Пептидоміметичні інгібітори протеаз

1. Сполука римантадин. 9. Застосування сполуки за п. 1 або 2 для N O виготовлення лікарського засобу для інгібування H O протеази HCV. N N N N H 10. Застосування сполуки за п. 1 або 2 для H H N N виготовлення лікарського засобу для лікування O O пацієнта, що страждає на інфекцію HCV або O O фізіологічний стан, пов’язаний з такою інфекцією. 11. Застосування сполуки за п. 1 або 2 в комбінації BW із фармацевтично ефективною кількістю іншого або фармацевтично прийнятні солі чи проліки цієї терапевтичного засобу, активного проти HCV, для сполуки, або сольвати такої сполуки, її солей чи виготовлення лікарського засобу для лікування проліків. пацієнта, що страждає на інфекцію HCV або 2. Сполука фізіологічний стан, пов’язаний з такою інфекцією. 12. Застосування за п. 11, причому терапевтичним засобом, активним проти HCV, є інтерферон або O O дериватизований інтерферон. H 13. Застосування сполуки за п. 1 або 2 в комбінації N N з інтерфероном, який виявляє активність проти N N O H вірусу гепатиту C, для виготовлення лікарського O N N засобу для лікування або профілактики інфекції N H O H вірусу гепатиту C у пацієнта, який потребує цього. O 14. Застосування сполуки за п. 1 або 2 в комбінації CU зі сполукою, яка виявляє активність проти вірусу або фармацевтично прийнятні солі чи проліки цієї гепатиту C і не є інтерфероном, для виготовлення сполуки, або сольвати такої сполуки, її солей чи лікарського засобу для лікування або проліків. профілактики інфекції вірусу гепатиту C у пацієнта, 3. Фармацевтична композиція, яка містить що потребує цього. фармацевтично прийнятну кількість сполуки за 15. Застосування за п. 13, причому кожна зі будь-яким із пп. 1 або 2 і фармацевтично згаданих сполуки за будь-яким із пп. 1 або 2 та прийнятний носій. інтерферону присутні у кількості, вибраній із групи, 4. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку до якої входять фармацевтично ефективна за будь-яким із пп. 1 або 2, інтерферон, який кількість, субклінічна фармацевтично ефективна виявляє активність проти вірусу гепатиту C, та кількість та їх комбінація. фармацевтично прийнятний носій. 16. Застосування за п. 15, причому згаданий 5. Фармацевтична композиція за п. 4, яка інтреферон вибраний із групи, до якої входять aдодатково містить сполуку, яка виявляє активність інтерферон 2B, пегильований a-інтерферон, проти вірусу гепатиту C, причому згадана сполука консенсус-інтерферон, a-інтерферон 2A, не є інтерфероном. лімфобластоїдний інтерферон і t-інтерферон. 6. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку 17. Застосування сполуки за п. 1 або 2 в комбінації за будь-яким із пп. 1 або 2, сполуку, яка виявляє з інтерфероном, який виявляє активність проти активність проти вірусу гепатиту C, та вірусу гепатиту C, та сполуки, яка виявляє фармацевтично прийнятний носій, причому активність проти вірусу гепатиту C і не є згадана сполука не є інтерфероном. інтерфероном, для виготовлення лікарського 7. Фармацевтична композиція за п. 5, яка засобу для лікування або профілактики інфекції відрізняється тим, що кожна зі згаданих сполуки за вірусу гепатиту C у пацієнта, що потребує цього. будь-яким із пп. 1 або 2, інтерферону та сполуки, 18. Застосування за п. 17, причому кожна зі яка виявляє активність проти вірусу гепатиту C, згаданих сполуки за будь-яким із пп. 1 або 2, присутня у кількості, вибраній із групи, до якої інтерферону та сполуки, яка виявляє активність входять фармацевтично ефективна кількість, проти вірусу гепатиту C і не є інтерфероном, субклінічна фармацевтично ефективна кількість та присутня у кількості, вибраній із групи, до якої їх комбінація. 5 81600 6 входять фармацевтично ефективна кількість, 28. Спосіб за п. 26, який відрізняється тим, що субклінічна фармацевтично ефективна кількість та кожна зі згаданих сполуки за п. 1 або 2, їх комбінація. інтерферону та сполуки, яка виявляє активність 19. Застосування за п. 18, причому згаданий проти вірусу гепатиту C, присутня у кількості, вибраній із групи, до якої входять фармацевтично інтерферон вибраний із групи, до якої входять aефективна кількість, субклінічна фармацевтично інтерферон 2B, пегильований a-інтерферон, ефективна кількість та їх комбінація. консенсус-інтерферон, a-інтерферон 2A, 29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що лімфобластоїдний інтерферон і t-інтерферон; і згаданий інтреферон вибраний із групи, до якої згадана сполука, що виявляє активність проти входять a-інтерферон 2B, пегильований aвірусу гепатиту C, вибрана із групи, до якої інтерферон, консенсус-інтерферон, a-інтерферон входять інтерлейкін-2, інтерлейкін-6, інтерлейкін12, сполука, яка сприяє розвитку реакції хелпера 2A, лімфобластоїдний інтерферон і t-інтерферон; і згадана сполука, що виявляє активність проти типу 1 Т-клітин, дволанцюжкова РНК, вірусу гепатиту C, вибрана із групи, до якої дволанцюжкова РНК, комплексована з входять інтерлейкін-2, інтерлейкін-6, інтерлейкінтобраміцином, іміхімод, рибавірин, інгібітор інозин12, сполука, яка сприяє розвитку реакції хелпера 5’-монофосфатдегідрогенази, амантадин та типу 1 Т-клітин, дволанцюжкова РНК, римантадин. дволанцюжкова РНК, комплексована з 20. Застосування сполуки за п. 1 або 2 та тобраміцином, іміхімод, рибавірин, інгібітор інозинінтерферону, який виявляє активність проти вірусу 5’-монофосфатдегідрогенази, амантадин та гепатиту C, для виготовлення лікарського засобу римантадин. для інгібування реплікації вірусу гепатиту C в 30. Набір або упаковка фармацевтичного клітині. призначення, що містить декілька окремих 21. Застосування за п. 20, причому лікарський контейнерів, щонайменше один з яких вміщує засіб додатково містить сполуку, яка виявляє інгібітор серинпротеази вірусу гепатиту C, який активність проти вірусу гепатиту C і не є являє собою сполуку за п. 1 або 2, а інший інтерфероном. щонайменше один з них вміщує інтерферон, який 22. Застосування сполуки за п. 1 або 2 та сполуки, виявляє активність проти вірусу гепатиту C. яка виявляє активність проти вірусу гепатиту C і не 31. Набір або упаковка фармацевтичного є інтерфероном, для виготовлення лікарського призначення, що містить декілька окремих засобу для інгібування реплікації вірусу гепатиту C контейнерів, щонайменше один з яких вміщує в клітині. інгібітор серинпротеази вірусу гепатиту C, який 23. Застосування за п. 21, причому кожна зі являє собою сполуку за п. 1 або 2, а інший згаданих сполуки за будь-яким із пп. 1 або 2, щонайменше один з них вміщує сполуку, яка інтерферону та сполуки, яка виявляє активність виявляє активність проти вірусу гепатиту C і при проти вірусу гепатиту C, присутня у кількості, цьому не є інтерфероном. вибраній із групи, до якої входять фармацевтично 32. Набір або упаковка фармацевтичного ефективна кількість, субклінічна фармацевтично призначення, що містить декілька окремих ефективна кількість та їх комбінація. контейнерів, щонайменше один з яких вміщує 24. Застосування за п. 23, причому інтреферон інгібітор серинпротеази вірусу гепатиту C, який вибраний із групи, до якої входять a-інтерферон являє собою сполуку за п. 1 або 2, інший 2B, пегильований a-інтерферон, консенсусщонайменше один з них вміщує інтерферон, який інтерферон, a-інтерферон 2A, лімфобластоїдний виявляє активність проти вірусу гепатиту C, і інший інтерферон і t-інтерферон; і згадана сполука, що щонайменше один з них вміщує сполуку, яка виявляє активність проти вірусу гепатиту C, виявляє активність проти вірусу гепатиту C і при вибрана із групи, до якої входять інтерлейкін-2, цьому не є інтерфероном. інтерлейкін-6, інтерлейкін-12, сполука, яка сприяє 33. Набір або упаковка за п. 32, причому кожний зі розвитку реакції хелпера типу 1 Т-клітин, згаданих інгібітора серинпротеази вірусу гепатиту дволанцюжкова РНК, дволанцюжкова РНК, C, інтерферону та сполуки, яка виявляє активність комплексована з тобраміцином, іміхімод, проти вірусу гепатиту C, присутній у кількості, рибавірин, інгібітор інозин-5’вибраній із групи, до якої входять фармацевтично монофосфатдегідрогенази, амантадин та ефективна кількість, субклінічна фармацевтично римантадин. ефективна кількість та їх комбінація. 25. Спосіб інгібування реплікації вірусу гепатиту C 34. Набір або упаковка за п. 33, причому згаданий в клітині in vitro, який включає введення клітини в інтреферон вибраний із групи, до якої входять aконтакт зі сполукою за п. 1 або 2 та інтерфероном, інтерферон 2B, пегильований a-інтерферон, який виявляє активність проти вірусу гепатиту C. консенсус-інтерферон, a-інтерферон 2A, 26. Спосіб за п. 25, який додатково передбачає лімфобластоїдний інтерферон і t-інтерферон; і введення клітини в контакт зі сполукою, яка згадана сполука, що виявляє активність проти виявляє активність проти вірусу гепатиту C і не є вірусу гепатиту C, вибрана із групи, до якої інтерфероном. входять інтерлейкін-2, інтерлейкін-6, інтерлейкін27. Спосіб інгібування реплікації вірусу гепатиту C 12, сполука, яка сприяє розвитку реакції хелпера в клітині in vitro, який включає введення клітини в типу 1 Т-клітин, дволанцюжкова РНК, контакт зі сполукою за п. 1 або 2 та сполукою, яка дволанцюжкова РНК, комплексована з виявляє активність проти вірусу гепатиту C і не є тобраміцином, іміхімод, рибавірин, інгібітор інозинінтерфероном. 7 5’-монофосфатдегідрогенази, амантадин та 81600 римантадин. Цей винахід стосується пептидоміметичних сполук та їхні х проміжних продуктів, їх одержання, в тому числі стереоселективних процесів синтезу таких проміжних продуктів, фармацевтичних композицій, що містять згадані пептидоміметичні сполуки, та застосування згаданих пептидоміметичних сполук або їх композицій як інгібіторів протеаз, зокрема, інгібіторів серинпротеази, більш точно, як інгібіторів протеази NS3 вірусу гепатиту С ("HCV"). Згадані пептидоміметичні сполуки як інгібітори протеази NS3 HCV корисні, зокрема, для втручання в життєвий цикл вірусу гепатиту С і при лікуванні або профілактиці інфекції HCV або фізіологічних станів, пов'язаних з такою інфекцією. Цей винахід стосується також способів комплексної терапії, призначеної для інгібування розмноження HCV у клітинах або для лікування чи профілактики інфекції HCV у пацієнтів із застосуванням для вказаних цілей згаданих пептидоміметичних сполук або їх композицій, або наборів та фармацевтичних комплектів. Згідно з цим винаходом, до фармацевтичних композицій, які ним охоплюються, належать композиції, що включають інгібітор серинпротеази HCV в комбінації з інтерфероном, активним проти HCV; інгібітор серинпротеази HCV в комбінації з відмінною від інтерферону сполукою, активною проти HCV; або інгібітор серинпротеази HCV в комбінації з інтерфероном, активним проти HCV, та відмінною від інтерферону сполукою, активною проти HCV. Крім того, цей винахід стосується стереоселективних способів одержання хіральних проміжних похідних біциклопролінату, корисних при синтезі згаданих пептидоміметичних сполук. Інфекція HCV є одною з невирішених на цей час проблем медицини і розглядається нині як причина більшості випадків захворювання на гепатити, що не належать до типів А і В. Вважається, що вірусом гепатиту С хронічно інфіковано 3% населення світу [ди вись А. Альберті та інші, "Природна історія гепатиту С" - A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C" J. Hepatoloev. 31 (Suppl. 1), 17-24, 1999]. Тільки в США частка інфікованого населення становить 1,8%, або 3,9млн. чоловік [М. Альтер, "Інфекція вірусу гепатиту С у Сполучених Штата х" - M.J. Alter, "Hepatitis С Virus Infection in the United States", J. Hepatology. 31 (Suppl. 1), 88-91, 1999]. Із інфікованих пацієнтів більше ніж у 70% розвивається хронічне захворювання, яке вважається головною причиною цирозу та печінково-клітинної карциноми [Д. Лаванші, "Глобальне обстеження та контроль гепатиту С" D. Lavanchy, "Global Surveillance and Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis. 6. 35-47, 1999]. Розмноження HCV охоплює геномне кодування поліпротеїну з 3010-3033 амінокислот [Чжу та інші, "Генетична організація та різноманіття вірусу гепатиту С" - Q.-L. Choo et al., "Genetic Organization and Diversity of the Hepatitis С 8 Virus", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 88. 2451-2455, 1991; Като та інші, "Молекулярне клонування геному вірусу гепатиту С людини з японських пацієнтів, хвори х на гепатити, що не належать до типів А і В" - М. Kato et al., "Molecular Cloning of the Human Hepatitis С Virus Genome From Japanese Patients with Non-A, Non-B Hepatitis", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87. 9524-9528, 1990; Такамідзава та інші, "Структура та організація геному вірусу гепатиту С, ізольованого з організмів людей-носіїв" - A. Takamizawa et al., "Structure and Organization of the Hepatitis С Virus Genome Isolated From Human Carriers", J. Virol. 65, 1105-1113, 1991]. Припускається, що неструктурні (NS) протеїни забезпечують основний каталітичний механізм розмноження вірусу. Такі NS протеїни утворюються внаслідок протеолітичного розщеплення поліпротеїну [P. Бартеншлягер та інші, "Неструктурний протеїн 3 вірусу гепатиту С кодує протеїназу типу серинпротеїнази, необхідну для розщеплення зв’язків між NS3/4 та NS4/5" - R. Bartenschlager et al., "Nonstructural Protein 3 of the Hepatitis С Virus Encodes a Serine-Type Proteinase Required for Cleavage at the NS3/4 and NS4/5 Junctions", J. Virol.. 