Стимулятори секреції соматотропіну (варіанти), спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини (варіанти), спосіб лікування, фармацевтична лікарська форма (варіанти) та спосіб од

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Є ще 242 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполуки формули І

, I

де:

А - С1-С6алкіл, арил, C1-C6алкіларил, C1-C6алкіл(О)С1-С6алкіларил, С1-С6алкіл(S)С1-С6алкіларил, індоліл, індолініл, тієніл, (С1-С6алкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С1-С6алкіл)індоліл, (С1-С6алкіл)бензотієніл, (С1-С6алкіл)нафтаніл, (С1-С6алкіл)бензофураніл та (С1-С6алкіл)циклогексил;

В - NH2, NHR1, С1-С6алкілNH2, С1-С6алкілNHR1, С1-С6алкіларилNH2, С1-С6алкіларилNHR1, С1-С6алкілциклогексилNH2, С1-С6алкілциклогексилNHR1, R1-піперидин-3-іл(С1-С6алкіл), R1-піперидин-2-іл(С1-С6алкіл), R1-піперидин-4-іл(С1-С6алкіл), R1-хінолін-2-іл(С1-С6алкіл), R1-(2,4-дигідрохінолін-2-іл)(С1-С6алкіл), R1-ізохінолін-2-іл(С1-С6алкіл) та R1-(2,4-дигідроізохінолін-2-іл)(С1-С6алкіл);

R1 - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(ОН) або С1-С6алкіліденіл(OH)R2;

R2 - С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкіл(О)С1-С6алкіл, С(O)O-С1-С6алкіл, арил або С1-С6алкіларил;

Х - С1-С6алкіліденіл, О, S, NH або N(С1-С6алкіл);

V вибирають з групи, до складу якої входять:

та

;

W - S, О, NH або СН2;

Y - N або СН;

Z - N або СН;

Y' - N або СН;

Z' - N або СН;

R4 та R5 незалежно - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)O(С1-С6алкіл), C(O)N(С1-С6алкіл)2 або С1-С6алкілCOR7;

R7 - водень, С1-С6алкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін;

D - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(СО)С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(CO)N(С1-С6алкіл)2, С1-С6алкіларил, С(O)R6, С1-С6алкіл(O)R6, С1-С6алкіл(ОН), С1-С6алкілС(O)R6, С1-С6алкілR6, арил, (С1-С6алкіл)NНSO2(С1-С6алкіл), (С1-С6алкіл)NHSO2(арил);

R6 - Н, С1-С6алкіл, арил, нафтил, С1-С6алкіларил, ацетил, NH2, NH(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)O(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)S(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіліденіл)ОСН3, NH(С1-С6алкіл)арил, NH(C3-C6циклоалкіл), NH(С1-С6алкіл)С(O)(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NН(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NH(С1-С6алкіларил), NHSO2(С1-С6алкіларил), NH(С1-С6алкіл)С(O)O(С1-С6алкіл), NH(нафтил), N(С1-С6алкіл)2, N(С1-С6алкіл)(арил), N(С1-С6алкіл)(С1-С6алкіларил), O(С1-С6алкіл), О(арил), O(С1-С6алкіларил), піперидиніл, піперидиніл-С(O)NН(С1-С6алкіл), пiпepидинiл-C(O)NH(С1-С6алкіларил), піперидиніл-C(O)N(С1-С6алкіл)2, піперидиніл-С(O)N(С1-С6алкіл)(арил), піролідиніл, піролідинілC(O)NH(арил)-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіл)-, піролідинілC(O)N(С1-С6алкіл)2-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіларил)-, піролідинілC(O)N(С1-С6алкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять

;

Е - водень, С1-С6алкіл, С(O)С1-С6алкіл, арил, (арил)C(O)NR6, (арил)(С1-С6алкіл)С(O)R6, С1-С6алкіларил, С(O)арил, С1-С6алкілС(O)арил, нафтил, С1-С6алкілнафтил, С(O)нафтил, С1-С6алкілС(О)нафтил, гетероарил, С1-С6алкілгетероарил, С(O)гетероарил, С1-С6алкілС(O)гетероарил, інданіл, С1-С6алкілінданіл, С(O)інданіл, С1-С6алкілС(O)інданіл, циклоалкіл;

або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу;

G - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил та С1-С6алкеніл;

J - водень, С1-С6алкіл, арил та С1-С6алкіларил;

L - водень, С1-С6алкіл, С(O)ОС1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)ОС1-С6алкіларил, С1-С6алкеніл, -F та -CN, С1-С6алкіл-ОН, С1-С6алкіл-O-С1-С6алкіл, С1-С6алкіл-С(O)R6;

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

2. Сполука за п. 1, де А вибирають з групи, яка включає

або

3. Сполука за п. 1, де В -

4. Сполука за п. 1, де Х - NH.

5. Сполука за п. 1, де V вибирають з групи, яка включає

або

6. Сполука за п. 1, де D - -С(О)R6, де R6 - 1-піролідиніл, 1-піперидиніл, 4-метил-1-піперидиніл,

або .

7. Сполука за п. 1, де Е -

8. Сполука за п. 1, де G - Н.

9. Сполука за п. 1, де J - Н.

10. Сполука за п. 1, де L - Н або СН3.

11. Сполука формули ІА:

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

12. Сполука формули ІВ:

ІВ

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

13. Сполука формули Іа':

, Іа’

де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, С1-С6алкіл, С(О)С1-С6алкіл, арил, (арил)С(O)NR6, (арил)(С1-С6алкіл)С(O)R6, С1-С6алкіларил, С(O)арил, С1-С6алкілС(O)арил, нафтил, С1-С6алкілнафтил, С(O)нафтил, інданіл, С1-С6алкілінданіл, С(О)інданіл, С1-С6алкілС(O)нафтил, гетероарил, С1-С6алкілгетероарил, С(O)гетероарил, С1-С6алкілС(O)гетероарил, С1-С6алкілС(O)інданіл, циклоалкіл;

або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват.

14. Сполука формули ZZ:

, ZZ

де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, С1-С6алкіл, С(O)С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)арил, С1-С6алкілС(O)арил, нафтил, С1-С6алкілнафтил, С(O)нафтил, С1-С6алкілС(O)нафтил, гетероарил, С1-С6алкілгетероарил, С(O)гетероарил, С1-С6алкілС(O)гетероарил, інданіл, С1-С6алкілінданіл, С(O)інданіл, С1-С6алкілС(O)інданіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил.

15. Сполука формули ZZZ:

, ZZZ

16. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної кількості сполуки формули І

, I

де:

А - С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С1-С6алкіл(О)С1-С6алкіларил, С1-С6алкіл(S)С1-С6алкіларил, індоліл, індолініл, тієніл, (С1-С6алкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (С1-С6алкіл)індоліл, (С1-С6алкіл)бензотієніл, (С1-С6алкіл)нафтаніл, (С1-С6алкіл)бензофураніл та (С1-С6алкіл)циклогексил;

R1 - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(ОН) або С1-С6алкіліденіл(OH)R2;

R2 - С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкіл(О)С1-С6алкіл, С(O)O-С1-С6алкіл, арил або С1-С6алкіларил;

Х - С1-С6алкіліденіл, О, S, NH або N(С1-С6алкіл);

V вибирають з групи, до складу якої входять:

та

W - S, О, NH або СН2;

Y - N або СН;

Z - N або СН;

Y' - N або СН;

Z' - N або СН;

R4 та R5 незалежно - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)O(С1-С6алкіл), С(O)N(С1-С6алкіл)2 або С1-С6алкілCOR7;

R7 - водень, С1-С6алкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін;

D - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(СО)С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(CO)N(С1-С6алкіл)2, С1-С6алкіларил, C(O)R6, С1-С6алкіл(O)R6, С1-С6алкіл(ОН), С1-С6алкілС(O)R6, С1-С6алкілR6, арил, (С1-С6алкіл)NНSO2(С1-С6алкіл), (С1-С6алкіл)NHSO2(арил);

R6 - Н, С1-С6алкіл, арил, нафтил, С1-С6алкіларил, ацетил, NH2, NH(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)O(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)S(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіліденіл)ОСН3, NH(С1-С6алкіл)арил, NH(C3-C6циклоалкіл), NH(С1-С6алкіл)С(O)(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NН(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NH(С1-С6алкіларил), NHSO2(С1-С6алкіларил), NH(С1-С6алкіл)С(O)O(С1-С6алкіл), NН(нафтил), N(С1-С6алкіл)2, N(С1-С6алкіл)(арил), N(С1-С6алкіл)(С1-С6алкіларил), O(С1-С6алкіл), О(арил), O(С1-С6алкіларил), піперидиніл, піперидиніл-С(O)NН(С1-С6алкіл), піперидиніл-С(O)NН(С1-С6алкіларил), пiпepидинiл-C(O)N(С1-С6алкіл)2, піперидиніл-С(O)N(С1-С6алкіл)(арил), піролідиніл, піролідинілС(O)NН(арил)-, піролідинілС(O)NН(С1-С6алкіл)-, піролідинілC(O)N(С1-С6алкіл)2-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіларил)-, піролідинілС(O)N(С1-С6алкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять

;

Е - водень, С1-С6алкіл, С(O)С1-С6алкіл, арил, (арил)С(O)NR6, (арил)(С1-С6алкіл)С(O)R6, С1-С6алкіларил, С(O)арил, С1-С6алкілС(O)арил, нафтил, С1-С6алкілнафтил, С(O)нафтил, С1-С6алкілС(О)нафтил, гетероарил, С1-С6алкілгетероарил, С(O)гетероарил, С1-С6алкілС(O)гетероарил, інданіл, С1-С6алкілінданіл, С(O)інданіл, С1-С6алкілС(O)інданіл, циклоалкіл;

або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу;

G - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил та С1-С6алкеніл;

J - водень, С1-С6алкіл, арил та С1-С6алкіларил;

L - водень, С1-С6алкіл, С(O)ОС1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)ОС1-С6алкіларил, С1-С6алкеніл, -F та -CN, С1-С6алкіл-ОН, С1-С6алкіл-О-С1-С6алкіл, С1-С6алкіл-С(O)R6;

або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

17. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної кількости сполуки формули Id

або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

18. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної кількості сполуки формули ІА

або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

19. Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної кількості сполуки формули IВ

або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату.

