Пептидоміметичний інгібітор протеаз

Реферат: Представлений винахід стосується пептидоміметичних сполук, корисних як інгібітори протеаз, зокрема як інгібіторів серинпротеази, більш точно як інгібіторів протеази NS3 вірусу гепатиту С; проміжних продуктів їх синтезу; їх одержання, в тому числі нових стереоселективних способів синтезу таких проміжних продуктів. Крім того, винахід стосується фармацевтичних композицій та способів застосування сполукінгібіторів серинпротеази HCV або лікування пацієнтів, що страждають на інфекцію HCV або фізіологічний стан, пов'язаний із такою інфекцією, включаючи фармацевтичні композиції, які містять, крім одного або кількох інгібіторів серинпротеази HCV, один або кілька інтерферонів, що виявляють активність проти HCV, та/або одну або кілька сполук, що виявляють активність проти HCV, і фармацевтично прийнятний носій, а також способи лікування або профілактики інфекції HCV у пацієнтів із застосуванням таких композицій. R6 L R9 N R8 R7 N n O O O R5 N N R4 R0 R3 O N 2 O R R1 30 35 40 45 50 55 60 1 @IPROALT_13 (13) 25 @IPROALT_11 20 (11) 15 UA 10 (19) 5 Цей винахід стосується пептидоміметичних сполук та їх проміжних продуктів, їх одержання, в тому числі стереоселективних процесів синтезу таких проміжних продуктів, фармацевтичних композицій, що містять згадані пептидоміметичні сполуки, та застосування згаданих пептидоміметичних сполук або їх композицій як інгібіторів протеаз, зокрема інгібіторів серинпротеази, більш точно як інгібіторів протеази NS3 вірусу гепатиту С (HCV). Згадані пептидоміметичні сполуки як інгібітори протеази NS3 HCV корисні, зокрема, для втручання в життєвий цикл вірусу гепатиту С і при лікуванні або профілактиці інфекції HCV або фізіологічних станів, пов'язаних з такою інфекцією. Цей винахід стосується також способів комплексної терапії, призначеної для інгібування розмноження HCV у клітинах або для лікування чи профілактики інфекції HCV у пацієнтів із застосуванням для вказаних цілей згаданих пептидоміметичних сполук або їх композицій, або наборів та фармацевтичних комплектів. Згідно з цим винаходом, до фармацевтичних композицій, які ним охоплюються, належать композиції, що включають інгібітор серинпротеази HCV в комбінації з інтерфероном, активним проти HCV; інгібітор серинпротеази HCV в комбінації з відмінною від інтерферону сполукою, активною проти HCV, або інгібітор серинпротеази HCV в комбінації з інтерфероном, активним проти HCV, та відмінною від інтерферону сполукою, активною проти HCV. Крім того, цей винахід стосується стереоселективних способів одержання хіральних проміжних похідних біциклопролінату, корисних при синтезі згаданих пептидоміметичних сполук. Передумови створення винаходу Інфекція HCV є одною з невирішених на цей час проблем медицини і розглядається нині як причина більшості випадків захворювання на гепатити, що не належать до типів А і В. Вважається, що вірусом гепатиту С хронічно інфіковано 3 % населення світу (дивись Альберті А. та ін. "Природна історія гепатиту С" - Alberti A. et al. "Natural History of Hepatitis C" J. Hepatology. 31 (Suppl. 1), 17-24, 1999). Тільки в США частка інфікованого населення становить 1,8 %, або 3,9 млн. чоловік (Альтер М. "Інфекція вірусу гепатиту С у Сполучених Штатах" - Alter M.J. "Hepatitis С Virus Infection in the United States", J. Hepatology. 31 (Suppl. 1), 88-91, 1999). Із інфікованих пацієнтів більше ніж у 70 % розвивається хронічне захворювання, яке вважається головною причиною цирозу та печінковоклітинної карциноми (Лаванші Д. "Глобальне обстеження та контроль гепатиту С" - Lavanchy D. "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis. 6. 35-47, 1999). Розмноження HCV охоплює геномне кодування поліпротеїну з 3010-3033 амінокислот (Чжу та ін. "Генетична організація та різноманіття вірусу гепатиту С" - Choo Q.L. et al. "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis С Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88. 2451-2455, 1991; Като та ін. "Молекулярне клонування геному вірусу гепатиту С людини з японських пацієнтів, хворих на гепатити, що не належать до типів А і В" - Kato М. et al. "Molecular Cloning of the Human Hepatitis С Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87. 9524-9528. 1990; Такамідзава та ін. "Структура та організація геному вірусу гепатиту С, ізольованого з організмів людей-носіїв" - Takamizawa A. et al. "Structure and Organization of the Hepatitis С Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol. 65, 1105-1113, 1991). Припускається, що неструктурні (NS) протеїни забезпечують основний каталітичний механізм розмноження вірусу. Такі NS протеїни утворюються внаслідок протеолітичного розщеплення поліпротеїну (Бартеншлягер Р. та ін. "Неструктурний протеїн 3 вірусу гепатиту С кодує протеїназу типу серинпротеїнази, необхідну для розщеплення зв'язків між NS3/4 та NS4/5" - Bartenschlager R. et al. "Nonstructural Protein 3 °F the Hepatitis С Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol., 67, 3835-3844, 1993; Гракуї А. та ін. "Ідентифікація серинпротеази, кодованої вірусом гепатиту С: Визначення місць розщеплення поліпротеїну, що залежать від протеїнази" Grakoui A. et al. "Characterization of the Hepatitis С Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol. 67, 2832-2843, 1993; Гракуї А. та ін. "Експресія та ідентифікація продуктів розщеплення поліпротеїну вірусу гепатиту С" - Grakoui A. et al. "Expression and Identification of Hepatitis С Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol., 67, 1385-1395, 1993; Томеї J.I. та ін. "NS3 є серинпротеазою, необхідною для перетворення поліпротеїну вірусу гепатиту С" - Tomei L. et al. "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis С virus polyprotein", J. Virol. 67, 4017-4026, 1993). Дійсно, показано, що послідовність перших амінокислот NS3 кількістю 181 (залишки 1027-1207 вірусного поліпротеїну) містить домен серинпротеази NS3, який впливає на всі чотири розташовані далі активні центри поліпротеїну HCV (Лін та ін. "Серинпротеаза NS3 вірусу гепатиту С; Вимоги транс-розщеплення та кінетика процесу" - Lin С. et al. "Hepatitis С Virus NS3 Serine Proteinase: Trans-Cleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol. 68, 8147-8157, 1994). UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Неструктурний протеїн 3 (NS3) вірусу гепатиту С містить активну групу (сайт) серинпротеази, яка сприяє перетворенню більшості вірусних ензимів і, таким чином, розглядається як суттєвий чинник розмноження та інфекційності вірусу. Суттєва роль протеази NS3 випливає з того факту, що мутації у протеазі NS3 вірусу жовтої лихоманки знижує інфекційність вірусу (Чамберс Т. та ін. "Свідоцтво того, що N-термінальна група неструктурного протеїну NS3 вірусу жовтої лихоманки є серинпротеазою, відповідальною за сайт-специфічне розщеплення вірусного поліпротеїну" - Chambers T.J. et al. "Evidence that the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 From Yellow Fever Virus is a Serine Protease Responsible for SiteSpecific Cleavages in the Viral Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87. 8898-8902, 1990). Пізніше було показано, що мутації при активному сайті NS3 протеази HCV можуть повністю ліквідувати інфекцію HCV у піддослідних шимпанзе (Райс С. та ін. "Ензиматичні впливи, кодовані вірусом гепатиту С, і збережені елементи РНК у 3’-нетрансльованій області мають суттєве значення для розмноження вірусу in vivo" - Rice C.M. et al. "Hepatitis С virus-encoded enzymatic activities and conserved RNA elements in the 3’-nontranslated region are essential for virus replication in vivo". J. Virol. 74(4). 2046-51, 2000). Серинпротеаза NS3 HCV також розглядається як суттєвий фактор розмноження вірусу, оскільки вона, а також пов'язаний з нею ко-фактор, NS4A, сприяють перетворенню всіх вірусних ензимів. Це перетворення, очевидно, є аналогічним тому, що викликається аспарагілпротеазою вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ). Крім того, продемонстроване застосування інгібіторів протеази ВІЛ як ефективних противірусних агентів свідчить, що переривання стадії перетворення протеїну під впливом протеаз у життєвому циклі вірусу приводить до терапевтично активних агентів. Таким чином, ензим протеаза є привабливою метою для дослідження лікарських засобів. Описано кілька потенціальних інгібіторів протеази HCV. В кожній з публікацій патентних документів WO 00/09558, WO-00/09543, WO 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 та WO 97/43310, в патенті США № 5,990,276, в публікаціях Лінас-Брунет та ін. (Llinas-Brunet М. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8. 1713-1718, 1998), Хан та ін. (Han W. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10. 711-713, 2000), Дандсон та ін. (Dundson R. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10. 1571-1579, 2000), Лінас-Брунет та ін. (LlinasBrunet M. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267-2270, 2000) і Ла-Плант та ін. (LaPlante S. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett… 10. 2271-2274, 2000) описані потенційні інгібітори протеази NS3 HCV. На жаль, на цей час інгібітори серинпротеази як агенти, активні проти HCV, не випускаються у продаж. Фактично на даний час відсутні будь-які тепапевтичні засоби проти HCV, за винятком інтерферону, комбінації -інтерферону з рибавірином та пегильованого -інтерферону, що з'явився нещодавно. Проте тривалий ефект при терапії -інтерфероном та -інтерфероном із рибавірином досягається в незначній кількості випадків (менше 50 %), а побічні ефекти таких способів терапії досить значні та обтяжливі (Уолкер М. "Вірус гепатиту С: огляд сучасних підходів та досягнень" - Walker М.А. "Hepatitis C Virus: an Overviev of Current Approaches and Progress", DDT. 4. 518-529, 1999; Морадпур Д. та ін. "Сучасні та розроблювані способи терапії гепатиту С" - Moradpour D. et al. "Current and Evolving Therapies for Hepatitis C", Eur. J. Gastroenterol. HepatoL. 11. 1199-1202, 1999; X. Янсен та ін. "Самогубство, пов'язане з лікуванням хронічного вірусного гепатиту -інтерфероном" - Janssen H.L.A. et al. "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapi for Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol. 21. 241-243, 1994; і Рено П. та ін. "Побічні ефекти альфа-інтерферону" - Renault P.F. et al. "Side effects of alpha interferon", Seminar in Liver Disease 9. 