Похідні 1-феніл-2-піридиніл-алкіл-спиртів як інгібітори фосфодіестерази

Реферат: Винахід стосується інгібіторів ферменту фосфодіестерази-4 (PDE4). Більш конкретно, винахід стосується сполук, що є похідними 1-феніл-2-піридинілалкілспиртів, способів отримання таких сполук, композицій, що їх містять, та їх терапевтичного застосування. UA 99622 C2 (12) UA 99622 C2 UA 99622 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Заявлений винахід стосується інгібіторів ферменту фосфодіестерази 4 (РDЕ4). Більш конкретно, винахід стосується сполук, що є похідними 1-феніл-2-піридиніл-алкіл-спиртів, способів отримання таких сполук, композицій, що їх містять та їх терапевтичного застосування. Обструкція дихальних шляхів характеризує ряд суворих респіраторних хвороб, як-то астма та хронічна обструктивна хвороба легень (СОРD). Випадки, що призводять до обструкції дихальних шляхів, охоплюють набряк стінок дихальних шляхів, збільшене продукування слизу та запалення. Ліки для лікування респіраторних хвороб, як-то астма та СОРD, зараз застосовують інгаляцією. Одною з переваг шляху інгаляції над системним є можливість доставляння ліків безпосередньо на ділянку дії, запобігаючи будь-якій системній побічній дії, таким чином даючи більш швидку клінічну реакцію та вище терапевтичне співвідношення. Інгаляційні кортикостероїди є сучасною найкращою підтримувальною терапією для астми та разом з бронходилататором бета2-агоністами для полегшення гострих симптомів, вони утворюють основу сучасної терапії хвороб. Сучасне лікування СОРD є значною мірою симптоматичним за допомогою бронходилатаційної терапії інгаляційними антихолінергіками та інгаляційними бета2-адреномиметиками. Однак, кортикостероїди не зменшують запальну реакцію при СОРD, як вони діють при астмі. Ще один клас терапевтичних агентів, котрий широко досліджено з точки зору його антизапальної дії для лікування запальних респіраторних хвороб, як-то астма та СОРD, представлено інгібіторами ферментів фосфодіестерази (РDЕ), зокрема фосфодіестерази типу 4 (далі позначено як РDЕ4). Різні сполуки, що діють як інгібітори РDЕ4, розкриті у рівні техніки. Однак, придатність деяких інгібіторів РDЕ4 першої генерації, як-то роліпрам та пікламіласт, обмежена внаслідок їх небажаної побічної дії. Вказана дія охоплює нудоту та блювоту внаслідок їх дії на РDЕ4 у центральній нервовій системі та секретування шлункової кислоти внаслідок дії на РDЕ4 у пристінних клітинах у кишці. Причину вказаної побічної дії широко досліджено. Виявлено, що РDЕ4 існує у двох відмінних формах, що представляють різні конформації, що були визначеними як ділянка зв'язування роліпраму з високою афінністю, або НРDЕ4, головним чином наявна у центральній нервовій системі та у пристінних клітинах, та ділянка зв'язування роліпраму з низькою афінністю, або LРDЕ4 (Jасоbіtz, S еt аl Моl. Рhаrmасоl, 1996, 50, 891-899), що виявлено в імунних та запальних клітинах. В той час як обидві форми виявляють каталітичну активність, вони відрізняються за їх чутливістю стосовно інгібіторів. Зокрема сполуки з вищою афінністю стосовно LРDЕ4 виявляють меншу схильність індукувати побічну дію, як-то нудота, блювота та збільшене шлункове секретування. Зусилля стосовно націлювання LРDЕ4 призвели до слабкого поліпшення селективності стосовно інгібіторів РDЕ4 другої генерації, як-то циломіласт та рофлуміласт. Однак, навіть ці сполуки не забезпечують гарну селективність стосовно LРDЕ4. Інші класи сполук, що діють як інгібітори РDЕ4, розкриті у рівні техніки. Наприклад, ЕР 1634606 розкриває, серед іншого, кетонні похідні типу бензофуран або 1,3бензоdіоксоле похідні. WО 9402465 розкриває, серед іншого, кетонні похідні загальної формули O N R1O R2O 45 50 де R1 – нижчий алкіл та R2 може бути вибраним з групи: алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкіл, циклоалкеніл, циклотіоалкіл або циклотіоалкеніл. WО 9535281 від Сеlltесh Тhеrареutісs стосується тризаміщених феніл-похідних. Обидві заявки замовчують проблеми побічної дії, асоційованої з інгібуванням НРDЕ4 та не повідомляють даних про афінність стосовно НРDЕ4 та LРDЕ4. Тому, хоча кілька інгібіторів РDЕ4 зараз розкриті, ще є необхідність у більш ефективних та краще стерпних сполуках. Зокрема, вони повинні бути більш селективними сполуками, наприклад, з вищою афінністю 1 UA 99622 C2 5 10 стосовно LРDЕ4 відносно афінності до НРDЕ4, для ослаблення або запобігання побічної дії, асоційованої з її інгібуванням. Заявлений винахід досягає цього за допомогою інгібіторів РDЕ4, що мають поліпшену селективність стосовно LРDЕ4. Зараз виявлено, що інгібітор РDЕ4 з додатковою частиною, що взаємодіє з активною ділянкою РDЕ4, дає поліпшення селективності інгібіторів стосовно LРDЕ4. Інгібітори РDЕ4 заявленого винаходу ефективно діють ппи застосуванні інгаляцією та можуть характеризуватися гарною постійністю у легенях та короткою системною тривалістю. Винахід стосується сполук, що діють як інгібітори ферменту фосфодіестерази 4 (РDЕ4), способів отримання вказаних сполук, композицій, що їх містять та їх терапевтичного застосування. Зокрема винахід стосується похідних 1-феніл-2-піридиніл-алкіл-спиртів загальної формули (І) z R2 O A O N O R3 R1 15 20 25 30 35 40 45 50 O (І) де: Z вибрано з групи: (СН2)m, де m=0, 1 або 2; (СН2)nО, де n=1, 2 або 3; О(СН2)р, де р=0, 1, 2 або 3; СН2SО2; СНNR6; СН2NR6; NR6, де R6 – Н або розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4) алкіл; ОСОR4R5; та СR4R5, де R4 незалежно вибрано з групи: Н або розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4) алкіл, переважно метил, як варіант, заміщений (С1-С4) циклоалкілом, а R5 незалежно вибрано з групи: - розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4) алкіл, переважно метил; - феніл; - бензил; - NН2; та - НNСООR", де R" – розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4) алкіл, переважно т-бутил. R1 та R2 є однаковими чи різними та є незалежно вибраними з групи: - Н; - розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6) алкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи: (С3-С7) циклоалкіл або (С5-С7) циклоалкеніл; - (С3-С7) циклоалкіл; - (С5-С7) циклоалкеніл; - розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6) алкеніл; та - розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6) алкініл. R3 – один або більше замісників, незалежно вибраних з групи: Н, СN, NО2, СF3 та атоми галогену. А – кільцева система, що є моно- або біциклічним кільцем, що може бути насиченим, частково ненасиченим або ненасиченим, як-то арил, (С3-С8) циклоалкіл або гетероарил, вказана кільцева система А має 5-10 кільцевих атомів, у котрих принаймні одним кільцевим атомом є гетероатом (наприклад, N, S або О), де необов'язковий замісник Rх на кільцевій системі А може бути одним або більше, може бути однаковим чи різним, та є незалежно вибраним з групи: - розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6) алкіл, як варіант, заміщений одним або більше (С3-С7) циклоалкілом; - розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6) алкеніл, як варіант, заміщений одним або більше 2 UA 99622 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (С3-С7) циклоалкілом; - розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6) алкініл, як варіант, заміщений одним або більше (С3-С7) циклоалкілом; - (С5-С7) циклоалкеніл; - феніл; - (С3-С7) гетероциклоалкіл; - ОR7, де R7 вибрано з групи: - Н; - (С1-С10) алкіл, як варіант, заміщений одним або більше (С3-С7) циклоалкілом; - (С3-С7) циклоалкіл; - (С1-С4) алкілен-(С3-С7) гетероциклоалкіл; - СО (С1-С6) алкіл; - СОО (С1-С6) алкіл; - феніл; - бензил; - (С1-С10) алкіл-NR8R9, де R8 та R9 є незалежно вибраними з групи: Н, розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6) алкіл, та вони утворюють з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, насичене, частково насичене або ненасичене кільце, переважно NR 8R9 є приєднаним до (С1-С10) алкілу, утворюючи, наприклад, насичені, частково насичені або ненасичені піперидинове, оксазинове, імідазольне кільця, де ці кільця є, як варіант, заміщеними (С1-С4) алкілом; та - атоми галогену; - СN; - NО2; - NR10R11, де R10 та R11 є однаковими чи різними та є незалежно вибраними з групи: - Н; - розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6) алкіл, як варіант, заміщений фенілом або (С3-С7) циклоалкілом; - СОС6Н5; - СО-(С1-С4) алкіл; - СОО-(С1-С4) алкіл; - СОNН-(С1-С6) алкіл-R12, де R12 вибрано з групи: - Н; - (С1-С4) алкіл; - ОR4R5; та - СОNН (С1-С4) алкіл-N(С1-С4) алкіл; або вони утворюють з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, насичене або частково насичене кільце, переважно піперидильне кільце; - (С1-С4) алкіл-NR10R11; - СОR12, де R12 – феніл або розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6) алкіл; - оксо; - НNSО2R13, де R13 – (С1-С4) алкіл або феніл, як варіант, заміщений атомами галогену або (С1-С4) алкілом; - SО2R14, де R14 – (С1-С4) алкіл, ОН або NR10R11, де R10 та R11 визначені вище; - SОR15, де R15 – феніл або (С1-С4) алкіл; - SR16, де R16 – Н, феніл або (С1-С4) алкіл; - СООR17, де R17 – Н, (С1-С4) алкіл, феніл або бензил; та - (СН2)qОR18, де q=1, 2, 3 або 4 та R18 – Н або (С1-С4) циклоалкіл. та їх фармацевтично прийнятних солей та N-оксидів на піридиновому кільці. Винахід також стосується їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів. Винахід також стосується відповідних N-оксидів на піридиновому кільці. Винахід також стосується способу отримання сполук загальної формули (І). Заявлений винахід також стосується фармацевтичних композицій сполуки загальної формули (І) поодинці або у комбінації у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. У наступному аспекті заявлений винахід стосується застосування сполуки загальної формули (І) як медикаменту. У наступному аспекті заявлений винахід стосується застосування сполуки загальної формули (І) для виробництва медикаменту. 