20. Спосіб лікування або профілактики фізіологічного стану, який може модулюватись підвищенням ендогенного соматотропного гормону, який включає введення тварині, яка потребує такого лікування, ефективної кількості сполуки за п. 1.

21. Фармацевтична лікарська форма, яка включає як активний інгредієнт сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами.

22. Фармацевтична лікарська форма за п. 21, яка додатково включає засіб, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини.

23. Спосіб одержання сполуки формули І

, I

де:

R1 - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(ОН) або С1-С6алкіліденіл(OH)R2;

R2 - С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкіл(О)С1-С6алкіл, С(O)O-С1-С6алкіл, арил або С1-С6алкіларил;

Х - С1-С6алкіліденіл, О, S, NH або N(С1-С6алкіл);

V вибирають з групи, до складу якої входять:

та

;

W - S, О, NH або СН2;

Y - N або СН;

Z - N або СН;

Y' - N або СН;

Z' - N або СН;

R4 та R5 незалежно - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)O(С1-С6алкіл), C(O)N(С1-С6алкіл)2 або С1-С6алкілCOR7;

R7 - водень, С1-С6алкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін;

D - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(СО)С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(CO)N(С1-С6алкіл)2, С1-С6алкіларил, С(O)R6, С1-С6алкіл(O)R6, С1-С6алкіл(ОН), С1-С6алкілС(O)R6, С1-С6алкілR6, арил, (С1-С6алкіл)NHSO2(С1-С6алкіл), (С1-С6алкіл)NHSO2(арил);

R6 - Н, С1-С6алкіл, арил, нафтил, С1-С6алкіларил, ацетил, NH2, NH(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)O(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)S(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіліденіл)ОСН3, NH(С1-С6алкіл)арил, NH(C3-C6циклоалкіл), NH(С1-С6алкіл)С(O)(С1-С6алкіл), NН(С1-С6алкіл)NН(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NH(С1-С6алкіларил), NHSO2(С1-С6алкіларил), NH(С1-С6алкіл)С(O)O(С1-С6алкіл), NН(нафтил), N(С1-С6алкіл)2, N(С1-С6алкіл)(арил), N(С1-С6алкіл)(С1-С6алкіларил), O(С1-С6алкіл), О(арил), O(С1-С6алкіларил), піперидиніл, піперидинілС(O)NН(С1-С6алкіл), піперидинілC(O)NH(С1-С6алкіларил), піпepидинiлC(O)N(С1-С6алкіл)2, піперидинілС(O)N(С1-С6алкіл)(арил), піролідиніл, піролідинілС(O)NН(арил)-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіл)-, піролідинілC(O)N(С1-С6алкіл)2-, піролідинілС(O)NН(С1-С6алкіларил)-, піролідинілС(O)N(С1-С6алкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять

;

або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу;

G - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил та С1-С6алкеніл;

J - водень, С1-С6алкіл, арил та С1-С6алкіларил;

або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату,

який включає

(а) сполучення сполуки формули II

, II

де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим, та R2R1N - R6, відповідно до визначення, яке було наведено перед тим;

зі сполукою формули III

III

у присутності активуючого агента.

24. Спосіб одержання сполуки формули І

, I

де:

R1 - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(ОН) або С1-С6алкіліденіл(OH)R2;

R2 - С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкіл(О)С1-С6алкіл, С(O)O-С1-С6алкіл, арил або С1-С6алкіларил;

Х - С1-С6алкіліденіл, О, S, NH або N(С1-С6алкіл);

V вибирають з групи, до складу якої входять:

та

;

W - S, О, NH або СН2;

Y - N або СН;

Z - N або СН;

Y' - N або СН;

Z' - N або СН;

R4 та R5 незалежно - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)O(С1-С6алкіл), C(O)N(С1-С6алкіл)2 або С1-С6алкілCOR7;

R7 - водень, С1-С6алкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін;

D - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(СО)С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(CO)N(С1-С6алкіл)2, С1-С6алкіларил, С(O)R6, С1-С6алкіл(O)R6, С1-С6алкіл(ОН), С1-С6алкілС(O)R6, С1-С6алкілR6, арил, (С1-С6алкіл)NHSO2(С1-С6алкіл), (С1-С6алкіл)NHSO2арил);

R6 - Н, С1-С6алкіл, арил, нафтил, С1-С6алкіларил, ацетил, NH2, NH(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)O(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)S(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіліденіл)ОСН3, NH(С1-С6алкіл)арил, NH(C3-C6циклоалкіл), NH(С1-С6алкіл)С(O)(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NН(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NH(С1-С6алкіларил), NHSO2(С1-С6алкіларил), NH(С1-С6алкіл)С(O)O(С1-С6алкіл), NH(нафтил), N(С1-С6алкіл)2, N(С1-С6алкіл)(арил), N(С1-С6алкіл)(С1-С6алкіларил), O(С1-С6алкіл), О(арил), O(С1-С6алкіларил), піперидиніл, піперидинілС(O)NН(С1-С6алкіл), пiпepидинiлC(O)NH(С1-С6алкіларил), пiпepидинiлC(O)N(С1-С6алкіл)2, пiпepидинiлC(O)N(С1-С6алкіл)(арил), піролідиніл, піролідинілС(O)NН(арил)-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіл)-, піролідинілC(O)N(С1-С6алкіл)2-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіларил)-, піролідинілC(O)N(С1-С6алкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять

;

або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу;

G - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил та С1-С6алкеніл;

J - водень, С1-С6алкіл, арил та С1-С6алкіларил;

або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату,

який включає:

(а) відщеплення захисної групи від сполуки формули Іа'

, Ia’

де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим;

(b) ацилювання сполукою формули VI, де сполукою формули VI є R2R1N, та R2R1N є R6, як визначалось перед тим;

(с) відщеплення захисної групи за допомогою другого засобу для відщеплення.

25. Спосіб одержання сполуки формули І

, I

де:

R1 - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(ОН) або С1-С6алкіліденіл(OH)R2;

R2 - С1-С6алкіл, С1-С6алкеніл, С1-С6алкіл(О)С1-С6алкіл, С(O)O-С1-С6алкіл, арил або С1-С6алкіларил;

Х - С1-С6алкіліденіл, О, S, NH або N(С1-С6алкіл);

V вибирають з групи, до складу якої входять:

та

;

W - S, O, NH або СН2;

Y - N або СН;

Z - N або СН;

Y' - N або СН;

Z' - N або СН;

R4 та R5 незалежно - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил, С(O)O(С1-С6алкіл), C(O)N(С1-С6алкіл)2 або С1-С6алкілCOR7;

R7 - водень, С1-С6алкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін;

D - водень, С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(СО)С1-С6алкіл, С1-С6алкіл(O)(CO)N(С1-С6алкіл)2, С1-С6алкіларил, С(O)R6, С1-С6алкіл(O)R6, С1-С6алкіл(ОН), С1-С6алкілС(O)R6, С1-С6алкілR6, арил, (С1-С6алкіл)NHSO2(С1-С6алкіл), (С1-С6алкіл)NHSO2(арил);

R6 - Н, С1-С6алкіл, арил, нафтил, С1-С6алкіларил, ацетил, NH2, NH(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)O(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)S(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіліденіл)ОСН3, NH(С1-С6алкіл)арил, NH(C3-C6циклоалкіл), NH(С1-С6алкіл)С(O)(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NH(С1-С6алкіл), NH(С1-С6алкіл)NН(С1-С6алкіларил), NHSO2(С1-С6алкіларил), NН(С1-С6алкіл)С(O)O(С1-С6алкіл), NH(нaфтил), N(С1-С6алкіл)2, N(С1-С6алкіл)(арил), N(С1-С6алкіл)(С1-С6алкіларил), O(С1-С6алкіл), О(арил), O(С1-С6алкіларил), піперидиніл, піпepидинiлC(O)NH(С1-С6алкіл), піперидинілС(O)NН(С1-С6алкіларил), пiпepидинiлC(O)N(С1-С6алкіл)2, піперидинілС(O)N(С1-С6алкіл)(арил), піролідиніл, піролідинілC(O)NH(арил)-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіл)-, піролідинілC(O)N(С1-С6алкіл)2-, піролідинілC(O)NH(С1-С6алкіларил)-, піролідинілС(O)N(С1-С6алкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленіміно, гептаметиленіміно, хінолініл, 2,4-дигідрохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл, 2,4-дигідроізохінолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл, індолініл, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять

;

або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу;

G - водень, С1-С6алкіл, арил, С1-С6алкіларил та С1-С6алкеніл;

J - водень, С1-С6алкіл, арил та С1-С6алкіларил;

або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату,

який включає:

(а) реагування сполуки формул ZZ або ZZZ

, ZZ

, ZZZ

де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим, з відповідною основою.