67, 3835-3844, 1993; А. Гракуї та інші, "Ідентифікація серинпротеази, кодованої вірусом гепатиту С: Визначення місць розщеплення поліпротеїну, що залежать від протеїнази" - A. Grakoui et al., "Characterization of the Hepatitis С Virus-Encoded Serine Proteinase: Determination of Proteinase-Dependent Polyprotein Cleavage Sites", J. Virol.. 67, 2832-2843, 1993; А. Гракуї та інші, "Експресія та ідентифікація продуктів розщеплення поліпротеїну вірусу гепатиту С" - A. Grakoui et al., "Expression and Identification of Hepatitis С Virus Polyprotein Cleavage Products", J. Virol.. 67, 1385-1395, 1993; Л. Томеї та інші, "NS3 є серинпротеазою, необхідною для перетворення поліпротеїну вірусу гепатиту С" - L. Tomei et al., "NS3 is a serine protease required for processing of hepatitis С virus polyprotein", J. Virol. 67, 4017-4026, 1993]. Дійсно, показано, що послідовність перших амінокислот NS3 кількістю 181 (залишки 1027-1207 вірусного поліпротеїну) містить домен серинпротеази NS3, який впливає на всі чотири розташовані далі активні центри поліпротеїну HCV [Лін та інші, "Серинпротеаза NS3 вірусу гепатиту С; Вимоги транс-розщеплення та кінетика процесу" - С Lin et al., "Hepatitis С Virus NS3 Serine Proteinase: TransCleavage Requirements and Processing Kinetics", J. Virol. 68, 8147-8157, 1994]. Неструктурний протеїн 3 (NS3) вірусу гепатиту С містить активну гр уп у (сайт) серинпротеази, яка сприяє перетворенню більшості вірусних ензимів і, таким чином, розглядається як суттєвий чинник розмноження та інфекційності вірусу. С уттєва роль протеази NS3 витікає з того факту, що мутації у протеазі NS3 вірусу жовтої лихоманки знижує інфекційність вірусу [Т. Чамберс та інші, "Свідоцтво того, що N-термінальна група 9 81600 10 неструктурного протеїну NS3 вірусу жовтої розроблювані способи терапії гепатиту С" - D. лихоманки є серинпротеазою, відповідальною за Moradpour et al., "Current and Evolving Therapies for сайт-специфічне розщеплення вірусного Hepatitis C", Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.. 11. поліпротеїну" - T.J. Chambers et al., "Evidence that 1199-1202, 1999; X. Янсен та інші, "Самогубство, the N-terminal Domain of Nonstructural Protein NS3 пов'язане з лікуванням хронічного вірусного From Yellow Fever Virus is a Serine Protease гепатиту a-інтерфероном" - H.L.A. Janssen et al., Responsible for Site-Specific Cleavages in the Viral "Suicide Associated with Alfa-Interferon Therapi for Polyprotein", Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 87. 8898Chronic Viral Hepatitis", J. Hepatol.. 21. 241-243, 8902, 1990]. Пізніше було показано, що мутації при 1994; і П. Рено та інші, "Побічні ефекти альфаактивному сайті NS3 протеази HCV можуть інтерферону" - P.F. Renault et al., "Side effects of повністю ліквідувати інфекцію HCV у піддослідних alpha interferon", Seminar in Liver Disease 9. 273шимпанзе [С. Райс та інші, "Ензиматичні впливи, 277, 1989]. Крім того, терапія інтерфероном кодовані вірусом гепатиту С, і збережені елементи забезпечує довготривалу ремісію лише в частині PHK у 3'-нетрансльованій області мають суттєве випадків (приблизно 25%) [О. Вейланд, значення для розмноження вірусу in vi vo" - C.M. "Інтерферонова терапія при хронічних інфекціях Rice et al., "Hepatitis С virus-encoded enzymatic гепатиту С" - О. Weiland, "Interferon Therapy in activities and conserved RNA elements in the 3'Chronic Hepatitis С Virus Infection", FEMS MicrobioL nontranslated region are essential for virus replication Rev.. 14, 279-288, 1994]. Вищезгадані проблеми, in vivo". J. Virol.. 74(4). 2046-51, 2000]. пов'язані з a-інтерфероновою терапією, Серинпротеаза NS3 HCV також розглядається як стимулювали розроблення та клінічні дослідження суттєвий фактор розмноження вірусу, оскільки пегільованих дериватизованих сполук aвона, а також пов'язаний з нею ко-фактор, NS4A, інтерферону як удосконалених терапевтичних сприяють перетворенню всіх вірусних ензимів. Це засобів проти HCV. перетворення, очевидно, є аналогічним тому, що Із розгляду сучасного стан у в галузі викликається аспарагілпротеазою вірусу терапевтичних засобів проти HCV зрозуміло, що імунодефіциту людини (ВІЛ). Крім того, існує потреба в більш ефективних засобах терапії, продемонстроване застосування інгібіторів які краще переносяться хворими. протеази ВІЛ як ефективних противірусних агентів Крім того, синтезу складних свідчить, що переривання стадії перетворення пептидоміметичних сполук тривалий час заважає протеїну під впливом протеаз у життєвому циклі нестереоселективний характер більшості процесів вірусу приводить до терапевтично активних органічного синтезу. Добре відомо, що агентів. Таким чином, ензим протеаза є енантіомери пептидоміметичних сполук значно привабливою метою для дослідження лікарських відрізняються за терапевтичною активністю. Тому засобів. розроблення таких стереоспецифічних процесів Описано кілька потенціальних інгібіторів синтезу забезпечує значні переваги. протеази HCV. В кожній з [публікацій патентних Попередні спроби синтезувати хіральнодокументів WO 00/09558, WO 00/09543, WO специфічні проміжні продукти типу 99/64442, WO 99/07733, WO 99/07734, WO біциклопролінатів, корисні для синтезу 99/50230, WO 98/46630, WO 98/17679 та WO терапевтичних пептидоміметичних інгібіторів 97/43310, в патенті США № 5,990,276, в протеаз, що відповідають цьому винаходу, мали публікаціях Лінас-Брунет та інших (М. Llinas-Brunet вади, що витікають з енантіомерно неселективних et al., Bioore. Med. Chem. Lett., 8. 1713-1718, 1998), або діастереомерно неселективних чи надто Хан та інших (W. Han et al., Bioorg. Med. Chem. довгих схем синтезу, або ж непридатні для Lett., 10. 711-713, 2000), Дандсон та інших (R. виготовлення значних кількостей продуктів. Таким Dundson et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10. 1571чином, існує потреба в засобах, що забезпечують 1579, 2000), Лінас-Брунет та інших (Μ. Llinasможливість виготовлення значних кількостей Brunet et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2267біциклопролінатів діастереоселективним способом 2270, 2000) і Ла-Плант та інших (S. LaPlante et al., та в енантіомерно збагаченій формі. Bioorg. Med. Chem. Lett., 10. 2271-2274, 2000)] Цей винахід стосується пептидоміметичної описані потенційні інгібітори протеази NS3 HCV. сполуки формули 1 На жаль, на цей час інгібітори серинпротеази як агенти, активні проти HCV, не вип ускаються у продаж. Фактично на даний час відсутні будь-які тепапевтичні засоби проти HCV, за винятком a, інтерферону, комбінації a-інтерферону з рибавірином та пегільованого a-інтерферону, що де: з'явився нещодавно. Проте тривалий ефект при R0 є зв'язок або дифторметилен; терапії a-інтерфероном та a-інтерфероном із R1 є водень, факультативно заміщена рибавірином досягається в незначній кількості аліфатична група, факультативно заміщена випадків (менше 50%), а побічні ефекти таких циклічна група або факультативно заміщена способів терапії досить значні та обтяжливі [М. ароматична група; Уолкер, "Вірус гепатиту С: огляд сучасних підходів кожна із груп R2 та R9 незалежно від іншої є та досягнень" - М.А. Walker, "Hepatitis С Virus: an факультативно заміщена аліфатична група, Overviev of Current Approaches and Progress", DDT. 4. 518-529, 1999; Д. Морадпур та інші, "Сучасні та 11 81600 12 факультативно заміщена циклічна група або факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщена ароматична група; факультативно заміщеною циклічною групою або кожна із груп R3, R5 та R7 незалежно від інших факультативно заміщеною ароматичною групою; є метилен, факультативно заміщений кожна із груп R4, R6, R8 та R10 незалежно від факультативно заміщеною аліфатичною групою, інших є водень або факультативно заміщена факультативно заміщеною циклічною групою або аліфатична група; факультативно заміщеною ароматичною групою, або етилен, факультативно заміщений є заміщений моноциклічний факультативно заміщеною аліфатичною групою, азагетероцикліл або факультативно заміщений факультативно заміщеною циклічною групою або поліциклічний азагетероцикліл, або факультативно факультативно заміщеною ароматичною групою, заміщений поліциклічний азагетероцикленіл, де факультативно заміщений (1,1- або 1,2-)ненасиченим є цикл, найбільш віддалений від циклоалкілен або факультативно заміщений (1,1циклу, що несе гр упу R 9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)або 1,2-)-гетероциклілен; R5-C(O)-N і до якого приєднана група -C(O)кожна із груп R4, R6, R8 та R10 незалежно від N(R4)R3-C(O)C(O)NR2R1; інших є водень або факультативно заміщена L є -С(О)-, -ОС(О)-, NR10C(O)-, -S(O)2- або аліфатична група; 10 NR S(O)2-; і n є 0 або 1, або фармацевтично прийнятна сіль або проліки є заміщений моноциклічний азагетероцикліл або факультативно заміщений такої сполуки, або сольват такої сполуки, її солі чи поліциклічний азагетероцикліл, або факультативно проліків, заміщений поліциклічний азагетероцикленіл, де за умови, що ненасиченим є цикл, найбільш віддалений від циклу, що несе гр упу R 9-L-(N(R8)-R7-C(O)-)nN(R6)коли є заміщена група , то L є R5-C(O)-N і до якого приєднана група -C(O)ОС(О)- і R9 є факультативно заміщена аліфатична N(R4)R3-C(O)C(O)NR2R1; група, або щонайменше одна із груп R3, R5 та R7 є L є -С(О)-, -ОС(О)-, NR10C(O)-, -S(O)2- або 10 етандііл, факультативно заміщений NR S(O)2-; і факультативно заміщеною аліфатичною групою, n є 0 або 1, або факультативно заміщеною циклічною групою або фармацевтично прийнятна сіль або проліки факультативно заміщеною ароматичною групою, такої сполуки, або сольват такої сполуки, її солі чи або R4 є факультативно заміщена аліфатична проліків, група. за умови, що Цей винахід стосується також фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули 1, та коли є заміщена група , то L є спосіб застосування сполуки формули 1 для ОС(О)- і R9 є факультативно заміщена аліфатична інгібування протеази HCV або для лікування та 3 5 7 група, або щонайменше одна із груп R , R та R є профілактики інфекції HCV у пацієнтів або етандііл, факультативно заміщений фізіологічного стану, пов'язаного з такою факультативно заміщеною аліфатичною групою, інфекцією. факультативно заміщеною циклічною групою або Цей винахід стосується також факультативно заміщеною ароматичною групою, стереоселективного способу одержання хіральної або R4 є факультативно заміщена аліфатична похідної біциклопроліну, яка є проміжним група. продуктом, корисним для одержання сполуки Цей винахід пропонує також сполуку, що має формули 1. Процес синтезу включає такі стадії: структурну формулу (а) розщеплення та циклізацію сполуки формули 24 , де: R1 є водень, факультативно заміщена аліфатична група, факультативно заміщена циклічна група або факультативно заміщена ароматична група; кожна із груп R2 та R9 незалежно від іншої є факультативно заміщена аліфатична група, факультативно заміщена циклічна група або факультативно заміщена ароматична група; кожна із груп R3, R5 та R7 незалежно від іншої є метандііл, факультативно заміщений факультативно заміщеною аліфатичною групою, факультативно заміщеною циклічною групою або факультативно заміщеною ароматичною групою, або етандііл, факультативно заміщений , де: є факультативно заміщений циклоалкіл або факультативно заміщений конденсований арилциклоалкіл; R11 є -CO 2R13 ; R12 є адукт імінної похідної гліциніміду; R13 є група захисту кислоти або факультативно заміщена аліфатична група; в умовах розщеплення та циклізації з одержанням сполуки формули 25 13 81600 14 , , де: де рo та R14 відповідають вищенаведеним визначенням; і (d) відщеплення групи захисту від сполуки формули 27 в умовах відщеплення групи захисту з одержанням сполуки формули 28 R14 є -CONR15R15, -CN, ; 14 15 або -CO2R16 ; є факультативно заміщена аліфатична R група; R16 є гр упа захисту кислоти, факультативно заміщений арил або факультативно заміщена аліфатична група; і (b) захист атому азоту в гр упі лактаму сполуки формули 25 групою захисту аміду з одержанням сполуки формули 26 де R відповідає вищенаведеному визначенню. Цей винахід стосується також вищезгаданого способу синтезу, який додатково включає стадію, на якій сполуку формули 24 одержують шляхом здійснення приєднання за Міхаелем імінної гліцинімідної сполуки до сполуки формули 29 , де: є факультативно заміщений циклоалкеніл або факультативно заміщений конденсований арилциклоалкеніл; R11 є -CO 2R13 ; причому сполука формули 29 може бути одержана шляхом синтезу складного ефіру зі сполуки формули 29а , де: рo є гр упа захисту аміду; R14 відповідає вищенаведеному визначенню; і (c) відновлення сполуки формули 26 у відновлювальних умовах з одержанням сполуки формули 27 , де: є факультативно заміщений циклоалкеніл або факультативно заміщений конденсований арилциклоалкеніл; R11a є -СНО, -COR 15 -ON або -CONR 15R15;i R15 відповідає вищенаведеному визначенню. 