273-277, 1989). Крім того, терапія інтерфероном забезпечує довготривалу ремісію лише в частині випадків (приблизно 25 %) (Вейланд О. "Інтерферонова терапія при хронічних інфекціях гепатиту С" – Weiland О. "Interferon Therapy in Chronic Hepatitis С Virus Infection". FEMS Microbiol. Rev. 14, 279-288, 1994). Вищезгадані проблеми, пов'язані з -інтерфероновою терапією, стимулювали розроблення та клінічні дослідження пегильованих дериватизованих сполук -інтерферону як удосконалених терапевтичних засобів проти HCV. Із розгляду сучасного стану в галузі терапевтичних засобів проти HCV зрозуміло, що існує потреба в більш ефективних засобах терапії, які краще переносяться хворими. Крім того, синтезу складних пептидоміметичних сполук тривалий час заважає нестереоселективний характер більшості процесів органічного синтезу. Добре відомо, що енантіомери пептидоміметичних сполук значно відрізняються за терапевтичною активністю. Тому розроблення таких стереоспецифічних процесів синтезу забезпечує значні переваги. Попередні спроби синтезувати хірально-специфічні проміжні продукти типу біциклопролінатів, корисні для синтезу терапевтичних пептидоміметичних інгібіторів протеаз, що відповідають цьому винаходу, мали вади, що випливають з енантіомерно неселективних або 2 UA 99895 C2 5 діастереомерно неселективних чи надто довгих схем синтезу, або ж непридатні для виготовлення значних кількостей продуктів. Таким чином, існує потреба в засобах, що забезпечують можливість виготовлення значних кількостей біциклопролінатів діастереоселективним способом та в енантіомерно збагаченій формі. Короткий опис винаходу Цей винахід стосується пептидоміметичної сполуки формули 1 R6 L N R9 R7 15 20 N N R5 O R8 10 N n O O R0 R3 R1 2 O R O R4 N ,1 де: 0 R є зв'язок або дифторметилен; 1 R є водень, факультативно заміщена аліфатична група, факультативно заміщена циклічна група або факультативно заміщена ароматична група; 2 9 кожна із груп R та R незалежно від іншої є факультативно заміщена аліфатична група, факультативно заміщена циклічна група або факультативно заміщена ароматична група; 3 5 7 кожна із груп R , R та R незалежно від інших є метилен, факультативно заміщений факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщеною циклічною групою або факультативно заміщеною ароматичною групою, або етилен, факультативно заміщений факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщеною циклічною групою або факультативно заміщеною ароматичною групою, факультативно заміщений (1,1- або 1,2-)циклоалкілен або факультативно заміщений (1,1- або 1,2-)-гетероциклілен; 4 6 8 10 кожна із груп R , R , R та R незалежно від інших є водень або факультативно заміщена аліфатична група; N 25 30 є заміщений моноциклічний азагетероцикліл або факультативно заміщений поліциклічний азагетероцикліл, або факультативно заміщений поліциклічний азагетероцикленіл, 9 8 7 де ненасиченим є цикл, найбільш віддалений від циклу, що несе групу R -L-(N(R )-R -C(O)6 5 4 3 2 1 )nN(R )-R -C(O)-N, і до якого приєднана група-C(O)-N(R )R -C(O)C(O)NR R ; 10 10 L є -С(О)-, -ОС(О)-, NR C(O)-, -S(O)2- або -NR S(O)2-; і n є 0 або 1, або фармацевтично прийнятної солі або проліків такої сполуки, або сольвату такої сполуки, її солі чи проліків, за умови, що {N N 35 9 R6 L R9 N R8 40 45 } коли є заміщена група , то L є -ОС(О)- і R є факультативно заміщена 3 5 7 аліфатична група, або щонайменше одна із груп R , R та R є етандіїл, факультативно заміщений факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщеною 4 циклічною групою або факультативно заміщеною ароматичною групою, або R є факультативно заміщена аліфатична група. Цей винахід пропонує також сполуку, що має структурну формулу R7 N n O O O R5 N N R4 R0 R3 O N R1 2 O R , де: 1 R є водень, факультативно заміщена аліфатична група, факультативно заміщена циклічна група або факультативно заміщена ароматична група; 2 9 кожна із груп R та R незалежно від іншої є факультативно заміщена аліфатична група, факультативно заміщена циклічна група або факультативно заміщена ароматична група; 3 5 7 кожна із груп R , R та R незалежно від іншої є метандіїл, факультативно заміщений факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщеною циклічною групою або факультативно заміщеною ароматичною групою, або етандіїл, факультативно заміщений 3 UA 99895 C2 факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщеною циклічною групою або факультативно заміщеною ароматичною групою; 4 6 8 10 кожна із груп R , R , R та R незалежно від інших є водень або факультативно заміщена аліфатична група; N 5 10 є заміщений моноциклічний азагетероцикліл або факультативно заміщений поліциклічний азагетероцикліл, або факультативно заміщений поліциклічний азагетероцикленіл, 9 8 7 де ненасиченим є цикл, найбільш віддалений від циклу, що несе групу R -L-(N(R )-R -C(O)6 5 4 3 2 1 )nN(R )-R -C(O)-N, і до якого приєднана група -C(O)-N(R )R -C(O)C(O)NR R ; 10 10 L є -С(О)-, -ОС(О)-, NR C(O)-, -S(O)2- або -NR S(O)2-; і n є 0 або 1, або фармацевтично прийнятну сіль або проліки такої сполуки, або сольват такої сполуки, її солі чи проліків, за умови, що {N N 15 20 25 } 9 коли є заміщена група , то L є -ОС(О)- і R є факультативно заміщена 3 5 7 аліфатична група, або щонайменше одна із груп R , R та R є етандіїл, факультативно заміщений факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщеною 4 циклічною групою або факультативно заміщеною ароматичною групою, або R є факультативно заміщена аліфатична група. Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули 1, та способу застосування сполуки формули 1 для інгібування протеази HCV або для лікування та профілактики інфекції HCV у пацієнтів або фізіологічного стану, пов'язаного з такою інфекцією. Цей винахід стосується також стереоселективного способу одержання хіральної похідної біциклопроліну, яка є проміжним продуктом, корисним для одержання сполуки формули 1. Процес синтезу включає такі стадії: (а) розщеплення та циклізацію сполуки формули 24 H H R12 R11 , (24) де: 30 є факультативно заміщений циклоалкіл або факультативно конденсований арилциклоалкіл; 11 13 R є -CO2R ; 12 R є аддукт імінної похідної гліциніміду; 13 R є група захисту кислоти або факультативно заміщена аліфатична група; в умовах розщеплення та циклізації з одержанням сполуки формули 25 H H O N R14 H 35 , (25) де: O O R 14 15 15 є -CONR R , CN, , 4 заміщений UA 99895 C2 , O O O O O O O , MOM-O O N MOM-O , O N SO2 , O N SO2 5 , O N N O Mo 16 10 aбo-CO2R ; 15 R є факультативно заміщена аліфатична група; 16 R є група захисту кислоти, факультативно заміщений арил або факультативно заміщена аліфатична група; і (b) захист атома азоту в групі лактаму сполуки формули 25 групою захисту аміду з одержанням сполуки формули 26 H H O N R14 po 15 , (26) де: o р є група захисту аміду; 14 R відповідає вищенаведеному визначенню; і (с) відновлення сполуки формули 26 у відновлювальних умовах з одержанням сполуки формули 27 H H N R14 po 20 де р° та R 14 , (27) відповідають вищенаведеним визначенням; і 5 UA 99895 C2 (d) відщеплення групи захисту від сполуки формули 27 в умовах відщеплення групи захисту з одержанням сполуки формули 28 H H N R14 H 5 , (28) 14 де R відповідає вищенаведеному визначенню. Цей винахід стосується також вищезгаданого способу синтезу, який додатково включає стадію, на якій сполуку формули 24 одержують шляхом здійснення приєднання за Міхаелем імінної гліцинімідної сполуки до сполуки формули 29 R11 , (29) де: 10 15 є факультативно заміщений циклоалкеніл або факультативно заміщений конденсований арилциклоалкеніл; 11 13 R є -CO2R ; причому сполука формули 29 може бути одержана шляхом синтезу складного ефіру зі сполуки формули 29а R11a , (29a) де: 20 25 30 35 є факультативно заміщений циклоалкеніл або факультативно заміщений конденсований арилциклоалкеніл; 11a 15 15 15 R є -СНО, -COR -ON або -CONR R ;i 15 R відповідає вищенаведеному визначенню. Мається на увазі, що обізнаному фахівцю відомо, що перетворення кетонів у складні ефіри можна здійснити, наприклад, проведенням реакції Байєра-Віллігера. Перетворення нітрилів та амідів у складні ефіри можна здійснити, наприклад, шляхом водного гідролізу з подальшою естерифікацією. Перетворення альдегідів у складні ефіри можна здійснити, наприклад, шляхом окиснення альдегіду з подальшою естерифікацією. Іншим аспектом винаходу є сполука формули 1, де замісники вибрані з комбінації поданих нижче конкретних варіантів або варіантів, яким віддається перевага. Ще одним аспектом винаходу є сполука формул 24-29, де замісники вибрані з комбінації поданих нижче конкретних варіантів або варіантів, яким віддається перевага. Ще одним аспектом винаходу є фармацевтичні композиції, які включають, крім одного або кількох інгібіторів серинпротеази HCV, один або кілька інтерферонів або сполук, що індукують продукування інтерферонів, які активні проти HCV, та/або одну або кілька сполук, активних проти HCV, в тому числі імуномодуляторні сполуки, наприклад імуностимуляторні цитокіни, що проявляють антивірусну активність відносно HCV, та фармацевтично прийнятний носій. Ще одним аспектом цього винаходу є способи лікування або профілактики інфекції HCV у пацієнта, що потребує такого втручання, які включають введення в організм згаданого пацієнта фармацевтично ефективної кількості комбінації одного або кількох інгібіторів серинпротеази 6 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 HCV, одного або кількох інтерферонів або сполук, що індукують продукування інтерферону, активного проти HCV, та/або однієї або кількох сполук, активних проти HCV, в тому числі імуномодуляторних сполук, наприклад імуностимуляторних цитокінів, що проявляють антивірусну активність відносно HCV. Цей винахід стосується також застосування одного або кількох інгібіторів серинпротеази HCV в комбінації з одним або кількома інтерферонами або сполуками, що індукують продукування інтерферону, активного проти HCV, та/або однією або кількома сполуками, активними проти HCV, в тому числі з імуномодуляторними сполуками, наприклад імуностимуляторними цитокінами, що проявляють антивірусну активність відносно HCV, для виготовлення лікарських засобів для лікування або профілактики інфекції HCV у пацієнта, що потребує такого втручання. Цей винахід стосується також набору або фармацевтичної упаковки для лікування або профілактики інфекції HCV у пацієнта, причому згаданий набір або фармацевтична упаковка включає в себе кілька окремих контейнерів, причому щонайменше один зі згаданих контейнерів містить один або кілька інгібіторів серинпротеази HCV (окремо або в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем); щонайменше один з інших згаданих контейнерів містить один або кілька інтерферонів або сполук, що індукують продукування інтерферонів, які активні проти HCV (окремо або в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем); і факультативно щонайменше один з інших згаданих контейнерів містить одну або кілька сполук, активних проти HCV (окремо або в сполученні з фармацевтично прийнятним носієм або розріджувачем), в тому числі імуномодуляторні сполуки, наприклад імуностимуляторні цитокіни, що проявляють антивірусну активність відносно HCV. Кількість інгібітора (інгібіторів) серинпротеази HCV, інтерферону (інтерферонів) або сполуки (сполук), активних проти HCV, у будь-якому з вищезгаданих варіантів застосування може являти собою фармацевтично ефективну кількість, субклінічну ефективну проти HCV кількість або комбінацію таких кількостей, за умови, що кінцева комбінація інгібітора (інгібіторів) серинпротеази HCV, інтерферону (інтерферонів) або сполуки (сполук), що індукують продукування інтерферону, активного проти HCV, та/або сполуки (сполук), активної(их) проти HCV, становить фармацевтично ефективну кількість сполук, ефективну при лікуванні або профілактиці інфекції HCV у пацієнта. Короткий опис креслень Вищезазначені та інші аспекти, ознаки та переваги цього винаходу будуть краще зрозумілими з поданого нижче детального опису в зв'язку з кресленнями, що додаються, які мають лише ілюстративний характер і не обмежують обсяг цього винаходу. На кресленнях: Фіг. 1 представляє інгібування нагромадження РНК реплікону HCV через 48 год. обробки клітин, що містять реплікон, сполукою CU та -інтерфероном 2В поодинці або в комбінації. На Фіг. 2 графічно показано характерні ізоболи для застосованих в комбінації сполук, які є антагоністами, адитивними компонентами та синергістами, згідно з методами розрахунків синергічності за Греко, Парком та Растомом ("Застосування нового підходу до розрахунку синергізму лікарських засобів для комбінації цис-хлористої діаміноплатини та 1--Dарабінофуранозилцитозину") (Greco, Park and Rustom, "Application of a New Approach for the Quantitation of Drug Synergism to the Combination of cis-Diamminedichloroplatinum and 1--DArabinofuranosylcytosine", Cancer research, 50, 5318-5327, 1990). На Фіг. 3 представлено геометичну залежність між показником  та кривизною ізоболи. Показано гіпотетичну ізоболу при рівні ефекту Е = 50 % та прямолінійну ізоболу, яку слід очікувати в разі адитивності. М є точка перетину лінії у = х з гіпотетичною ізоболою. N є точка перетину лінії у = х із прямолінійною ізоболою. О - початок координат (0, 0). Величина S=ON/OM характеризує кривизну ізоболи, де ON - відстань між точками О та N, а ОМ - відстань між 2 точками О та М. Параметр α зв'язаний із величиною S рівнянням =4(S -S). На Фіг. 4 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з -інтерфероном 2В (Шерінг-Плау) з використанням 6 розведень кожної сполуки в Експерименті 1. На Фіг. 5 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з -інтерфероном 2А з використанням 6 розведень кожної сполуки в Експерименті 2. На Фіг. 6 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з -інтерфероном 2В (Шерінг-Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 3. 