3 UA 99622 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Зокрема заявлений винахід стосується застосування сполуки загальної формули (І) для запобігання та/або лікування будь-якої хвороби, що характеризується надактивністю фосфодіестерази 4 (РDЕ4), та/або де є бажаним інгібування активності РDЕ4. Зокрема сполуки загальної формули (І) поодинці або у комбінації з іншими активними складовими можна застосовувати для запобігання та/або лікування хвороби респіраторного тракту, що характеризується обструкцією дихальних шляхів, як-то астма та СОРD. У наступному аспекті заявлений винахід стосується застосування сполуки загальної формули (І) для отримання медикаменту для запобігання та/або лікування запальної хвороби, розладу або стану, що характеризується небажаною запальною імунною реакцією або асоційовано з нею чи індуковано або асоційовано з надлишковим секретуванням ТNF- та РDЕ4. Більш того заявлений винахід стосується способу запобігання та/або лікування будь-якої хвороби, де є потрібним інгібування РDЕ4, вказаний спосіб полягає у застосуванні до пацієнта при потребі такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (І). Термін "атоми галогену", як застосовувано тут, охоплює флуор, хлор, бром та йод, переважно хлор. Як застосовувано тут, вираз "розгалужений чи нерозгалужений (С1-Сх) алкіл", де х – ціле число більше, ніж 1, стосується алкілів з розгалуженим чи нерозгалуженим ланцюгом, де число складових атомів карбону є у межах 1 – х. Індивідуальними алкілами є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл та т-бутил. Як варіант, у вказаних групах один або більше атомів гідрогену можуть бути заміщеними атомами галогену, переважно хлором або флуором. Похідні вирази “(С2-С6) алкеніл" та “(С2-С6) алкініл" створені аналогічно. Як застосовувано тут, вираз “(С3-Сх) циклоалкіл", де х – ціле число більше, ніж 3, стосується циклічних неароматичних вуглеводневих груп, що містять від 3 до х кільцевих атомів карбону. Приклади охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Як варіант, у вказаних групах один або більше атомів гідрогену можуть бути заміщеними атомами галогену, переважно хлором або флуором. Як застосовувано тут, вираз “(С3-С7) гетероциклоалкіл", стосується циклічних неароматичних вуглеводневих груп, що містять один або більше гетероатомів (наприклад, N, S або О), як варіант, заміщених одним або більше (С1-С4) алкілом. Похідні вирази “(С1-Сх) циклоалкоксил" створені аналогічно. Похідний вираз “(С5-Сх) циклоалкеніл", де х – ціле число більше, ніж 5, створено аналогічно. Як застосовувано тут, вираз "кільцева система" стосується моно- або біциклічних кільцевих системи, що можуть бути насиченими, частково ненасиченими або ненасиченими, як-то арил, (С3-С8) циклоалкіл або гетероарил, що має 5-10 кільцевих атомів, у котрих принаймні одним кільцевим атомом є гетероатом (наприклад, N, S або О). Приклади придатних моноциклічних систем охоплюють феніл, піридил, піперазиніл, піперидиніл, морфолініл, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, діоксан, імідазол та імідазолідин. Приклади придатних біциклічних систем охоплюють нафтил, хінолініл, ізохінолініл, інденіл, флуорен, бензимідазол, бензимідазолідин, ксантин та частково або повністю гідрогеновані їх похідні. Винахід стосується класу сполук, що діють як інгібітори ферменту фосфодіестерази 4 (РDЕ4). Вказаний клас сполук інгібує перетворення циклічних нуклеотиди, зокрема циклічного аденозин монофосфату (цАМФ), у їх неактивні 5’-мононуклеотидні форми. У дихальних шляхах фізіологічні реакції на підвищені внутрішньоклітинні рівні циклічних нуклеотидів, зокрема цАМФ, призводять до пригнічення активності імунних та прозапальних клітин, як-то мастоцити, макрофаги, Т-лімфоцити, еозинофіли та нейтрофіли, даючи зменшення вивільнення запальних медіаторів, котрі охоплюють цитокіни, як-то ІL-1, ІL-3 та фактор-альфа некрозу пухлин (ТNF-α). Це також призводить до релаксації гладеньких м'язів у дихальних шляхах та зменшення набряку. Каталітичну ділянку РDЕ4 ідентифіковано раніше: вона головним чином містить гідрофобний регіон, у котрому є наявними дві підпорожнини, наприклад, S0 та S1, та 2+ 2+ гідрофільний регіон, що містить іони Zn та Мg , і у свою чергу містить підпорожнину S 2 навкруги іонів металу та підпорожнину S3, котра відгалужується приблизно на 90° від центра гідрофобної порожнини. Більшість сполук рівня техніки мають частину, здатну взаємодіяти із підпорожнинами S0 та 4 UA 99622 C2 5 10 S1 гідрофобного регіону, як-то заміщений катехол, та з ще одною частиною, здатною опосередковано взаємодіяти з іонами металу підпорожнини S2, наприклад, гетероцикл, як-то піридин або піролідон. Заявлений винахід стосується сполук, котрі створені так, щоб вони могли підтримувати взаємодію із підпорожнинами S0 та S1 за допомогою заміщеної катехольної частини та взаємодію з регіоном іонів металу за допомогою піридинового кільця типу інших відомих інгібіторів РDЕ4, але відрізнятися присутністю наступних груп, здатних додатково взаємодіяти із підпорожниною S3. Зокрема заявлений винахід стосується похідних 1-феніл-2-піридиніл-алкіл-спиртів загальної формули (І) z R2 A N O O O R3 R1 15 20 25 30 35 O (І) Фармацевтично прийнятні солі охоплюють солі, отримані реакцією основної сполук, що функціонує, як основа, з неорганічною або органічною кислотою для утворення солі, наприклад, солі хлоридної кислоти, сульфатної кислоти, фосфатної кислоти, метансульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, щавлевої кислоти, малеїнової кислоти, бурштинової кислоти та лимонної кислоти. Спеціалістам зрозуміло, що сполуки загальної формули (І) можуть містити асиметричні центри. Тому винахід також охоплює оптичні стереоізомери та їх суміші. Де сполуки згідно з винаходом мають принаймні один асиметричний центр, вони можуть відповідно існувати, як енантіомери. Де сполуки згідно з винаходом мають два або більше асиметричні центри, вони можуть додатково існувати, як діастереоізомери. Зрозуміло, що усі такі ізомери та їх суміші у будь-якій пропорції є охопленими у рамках заявленого винаходу. Сполуки загальної формули (І), як виявлено, показують іn vіtrо інгібіторну активність стосовно ферменту РDЕ4 у межах нМ у та вони, як виявилося, забезпечують гарну активність у легенях при інтратрахеальному застосуванні у тваринній моделі СОРD. Вони також виявлені у деяких обставинах тривалих пульмональних рівнів у легенях, в той час, як nо не були виявленими виявні рівні у плазміи, що є індексом короткої системної дії. Одним можливим поясненням неочікувано високої селективності цих сполук стосовно LРDЕ4 у порівнянні з НРDЕ4 є те, що вони усі мають частину, що могла б підходити до підпорожнини S3 каталітичної ділянки ферменту РDЕ4 через замісник А. Як ясно з результатів, повідомлених у прикладі 13, сполука винаходу була дійсно виявленою приблизно 1319-кратно більш селективною стосовно LРDЕ4 проти НРDЕ4. Кращою групою сполук загальної формули (І) є та, де 2-піридинов кільце є заміщеним у 3 та 5 двома атомами хлору, згідно з загальною формулою (ІІ) A z R2 O O Cl N O R1 40 O Cl (ІІ) де R1, R2, Z та А визначені вище. Переважно коли R1 або R2 – Н, інший замісник на катехолі є відмінним від Н. Переважно R1 та R2, обидва, відмінні від Н. 5 UA 99622 C2 5 10 15 20 Першою групою більш кращих сполук загальної формули (ІІ) є та, у котрій: R1 та R2 визначені вище; Z – (СН2)n, де n=0; а А визначено вище. Другою групою більш кращих сполук є та, у котрій: R1 та R2 визначені вище; Z – СНR5, де R5 – розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4) алкіл, переважно метил; а А визначено вище. Третьою групою більш кращих сполук є та, у котрій: R1 та R2 визначені вище; Z – СR4R5, де R4 та