15 81600 16 Мається на увазі, що обізнаному фа хівцю продукування інтерферонів, які активні проти HCV відомо, що перетворення кетонів у складні ефіри (окремо або в сполученні з фармацевтично можна здійснити, наприклад, проведенням реакції прийнятним носієм або розріджувачем); і Байера-Віллігера. Перетворення нітрилів та амідів факультативно щонайменше один з інших у складні ефіри можна здійснити, наприклад, згаданих контейнерів містить одну або кілька шляхом водного гідролізу з подальшою сполук, активних проти HCV (окремо або в естерифікацією. Перетворення альдегідів у сполученні з фармацевтично прийнятним носієм складні ефіри можна здійснити, наприклад, або розріджувачем), в тому числі шляхом окиснення альдегіду з подальшою імуномодуляторні сполуки, наприклад, естерифікацією. імуностимуляторні цитокіни, що проявляють Іншим аспектом винаходу є сполука формули антивірусну активність відносно HCV. 1, де замісники вибрані з комбінації поданих нижче Кількість інгібітора (інгібіторів) серинпротеази конкретних варіантів або варіантів, яким HCV, інтерферону (інтерферонів) або сполуки віддається перевага. (сполук), активних проти HCV, у будь-якому з Ще одним аспектом винаходу є сполука вищезгаданих варіантів застосування може являти формул 24-29, де замісники вибрані з комбінації собою фармацевтично ефективну кількість, поданих нижче конкретних варіантів або варіантів, субклінічну ефективну проти HCV кількість або яким віддається перевага. комбінацію таких кількостей, за умови, що кінцева Ще одним аспектом винаходу є комбінація інгібітора (інгібіторів) серинпротеази фармацевтичні композиції, які включають, крім HCV, інтерферону (інтерферонів) або сполуки одного або кількох інгібіторів серинпротеази HCV, (сполук), що індукують продукування інтерферону, один або кілька інтерферонів або сполук, що активного проти HCV, та/або сполуки (сполук), індукують продукування інтерферонів, які активні активних проти HCV, становить фармацевтично проти HCV, та/або одну або кілька сполук, ефективну кількість сполук, ефективну при активних проти HCV, в тому числі лікуванні або профілактиці інфекції HCV у імуномодуляторні сполуки, наприклад, пацієнта. імуностимуляторні цитокіни, що проявляють Вищезазначені та інші аспекти, ознаки та антивірусну активність відносно HCV, та переваги цього винаходу будуть краще фармацевтично прийнятний носій. зрозумілими з поданого нижче детального опису в Ще одним аспектом цього винаходу є способи зв'язку з рисунками, що додаються, які мають лікування або профілактики інфекції HCV у лише ілюстративний характер і не обмежують пацієнта, що потребує такого втручання, які обсяг цього винаходу. На фігура х: включають введення в організм згаданого пацієнта Фіг.1 представляє інгібування нагромадження фармацевтично ефективної кількості комбінації PHK реплікону HCV через 48 год обробки клітин, одного або кількох інгібіторів серинпротеази HCV; що містять реплікон, сполукою CU та αодного або кількох інтерферонів або сполук, що інтерфероном 2В поодинці або в комбінації. індукують продукування інтерферону, активного На Фіг.2 графічно показано характерні ізоболи проти HCV, та/або однієї або кількох сполук, для вжитих в комбінації сполук, які є активних проти HCV, в тому числі антагоністами, адитивними компонентами та імуномодуляторних сполук, наприклад, синергістами, згідно з методами розрахунків імуностимуляторних цитокінів, що проявляють синергічності за Греко, Парком та Растомом антивірусну активність відносно HCV. ("Застосування нового підходу до розрахунку Цей винахід стосується також застосування синергізму лікарських засобів для комбінації цисодного або кількох інгібіторів серинпротеази HCV в хлористої діамміноплатини та 1-b-Dкомбінації з одним або кількома інтерферонами арабінофуранозил-цитозину") [Greco, Park and або сполуками, що індукують продукування Rustom, "Application of a New Approach for the інтерферону, активного проти HCV, та/або однією Quantitation of Drug Synergism to the Combination of або кількома сполуками, активними проти HCV, в cis-Diamminedichloroplatinum and 1-b-Dтому числі з імуномодуляторними сполуками, Arabinofuranosylcytosine", Cancer research, 50, наприклад, імуностимуляторними цитокінами, що 5318-5327, 1990]. проявляють антивірусну активність відносно HCV, На Фіг.3 представлено геометичну залежність для виготовлення лікарських засобів для лікування між показником a та кривизною ізоболи. Показано або профілактики інфекції HCV у пацієнта, що гіпотетичну ізоболу при рівні ефекту Е=50% та потребує такого втручання. прямолінійну ізоболу, яку слід очікувати в разі Цей винахід стосується також набору або адитивності. Μ є точка перетину лінії у = з х фармацевтичної упаковки для лікування або гіпотетичною ізоболою. N є точка перетину лінії профілактики інфекції HCV у пацієнта, причому ух із прямолінійною ізоболою . О - початок = згаданий набір або фармацевтична упаковка координат (0,0). Величина S=ON/OM характеризує включає в себе кілька окремих контейнерів, кривизну ізоболи, де ON - відстань між точками О причому щонайменше один зі згаданих та N, а ОМ - відстань між точками О та М. контейнерів містить один або кілька інгібіторів Параметр a зв'язаний із величиною S рівнянням серинпротеази HCV (окремо або в сполученні з a=4(S2-S). фармацевтично прийнятним носієм або На Фіг.4 показані розраховані за розріджувачем); щонайменше один з інших вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи згаданих контейнерів містить один або кілька для комбінації сполуки CU з a-інтерфероном 2В інтерферонів або сполук, що індук ують 17 81600 (Шерінг- Плау) з використанням 6 розведень кожної сполуки в Експерименті 1. На Фіг.5 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з a-інтерфероном 2А з використанням 6 розведень кожної сполуки в Експерименті 2. На Фіг.6 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з a-інтерфероном 2В (Шерінг-Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 3. На Фіг.7 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з a-інтерфероном 2А з використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 4. На Фіг.8 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з овечим tінтерфероном із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 5. На Фіг.9 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки EC з a-інтерфероном 2В (Шерінг-Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 6. На Фіг.10 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки ЕС з a-інтерфероном 2А з використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 7. На Фіг.11 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки CU з b-інтерфероном із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 8. На Фіг.12 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації сполуки ЕР з a-інтерфероном 2В (Шерінг- Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 9. На Фіг.13 показані розраховані за вищезгаданим методом Греко та інших ізоболи для комбінації рибавірину з a-інтерфероном 2В (Шерінг- Плау) із використанням 8 розведень кожної сполуки в Експерименті 10. На Фіг.14 показано інгібування нагромадження PHK реплікону HCV внаслідок обробки клітин, що містять реплікон, або тільки рибавірином (А), або тільки a-інтерфероном 2В (В). На обох графіках показано вимірену характеристику інгібування, а також інгібування з поправкою на цитотоксичність сполук. Зміст кожного з патентних документів та інших джерел, на які є посилання в цьому описі, включено в опис у повному обсязі. Перелічені нижче абревіатури, вжиті як вище, так і нижче в описі винаходу, за відсутності спеціальних зауважень мають такі значення: 18 19 81600 20 функціональних груп є карбоксил (-С(О)ОН), -C(O)NHOH, -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -С(О)-NH-CN, сульфогр упа, фосфонієва гр упа, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, N-метоксикарбамоїл, гетероарил-сульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, наприклад, 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1метилпіразоліл, імідазоліл, меркаптогрупа тощо, а також певні гідроксильні похідні, наприклад, ароматичні гідроксильні похідні, наприклад, гідроксифеніл. Термін "група захисту кислоти" означає легко відщеплювану гр упу, яка відома в галузі як група, здатна захистити кислотний водень карбоксильної групи від небажаного реагування при процедурах синтезу, наприклад, блокувати або захистити кислотну функціональну групу при виконанні реакцій за участю інших функціональних груп сполуки, і може бути селективно видалена (відщеплена). Такі групи захисту кислоти добре відомі обізнаним фахівцям і широко застосовуються для захисту карбоксильних груп, як описано в [патентах США №3,840,556 і №3,719,667], зміст яких включено до цього опису за посиланням. Приклади придатних груп захисту кислоти наведено в [монографії Гріна і Вутса "Групи захисту в органічній хімії" (T.W. Greene, Перелічені нижче терміни, вжиті як вище, так і P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic нижче в описі винаходу, за відсутності спеціальних Chemistry, John Wiley and Sons, 1991)]. До груп зауважень мають такі значення: захисту кислоти належить також лабільна при Термін "кислотна ізостерна група (кислотна гідруванні група захисту кислоти згідно з поданим ізостера)" означає групу, яка має хімічні та фізичні нижче означенням. Прикладами груп захисту властивості, які надають карбоксильній групі кислоти є групи складних ефірів, які містять, біологічно аналогічні властивості в широкому наприклад, заміщені або не заміщені нижчі С 1-С8 розумінні слова [дивись публікації: Ліпінський, алкіли, наприклад, метил, етил, трет-бутил, "Біоізостеризм у створенні лікарських засобів" метоксиметил, метилтіометил, 2,2,2-трихлоретил Lipinski, "Bioisosterism In Drug Design", Annual тощо; тетрагідропіраніл, заміщений та не Reports in Medicinal Chemistry. 21. 283, 1986; Юнь, заміщений фенілалкіл, наприклад, бензил та його "Застосування біоізостеризму в створенні нових заміщені похідні, наприклад, алкоксибензил та лікарських засобів" - Yun, "Application Of нітробензил тощо; цинаміл, діалкіламіноалкіл, Bioisosterism To New Drug Design", Hwahak Sekve. наприклад, діетиламіноетил тощо; триметилсиліл, 33. 576-579, 1993; Чжао, "Біоізостерична заміна та заміщені та не заміщені аміди та гідразиди, розроблення сполук свинцю в створенні лікарських наприклад, аміди та гідразиди Ν,Ν-диметиламіну, засобів" - Zhao, "Bioisosteric Replacement And 7-нітроіндолу, гідразину, N-фенілгідразину тощо; Development Of Lead Compounds In Drug Design", ацилоксіалкільні групи, наприклад, Huaxue Tongbao. 34-38, 1995; Грехем, "Теоретичні півалоїлоксиметил, пропіонілоксиметил тощо; дослідження в створенні лікарських засобів: ароїлоксіалкіли, наприклад, бензоїлоксіетил тощо; розподіл електронів у біоізостерах ab initio" алкокси-карбонілалкіли, наприклад, Graham, "Theretical Studies Applied To Drug Design: метоксикарбонілметил, циклогексилоксикарбонілab initio Electronic Distributions In Bioisosteres", метил тощо; алкоксикарбонілоксіалкіли, Teochem, 343, 105-109, 1995]. Прикладами наприклад, трет-бутилокси-карбонілоксиметил кислотних біоізостерних груп є -C(O)-NHOH, -C(O)тощо; алкоксикарбоніламіноалкіли, наприклад, СН2ОН, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфогрупа, трет-бутилокси-карбоніламінометил тощо; фосфонієва гр упа, алкіл сульфонілкарбамоїл, алкіламінокарбоніламіноалкіли, наприклад, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, Nметиламінокарбоніламінометил тощо; метоксикарбамоїл, гетероарилациламіноалкіли, наприклад, ацетиламінометил сульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3-циклобутен-1,2тощо; гетероциклілкарбонілоксіалкіли, наприклад, діон, 3,5-діоксо-1,2,4-оксадіазолінідил або 4-метил-піперазиніл-карбонілоксиметил тощо; гідроксигетероарил, наприклад, 3діалкіламінокарбонілалкіли, наприклад, гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1-метилпіразоліл диметиламінокарбонілметил тощо; (5-(нижчий тощо. алкіл)-2-оксо-1,3-діоксолен-4-іл)-алкіли, Термін "кислотна функціональна група" наприклад, (5-треот-бутил-2-оксо-1,3-діоксолен-4означає групу (фрагмент), що включає кислотний іл)-метил тощо; і (5-феніл-2-оксо-1,3-діоксолен-4атом водню. Прикладами кислотних 21 81600 22 іл)-алкіли, наприклад, (5-феніл-2-оксо-1,3наприклад, 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1діоксолен-4-іл)-метил тощо. метилпіразоліл, та група Y1 Y2NC(O)-. Термін "кислотно-лабільна група захисту Некислотними полярними замісниками при аміну" означає групу за хисту аміну згідно з аліфатичній групі є гідроксил, оксогрупа (О=), визначенням, поданим нижче, яка легко тіоксогрупа (S=), ацил або його тіоксоаналог, відщеплюється під впливом кислоти, але є циклілкарбоніл або його тіоксоаналог, ароїл або порівняно стійкою до дії інших реагентів. Кислотнойого тіоксоаналог, гетероароїл або його лабільною групою захисту аміну, якій віддається тіоксоаналог, алкоксикарбоніл, перевага, є група ВОС. циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, Термін "аліфатична група" означає алкіл, гетероарилоксикарбоніл, ацилоксигрупа, алкеніл або алкініл згідно з поданими нижче циклілкарбонілоксигрупа, ароїлоксигрупа, визначеннями. гетероароїл-оксигрупа, алкіл сульфоніл, Термін "замісник при аліфатичній групі" циклілсульфоніл, арилсульфоніл, означає замісник, приєднаний до аліфатичної гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, групи згідно з поданим визначенням, в тому числі циклілсульфініл, арилсульфініл, арил, гетероарил, гідроксил, алкоксигрупу, гетероарилсульфініл, тіол, Y1 Y2N-, Y1 Y2NC(O)-, циклілоксигрупу, арилоксигрупу, Y1 Y2NC(O)O-, Y1 Y2NC(O)NY3- або Y1 Y2NSO2-. гетероарилоксигруггу, ацил або його тіоксоаналог, Прикладами аліфатичних груп, що мають циклокарбоніл або його тіоксоаналог, ароїл або замісники при аліфатичній групі, є його тіоксоаналог, гетероароїл або його