інтермедіату 23, одержавши янтарне масло (16,7г, 61% виходу). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,39-7,23 (m, 5H, ароматичний), 6,91 (s, 1H, ароматичний), 6,78 (m, 2Н, ароматичний), 4,75 (m, 1Н), 4,18 (q, 2Н, OEt), 3,86(m, 1Н), 3,81 (s, 3Н, ОСН3), 3,75 (d, 1Н, J=13,2Гц), 3,62 (d, 1Н, J=13,2Гц), 3,20 (d, 1H, J=9,5Гц), 3,01 (m, 1Н), 2,91 (m, 1Н), 2,51 (d, 1Н, J=9,5Гц), 1,9,3-1,53 (m, 8Н, циклопентил), 1,28 (t, 3Н, OEt), 0,9 (s, 3Н, СН). Інтермедіат 26 Транс-(±)-1-(1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-іл]етанон Виготовлено згідно зі способом, наведеним у Патенті США №5665754. Інтермедіат 27 (±)-[1-бензил-4-(3-циішопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-іл]метанол До перемішуваного магнітною мішалкою розчину інтермедіату 25 (9,32г, 21,3ммоль) у сухому толуолі (10мл) при 0°С додавали гідрид діізобутилалюмінію (64мл, 1,0Μ у СН2СІ2 63,9ммоль). Суміш перемішували протягом 30 хвилин при 0сС, далі при кімнатній температурі протягом 1 години та під кінець гасили МеОН (20мл). Розчин 1,0Μ гідрохлоридної кислоти (НСІ) (100мл) додавали далі та суміш перемішували ще 30 хвилин. Фази розділяли та водну фазу екстрагували СН2СІ2 (2´20мл). Органічні фази промивали насиченим розчином NH4CI, сушили безводним сульфатом натрію, далі концентрували, одержавши світло-жовте масло (8,28г, 98% виходу). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,31-7,14 (m, 5H, ароматичний), 6,78-6,71 (m, 3Н, ароматичний), 4,76-4,73 (br. m, 1Н), 3,79 (s, 3Н, ОСН3), 3,71-3,55 (m, 3Н), 3,47-3,10 (m. 3Н), 2,92 (d, 1Н, J=9,2Гц), 2,62 (m, 1H), 3,35-2,33 (m, 2H), 1,89-1,58 (m, 8H, циклопентил), 0,52 (s, 3Н, СН3). Інтермедіат 28 (±)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-карбоксальдегід Розчин оксалілхлориду (4,87мл, 9,73ммоль) у сухому СН2СІ2 (20мл) охолоджували до -78°С під шаром азоту та перемішували при обробці розчином диметилсульфоксиду (ДМСО, 1,38мл. 19,5ммоль) у СН2СІ2 (5мл). Спостерігали виділення газу. Після завершення додавання, розчин перемішували протягом 5 хвилин, далі додавали протягом 10 хвилин розчин інтермедіату 27 (3,5г, 8,85ммоль) у СН2СІ2 (10мл). Суміш перемішували протягом 30 хвилин, обробляли триетиламіном (Et3N) (6,7мл, 44,3ммоль) та давали нагрітися до кімнатної температури. Воду додавали до суміші та одержані фази розділяли. Водну фазу екстрагували СН2СІ2 (2´50мл). Поєднані органічні фази промивали розсолом, сушили сульфатом натрію та концентрували, одержавши маслянистий продукт (3,2г, 92%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 9,63 (s, 1Н, СНО), 7,34-7,21 (m, 5H, ароматичний), 6,78-6,68 (m, 3Н, ароматичний), 4,73 (br, m, 1H), 3,80 (s, 3H, OCH3), 3,78-3,61 (m, 3H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,86-2,81 (m, 1H), 2,582,52 (m, 1H), 2,43-2,34 (m, 2H), 1,87-1,59 (m, 8H, циклопентил), 0,74 (s, 3H, CH3). Інтермедіат 29 (±)-1-[1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-іл]-1-гідроксипропан-2-он