26. Спосіб за п. 25, де згаданою відповідною основою є гідроксид літію.

27. Спосіб за п. 25, який додатково включає:

(b) сполучення сполуки формул ZZ' або ZZZ'

, ZZ’

ZZZ’

зі сполукою формули III

III

у присутності активуючого агента.

28. Спосіб за п. 27, який додатково включає:

(с) відщеплення захисної групи від продукту етапу (b).

29. Спосіб за п. 16, який додатково включає введення пацієнту засобу, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини.

30. Спосіб за п. 29, де згаданим засобом, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини, є біфосфонат.

Текст

1 Сполуки формули І А - Сі-Сєалкіл, арил, Сбалкіл(О)Сі-Сбалкіларил, Сєалкіларил, індол іл, Сі-Сєалкіларил, ІНДОЛІНІЛ, ТІЄНІЛ, (Сг Сбалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (Сі-Сбалкіл)шдоліл, (Сг Сбалкіл)бензотієніл, (Сі-Сбалкіл)нафтаніл, (Сг Сєалкіл)бензофураніл та (Сі-Сбалкіл)циклогексил, В - NH 2 , NHRi, Сі-С 6 алкілІ\ІН 2 , CrC 6 anKinNHRi, C r СєалкіларилМНг, Сі-СбалкіларилІ\ІНРі, Сг Сєал кіл циклогексил NH2, Сг Сєал кіл циклогексил NHRi, Рі-піперидин-3-іл(Сг Сєалкіл), Рі-піперидин-2-іл(Сі-Сбалкіл), Rr піперидин-4-іл(Сі-Сбалкіл), Ri-xmoniH-2-in(CiСєалкіл), Рі-(2,4-дипдрохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Рі-ізохшолш-2-іл(Сі-Сбалкіл) та Rr(2,4дипдроізохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Ri - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сбалкіл(ОН) або С г Сбалкіліденіл(ОН)Р2, R2 - Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкеніл, Сі-Сєалкіл(О)СіСєалкіл, С(О)О-Сі-Сєалкіл, арил або Сг Сєалкіларил, X - Сі-Сєалкіліденіл, О, S, NH або І\І(Сі-Сбалкіл), V вибирають з групи, до складу якої входять О 00 ю 58472 n N N та W - S , О, N H a 6 o C H 2 , Y-Na6oCH, Z - N або СН, Y1 - N або СН, Z1 - N або СН, F?4 та F?5 незалежно - водень, Сі-Сєалкіл, арил, d С 6 алкіларил, С(О)О(Сі-С 6 алкіл), C(O)N(dСєалкіл)2 або С і R7 - водень, Сі-Сєалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін, D - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкіл(О)(СО)СіС 6 алкіл, Сі-С 6 алкіл(О)(СО)М(Сі-С 6 алкіл) 2 , Сг Сєалкіларил, C(O)R6, Сбалкіл(ОН), Сі-СєалкілС(О)Рб, арил,(Сі-Сбалкіл)МНЗО 2 (Сі-С 6 алкіл), (dC6anKU-|)NHSO2(apm-|), R6 - Н, Сі-Сєалкіл, арил, нафтил, Сі-Сєалкіларил, ацетил, NH 2 , NH(d-C 6 anKin), NH(Ci-C 6 anKin)O(CiС 6 алкіл), NH(Ci-C 6 anKin)S(Ci-C 6 anKin), NH(Cr Сбалкіліденіл)ОСНз, МН(Сі-Сбалкіл)арил, ЫН(СзСєциклоалкіл), МН(Сі-Сбалкіл)С(О)(Сі-Сбалкіл), МН(Сі-С 6 алкіл)І\ІН(Сі-С 6 алкіл), NH(Cr С 6 алкіл)МН(Сі-С 6 алкіларил), NHSO2(Cr 58472 Сєалкіларил), І\ІН(Сі-Сбалкіл)С(О)О(Сі-Сбалкіл), І\ІН(нафтил), М(Сі-Сєалкіл)2, ІЧ(Сі-Сбал кіл) (арил), М(Сі-Сбалкіл)(Сі-Сбалкіларил), О(Сі-Сєалкіл), О(арил), О(Сі-Сєалкіларил), піперидиніл, піперидиніл-С(О)г\ІН(Сі-С6алкіл), піперидиніл-С(О)г\ІН(СіСєалкіларил), піперидиніл-С(О)І\І(Сі-Сбалкіл)2, піперидиніл-С(О)М(Сі-Сбалкіл)(арил), пірол ІДИНІЛ, пірол ід инілС(О)І\ІН(арил)-, піролідинілС(О)г\ІН(СіСєалкіл)-, піролідинілС(О)М(С1-С6алкіл)2-, піролідинілС(О)І\ІН(Сі-Сбалкіларил)-, піролідинілС(О)МН(Сі-Сбалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленімшо, 2,4-дипдрохшолініл, 1,2,3,4-тетрапдрохінолшіл, 2,4-дипдроізохінолшіл, 1,2,3,4тетрапдроізохінолшіл, ІНДОЛІНІЛ, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамшова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамш, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять гептаметиленімшо, ХІНОЛІНІЛ, N NCH. CL-CLaUcyl N C . - C . a l k y l a r y l Naryl SO 2 CH 3 N S aryl C(O)C1~C6alkyl a r y l alkylaryl Oaryl E - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, (apm-|)C(O)NR6, (арил)(Сі-С 6 алкіл)С(О)Р 6 , Cr Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, d СєалкілС(О)нафтил, гетероарил, d Сєалкілгетероарил, С(О)гетероарил, d СєалкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сєалкілінданіл, С(О)шданіл, С і - С є а л к і л С ^ і н д а н і л , циклоалкіл, або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу, aryl aryl CN G - водень, Сі-Сєалкіл, арил, Сі-Сєалкіларил та Сі-Сєалкеніл, J - водень, Сі-Сєалкіл, арил та Сі-Сєалкіларил, L - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)ОСі-Сєалкіл, арил, d Сєалкіларил, С(О)ОСі-Сєалкіларил, Сі-Сєалкеніл, F та -CN, Сі-Сєалкіл-ОН, Сі-Сбалкіл-О-Сі-Сєалкіл, Ci-C 6 anKin-C(O)R 6 , або и фармацевтично прийнятна сіль або сольват 2 Сполука за п 1, де А вибирають з групи, яка включає 58472 або 3 Сполука за п 1, де В 6 Сполука за п 1 , де D - -C(O)R6l де R6 - 1піролідиніл, 1-піперидиніл, 4-метил-1-піперидиніл, сн3 NH2 або 4 Сполука за п 1, де X - NH 5 Сполука за п 1, де V вибирають з групи, яка включає 7 Сполука за п 1, де Е # V N N або ОМе ОМе ОСН, 8 Сполука за п 1, де G - Н 9 Сполука за п 1, де J - Н 10 Сполука за п 1, де L - Н або СНз 11 Сполука формули ІА NH, \ \. /J о н осн, г |Д або и фармацевтично прийнятна сіль або сольват 58472 10 12 Сполука формули IB осн, IB або и фармацевтично прийнятна сіль або сольват 13 Сполука формули Іа' NHBOC , la' де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, (apm-|)C(O)NR6, (арил)(Сі-С 6 алкіл)С(О^ 6 , Сг Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, інданіл, d С(О)шданіл, dСєалкілшданіл, СєалкілС(О)нафтил, гетероарил, dСєал кіл гетероарил, С(О)гетероарил, dСєалкілС(О)гетероарил, Сі-СбалкілС(О)шданіл, циклоалкіл, або и фармацевтично прийнятна сіль або сольват 14 Сполука формули ZZ ,ZZ де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, d Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, dСєалкілС(О)нафтил, гетероарил, dСєал кіл гетероарил, С(О)гетероарил, dСєалкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сєалкілінданіл, С(О)шданіл, С-і-СбалкілС(О)інданіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил 15 Сполука формули ZZZ ,zzz де Е вибирають з групи, до складу якої входять водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, d Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, dСєалкілС(О)нафтил, гетероарил, dСєал кіл гетероарил, С(О)гетероарил, dСєалкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сєалкілінданіл, С(О)шданіл, Сі-СєалкілС^інданіл, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил 16 Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І Де А - Сі-Сєалкіл, арил, Сбалкіл(О)Сі-Сбалкіларил, Сєалкіларил, індол іл, Сі-Сєалкіларил, ІНДОЛІНІЛ, ТІЄНІЛ, (d Сбалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (Сі-Сбалкіл)шдоліл, (dСбалкіл)бензотієніл, (Сі-Сбалкіл)нафтаніл, ( d Сєалкіл)бензофураніл та (Сі-Сбалкіл)циклогексил, В - NH2, NHRi, Ci-C6anKinNH2, CrC6anKinNHRi, C r СєалкіларилМНг, Сі-СбалкіларилІ\ІНРі, dСєал кіл циклогексил NH2, Сг Сєал кіл циклогексил NHR-і, Рі-піперидин-3-іл(Сг Сєалкіл), Рі-піперидин-2-іл(Сі-Сбалкіл), Rr піперидин-4-іл(Сі-Сбалкіл), Ri-xmoniH-2-in(CiСєалкіл), Рі-(2,4-дипдрохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Рі-ізохшолш-2-іл(Сі-Сбалкіл) та Rr(2,4дипдроізохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Ri - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сбалкіл(ОН) або