7 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 На Фіг. 7 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з -інтерфероном 2А з використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 4. На Фіг. 8 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з овечим -інтерфероном із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 5. На Фіг. 9 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки EC з -інтерфероном 2В (Шерінг-Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 6. На Фіг. 10 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки ЕС з -інтерфероном 2А з використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 7. На Фіг. 11 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з -інтерфероном із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 8. На Фіг. 12 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки ЕР з -інтерфероном 2В (Шерінг-Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 9. На Фіг. 13 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації рибавірину з -інтерфероном 2В (Шерінг-Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 10. На Фіг. 14 показано інгібування нагромадження РНК реплікону HCV внаслідок обробки клітин, що містять реплікон, або тільки рибавірином (А), або тільки -інтерфероном 2В (В). На обох графіках показано виміряну характеристику інгібування, а також інгібування з поправкою на цитотоксичність сполук. Детальний опис винаходу Зміст кожного з патентних документів та інших джерел, на які є посилання в цьому описі, включено в опис у повному обсязі. Перелічені нижче абревіатури, вжиті як вище, так і нижче в описі винаходу, за відсутності спеціальних зауважень мають такі значення: Абревiaтуpa англ. ACN AIBN ВОС, Вос ВОР n-Bu3SnH t-Bu Cbz chiral PTC Реактив або фрагмент молекули укр. АцН АБІБН ВОС БОФ БК ацетонітрил 2,2’-азобісізобутиронітрил трет-бутилкарбамат бензотриазол-1-ілокситрис-(диметиламіно)фосфонію гексафторфосфат гідрид три-н-бутилолова трет-бутил бензилкарбамат хіральний каталізатор переносу фази ( DAST DCC DCM DIBAL-H DIC DIPEA ДАСТ ДЦК ДХМ ДІБАЛ-Г ДІК ДІПЕА O HN H H N ) трифторид (діетиламіно)сірки (Et2NSF3) дициклокарбодіімід дихлорметан, хлористий метилен (СН2Сl2) гідрид діізобутилалюмінію 1,3-діізопропілкарбодіімід діізопропілетиламін 8 UA 99895 C2 ДМАП реагент ДМП DMAP DMP reagent 4-(N, N-диметиламіно)піридин йодний реактив Десса-Мартіна ( I O O OAc OA OAc ) ДМФ ДМСО EA ЕДДК диметйлформамід диметилсульфоксид елементний аналіз гідрохлорид 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду екв. TEC DMF DMSO EA EDCI еквівалент етил діетиловий ефір етанол етилацетат триетилсилан 9-флуоренілметоксикарбоніл HCl eq Et Et2O EtOH EtOAc Et3Si FMOC H-Chg-OH OH H2 N O HOAt HOBT HOSu HPLC LAH Me MeI MeOH MeOC(O)Cl MOMCl MOM MS NaBH4 Na2C4H4O6 NMP NMR PPyBOP BEPX TBD RP-HPLC ТБД ВЕРХ MC NMП ЯМР ОФ TBSCl TCA TFA Tf2O THF THP TLC ТГФ ТГП ТШХ 1-гідроксі-7-азабензотриазол 1-гідроксибензтриазол N-гідроксисукцинамід рідинна хроматографія високої ефективності алюмогідрид літію метил метилйодид, йодистий метил метанол метилхлорформіат метоксиметилхлорид метоксиметил мас-спектроскопія боргідрид натрію тартрат натрію N-метилпіролідон ядерно-магнітний резонанс полімерний зв'язок гексафторфосфат бензотриазол-1ілокситриспіролідинофосфонію 1,5,7-триазабіцикло[4.4.0]-дец-5-ен рідинна хроматографія високої ефективності з оберненою фазою трет-бутиддиметилхлорсилан трихлороцтова кислота трифтороцтова кислота ангідрид трифторметансульфокислоти (трифлат-ангідрид) тетрагідрофуран тетрагідропіран хроматографія в тонкому шарі Перелічені нижче терміни, вжиті як вище, так і нижче в описі винаходу, за відсутності спеціальних зауважень мають такі значення: 9 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "кислотна ізостерна група (кислотна ізостера)" означає групу, яка має хімічні та фізичні властивості, які надають карбоксильній групі біологічно аналогічні властивості в широкому розумінні слова (дивись публікації: Ліпінський, "Біоізостеризм у створенні лікарських засобів" - Lipinski, "Bioisosterism In Drug Design", Annual Reports in Medicinal Chemistry. 21. 283, 1986; Юнь, "Застосування біоізостеризму в створенні нових лікарських засобів" - Yun, "Application Of Bioisosterism To New Drug Design", Hwahak Sekve. 33. 576-579, 1993; Чжао, "Біоізостерична заміна та розроблення сполук свинцю в створенні лікарських засобів" - Zhao, "Bioisosteric Replacement And Development Of Lead Compounds In Drug Design", Huaxue Tonebao. 34-38, 1995; Грехем, "Теоретичні дослідження в створенні лікарських засобів: розподіл електронів у біоізостерах ab initio" - Graham, "Theretical Studies Applied To Drug Design: ab initio Electronic Distributions In Bioisosteres", Teochem. 343. 105-109, 1995). Прикладами кислотних біоізостерних груп є -C(O)-NHOH, -С(О)-СН2ОН, -С(О)-СН2SН; -C(O)-NH-CN, сульфогрупа, фосфонієва група, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, Nметоксикарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, 3,5діоксо-1,2,4-оксадіазолінідил або гідроксигетероарил, наприклад 3-гідроксіізоксазоліл, 3гідрокси-1-метилпіразоліл тощо. Термін "кислотна функціональна група" означає групу (фрагмент), що включає кислотний атом водню. Прикладами кислотних функціональних груп є карбоксил (-С(О)ОН), -C(O)-NHOH, C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфогрупа, фосфонієва група, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, N-метоксикарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, наприклад 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1метилпіразоліл, імідазоліл, меркаптогрупа тощо, а також певні гідроксильні похідні, наприклад ароматичні гідроксильні похідні, наприклад гідроксифеніл. Термін "група захисту кислоти" означає легко відщеплювану групу, яка відома в галузі як група, здатна захистити кислотний водень карбоксильної групи від небажаного реагування при процедурах синтезу, наприклад блокувати або захистити кислотну функціональну групу при виконанні реакцій за участі інших функціональних груп сполуки, і може бути селективно видалена (відщеплена). Такі групи захисту кислоти добре відомі обізнаним фахівцям і широко застосовуються для захисту карбоксильних груп, як описано в патентах США № 3,840,556 і № 3,719,667, зміст яких включено до цього опису за посиланням. Приклади придатних груп захисту кислоти наведено в монографії Гріна і Вутса "Групи захисту в органічній хімії" (Greene T.W., Wuts P.G.M. Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991). До груп захисту кислоти належить також лабільна при гідруванні група захисту кислоти згідно з поданим нижче визначенням. Прикладами груп захисту кислоти є групи складних ефірів, які містять, наприклад, заміщені або не заміщені нижчі C1-С8алкіли, наприклад метил, етил, трет-бутил, метоксиметил, метилтіометил, 2,2,2-трихлоретил тощо; тетрагідропіраніл, заміщений та незаміщений фенілалкіл, наприклад бензил та його заміщені похідні, наприклад алкоксибензил та нітробензил тощо; цинаміл, діалкіламіноалкіл, наприклад діетиламіноетил тощо; триметилсиліл, заміщені та незаміщені аміди та гідразиди, наприклад аміди та гідразиди N, N-диметиламіну, 7нітроіндолу, гідразину, N-фенілгідразину тощо; ацилоксіалкільні групи, наприклад півалоїлоксиметил, пропіонілоксиметил тощо; ароїлоксіалкіли, наприклад бензоїлоксіетил тощо; алкоксикарбонілалкіли, наприклад метоксикарбонілметил, циклогексилоксикарбонілметил тощо; алкоксикарбонілоксіалкіли, наприклад трет-бутилоксикарбонілоксиметил тощо; алкоксикарбоніламіноалкіли, наприклад тpeт-бутилоксикарбоніламінометил тощо; алкіламінокарбоніламіноалкіли, наприклад метиламінокарбоніламінометил тощо; ациламіноалкіли, наприклад ацетиламінометил тощо; гетероциклілкарбонілоксіалкіли, наприклад 4-метилпіперазинілкарбонілоксиметил тощо; діалкіламінокарбонілалкіли, наприклад диметиламінокарбонілметил тощо; (5-(нижчий алкіл)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)-алкіли, наприклад (5-трет-бутил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)-метил тощо; і (5-феніл-2-оксо-1,3-діоксолен4-іл)-алкіли, наприклад (5-феніл-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)-метил тощо. Термін "кислотно-лабільна група захисту аміну" означає групу захисту аміну згідно з визначенням, поданим нижче, яка легко відщеплюється під впливом кислоти, але є порівняно стійкою до дії інших реагентів. Кислотно-лабільною групою захисту аміну, якій віддається перевага, є група ВОС. Термін "аліфатична група" означає алкіл, алкеніл або алкініл згідно з поданими нижче визначеннями. Термін "замісник при аліфатичній групі" означає замісник, приєднаний до аліфатичної групи згідно з поданим визначенням, в тому числі арил, гетероарил, гідроксил, алкоксигрупу, циклілоксигрупу, арилоксигрупу, гетероарил оксигрупу, ацил або його тіоксоаналог, 10 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 циклокарбоніл або його тіоксоаналог, ароїл або його тіоксоаналог, гетероароїл або його тіоксоаналог, ацилоксигрупу, циклілкарбонілоксигрупу, ароїлоксигрупу, гетероароїлоксигрупу, галоїд, нітро-, ціаногрупу, карбоксил (кислоту), -C(O)-NHOH, -С(О)-СН2ОН, -C(O)-CH2SH, -C(O)NH-CN, сульфогрупу, фосфонієву групу, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, N-метоксикарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, наприклад 3гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1-метилпіразоліл, алкілоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, алкілсульфоніл, циклілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, циклілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіогрупу, циклілтіогрупу, арилтіогрупу, гетероарилтіогрупу, цикліл, арилдіазогрупу, 1 2 1 2 гетероарилдіазогрупу, тіол, метилен (Н2С=), оксогрупу (О=), тіоксогрупу (S=), Y Y N-, Y Y NC(O)1 2 1 2 3 1 2 3 1 1 2 , Y Y NC(O)O-, Y Y NC(O)NY -, Y Y NSO2- або Y SO2NY -, кожен з Y та Y незалежно від іншого 3 є водень, алкіл, арил або гетероарил, a Y є алкіл, циклоалкіларил або гетероарил, або, в разі, 1 2 1 2 якщо замісником є група Y Y N-, то один з Y та Y може бути ацил, циклілкарбоніл, ароїл, гетероароїл, алкоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або 1 2 гетероарилоксикарбоніл згідно з поданим у цьому описі визначенням, а інший з Y та Y 1 2 1 2 відповідає поданому вище визначенню; або, в разі, якщо замісником є Y Y NC(O)-, Y Y NC(O)O1 2 3 1 2 1 2 , Y Y NC(O)NY - або Y Y NSO2-, то Y та Y спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати азагетероцикліл або азагетероцикленіл із кількістю членів від 4 до 7. Кислотними або амідними замісниками при аліфатичній групі є карбоксил (кислота), -C(O)NHOH, -С(О)-СН2ОН, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфогрупа, фосфонієва група, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, N-метоксикарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, наприклад 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-11 2 метилпіразоліл, та група Y Y NC(O)-. Некислотними полярними замісниками