метоксиметоксигрупа, метоксіетоксигрупа, тіоксоаналог, ацилоксигрупу, етоксіетоксигрупа, (метокси-, бензилокси-, циклілкарбонілоксигрупу, ароїлоксигрупу, фенокси- або етокси-)-карбоніл (метил або етил), гетероароїл-оксигрупу, галоїд, нітро-, ціаногрупу, бензилоксикарбоніл, піридилметилоксикарбоксил (кислоту), -C(O)-NHOH, -С(О)-СН2ОН, карбонілметил, метоксіетил, етоксиметил, нC(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфогр упу, бутоксиметил, циклопентилметилоксіетил, фосфонієву гр упу, алкілсульфонілкарбамоїл, феноксипропіл, феноксіаліл, трифторметил, тетразоліл, арилсульфонілкарбамоїл, N-метоксициклопропіл-метил, циклопентил-метил, карбамоїл, гетероарил-сульфонілкарбамоїл, 3карбокси(метил або етил), 2-фенетеніл, гідрокси-3-циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4бензилоксигрупа, 1- або 2-нафтилметоксигрупа, 4оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, піридшіметоксигрупа, бензилоксіетил, 3наприклад, 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1бензилоксіаліл, 4-піридилметил-оксіетил, 4метилпіразоліл, алкілоксикарбоніл, піридилметил-оксіаліл, бензил, 2-фенетил, циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, нафтилметил, стирил, 4-феніл-1,3-пентадієніл, гетероарилоксикарбоніл, алкілсульфоніл, фенілпропініл, 3-фенілбут-2-ініл, пірид-3циклілсульфоніл, арилсульфоніл, ілацетиленіл та хінолін-3-ацетиленіл, 4-піридилгетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, етиніл, 4-піридилвініл, тієнілетеніл, піридилетеніл, циклілсульфініл, арилсульфініл, імідазоліл-етеніл, піразинілетеніл, гетероарилсульфініл, алкілтіогрупу, піридилпентеніл, піридилгексеніл та циклілтіогрупу, арилтіогруп у, ге тероарилтіогрупу, піридилгептеніл, тієніл-метил, піридилметил, цикліл, арилдіазогрупу, гетероарилдіазогрупу, імідазолілметил, піразинілметил, тіол, метилен (Н2С=), оксогрупу (О=), тіоксогрупу тетрагідропіранілметил, тетрагідропіраніл(S=), Y1 Y2N-, Y1 Y2NC(O)-, Y1 Y2NC(O)O-, метилоксиметил тощо. 1 2 3 1 2 3 Y Y NC(O)NY -, Y Y NSO 2- або Y SO2NY1-, кожен Термін "ацил" означає Н-СО-групу або з Υ1 та Υ2 незалежно від іншого є водень, алкіл, (аліфатична група або цикліл)-СО-групу, де арил або гетероарил, a Y3 є алкіл, циклоалкіларил аліфатична група відповідає поданому або гетероарил, або в разі якщо замісником є визначенню. Ацили, яким віддається перевага, група Y1 Y2Ν-, то один з Υ1 та Υ2 може бути ацил, містять нижчий алкіл. Прикладами ацилів є циклілкарбоніл, ароїл, гетероароїл, форміл, ацетил, пропаноїл, 2-метилпропаноїл, алкоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, бутаноїл, пальмітоїл, акрилоїл, пропіноїл, арилоксикарбоніл або гетероарилоксикарбоніл циклогексилкарбоніл тощо. згідно з поданим у цьому описі визначенням, а Термін "алкеноїл" означає алкеніл-СО-групу, інший з Υ1 та Υ2 відповідає поданому вище де алкеніл відповідає поданому визначенню. визначенню; або, в разі, якщо замісником є Термін "алкеніл" означає аліфатичну Y1 Y2NC(O)-, Y1 Y2NC(O)O-, Y1 Y2NC(O)N Y3- або вуглеводневу гр упу, яка містить подвійний Y1 Y2ΝSΟ2-, то Υ1 та Υ2 спільно з атомом азоту, до вуглець-вуглецевий зв'язок і може мати лінійну якого вони приєднані, можуть утворювати або розгалужену будову і включати від 2 до 15 азагетероцикліл або азагетероцикленіл із кількістю вуглецевих атомів у ланцюжку. Перевага членів від 4 до 7. Кислотними або амідними віддається алкенільним групам, які мають у замісниками при аліфатичній групі є карбоксил ланцюжку від 2 до 12 вуглецевих атомів, а більша (кислота), -C(O)-NHOH, -C(O)-CH 2OH, -C(O)перевага - групам, що мають від 2 до 4 вуглецевих CH2SH, -C(O)-NH-CN, сульфогрупа, фосфонієва атомів. "Розгалужений" означає, що до лінійного група, алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, алкенільного ланцюжка приєднані один або калька арилсульфонілкарбамоїл, N-метокси-карбамоїл, нижчих алкілів, як, наприклад, метил, етил або гетероарил-сульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3пропіл. "Нижчий алкеніл" означає алкеніл, який циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4містить від 2 до 4 вуглецевих атомів у ланцюжку, оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, котрий може бути лінійним або розгалуженим. 23 81600 24 Прикладами алкенільних груп є етеніл, пропеніл, перевага - групам, що мають від 2 до 4 вуглецевих н-бутеніл, ізобутеніл, 3-метилбут-2-еніл, натомів. "Розгалужений" означає, що до лінійного пентеніл, гептеніл, октеніл, циклогексилбутеніл алкінільного ланцюжка приєднані один або кілька тощо. "Заміщений алкеніл" означає алкеніл згідно нижчих алкілів, як, наприклад, метил, етил або з поданим вище визначенням, заміщений одним пропіл. "Нижчий алкініл" означає алкініл, який або кількома "замісниками при аліфатичній групі" містить від 2 до 4 вуглецевих атомів у ланцюжку, (переважно від 1 до 3), які можуть бути котрий може бути лінійним або розгалуженим. однаковими або різними і відповідають поданому Алкініл може бути заміщений одним або кількома вище визначенню. Прикладами замісників при атомами галоїдів. Прикладами алкінільних груп є алкенільній групі є галоїд або циклоалкіл. етиніл, пропініл, н-бутиніл, 2-бутиніл, 3Термін "алкенілокси(група)" означає групу метилбутиніл, н-пентиніл, гептиніл, октиніл, алкеніл-О-, де алкеніл відповідає поданому дециніл тощо. "Заміщений алкініл" означає алкініл визначенню. Прикладами алкеніл оксигруп є згідно з поданим вище визначенням, заміщений алілоксигрупа, 3-бутенілоксигрупа тощо. одним або кількома "замісниками при аліфатичній Термін "алкокси(група)" означає групу алкіл-Огрупі" (переважно від 1 до 3), які можуть бути , де алкіл відповідає поданому визначенню. однаковими або різними і відповідають поданому Прикладами алкоксигруп є метоксигрупа, вище визначенню. етоксигрупа, н-пропоксигрупа, ізопропоксигрупа, нТермін "група захисту аміну" означає легко бутоксигрупа, гептоксигрупа тощо. відщеплювану гр упу, яка відома в галузі як група, Термін "алкоксикарбоніл" означає групу алкілздатна захистити атом азоту аміно- або О-СО-, де алкіл відповідає поданому визначенню. амідогрупи від небажаного реагування при Прикладами алкоксикарбонілів є метоксикарбоніл, процедурах синтезу і може бути селективно етоксикарбоніл, трет-бутилоксикарбоніл тощо. видалена (відщеплена). Застосування груп Термін "алкіл" означає аліфатичну захисту аміну/аміду для захисту згаданих груп від вуглеводневу гр упу, яка може мати лінійну або небажаних реакцій в процесах синтезу добре розгалужену будову і включати від 1 до 20 відоме в галузі; відомі численні такі групи захисту, вуглецевих атомів у ланцюжку. Перевага [дивись, наприклад, монографію Гріна і Вутса віддається алкільним групам, які мають у "Групи захисту в органічному синтезі" (T.W. Green, ланцюжку від 1 до 12 вуглецевих атомів, а більша P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic перевага - нижчим алкілам згідно з поданим Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New визначенням. "Розгалужений" означає, що до York, 1991)], відомості з якої включено до цього лінійного алкільного ланцюжка приєднані один або опису за посиланням. До груп захисту аміну/аміду кілька нижчих алкілів, як, наприклад, метил, етил належать також "кислотно-лабільна група захисту або пропіл. "Нижчий алкіл" означає алкіл, який аміну/аміду" та "лабільна при гідруванні група містить від 1 до 4 вуглецевих атомів у ланцюжку, захисту аміну/аміду". Прикладами груп захисту котрий може бути лінійним або розгалуженим. аміну/аміду є ацил, в тому числі форміл, ацетил, "Заміщений алкіл" означає алкіл згідно з поданим хлорацетил, трихлорацетил, o-нітрофенілацетил, визначенням, заміщений одним або кількома о-нітрофеноксіацетил, трифторацетил, "замісниками при аліфатичній групі" (у варіанті, ацетоацетил, 4-хлорбутирил, ізобутирил, оякому віддається перевага, від 1 до 3), які можуть нітроцинамоїл, піколіноїл, ацилізотіоціанат, бути однаковими або різними і відповідають амінокапроїл, бензоїл тощо, та ацилоксигрупи, в поданому ви ще визначенню. тому числі метоксикарбоніл, 9Термін "алкілсульфініл" означає групу алкілфлуоранілметоксикарбоніл, 2,2,2SO-, де алкіл відповідає поданому вище трифторетоксикарбоніл, 2-триметилсилілвизначенню. Перевага віддається групам, де етоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, алкілом є нижчий алкіл. алілоксикарбоніл, трет-бутил-оксикарбоніл (ВОС), Термін "алкілсульфоніл" означає групу алкіл1,1-диметил-пропінілоксикарбоніл, SO2-, де алкіл відповідає поданому вище бензилоксикарбоніл (CBZ), nвизначенню. Перевага віддається групам, де нітробензилоксикарбоніл, 2,4алкілом є нижчий алкіл. дихлорбензилоксикарбоніл тощо. Термін "алкілсульфонілкарбамоїл" означає Термін "група захисту аміду" означає легко груп у алкіл-SO2-NH-C(O=)-, де алкіл відповідає відщеплювану гр упу, яка відома в галузі як група, поданому вище визначенню. Перевага віддається здатна захистити атом азоту амідогрупи від алкілсульфонілкарбамоїлам, де алкілом є нижчий небажаного реагування при процедурах синтезу і алкіл. може бути селективно видалена (відщеплена) Термін "алкілтіо(група)" означає групу алкіл-S-, після її перетворення в аміногрупу. Застосування де алкіл відповідає поданому ви ще визначенню. груп захисту аміду для захисту згаданих груп від Прикладами алкілтіогруп є метилтіогрупа, небажаних реакцій в процесах синтезу добре етилтіогрупа, ізопропілтіогрупа та гептилтіогрупа. відоме в галузі; відомі численні такі групи захисту, Термін "алкініл" означає аліфатичну [дивись, наприклад, монографію Гріна і Вутса вуглеводневу груп у, яка містить потрійний "Групи захисту в органічному синтезі" (T.W. Green, вуглець-вуглецевий зв'язок і може мати лінійну P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic або розгалужену будову і включати від 2 до 15 Synthesis, 2nd edition, John Wiley and Sons, New вуглецевих атомів у ланцюжку. Перевага York, 1991)], відомості з якої включено до цього віддається алкінільним групам, які мають у опису за посиланням. До груп захисту аміду ланцюжку від 2 до 12 вуглецевих атомів, а більша належать також "кислотно-лабільна група захисту 25 81600 26 аміду" та "лабільна при гідруванні група захисту запропонованій Комісією з номенклатури аміду". Прикладами груп захисту аміду є оорганічних сполук IUРАС та Комісією IUРАС-IUВ нітроцинамоїл, піколіноїл, амінокапроїл, бензоїл по біохімічній номенклатурі, опубліковані в [роботі тощо, та ацилоксигрупи, в тому числі "Номенклатура a-амінокислот (рекомендації метоксикарбоніл, 9-флуоранілметоксикарбоніл, 1974p.)" ("Nomenclature of a-Amino Acids 2,2,2-трифторетоксикарбоніл, 2-триметилсиліл(Recommendations, 1974)" Biochemistry, 14(2), етоксикарбоніл, вінілоксикарбоніл, 1975)]. У випадках, коли назви та абревіатури алілоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл (ВОС), амінокислот та їх залишків, вжиті в цьому описі та 1,1-диметил-пропініл-оксикарбоніл, бензилоксиформулі винаходу, відрізняються від карбоніл (CBZ), n-нітробензилоксикарбоніл, 2,4вищезгаданих, такі назви та абревіатури дихлорбензилоксикарбоніл тощо. спеціально пояснюються. Термін "амінокислота" означає амінокислоту, Термін "група захисту амінокислоти" означає до якої входять природні та неприродні груп у, яка захищає кислотну групу або аміногрупу амінокислоти згідно з поданим визначенням. чи інший реакційноздатний фрагмент у боковому Термін охоплює також амінокислоти, що мають ланцюжку амінокислоти, наприклад, гідроксил або стереохімічну L- або D-конфігурацію при a-атомі тіол. Приклади "відповідних захи щених похідних" вуглецю. Перевага віддається амінокислотам, які бокових ланцюжків амінокислот подано в містять a-аміногрупу. Амінокислоти можуть бути [монографії Гріна і Вутса "Групи захисту в нейтральними, позитивними або негативними, органічній хімії" (T.W. Green, P.G.M. Wilts, залежно від замісників у боковому ланцюжку. Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley "Нейтральна амінокислота" означає амінокислоту, and Sons, 1991)]. Групи захисту кислотної групи в що містить у боковому ланцюжку не заряджені амінокислотах описано, наприклад, при замісники. Прикладами нейтральних амінокислот є поясненнях термінів "кислотна функціональна аланін, валін, лейцин, ізолейцин, пролін, група" та "лабільна при гідруванні група захисту фенілаланін, триптофан, метіонін, гліцин, серин, кислоти". Групи захисту аміногрупи в треонін та цистеїн. "Позитивна амінокислота" амінокислотах описано, наприклад, при означає амінокислоту, що містить у боковому поясненнях термінів "група захисту аміну", ланцюжку замісники, які при фізіологічному "кислотно-лабільна група захисту аміну" та значенні рН мають позитивний заряд. Прикладами "лабільна при гідруванні група захисту аміну". позитивних амінокислот є лізин, аргінін та гістидин. Термін "залишок амінокислоти" означає "Негативна амінокислота" означає амінокислоту, індивідуальні амінокислотні одиниці, що входять що містить у боковому ланцюжку замісники, які при до складу молекули сполуки, наданого цим фізіологічному значенні рН мають негативний винаходом. заряд. Прикладами негативних амінокислот є Термін "боковий ланцюжок амінокислоти" аспарагінова кислота і глутамінова кислота. означає замісник, приєднаний до атома вуглецю, розташованого між аміногрупою та карбоксилом Перевага серед амінокислот віддається aамінокислотам. Прикладами природних молекули a-амінокислоти. Прикладами бокових амінокислот є ізолейцин, пролін, фенілаланін, ланцюжків амінокислот в валіні, аланіні та триптофан, метіонін, гліцин, серин, треонін, аспарагіновій кислоті є відповідно ізопропіл, метил цистеїн, тирозин, аспарагін, глутамін, лізин, і карбоксиметил. аргінін, гістидин, аспарагінова кислота і Термін "амінокислотний еквівалент" означає глутамінова кислота. "Неприродна амінокислота" амінокислоту, якою може бути замінена інша означає амінокислоту, для якої не існує кодону в амінокислота в пептидах згідно з цим винаходом нуклеїновій кислоті. Прикладами неприродних без помітної втрати функції сполуки. При виконанні таких замін аналогічні амінокислоти вибираються амінокислот є, наприклад, D-ізомери природних aна основі відносної подібності замісників у бокових амінокислот згідно з поданим вище визначенням; ланцюжках, наприклад, з урахуванням розміру, Aib (аміномасляна кислота), bAib (3заряду, гідрофільності, гідропатичності та аміноізомасляна кислота), Nva (норвалін), b-Ala, гідрофобності згідно з поданими визначеннями. Aad (2-аміноадипінова кислота), bAad (3Термін "ароматична група" означає арил або аміноадипінова кислота), Abu (2-аміномасляна гетероарил згідно з поданими визначеннями. кислота), Gaba (g-аміномасляна кислота), Аср (6Прикладами ароматичних груп є феніл, амінокапронова кислота), Dbu (2,4-діаміномасляна галоїдзаміщений феніл, азагетероарил тощо. кислота), a-амінопімелінова кислота, TMSA Термін "ароїл" означає групу арил-СО-, де (триметилсиліл-Ala), аllе (алло-ізолейцин), Nle арил відповідає поданому визначенню. (норлейцин), tert-Leu, Cit (цитрулін), Orn, Dpm (2,2'Прикладами ароїлів є бензоїл, 1- та 2-нафтоїли діамінопімелінова кислота), Dpr (2,3тощо. діамінопропіонова кислота), a- або b-Nal, Cha Термін "арил" означає ароматичну (циклогексил-Ala), гідроксипролін, Sar (саркозин) a моноциклічну або поліциклічну систему, що тощо; циклічні амінокислоти; N -алкіловані містить від 6 до 14 вуглецевих а томів, у варіанті, амінокислоти, наприклад, MeGly (N a-метилгліцин), a a якому віддається перевага, від 6 до 10 вуглецевих EtGly (N -етилгліцин) та EtAsn (N -етиласпарагін); і атомів. Термін охоплює конденсований амінокислоти, в яких a-атом вуглецю несе два арилциклоалкеніл, конденсований бокових замісники. Назви природних та арилциклоалкіл, конденсований неприродних амінокислот та їх залишків, вжиті в арилгетероцикленіл та конденсований цьому описі, відповідають угоді про номенклатуру, арилгетероцикліл згідно з поданими в цьому описі 27 81600 28 визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими дициклокарбодіімід (ДЦК), гідрохлорид 1-етил-3фрагментами молекули через свій арильний (3-диметиламінопропіл)-карбодііміду (ЕДДК-HCI) фрагмент. Арил може бути факультативно тощо. заміщений одним або кількома "замісниками при Термін "циклоалкеніл" означає неароматичну циклічній групі", які можуть бути однаковими або моноциклічну або поліциклічну систему, що різними і відповідають поданим визначенням. містить від 3 до 10 вуглецевих атомів, переважно Прикладами арилів є феніл або нафтил, або від 5 до 10 вуглецевих а томів, і має у своєму заміщений феніл чи нафтил. "Заміщений арил" складі щонайменше один подвійний вуглецьозначає арил згідно з поданим вище визначенням, вуглецевий зв'язок. Термін охоплює заміщений одним або кількома (переважно від 1 конденсований арилциклоалкеніл та до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть конденсований гетероарилциклоалкеніл згідно з бути однаковими або різними і відповідають поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони поданим визначенням. з'єднані з іншими фрагментами молекули через Термін "арилдіазо(група)" означає свій циклоалкенільний фрагмент. Перевага арилдіазогрупу, де арил і діазогрупа відповідають віддається системам, де кожний цикл містить 5 поданим визначенням. або 6 вуглецевих атомів; такі цикли позначаються Термін "арилен" означає факультативно також означенням "нижчий". "Заміщений заміщений двовалентний 1,2-, 1,3- або 1,4- арил циклоалкеніл" означає циклоалкеніл згідно з згідно з поданим визначенням. Прикладами поданим вище визначенням, заміщений одним або ариленів є факультативно заміщені фенілен, кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при нафтилен та інданілен. Конкретним ариленом є циклічній групі", які можуть бути однаковими або факультативно заміщений фенілен. "Заміщений різними і відповідають поданим визначенням. арилен" означає арилен згідно з поданим вище Прикладами моноциклічних циклоалкенілів є визначенням, заміщений одним або кількома циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл тощо. (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній Прикладом поліциклічного циклоалкенілу є групі", які можуть бути однаковими або різними і норборніленіл. відповідають поданим визначенням. Термін "циклоалкіл" означає неароматичну Термін "арилокси(група)" означає групу арилмоноциклічну або поліциклічну систему, що О-, де арил відповідає поданому вище містить від 3 до 10 вуглецевих атомів, переважно визначенню. Прикладами арилоксигруп є від 5 до 10 вуглецевих атомів. Перевага феноксигрупа та 2-нафтилоксигрупа. віддається системам, де кожний цикл містить 5 Термін "арилоксикарбоніл" означає групу або 6 вуглецевих атомів; такі цикли позначаються арил-О-СО-, де арил відповідає поданому вище також означенням "нижчий". Термін охоплює визначенню. Прикладами арилоксикарбонілів є конденсований арилциклоалкіл та конденсований феноксикарбоніл та нафтоксикарбоніл. гетероарилциклоалкіл згідно з поданими в цьому Термін "арилсульфоніл" означає групу apmiописі визначеннями, якщо вони з'єднані з іншими SO2-, де арил відповідає поданому вище фрагментами молекули через свій циклоалкільний визначенню. фрагмент. "Заміщений циклоалкіл" означає Термін "арилсульфонілкарбамоїл" означає циклоалкіл згідно з поданим вище визначенням, груп у apnn-SO2-NH-C(=O)-, де арил відповідає заміщений одним або кількома (у варіанті, якому поданому ви ще визначенню. Прикладом віддається перевага, від 1 до 3) "замісниками при арилсульфоніл-карбамоїлу є циклічній групі", які можуть бути однаковими або фенілсульфонілкарбамоїл. різними і відповідають поданим визначенням. Термін "арилсульфініл" означає групу арилПрикладами моноциклічних циклоалкілів є SO-, де арил відповідає поданому вище циклопентил, циклогексил, циклогептил тощо. визначенню. Прикладами поліциклічних циклоалкілів є 1Термін "арилтіогрупа" означає групу арил-S-, декалін, норборніл, адамант(1-або 2-)іл тощо. де арил відповідає поданому вище визначенню. Термін "циклоалкілен" означає двовалентний Прикладами арилтіогруп є фенілтіогрупа та циклоалкіл згідно з поданим вище визначенням, нафтилтіогрупа. що містить від 4 до 8 атомів вуглецю. Перевага Термін "основний атом азоту" означає sp2- або віддається системам, де цикл містить 5 або 6 sр3-гібридизований атом азоту, який має вуглецевих а томів; такі цикли позначаються також незв'язану пару електронів, здатну до означенням "нижчий". Місця приєднання протонування. Прикладами основних атомів азоту циклоалкілену можуть бути взаємно розташовані є атоми азоту, що входять до складу за схемами 1,1-, 1,2-, 1,3- або 1,4-, а стереохімічне факультативно заміщених іміногруп, взаємне розташування місць приєднання може факультативно заміщених аміногруп та відповідати або цис-, або транс-схемі. Прикладами факультативно заміщених амідиногруп. циклоалкіленів є (1,1-, 1,2- або 1,3-)-циклогексилен Термін "карбоксил (карбоксигрупа)" означає та (1,1- або 1,2-)циклопентилен. "Заміщений груп у НО(О)С-(функціональну гр упу карбонової циклоалкілен" означає циклоалкілен згідно з кислоти). поданим вище визначенням, заміщений одним або Термін "агент сполучення" означає сполуку, кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при яка вступає в реакцію з гідроксильним фрагментом циклічній групі", які можуть бути однаковими або карбоксилу, надаючи йому здатність піддаватися різними і відповідають поданим визначенням. нуклеофільній атаці. Прикладами агентів Терміни "циклічна група" або "цикліл" сполучення є 1,3-діізопропілкарбодіімід (ДІК), означають циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикліл 29 81600 30 або гетероцикленіл згідно з поданими "Заміщений конденсований арилциклоалкіл" визначеннями. Термін "нижчий" в сполученні з означає конденсований арилциклоалкіл згідно з термінами "циклічна група" або "цикліл" має те ж поданим вище визначенням, заміщений одним або значення, яке вказано стосовно до циклоалкілу, кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклоалкенілу, ге тероциклілу або гетероцикленілу. циклічній групі", які можуть бути однаковими або Термін "циклілокси(група)" означає групу різними і відповідають поданим визначенням. цикліл-О-, де цикліл відповідає поданому Прикладом конденсованого арилциклоалкілу є визначенню. Прикладами циклоалкоксигруп є 1,2,3,4-тетрагідронафтил. циклопентилоксигрупа, циклогексилоксигрупа, Термін "конденсований арилгетероцикленіл" хінуклідилоксигрупа, означає конденсовані один з одним арил і пентаметиленсульфідоксигрупа, гетероцикленіл згідно з поданими визначеннями. тетрагідропіранілоксигрупа, тетрагідроПеревага віддається конденсованим тіофенілоксигрупа, піролідиніл-оксигрупа, арилгетероцикленілам, де арилом є феніл, а тетрагідрофуранілоксигрупа, або 7гетероцикленіл містить 5 або 6 атомів у циклі. оксабіцикло[2.2.1]гептаніл-оксигрупа, Конденсований арилгетероцикленіл як змінний гідрокситетрагідропіранілоксигрупа, гідрокси-7фрагмент може бути приєднаним до решти оксабіцикло-[2.2.1]гептаніл-оксигрупа тощо. молекули через будь-який атом своєї циклічної Термін "циклілсульфініл" означає групу циклілсистеми, здатний утворювати відповідний зв'язок. S(О)-, де цикліл відповідає поданому визначенню. Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою Термін "циклілсульфоніл" означає групу гетероцикленільної частини конденсованого цикліл-S(О)2-, де цикліл відповідає поданому арилгетероцикленілу означають, що в циклі визначенню. присутній щонайменше один атом відповідно Термін "циклілтіо(група)" означає групу циклілазоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований S-, де цикліл відповідає поданому визначенню. арилгетероцикленіл" означає конденсований Термін "діазо(група)" означає двовалентний арилгетероцикленіл згідно з поданим вище радикал -N=N-. визначенням, заміщений одним або кількома Термін "заміщувана група" означає групу, яка, (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній будучи приєднаною до L згідно з поданим групі", які можуть бути однаковими або різними і визначенням, може бути заміщена при відповідають поданим визначенням. Атом азоту в нуклеофільній атаці моно- або двозаміщеною конденсованому арилгетероцикленілі може бути аміногрупою в присутності або відсутності агента, основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в який полегшує згадану атаку, тобто, агента гетероцикленільній частині конденсованого сполучення. Прикладами заміщуваних гр уп є арилгетероцикленілу можуть також бути гідроксил, аліфатична оксигрупа, галоїд, Nфакультативно окиснені до відповідного N-оксиду, оксисукцинімід, ацилоксигрупа тощо. S-оксиду або S,S-діоксиду. Прикладами Термін "ефективна кількість" означає кількість конденсованих арилгетероцикленілів є 3Нсполуки або композиції згідно з цим винаходом, індолініл, 1Н-2-оксохіноліл, 2Н-1-оксоізохіноліл, яка спричиняє бажаний терапевтичний ефект. 