До розчину етил-вінілового етеру (0,95мл, 9,91ммоль) у сухому ТГФ (4мл) при -78°С додавали 1,7М третбутиллітію у пентані (5,25мл, 8,93ммоль) та одержаний розчин нагрівали до 0°С. Колір розчину змінювався від жовтого до безбарвного. Одержаний вініл-аніон далі охолоджували до -78°С та додавали краплями розчин інтермедіату 28 (1,95г, 4,96ммоль) у ТГФ (10мл). Утворену суміш перемішували протягом 45 хвилин, гасили насиченим NH4CI (15мл) та екстрагували Et2O (3´30мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували. Сирий продукт розчиняли у Et2O та обробляли концентрованою сульфатною кислотою у ділільній лійці, інтенсивно струшуючи. Розчин Et2O промивали водою (30мл), насиченим розчином NaHCO3 (30мл), сушили сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20% EtOAc-гексани), отримавши інтермедіат 29 як оранжеве масло (1,36г, 62% виходу). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,34-7,27 (m, 5H, ароматичний), 6,77-6,68 (m, 3Н, ароматичний), 4,75-4,72 (br, m, 1Н), 4,13-4,08 (m, 1Н), 3,81 (s, 3Н, ОСН3), 3,79-3,57 (m, 3Н), 3,26 (m, 1Н), 2,99 (d, 1Н, J=9,2Гц), 2,69-2,64 (m, 1H), 2,39 (d, 1H, J=9,2Гц) 2,25 (s, 3Н, ОСН3), 1,94-1,59 (m, 8H, циклопентил), 0,69 (s, 3Н, СН3). Приклад 1 Метиловий естер (±)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1 -метилетил)-3-метилпіролідин1-карбонової кислоти До 3,0Μ розчину броміду метилмагнію (0,6мл, 1,8ммоль) у Et2O при 0°С додавали краплями шприцом розчин інтермедіату 36 (0,65г, 1,73ммоль) у сухому ТГФ (5мл). Одержану суміш перемішували при 0°С протягом 30 хвилин, далі при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш далі гасили насиченим NH4CI (15мл) та екстрагували Et2O (2´10мл). Поєднані органічні екстракти сушили сульфатом натрію та концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, 20% ЕtOАс-гексани, далі 50%), отримавши сполуку з прикладу 1 як оранжеве масло (0,37г, 55%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 6,83-6,77 (m, 3H, ароматичний). 4,75-4,74 (br, m, 1H), 3,83 (s, 3Н, ОСН3), 3,963,50 (m, 4Н), 3,73 (s, 3Н, ОСН3), 3,37-3,25 (m, 1H). 1,96-1,59 (m, 8Н, циклопентил), 1,22 (s, 3Н, СН3), 1,07 (s, 6Н, СН3). Інтермедіат 30 2-[1-бензил-4-(S)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(S)-метилпіролідин-3-іл]пропан-2-ол Інтермедіат 33 (0,992г, 2,52ммоль) розчиняли у ТГФ (7,5мл) та розчин охолоджували до 0°С. Йодид метилмагнію (3,0Μ у ефірі, 2,52мл, 7,6ммоль) додавали та реакційну суміш перемішували при 0°С протягом 1,5 годин. Насичений NH4CI додавали та реакційну суміш концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли ЕtOАс та органічний шар тричі промивали насиченим NaHCO3, насиченим NaCI, далі сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі (0,96г, 93%). 