R5, обидва, – розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4) алкіл, та вони утворюють кільце з атомом карбону, до котрого вони приєднані, що має 3, 4, 5 або 6 атоми карбону, переважно, що має 3 атоми карбону; а А визначено вище. В одному кращому втіленні А є заміщеним та Rх вибрано з групи: розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6) алкіл, розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6) алкеніл, розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6) алкініл або ОR7, де R7 визначено вище. У ще одному кращому втіленні А є заміщеним та R х є групою, здатною поліпшувати розчинність у воді всієї молекули, як-то NR10R11 або НNSО2R13, де R10, R11 та R13 визначені вище. У певному втіленні винаходу, коли А – гетероарильне кільце, кільце переважно вибрано з групи: пірол, піразол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, ізоксазол, тіазол, піридин, піримідин, піразин та піран, імідазол, імідазолідин, а краще – піридин. Згідно з кращим втіленням заявлений винахід стосується нижченаведених сполук: 25 Сполука 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 Хімічна назва 2-(4-Ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4диметокси-феніл)етил-естер Феніл-оцтової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4-диметоксифеніл)етил-естер 1-Феніл-циклопропанкарбонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4диметокси-феніл)етил-естер 3,4-Диметокси-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4диметокси-феніл)- етил-естер (S)-трет-бутоксикарбоніламіно-феніл-оцтової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4іл)етил-естер (R)-трет-бутоксикарбоніламіно-феніл-оцтової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4іл)етил-естер (S)-Аміно-феніл-оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер (R)-Аміно-феніл-оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 2-(4-Ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4іл)етил-естер 2-(4-Ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 2-(4-Ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)-1(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 2-(4-Ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 2-(4-Аміно-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4диметокси-феніл)етил-естер 6 UA 99622 C2 17 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 2-(4-Метансульфоніламіно-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 4-(2-Піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етилестер 4-(2-Піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естер Ізонікотинової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метокси-феніл)-2(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Нікотинової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-(2-Імідазол-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 1-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 1-(2-{4-[1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1окси-піридин-4-іл)-етоксикарбоніл]-фенокси}-етил)-1-метил-піперидиній 4-(2-Морфолін-4-іл-етокси)-бензойної кислоти циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Дифлуорметокси-3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 2-(3,5дихлор-1-окси-піридин-4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-(3,4,5-Триацетокси-6-ацетоксиметил-тетрагідро-піран-2-ілокси)-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-Аміно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 2-(4-Аміно-феніл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Аміно-бензойної кислоти 1-(3-циклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Диметиламіно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Теrефталевої кислоти моно-[1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил] естер 3-Диметиламіно-4-метокси-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Імідазол-1-іл-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Диметиламінометил-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 1-Метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-(Циклопропілметил-метил-аміно)-4-метокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 7 UA 99622 C2 51 52 53 54 55 56 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 1,2-Диметил-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Хінолін-3-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер (1,3-Диметил-2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідро-пурин-7-іл)-оцтової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер Гексадеканової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Пентанової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 4-(3-циклопропілметил-уреїдо)-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Хінолін-8-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-диметиламіно-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 4-[3-(2-Метокси-етил)-уреїдо]-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 1,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 2-(2-Флуор-біфеніл-4-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етилестер 2-(6-Диметиламіно-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 2-(6-Диметиламіно-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 4-(3,7,12-Тригідрокси-10,13-диметил-гексадекагідро-циклопента[а]фенантрен17-іл)-пентанової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-(3,7,12-Тригідрокси-10,13-диметил-гексадекагідро-циклопента[а]фенантрен17-іл)-пентанової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5дихлор-піридин-4-іл)етил-естер Феніл-оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метокси-феніл)-2(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер Масляної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-Феніл-масляної кислоти 1-(3-циклопропілметоксидифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 8 UA 99622 C2 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 4-[3-(2-Диметиламіно-етил)-уреїдо]-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 6-Диметиламіно-нафталін-2-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Ацетокси-феніл-оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 1-(3-Метансульфоніламіно-4-метокси-феніл)-циклопропан-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-оксипіридин-4-іл)етил-естер 1-[3-(Циклопропілметил-метил-аміно)-4-метокси-феніл]циклопропанкарбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Окси-бензойної кислоти 1-(3-циклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-1-(2,2-дифлуор-бензо[1,3]діоксол-5-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-1-(2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)етил-естер 3,4,5-Триетокси-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-Флуор-3-метокси-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 1-Метокси-нафталін-2-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 3,4,5-Трифлуор-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 2-(2-Флуор-біфеніл-4-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 2-Оксо-тіазолідин-4-карбонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4іл)етил-естер 1-циклопропілметил-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 1-(3",4’-Дихлор-2-флуор-біфеніл-4-іл)-циклопропан-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 6-Диметиламіно-нафталін-2-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 1-циклопропілметил-1Н-індол-5-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4,7,7-Триметил-3-оксо-2-окса-біцикло[2,2,1]гептан-1-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин4-іл)етил-естер 2-Бензилокси-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер (3,4-Диметокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-[9-(4-Етил-фенокси)-нонілокси]-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 9 UA 99622 C2 5 10 Переважно сполуки винаходу характеризуються селективністю стосовно LРDЕ4 вищою, ніж стосовно НРDЕ4, як отримано визначенням їх ІК50. У випадку LРDЕ4, ІК50 є молярною концентрацією тест-сполуки, що дає 50 % інгібування цАМФ зникнення, визначене, як описано Соrtіjо J еt аl Вr J Рhаrmасоl 1993, 108: 562-568, в той час, як у випадку НРDЕ4, ІК50 є молярною концентрацією тест-сполуки, що дає 50 % інгібування 3 зв'язування [Н ] роліпраму, визначене, як описано Duрlаntіеr АJ еt аl J Меd Сhеm 1996; 39: 120125. Переважно співвідношення НРDЕ4/LРDЕ4 ІК50 для сполуки винаходу є вище, ніж 5, переважно вище, ніж 10, краще вище, ніж 20 та ще краще вище, ніж 100. Сполуки загальної формули (І) можна отримувати способами, розкритими у рівні техніки. Деякі зі способів, котрі можна застосовувати, є описаними нижче та повідомленими у схемі та не є обмеженням способів синтезу, придатних для отримання сполуки винаходу. Схема 15 20 25 30 Наприклад, згідно з особливим втіленням