при аліфатичній групі є гідроксил, оксогрупа (О=), тіоксогрупа (S=), ацил або його тіоксоаналог, циклілкарбоніл або його тіоксоаналог, ароїл або його тіоксоаналог, гетероароїл або його тіоксоаналог, алкоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, ацилоксигрупа, циклілкарбонілоксигрупа, ароїлоксигрупа, гетероароїлоксигрупа, алкілсульфоніл, циклілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, 1 2 1 2 1 2 циклілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, тіол, Y Y N-, Y Y NC(O)-, Y Y NC(O)O-, 1 2 3 1 2 Y Y NC(O)NY - або Y Y NSO2-. Прикладами аліфатичних груп, що мають замісники при аліфатичній групі, є метоксиметоксигрупа, метоксіетоксигрупа, етоксіетоксигрупа, (метокси-, бензилокси-, фенокси- або етокси-)карбоніл (метил або етил), бензилоксикарбоніл, піридилметилоксикарбонілметил, метоксіетил, етоксиметил, н-бутоксиметил, циклопентилметилоксіетил, феноксипропіл, феноксіаліл, трифторметил, циклопропілметил, циклопентилметил, карбокси(метил або етил), 2-фенетеніл, бензилоксигрупа, 1- або 2нафтилметоксигрупа, 4-піридилметоксигрупа, бензилоксіетил, 3-бензилоксіаліл, 4піридилметилоксіетил, 4-піридилметилоксіаліл, бензил, 2-фенетил, нафтилметил, стирил, 4феніл-1,3-пентадієніл, фенілпропініл, 3-фенілбут-2-иніл, пірид-3-илацетиленіл та хінолін-3ацетиленіл, 4-піридилетиніл, 4-піридилвініл, тієнілетеніл, піридилетеніл, імідазолілетеніл, піразинілетеніл, піридилпентеніл, піридилгексеніл та піридилгептеніл, тієнілметил, піридилметил, імідазолілметил, піразинілметил, тетрагідропіранілметил, тетрагідропіранілметилоксиметил тощо. Термін "ацил" означає Н-СО-групу або (аліфатична група або цикліл)-СО-групу, де аліфатична група відповідає поданому визначенню. Ацили, яким віддається перевага, містять нижчий алкіл. Прикладами ацилів є форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, бутаноїл, пальмітоїл, акрилоїл, пропіноїл, циклогексилкарбоніл тощо. Термін "алкеноїл" означає алкеніл-СО-групу, де алкеніл відповідає поданому визначенню. Термін "алкеніл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить подвійний вуглецьвуглецевий зв'язок і може мати лінійну або розгалужену будову і включати від 2 вуглецевих атомів до 15 вуглецевих атомів у ланцюжку. Перевага віддається алкенільним групам, які мають у ланцюжку від 2 вуглецевих атомів до 12 вуглецевих атомів, а більша перевага - групам, що мають від 2 вуглецевих атомів до 4 вуглецевих атомів. "Розгалужений" означає, що до лінійного алкенільного ланцюжка приєднані один або кілька нижчих алкілів, як, наприклад, метил, етил або пропіл. "Нижчий алкеніл" означає алкеніл, який містить від 2 вуглецевих атомів до 4 вуглецевих атомів у ланцюжку, котрий може бути лінійним або розгалуженим. Прикладами алкенільних груп є етеніл, пропеніл, н-бутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут-2-еніл, н-пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутеніл тощо. "Заміщений алкеніл" означає алкеніл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома "замісниками при аліфатичній групі" 11 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (переважно від 1 до 3), які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданому вище визначенню. Прикладами замісників при алкенільній групі є галоїд або циклоалкіл. Термін "алкенілокси(група)" означає групу алкеніл-О-, де алкеніл відповідає поданому визначенню. Прикладами алкенілоксигруп є алілоксигрупа, 3-бутенілоксигрупа тощо. Термін "алкокси(група)" означає групу алкіл-О-, де алкіл відповідає поданому визначенню. Прикладами алкоксигруп є метоксигрупа, етоксигрупа, и-пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, нбутоксигрупа, гептоксигрупа тощо. Термін "алкоксикарбоніл" означає групу алкіл-О-СО-, де алкіл відповідає поданому визначенню. Прикладами алкоксикарбонілів є метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, третбутилоксикарбоніл тощо. Термін "алкіл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка може мати лінійну або розгалужену будову і включати від 1 вуглецевого атома до 20 вуглецевих атомів у ланцюжку. Перевага віддається алкільним групам, які мають у ланцюжку від 1 вуглецевого атома до 12 вуглецевих атомів, а більша перевага - нижчим алкілам згідно з поданим визначенням. "Розгалужений" означає, що до лінійного алкільного ланцюжка приєднані один або кілька нижчих алкілів, як, наприклад, метил, етил або пропіл. "Нижчий алкіл" означає алкіл, який містить від 1 вуглецевого атома до 4 вуглецевих атомів у ланцюжку, котрий може бути лінійним або розгалуженим. "Заміщений алкіл" означає алкіл згідно з поданим визначенням, заміщений одним або кількома "замісниками при аліфатичній групі" (у варіанті, якому віддається перевага, від 1 до 3), які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданому вище визначенню. Термін "алкілсульфініл" означає групу алкіл-SO-, де алкіл відповідає поданому вище визначенню. Перевага віддається групам, де алкілом є нижчий алкіл. Термін "алкілсульфоніл" означає групу алкіл-SО2-, де алкіл відповідає поданому вище визначенню. Перевага віддається групам, де алкілом є нижчий алкіл. Термін "алкілсульфонілкарбамоїл" означає групу алкіл-SО2-NH-С(О=)-, де алкіл відповідає поданому вище визначенню. Перевага віддається алкілсульфонілкарбамоїлам, де алкілом є нижчий алкіл. Термін "алкілтіо(група)" означає групу алкіл-S-, де алкіл відповідає поданому вище визначенню. Прикладами алкілтіогруп є метилтіогрупа, етилтіогрупа, ізопропілтіогрупа та гептилтіогрупа. Термін "алкініл" означає аліфатичну вуглеводневу групу, яка містить потрійний вуглецьвуглецевий зв'язок і може мати лінійну або розгалужену будову і включати від 2 вуглецевих атомів до 15 вуглецевих атомів у ланцюжку. Перевага віддається алкінільним групам, які мають у ланцюжку від 2 вуглецевих атомів до 12 вуглецевих атомів, а більша перевага - групам, що мають від 2 вуглецевих атомів до 4 вуглецевих атомів. "Розгалужений" означає, що до лінійного алкінільного ланцюжка приєднані один або кілька нижчих алкілів, як, наприклад, метил, етил або пропіл. "Нижчий алкініл" означає алкініл, який містить від 2 вуглецевих атомів до 4 вуглецевих атомів у ланцюжку, котрий може бути лінійним або розгалуженим. Алкініл може бути заміщений одним або кількома атомами галоїдів. Прикладами алкінільних груп є етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3-метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл, дециніл тощо. "Заміщений алкініл" означає алкініл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома "замісниками при аліфатичній групі" (переважно від 1 до 3), які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданому вище визначенню. Термін "група захисту аміну" означає легко відщеплювану групу, яка відома в галузі як група, здатна захистити атом азоту аміно- або амідогрупи від небажаного реагування при процедурах синтезу і може бути селективно видалена (відщеплена). Застосування груп захисту аміну/аміду для захисту згаданих груп від небажаних реакцій в процесах синтезу добре відоме в галузі; відомі численні такі групи захисту, дивись, наприклад, монографію Гріна і Вутса "Групи захисту nd в органічному синтезі" (Green T.W., Wuts P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 2 edition, John Wiley and Sons, New York, 1991), відомості з якої включено до цього опису за посиланням. До груп захисту аміну/аміду належать також "кислотно-лабільна група захисту аміну/аміду" та "лабільна при гідруванні група захисту аміну/аміду". Прикладами груп захисту аміну/аміду є ацил, в тому числі форміл, ацетил, хлорацетил, трихлорацетил, онітрофенілацетил, о-нітрофеноксіацетил, трифторацетил, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, о-нітроцинамоїл, піколіноїл, ацилізотіоціанат, амінокапроїл, бензоїл тощо, та ацилоксигрупи, в тому числі метоксикарбоніл, 9-флуоранілметоксикарбоніл, 2,2,2трифторетоксикарбоніл, 2-триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл (ВОС), 1,1-диметилпропінілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл (CBZ), nнітробензилоксикарбоніл, 2,4-дихлорбензилоксикарбоніл тощо. 12 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "група захисту аміду" означає легко відщеплювану групу, яка відома в галузі як група, здатна захистити атом азоту амідогрупи від небажаного реагування при процедурах синтезу і може бути селективно видалена (відщеплена) після її перетворення в аміногрупу. Застосування груп захисту аміду для захисту згаданих груп від небажаних реакцій в процесах синтезу добре відоме в галузі; відомі численні такі групи захисту, дивись, наприклад, монографію Гріна і Вутса "Групи захисту в органічному синтезі" (Green T.W., Wuts P.G.M. Protective Groups in Organic nd Synthesis, 2 edition, John Wiley and Sons, New York, 1991), відомості з якої включено до цього опису за посиланням. До груп захисту аміду належать також "кислотно-лабільна група захисту аміду" та "лабільна при гідруванні група захисту аміду". Прикладами груп захисту аміду є онітроцинамоїл, піколіноїл, амінокапроїл, бензоїл тощо, та ацилоксигрупи, в тому числі метоксикарбоніл, 9-флуоранілметоксикарбоніл, 2,2,2-трифторетоксикарбоніл, 2триметилсилілетоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), 1,1-диметилпропінілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл (CBZ), nнітробензилоксикарбоніл, 2,4-дихлорбензилоксикарбоніл тощо. Термін "амінокислота" означає амінокислоту, до якої входять природні та неприродні амінокислоти згідно з поданим визначенням. Термін охоплює також амінокислоти, що мають стереохімічну L- або D-конфігурацію при -атомі вуглецю. Перевага віддається амінокислотам, які містять -аміногрупу. Амінокислоти можуть бути нейтральними, позитивними або негативними, залежно від замісників у боковому ланцюжку. "Нейтральна амінокислота" означає амінокислоту, що містить у боковому ланцюжку незаряджені замісники. Прикладами нейтральних амінокислот є аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, метіонін, гліцин, серин, треонін та цистеїн. "Позитивна амінокислота" означає амінокислоту, що містить у боковому ланцюжку замісники, які при фізіологічному значенні рН мають позитивний заряд. Прикладами позитивних амінокислот є лізин, аргінін та гістидин. "Негативна амінокислота" означає амінокислоту, що містить у боковому ланцюжку замісники, які при фізіологічному значенні рН мають негативний заряд. Прикладами негативних амінокислот є аспарагінова кислота і глутамінова кислота. Перевага серед амінокислот віддається амінокислотам. Прикладами природних амінокислот є ізолейцин, пролін, фенілаланін, триптофан, метіонін, гліцин, серин, треонін, цистеїн, тирозин, аспарагін, глутамін, лізин, аргінін, гістидин, аспарагінова кислота і глутамінова кислота. "Неприродна амінокислота" означає амінокислоту, для якої не існує кодону в нуклеїновій кислоті. Прикладами неприродних амінокислот є, наприклад, D-ізомери природних -амінокислот згідно з поданим вище визначенням; Aib (аміномасляна кислота), Aib (3-аміноізомасляна кислота), Nva (норвалін), Ala, Aad (2-аміноадипінова кислота), Aad (3-аміноадипінова кислота), Abu (2-аміномасляна кислота), Gaba (-аміномасляна кислота), Аср (6-амінокапронова кислота), Dbu (2,4діаміномасляна кислота), -амінопімелінова кислота, TMSA (триметилсиліл-А1а), аІlе (алоізолейцин), Nle (норлейцин), tert-Leu, Cit (цитрулін), Orn, Dpm (2,2’-діамінопімелінова кислота), Dpr (2,3-діамінопропіонова кислота), - або -Nal, Cha (циклогексил-Ala), гідроксипролін, Sar a a (саркозин) тощо; циклічні амінокислоти; N -алкіловані амінокислоти, наприклад, MeGly (N a a метилгліцин), EtGly (N -етилгліцин) та EtAsn (N -етиласпарагін); і амінокислоти, в яких -атом вуглецю несе два бокових замісники. Назви природних та неприродних амінокислот та їх залишків, вжиті в цьому описі, відповідають угоді про номенклатуру, запропонованій Комісією з номенклатури органічних сполук IUРАС та Комісією IUPAC-IUB по біохімічній номенклатурі, опубліковані в роботі "Номенклатура -амінокислот (рекомендації 1974 p.)" ("Nomenclature of Amino Acids (Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), 1975). У випадках, коли назви та абревіатури амінокислот та їх залишків, вжиті в цьому описі та формулі винаходу, відрізняються від вищезгаданих, такі назви та абревіатури спеціально пояснюються. Термін "група захисту амінокислоти" означає групу, яка захищає кислотну групу або аміногрупу чи інший реакційноздатний фрагмент у боковому ланцюжку амінокислоти, наприклад гідроксил або тіол. Приклади "відповідних захищених похідних" бокових ланцюжків амінокислот подано в монографії Гріна і Вутса "Групи захисту в органічній хімії" (Green T.W., Wuts P.G.M. Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons, 1991). Групи захисту кислотної групи в амінокислотах описано, наприклад, при поясненнях термінів "кислотна функціональна група" та "лабільна при гідруванні група захисту кислоти". Групи захисту аміногрупи в амінокислотах описано, наприклад, при поясненнях термінів "група захисту аміну", "кислотнолабільна група захисту аміну" та "лабільна при гідруванні група захисту аміну". Термін "залишок амінокислоти" означає індивідуальні амінокислотні одиниці, що входять до складу молекули сполуки, наданої цим винаходом. Термін "боковий ланцюжок амінокислоти" означає замісник, приєднаний до атома вуглецю, розташованого між аміногрупою та карбоксилом молекули -амінокислоти. Прикладами бокових 13 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ланцюжків амінокислот в валіні, аланіні та аспарагіновій кислоті є відповідно ізопропіл, метил і карбоксиметил. Термін "амінокислотний еквівалент" означає амінокислоту, якою може бути замінена інша амінокислота в пептидах згідно з цим винаходом без помітної втрати функції сполуки. При виконанні таких замін аналогічні амінокислоти вибираються на основі відносної подібності замісників у бокових ланцюжках, наприклад, з урахуванням розміру, заряду, гідрофільності, гідропатичності та гідрофобності згідно з поданими визначеннями. Термін "ароматична група" означає арил або гетероарил згідно з поданими визначеннями. Прикладами ароматичних груп є феніл, галоїдзаміщений феніл, азагетероарил тощо. Термін "ароїл" означає групу арил-СО-, де арил відповідає поданому визначенню. Прикладами ароїлів є бензоїл, 1- та 2-нафтоїли тощо. Термін "арил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 6 вуглецевих атомів до 14 вуглецевих атомів, у варіанті, якому віддається перевага, від 6 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів. Термін охоплює конденсований арилциклоалкеніл, конденсований арилциклоалкіл, конденсований арилгетероцикленіл та конденсований арилгетероцикліл згідно з поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими фрагментами молекули через свій арильний фрагмент. Арил може бути факультативно заміщений одним або кількома "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Прикладами арилів є феніл або нафтил або заміщений феніл чи нафтил. "Заміщений арил" означає арил згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Термін "арилдіазо(група)" означає ариддіазогрупу, де арил і діазогрупа відповідають поданим визначенням. Термін "арилен" означає факультативно заміщений двовалентний 1,2-, 1,3- або 1,4-арил згідно з поданим визначенням. Прикладами ариленів є факультативно заміщені фенілен, нафтилен та інданілен. Конкретним ариленом є факультативно заміщений фенілен. "Заміщений арилен" означає арилен згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Термін "арилокси(група)" означає групу арил-О-, де арил відповідає поданому вище визначенню. Прикладами арилоксигруп є феноксигрупа та 2-нафтилоксигрупа. Термін "арилоксикарбоніл" означає групу арил-О-СО-, де арил відповідає поданому вище визначенню. Прикладами арилоксикарбонілів є феноксикарбоніл та нафтоксикарбоніл. Термін "арилсульфоніл" означає групу apил-SO2-, де арил відповідає поданому вище визначенню. Термін "арилсульфонілкарбамоїл" означає групу арил-SО2-NН-С(=О)-, де арил відповідає поданому вище визначенню. Прикладом арилсульфонілкарбамоїлу є фенілсульфонілкарбамоїл. Термін "арилсульфініл" означає групу арил-SO-, де арил відповідає поданому вище визначенню. Термін "арилтіогрупа" означає групу арил-S-, де арил відповідає поданому вище визначенню. Прикладами арилтіогруп є фенілтіогрупа та нафтилтіогрупа. 2 3 Термін "основний атом азоту" означає sp - або sр -гібридизований атом азоту, який має незв'язану пару електронів, здатну до протонування. Прикладами основних атомів азоту є атоми азоту, що входять до складу факультативно заміщених іміногруп, факультативно заміщених аміногруп та факультативно заміщених амідиногруп. Термін "карбоксил (карбоксигрупа)" означає групу НО(О)С-(функціональну групу карбонової кислоти). Термін "агент сполучення" означає сполуку, яка вступає в реакцію з гідроксильним фрагментом карбоксилу, надаючи йому здатність піддаватися нуклеофільній атаці. Прикладами агентів сполучення є 1,3-діізопропілкарбодіімід (ДІК), дициклокарбодіімід (ДЦК), гідрохлорид 1етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодііміду (ЕДЦК-НСl) тощо. Термін "циклоалкеніл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, переважно від 5 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, і має у своєму складі щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Термін охоплює конденсований арилциклоалкеніл та конденсований гетероарилциклоалкеніл згідно з поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими фрагментами молекули через свій циклоалкенільний фрагмент. Перевага віддається системам, де кожний цикл містить 5 вуглецевих атомів або 6 вуглецевих атомів; такі цикли 14 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 позначаються також визначенням "нижчий". "Заміщений циклоалкеніл" означає циклоалкеніл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Прикладами моноциклічних циклоалкенілів є циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл тощо. Прикладом поліциклічного циклоалкенілу є норборніленіл. Термін "циклоалкіл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, переважно від 5 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів. Перевага віддається системам, де кожний цикл містить 5 вуглецевих атомів або 6 вуглецевих атомів; такі цикли позначаються також визначенням "нижчий". Термін охоплює конденсований арилциклоалкіл та конденсований гетероарилциклоалкіл згідно з поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими фрагментами молекули через свій циклоалкільний фрагмент. "Заміщений циклоалкіл" означає циклоалкіл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (у варіанті, якому віддається перевага, від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Прикладами моноциклічних циклоалкілів є циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. Прикладами поліциклічних циклоалкілів є 1-декалін, норборніл, адамант(1- або 2-)ил тощо. Термін "циклоалкілен" означає двовалентний циклоалкіл згідно з поданим вище визначенням, що містить від 4 атомів до 8 атомів вуглецю. Перевага віддається системам, де цикл містить 5 або 6 вуглецевих атомів; такі цикли позначаються також визначенням "нижчий". Місця приєднання циклоалкілену можуть бути взаємно розташовані за схемами 1,1-, 1,2-, 1,3або 1,4-, а стереохімічне взаємне розташування місць приєднання може відповідати або цис-, або транс-схемі. Прикладами циклоалкіленів є (1,1-, 1,2- або 1,3-)-циклогексилен та (1,1- або 1,2-)циклопентилен. "Заміщений циклоалкілен" означає циклоалкілен згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Терміни "циклічна група" або "цикліл" означають циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл або гетероцикленіл згідно з поданими визначеннями. Термін "нижчий" в сполученні з термінами "циклічна група" або "цикліл" має те ж значення, яке вказано стосовно циклоалкілу, циклоалкенілу, гетероциклілу або гетероцикленілу. Термін "циклілокси(група)" означає групу цикліл-О-, де цикліл відповідає поданому визначенню. Прикладами циклоалкоксигруп є циклопентилоксигрупа, циклогексилоксигрупа, хінуклідилоксигрупа, пентаметиленсульфідоксигрупа, тетрагідропіранілоксигрупа, тетрагідротіофенілоксигрупа, піролідинілоксигрупа, тетрагідрофуранілоксигрупа або 7оксабіцикло[2.2.1]гептанілоксигрупа, гідрокситетрагідропіранілоксигрупа, гідроксі-7-оксабіцикло[2.2.1]гептанілоксигрупа тощо. Термін "циклілсульфініл" означає групу цикліл-S(O)-, де цикліл відповідає поданому визначенню. Термін "циклілсульфоніл" означає групу цикліл-S(О)2-, де цикліл відповідає поданому визначенню. Термін "циклілтіо(група)" означає групу цикліл-S-, де цикліл відповідає поданому визначенню. Термін "діазо(група)" означає двовалентний радикал -N=N-. Термін "заміщувана група" означає групу, яка, будучи приєднаною до L згідно з поданим визначенням, може бути заміщена при нуклеофільній атаці моно- або двозаміщеною аміногрупою в присутності або за відсутності агента, який полегшує згадану атаку, тобто агента сполучення. Прикладами заміщуваних груп є гідроксил, аліфатична оксигрупа, галоїд, Nоксисукцинімід, ацилоксигрупа тощо. Термін "ефективна кількість" означає кількість сполуки або композиції згідно з цим винаходом, яка викликає бажаний терапевтичний ефект. Термін "конденсований арилциклоалкеніл" означає конденсовані один з одним арил і циклоалкеніл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим арилциклоалкенілам, де арилом є феніл, а циклоалкеніл містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований арилциклоалкеніл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. "Заміщений конденсований арилциклоалкеніл" означає конденсований арилциклоалкеніл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Прикладами конденсованих арилциклоалкенілів є 1,2-дигідронафтилен, інден тощо. 15 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "конденсований арилциклоалкіл" означає конденсовані один з одним арил і циклоалкіл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим арилциклоалкілам, де арилом є феніл, а циклоалкіл містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований арилциклоалкіл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. "Заміщений конденсований арилциклоалкіл" означає конденсований арилциклоалкіл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Прикладом конденсованого арилциклоалкілу є 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Термін "конденсований арилгетероцикленіл" означає конденсовані один з одним арил і гетероцикленіл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим арилгетероцикленілам, де арилом є феніл, а гетероцикленіл містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований арилгетероцикленіл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероцикленільної частини конденсованого арилгетероцикленілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований арилгетероцикленіл" означає конденсований арилгетероцикленіл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в конденсованому арилгетероцикленілі може бути основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в гетероцикленільній частині конденсованого арилгетероцикленілу можуть також бути факультативно окиснені до відповідного N-оксиду, S-оксиду або S, S-діоксиду. Прикладами конденсованих арилгетероцикленілів є 3Н-індолініл, 1H-2-оксохіноліл, 2Н-1-оксоізохіноліл, 1,2дигідрохінолініл, 3,4-дигідрохінолініл, 1,2-дигідроізохінолініл, 3,4-дигідроізохінолініл тощо. Термін "конденсований арилгетероцикліл" означає конденсовані один з одним арил і