d Сбалкіліденіл(ОН)Р2, R2 - Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкеніл, Сі-Сєалкіл(О)СіСєалкіл, С(О)О-Сі-Сєалкіл, арил або d Сєалкіларил, X - Сі-Сєалкіліденіл, О, S, NH або І\І(Сі-Сбалкіл), V вибирають з групи, до складу якої входять 58472 11 г. 12 N N W-S, O, NHa6oCH2, Y-Na6oCH, Z - N або СН, Y1 - N або СН, Z1 - N або СН, F 4 та F 5 незалежно - водень, Сі-Сєалкіл, арил, d ? ? С6алкіларил, С(О)О(Сі-С6алкіл), C(O)N(C r Сєалкіл)2 або Сі-СбалкілСОР7, R7 - водень, Сі-Сєалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін, D - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкіл(О)(СО)СіС6алкіл, Сі-С6алкіл(О)(СО)М(Сі-С6алкіл)2, Сг Сєалкіларил, C(O)R6, Сбалкіл(ОН), Сі-СєалкілС(О)Рб, арил, (Ci-C6anKin)NHSO2(Ci-C6anKin), (dC6anKin)NHSO2(apHn), R6 - Н, Сі-Сєалкіл, арил, нафтил, Сі-Сєалкіларил, ацетил, NH2, NH(d-C6anKin), NH(Ci-C6anKin)O(CiС6алкіл), NH(Ci-C6anKin)S(Ci-C6anKin), NH(C r Сбалкіліденіл)ОСНз, МН(Сі-Сбалкіл)арил, ЫН(СзСєциклоалкіл), І\ІН(Сі-Сбалкіл)С(О)(Сі-Сбалкіл), NH(Ci-C6anKin)NH(Ci-C6anKin), NH(C r С6алкіл)МН(Сі-С6алкіларил), NHSO 2 (Cr Сєалкіларил), МН(Сі-Сбалкіл)С(О)О(Сі-Сбалкіл), МН(нафтил), М(Сі-Сєалкіл)2, М(Сі-Сєалкіл)(арил), ІЧ(Сі-Сбалкіл)(Сі-Сбалкіларил), О(Сі-Сєалкіл), О(арил), О(Сі-Сєалкіларил), піперидиніл, піперидиніл-С(О)МН(Сі-С6алкіл), піперидиніл-С(О)МН(Сг Сєалкіларил), піперидиніл-С(О)М(Сі-Сбалкіл)2, піперидиніл-С(О)М(Сі-Сбалкіл)(арил), піролідиніл, пірол ід инілС(О)І\ІН(арил)-, піролідинілС(О)МН(Сг Сєалкіл)-, піролідинілС(О)М(С1-С6алкіл)2-, піролідинілС(О)І\ІН(Сі-Сбалкіларил)-, піролідинілС(О)МН(Сі-Сбалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленімшо, гептаметиленімшо, ХІНОЛІНІЛ, 14 13 58472 2,4-дипдрохшолініл, 1,2,3,4-тетрапдрохінолшіл, онін, аспарагін, глутамшова кислота, аспарагінова 2,4-дипдроізохінолшіл, 1,2,3,4кислота, лізин, аргінін, глутамш, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого вхотетрапдроізохінолшіл, ІНДОЛІНІЛ, амінокислота, яку дить азот, який вибирають з групи, до складу якої вибирають з групи, до складу якої входять пролін, входять гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, тре NCH NC.-CLalkylaryl NC1-Cgalkyl Naryl SO2CH3 N S п ay rl ay rl ayrl kay ll Oy al r E - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, (apm-|)C(O)NR6, (арил)(Сі-С6алкіл)С(О)Р6, Cr Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, Сг СєалкілС(О)нафтил, гетероарил, Сг Сєалкілгетероарил, С(О)гетероарил, Сг СєалкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сєалкілінданіл, С(О)шданіл, Сі-СєалкілС^інданіл, циклоалкіл, або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу, G - водень, Сі-Сєалкіл, арил, Сі-Сєалкіларил та Сі-Сєалкеніл, J - водень, Сі-Сєалкіл, арил та Сі-Сєалкіларил, ay C rl N L - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)ОСі-Сєалкіл, арил, С г Сєалкіларил, С(О)ОСі-Сєалкіларил, Сі-Сєалкеніл, F та -CN, Сі-Сєалкіл-ОН, Сі-Сбалкіл-О-Сі-Сєалкіл, Ci-C6anKin-C(O)R6, або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату 17 Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної кількости сполуки формули Id 58472 15 MeCLC Id або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату 18 Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули ІА 16 або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату 20 Спосіб лікування або профілактики фізіологічного стану, який може модулюватись підвищенням ендогенного соматотропного гормону, який включає введення тварині, яка потребує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 21 Фармацевтична лікарська форма, яка включає як активний інгредієнт сполуку за п 1 або и фармацевтично прийнятну сіль або сольват у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами 22 Фармацевтична лікарська форма за п 2 1 , яка додатково включає засіб, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини 23 Спосіб одержання сполуки формули І Де А - Сі-Сєалкіл, арил, Сбалкіл(О)Сі-Сбалкіларил, осн, Сєалкіларил, ІА або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату 19 Спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини, який включає введення згаданій людині або тварині ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули IB IB с N індол іл, Сі-Сєалкіларил, ІНДОЛІНІЛ, ТІЄНІЛ, (d Сбалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (Сі-Сбалкіл)шдоліл, (dСбалкіл)бензотієніл, (Сі-Сбалкіл)нафтаніл, ( d Сєалкіл)бензофураніл та (Сі-Сбалкіл)циклогексил, В - NH2, NHRi, Ci-C6anKU-iNH2, CrC6anKinNHRi, C r СбалкіларилІЧНг, Сі-СбалкіларилІ\ІНРі, dСєал кіл циклогексил NH2, Сг Сєал кіл циклогексил NHR-і, Рі-піперидин-3-іл(Сг Сєалкіл), Рі-піперидин-2-іл(Сі-Сбалкіл), Rr піперидин-4-іл(Сі-Сбалкіл), Ri-xmoniH-2-in(CiСєалкіл), Рі-(2,4-дипдрохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Рі-ізохшолш-2-іл(Сі-Сбалкіл) та Rr(2,4дипдроізохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Ri - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сбалкіл(ОН) або d Сбалкіліденіл(ОН)Р2, R2 - Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкеніл, Сі-Сєалкіл(О)СіСєалкіл, С(О)О-Сі-Сєалкіл, арил або d Сєалкіларил, X - Сі-Сєалкіліденіл, О, S, NH або І\І(Сі-Сбалкіл), V вибирають з групи, до складу якої входять N 58472 17 18 N та W - S , O, NHa6oCH 2 , Y-Na6oCH, Z - N або СН, Г - N або СН, Z1 - N або СН, F 4 та R5 незалежно - водень, Сі-Сєалкіл, арил, d ? С6алкіларил, С(О)О(Сі-С6алкіл), C(O)N(C r R7 - водень, Сі-Сєалкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін, D - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкіл(О)(СО)СіС6алкіл, Сі-С6алкіл(О)(СО)М(Сі-С6алкіл)2, Сг Сєалкіларил, C(O)R6, C С6алкіл(ОН), Ci-C6anKinC(O)R6, арил, (Сі-Сбалкіл)г\ІНЗО2(Сі-Сбалкіл), (dC6anKin)NHSO2(apHn), R6 - Н, Сі-Сєалкіл, арил, нафтил, Сі-Сєалкіларил ацетил, NH2, NH(d-C6anKin), МН(Сі-С6алкіл)О(Сг С6алкіл), NH(Ci-C6anKin)S(Ci-C6anKin), NH(C r Сбалкіліденіл)ОСНз, МН(Сі-Сбалкіл)арил, Сєциклоалкіл), МН(Сі-Сбалкіл)С(О)(Сі-Сбалкіл), NH(Ci-C6anKin)NH(Ci-C6anKin), NH(C r С6алкіл)МН(Сі-С6алкіларил), NHSO 2 (Cr Сєалкіларил), МН(Сі-Сбалкіл)С(О)О(Сі-Сбалкіл), МН(нафтил), М(Сі-Сєалкіл)2, ІЧ(Сі-Сбалкіл)(арил), М(Сі-Сбалкіл)(Сі-Сбалкіларил), О(Сі-Сєалкіл), О(арил), О(Сі-Сєалкіларил), піперидиніл, піперидинілС(О)МН(Сі-С6алкіл), піперидинілС(О)І\ІН(СіСєалкіларил), піперидинілС(О)М(Сі-Сбалкіл)2, піперидинілС(О)М(Сі-Сбалкіл)(арил), піролідиніл, піролідинілС(О)МН(арил)-, піролідинілС(О)МН(Сг Сєалкіл)-, піролідинілС(О)І\І(С1-С6алкіл)2-, піролідинілС(О)МН(Сі-Сбалкіларил)-, піролідинілС(О)М(Сі-Сбалкіл)арил-, піролІНІЛ, морфоліно, гексаметиленімшо, гептаметиленімшо, ХІНОЛІНІЛ, 2,4-дипдрохшолініл, 1,2,3,4-тетрапдрохінолшіл, 2,4-дипдроізохінолшіл, 1,2,3,4тетрапдроізохінолшіл, ІНДОЛІНІЛ, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамшова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамш, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять 19 58472 20 NCH. -N NC1-C,alkyl NC.