заявленого винаходу (схема), сполуки загальної формули (5) можна отримувати способом, що охоплює наступні етапи: st 1 етап – Відновлення етанонового похідного загальної формули (1), отримуючи спиртове похідне загальної формули (2) (шлях А). Реакцію можна проводити застосуванням натрій борогідриду (NаВН 4) у розчиннику, як-то метанол, при кімнатній температурі під азотом. nd 2 етап - Додавання придатної кислоти формули АZСООН до розчину спиртового похідного загальної формули (2), отримуючи сполуку загальної формули (5). Реакцію проводять у присутності придатної сильної основи, як-то літій діізопропіламід (LDА), NаН, диметиламінопіридин (DМАР) та у присутності засобу конденсування, як-то 1-Етил-3-[3диметиламінопропіл]карбодіімід гідрохлорид (ЕDС) та N-гідроксибензотриазол (НОВТ) у розчиннику, як-то дихлорметан під азотом. Інші розчинники можна застосовувати, як-то диметилформамід (ДМФ), тетрагідрофуран (ТГФ), хлороформ, діоксан та будь-який інший апротонний розчинник, відомий спеціалістам. У певному втіленні, реакцію можна також 10 UA 99622 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проводити у відсутності розчинників. У випадку карбонової кислоти А-Z-СООН має реакційні групи типу гідроксилу, карбоксилу, тіо або аміногруп, вони можуть потребувати захисту захисними групами, як-то тбутоксикарбоніл, бензил, бензилоксикарбоніл, метил, триметилсиліл тощо, а на певному етапі синтезу, зняття захисту для отримання знов вільної реакційної групи; незахищена група може тоді реагувати з придатними реагентами типу алкілувальних, ацилувальних, сульфонілувальних агенти тощо. Захист та зняття захисту з функціональних груп є описаним у "Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс Сhеmіstrу" 3rd еdіtіоn, Т.W. Grееnе та Р.G.М. Wuts, Wіlеу-Іntеrsсіеnсе (1999) та ““Рrоtесtіvе Grоuрs", Р.J. Косіеnskі, Gеоrg Тhіеmе Vеrlаg (1994). Сполуки загальної формули (5) можна також отримати додаванням придатного ацилхлориду загальної формули А-Z-СОСl або придатного ізоціанату загальної формули А-Z-NСО до розчину спиртового похідного загальної формули (2), з придатною основою у стехіометричній або каталітичній кількості, способами, добре відомими спеціалістам. Спиртове похідне загальної формули (2) можна альтернативно отримувати реакцією похідного бензальдегіду формули (3) з метилпіридиновим похідним формули (4) (шлях В), застосовуючи сильні основи типу літій-біс-(триметилсиліл)-аміду (LіНМDS) та розчинник, як-то тетрагідрофуран (ТГФ) або інші апротонні розчинники. Інтермедіати загальної формули (3) та (4) є комерційно придатними або їх можна отримувати способами, придатними у літературі та добре відомими спеціалісту. N-оксиди на 2-піридиновому кільці сполуки загальної формули (5) можна отримувати способами придатними у літературі та добре відомими спеціалістам. Наприклад, їх можна отримувати розчиненням сполуки загальної формули (5) у СН 2Сl2 або СНСl3, тоді додаванням окиснику, як-то м-хлорпербензойна кислота (mСРВА), до утвореного розчину. Іншими окисниками, котрі можна застосовувати, є гідроген пероксид, пербензойна кислота та пероцтова кислота. Для сполук, у котрих А є кільцем, заміщеним функціональною групою, чутливою до nd окиснення, альтернативно отримують відповідні N-оксиди проведенням окиснення перед 2 етапом шляху А. Заявлений винахід також стосується фармацевтичних композицій сполук загальної формули (І) у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, наприклад, описаними у Rеmіngtоn's Рhаrmасеutісаl Sсіеnсеs Наndbооk, ХVІІ Еd., Масk Рub., N.Y., U.S.А. Застосування сполуки заявленого винаходу можна досягати згідно необхідності для пацієнта, наприклад, перорально, назально, парентерально (підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньом'язово, інтрастернально та вливанням), інгаляцією, ректально, вагінально, місцево, локально, трансдермально та окулярно. Різні тверді пероральні форми дозування можна застосовувати для застосування сполук винаходу, охоплюючи такі тверді форми, як таблетки, капсули, гранули, пастилки та нерозфасовані порошки. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати поодинці або у комбінації з різними фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами (як-то сахароза, манітол, лактоза, крохмалі) та наповнювачами, відомими у рівні техніки, охоплюючи, але без обмеження, суспендувальні агенти, солюбілізатори, буферувальні агенти, зв'язуючі, дезинтегратори, консерванти, барвники, ароматизатори, лубриканти тощо. Капсули, таблетки та гелі з вивільненням у часі є також сприятливими у застосуванні сполук заявленого винаходу. Різні рідкі пероральні форми дозування можна також застосовувати для застосування сполук винаходу, у тому числі водні та неводні розчини, емульсії, суспензії, сиропи та еліксири. Такі форми дозування можуть також містити придатні інертні розріджувачі, відомі у рівні техніки, як-то вода, та придатні наповнювачі, відомі у рівні техніки, як-то консерванти, змочувальні агенти, підсолоджувачі, ароматизатори, а також засоби для емульгування та/або суспендування сполук винаходу. Сполуки заявленого винаходу можна уводити, наприклад, внутрішньовенно, у формі ізотонічного стерильного розчину. Інші препарати є також можливими. Супозиторії для ректального застосування сполук заявленого винаходу можна отримувати змішуванням сполук з придатним наповнювачем, як-то масло какао, саліцилати та поліетиленгліколі. Композиції для вагінального застосування можуть бути у формі крему, гелю, пасти, пінки, або аерозолю, що містять на додаток до активної складової такі придатні носії, які є відомими у рівні техніки. Для місцевого застосування фармацевтична композиція може бути у формі крему, мазі, лосьйону, емульсії, суспензії, гелю, розчинів, пасти, порошків, аерозолів, та крапель, придатних для застосування до шкіри, очей, вух або носу. Місцеве застосування може також бути 11 UA 99622 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 трансдермальним застосуванням трансдермальних пластирів. Для лікування хвороб респіраторного тракту, сполуки згідно з винаходом переважно застосовують інгаляцією. Препарати для інгаляції охоплюють порошки для інгаляції, дозувальні аерозолі з вмістом пропеленту, або композиції без пропеленту для інгаляції. Для застосування як сухого порошку, можна застосовувати одно- або багато-дозові інгалятори, відомі у рівні техніки. У випадку порошку ним можна заповнювати желатинові, пластичні або інші капсули, картриджі або блістерні упаковки або резервуар. Розріджувач або носій, загалом нетоксичні та хімічно інертні стосовно сполук винаходу, якто лактоза або будь-яка інша добавка, придатна для поліпшення вдихуваної фракції, можна додавати до порошкоподібної сполуки винаходу. Інгаляційні аерозолі, що містять пропелент, як-то гідрофлуоралкани, можуть містити сполуки винаходу у розчині або у диспергованій формі. Рухомі пропелентом композиції можуть також містити інші складові, як-то співрозчинники, стабілізатори та, як варіант, інші наповнювачі. Композиції для інгаляції без пропеленту, що містять сполуки винаходу, можуть бути у формі розчинів або суспензій у водному, спиртовому або водноспиртовому середовищі та їх можна доставляти форсунковими або ультразвуковими розпилювачами, відомими у рівні техніки або м'яко-туманними розпилювачами, як-то Rеsріmаt. Сполуки винаходу можна застосовувати, як єдиний активний агент або у комбінації з іншими фармацевтичними активними складовими, охоплюючи зараз застосовувані у лікуванні респіраторних розладів, як-то бета2-агоністи, кортикостероїди та антихолінергіки або антимускаринові агенти. Дози сполук заявленого винаходу залежать від різних факторів, охоплюючи конкретну хворобу, що лікують, суворість симптомів, шлях застосування, частоту інтервал дозування, конкретну застосовувану сполуку, ефективність, токсичнологічний профіль та фармакокінетичний профіль сполуки. Переважно, сполуки загальної формули (І) можна застосовувати, наприклад, при дозуванні між 0,001 та 1000 мг/добу, переважно між 0,1 та 500 мг/добу. Коли вони застосовують інгаляцією шлях, дозування сполук загальної формули (І) є переважно між 0,01 та 20 мг/добу, переважно між 0,1 та 10 мг/добу. Переважно, сполуки загальної формули (І), поодинці або у комбінації з іншими активними складовими, можна застосовувати для запобігання та/або лікування будь-якої обструктивно респіраторно хвороби, як-то астма, хронічний бронхіт та хронічна обструктивна хвороба легень (СОРD). Однак, сполуки загальної формули (І) можна застосовувати для запобігання та/або лікування будь-якої хвороби, де є потрібним інгібування РDЕ4. Вказані хвороби охоплюють: стани алергічних хвороб, як-то атопічний дерматит, кропивницю, алергічний риніт, алергічний кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільну гранулому, псоріаз, запальний