гетероцикліл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим арилгетероциклілам, де арилом є феніл, а гетероцикліл містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований арилгетероцикліл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероциклільної частини конденсованого арилгетероциклілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований арилгетероцикліл" означає конденсований арилгетероцикліл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в конденсованому арилгетероциклілі може бути основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в гетероциклільній частині конденсованого арилгетероциклілу можуть також бути факультативно окиснені до відповідного N-оксиду, S-оксиду або S, S-діоксиду. Прикладами конденсованих арилгетероциклілів є індолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 1Н-2,3-дигідроізоіндол-2-іл, 2,3-дигідробенз[і]ізоіндол-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробенз[g]-ізохінолін-2-іл тощо. Термін "конденсований гетероарилциклоалкеніл" означає конденсовані один з одним гетероарил і циклоалкеніл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим гетероарилциклоалкенілам, де гетероарилом є феніл, а циклоалкеніл містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований гетероарилциклоалкеніл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероарильної частини конденсованого гетероарилциклоалкенілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований гетероарилциклоалкеніл" означає конденсований гетероарилциклоалкеніл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в конденсованому гетероарилциклоалкенілі може бути основним атомом азоту. Атом азоту в гетероарильній частині конденсованого гетероарилциклоалкенілу може також бути факультативно окиснений до відповідного N-оксиду. Прикладами конденсованих гетероарилциклоалкенілів є 5,6-дигідрохіноліл, 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6-дигідрохіноксалініл, 5,6-дигідрохіназолініл, 4,5-дигідро-1Н-бензімідазоліл, 4,5-дигідробензоксазоліл тощо. Термін "конденсований гетероарилциклоалкіл" означає конденсовані один з одним гетероарил і циклоалкіл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим гетероарилциклоалкілам, де гетероарил містить 5 атомів або 6 атомів у циклі і циклоалкіл 16 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований гетероарилциклоалкіл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероарильної частини конденсованого гетероарилциклоалкілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований гетероарилциклоалкіл" означає конденсований гетероарилциклоалкіл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в конденсованому гетероарилциклоалкілі може бути основним атомом азоту. Атом азоту в гетероарильній частині конденсованого гетероарилциклоалкілу може також бути факультативно окиснений до відповідного N-оксиду. Прикладами конденсованих гетероарилциклоалкілів є 5,6,7,8-тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,8тетрагідрохіназоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1H-бензімідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензоксазоліл, 1Н-4окса-1,5-діазанафталін-2-оніл, 1,3-дигідроімідізол-[4,5]-піридин-2-оніл тощо. Термін "конденсований гетероарилгетероцикленіл" означає конденсовані один з одним гетероарил і гетероцикленіл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим гетероарилгетероцикленілам, де гетероарил містить 5 атомів або 6 атомів у циклі і гетероцикленіл містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований гетероарилгетероцикленіл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероарильної або гетероцикленільної частини конденсованого гетероарилгетероцикленілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований гетероарилгетероцикленіл" означає конденсований гетероарилгетероцикленіл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в конденсованому гетероарилазагетероцикленілі може бути основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в гетероарильній або гетероцикленільній частині конденсованого гетероарилгетероцикленілу можуть також бути факультативноокиснені до відповідного Nоксиду, S-оксиду або S, S-діоксиду. Прикладами конденсованих гетероарилгетероцикленілів є 7,8-дигідро[1,7]-нафтиридиніл, 1,2-дигідро[2,7]-нафтиридиніл, 6,7-дигідро-3Н-імідазо[4,5с]піридил, 1,2-дигідро-1,5-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,6,-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,7нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,8-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-2,6-нафтиридиніл тощо. Термін "конденсований гетероарилгетероцикліл" означає конденсовані один з одним гетероарил і гетероцикліл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим гетероарилгетероциклілам, де гетероарил містить 5 атомів або 6 атомів у циклі і гетероцикліл містить 5 атомів або 6 атомів у циклі. Конденсований гетероарилгетероцикліл як змінний фрагмент може бути приєднаним до решти молекули через будь-який атом своєї циклічної системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероарильної або гетероциклільної частини конденсованого гетероарилгетероциклілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований гетероарилгетероцикліл" означає конденсований гетероарилгетероцикліл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в конденсованому гетероарилгетероциклілі може бути основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в гетероарильній або гетероциклільній частині конденсованого гетероарилгетероциклілу можуть також бути факультативно окиснені до відповідного N-оксиду, S-оксиду або S, S-діоксиду. Прикладами конденсованих гетероарилгетероциклілів є 2,3-дигідро-1Н-пірол[3,4-b]хінолін-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробенз[b][1,7]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідробенз[b][1,6]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо[3,4-b]індол-2-іл, 1,2,3,4-тетрагідро-9Н-піридо[4,3-b]індол-2-іл, 2,3дигідро-1Н-піроло[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5тетрагідроазепіно[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5-тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2-іл, 5,6,7,8тетрагідро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4-тетрагідро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигідро[1,4]-діоксино[2,3b]піридил, 3,4-дигідро-2Н-1-окса[4,6]діазанафталініл, 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[4,5-с]піридил, 6,7-дигідро[5,8]діазанафталініл, 1,2,3,4-тетрагідро[1,5]нафтиридиніл, 1,2,3,4тетрагідро[1,6]нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4тетрагідро[1,8]нафтиридиніл, 1,2,3,4-тетрагідро[2,6]нафтиридиніл тощо. Термін "галоїд" означає фтор, хлор, бром або йод. Перевага віддається фтору, хлору або брому, більша перевага - фтору або хлору. 17 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "гетероароїл" означає групу гетероарил-СО-, де гетероарил відповідає поданому визначенню. Прикладами гетероароїлів є тіофеноїл, нікотиноїл, пірол-2-ілкарбоніл, 1- і 2нафтоїл, піридиноїл тощо. Термін "гетероарил" означає ароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 5 вуглецевих атомів до 14 вуглецевих атомів, у варіанті, якому віддається перевага, від 5 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, причому один або кілька атомів у згаданій циклічній системі є атомами гетероелементів, відмінних від вуглецю, наприклад азоту, кисню або сірки. Перевага віддається циклічним системам, що містять від 1 гетероатома до 3 гетероатомів. Перевага віддається циклічним системам, де кожний цикл містить 5 атомів або 6 атомів. Термін охоплює конденсований гетероарилциклоалкеніл, конденсований гетероарилциклоалкіл, конденсований гетероарилгетероцикленіл та конденсований гетероарилгетероцикліл згідно з поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими фрагментами молекули через свій гетероарильний фрагмент. "Заміщений гетероарил" означає гетероарил згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероарилу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. Атом азоту в гетероарилі може бути основним атомом азоту, а також може бути факультативно окиснений до відповідного N-оксиду. Прикладами гетероарилів та заміщених гетероарилів є піразиніл, тієніл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразоліл, фуразаніл, піроліл, 1,2,4тіадіазоліл, піридазиніл, хіноксалініл, фталазиніл, імідазо[1,2-а]піридин, імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензофуразаніл, азаіндоліл, бензімідазоліл, бензотієніл, тієнопіридил, тієнопіримідил, піролопіридил, імідазопіридил, бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл, бензтіазоліл, фураніл, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, ізоксазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, піридил, піримідиніл, хіназолініл, хінолініл, 1,3,4-тіадіазоліл, тіазоліл, триазоліл тощо. Перевага серед гетероарилів віддається піразинілу. Термін "гетероарилдіазо(група)" означає гетероарилазогрупу, де гетероарил і азогрупа відповідають поданим визначенням. Термін "гетероарилдіїл" означає двовалентний радикал гетероарилу, де гетероарил відповідає поданому визначенню. Прикладом гетероарилдіїлу є факультативно заміщений піридиндіїл. Термін "гетероарилсульфонілкарбамоїл" означає групу гетероарил-SO2-NH-C(=O)-, де гетероарил відповідає поданому вище визначенню. Термін "гетероцикленіл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, у варіанті, якому віддається перевага, від 5 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, причому один або кілька атомів у згаданій циклічній системі є атомами гетероелементів, відмінних від вуглецю, наприклад азоту, кисню або сірки, і має у своєму складі щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий або подвійний азот-вуглецевий зв'язок. Перевага віддається циклічним системам, що містять від 1 гетероатома до 3 гетероатомів. Перевага віддається циклічним системам, де кожний цикл містить 5 атомів або 6 атомів; такі цикли позначаються також визначенням "нижчий". Термін охоплює конденсований арилгетероцикленіл та конденсований гетероарилгетероцикленіл згідно з поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими фрагментами молекули через свій гетероцикленільний фрагмент. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероцикленілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений гетероцикленіл" означає гетероцикленіл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в гетероцикленілі може бути основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в гетероцикленілі можуть також бути факультативно окиснені до відповідного N-оксиду, S-оксиду або S, S-діоксиду. Прикладами моноциклічних азагетероцикленілів є 1,2,3,4-тетрагідропіридил, 1,2-дигідропіридил, 1,4-дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, 1,4,5,6-тетрагідропіримідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, 2-імідазолініл, 2-піразолініл тощо. Прикладами оксагетероцикленілів є 3,4-дигідро-2Н-піраніл, дигідрофураніл та фтордигідрофураніл. Прикладом поліциклічного оксагетероцикленілу є 7-оксабіцикло[2.2.1]гептеніл. Прикладами моноциклічних тіагетероцикленілів є дигідротіофеніл та дигідротіопіраніл. Термін "тетероцикліл" означає неароматичну моноциклічну або поліциклічну систему, що містить від 3 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, у варіанті, якому віддається перевага, від 5 вуглецевих атомів до 10 вуглецевих атомів, причому один або кілька атомів у згаданій циклічній системі є атомами гетероелементів, відмінних від вуглецю, наприклад азоту, кисню 18 UA 99895 C2 5 10 або сірки. Перевага віддається циклічним системам, що містять від 1 гетероатома до 3 гетероатомів. Перевага віддається циклічним системам, де кожний цикл містить 5 атомів або 6 атомів; такі цикли позначаються також визначенням "нижчий". Термін охоплює конденсований арилгетероцикліл та конденсований гетероарилгетероцикліл згідно з поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими фрагментами молекули через свій гетероциклільний фрагмент. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероциклілу означають, що в циклі присутній щонайменше один атом відповідно азоту, кисню або сірки. "Заміщений гетероцикліл" означає гетероцикліл згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Атом азоту в гетероциклілі може бути основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в гетероциклілі можуть також бути факультативно окиснені до відповідного N-оксиду, S-оксиду або S, S-діоксиду. Прикладами моноциклічних гетероциклілів є піперидил, піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4-діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіопіраніл тощо. N 15 20 25 30 35 40 45 50 55 як заміщений моноциклічний азагетероцикліл заміщений безпосередньо або через місточкову групу щонайменше одним замісником, який являє собою ароматичну групу згідно з поданим визначенням або охоплює таку групу, або заміщений такою групою; до таких груп належать, наприклад, арил, гетероарил, арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, ароїл або його тіоксоаналог, гетероароїл або його тіоксоаналог, ароїлоксигрупа, гетероароїлоксигрупа, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, арилтіогрупа, гетероарилтіогрупа, арилдіазогрупа, 1 2 1 2 1 2 1 2 3 1 2 гетероарилдіазогрупа, Y Y N-, Y Y NC(O)-, Y Y NC(O)O-, Y Y NC(O)NY - або Y Y NSO2-, де 1 2 щонайменше один з Y та Y являє собою арил або гетероарил, охоплює таку групу або заміщений такою групою. До місточкових груп, яким віддається перевага, належать -С(О)-, ОС(О)-, нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, нижчий алкеніл, -О-, -S-, -С(О)С(О)-, -S(O)-, -S(O)2-, 80 80 NR -, де R є водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, гетероцикліл або гетероарил. Особлива перевага серед місточкових груп віддається -С(О)- та -ОС(О)-. "Заміщений поліциклічний азагетероцикліл" означає поліциклічний азагетероцикліл згідно з поданим визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. "Заміщений поліциклічний азагетероцикленіл" означає поліциклічний азагетероцикленіл згідно з поданим визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Термін "гетероциклілен" означає двовалентний гетероцикліл згідно з поданим вище визначенням, що містить від 4 атомів до 8 атомів вуглецю. Перевага віддається системам, де цикл містить 5 вуглецевих атомів або 6 вуглецевих атомів; такі цикли позначаються також визначенням "нижчий". Місця приєднання гетероциклілену можуть бути взаємно розташовані за схемами 1,1-, 1,2-, 1,3- або 1,4-, а стереохімічне взаємне розташування місць приєднання може відповідати або цис-, або транс-схемі. Прикладами гетероцикліленів є (1,1-, 1,2- або 1,3)піперидинілен та (1,1- або 1,2-)тетрагідрофуранілен. "Заміщений гетероциклілен" означає гетероциклілен згідно з поданим вище визначенням, заміщений одним або кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть бути однаковими або різними і відповідають поданим визначенням. Термін "гідрат" означає сольват, де молекулою (молекулами) розчинника є Н 2О. Термін "лабільна при гідруванні група захисту аміну" означає групу захисту аміну згідно з поданим вище визначенням, яка легко відщеплюється при гідруванні, але залишається відносно стійкою до інших реагентів. Лабільною при гідруванні групою захисту аміну, якій віддається перевага, є бензилкарбамат (Cbz). Термін "лабільна при гідруванні група захисту кислоти" означає групу захисту кислоти згідно з поданим вище визначенням, яка легко відщеплюється при гідруванні, але залишається відносно стійкою до інших реагентів. Лабільною при гідруванні групою захисту кислоти, якій віддається перевага, є бензил. Термін "гігроскопічність" означає сорбцію, при якій мається на увазі поглинання певної кількості або певного стану води, достатньої для впливу на фізичні або хімічні властивості речовини ("Енциклопедія фармацевтичної технології" під ред. Суорбріка та Бойлана Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Eds. J. Swarbrick and J.C. Boylan, 10, 33). Термін "імінна похідна гліциніміду" означає імінну Шиффову основу гліцину, яка корисна при синтезі -аміноксилот, як природних, так і неприродних. Функціональна група імінного складного ефіру може мати у своєму складі один або кілька асиметричних центрів, які можуть сприяти 19 UA 99895 C2 5 стереоіндукції при утворенні зв'язку. Крім того, такі імінні похідні гліциніміду можуть бути прищеплені до полімерних носіїв для спрощення комбінаторних синтезів. Імінні похідні гліциніміду можна одержати шляхом конденсації складного ефіру гліцину з відповідним кетоном у присутності кислотного каталізатора. Реакція полегшується при видаленні води. Застосування імінних похідних гліциніміду при синтезах сполук шляхом сполучення за Міхаелем широко відоме; воно описане, наприклад, в роботі Гільєна та ін. (Guillena G. et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7310-7322), зміст якої включено до цього опису за посиланням. До конкретних прикладів імінних похідних гліциніміду згідно з цим винаходом належать сполуки, вибрані із групи формул , , 10 O O N , BOC N O N , N O O або R17 N R14 R18 15 , де: II М* є перехідний метал, перевага віддається Сu, більша перевага - Сu , O O R 14 16 є -CO2R , -CN, , O O OH , 20 UA 99895 C2 O O O O O O O , MOM-O O N MOM-O , , O N SO2 , O N N O Mo 5 10 15 15 aбo-CONR R ; 15 R є факультативно заміщена аліфатична група; 16 R є група захисту кислоти, факультативно заміщений арил або факультативно заміщена аліфатична група; 17 R є факультативно заміщений арил, факультативно заміщена аліфатична група, OH , , O N C N O або 21 UA 99895 C2 R18 OH O O N ; 18 R є водень, алкіл, алкілтіогрупа або факультативно заміщений арил; 17 18 R та R разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють групи S O 3 N Ht - Bu , або 5 OH ; та S 10 є тверда фаза. Термін "аддукт імінної похідної гліциніміду" означає сполуку, що утворюється в результаті відщеплення атома водню в α-положенні до азоту та карбонілу основи Шиффа і використання цього відщеплення для утворення зв'язку. Конкретними прикладами аддуктів імінної похідної гліциніміду згідно з цим винаходом є сполуки, вибрані із групи формул , , 22 UA 99895 C2 O O N , BOC N O N , N O O або R17 N R14 R18 5 14 17 R , R та R глідиніміду". 18 , відповідають визначенням, поданим при поясненні терміна "імінна похідна OO N O Термін "N-оксисукцинімід" означає структуру . OO 10 15 20 25 30 35 N+ Термін "N-оксид" означає фрагмент структури . Термін "пацієнт" означає людину та інших ссавців. Термін "пептидоміметичний" означає полімер, що містить залишки амінокислот, з'єднані між собою амідними зв'язками. Термін "фармацевтично прийнятний складний ефір" стосується складних ефірів, які гідролізуються in vivo, і охоплює такі складні ефіри, які легко розкладаються в організмі людини з утворенням вихідної сполуки або її солі. До придатних груп складних ефірів належать, наприклад, складні ефіри, що є похідними фармацевтично прийнятних аліфатичних карбонових кислот, зокрема алканкарбонових, алкенкарбонових, циклоалканкарбонових та алкандикарбонових кислот, в яких кожний алкільний або алкенільний фрагмент містить переважно не більше 6 вуглецевих атомів. До прикладів таких складних ефірів належать форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, акрилати, етилсукцинати тощо. Термін "фармацевтично прийнятні проліки" у значенні, застосовуваному в цьому описі, означає проліки сполук, наданих цим винаходом, які, в межах здорового медичного глузду, придатні для застосування в контакті із тканинами організмів людини та нижчих тварин при небажаній токсичності, запаленні, алергічних реакціях тощо, сумірних із розумним співвідношенням перевага/ризик, і ефективних із точки зору їх застосування за призначенням, а також, в разі можливості, цвітер-іонні форми сполук, наданих цим винаходом. Термін "проліки" стосується сполук, які швидко перетворюються in vivo з утворенням в організмі пацієнта вихідної сполуки вищенаведеної формули, наприклад, внаслідок гідролізу в крові. Клас груп, що вступають в реакцію з карбоксильними групами сполук згідно з винаходом, утворює функціональні групи, які швидко перетворюються in vivo внаслідок метаболічного розщеплення. До таких груп належать, наприклад, алканоїл (наприклад, ацетил, пропаноїл, бутаноїл тощо), незаміщений та заміщений ароїл (наприклад, бензоїл і заміщений бензоїл), алкоксикарбоніл (наприклад, етоксикарбоніл), триалкілсиліл (наприклад, триметил- і триетилсиліл), складні моноефіри дикарбонових кислот (наприклад, сукциніл) тощо, але не тільки згадані групи. Внаслідок легкості відщеплення здатних до метаболічного розкладу in vivo груп від сполук, наданих цим винаходом, сполуки, які мають у складі згадані групи, діють як проліки. Перевага сполук, що несуть метаболічно відщеплювані групи, полягає в тому, що вони можуть мати 23 UA 99895 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 підвищену біодоступність внаслідок підвищеної розчинності та/або швидкості засвоєння в порівнянні з вихідними сполуками, за рахунок наявності метаболічно відщеплюваної групи. Це питання докладно розглянуто в публікаціях: "Створення проліків" під ред. Бундгаарда (Design of Prodrugs, H. Bundgaard, Ed., Elsevier, 1985); "Методи ензимології" під ред. Віддера та ін. (Methods in Enzymology, K. Widder et al., Ed., Academic Press, 42, 309-396, 1985); "Посібник із створення та розроблення лікарських засобів" під ред. Крогсгаард-Ларсена та Бендеджа (A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, Ed., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", 113-191, 1991); Бундгард, "Огляди з прогресивних систем доставки лікарських засобів" (Advanced Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, 1992); J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Накея та ін. (Nakeya N. et al., Chem. Pharm. Bull. 32, 692, 1984); Хігучі та Стелла, "Проліки як нові системи доставки" (Higuchi Т. and Stella V. Pro-drugs as Novel Delivery Systems, 14 A.C.S. Symposium Series) та "Біозворотні носії в створенні лікарських засобів" під ред. Роша (Bioreversible Carriers in Drag Design, E.B. Rocher, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987), відомості з яких включено до цього опису за посиланням. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується відносно нетоксичних солей сполук, наданих цим винаходом, утворених із неорганічними та органічними кислотами та основами. Ці солі можна одержати in situ на стадії кінцевого виділення та очищення згаданих сполук. Зокрема, солі кислот можна одержати шляхом проведення окремої реакції очищеної сполуки у формі вільної основи з відповідною неорганічною або органічною кислотою і виділення утвореної солі. Прикладами солей кислот є гідробромід, гідрохлорид, сульфат, бісульфат, фосфат, нітрат, ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, тозилат, цитрат, малеїнат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат, сульфамати, малонати, саліцилати, пропіонати, метилен-біс-гідроксинафтоати, гентизати, ізетіонати, ди-n-толуоїлтартрати, метансульфонати, етансульфонати, бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, циклогексилсульфамати та хінатлаурилсульфонати тощо. Дивись, наприклад, роботу Берж та ін. "Фармацевтичні солі" (Berge S.M. et al. J. Pharm. StiL 66. 