-C,alkylaryl N N N Naryl SO2CH3 aryl C(O)C1-C6alkyl aryl alkylaryl Oaryl E - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, (apm-|)C(O)NR6, (арил)(Сі-С 6 алкіл)С(О)Р 6 , Cr Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, d СєалкілС(О)нафтил, гетероарил, d Сєалкілгетероарил, С(О)гетероарил, d СєалкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сєалкілшданіл, С(О)шданіл, С і - С є а л к і л С ^ і н д а н і л , циклоалкіл, або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу, G - водень, Сі-Сєалкіл, арил, Сі-Сєалкіларил та Сі-Сєалкеніл, J - водень, Сі-Сєалкіл, арил та Сі-Сєалкіларил, L - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)ОСі-Сєалкіл, арил, d Сєалкіларил, С(О)ОСі-Сєалкіларил, Сі-Сєалкеніл, F та -CN, Сі-Сєалкіл-ОН, Сі-Сбалкіл-О-Сі-Сєалкіл, Ci-C 6 anKin-C(O)R 6 , aryl aryl або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, який включає (а) сполучення сполуки формули II Н-.Ы R_R,N де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим, та R2R1N - F?6, ВІДПОВІДНО ДО визначення, яке було наведено перед тим, зі сполукою формули III 58472 21 ЫНВос у присутності активуючого агента 24 Спосіб одержання сполуки формули J A . . N . .В К N 22 Сбалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (Сі-Сбалкіл)шдоліл, (dСбалкіл)бензотієніл, (Сі-Сбалкіл)нафтаніл, (dСєалкіл)бензофураніл та (Сі-Сбалкіл)циклогексил, В - NH 2 , NHRi, Ci-C 6 anKinNH 2 , CrC 6 anKinNHRi, C r СєалкіларилМНг, Сі-СбалкіларилМНРі, dСєал кіл циклогексил NH2, Сг Сєал кіл циклогексил NHRi, Рі-піперидин-3-іл(Сг Сєалкіл), Рі-піперидин-2-іл(Сі-Сбалкіл), Rr піперидин-4-іл(Сі-Сбалкіл), Ri-xmoniH-2-in(CiСєалкіл), Рі-(2,4-дипдрохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Рі-ізохшолш-2-іл(Сі-Сбалкіл) та Rr(2,4дипдроізохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Ri - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сбалкіл(ОН) або d Сбалкіліденіл(ОН)Р2, R2 - Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкеніл, Сі-Сєалкіл(О)СіСєалкіл, С(О)О-Сі-Сєалкіл, арил або dСєалкіларил, X - Сі-Сєалкіліденіл, О, S, NH або М( V вибирають з групи, до складу якої входять 7 \\ Y 58472 23 24 N та W - S , О, NHa6oCH 2 , Y-Na6oCH, Z - N або СН, Г - N або СН, Z1 - N або СН, F?4 та R5 незалежно - водень, Сі-Сєалкіл, арил, d С6алкіларил, С(О)О(Сі-С6алкіл), C(O)N(C r Сєалкіл)2 або Сі-СєалкілСОРу, F 7 - водень, Сі-Сєалкіл, піролідиніл, піперидиніл, ? гомопролін або пролін, D - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкіл(О)(СО)СіС6алкіл, Сі-С6алкіл(О)(СО)І\І(Сі-С6алкіл)2, Сг Сєалкіларил, C(O)R6, Сі-Сєалкіл(О)Рб, Сг Сєалкіл(ОН), Сі-СєалкілС(О)Рб, Сі-С арил, (Ci-C6anKin)NHSO2(Ci-C6anKin), R6 - Н, Сі-Сєалкіл, арил, нафтил, Сі-Сєалкіларил, ацетил, NH2, NH(d-C6anKin), NH(Ci-C6anKin)O(CiС6алкіл), І\ІН(Сі-С6алкіл)3(Сі-С6алкіл), NH(C r Сбалкіліденіл)ОСНз, МН(Сі-Сбалкіл)арил, ЫН(Сз Н Сєциклоалкіл), МН(Сі-Сбалкіл)С(О)(Сі-Сбалкіл), NH(Ci-C6anKin)NH(Ci-C6anKin), NH(C r С6алкіл)МН(Сі-С6алкіларил), NHSO 2 (Cr Сєалкіларил), МН(Сі-Сбалкіл)С(О)О(Сі-Сбалкіл), МН(нафтил), М(Сі-Сєалкіл)2, ІЧ(Сі-Сбалкіл)(арил), М(Сі-Сбалкіл)(Сі-Сбалкіларил), О(Сі-Сєалкіл), О(арил), О(Сі-Сєалкіларил), піперидиніл, піперидинілС(О)МН(Сі-С6алкіл), піперидинілС(О)І\ІН(СіСєалкіларил), піперидинілС(О)М(Сі-Сбалкіл)2, піперидинілС(О)М(Сі-Сбалкіл)(арил), піролідиніл, пірол ід инілС(О)І\ІН(арил)-, піролідинілС(О)МН(Сг Сєалкіл)-, піролідинілС(О)І\І(С1-С6алкіл)2-, піролідинілС(О)МН(Сі-Сбалкіларил)-, піролідинілС(О)МН(Сі-Сбалкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленімшо, гептаметиленімшо, ХІНОЛІНІЛ, 2,4-дипдрохшолініл, 1,2,3,4-тетрапдрохінолшіл, 2,4-дипдроізохінолшіл, 1,2,3,4тетрапдроізохінолшіл, ІНДОЛІНІЛ, амінокислота, яку вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамшова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамш, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять NCH, NC1-Cgalkylaryl NC - C , a l k y l SO2CH3 Naryl 58472 25 26 aryl aryl Oaryl alkylaryl E - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, (apmT)C(O)NR6, (арил)(Сі-С 6 алкіл)С(О)Р 6 , Cr Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, dСєалкілС(О)нафтил, гетероарил, dСєалкілгетероарил, С(О)гетероарил, dСєалкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сєалкілшданіл, С(О)шданіл, Сі-СєалкілС^інданіл, циклоалкіл, або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу, G - водень, Сі-Сєалкіл, арил, Сі-Сєалкіларил та Сі-Сєалкеніл, J - водень, Сі-Сєалкіл, арил та Сі-Сєалкіларил, L - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)ОСі-Сєалкіл, арил, d Сєалкіларил, С(О)ОСі-Сєалкіларил, Сі-Сєалкеніл, F та -CN, Сі-Сєалкіл-ОН, Сі-Сбалкіл-О-Сі-Сєалкіл, Ci-C6anKU-|-C(O)R6, або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, який включає (а) відщеплення захисної групи від сполуки формули Іа' NKBoc aryl aryl (с) відщеплення захисної групи за допомогою другого засобу для відщеплення 25 Спосіб одержання сполуки формули І j Де А - Сі-Сєалкіл, арил, Сбалкіл(О)Сі-Сбалкіларил, Сєалкіларил, індол іл, Сі-Сєалкіларил, ІНДОЛІНІЛ, ТІЄНІЛ, (d Сбалкіл)тієніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (Сі-Сбалкіл)шдоліл, (dСбалкіл)бензотієніл, (Сі-Сбалкіл)нафтаніл, (dСєалкіл)бензофураніл та (Сі-Сбалкіл)циклогексил, В - NH 2 , NHR1, Ci-C 6 anKinNH 2 , CrC 6 anKinNHRi, C r СєалкіларилМНг, Сі-СбалкіларилІ\ІЬ^і, dСєал кіл циклогексил NH2, Сг Сєал кіл циклогексил NHR-i, Ri-mnepHflHH-3-in(Cr Сєалкіл), Ri-mnepHflHH-2-in(Ci-C6anKin), Rr піперидин-4-іл(Сі-Сбалкіл), Ri-xmoniH-2-in(CiRi-(2,4-flHriflpoxiHoniH-2-in)(Ci-C6anKin), i2-in(Ci-C6anKin) та Rr(2,4дипдроізохінолш-2-іл)(Сі-Сбалкіл), Ri - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сбалкіл(ОН) або d EtO Е 0 , la' де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим, (Ь) ацилювання сполукою формули VI, де сполукою формули VI є R2R1N, та R2R1N є RQ, ЯК визначалось перед тим, R2 - Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкеніл, Сі-Сєалкіл(О)СіСєалкіл, С(О)О-Сі-Сєалкіл, арил або d Сєалкіларил, X - Сі-Сєалкіліденіл, О, S, NH або І\І(Сі-Сбалкіл), V вибирають з групи, до складу якої входять 27 58472 28 N •N W N та W - S , О, N H a 6 o C H 2 , Y-Na6oCH, Z - N або СН, Y-Na6oCH, Z1 - N або СН, F?4 та Rs незалежно - водень, Сі-Сєалкіл, арил, d С 6 алкіларил, С(О)О(Сі-С 6 алкіл), C(O)N(Cr Сєалкіл)2 або Сі-СєалкілСОРу, R7 - водень, Сі-Сєалкіл, піролідиніл, піперидиніл гомопролін або пролін, D - водень, Сі-Сєалкіл, Сі-Сєалкіл(О)(СО)Сі С 6 алкіл, Сі-С 6 алкіл(О)(СО)М(Сі-С 6 алкіл)2, С Сєалкіларил, C(O)R6, Сі-Сєалкіл(О)Рб, Сг Сбалкіл(ОН), Сі-СєалкілС(О)Рб, Сі-С арил, (Ci-C 6 anKin)NHSO 2 (Ci-C 6 anKin), (CiC 6 anKin)NHSO 2 (apHn), R6 - Н, Сі-Сєалкіл, арил, нафтил, Сі-Сєалкіларил ацетил, NH 2 , NH(d-C 6 anKin), NH(Ci-C 6 anKin)O(Ci С 6 алкіл), NH(Ci-C 6 anKin)S(Ci-C 6 anKin), NH(C Сбалкіліденіл)ОСНз, МН(Сі-Сбалкіл)арил, ІЧН(Сз 29 58472 ЗО Сєциклоалкіл), г\ІН(Сі-Сбалкіл)С(О)(Сі-Сбалкіл), Сєалкіларил)-, пірол ідинілС(О)г\ІН(Сі-Сбалкіл)арилNH(Ci-C6anKin)NH(Ci-C6anKin), NH(C r , піролініл, морфоліно, гексаметиленімшо, гептаметиленімшо, ХІНОЛІНІЛ, 2,4-дипдрохінолшіл, С6алкіл)г\ІН(Сі-С6алкіларил), NHSO 2 (Cr 1,2,3,4-тетрапдрохінолшіл, 