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: 7,33-7,24 (m, 5H), 6,83-6,77 (m, 3Н), 3,86-3,74 (m, 7H), 3,68-3,59 (dd, 2H), 3,32 (dd, 1H), 3,24 (d, 1H), 2,48 (dd, 1H), 2,16 (d, 1H), 1,35-1,28 (m, 1H), 1,21-1,18 (m, 5H), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,56 (s, 3Н), 0,38-0,33 (m, 2H). MC-EP (Mac-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 410,5 (m+1). Інтермедіат 31 2-[4-(3)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(S)-метилпіролідин-3-іл]пропан-2-ол Інтермедіат 30 (0,96г, 2,3ммоль) розчиняли у метанолі (10мл) та розчин обробляли каталізатором Перлмана (20% Pd(OH)2 на вугіллі, 200мг) та форміатом амонію (1,0г, 15,8ммоль). Розчин гріли до кипіння під зворотним холодильником протягом 6 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та розчин концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли у ЕtOАс та промивали тричі водою, насиченим NaCI, сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі, (384мг, 52%). 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: (6,83-6,79(m, 3Н), 3,86-3,80 (m, 5H), 3,75-3,66 (m, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 3,223,17 (m, 1H), 2,78-2,67 (m, 1H), 1,34-1,21 (m, 7H), 0,69 (s, 3Н), 0,66-0,60 (m, 2H), 0,37-0,33 (m, 2H). MC-EP (Mac-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 320,3(m+1). Інтермедіат 32 2-бензилокси-1-[4-(S)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-(S)-метилпіролідин-1-іл]етанон Інтермедіат 31 (75мг, 0,23ммоль) розчиняли у СН2СІ2 (1мл) та розчин обробляли Ν,Νдіізопропілетиламіном (ДІЕА) (61мкл, 0,35ммоль), далі охолоджували до 0°С. Бензилоксиацетилхлорид (55,6мкл, 0,23ммоль) додавали та розчин перемішували при 0°С протягом 3 годин. Реакційну суміш розбавляли СН2СІ2 та промивали тричі 1Η НСІ, раз водою, тричі 6% NaHCO3, далі сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Сирий продукт (103мг) хроматографували ЕtOАс/гексаном (1:1), отримавши інтермедіат 32 (21мг, 19%). 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: 7,41-7,27 (m, 5H), 6,85-6,76 (m, 3Н), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,13-4,07 (m, 2H), 3,943,59 (m, 7H), 3,53-3,47 (m, 1H), 3,28-3,22 (m, 1H), 1,34-1,24 (m, 2H), 1,24-1,19 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 2H), 1,070,98 (m, 6H), 0,66-0,59 (m, 2H). 0,36-0,31 (m, 2H). MC-EP (Mac-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 468,3 (m+1). Приклад 2 1-[4-(S)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(1-гідрокси-1-метилетил)-3-(S)-метилпіролідин-1-іл]-2гідроксіетанон Інтермедіат 32 (21мг, 45мкмоль) розчиняли у етанолі (95%, 2мл) та обробляли каталізатором Перлмана (20% Pd(OH), на вугіллі, 20мг). Розчин піддавали дії 1 атмосфери водню протягом 20 годин. Каталізатор видаляли фільтруванням та концентрували у вакуумі, одержавши сполуку з прикладу 2 (15мг, 88%). 