1-19, 1977), яку включено до цього опису за посиланням. Солі основ також можна одержати шляхом проведення окремої реакції очищеної сполуки у кислотній формі з відповідною неорганічною або органічною основою і виділення утвореної солі. До солей основ належать фармацевтично прийнятні солі металів та амінів. До придатних солей металів належать солі натрію, калію, кальцію, барію, цинку, магнію та алюмінію. Перевага віддається солям натрію та калію. Придатні солі неорганічних основ одержують з основних сполук металів, до яких належать гідрид натрію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид алюмінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, гідроксид цинку тощо. Придатні солі з амінами одержують з амінів, які мають достатню основність для утворення стабільних солей, при цьому перевага віддається амінам, які часто застосовуються в медичній хімії, внаслідок їх низької токсичності та прийнятності для медичного застосування. Прикладами таких амінів є: аміак, етилендіамін, N-метилглюкамін, лізин, аргінін, орнітин, холін, N, N’дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, діетаноламін, прокаїн, N-бензилфенетиламін, діетиламін, піперазин, трис(гідроксиметил)амінометан, гідроксид тетраметиламонію, триетиламін, дибензиламін, ефенамін, дегідроабіетиламін, N-етилпіперидин, бензиламін, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, основні амінокислоти, наприклад лізин та аргінін, дициклогексиламін тощо. Термін "замісники при циклічній групі" означає замісники, приєднані до ароматичних або не ароматичних циклічних систем. До таких замісників належать, в тому числі, арил, гетероарил, гідроксил, алкоксигрупа, циклілоксигрупа, арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, ацил або його тіоксоаналог, циклілкарбоніл або його тіоксоаналог, ароїл або його тіоксоаналог, гетероароїл або його тіоксоаналог, ацилоксигрупа, циклілкарбонілоксигрупа, ароїлоксигрупа, гетероароїлоксигрупа, галоїд, нітрогрупа, ціан, карбоксил (кислота), -C(O)-NHOH, -С(О)-СН2ОН, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфогрупа, фосфонієва група, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, N-метоксикарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, 3гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, наприклад 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1-метилпіразоліл, алкілоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, алкілсульфоніл, циклілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, циклілсульфініл, арилсульфініл, гетероарилсульфініл, алкілтіогрупа, циклілтіогрупа, арилтіогрупа, 1 2 1 2 гетероарилтіогрупа, цикліл, арилдіазогрупа, гетероарилдіазогрупа, тіол, Y Y N-, Y Y NC(O)-, 1 2 1 2 3 1 2 1 2 3 Y Y NC(O)O-, Y Y NC(O)NY - або Y Y NSO2-, де кожен з Y , Y та Y незалежно від інших є 1 2 1 водень, алкіл, арил або гетероарил, або, в разі, якщо замісником є група Y Y N-, то один з Y та 24 UA 99895 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Y може бути ацил, циклілкарбоніл, ароїл, гетероароїл, алкоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл або гетероарилоксикарбоніл згідно з поданим у цьому описі визначенням, а 1 2 інший з Y та Y відповідає поданому вище визначенню; або, в разі, якщо замісником є 1 2 1 2 1 2 3 1 2 1 2 Y Y NC(O)-, Y Y NС(О)О-, Y Y NC(O)NY - або Y Y NSO2, то Y та Y спільно з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати азагетероцикліл або азагетероцикленіл із кількістю членів від 4 до 7. Якщо циклічна система є насиченою або частково насиченою, то "замісники при циклічній групі" включають, крім того, метилен (Н2С=), оксогрупу (O=) та тіоксогрупу (S=). Кислотними або амідними замісниками при циклічній групі є карбоксил (кислота), -C(O)-NHOH, С(О)-СН2ОН, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфогрупа, фосфонієва група, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, N-метоксикарбамоїл, гетероарилсульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, наприклад 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-11 2 метилпіразоліл та група Y Y NC(O)-. Некислотними полярними замісниками при циклічній групі є гідроксил, оксогрупа (О=), тіоксогрупа (S=), ацил або його тіоксоаналог, циклілкарбоніл або його тіоксоаналог, ароїл або його тіоксоаналог, гетероароїл або його тіоксоаналог, алкоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, ацилоксигрупа, циклілкарбонілоксигрупа, ароїлоксигрупа, гетероароїлоксигрупа, алкілсульфоніл, циклілсульфоніл, арилсульфоніл, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, циклілсульфініл, 1 2 1 2 1 2 1 2 3 арилсульфініл, гетероарилсульфініл, тіол, Y Y N-, Y Y NC(O)-, Y Y NC(O)O-, Y Y NC(O)NY - або 1 2 Y Y NSO2. Термін "сольват" означає фізичний асоціат молекули сполуки, наданої цим винаходом, з однією або кількома молекулами розчинника. Такий фізичний асоціат включає утворення водневого зв'язку. В деяких випадках сольват піддається виділенню, наприклад, якщо одна або кілька молекул розчинника включені в кристалічну ґратку кристалічної твердої речовини. Термін охоплює як сольвати, що існують у розчині, так і сольвати, які можна виділити. Прикладами сольватів є гідрати, етаноляти, метаноляти тощо. Варіанти здійснення винаходу Нижче подані конкретні приклади здійснення описаного винаходу та варіанти його здійснення, яким віддається перевага. 0 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є зв'язок. 0 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є дифторметилен. 1 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або факультативно заміщена нижча аліфатична група. 1 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або нижчий алкіл. 1 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є водень. 2 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщена нижча аліфатична група або факультативно заміщена моноциклічна група. 2 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений нижчий алкіл, факультативно заміщений нижчий алкеніл або факультативно заміщений моноциклічний циклоалкіл. 2 Ще одним конкретним варіантом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є карбоксиметил, 1-карбокси-2-фенілетил, циклопропіл, циклобутил, 1-циклогексилетил, 1фенілетил, бут-2-ил, 1-пірид-4-илетил, пропен-3-іл або 3-метилбут-2-ил; більша перевага віддається циклопропілу. 3 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений (нижча аліфатична група)-метилен. 3 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений галоїдом (нижчий алкіл або алкеніл)-метилен. 3 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є пропілметилен, 2,2-дифторетилметилен, 2,2,2-трифторметилен або пропен-3-ілметилен; у 3 варіанті, якому віддається більша перевага, R є пропілметилен або 2,2-дифторетилметилен; 3 ще більша перевага віддається сполуці, де R є пропілметилен. 4 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або факультативно заміщена нижча аліфатична група. 4 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або нижчий алкіл. 4 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є водень. 25 UA 99895 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений (нижча аліфатична група)-метилен. 5 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений фенілом, карбоксигрупою, карбоксамідогрупою або алкоксикарбонілом (нижчий алкіл або алкеніл)-метилен. 5 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є метилметилен, ізопропілметилен, трет-бутилметилен, бут-2-илметилен, бутилметилен, бензилметилен, 3-метилбутилметилен, 2-метилпропілметилен, карбоксиметилметилен, карбоксамідометилметилен, бензилоксикарбонілметилметилен, бензилоксикарбонілпропілметилен або фенілпропен-3-ілметилен; у варіанті, якому віддається 5 більша перевага, R є ізопропілметилен або трет-бутилметилен. 6 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або факультативно заміщена нижча аліфатична група. 6 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або нижчий алкіл. 6 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є водень. 7 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений (нижча аліфатична група)-метилен, факультативно заміщений (нижча циклічна група)-метилен або факультативно заміщений (моноциклічний арил або гетероарил)-метилен. 7 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений (нижчий алкіл)-метилен, факультативно заміщений (нижчий циклоалкіл)-метилен або факультативно заміщений фенілметилен. 7 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є метилметилен, ізопропілметилен, н-пропілметилен, фенілметилен, циклогексилметилен, циклопентилметилен, трет-бутилметилен, втор-бутилметилен, циклогексилметилметилен або фенілметилметилен; більша перевага віддається ізопропілметилену, циклогексилметилену, циклопентилметилену, трет-бутилметилену або втop-бутилметилену. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є також сполука, де кожний із 3 5 7 R , R та R є монозаміщений метилен. 3 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є також сполука, де R є монозаміщений метилен і має (S)-конфігурацію при атомі вуглецю, приєднаному до фрагмента 0 1 2 C(O)-R -C(O)-NR R . 8 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або факультативно заміщена нижча аліфатична група. 8 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або нижчий алкіл. 8 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є водень. 9 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщена нижча аліфатична група або факультативно заміщена моноциклічна ароматична група. 9 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є факультативно заміщений нижчий алкіл або факультативно заміщений моноциклічний гетероарил. 9 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є нижчий алкіл, факультативно заміщений карбоксилом, групою (нижчий алкіл)-SО2NН-, групою (нижчий алкіл)-NНСО-, гідроксилом, фенілом, гетероарилом або групою (нижчий алкіл)-ОС(О)МН-, або факультативно заміщений моноциклічний гетероарил. 9 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є нижчий алкіл, заміщений групою (моно- або ди)МеОС(О)NН-; більша перевага віддається 1,2ди(МеОС(О)]NН)етилу або 1-(MeOC(O)NH)eтилy. 9 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є нижчий алкіл, заміщений карбоксилом, групою (нижчий алкіл)NНСО- або тетразолілом; більша перевага віддається 3-карбоксипропілу, 2-тетразол-5-ілпропілу, 3-(N-метилкарбоксамідо)пропілу або 3карбокси-2,2-диметилпропілу; ще більша перевага віддається 3-карбоксипропілу, 2-тетразол-5ілпропілу або 3-(N-метилкарбоксамідо)пропілу. 9 Ще одним варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є факультативно заміщений нижчий алкіл; більша перевага віддається 1-гідрокси-2-фенілетилу, метилу, ізопропілу або тpeт-бутилу; ще більша перевага віддається метилу, ізопропілу або третбутилу. 26 UA 99895 C2 Ще одним варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R вибрано із групи, до якої входять O N NH N N , , N N N N H , , , N N H , N N H } O } S O N H N H , , } S S } O N H H N O , , H N O N H } O N H , O HO } , } } HN , NH O , HO HO } } , , HO HO } , N } O , N N } N N H , } , H N { N } , N H , 27 9 UA 99895 C2 { H N N N } , , N NH { N { N } N , , N N N , } N , H N { O N } , , } 5 N та HO . 9 Ще одним варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є піразиніл. 10 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або факультативно заміщена нижча аліфатична група. 10 Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R є водень або нижчий алкіл. 10 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R є водень. N Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де заміщений моноциклічний азагетероцикліл є заміщений піролідиніл. як N 10 Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де як O заміщений моноциклічний азагетероцикліл Ar O факультативно заміщений N є факультативно заміщений N ArO або O 2 , де Аr є R , що містить ароматичний фрагмент; більша 28