2,4-дипдроізохінолшіл, Сєалкіларил), МН(Сі-Сбалкіл)С(О)О(Сі-Сбалкіл), 1,2,3,4-тетрапдроізохінолшіл, індолІНІЛ, амінокисІ\ІН(нафтил), М(Сі-Сєалкіл)2, М(Сі-Сєалкіл)(арил), лота, яку вибирають з групи, до складу якої вхоМ(Сі-Сбалкіл)(Сі-Сбалкіларил), О(Сі-Сєалкіл), дять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, О(арил), О(Сі-Сєалкіларил), піперидиніл, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілапіперидинілС(О)МН(Сі-Сбалкіл), піперидиланін, серин, треонін, аспарагін, глутамшова киснілС(О)І\ІН(Сі-Сбалкіларил), піперидинілС(О)М(Сг лота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутаСєалкіл)2, піперидинілС(О)М(Сі-Сбалкіл)(арил), мін, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, пірол ід иніл, піролідинілС(О)І\ІН(арил)-, до складу якого входить азот, який вибирають з пірол ід инілС(О)МН(Сі-Сбал кіл)-, піролідигрупи, до складу якої входять нілС(О)М(С1-С6алкіл) -, піролідинілС(О)МН(Сг 2 NCH NCL-CLalkylaryl NC--C,alkyl N N Naryl О SO2CH3 a r y l a r y l a l k y l a r y l Oaryl E - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)Сі-Сєалкіл, арил, (apm-|)C(O)NR6, (арил)(Сі-С6алкіл)С(О)Р6, Cr Сєалкіларил, С(О)арил, Сі-СєалкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сєалкілнафтил, С(О)нафтил, dСєалкілС(О)нафтил, гетероарил, dСєалкілгетероарил, С(О)гетероарил, d a r y l a r y l СєалкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сєалкілінданіл, С(О)шданіл, Сі-СєалкілС^інданіл, циклоалкіл, або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілу або циклоалкілу, G - водень, Сі-Сєалкіл, арил, Сі-Сєалкіларил та Сі-Сєалкеніл, 31 J - водень, Сі-Сєалкіл, арил та Сі-Сєалкіларил, L - водень, Сі-Сєалкіл, С(О)ОСі-Сєалкіл, арил, d Сєалкіларил, С(О)ОСі-Сєалкіларил, Сі-Сєалкеніл, F та -CN, Сі-Сєалкіл-ОН, Сі-Сбалкіл-О-Сі-Сєалкіл, Ci-C 6 anKin-C(O)R 6 , або и фармацевтично прийнятної солі або сольвату, який включає (а) реагування сполуки формул ZZ або ZZZ 58472 32 27 Спосіб за п 25, який додатково включає (Ь) сполучення сполуки формул ZZ' або ZZZ' Ш 2 ZZ' Е 1 ZZZ' зі сполукою формули н ZZ ,zzz де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим, з ВІДПОВІДНОЮ основою ЫНБос у присутності активуючого агента 28 Спосіб за п 27, який додатково включає (с) відщеплення захисної групи від продукту етапу (Ь) 29 Спосіб за п 16, який додатково включає введення пацієнту засобу, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини 30 Спосіб за п 29, де згаданим засобом, який запобігає розсмоктуванню кісткової тканини, є біфосфонат 26 Спосіб за п 25, де згаданою ВІДПОВІДНОЮ ОСНОВОЮ є гідроксид ЛІТІЮ Соматотропний гормон є секреторним білком гіпофізу тварин, який має широкосяжний вплив на розвиток організму Було продемонстровано, що штучне маніпулювання рівнями вмісту соматотропного гормону має значну терапевтичну придатність Було показано, що введення людського соматотропного гормону є ефективним способом лікування недостатності соматотропшу та пов'язаних з нею хворобливих станів у людей Разом з цим варіантом застосування, внаслідок проведених досліджень було відкрито нові та суттєві властивості соматотропного гормону, завдяки чому здатність контролювання рівнів вмісту соматотропного гормону набуває додаткового значення Наприклад, результати недавніх КЛІНІЧНИХ досліджень вказують на те, що введення соматотропного гормону може бути корисним у боротьбі з геронтолопчними хворобами у людей Було показано, що наслідком підвищених рівнів соматотропного гормону у тварин є підвищення маси м'язової тканини м'яса Один з варіантів за стосування останнього зауваження міг би забезпечити підвищений рівень одержання продуктів з нежирного м'яса та розведення більших та/або сильніших тварин У той час як соматотропний гормон природним шляхом продукується гіпофізом, секретування соматотропного гормону до кровообігу контролюється другим білком, соматотропш-рілізінгфактором(СРР) Цей гормон є також широко відомим у цій галузі, як соматокринш та соматотропшpini3iHr-ropMOH(GHRH або GRH) Існує два шляхи підходу до проблеми підвищення рівнів циркулюючого соматотропного гормону (1) безпосереднє підвищення рівня людського соматотропшу у організмі або (2) підсилення природної схильності організму до продукування соматотропного гормону Останню згадану стратегію можна здійснити шляхом введення соматотропш-рілізінг-фактору Було показано, що соматотропш-рілізінг-фактор підвищує рівні циркулюючого соматотропного гормону in 33 vivo(PiB'ep (Rivier) та ІНШІ, Nature (London), 300 276 (1982)) Вплив соматотропш-рілізінг-фактору, у тому числі його структурних аналогів, було піддано широкомасштабному вивченню Головною перепоною до використання соматотропш-рілізінгфактору як безпосередньої добавки є його коротка тривалість життя in vivo Л А Фрогмен(І_ A Frohman) та ІНШІ, Journal of Clinical Investigation, 78 906 (1986) Таким чином, для розробки ефективних засобів для лікування людей або сільськогосподарських тварин необхідні більш активні та/або більш довготривалі молекули соматотропшрілізінг-фактору Структуру соматотропш-рілізінг-фактору піддавали численним модифікаціям, наслідком чого було одержання більш довготривалих та/або більш активних аналогів соматотропш-рілізінгфактору Було продемонстровано, що перші 29 амінокислот з N-кінця є достатніми для збереження повної активності соматотропш-рілізінгфактору Спейсс^реієє) та ІНШІ, Biochemistry, 21 6037 (1982) Однією ЗІ стратегій було включення нових D-амшокислотних залишків до різних ділянок молекули соматотропш-рілізінг-фактору В А Лане (V A Lance) та ІНШІ, Biochemical and Biophysical Research Communications, 119 265 (1984), Д Г Кой (D H Coy) та ІНШІ, Peptides, 8 (додаток 1)49 (1986) Сутність іншої стратегії полягала у модифікуванні пептидного остову соматотропшрілізінг-фактору шляхом включення ізостерів пептидного зв'язку до N-кшцевоі ділянки Д Торві (D Tourwe), Janssen Chim Acta, 3 3 (1985), С Дж Гокарт (S J Hocart) та ІНШІ, Jorunal of Medicinal Chemistry, 33 1954 - 58 (1990) Опис ряду дуже активних аналогів соматотропш-рілізінг-гормону наведено у публікації Європатенту 511003, яку було опубліковано 28 жовтня 1992 року На додаток до дії соматотропш-рілізінггормону існують різноманітні ВІДОМІ ШЛЯХИ виділення соматотропного гормону Наприклад, ХІМІЧНІ речовини, зокрема, аргінін, L-3,4пдроксифенілаланін (L-ДОФА), глюкагон, вазопресин, інсулініндукована гіпоглікемія, а також такі дії, як сон та фізичні вправи, опосередковано обумовлюють виділення соматотропного гормону гіпофізом завдяки тому, що якось впливають на гіпоталамус, і, можливо, викликають або зниження секретування соматостатину, або підвищення секретування соматотропш-рілізінг-гормону У випадках, коли необхідними є підвищені рівні соматотропного гормону, цю проблему, взагалі, вирішують шляхом введення екзогенного соматотропного гормону або соматотропш-рілізінггормону, або ж споріднених пептидних сполук, які стимулюють продукування або виділення соматотропного гормону У будь-якому випадку, пептидна природа згаданої сполуки обумовлює