артрит, ревматоїдний артрит, септичний шок, виразковий коліт, хворобу Крона, реперфузійне пошкодження міокарду та мозку, хронічний гломерулонефрит, ендотоксичний шок, кистозний фіброз, артеріальний рестеноз, атеросклероз, кератоз, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, цукровий діабет, пневмоконіоз, токсичну та алергічну контактну екзему, атопічну екзему, себорейну екзему, ліхеноїдний дерматит, сонячний опік, свербіж в аногенітальній зоні, осередкову плішивість, гіпертрофічні шрами, дискоїдний червоний вовчак, системний дискоїдний червоний вовчак, фолікулярну та широкопоширену піодермію, ендогенні та ендогенні вугри, рожеві вугри, хворобу Бекхета, анафілактоїдний пурпура-нефрит, запальну хворобу кишечнику, лейкемію, розсіяний склероз, шлунково-кишкові хвороби, автоімунні хвороби тощо. Вони також охоплюють неврологічні та психіатричні розлади, як-то хвороба Альцгеймера, розсіяний склероз, амілолатеросклероз (АLS), атрофію чисельних систем (МSА), шизофренію, хворобу Паркінсона, хворобу Хантингтона, хворобу Піка, депресію, інсульт, та пошкодження спинного хребта. Заявлений винахід далі описано наступними прикладами без обмеження. ПРИКЛАДИ ПРИКЛАД 1 Отримання 3,5-дихлор-4-метилпіридину (Інтермедіат (4) схеми) Діізопропіламін (70 мл, 500 ммоль) розчиняли у сухому тетрагідрофурані (ТГФ) (500 мл), розчин охолоджували до -10 °C та бутиллітій (2,5 N у гексан, 210 мл, 525 ммоль) додавали краплями при перемішуванні. Через 30 хвилин розчин охолоджували до -20 °C та 3,5дихлорпіридин (66,6 г, 450 ммоль) у тетрагідрофурані (200 мл) додавали краплями. Розчин 12 UA 99622 C2 5 10 15 20 25 перемішували при -10 °C протягом 30 хвилин, охолоджували до -70 °C та додавали краплями йодметан (50 мл, 1,6 моль) у тетрагідрофурані (100 мл). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури, гасили водою (100 мл) та екстрагували діетил-етером (3 × 100 мл); комбіновані органічні шари сушили безводним натрій сульфатом (5 г) та випарювали до сухого стану. Сирий продукт кристалізували двічі з водного етанолу, тоді з гексану, отримуючи 3,5дихлор-4-метилпіридин (49,9 г, 306 ммоль, 68 % виходу), як білий твердий матеріал. + + МS/ЕSІ 162-164-166 m/z [МН] . ПРИКЛАД 2 Отримання 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)-етанону (Інтермедіат (1) схеми) Розчин 3,5-дихлор-4-метил-піридину (2,06 г, 12,7 ммоль) у сухому тетрагідрофурані (30 мл) охолоджували до -78 °C і тоді додавали краплями 1,8 М розчин літій діізопропіламіду у тетрагідрофурані (7,4 мл, 13,3 ммоль) при перемішуванні, тримаючи температуру нижче -70 °C. Утворений розчин перемішували протягом 30 хвилин., тоді розчин 3,4-диметоксибензоїлхлориду (2,55 г, 12,7 ммоль) у сухому тетрагідрофурані (20 мл) додавали краплями, підтримуючи температур нижче -70 °C. Після перемішування протягом 15 хвилин додавали лід (20 г), а потім 500 мл води. Суміш екстрагували етилацетатом (2 × 50 мл), комбіновані органічні шари сушили безводним натрій сульфатом та випарювали під зменшеним тиском, отримуючи оливу, що очищали флеш-хроматографією (Елюент: етилацетат/петролейний етер від 10/90 до 30/70 за об'ємом). 2,1 г (6,4 ммоль, 52 % виходу) заголовної сполуки отримували як білий твердий матеріал. + + 1 -1 МС/ІЕР 326-328-330 m/z [МН] ; Н ЯМР (СDСl3 калібровано при 7,26 млн ) 3,91 та 3,95 (2s, 6Н), 4,62 (s, 2Н), 6,91-6,95 (d, 1Н), 7,53-7,54 (d, 1Н), 7,67-7,75 (dd, 1Н), 8,49 (s, 2Н). Наступні інтермедіати отримували, застосовуючи вказаний шлях з придатними розчинниками: Таблиця 1 R2 O R1 Інтермедіат 1 1а 1b 1с 1d 1е 30 35 40 R1 Ме Ме дифлуорметил дифлуорметил дифлуорметил дифлуорметил O N R3 O R2 циклопентил циклопропілметил циклопропілметил дифлуорметил Ме циклопентил R3 3,5 дихлор 3,5 дихлор 3,5 дихлор 3,5 дихлор 3,5 дихлор 3,5 дихлор Дані аналізу + + МС/ІЕР 326-328-330 [МН] + + МС/ІЕР 366-368-370 [МН] + + МС/ІЕР 402-404-406 [МН] + + МС/ІЕР 398-400-402 [МН] + + МС/ІЕР 362-366-368 [МН] + + МС/ІЕР 416-418-420 [МН] ПРИКЛАД 3 Отримання 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)-етанолу (Інтермедіат (2) схеми) Шлях А Натрій борогідрид NаВН4 (45,2 мг, 2,5 екв.) додавали до суспензії 2-(3,5-дихлор-піридин-4іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)-етанону (150 мг, 1 екв.) у СН3ОН (5 мл), при кімнатній температурі під азотом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, тоді реакцію гасили водою та екстрагували ЕtОАс. Органічний шар сушили безводним натрій сульфатом та розчинник є випарювали. Сир очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтом елювання петролейним етером/ЕtОАс 9/1 за об'ємом до петролейного етеру/ЕtОАс 7/3 за об'ємом, для отримання 75 мг заголовної сполуки (50 % виходу). + + МС/ІЕР 328-330-332[МН] Наступні інтермедіати отримували, застосовуючи вказаний шлях з придатними розчинниками: 13 UA 99622 C2 Таблиця 2 R1 Інтермедіати 2 2а 2b 2с 2d 5 10 15 20 25 R1 Ме Ме дифлуорметил дифлуорметил дифлуорметил N HO R2 O R3 O R2 циклопентил циклопропілметил циклопропілметил дифлуорметил Ме R3 3,5-дихлор 3,5-дихлор 3,5-дихлор 3,5-дихлор 3,5-дихлор Дані аналізу + + МС/ІЕР 328-330-332 [МН] + + МС/ІЕР 368-370-372 [МН] + + МС/ІЕР 404-406-408 [МН] + + МС/ІЕР 400-402-404 [МН] + + МС/ІЕР 364-368-370 [МН] ПРИКЛАД 4 Отримання 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)-етанолу (Інтермедіат (2) схеми) Шлях В 3,5-Дихлор-4-метилпіридин (500 мг, 1 екв.) розчиняли у сухому ТГФ (2 мл) під азотом при 60 °C. LіN(ТМS)2 (1,0М у ТГФ, 3,38 мл, 1,1 екв.) додавали краплями через шприц, тримаючи температуру нижче -55 °C. Суміш ставала жовтою та її перемішували при -60 °C протягом приблизно 30 хвилин. Тоді розчин 3,4-диметоксибензальдегіду (513 мг, 1 екв.) у сухому ТГФ (2 мл) додавали краплями через шприц, тримаючи температуру нижче -55 °C. Після додавання суміш повільно нагрівали до кімнатної температури та перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно 2 годин. Тоді це гасили водою та екстрагували ЕtОАс. Органічний шар сушили безводним натрій сульфатом та розчинник випарювали. Сирий матеріал розтирали у порошок з Еt2О, та фільтрували, отримуючи 741 мг заголовної сполуки як білий твердий + + матеріал (73 % виходу).МС/ІЕР 328-330-332 [МН] ПРИКЛАД 5 Отримання (S)-2-(4-ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4диметокси-феніл)етил-естеру (сполука 1) (1-Етил-3-[3-диметиламінопропіл]карбодіімід гідрохлорид) (ЕDС.НСl) (345 мг, 3 екв.) додавали до розчину 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)-етанолу (200 мг, 1 екв.), (S)-2-(4-ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти (148 мг, 1,2 екв.) та 4-диметиламінопіридину (DМАР) (37 мг, 0,5 екв.) у сухому СН2Сl2 (8 мл) при кімнатній температурі під азотом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, тоді це обробляли насиченим розчином NН4Сl (20 мл) та екстрагували ЕtОАс (2 × 20 мл). Комбіновані органічні шари сушили безводним натрій сульфатом та розчинник випарювали. Сирий матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі з градієнтом елювання (петролейним етером/ЕtОАс 9/1 за об'ємом до петролейного етеру/ЕtОАс 7/3 за об'ємом), отримуючи 259 мг чистої сполуки. Наступні сполуки отримували, застосовуючи вказаний шлях з придатними реагентами: 30 Таблиця 3 Z R2 O R1 Сполука 1 O Cl O R2 Ме Дані аналізу + + МС/ІЕР 516-518-520 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн , суміш діаст.) δ: 8,47 та 8,31(s*, 1Н); 7,05(m*, 4Н); 6,966,63(m*, 3Н); 6,10(m*, 1Н); 3,89 та 3,86 (s*, 3Н); 3,86 та 3,70(s*, 3Н); 3,69-3,49(m*, 2Н); 3,24(m*, 1Н); 2,48 та 2,46(d*, 2Н); 1,88(m*, 1Н); 1,39(d*, 3Н); 0,94 та 0,92(d*, 3Н). Z-А Ме N Cl O R1 A * 14 UA 99622 C2 + 2 Ме Ме * 3 Ме Ме * O 4 5 6 7 8 Ме СНF2 СНF2 СНF2 СНF2 Ме циклопропілметил циклопропілметил циклопропілметил циклопропілметил O * HN boc * HN boc * NH2 * NH2 * 15 + МС/ІЕР 446-448-450 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ) δ: 8,42(s*, 2Н); 7,26(m*, 3Н); 7,17(m*, 2Н); 6,89(dd*, 1Н); 6,82(d*, 1Н); 6,79(d*, 1Н); 6,14(dd*, 1Н); 3,89(s*, 3Н); 3,80(s*, 3Н); 3,61(dd*, 1Н); 3,58 та 3,55(АВq, 2Н); 3,29(dd*, 1Н). + + МС/ІЕР 472-474-476 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ) δ: 8,45(s*, 2Н); 7,347,26(m*, 5Н); 6,79(m*, 2Н); 6,68(m*, 1Н); 6,15(dd*, 1Н); 3,89(s*, 3Н); 3,80(s*, 3Н); 3,49(dd*, 1Н); 3,15(dd*, 1Н); 1,54(m*, 1Н); 1,43(m*, 1Н); 1,22(m*, 1Н); 1,10(m*, 1Н). + + МС/ІЕР 492-494-496 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ) δ: 8,47(s*, 1Н); 7,72(dd*, 1Н); 7,54(d*, 1Н); 7,04(dd*, 1Н); 7,01(d*, 1Н); 6,89(d*, 1Н); 6,88(d*, 1Н); 6,34(dd*, 1Н); 3,95(s*, 3Н); 3,93(s*, 3Н); 3,91(s*, 3Н); 3,89(s*, 3Н); 3,82(dd*, 1Н); 3,41(dd*, 1Н). + + МС/ІЕР 637-639-641 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ) δ: 8,21(s*, 2Н), 7,367,22(m*, 3Н), 7,16(m*, 3Н), 7,00(m*, 2Н), 6,65(dd*, 1Н), 6,09(dd*, 1Н), 5,31(br* s*, 2Н), 3,93(d*, 2Н), 3,54 (dd*, 1Н), 