1,2-дигідрохінолініл, 3,4-дигідрохінолініл, 1,2Термін "конденсований арилциклоалкеніл" дигідроізохінолініл, 3,4-дигідроізохінолініл тощо. означає конденсовані один з одним арил і Термін "конденсований арилгетероцикліл" циклоалкеніл згідно з поданими визначеннями. означає конденсовані один з одним арил і Перевага віддається конденсованим гетероцикліл згідно з поданими визначеннями. арилциклоалкенілам, де арилом є феніл, а Перевага віддається конденсованим циклоалкеніл містить 5 або 6 атомів у циклі. арилгетероциклілам, де арилом є феніл, а Конденсований арилциклоалкеніл як змінний гетероцикліл містить 5 або 6 атомів у циклі. фрагмент може бути приєднаним до решти Конденсований арилгетероцикліл як змінний молекули через будь-який атом своєї циклічної фрагмент може бути приєднаним до решти системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. молекули через будь-який атом своєї циклічної "Заміщений конденсований арилциклоалкеніл" системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. означає конденсований арилциклоалкеніл згідно з Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою поданим вище визначенням, заміщений одним або гетероциклільної частини конденсованого кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при арилгетероциклілу означають, що в циклі циклічній групі", які можуть бути однаковими або присутній щонайменше один атом відповідно різними і відповідають поданим визначенням. азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований Прикладами конденсованих арилциклоалкенілів є арилгетероцикліл" означає конденсований 1,2-дигідронафтилен, інден тощо. арилгетероцикліл згідно з поданим вище Термін "конденсований арилциклоалкіл" визначенням, заміщений одним або кількома означає конденсовані один з одним арил і (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній циклоалкіл згідно з поданими визначеннями. групі", які можуть бути однаковими або різними і Перевага віддається конденсованим відповідають поданим визначенням. Атом азоту в арилциклоалкілам, де арилом є феніл, а конденсованому арилгетероциклілі може бути циклоалкіл містить 5 або 6 атомів у циклі. основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в Конденсований арилциклоалкіл як змінний гетероциклільній частині конденсованого фрагмент може бути приєднаним до решти арилгетероциклілу можуть також бути молекули через будь-який атом своєї циклічної факультативно окиснені до відповідного N-оксиду, системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. S-оксиду або S,S-діоксиду. Прикладами 31 81600 32 конденсованих арилгетероциклілів є індолініл, 5,6,7,8-тетрагідрохіноксалініл, 5,6,7,81,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, 1,2,3,4тетрагідрохіназоліл, 4,5,6,7-тетрагідро-1Нтетрагідрохінолініл, 1Н-2,3-дигідроізоіндол-2-іл, бензімідазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензоксазоліл, 2,3-дигідробенз[f]ізоіндол-2-іл, 1,2,3,41Н-4-окса-1,5-діазанафталін-2-оніл, 1,3тетрагідробенз[g]-ізохінолін-2-іл тощо. дигідроімідізол-[4,5]-піридин-2-оніл тощо. Термін "конденсований Термін "конденсований гетероарилциклоалкеніл" означає конденсовані гетероарилгетероцикленіл" означає конденсовані один з одним гетероарил і циклоалкеніл згідно з один з одним гетероарил і гетероцикленіл згідно з поданими визначеннями. Перевага віддається поданими визначеннями. Перевага віддається конденсованим гетероарилциклоалкенілам, де конденсованим гетероарилгетероцикленілам, де гетероарилом є феніл, а циклоалкеніл містить 5 гетероарил містить 5 або 6 атомів у циклі і або 6 атомів у циклі. Конденсований гетероцикленіл містить 5 або 6 атомів у циклі. гетероарилциклоалкеніл як змінний фрагмент Конденсований гетероарилгетероцикленіл як може бути приєднаним до решти молекули через змінний фрагмент може бути приєднаним до будь-який атом своєї циклічної системи, здатний решти молекули через будь-який атом своєї утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", циклічної системи, здатний утворювати "окса" або "тіа" перед назвою гетероарильної відповідний зв'язок. Префікси "аза", "окса" або "тіа" частини конденсованого гетероарилциклоалкенілу перед назвою гетероарильної або означають, що в циклі присутній щонайменше гетероцикленільної частини конденсованого один атом відповідно азоту, кисню або сірки. гетероарилгетероцикленілу означають, що в циклі "Заміщений конденсований присутній щонайменше один атом відповідно гетероарилциклоалкеніл" означає конденсований азоту, кисню або сірки. "Заміщений конденсований гетероарилциклоалкеніл згідно з поданим вище гетероарилгетероцикленіл" означає визначенням, заміщений одним або кількома конденсований гетероарилгетероцикленіл згідно з (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній поданим вище визначенням, заміщений одним або групі", які можуть бути однаковими або різними і кількома (переважно від 1 до 3) "замісниками при відповідають поданим визначенням. Атом азоту в циклічній групі", які можуть бути однаковими або конденсованому гетероарилциклоалкенілі може різними і відповідають поданим визначенням. бути основним атомом азоту. Атом азоту в Атом азоту в конденсованому гетероарильній частині конденсованого гетероарилазагетероцикленілі може бути гетероарилциклоалкенілу може також бути основним атомом азоту. Атоми азоту або сірки в факультативно окиснений до відповідного Nгетероарильній або гетероцикленільній частині оксиду. Прикладами конденсованих конденсованого гетероарилгетероцикленілу гетероарилциклоалкенілів є 5,6-дигідрохіноліл, можуть також бути факультативно окиснені до 5,6-дигідроізохіноліл, 5,6-дигідрохіноксалініл, 5,6відповідного N-оксиду, S-оксиду або S,S-діоксиду. дигідрохіназолініл, 4,5-дигідро-1Н-бензімідазоліл, Прикладами конденсованих 4,5-дигідробензоксазоліл тощо. гетероарилгетероцикленілів є 7,8-дигідро[1,7]Термін "конденсований гетероарилциклоалкіл" нафтиридиніл, 1,2-дигідро[2,7]-нафтиридиніл, 6,7означає конденсовані один з одним гетероарил і дигідро-3Н-імідазо[4,5-с]пірвдил, 1,2-дигідро-1,5циклоалкіл згідно з поданими визначеннями. нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,6-нафтиридиніл, 1,2Перевага віддається конденсованим дитідро-1,7-нафтиридиніл, 1,2-дигідро-1,8гетероарилциклоалкілам, де гетероарил містить 5 нафтиридиніл, 1,2-дигідро-2,6-нафтиридиніл тощо. або 6 атомів у циклі і циклоалкіл містить 5 або 6 Термін "конденсований атомів у циклі. Конденсований гетероарилгетероцикліл" означаєконденсовані гетероарилциклоалкіл як змінний фрагмент може один з одним гетероарил і гетероцикліл згідно з бути приєднаним до решти молекули через будьподаними визначеннями. Перевага віддається який атом своєї циклічної системи, здатний конденсованим гетероарилгетероциклілам, де утворювати відповідний зв'язок. Префікси "аза", гетероарил містить 5 або 6 атомів у циклі і "окса" або "тіа" перед назвою гетероарильної гетероцикліл містить 5 або 6 атомів у циклі. частини конденсованого гетероарилциклоалкілу Конденсований гетероарилгетероцикліл як змінний означають, що в циклі присутній щонайменше фрагмент може бути приєднаним до решти один атом відповідно азоту, кисню або сірки. молекули через будь-який атом своєї циклічної "Заміщений конденсований гетероарилциклоалкіл" системи, здатний утворювати відповідний зв'язок. означає конденсований гетероарилциклоалкіл Префікси "аза", "окса" або "тіа" перед назвою згідно з поданим вище визначенням, заміщений гетероарильної або гетероциклільної частини одним або кількома (переважно від 1 до 3) конденсованого гетероарилгетероциклілу "замісниками при циклічній групі", які можуть бути означають, що в циклі присутній щонайменше однаковими або різними і відповідають поданим один атом відповідно азоту, кисню або сірки. визначенням. Атом азоту в конденсованому "Заміщений конденсований гетероарилциклоалкілі може бути основним гетероарилгетероцикліл" означає конденсований атомом азоту. Атом азоту в гетероарильній частині гетероарилгетероцикліл згідно з поданим вище конденсованого гетероарилциклоалкілу може визначенням, заміщений одним або кількома також бути факультативно окиснений до (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній відповідного N-оксиду. Прикладами конденсованих групі", які можуть бути однаковими або різними і гетероарилциклоалкілів є 5,6,7,8відповідають поданим визначенням. Атом азоту в тетрагідрохінолініл, 5,6,7,8-тетрагідроізохіноліл, конденсованому гетероарилгетероциклілі може 33 81600 34 бути основним атомом азоту. Атоми азоту або фуразаніл, піроліл, 1,2,4-тіадіазоліл, піридазиніл, сірки в гетероарильній або гетероциклільній хіноксалініл, фталазиніл, імідазо[1,2-а] піридин, частині конденсованого гетероарилгетероциклілу імідазо[2,1-b]тіазоліл, бензофуразаніл, азаіндоліл, можуть також бути факультативно окиснені до бензімідазоліл, бензотієніл, тієнопіридил, відповідного N-оксиду, S-оксиду або S,S-діоксиду. тієнопіримідил, піролопіридил, імідазопіридил, Прикладами конденсованих бензоазаіндоліл, 1,2,4-триазиніл, бензтіазоліл, гетероарилгетероциклілів є 2,3-дигідро-1Нфураніл, імідазоліл, індоліл, індолізиніл, пірол[3,4-b]хінолін-2-іл, 1,2,3,4ізоксазоліл, ізохінолініл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тетрагідробенз[b][1,7]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4піридил, піримідиніл, хіназолініл, хінолініл, 1,3,4тетрагідробенз[b]-[1,6]нафтиридин-2-іл, 1,2,3,4тіадіазоліл, тіазоліл, триазоліл тощо. Перевага тетрагідро-9Н-піридо[3,4-b]індол-2-іл, 1,2,3,4серед гетероарилів віддається піразинілу. тетрагідро-9Н-піридо[4,3-b]індол-2-іл, 2,3-дигідроТермін "гетероарилдіазо(група)" означає 1Н-піроло[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5гетероарилазогрупу, де гетероарил і азогрупа тетрагідроазепіно[3,4-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5відповідають поданим визначенням. тетрагідроазепіно[4,3-b]індол-2-іл, 1Н-2,3,4,5Термін "гетероарилдііл" означає двовалентний тетрагідроазепіно[4,5-b]індол-2-іл, 5,6,7,8радикал гетероарилу, де гетероарил відповідає тетрагідро[1,7]нафтиридил, 1,2,3,4поданому визначенню. Прикладом гетероарилдіілу тетрагідро[2,7]нафтиридил, 2,3-дигідро[1,4]є факультативно заміщений піридиндііл. діоксино[2,3-b]піридил, 3,4-дигідро-2Н-1Термін "гетероарилсульфонілкарбамоїл" окса[4,6]діазанафталініл, 4,5,6,7-тетрагідро-3Нозначає групу гетероарил-SO2-NH-C(=O)-, де імідазо[4,5-с]піридил, 6,7гетероарил відповідає поданому вище дигідро[5,8]діазанафталініл, 1,2,3,4визначенню. тетрагідро[1,5]нафтиридиніл, 1,2,3,4Термін "гетероцикленіл" означає тетрагідро[1,6]нафтиридиніл, 1,2,3,4неароматичну моноциклічну або поліциклічну тетрагідро[1,7]нафтиридиніл, 1,2,3,4систему, що містить від 3 до 10 вуглецевих атомів, тетрагідро[1,8]нафтиридиніл, 1,2,3,4у варіанті, якому віддається перевага, від 5 до 10 тетрагідро[2,6]нафтиридиніл тощо. вуглецевих атомів, причому один або кілька атомів Термін "галоїд" означає фтор, хлор, бром або у згаданій циклічній системі є атомами йод. Перевага віддається фтору, хлору або брому, гетероелементів, відмінних від вуглецю, більша перевага - фтору або хлор у. наприклад, азоту, кисню або сірки, і має у своєму Термін "гетероароїл" означає групу складі щонайменше один подвійний вуглецьгетероарил-СО-, де гетероарил відповідає вуглецевий або подвійний азот-вуглецевий зв'язок. поданому визначенню. Прикладами гетероароїлів Перевага віддається циклічним системам, що є тіофеноїл, нікотиноїл, пірол-2-ілкарбоніл, 1-і 2містять від 1 до 3 гетероатомів. Перевага нафтоїл, піридиноїл тощо. віддається циклічним системам, де кожний цикл Термін "гетероарил" означає ароматичну містить 5 атомів або 6 атомів; такі цикли моноциклічну або поліциклічну систему, що позначаються також означенням "нижчий". Термін містить від 5 до 14 вуглецевих а томів, у варіанті, охоплює конденсований арилгетероцикленіл та якому віддається перевага, від 5 до 10 вуглецевих конденсований гетероарилгетероцикленіл згідно з атомів, причому один або кілька атомів у згаданій поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони циклічній системі є атомами гетероелементів, з'єднані з іншими фрагментами молекули через відмінних від вуглецю, наприклад, азоту, кисню свій гетероцикленільний фрагмент. Префікси або сірки. Перевага віддається циклічним "аза", "окса" або "тіа" перед назвою системам, що містять від 1 до 3 гетероатомів. гетероцикленілу означають, що в циклі присутній Перевага віддається циклічним системам, де щонайменше один атом відповідно азоту, кисню кожний цикл містить 5 або 6 атомів. Термін або сірки. "Заміщений гетероцикленіл" означає охоплює конденсований гетероарилциклоалкеніл, гетероцикленіл згідно з поданим вище конденсований гетероарилциклоалкіл, визначенням, заміщений одним або кількома конденсований гетероарилгетероцикленіл та (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній конденсований гетероарилгетероцикліл згідно з групі", які можуть бути однаковими або різними і поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони відповідають поданим визначенням. Атом азоту в з'єднані з іншими фрагментами молекули через гетероцикленілі може бути основним атомом свій гетероарильний фрагмент. "Заміщений азоту. Атоми азоту або сірки в гетероцикленілі гетероарил" означає гетероарил згідно з поданим можуть також бути факультативно окиснені до вище визначенням, заміщений одним або кількома відповідного N-оксиду, S-оксиду або S,S-діоксиду. (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній Прикладами моноциклічних азагетероцикленілів є групі", які можуть бути однаковими або різними і 1,2,3,4-тетрагідропіридил, 1,2-дигідропіридил, 1,4відповідають поданим визначенням. Префікси дигідропіридил, 1,2,3,6-тетрагідропіридил, 1,4,5,6"аза", "окса" або "тіа" перед назвою гетероарилу тетрагідропіримідиніл, 2-піролініл, 3-піролініл, 2означають, що в циклі присутній щонайменше імідазолініл, 2-піразолініл тощо. Прикладами один атом відповідно азоту, кисню або сірки. Атом оксагетероцикленілів є 3,4-дигідро-2Н-піраніл, азоту в гетероарилі може бути основним атомом дигідрофураніл та фтордигідрофураніл. азоту, а також може бути факультативно Прикладом поліциклічного оксагетероцикленілу є окиснений до відповідного N-оксиду. Прикладами 7-оксабіцикло[2.2.1]гептеніл. Прикладами гетероарилів та заміщених гетероарилів є моноциклічних тіагетероцикленілів є піразиніл, тієніл, ізотіазоліл, оксазоліл, піразоліл, дигідротіофеніл та дигідротіопіраніл. 