необхідність и введення шляхом впорскування Було розроблено ІНШІ сполуки, які стимулюють виділення ендогенного соматотропного гормону, наприклад, пептидні сполуки-аналоги, споріднені до соматотропш-рілізінг-гормону Згадані пептиди, незважаючи нате, що є значно меншими за розмірами, аніж соматотропні гормони, все ще залишаються сприйнятливими до метаболічної нестабільності 58472 34 Наслідком введення гексапептиду, соматотропін-рілізінг-пептиду-б(СНРР-б), є секретування соматотропного гормону у багатьох видів живих істот, у тому числі у людини Цей пептид є одним з низки синтетичних пептидів, основу структури яких становить пентапептид Met-енкефалш Було показано, що соматотропш-рілізінг-пептид зв'язується, зокрема, з гіпофізом, хоча до згаданого зв'язування не залучаються рецептори ОПІОІДІВ, соматотропш-рілізінг-гормону або соматостатину Впродовж останніх років значні зусилля було спрямовано на розробку непептидних аналогів цієї низки сполук Такі сполуки, які називають стимуляторами секреції соматотропшу, повинні бути перорально бюдоступними, індукувати продукування або виділення соматотропного гормону та діяти узгоджено або синергічно з соматотропш-рілізінггормоном Репрезентативні стимулятори секреції соматотропшу розкрито у патенті США №3239345, патенті США №4036979, патенті США №4411890, патенті США №5206235, патенті США №5248841, патенті США №5310737, патенті США №5310017, Європатенті №144230, Європатенті №513974, публікації заявки РСТ WO 94/07486, публікації заявки РСТ WO 94/08583, публікації заявки РСТ WO 94/13696, заявці США №08/704,494, яку було подано 20 серпня 1996 року, заявці США №08/700,206, яку було подано 20 серпня 1996 року, та Science, 260 1640 1643(1993) У патенті США №5206235, який було видано 27 квітня 1993 року, наведено опис ряду бензолактамових сполук, типовим прикладом яких є наведена далі структура Клінічну активність згаданих сполук на людях було продемонстровано шляхом підвищення секреторних рівнів соматотропного гормону Б Дж Герц (В J Gertz), Jorunal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 77 1393 -1397 (1993) Опис іншої групи стимуляторів секреції соматотропного гормону наведено у публікації заявки РСТ WO 94/13696, який було опубліковано 23 червня 1994 року Типові приклади згаданих сполук представлено двома наведеними далі структурами н C V"3 35 о о оо Цей винахід надає ряд сполук, які мають активність стимуляторів секреції соматотропного гормону Ці сполуки не є пептидами за своєю природою і, завдяки цьому, є більш метаболічно стабільними, аніж соматотропний гормон, соматотропш-рілізінг-гормон або аналоги будь-якого зі згаданих білків Сполукам, які використано у цьому винаході, надається перевага у застосуванні як медичних препаратів для лікування людей, а також ветеринарних препаратів для лікування, зокрема, великої рогатої худоби, свиней, овець, свійських птахів та риби 58472 36 Ь Ь (X л> X v ч ч v ч^з f> Г Цей винахід має відношення до сполук формули І W - S , О, МНайоСНг, Де А-Сі-Сб алкіл, арил, С-і-Сє алкіларил, Сі-Сє алкіл (О) Сі-Сє алкіларил, Сі-Сє алкіл (S) С-і-Сє алкіларил, ІНДОЛІЛ, ІНДОЛІНІЛ, ТІЄНІЛ, (Сі-Сє алкіл) тіє ніл, бензотієніл, бензофураніл, нафтаніл, циклогексил, (Сі-Сє алкіл) ІНДОЛІЛ, (Сі-Сє алкіл) бензотієніл, (С-і-Сб алкіл) нафтаніл, (Сі-Сє алкіл) бензофураніл та (Сі-Сє алкіл) циклогексил, В - NH 2 , NHRi, Ci-C 6 алкіл NH 2 , C r C 6 алкіл NHR-i, Сі-Сє алкіларил NH2, Сі-Сє алкіларил NHRi, Сі-Сє алкілциклогексил Nbb, Сі-Сє алкілциклогексил NHRi, Ri-піперидин-З-іл (Сі-Сє алкіл), R r піперидин-2-іл (С-і-Сб алкіл), Ri-nmepHflHH-4-in ( d Сє алкіл), Ri-xmoniH-2-in (Сі-Сє алкіл), Rr(2,4дипдрохшолін-2-іл) (Сі-Сє алкіл), Ri-i3oxmoniH-2-in (Сі-Сє алкіл) та Ri-(2,4-flHriflpoi3oxiHoniH-2-in) ( d Сє алкіл), Ri - водень, Сі-Сє алкіл, С-і-Сє алкіл (ОН) або Сі-Сє алкіліденіл (0H)R2, R2 - С-і-Сб алкіл, Сі-Сє алкеніл, Сі-Сє алкіл (О) Сі-Сє алкіл, С(О)О-Сі-Сє алкіл, арил або С-і-Сє алкіларил, X - Сі-Сє алкіліденіл, О, S, NH або N(Ci-C 6 алкіл), Y вибирають з групи, до складу якої входять Y - N a 6 o C H , Z - N або СН, Г - N або СН, Z1 - N або СН, R4 та Rs незалежно є водень, С-і-Сє алкіл, арил, Сі-Сє алкіларил, С(О)О(Сі-Сє алкіл), C(O)N(Ci-C 6 алкіл) 2 або С Г С 6 алкіл COR 7 , R7 - водень, С-і-Сб алкіл, піролідиніл, піперидиніл, гомопролін або пролін, D - водень, С-і-Сб алкіл, Сі-Сє алкіл ( 0 ) ( С 0 ) С г С 6 алкіл, Сі-С 6 алкіл (O)(CO)N(Ci-C 6 алкіл) 2 , С Г С 6 алкіларил, C(0)R6, Сі-Сє алкіл (0)R6, С-і-Сє алкіл (ОН), Сі-С 6 алкіл C(O)R 6 , С Г С 6 алкіл R6, арил, ( С г С 6 anKin)NHSO 2 ( С Г С 6 алкіл), ( С Г С 6 алкіл) NHSO 2 (арил), R6-H, С-і-Сб алкіл, арил, нафтил, Сі-Сє алкіларил, ацетил, NH 2 , NH(Ci-C 6 алкіл), NH(Ci-C 6 алкіл)О(Сі-Сє алкіл), NH(Ci-C 6 anKin)S(Ci-C 6 алкіл), NH(Ci-C6 алкіліденіл)ОСНз, ІЧН(Сі-Сб алкіл) арил, NH(C 3 -C 6 циклоалкіл), NH(Ci-C 6 алкіл)С(О)(С г С 6 алкіл), N H ( d - C 6 anKin)NH(Ci-C 6 алкіл), NH(Ci-C 6 алкіл)МН(Сі-Сє алкіларил), NHSO 2 (Ci-C6 алкіларил), NH(d-C6 алкіл)С(0)0(Сі-С 6 алкіл), І\ІН(нафтил), NfCi-Сб алкіл) 2 , NfCi-Сб алкіл)(арил), І\І(С-і-Сб алкіл)(Сі-Сє алкіларил), О(Сі-Сє алкіл), О(арил), О(Сі-Сє алкіларил), піперидиніл, піперидиніл-С(О)І\ІН(Сі-Сб алкіл), піперидинілC(O)NH(Ci-C 6 алкіларил), піперидиніл-С(О)г\І(Сі-С 6 алкіл) 2 , піперидиніл-С(О)М(Сі-Сб алкіл)(арил), пірол і диніл, піролідиніл С(О)І\ІН(арил)-, піролідиніл C ( O ) N H ( d - C 6 алкіл)-, піролідиніл C(O)NH(Ci-C 6 алкіл) г , піролідиніл С(О)І\ІН(Сі-Сб алкіларил)-, пірол ІДИНІЛ C(0)NH(Ci-C6 алкіл)арил-, піролініл, морфоліно, гексаметиленімшо, гептаметиленіміно, ХІНОЛІНІЛ, 2,4-дипдрохінолшіл, 1,2,3,4тетрапдрохінолшіл, 2,4-дипдроізохінолшіл, 1,2,3,4тетрапдроізохінолшіл, ІНДОЛІНІЛ, амінокислота, яку 37 вибирають з групи, до складу якої входять пролін, гомопролін, гліцин, аланін, валін, лейцин, ізолейцин, тирозин, триптофан, фенілаланін, серин, треонін, аспарагін, глутамшова кислота, аспарагінова кислота, лізин, аргінін, глутамш, гістидин, цистеїн та метіонін або гетероцикл, до складу якого входить азот, який вибирають з групи, до складу якої входять 58472 38 бує такого лікування, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки формули І Цей винахід, додатково, має відношення до сполук формули ІА L~o о Цей винахід, додатково, має відношення до сполук формули IB aryl Цей винахід, додатково, має відношення до сполук формули Іа' alkylaryl Озгуі АҐ У Е - водень, С-і-Сб алкіл, С(О)Сі-Сє алкіл, арил, (apnn)C(O)NR6, (арил)(Сі-С6 anKin)C(O)R6, C r C 6 алкіларил, С(О)арил, С-і-Сє алкілС(О)арил, нафтил, Сі-Сє алкілнафтил, С(О)нафтил, С-і-Сє алкілС(О) нафтил, гетероарил, С-і-Сє алкілгетероарил, С(О)гетероарил, С-і-Сє алкілС(О)гетероарил, інданіл, Сі-Сє алкілінданіл, С(О)шданіл, С-і-Сє алкілС(О)шданіл, циклоалкіл, або D та Е комбінуються з утворенням інданілу, фторенілуабо циклоалкілу, G - водень, С-і-Сб алкіл, арил, С-і-Сє алкіларил та Сі-Сє алкеніл, J - водень, С-і-Сб алкіл, арил та С-і-Сє алкіларил, L - водень, С-і-Сб алкіл, С(О)ОСі-Сє алкіл, арил, Сі-Сє алкіларил, С(О)ОСі-Сє