3,17(dd*, 1Н), 1,40(s*, 9Н), 1,30(m*, 1Н); 0,68(m*, 2Н), 0,42(m*, 2Н). + + МС/ІЕР 637-639-641 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ) δ: 8,21(s*, 2Н), 7,367,22(m*, 3Н), 7,16(m*, 3Н), 7,00(m*, 2Н), 6,65(dd*, 1Н), 6,09(dd*, 1Н), 5,31(br* s*, 2Н), 3,93(d*, 2Н), 3,54 (dd*, 1Н), 3,17(dd*, 1Н), 1,40(s*, 9Н), 1,30(m*, 1Н); 0,68(m*, 2Н), 0,42(m*, 2Н). + + МС/ІЕР 537-539-541 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн , суміш діаст.) δ: 8,49 та 8,19(s* 2Н); 7,40-7,22(m*, 3Н); 7,17(m*, 2Н); 6,97(m*, 2Н); 6,63 та 6,57(dd*, 1Н); 6,53(m*, 1Н); 6,08 та 6,04(dd*, 1Н); 3,90(d*, 2Н); 3,643,44(m*, 2Н); 3,24 та 3,13(dd*, 1Н); 1,22(m*, 1Н); 0,66(m*, 2Н); 0,36(m*, 2Н). + + МС/ІЕР 537-539-541 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ) δ: 8,25 (s*, 2 Н), 7,357,22 (m*, 3 Н), 7,18 (m*, 3 Н), 6,99 (dd*, 1 Н), 6,94 (d*, 1 Н), 6,64 (dd*, 1 Н), 6,10 (dd*, 1 Н), 4,52 (s*, 1 Н), 3,87 (m*, 2 Н), 3,55 (dd*, 1 Н), 3,13 (dd*, 1 Н), 1,74 (br* s*, 2 Н), 1,30 UA 99622 C2 9 Ме циклопентил * 10 Ме Ме (m*, 1 Н), 0,69 (m*, 2 Н), 0,40 (m*, 2 Н) + + МС/ІЕР 570-572-574 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ) δ: 8,46(s*, 2Н), 7,04(m*, 4Н), 6,72(d*, 1Н), 6,71(d*, 1Н), 6,67(dd*, 1Н), 6,06(dd*, 1Н), 4,60(m*, 1Н), 3,82(s*, 3Н), 3,65(q*, 1Н), 3,56(dd*, 1Н), 3,26(dd*, 1Н), 2,45(d*, 2Н), 1,95-1,75(m*, 7Н), 1,701,54(m*, 2Н), 1,39(d*, 3Н), 0,91(d*, 6Н) та 8,30(s*, 2Н), 7,04(m*, 4Н), 6,89(dd*, 1Н), 6,88(d*, 1Н), 6,82(d*, 1Н), 6,10(dd*, 1Н), 4,75(m*, 1Н), 3,85(s*, 3Н), 3,63(q*, 1Н), 3,56(dd*, 1Н), 3,19(dd*, 1Н), 2,47(d*, 2Н), 1,95-1,75(m*, 7Н), 1,70-1,54(m*, 2Н), 1,38(d*, 3Н), 0,93(d*, 6Н). * + + + + + + МС/ІЕР 505-507-509 [МН] NO2 11 СНF2 циклопропілметил O O * F F 12 5 10 СНF2 циклопропілметил МС/ІЕР 644-646-648 [МН] ; 1Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ): 8,48(s*, 2Н); 7,66(dd*, 1Н); 7,58(d*, 1Н); 7,21(d*, 1Н); 7,19(d*, 1Н); 7,08(dd*, 1Н); 7,04(dd*, 1Н); 6,72(dd*, 1Н); 6,63(dd*, 1Н); 6,30(dd*, 1Н); 3,92(d*, 2Н); 3,90(d*, 2Н); 3,73(dd*, 1Н); 3,39(dd*, 1Н); 1,29(m*, 2Н); 0,68(m*, 4Н); 0,38(m*, 4Н). МС/ІЕР 593-595-597 [МН] * ПРИКЛАД 6 Отримання (S)-2-(4-ізобутил-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естеру (сполука 13) Сполуку 1 (51,5 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у СН2СL2 (1 мл). м-хлорпербензойну кислоту (mСРВА, 15 мг, 0,12 ммоль) додавали та утворений розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш тоді розбавляли СН2Сl2 (5 мл) та екстрагували 1 Н NаОН (5 мл). Органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом та розчинник випарювали. Сирий матеріал очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 37 мг заголовної сполуки. Наступні сполуки отримували тим же шляхом, застосовуючи придатні реагенти: 16 UA 99622 C2 Таблиця 4 Z R2 O R1 Сполука O A R2 Z-А 13 Ме Ме * 14 СНF2 Циклопропілметил O * O F F 15 СНF2 циклопропілметил N O Cl O R1 + O Cl Дані аналізу + + МС/ІЕР 532-534-536 [МН] ; 1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при 7,26 –1 млн , суміш діаст),  8,11 та 7,89 : (s*, 2 Н), 6,97-7,10 (m*, 4 Н), 6,796,94 та 6,53-6,76 (m*, 3 Н), 5,96 та 6,05 (dd*, 1 Н), 3,82 та 3,82(s*, 3 Н), 3,67 та 3,82(s*, 3 Н), 3,60 (m*, 1 Н), 3,41 та 3,46(dd*, 1 Н), 3,08 та 3,17(dd*, 1 Н), 2,43 та 2,49 (d*, 2 Н), 1,74-1,93 (m*, 1 Н), 1,36 та 1,39(d*, 3 Н), 0,88 та 0,90 (d*, 6 Н) + МС/ІЕР+ 660-662-664 [МН] ; 1Н ЯМР (СDСl3 калібровано при –1 7,26 млн ): 8,25 (s*, 2 Н), 7,65 (dd*, 1 Н), 7,57 (d*, 1 Н), 7,22 (d*, 1 Н), 7,21 (d*, 1 Н), 7,01-7,10 (m*, 2 Н), 6,73 (t*, 1 Н), 6,63 (t*, 1 Н), 6,29 (dd*, 1 Н), 3,92 (d*, 2 Н), 3,91 (d*, 2 Н), 3,73 (dd*, 1 Н), 3,36 (dd*, 1 Н), 1,181,43 (m*, 2 Н), 0,56-0,77 (m*, 4 Н), 0,23-0,50 (m*, 4 Н) + МС/ІЕР 609-611-613 [МН] * + Наступні сполуки отримували аналогічно способам, вже описаним раніше, з прийнятним вибором реагентів та згідно із загальним раніше описаним синтезом: 5 Сполука 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 Хімічна назва 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-(2-Піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естер Ізонікотинової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Нікотинової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-(2-Імідазол-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 1-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 1-(2-{4-[1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1окси-піридин-4-іл)-етоксикарбоніл]-фенокси}-етил)-1-метил-піперидиній 4-(2-Морфолін-4-іл-етокси)-бензойної кислоти циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Дифлуорметокси-3-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлор1-окси-піридин-4-іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-(3,4,5-Триацетокси-6-ацетоксиметил-тетрагідро-піран-2-ілокси)-бензойної 17 UA 99622 C2 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 55 56 58 59 60 61 62 кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1(3,4-диметокси-феніл)етил-естер 2-(6-Метокси-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-Аміно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метокси-феніл)2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 2-(4-Аміно-феніл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Аміно-бензойної кислоти 1-(3-циклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Диметиламіно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Теrефталевої кислоти моно-[1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил] естер 3-Диметиламіно-4-метокси-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Імідазол-1-іл-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Диметиламінометил-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 1-Метил-1Н-імідазол-4-карбонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-(Циклопропілметил-метил-аміно)-4-метокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 1,2-Диметил-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Хінолін-3-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер (1,3-Диметил-2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідро-пурин-7-іл)-оцтової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер Гексадеканової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Пентанової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 4-(3-циклопропілметил-уреїдо)-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Хінолін-8-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-диметиламіно-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 4-[3-(2-Метокси-етил)-уреїдо]-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4 18 UA 99622 C2 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 1,3-Диметил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензоімідазол-5-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 2-(2-Флуор-біфеніл-4-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етилестер 2-(6-Диметиламіно-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 2-(6-Диметиламіно-нафталін-2-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 4-(3,7,12-Тригідрокси-10,13-диметил-гексадекагідро-циклопента-[а]фенантрен17-іл)-пентанової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-(3,7,12-Тригідрокси-10,13-диметил-гексадекагідро-циклопента-[а]фенантрен17-іл)-пентанової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5дихлор-піридин-4-іл)етил-естер Феніл-оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер Масляної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-Феніл-масляної кислоти 1-(3-циклопропілметоксидифлуорметокси-феніл)-2(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-[3-(2-Диметиламіно-етил)-уреїдо]-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 6-Диметиламіно-нафталін-2-карбонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер Ацетокси-феніл-оцтової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 1-(3-Метансульфоніламіно-4-метокси-феніл)-циклопропан-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-оксипіридин-4-іл)етил-естер 1-[3-(Циклопропілметил-метил-аміно)-4-метокси-феніл]-циклопропанкарбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1окси-піридин-4-іл)етил-естер Окси-бензойної кислоти 1-(3-циклопентилокси-4-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)етил-естер 2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-1-(2,2-дифлуор-бензо[1,3]діоксол-5-іл)етил-естер 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-бензойної кислоти 2-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)-1-(2,3-дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-іл)етил-естер 3,4,5-Триетокси-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-Флуор-3-метокси-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 1-Метокси-нафталін-2-карбонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 