1 Н ЯМР (CDCI3, 400МГц) δ: 6,87-6,80 (m, 3Н), 4,20-4,09 (m, 2H), 3,89-3,62 (m, 9H), 3,58-3,51 (m, 1H), 3,132,87 (m, 2H), 1,35-1,01 (m, 10Н), 0,67-0,61 (m, 2H), 0,39-0,33 (2H). МС-ЕР (Мас-спектроскопія з електоорозпиленням, позитивна): Да/е 378,4 (m+1). Інтермедіат 33 1-[1-бензил-4-(S)-(3-циклопропілметокси-4-метоксифеніл)-3-(S)-метилпіролідин-3-іл]етанон Оксалілхлорид (2,0Μ у СН2СІ2 1,35мл, 2,7ммоль) додавали до СН2СІ2 (4мл) та розчин охолоджували до 60°С. Розчин ДМСО (0,36мл, 5,0ммоль) у СН2СІ2 (1,5мл) додавали повільно. Цей розчин перемішували протягом 5 хвилин, далі додавали до розчину інтермедіат 66 (1,06 9, 2,7ммоль) у розчині СН2СІ2 (7,5мл). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при -60°С, далі гасили Εt3Ν (1,9мл). Суміші давали нагрітися до кімнатної температури, розбавляли водою та після інтенсивного перемішування протягом кількох хвилин шари розділяли. Органічний шар промивали тричі 1Η НСІ, тричі 6% NаНСО3, далі сушили сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Інтермедіат 33 збирали та використовували без очистки, (0,992г, 93%). МС-ЕР (Mac-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 392,4 (m+1). Інтермедіат 34 Метиловий естер кислоти транс-(±)-[3-ацетил-4-(3-бензилокси-4-метоксифеніл)-3-метил]піролідин-1-карбонової Розчин інтермедіату 23 (17,4г, 40,5ммоль, 1екв.) у ацетонітрилі (150мл) обробляли метилхлорформіатом (15,6мл, 202,5ммоль, 5екв.), далі перемішували при кипінні під зворотним холодильником 1 годину. Реакційну суміш концентрували та залишок очищали флеш-хроматографією (силікагель, колонка Biotage KP-Sil, 7,5´36 см, елюювали 50-60% ЕtOАс у гептані), одержавши інтермедіат 34 як безбарвний сироп (13,7г, 85%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,42-7,27 (m, 5H), 6,82 (d, J=8,8Гц, 1Н), 6,69 (br d, J=8,3Гц, 1H), 6,63 (d, J=1,8Гц, 1H), 5,15 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (dd, J=16,3, 11,0Гц, 1Н), 3,73 (br s, 3H), 3,24-3,12 (2 d, J=31, 11,0Гц, 1H), 2,092,01 (2 s, 3H), 0,84 (s, 3H). 13 C ЯМР (75МГц, CDCI3) δ: 210,0/209,8, 155,2, 149,0, 147,5, 137,0, 130,5/130,0, 128,5, 127,8, 127,2/127,1, 121,2/121,0, 114,9/114,8, 111,5, 70,9, 58,1/57,2, 55,9, 54,4/54,0, 52,5, 50,2/50,0, 48,4/48,0, 26,3, 17,5 Інтермедіат 35 Метиловий естер транс-(±)-3-ацетил-4-[3-(індан-2-ілокси)-4-метоксифеніл]-3-метил пірол ідин-1-карбонової кислоти Виготовлено з інтермедіату 24 способом з використанням метилхлорформіату для інтермедіату 34. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,24-7,16 (m, 4H), 6,82 (d, J=8,8Гц, 1Н), 6,75-6,72 (m, 2H), 5,18-5,10 (m, 1H), 3,91 (t, J=11,2Гц, 1H), 3,80 (s, 3Н), 3,77-3,65 (m, 3Н), 3,74 (s, 3Н), 3,42-3,16 (m, 5H), 2,17 (d, J=6,8Гц, 3Н), 1,04 (s, 3Н). 13 C ЯМР (75МГц, CDCI3) δ: 210,1/209,9, 155,3. 149,4, 146,9/146,8, 140,5/140,4, 130,5/130,0, 126,7, 124,7, 121,3/121,1, 116,1/115,8, 111,9, 79,2, 58,2/57,4. 55,9, 54,7/54,2, 52,6, 50,2/50,0, 48,5/48,1, 39,7, 26,6/26,5, 17,8. Інтермедіат 36 Метиловий естер транс-(±)-3-ацетил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1карбонової кислоти Виготовлено згідно зі способом, наведеним у патенті США №5665754. Рацемічна форма інтермедіату 46. Інтермедіат 37 Метиловий естер транс-(±)-[3-ацетил-4-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-метил]піролідин-1-карбонової кислоти Розчин інтермедіату 34 (8,7г, 21,9ммоль) у етанолі (50мл) струшували протягом 16 годин в атмосфері водню (50фунт/кв.