35 81600 36 Термін "гетероцикліл" означає неароматичну до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть моноциклічну або поліциклічну систему, що бути однаковими або різними і відповідають містить від 3 до 10 вуглецевих а томів, у варіанті, поданим визначенням. "Заміщений поліциклічний якому віддається перевага, від 5 до 10 вуглецевих азагетероцикленіл" означає поліциклічний атомів, причому один або кілька атомів у згаданій азагетероцикленіл згідно з поданим визначенням, циклічній системі є атомами гетероелементів, заміщений одним або кількома (переважно від 1 відмінних від вуглецю, наприклад, азоту, кисню до 3) "замісниками при циклічній групі", які можуть або сірки. Перевага віддається циклічним бути однаковими або різними і відповідають системам, що містять від 1 до 3 гетероатомів. поданим визначенням. Перевага віддається циклічним системам, де Термін "гетероциклілен" означає кожний цикл містить 5 або 6 атомів; такі цикли двовалентний гетероцикліл згідно з поданим вище позначаються також означенням "нижчий". Термін визначенням, що містить від 4 до 8 атомів охоплює конденсований арилгетероцикліл та вуглецю. Перевага віддається системам, де цикл конденсований гетероарилгетероцикліл згідно з містить 5 або 6 вуглецевих атомів; такі цикли поданими в цьому описі визначеннями, якщо вони позначаються також означенням "нижчий". Місця з'єднані з іншими фрагментами молекули через приєднання гетероциклілену можуть бути взаємно свій гетероциклільний фрагмент. Префікси "аза", розташовані за схемами 1,1-, 1,2-, 1,3-або 1,4-, а "окса" або "тіа" перед назвою гетероциклілу стереохімічне взаємне розташування місць означають, що в циклі присутній щонайменше приєднання може відповідати або цис-, або трансодин атом відповідно азоту, кисню або сірки. схемі. Прикладами гетероцикліленів є (1,1-, 1,2"Заміщений гетероцикліл" означає гетероцикліл або 1,3-)-піперидинілен та (1,1- або 1,2згідно з поданим вище визначенням, заміщений )тетрагідрофуранілен. "Заміщений гетероциклілен" одним або кількома (переважно від 1 до 3) означає гетероциклілен згідно з поданим вище "замісниками при циклічній групі", які можуть бути визначенням, заміщений одним або кількома однаковими або різними і відповідають поданим (переважно від 1 до 3) "замісниками при циклічній визначенням. Атом азоту в гетероциклілі може групі", які можуть бути однаковими або різними і бути основним атомом азоту. Атоми азоту або відповідають поданим визначенням. сірки в гетероциклілі можуть також бути Термін "гідрат" означає сольват, де факультативно окиснені до відповідного N-оксиду, молекулою (молекулами) розчинника є Н2О. S-оксиду або S,S-діоксиду. Прикладами Термін "лабільна при гідруванні група захисту моноциклічних гетероциклілів є піперидил, аміну" означає групу за хисту аміну згідно з піролідиніл, піперазиніл, морфолініл, поданим вище визначенням, яка легко тіоморфолініл, тіазолідиніл, 1,3-діоксоланіл, 1,4відщеплюється при гідруванні, але залишається діоксаніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, відносно стійкою до інших реагентів. Лабільною при гідруванні групою захисту аміну, якій віддається перевага, є бензилкарбамат (Cbz). тетрагідротіопіраніл тощо. як заміщений Термін "лабільна при гідруванні група захисту моноциклічний азагетероцикліл заміщений кислоти" означає групу захисту кислоти згідно з безпосередньо або через місточкову гр упу поданим вище визначенням, яка легко щонайменше одним замісником, який являє собою відщеплюється при гідруванні, але залишається ароматичну гр упу згідно з поданим визначенням відносно стійкою до інших реагентів. Лабільною або охоплює таку гр упу, або заміщений такою при гідруванні групою захисту кислоти, якій групою; до таких груп належать, наприклад, арил, віддається перевага, є бензил. гетероарил, арилоксигрупа, гетероарилоксигрупа, Термін "гігроскопічність" означає сорбцію, при ароїл або його тіоксо-аналог, гетероароїл або його якій мається на увазі поглинання певної кількості тіоксо-аналог, ароїлоксигрупа, або певного стану води, достатньої для впливу на гетероароїлоксигрупа, арилоксикарбоніл, фізичні або хімічні властивості речовини гетероарилоксикарбоніл, арилсульфоніл, ["Енциклопедія фармацевтичної технології" під гетероарилсульфоніл, арилсульфініл, ред. Суорбріка та Бойлана - Encyclopedia of гетероарилсульфініл, арилтіогрупа, Pharmaceutical Technology, Eds. J. Swarbrick and гетероарилтіогрупа, ариддіазогрупа, J.C. Boylan, 10, 33]. 1 2 1 2 гетероарилдіазогрупа, Y Y N-, Y Y NC(O)-, Термін "імінна похідна гліциніміду" означає 1 2 1 2 3 1 2 Y Y NC(O)O-, Y Y NC(O)NY - або Y Y NSO 2-, де 1 2 імінну Шиффову основу гліцину, яка корисна при щонайменше один з Υ та Υ являє собою арил синтезі a-аміноксилот, як природних, так і або гетероарил, охоплює таку групу або неприродних. Функціональна група імінного заміщений такою групою. До місточкових груп, складного ефіру може мати у своєму складі один яким віддається перевага, належать -С(О)-, або кілька асиметричних центрів, які можуть ОС(О)-, нижчий алкіл, нижча алкоксигрупа, нижчий 80 сприяти стереоіндукції при утворенні зв'язку. Крім алкеніл, -О-, -S-, -С(О)С(О)-, -S(O)-, -S(O) 2-, -NR -, 80 того, такі імінні похідні гліциніміду можуть бути де R є водень, алкіл, циклоалкіл, арил, аралкіл, прищеплені до полімерних носіїв для спрощення гетероцикліл або гетероарил. Особлива перевага комбінаторних синтезів. Імінні похідні гліциніміду серед місточкових груп віддається -С(О)- та можна одержати шляхом конденсації складного ОС(О)-. "Заміщений поліциклічний ефіру гліцину з відповідним кетоном у присутності азагетероцикліл" означає поліциклічний кислотного каталізатора. Реакція полегшується азагетероцикліл згідно з поданим визначенням, при видаленні води. Застосування імінних заміщений одним або кількома (переважно від 1 похідних гліциніміду при синтезах сполук шляхом 37 81600 сполучення за Міхаелем широко відоме; воно описане, [наприклад, в роботі Гільєна та ін. (G. Gufflena et al., J. Org. Chem. 2000, 65, 7310-7322)], зміст якой включено до цього опису за посиланням. До конкретних прикладів імінних похідних гліциніміду згідно з цим винаходом належать сполуки, вибрані із групи формул 38 або R18 є водень, алкіл, алкілтіогрупа або факультативно заміщений арил; R17 та R18 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, або де: М* є перехідний метал, перевага віддається Сu, більша перевага - Сull, R14 є -CONR15R15, -CN, або -CO2R16 ; R15 є факультативно заміщена аліфатична група; R16 є гр упа захисту кислоти, факультативно заміщений арил або факультативно заміщена аліфатична група; R17 є факультативно заміщений арил, факультативно заміщена аліфатична група, утворюють групи або та є тверда фаза. Термін "адукт імінної похідної гліциніміду" означає сполуку, що утворюється в результаті відщеплення атома водню в a-положенні до азоту та карбонілу Шиффової основи і використання цього відщеплення для утворення зв'язку. Конкретними прикладами адуктів імінної похідної гліциніміду згідно з цим винаходом є сполуки, вибрані із групи формул або де: R14, R17 та R18 відповідають визначенням, поданим при поясненні терміну "імінна похідна гліциніміду". Термін "N-оксисукцинімід" означає структур у . Термін "N-оксид" означає фрагмент структури . Термін "пацієнт" означає людину та інши х ссавців. 39 81600 40 Термін "пептидоміметичний" означає полімер, Ed., Chapter 5: "Design and Application of Prodrugs", що містить залишки амінокислот, з'єднані між 113-191, 1991); Бундгард, "Огляди з прогресивних собою амідними зв'язками. систем доставки лікарських засобів " (Ad vanced Термін "фармацевтично прийнятний складний Drug Delivery Reviews, H. Bundgard, 8, 1-38, 1992); ефір" стосується складних ефірів, які J. Pharm. Sci., 77, 285 (1988); Накея та інші (Ν. гідролізуються in vivo, і о хоплює такі складні ефіри, Nakeya et al., Chem. Pharm. Bull. 32, 692, 1984); які легко розкладаються в організмі людини з Хігучі та Стелла, "Проліки як нові системи утворенням вихідної сполуки або її солі. До доставки" (Т. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as придатних груп складних ефірів належать, Novel Delivery Systems, 14 A.C.S. Symposium наприклад, складні ефіри, що є похідними Series) та "Біозворотні носії в створенні лікарських фармацевтично прийнятних аліфатичних засобів" під ред. Роша (Bioreversible Carriers in карбонових кислот, зокрема, алканкарбонових, Drug Design, E.B. Rocher, ed., American алкенкарбонових, циклоалканкарбонових та Pharmaceutical Association and Pergamon Press, алкандикарбонових кислот, в яких кожний 1987)], відомості з яких включено до цього опису алкільний або алкенільний фрагмент містить за посиланням. переважно не більше 6 вуглецевих атомів. До Термін "фармацевтично прийнятні солі" прикладів таких складних ефірів належать стосується відносно не токсичних солей сполук, форміати, ацетати, пропіонати, бутирати, наданих цим винаходом, утворених із акрилати, етилсукцинати тощо. неорганічними та органічними кислотами та Термін "фармацевтично прийнятні проліки" у основами. Ці солі можна одержати in situ на стадії значенні, вживаному в цьому описі, означає кінцевого виділення та очищення згаданих сполук. проліки сполук, наданих цим винаходом, які, в Зокрема, солі кислот можна одержати шляхом межах здорового медичного глузду, придатні для проведення окремої реакції очищеної сполуки у застосування в контакті із тканинами організмів формі вільної основи з відповідною неорганічною людини та нижчих тварин при небажаній або органічною кислотою і виділення утвореної токсичності, запаленні, алергічних реакціях тощо, солі. Прикладами солей кислот є гідробромід, сумірних із розумним співвідношенням гідрохлорид, сульфат, бісуль фат, фосфат, нітрат, перевага/ризик, і ефективних із точки зору їх ацетат, оксалат, валерат, олеат, пальмітат, застосування за призначенням, а також, в разі стеарат, лаурат, борат, бензоат, лактат, тозилат, можливості, цвітеріонні форми сполук, наданих цитрат, малеїнат, фумарат, сукцинат, тартрат, цим винаходом. Термін "проліки" стосується нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактіобіонат, сполук, які швидко перетворюються in vivo з сульфамати, малонати, саліцилати, пропіонати, утворенням в організмі пацієнта вихідної сполуки метилен-біс-b-гідроксинафтоати, гентизати, вищенаведеної формули, наприклад, внаслідок ізетіонати, ди-n-толуоїлтартрати, гідролізу в крові. Клас груп, що вступають в метансульфонати, етансульфонати, реакцію з карбоксильними групами сполук згідно з бензолсульфонати, п-толуолсульфонати, винаходом, утворюють функціональні групи, які циклогексилсульфамати та швидко перетворюються in vivo внаслідок хінатлаурилсульфонати тощо. [Дивись, наприклад, метаболічного розщеплення. До таких груп роботу Берж та інші, "Фармацевтичні солі" (S.M. належать, наприклад, алканоїл (наприклад, Berge et al., J. Pharm. Sci., 66. 1-19, 1977)[, яку ацетил, пропаноїл, бутаноїл то що), не заміщений включено до цього опису за посиланням. Солі та заміщений ароїл (наприклад, бензоїл і основ також можна одержати шляхом проведення заміщений бензоїл), алкоксикарбоніл (наприклад, окремої реакції очищеної сполуки у кислотній етоксикарбоніл), триалкілсиліл (наприклад, формі з відповідною неорганічною або органічною триметил- і триетилсиліл), складні моноефіри основою і виділення утвореної солі. До солей дикарбонових кислот (наприклад, сукциніл) тощо, основ належать фармацевтично прийнятні солі але не тільки згадані групи. Внаслідок легкості металів та амінів. До придатних солей металів відщеплення здатних до метаболічного розкладу належать солі натрію, калію, кальцію, барію, in vivo груп від сполук, наданих цим винаходом, цинку, магнію та алюмінію. Перевага віддається сполуки, які мають у складі згадані групи, діють як солям натрію та калію. Придатні солі неорганічних проліки. Перевага сполук, що несуть метаболічно основ одержують з основних сполук металів, до відщеплювані групи, полягає в тому, що вони яких належать гідрид натрію, гідроксид натрію, можуть мати підвищену біодоступність внаслідок гідроксид калію, гідроксид кальцію, гідроксид підвищеної розчинності та/або швидкості алюмінію, гідроксид літію, гідроксид магнію, засвоєння в порівнянні до вихідних сполук, за гідроксид цинку тощо. Придатні солі з амінами рахунок наявності метаболічно відщеплюваної одержують з амінів, які мають достатню основність групи. Це питання докладно розглянуто в для утворення стабільних солей, при цьому [публікаціях:" Створення проліків" під ред. перевага віддається амінам, які часто Бундгаарда (Design of Prodrugs, Η. Bundgaard, Ed., застосовуються в медичній хімії, внаслідок їх Elsevier, 1985); "Методи ензимології" під ред. низької токсичності та прийнятності для медичного Віддера та інших (Methods in Enzymology, K. застосування. Прикладами таких амінів є: аміак, Widder et al., Ed., Academic Press, 42, 309-396, етилендіамін, N-метилглюкамін, лізин, аргінін, 1985); "Посібник із створення та розроблення орнітин, холін, Ν,Ν'-дибензилетилендіамін, лікарських засобів" під ред. Крогсгаард-Ларсена та хлорпрокаїн, діетаноламін, прокаїн, NБендеджа (A Textbook of Drug Design and бензилфенетиламін, діетиламін, піперазин, Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bandaged, трис(гідроксиметил)-амінометан, гідроксид 41 81600 42 тетраметиламонію, триетиламін, дибензиламін, циклічній групі є гідроксил, оксогрупа (О=), ефенамін, дегідроабієтиламін, N-етилпіперидин, тіоксогрупа (S=), ацил або його тіоксо-аналог, бензиламін, тетраметиламоній, тетраетиламоній, циклілкарбоніл або його тіоксо-аналог, ароїл або метиламін, диметиламін, триметиламін, етиламін, його тіоксо-аналог, гетероароїл або його тіоксоосновні амінокислоти, наприклад, лізин та аргінін, аналог, алкоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, дициклогексиламін тощо. арилоксикарбоніл, гетероарилоксикарбоніл, Термін "замісники при циклічній групі" означає ацилоксигрупа, циклілкарбонілоксигрупа, замісники, приєднані до ароматичних або не ароїлоксигрупа, гетероароїл-оксигрупа, ароматичних циклічних систем. До таких алкілсульфоніл, циклілсульфоніл, арилсульфоніл, замісників належать, в тому числі, арил, гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, гетероарил, гідроксил, алкоксигрупа, циклілсульфініл, арилсульфініл, циклілоксигрупа, арилоксигрупа, гетероарилсульфініл, тіол, Y1Y2N-, Y1 