3,4,5-Трифлуор-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор 19 UA 99622 C2 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 5 метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 2-(2-Флуор-біфеніл-4-іл)-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 2-Оксо-тіазолідин-4-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Метил-3,4-дигідро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етилестер 1-циклопропілметил-3-метил-2-оксо-2,3-дигідро-1Н-бензо-імідазол-5-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1окси-піридин-4-іл)етил-естер 1-(3",4’-Дихлор-2-флуор-біфеніл-4-іл)-циклопропанкарбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 2,3-Дигідро-бензо[1,4]діоксин-6-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 6-Диметиламіно-нафталін-2-карбонової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 1-циклопропілметил-1Н-індол-5-карбонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4,7,7-Триметил-3-оксо-2-окса-біцикло[2,2,1]гептан-1-карбонової кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4іл)етил-естер 2-Бензилокси-пропіонової кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуор-метоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер (3,4-Диметокси-фенілсульфаніл)-оцтової кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер 4-Метансульфоніламіно-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер 4-[9-(4-Етил-фенокси)-нонілокси]-бензойної кислоти 1-(3-циклопропіл-метокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)етил-естер ПРИКЛАД 7 Отримання 2-(4-аміно-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4-іл)-1-(3,4диметокси-феніл)етил-естеру (сполука 16) Сполуку 10 (50 мг, 0,1 ммоль) розчиняли у диметилформаміді (ДМФ) (3 мл). Станум хлорид (SnСl2 × 2Н2О, 113 мг, 0,5 ммоль) додавали та утворену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 17 годин. Суміш тоді розбавляли водою (15 мл) та екстрагували Еt2О (2 × 30 мл). Органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом та розчинник випарювали. Сирий матеріал очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 10 мг заголовної сполуки. 10 Таблиця 5 Сполука Структура Дані аналізу NH2 16 O O Cl N O O 15 Cl + + МС/ІЕР 475-477-479 [МН] ; 1 –1 Н ЯМР (СDСl3 калібровано при 7,26 млн , суміш діаст),  8,31 та 8,47 (s*, 2Н); 6,58 та 6,90 (m*, : 6Н); 6,76(m*, 1Н); 6,05 та 6,11(dd*, 1Н); 3,87 та 3,89 (s*, 3Н); 3,72 та 3,87 (s*, 3Н); 3,58(m*, 2Н); 3,18 та 3,26(dd*, 1Н); 1,33 та 1,34(d*, 3Н). ПРИКЛАД 8 Отримання 2-(4-метансульфоніламіно-феніл)-пропіонової кислоти 2-(3,5-дихлор-піридин-4іл)-1-(3,4-диметокси-феніл)етил-естеру (сполука 17) Сполуку 16 (26 мг, 0,05 ммоль) розчиняли у сухому СН2Сl2 (10 мл) під азотом. Розчин охолоджували до 0 °C та додавали триетиламін (0,009 мл, 0,066 ммоль) та метансульфонілхлорид (0,0052 мл, 0,06 ммоль). Суміші тоді давали реагувати при кімнатній температурі протягом 17 годин. Реакційну суміш тоді розбавляли водою (15 мл) та екстрагували 20 UA 99622 C2 АсОЕt (2 × 30 мл). Органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом та розчинник випарювали. Сирий матеріал очищали препаративною ВЕРХ, отримуючи 10 мг заголовної сполуки, як суміш діастереоізомерів. Таблиця 6 Сполука Структура H N 17 O O Cl N O Cl O S O O Дані аналізу + + МС/ІЕР 553-555-557 [МН] ; –1 1Н ЯМР (СDСl3 калібровано при 7,26 млн , суміш –1 діаст) млн 8,28 (s*, 2 Н) 7,06-7,12 (m*, 4 Н) 6,97 (dd*, 1 Н) 6,89 (d*, 1 Н) 6,87 (d*, 1 Н) 6,43 (br. s., 1 Н) 6,12 (dd*, 1 Н) 3,90 (s*, 6 Н) 3,59-3,70 (m*, 2 Н) 3,19 (dd*, 1 Н) 3,08 (s*, 3 Н) 1,36 (d*, 3 Н) та –1 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) млн 8,47 (s*, 2 Н), 7,05-7,21 (m*, 4 Н), 6,74-6,79 (m*, 2 Н), 6,64-6,70 (m*, 1 Н), 6,30-6,38 (m*, 1 Н), 6,03-6,18 (m*, 1 Н), 3,87 (s*, 3 Н), 3,77 (s*, 3 Н), 3,51-3,64 (m*, 2 Н), 3,27 (dd*, 1 Н), 3,02 (s*, 3 Н), 1,34-1,41 (d*, 3 Н) 5 10 15 ПРИКЛАД 9 Отримання 1-(3-циклопропілметокси-4-дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-оксипіридин-4-іл)-етанолу (сполука 18) Інтермедіат 2b (100 мг, 0,25 ммоль) розчиняли у СНСL3 (3 мл). м-хлорпербензойну кислоту (mСРВА, 80 мг, 0,46 ммоль) додавали та утворений розчин тримали при 0 °C протягом ночі. Суміш тоді розбавляли СНСl3 (5 мл) та промивали 1N NаОН (5 мл). Органічну фазу сушили безводним натрій сульфатом та розчинник випарювали. Сирий продукт очищали кристалізацією з етанолу. Білий твердий матеріал фільтрували та промивали петролейним етером, отримуючи 70 мг заголовної сполуки. Наступні сполуки отримували тим же шляхом, застосовуючи придатні реагенти: Таблиця 7 R2 O R1 O Сполука 18 19 20 21 22 23 24 20 25 30 + HO Cl N O Cl R1 дифлуорметил Ме Ме дифлуорметил дифлуорметил дифлуорметил Ме R2 циклопропілметил циклопропілметил циклопентил дифлуорметил Ме циклопентил Ме Дані аналізу + + МС/ІЕР 420-422-424 [МН] + + МС/ІЕР 384-386-388 [МН] + + МС/ІЕР 398-400-402 [МН] + + МС/ІЕР 416-418-420 [МН] + + МС/ІЕР 380-382-384 [МН] + + МС/ІЕР 434-436-438 [МН] + + МС/ІЕР 344-346-348 [МН] ПРИКЛАД 10 Отримання 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти 1-(3-циклопропілметокси-4дифлуорметокси-феніл)-2-(3,5-дихлор-1-окси-піридин-4-іл)етил-естер гідрохлориду (сполука 25) (1-Етил-3-[3-диметиламінопропіл]карбодіімід гідрохлорид) (ЕDС.НСl) (55 мг, екв.) додавали до розчину сполуки 18 (60 мг, 0,14 ммоль), 4-(2-піперидин-1-іл-етокси)-бензойної кислоти (81 мг, 0,28 екв.) та 4-диметиламінопіридину (DМАР) (37 мг, 0,5 екв.) у сухому ДМФ (4 мл) при кімнатній температурі під азотом. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, тоді це обробляли насиченим розчином NН4Сl (20 мл) та екстрагували ЕtОАс (2 × 20 мл). Комбіновані органічні шари сушили безводним натрій сульфатом та розчинник випарювали. Сирий матеріал очищали препаративною ВЕРХ. Оліїстий залишок розчиняли в етилацетаті (2 мл) та додавали із слабким надлишком 1 М розчин сухого НСl в етилацетаті. Після випарювання розчиннику залишок кристалізували з метанолу/діетил-етеру, отримуючи14 мг гідрохлориду. 21 UA 99622 C2 Таблиця 8 Z R2 O R1 O A N O Cl O Сполука + O Cl R1 R2 Z-А N 25 СНF2 O циклопропіл-метил * 5 10 15 20 25 30 35 Дані аналізу + МС/ІЕР 651-653-655 + [МН] 1Н ЯМР (СD3ОD калібровано при 3,31 –1 –1 млн ) млн 0,33-0,40 (m, 2Н), 0,57-0,64 (m, 2Н), 1,17-1,28 (m, 1Н), 1,802,01 (m, 6Н), 3,03-3,14 (m, 2Н), 3,42-3,82 (m, 6Н), 3,91-3,94 (d, 2Н), 4,444,49 (t, 2Н), 6,31-6,37 (m, 1Н), 6,37-7,13 (t, 1Н, СНF2), 7,08-7,17 (m, 5Н), 7,99-8,05 (m, 2Н), 8,42 (s, 2Н). Скорочення * ЯМР s = синглет d = дублет t = триплет q = квартет dd = дублет дублетів m = мультіплет br = широкий ІЕР=іонізація електророзпиленням ФАРМАКОЛОГІЧНА АКТИВНІСТЬ СПОЛУК ВИНАХОДУ ПРИКЛАД 11 Іn vіtrо визначення інгібіторної активності РDЕ4 у дослідженні вільних клітин Лінію моноцитних клітин людини U937 застосовували, як джерело ферменту РDЕ4. Клітини культивували, збирали та фракцію супернатанту отримували по суті, як описано у Тоrрhу ТJ еt аl J. Рhаrmасоl. Ехр. Тhеr. 1992; 263:1195-1205. Активність РDЕ4 визначали у супернатантах клітин дослідженням зникнення цАМФ з інкубаційної суміші. 50 мкл супернатанту клітин інкубували при 30 °C протягом 30 хвилин у кінцевому об'ємі 200 мкл у присутності 1,6 мкМ цАМФ з або без тест-сполуки (50 мкл). -12 -6 Концентрація тест-сполук була у межах між 10 М та 10 М. Реакції зупиняли інактивацією нагріванням (2,5 хвилин при 100 °C) та залишковий цАМФ вимірювали, застосовуючи імунодослідження на основі електрохемілюмінісценції (ЕСL). Результати, виражені як значення молярної концентрації тест-сполуки ± 95 % довірчий інтервал, що дає 50 % інгібування зникнення цАМФ (ІК50), є повідомленими у таблиці 9 прикладу 12. Процент інгібування активності РDЕ4 розраховували, аssumіng зникнення цАМФ у відсутності інгібіторів, як 100 % та зникнення цАМФ в інактивованих нагріванням зразках, як 0 %. Усі ІК50 тестованих сполук представленого винаходу були менше, ніж 0,2 мкМ. ПРИКЛАД 12 Іn vіtrо визначення інгібіторної активності РDЕ4 у дослідженні мононуклеарних клітин периферійної кров (РВМС) Дослідження на основі відомої інгібіторної активності, викликаної інгібіторами РDЕ4, стосовно індукованого ліпополісахаридами (LРS) фактору-альфа некрозу пухлин (ТNF-α вивільнення у мононуклеарних клітинах периферійної крові (РВМС), проводили раніше 22 UA 99622 C2 5 10 описаним способом (Наtzеlmаnn А еt аl J. Рhаrmасоl. Ехр. Тhеr. 2001; 297:267-279; Drаhеіm R еt аl J. Рhаrmасоl. Ехр. Тhеr. 2004; 308:555-563. Збережені при кріогенній температурі людини РВМС, (100 мкл/лунку) інкубували у 965 лункових планшетах (10 клітин/лунку), протягом 30 хвилин, у присутності або відсутності (50 -12 -6 мкл) тест-сполук з концентрацією у межах від 10 М до 10 М. Далі, додавали LРS (3 нг/ мл). Через 18 годин інкубації при 37С у зволоженому інкубаторі в атмосфері 95 % повітря та 5 % СО2, культиваційне середовище