дюйм) у присутності паладію на вугіллі як каталізатору (0,5г, 10% Pd/C). Каталізатор відфільтровували через шар діатомової землі, а потім через мембранний фільтр 0,22мкм. Фільтрат концентрували у вакуумі, одержавши інтермедіат 37 як прозорий сироп (6,5г, 97%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 6,79 (d, J=8,3Гц, 1Н), 6,74 (d, J=1,8Гц, 1Н), 6,63 (br d, J=8,3Гц, 1H), 6,04 (br s, 1H), 3,96-3,85 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,75/3,73 (2 s, 3H), 3,74-3,59 (m, 3H), 3,36/3,26 (2 d, J=11,2/11,0Гц, 1H), 2,17/2,15 (2 s, 3H), 1,01 (s, 3H). 13 C ЯМР (75МГц, CDCI3) δ: 210,0/209,8, 155,3, 145,9/145,8, 145,5, 131,2/130,8, 119,9, 114,5, 110,6, 58,1/57,2, 55,8, 54,4/53,9, 52,5, 50,3/50,1, 48,4/48,0, 26,3, 17,6. Інтермедіат 38 Метиловий естер транс-3-ацетил-4-[екзо-3-(дицикло[2,2,1]гепт-2-ил-окси)-4-метоксифеніл]-3метилпіролідин-1-карбонової кислоти Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та ендонорборнеолу (36% виходу). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 6,80 (d, J=8,2Гц, 1Н), 6,66 (d, J=9,0Гц, 1Н), 6,62 (s, 1H), 4,15-4,08 (m, 1H), 3,953,86 (m, 1H), 3,83 (s, 3Н), 3,74 (s, 3Н). 3,73-3,60 (m, 3Н), 3,37/3,28 (2 d, J=H,2/10,8Гц, 1H), 2,47 (br s, 1H), 2,32 (br s, 1H), 2,17/2,15 (2 s, 3H), 1,76-1,66 (m, 2H), 1,63-1,45 (m, 3H), 1,28-1,08 (m, 3H), 1,02/1,01 (2 s, 3H). 13 C ЯМР (75МГц. CDCI3) δ: 210,5/210,3. 155,7, 149,6, 147,4, 130,8/130,76, 130,3, 120,9/120,7/120,5, 115,6/115,4/115,3/115,2, 112,2, 81,5, 58,6/-57,8, 56,4, 54,9/54,6, 52,9, 50,6/50,5, 49,1/49,0/48,7, 41,5, 40,4, 35,8/35,7, 28,8, 26,9/26,8, 24,7/24,6, 18,2. Інтермедіат 39 Метиловий естер транс-[3-ацетил-4-[4-ацетокси-3-(1-метил-3-фенілпропокси)феніл]-3-метилпіролідин-1карбонової кислоти Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та 4-феніл-2-бутанолу. 1 H ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,29-7,15 (m, 5H), 6,82 (d, J=8,3Гц), 6,72-6,63 (m, 2H), 4,33-4,25 (m, 1H), 3,943,59 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 3,74 (br s, 3H), 3,36/3,27 (2 dd, J=11,2, 3,0/10,9, 3,9Гц, 1H), 2,88-2,69 (m, 2H), 2,18-2,06 (m, 4H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,33/1,31 (2 d, J=2,3/2,3Гц, 3H), 1,01/0,99 (2 s, 3H). 13 C ЯМР (75МГц, CDCI3) δ: 209,9, 155,4, 149,8,147,1, 141,9,130,4/129,9, 128,5, 128,4, 125,8, 121,2, 116,9, 111,9, 74,8, 58,1/57,3, 55,9, 54,6/54,3, 52,6, 50,2/50,1, 48,6/48,2, 38,1, 31,8, 26,6, 19,9, 17,7. Інтермедіат40 Метиловий естер транс-(±)-3-ацетил-4-(4-метокси-3-фенетилоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та 2-фенілетанолу. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,36-7,23 (m, 5H), 6,82 (d, J=8,2Гц, 1Н), 6,70 (d, J=8,4Гц, 1H), 6,66 (s, 1H), 4,18 (t, J=7,5Гц, 2H), 3,92-3,81 (m, 1H), 3,86 (s, 3Н), 3,76-3,61 (m, 3Н), 3,73 (s, 3Н), 3,40/3,27 (2d, J=11,2/10,9Гц, 1Н), 3,15 (t, J=7,5Гц, 2Н), 2,16/2,12 (2s, 3Н), 1,00 (s, 3H). Інтермедіат 41 Метиловий естер транс-3-ацетил-4-[метокси-3-(тетрагідрофуран-3-ілокси) феніл]-3-метилпіролідин-1карбонової кислоти Виготовлено способом Міцунобу для інтермедіату 2 з інтермедіату 37 та 3-гідрокситетрагідрофурану. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 6,85-6,63 (m, 3Н), 4,92-4,88 (m, 1H), 4,07-3,62 (m, 8H), 3,84 (s, 3Н), 3,75 (s, 3Н), 3,39-3,29 J=11,2/10,2Гц, 1Н), 2,19-2,14 (m, 5H), 1,02 (br s, 3Н). 13 C ЯМР (75МГц. CDCI3) δ: 210,0/209,9. 155,4, 149,5, 146,54, 130,0, 121,6/121,5, 116,4/116,4/116,3, 112,0, 111,0, 78,9, 73,0, 67,2, 58,1/57,3, 55,9, 54.7/54,3, 52,6, 50,1/50,9, 48,4/48,0, 33,0, 26,6, 17,8. Інтермедіат 42 (4R)-3-{[(3S,4S)-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-ацетил-1-бензилпіролідин-3-іл]карбоніл}-4-феніл1,3-оксазолідин-2-он До охолодженої (-4°С), перемішуваної кашки ацилоксазолідинону (9,30г, 22,8ммоль) та N-(метоксиметил)N-(триметилсилілметил)бензиламіну (11,7мл, 45,6ммоль, 2екв.) у СНСІ3 (65мл) додавали через шприц в атмосфері азоту розчин ТФОК у СН2СІ2 (4,6мл 1,0М, 4,6ммоль, 0,2екв.). Одержану кашку перемішували приблизно при 0°С протягом 4 годин, далі приблизно при 15°С протягом ночі (водяна баня). Одержаний непрозорий розчин далі знов охолоджували до -4°С, обробляли через шприц додатковою порцією N(метоксиметил)-N-(триметилсилілметил)бензиламіну (5,9мл, 22,8ммоль, 1екв.) та перемішували протягом більше 5 годин, протягом цього часу реакційна суміш стала гомогенною. ТШХ (5% Et2O у СН2СІ2) показала завершеність реакції. Більшу частину. СНСІ3 видаляли при зниженому тиску та залишок розбавляли ЕtOАс (250мл) і промивали послідовно 1Η водною НСІ (2´50мл), 1Η водним NaOH (50мл) та розсолом (50мл). Органічний шар далі сушили сульфатом магнію, фільтрували та концентрували у вакуумі, одержавши оранжеву напівтверду речовину (13,9г). Очистка флеш-хроматографією на силікагелі (2% ефіру у СН2СІ2) дала головний діастереомер як білу піну (8,25г, 65%). Діастереомерна селективність приблизно 1,0:1 (ВЕРХ). 1 Н ЯМР (400МГц, CDCI3) δ: 7,42-7,21 (с, 10Н), 6,95 (s, 1H), 6,81 (s, 2H), 5,55 (dd, 1H), 4,74 (t, 1Н), 4,68 (m, 1Н), 4,10 (dd, 1Н). 3,93 (t, 1Н), 3,70 (d, 1Н), 3,68 (s, 3Н), 3,56 (d, 1H), 3,42 (d, 1Н), 2,72 (m, 2Н), 2,64 (d, 1Н), 2,48 (m, 1Н), 1,85-1,78 (с, 2Н), 1,75-1,61 (с, 4Н), 1,57-1,53 (с, 2Н), 0,96 (s, 3H). МС-ЕР (Mac-спектроскопія з електророзпиленням, позитивна): Да/е 555,2 (m+1). Інтермедіат 43 (3S,4S)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-карбонова кислота Суспензію пероксиду літію (0,5г, 10,8ммоль) у воді-ТГФ (1:1, 6мл) додавали до розчину інтермедіату 42 (3,0г, 5,4ммоль) у воді-ТГФ (3:1, 30мл) при 0°С під шаром азоту. Суспензія солюбілізувалася негайно. Через 1 годину перемішування при 0°С для гасіння надлишку пероксиду додавали водний розчин сульфіту натрію (1,5Н, 12мл) та ТГФ видаляли при зниженому тиску. Основний залишок екстрагували трьома порціями по 30 мл СН2СІ2. Водну фазу підкислювали до рН1 водним 1,0Н розчином НСІ та екстрагували трьома порціями по 30 мл Et2O. Ефірні екстракти сушили сульфатом натрію, концентрували при зниженому тиску та використовували без подальшої очистки. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 10,73 (br. s, 1H, COOH), 7,69 (br. s, 2H. ароматичний), 7,38-7,36 (m, 3H, ароматичний), 6,78 (s, 1H, ароматичний), 6,69 (m, 2H, ароматичний), 4,71 (br. s, 1H), 4,51-4,48 (m, 2H), 4,244,11 (br. s, 2H), 4,08-3,88 (br. s, 1H), 3,76 (s, 3H, OCH3), 3,54 (br. s, 1H),3,1 (br. s, 1H), 1,83-1,52 (m, 8H, циклопентил), 1,05 (br. s, 3H, CH3). Інтермедіат 44 Метоксиметиламід (3S,4S)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3карбонової кислоти Інтермедіат 44 виготовляли з інтермедіату 43 (2,1г, 4,98ммоль), 1,1'-карбонілдіімідазолу (0,89г, 5,47ммоль) гідрохлориду та Ν,Ο-диметилгідроксиламіну (0,73г, 7,47ммоль), отримавши інтермедіат 44 (0,9г, 40%) як білий кристалічний порошок. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,4-7,3 (m, 5H, ароматичний). 7,06 (d, 1H, J=1,7Гц, ароматичний), 6,89 (dd, 1H, J=8,3Гц, ароматичний). 6,73 (d, 1Н, J=8,3Гц, ароматичний), 4,77-4,75 (m, 1H), 4,16-4,06 (m, 1H). 3,81 (s, 3H, OCH3), 3,81-3,71 (m, 2Н), 3,60 (s, 3Н, ОСН3), 3,21 (s, ЗН, NCH3), 2,96 (d, 1Н, J=9,6Гц), 2,91 (m, 1H), 2,78 (d, 1H, J=9,6Гц,), 2,77 (m, 1H). 2,04 (s, 3Н, СН3), 1,92-1,59 (m, 8H, циклопентил), 0,94 (s, 3Н, СН3). Інтермедіат 45 1-[(3S,4S)-1-бензил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-3-іл]етанон. Розчин інтермедіату 44 (0,17г, 0,43ммоль) у ТГФ (8мл) охолоджували до -78°С та обробляли метиллітієм (1,5Μ у ТГФ, 0,315мл, 0,47ммоль) під шаром азоту. Розчин перемішували протягом 40 хвилин при -78°С, далі гасили холодним насиченим водним розчином NH4CI (8мл). Суміш гексанів/СН2СІ2 (3:1, 8мл) додавали з інтенсивним перемішуванням. Після наступного розбавлення ще гексанами/СН2СІ2 (3:1, 10мл), додавали розсіл (10мл) та два шари розділяли. Водний шар промивали СН2СІ2 (8мл) та поєднані органічні екстракти промивали розсолом, сушили сульфатом натрію, фільтрували та концентрували при зниженому тиску у маслянистий продукт (154 мг, 89%). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ: 7,39-7,24 (m, 5H, ароматичний), 6,82-6,70 (m, 3Н, ароматичний), 4,74 (br. s, 1Н). 3,81 (s, 3Н, ОСН3), 3,78-3,58 (m, 3Н), 3,14 (d, 1H. J=9,7Гц), 3,05 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,40 (d, 1H, J=9,7Гц,), 2,23 (s, 3Н, CH), 1,92-1,59 (m, 8H, циклопентил), 0,83 (s, 3Н, СН3). Інтермедіат 46 Метиловий естер (3S,4S)-3-ацетил-4-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-3-метилпіролідин-1-карбонової кислоти До перемішуваного розчину інтермедіату 45 (0,154г, 0,38ммоль) у безводному ацетонітрилі (10мл)