Y2NC XO)-, гетероарилоксигрупа, ацил або його тіоксо-аналог, Y1 Y2NC(O)O-, Y1 Y2NC(O)NY3- або Y1 Y2NSO 2-. циклілкарбоніл або його тіоксо-аналог, ароїл або Термін "сольват" означає фізичний асоціат його тіоксо-аналог, гетероароїл або його тіоксомолекули сполуки, наданої цим винаходом, з аналог, ацилоксигрупа, циклілкарбонілоксигрупа, однією або кількома молекулами розчинника. ароїлоксигрупа, гетероароїлоксигрупа, галоїд, Такий фізичний асоціат включає утворення нітрогрупа, ціан, карбоксил (кислота), -C(O)-NHOH, водневого зв'язку. В деяких випадках сольват -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -C(O)-NH-CN, піддається виділенню, наприклад, якщо одна або сульфогр упа, фосфонієва гр упа, кілька молекул розчинника включені в кристалічну алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, гратку кристалічної твердої речовини. Термін арилсульфонілкарбамоїл, N-метокси-карбамоїл, охоплює як сольвати, що існують у розчині, так і гетероарил-сульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3сольвати, які можна виділити. Прикладами циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4сольватів є гідрати, етаноляти, метаноляти тощо. оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, Нижче подані конкретні приклади здійснення наприклад, 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1описаного винаходу та варіанти його здійснення, метилпіразоліл, алкілоксикарбоніл, яким віддається перевага. циклілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, Конкретним прикладом сполуки, наданої цим гетероарилоксикарбоніл, алкілсульфоніл, винаходом, є сполука, де R0 є зв'язок. циклілсульфоніл, арилсульфоніл, Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої гетероарилсульфоніл, алкілсульфініл, цим винаходом, є сполука, де R0 є циклілсульфініл, арилсульфініл, дифторметилен. гетероарилсульфініл, алкілтіогрупа, Конкретним прикладом сполуки, наданої цим циклілтіогрупа, арилтіогрупа, гетероарилтіогрупа, винаходом, є сполука, де R1 є водень або цикліл, арилдіазогрупа, гетероарилдіазогрупа, факультативно заміщена нижча аліфатична група. тіол, Y1 Y2N-, Y1 Y2NC(O)-, Y1 Y2NC(O)O-, Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої Y1 Y2NC(O)NY3- або Y1 Y2NSO2-, де кожен з Υ1, Υ2 та цим винаходом, є сполука, де R1 є водень або Y3 незалежно від інших є водень, алкіл, арил або нижчий алкіл. гетероарил, або, в разі, якщо замісником є група Варіантом здійснення винаходу, якому Y1 Y2Ν-, то один з Υ1 та Υ2 може бути ацил, віддається перевага, є сполука, де R1 є водень. циклілкарбоніл, ароїл, гетероароїл, Конкретним прикладом сполуки, наданої цим алкоксикарбоніл, циклілоксикарбоніл, винаходом, є сполука, де R2 є факультативно арилоксикарбоніл або гетероарилоксикарбоніл заміщена нижча аліфатична група або згідно з поданим у цьому описі визначенням, а факультативно заміщена моноциклічна група. інший з Υ1 та Υ2 відповідає поданому вище Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої визначенню; або, в разі, якщо замісником є цим винаходом, є сполука, де R2 є факультативно Y1 Y2NC(O)-, Y1 Y2NC(O)O-, Y1 Y2NC(O)N Y3- або заміщений нижчий алкіл, факультативно Y1 Y2NSO2-, то Υ1 та Υ2 спільно з атомом азоту, до заміщений нижчий алкеніл або факультативно якого вони приєднані, можуть утворювати заміщений моноциклічний циклоалкіл. азагетероцикліл або азагетероцикленіл із кількістю Ще одним конкретним варіантом сполуки, членів від 4 до 7. Якщо циклічна система є наданої цим винаходом, є сполука, де R2 є насиченою або частково насиченою, то "замісники карбоксиметил, 1-карбокси-2-фенілетил, при циклічній групі" включають, крім того, метилен циклопропіл, циклобутан, 1-циклогексилетил, 1(Н2С=), оксогрупу (O=) та тіоксогрупу (S=). фенілетил, бут-2-іл, 1-пірид-4-ілетил, пропен-3-іл Кислотними або амідними замісниками при або 3-метилбут-2-іл; більша перевага віддається циклічній групі є карбоксил (кислота), -C(O)-NHOH, циклопропілу. -C(O)-CH2OH, -C(O)-CH2SH, -С(O)-NH-CN, Конкретним прикладом сполуки, наданої цим сульфогр упа, фосфонієва гр упа, винаходом, є сполука, де R3 є факультативно алкілсульфонілкарбамоїл, тетразоліл, заміщений (нижча аліфатична група)-метилен. арилсульфонілкарбамоїл, N-метокси-карбамоїл, Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої гетероарил-сульфонілкарбамоїл, 3-гідрокси-3цим винаходом, є сполука, де R3 є факультативно циклобутен-1,2-діон, 3,5-діоксо-1,2,4заміщений галоїдом (нижчий алкіл або алкеніл)оксадіазолідиніл або гідроксигетероарил, метилен. наприклад, 3-гідроксіізоксазоліл, 3-гідрокси-1Варіантом здійснення винаходу, якому метилпіразоліл, та група Y1 Y2NC(O)-. віддається перевага, є сполука, де R3 є Некислотними полярними замісниками при пропілметилен, 2,2-дифторетилметилен, 2,2,2 43 81600 44 трифторметилен або пропен-3-ілметилен; у Варіантом здійснення винаходу, якому варіанті, якому віддається більша перевага, R3 є віддається перевага, є також сполука, де R 3 є пропілметилен або 2,2-дифторетилметилен; ще монозаміщений метилен і має (S)-конфігурацію більша перевага віддається сполуці, де R3 є при атомі вуглецю, приєднаному до фрагмента пропілметилен. C(O)-R0-C(O)-NR1R2. Конкретним прикладом сполуки, наданої цим Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R4 є водень або винаходом, є сполука, де R8 є водень або факультативно заміщена нижча аліфатична група. факультативно заміщена нижча аліфатична група. Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R4 є водень або цим винаходом, є сполука, де R8 є водень або нижчий алкіл. нижчий алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R4 є водень. віддається перевага, є сполука, де R8 є водень. Конкретним прикладом сполуки, наданої цим Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R5 є факультативно винаходом, є сполука, де R9 є факультативно заміщений (нижча аліфатична група)-метилен. заміщена нижча аліфатична група або Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої факультативно заміщена моноциклічна цим винаходом, є сполука, де R5 є факультативно ароматична група. заміщений фенілом, карбоксигрупою, Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої карбоксамідогрупою або алкоксикарбонілом цим винаходом, є сполука, де R9 є факультативно (нижчий алкіл або алкеніл)-метилен. заміщений нижчий алкіл або факультативно Варіантом здійснення винаходу, якому заміщений моноциклічний гетероарил. віддається перевага, є сполука, де R5 є Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої метилметилен, ізопропілметилен, третцим винаходом, є сполука, де R9 є нижчий алкіл, бутилметилен, бут-2-метилен, бутилметилен, факультативно заміщений карбоксилом, групою бензилметилен, 3-метилбутилметилен, 2(нижчий алкіл)-SO2NH-, групою (нижчий алкіл)метилпропіл-метилен, карбоксиметилметилен, NHCO-, гідроксилом, фенілом, гетероарилом або карбоксамідометилметилен, групою (нижчий алкіл)-ОС(О)NН-, або бензилоксикарбонілметил-метилен, факультативно заміщений моноциклічний бензилоксикарбонілпропіл-метилен, або гетероарил. фенілпропен-3-ілметилен; у варіанті, якому Варіантом здійснення винаходу, якому віддається більша перевага, R5 є віддається перевага, є сполука, де R9 є нижчий ізопропілметилен або трет-бутилметилен. алкіл, заміщений групою (моноабо Конкретним прикладом сполуки, наданої цим ди)МеОС(О)МН-; більша перевага віддається 1,2винаходом, є сполука, де R6 є водень або ди(МеОС(О)NН)етилу або 1-(MeOC(O)NH)етилу. факультативно заміщена нижча аліфатична група. Варіантом здійснення винаходу, якому Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої віддається перевага, є сполука, де R9 є нижчий цим винаходом, є сполука, де R6 є водень або алкіл, заміщений карбоксилом, групою (нижчий нижчий алкіл. алкіл)NНСО-або тетразолілом; більша перевага Варіантом здійснення винаходу, якому віддається 3-карбоксипропілу, 2-тетразол-5віддається перевага, є сполука, де R6 є водень. ілпропілу, 3-(N-метилкарбоксамідо)пропілу або 3Конкретним прикладом сполуки, наданої цим карбокси-2,2-диметил-пропілу; ще більша винаходом, є сполука, де R7 є факультативно перевага віддається 3-карбоксипропілу, 2заміщений (нижча аліфатична група)-метилен, тетразол-5-ілпропілу або 3-(Nфакультативно заміщений (нижча циклічна група)метилкарбоксамідо)пропілу. метилен або факультативно заміщений Ще одним варіантом здійснення винаходу, (моноциклічний арил або гетероарил)-метилен. якому віддається перевага, є сполука, де R9 є Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої факультативно заміщений нижчий алкіл; більша цим винаходом, є сполука, де R7 є факультативно перевага віддається 1-гідрокси-2-фенілетилу, заміщений (нижчий алкіл)-метилен, факультативно метилу, ізопропілу або трет-бутилу; ще більша заміщений (нижчий циклоалкіл)-метилен або перевага віддається метилу, ізопропілу або третфакультативно заміщений фенілметилен. бутилу. Варіантом здійснення винаходу, якому Ще одним варіантом здійснення винаходу, віддається перевага, є сполука, де R7 є якому віддається перевага, є сполука, де R 9 метилметилен, ізопропілметилен, нвибрано із групи, до якої входять пропілметилен, фенілметилен, циклогексилметилен, циклопентилметилен, третбутилметилен, втор-бутилметилен, циклогексилметилметилен або фенілметилметилен; більша перевага віддається ізопропілметилену, циклогексилметилену, циклопентилметилену, трет-бутилметилену або вто/ьбутилметилену. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є також сполука, де кожний із R3, R5 та R7 є монозаміщений метилен. 45 81600 46 49 Подальша перевага віддається сполуці, де факультативно заміщений ; ще більша є перевага або віддається та Ще одним варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R9 є піразиніл. Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R10 є водень або факультативно заміщена нижча аліфатична група. Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R10 є водень або нижчий алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R10 є водень. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де як заміщений моноциклічний азагетероцикліл є заміщений піролідиніл. Варіантом здійснення винаходу, якому або . Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де як факультативно заміщений поліциклічний азагетероцикліл є факультативно заміщений ; більша перевага віддається факультативно заміщеному . Конкретними замісниками в є гідроксил, фтор або оксогрупа. Ще одним варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де як факультативно заміщений полі циклічний азагетероцикленіл є факультативно заміщений віддається перевага, є сполука, де як заміщений моноциклічний азагетероцикліл є ; більша перевага факультативно заміщений або факультативно заміщений , де Аr є R2 , що містить ароматичний фрагмент; більша перевага віддається факультативно заміщеному ; ще більша перевага віддається факультативно заміщеному . віддається ; ще більша перевага віддається . Ще одним варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де як факультативно заміщений полі циклічний азагетероцикленіл є факультативно заміщений . Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де фрагмент C(O)-N(R4)-R3-C(O)R0C(O)NR2R1, приєднаний до 47 81600 , приєднаний до вуглецевого атома, що стоїть в a-положенні відносно атома азоту. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де L є -С(О)- або ОС(О)-. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де n є 0. Іншим варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де n є 1. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R11 є -CO 2R13 . Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R12 є . Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R13 є факультативно заміщена нижча аліфатична група. Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R13 є алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R13 є нижчий алкіл. Іншим варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R13 є метил. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R14 є -CO 2R16 . 51 Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R15 є алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R15 є нижчий алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R15 є метил. Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R16 є факультативно заміщена аліфатична група. Іншим конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R16 є алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R16 є нижчий алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R16 є третбутил. Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R17 є факультативно заміщений арил. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R17 є феніл. Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де R18 є факультативно заміщений арил. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де R18 є феніл. Конкретним прикладом сполуки, наданої цим винаходом, є сполука, де р0 вибрано із групи, до якої входять ВОС, Cb z і -СO 2-алкіл. Варіантом здійснення винаходу, якому віддається перевага, є сполука, де р0 є ВОС. 48 Слід мати на увазі, що цей винахід охоплює усі відповідні комбінації конкретних груп та фрагментів, яким віддається перевага, згаданих в описі. Конкретні сполуки, наданої цим винаходом, вибрано із групи сполук, позначених послідовно AFH, до якої входять: 49 81600 50 51 81600 52 53 81600 54 55 81600 56 57 81600 58 59 81600 60