збирали та ТNF-α вимірювали за допомогою ЕLІSА. Результати, виражені як значення молярної концентрації тест-сполуки ± 95 % довірчий інтервал, що дає 50 % інгібування LРS-індукованого вивільнення ТNF-α (ІК50) є повідомленими у таблиці 9. Дію тестованих сполук розраховували, як процент інгібування вивільнення ТNF-α, приймаючи LРS-індуковане продукування ТNF-α у відсутності сполуки інгібітору, як 100 % та основне продукування ТNF-α РВМС у відсутності LРS, як 0 %. Таблиця 9 Іn vіtrо РDЕ4 інгібування активності показових сполук винаходу Сполука 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 15 16 ІК50 вільних клітин (нМ) 118 118 3,4 9 7 22 22 12 12 1,5 0,2 8,6 6,3 ІК50 РВМСS (нМ) 69 89 52 34,2 95 99 85 51 456 13 2 15 36 15 20 25 ПРИКЛАД 13 Еvаluаtіоn оf аbіlіtу інгібувати низьк афінність LРDЕ4 проти аbіlіtу до соmреtе для висок афінність НРDЕ4 Афінність стосовно LРDЕ4 та НРDЕ4 визначали, як раніше описано відповідно у Соrtіjо J еt аl Вr J Рhаrmасоl 1993, 108: 562-568 та Duрlаntіеr АJ еt аl J Меd Сhеm 1996; 39: 120-125. -12 -5 Концентрація тест-сполуки була у межах між 10 М та 10 М. Результати у термінах ІК50 є повідомленими у таблиці 10. У випадку LРDЕ4, ІК50 є молярною концентрацією тест-сполуки, що дає 50 % інгібування зникнення цАМФ, в той час, як у випадку НРDЕ4, ІК50 є молярною концентрацією тест-сполуки, 3 що дає 50 % інгібування зв'язування [Н ] роліпраму. Результати свідчать, що сполуки винаходу інгібують LРDЕ4 з субнаномолярною афінністю та є значно більш селективними стосовно LРDЕ4 проти НРDЕ4. Таблиця 10 Профіль активності показових сполуки винаходу Сполука 14 15 20 9 11 НРDЕ4 ІК50 (нМ) 13,9 2,17 299 399 153 LРDЕ4 ІК50 (нМ) 0,0881 0,169 0,759 0,738 0,116 23 НРDЕ4/LРDЕ4 158 273 394 541 1319 UA 99622 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука загальної формули (І) z R2 O A O N O R3 R1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O , (I) де: Z вибрано з групи: (СН2)m, де m=0, 1 або 2; (СН2)nО, де n=1, 2 або 3; О(СН2)p, де р=0, 1, 2 або 3; CH2SO2; CHNR6; CH2NR6; NR6, де R6 - H або розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4)алкіл; OCOR4R5; та CR4R5, де R4 незалежно вибрано з групи: Н або розгалужений чи нерозгалужений (С 1-С4)алкіл, переважно метил, як варіант, заміщений (С1-С4)циклоалкілом; та R5 незалежно вибрано з групи: розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4)алкіл, переважно метил; феніл; бензил; NH2; та HNCOOR', де R' - розгалужений чи нерозгалужений (С1-С4)алкіл, переважно т-бутил; R1 та R2 є однаковими чи різними та є незалежно вибраними з групи: Н; розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи: (С3-С7)циклоалкіл або (С5-С7)циклоалкеніл; (С3-С7)циклоалкіл; (С5-С7)циклоалкеніл; розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6)алкеніл; та розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6)алкініл; R3 - один або більше замісників, незалежно вибраних з групи: Н, CN, NO2, CF3 та атоми галогену; А - кільцева система, що є моно- або біциклічним кільцем, що може бути насиченим, частково ненасиченим або ненасиченим, як-то арил, (С3-С8)циклоалкіл або гетероарил, вказана кільцева система А має 5-10 кільцевих атомів, у котрих принаймні одним кільцевим атомом є гетероатом (наприклад, N, S або О), де необов'язковий замісник Rx на кільцевій системі А може бути одним або більше замісниками, може бути однаковим чи різним та є незалежно вибраним з групи: розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше (С 3С7)циклоалкілами; розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6)алкеніл, як варіант, заміщений одним або більше (С3С7)циклоалкілами; розгалужений чи нерозгалужений (С2-С6)алкініл, як варіант, заміщений одним або більше (С 3С7)циклоалкілами; (С5-С7)циклоалкеніл; феніл; (С3-С7)гетероциклоалкіл; OR7, де R7 вибрано з групи: Н; (С1-С10)алкіл, як варіант, заміщений одним або більше (С3-С7)циклоалкілами; (С3-С7)циклоалкіл; (С1-С4)алкіл-(С3-С7)гетероциклоалкіл; 24 UA 99622 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 CO(C1-C6)алкіл; СОО(С1-С6)алкіл; феніл; бензил; (C1-C10)aлкіл-NR8R9, де R8 та R9 є незалежно вибраними з групи: Н, розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6)алкіл, та вони утворюють з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, насичене, частково насичене або ненасичене кільце, переважно NR8R9 є приєднаним до (С1С10)алкілу, утворюючи, наприклад, насичені, частково насичені або ненасичені піперидинове, оксазинове, імідазольне кільця, де ці кільця є, як варіант, заміщеними (С1-С4)алкілом; та атоми галогену; CN; NO2; NR10R11, де R10 та R11 є однаковими чи різними та є незалежно вибраними з групи: Н; розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6)алкіл, як варіант, заміщений фенілом або (С3С7)циклоалкілом; СОС6Н5; СО-(С1-С4)алкіл; СОО-(С1-С4)алкіл; CONH-(С1-С6)алкіл-R12, де R12 вибрано з групи: Н; (С1-С4)алкіл; OR4R5; та CONH(С1-С4)алкіл-N(С1-С4)алкіл; або вони утворюють з атомом нітрогену, до котрого вони приєднані, насичене або частково насичене кільце, переважно піперидильне кільце; (C1-C4)алкіл-NR10R11; COR12, де R12 - феніл або розгалужений чи нерозгалужений (С1-С6)алкіл; оксо; HNSO2R13, де R13 - (С1-С4)алкіл або феніл, як варіант, заміщений атомами галогену або (С 1С4)алкілом; SO2R14, де R14 - (С1-С4)алкіл, ОН або NR10R11, де R10 та R11 визначені вище; SOR15, де R15 - феніл або (С1-С4)алкіл; SR16, де R16 - Н, феніл або (С1-С4)алкіл; COOR17, де R17 - Н, (С1-С4)алкіл, феніл або бензил; та (CH2)qOR18, де q=1, 2, 3 або 4 та R18 - Н або (С1-С4)циклоалкіл, та її фармацевтично прийнятні солі та N-оксиди на піридиновому кільці. 2. Сполука за п. 1, де А - феніл, як варіант, заміщений одною або більше групами Rx. 3. Сполука за п. 1, де А - гетероарильне кільце, як варіант, заміщене одною або більше групами Rx. 4. Сполука за п. 3, де А - гетероарильне кільце, вибране з групи: пірол, піразол, фуран, тіофен, імідазол, оксазол, ізоксазол, тіазол, піридин, піримідин, піразин, піридазин та піран. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, де R3 - атом галогену. 6. Сполука за п. 5, де R3 - хлор. 7. Сполука за п. 6 загальної формули (II) z R2 O A O Cl N O R1 50 O Cl . (II) 8. Сполука за п. 7, де Z - (CH2)m, a m=0. 9. Сполука за п. 8, котрою є 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксибензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлор-1-оксипіридин-4-іл)етилестер (сполука 14). 25 UA 99622 C2 5 10 10. Сполука за п. 8, котрою є 3-циклопропілметокси-4-дифлуорметоксибензойної кислоти 1-(3циклопропілметокси-4-дифлуорметоксифеніл)-2-(3,5-дихлорпіридин-4-іл)етилестер (сполука 11). 11. Сполука за п. 7, де Z - CHR5, де R5 - розгалужений чи нерозгалужений С1-С4алкіл, переважно метил. 12. Сполука за п. 7, де Z - CR4R5, де R4 та R5, обидва, - розгалужений чи нерозгалужений С1С4алкіл та вони утворюють кільце з атомом карбону, до котрого вони приєднані, що має 3, 4, 5 або 6 атомів карбону, переважно 3 атоми карбону. 13. Спосіб отримання сполуки формули (І) за будь-яким з попередніх пунктів, в якому здійснюють додавання кислоти формули AZCOOH, ацилхлориду формули AZCOCl або ізоціанату формули AZNCO, де А та Z визначені вище, до розчину спиртового похідного загальної формули (II) R2 O N O R3 R1 15 20 25 30 35 O , де R1, R2 та R3 визначені вище. 14. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-12 як активну складову у суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або наповнювачами. 15. Фармацевтична композиція за п. 14, придатна для застосування інгаляцією. 16. Фармацевтична композиція за п. 14 або 15, де вказана композиція крім того містить додаткову активну складову, вибрану з класів: бета2-агоністи, кортикостероїди та антихолінергіки або антимускаринові агенти. 17. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 як медикаменту. 18. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 для виробництва медикаменту. 19. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-12 для виробництва медикаменту для запобігання та/або лікування будь-якої хвороби, що характеризується надактивністю фосфодіестерази-4 (PDE4), та/або де є бажаним інгібування активності PDE4. 20. Застосування за п. 19, де хворобою є хвороба респіраторного тракту, що характеризується обструкцією дихальних шляхів. 21. Застосування за п. 20, де хворобу вибрано з групи: астма або хронічний бронхіт чи хронічна обструктивна хвороба легень. 22. Спосіб лікування запальних хвороби, розладу або стану, що характеризуються небажаною запальною імунною реакцією або асоційовані з нею чи індуковані або асоційовані з надлишковим секретуванням TNF- та PDE4, котрий полягає у застосуванні до суб'єкта при потребі цього терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким з пп. 1-12. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 26