алкіларил, d Сє алкеніл, -F та -CN, С-і-Сє алкіл-ОН, Сі-Сє алкілО-Сі-С6 алкіл, Сі-С6 anKin-C(O)R6, або їхньої фармацевтично прийнятної солі або сольвату Цей винахід має також відношення до фармацевтичних лікарських форм, до складу яких входять сполуки формули І, самостійно або у поєднанні з іншими сполуками-стимуляторами секреції соматотропшу та/або у поєднанні з ВІДПОВІДНИМИ засобами, які запобігають резорбції кісткової тканини, та до застосування згаданих сполук та/або лікарських форм як мінімум для підвищення рівнів ендогенного соматотропного гормону у ссавця Цей винахід, крім того, має відношення до способів лікування або профілактики фізіологічного стану, який може модулюватись підвищенням рівня ендогенного соматотропного гормону, згаданий спосіб включає введення тварині, яка потре де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим Надаються також сполуки формул ZZ та ZZZ, придатні, як хіральні проміжні продукти при одержанні сполук формули І де Е відповідає визначенню, яке було наведено перед тим 39 Цей винахід, далі, має відношення до способів одержання сполук формули І Терміни та скорочення, які використано у наведених прикладах, мають своє звичайне значення, якщо не вказано інше Наприклад, "°С" означає градуси за Цельсієм, "N" означає нормальний або нормальність, "ммоль" означає МІЛІМОЛЬ або міЛІМОЛІ, "г" означає грам або грами, "мл" означає мілілітр або мілілітри, "М" означає мольний або молярність, "MS" означає мас-спектрометрію, "FDMS" означає мас-спектрометрію з полевою десорбцією, "УФ" означає ультрафіолетову спектроскопію, "14" означає інфрачервону спектроскопію, та "ЯМР" означає спектроскопію ядерного магнітного резонансу Згаданий термін "Сі-Сє алкіл", який застосовано у цьому описі, означає нерозгалужені або розгалужені, моновалентні, насичені аліфатичні ланцюги, до складу яких входить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, та який включає, але ними не обмежується, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, t-бутил, пентил, ізопентил та гексил Згаданий термін "Сі-Сє алкіл" включає до об'єму свого визначення згаданий термін "С1-С4 алкіл" Згаданий термін "циклоалкіл", який застосовано у цьому описі, означає циклізовані ланцюги, до складу яких входить від 1 атому до 6 атомів вуглецю, та включає, але ними не обмежується, циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил Згаданий термін "галоген" представляє хлор, фтор, бром або йод Згаданий термін "Сі-Сє алкокси" представляє нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, до складу якого входить від одного до шести атомів вуглецю, зв'язаних з атомом кисню До типових Сі-Сє алкоксильних груп належать метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, t-бутокси, пентокси і т ін Згаданий термін "Сі-Сє алкокси" включає до об'єму свого визначення згаданий термін "С1-С4 алкокси" Згаданий термін "Сг-Сє алканоїл" представляє нерозгалужений або розгалужений алкільний ланцюг, до складу якого входить від одного до п'яти атомів вуглецю, зв'язаних через карбонільну складову До типових Сг-Сє алканоільних груп належать етаноіл(також має назву ацетил), пропаноїл, ізопропаноїл, бутаноїл, t-бутаноіл, пентаноїл, гексаноїл і т ш Згаданий термін "Сі-Сє алкіліденіл" означає нерозгалужений або розгалужений, дивалентний, насичений аліфатичний ланцюг, до складу якого входить від одного до шести атомів вуглецю, і включає, але ними не обмежується, метиленіл, етиленіл, пропіленіл, ізопропіленіл, бутиленіл, ізобутиленіл, t-бутиленіл, пентиленіл, ізопентиленіл, гексиленіл і т ін Згаданий термін "арил" представляє ароматичне кільце або кільця, утому числі, феніл, нафтил, дифеніл, та ароматичні залишки 5-7-членних кілець з 1-4 гетероатомами ("гетероарил"), усі з яких можуть бути факультативно заміщені одним або декількома замісниками, у тому числі, Сі-Сє алкілом, -ОСі-Сб алкілом, -OCF3, амідом, NH амідом, карбоксамідом, сульфонамідом, NH сульфонамідом, ІМІДОМ, гідрокси, карбокси, нітро, хлором, фтором, три(хлор або фтор)метилом, ціано і т ш 58472 40 Згадане ароматичне кільце може бути сполученим з будь-яким атомом вуглецю або гетероатомом, який забезпечує стабільну структуру Сюди включено 3,4-метилендюксифеніл Згаданий термін "гетероцикл" представляє стабільне 5-7-членне моноцикл ічне або 7-10членне біциклічне гетероциклічне кільце, яке є насиченим або ненасиченим та до складу якого входять атоми вуглецю та від 1 гетероатому до 4 гетероатомів, які вибирають з групи, до складу якої входять азот, кисень або сірка, та де згадані гетероатоми азоту та сірки можуть бути факультативно окисненими, та згаданий гетероатом азоту може бути факультативно кватернізованим, та яке включає біциклічну групу, у якій будь-яке з вищеозначених гетероциклічних кілець зливається з бензольним кільцем Згадане гетероциклічне кільце може сполучатись з будь-яким гетероатомом або атомом вуглецю, який забезпечує стабільну структуру, та може бути факультативно заміщеним одним або декількома замісниками, які вибирають з групи, до складу якої входять Сі-Сє алкіл, -ОСг Сє алкіл, гідрокси, нітро, хлор, фтор або три(хлор або фтор) метил і т ш Згаданий термін "карбоксизахисна група", який застосовано у цьому описі, означає замісників карбоксильної групи, які традиційно застосовуються для блокування або захисту карбоксильної функціональної групи з одночасним реагуванням з іншими функціональними групами згаданої сполуки До прикладів таких захисних груп належать метил, етил, р-нітробензил, р-метилбензил, рметоксибензил, 3,4-диметоксибензил, 2,4диметоксибензил, 2,4,6-триметоксибензил, 2,4,6триметилбензил, пентаметилбензил, 3,4метилендюксибензил, бензпдрил, 4,4'диметоксибензпдрил, 2,2',4,4'тетраметоксибензпдрил, t-бутил, t-аміл, тритил, 4метокситритил, 4,4'-диметокситритил, 4,4',4"триметокситритил, 2-фенілпроп-2-іл, триметилсиліл, t-бутилдиметилсиліл, фенацил, 2,2,2трихлоретил, 2-(ди(п-бутил)метилсиліл)етил, ртолуолсульфонілетил, 4нітробензилсульфонілетил, аліл, цинаміл, 1(триметилсилілметил)проп-і-ен-З-іл і т ін Переважною карбоксизахисною групою для практичного втілення цього винаходу є метил або етил Додаткові приклади цих груп можна знайти у роботі Е Хазлама(Е Haslam), див перед тим, у РОЗДІЛІ 5, та у роботі Т У Гріна (TW Greene) та інших, див перед тим, у РОЗДІЛІ 5 Згаданий термін "амінозахисна група", який застосовано у цьому описі, означає замісників аміногрупи, які традиційно застосовуються для блокування або захисту функціональної аміногрупи з одночасним реагуванням з іншими функціональними групами згаданої сполуки До прикладів таких амінозахисних груп належать форміл, тритил, фталімідо, трихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, йодацетил та захисні групи типу уретану, наприклад, бензилоксикарбоніл, 4фенілбензилоксикарбоніл, 2метилбензилоксикарбоніл, 4метоксибензилоксикарбоніл, 4фторбензилоксикарбоніл, 4-хлорбензил оксикарбоніл, 3-хлорбензилоксикарбоніл, 2 41 58472 хлорбензилоксикарбоніл, 2,4дихлорбензилоксикарбоніл, 4-бромбензил оксикарбоніл, 3-бромбензил оксикарбоніл, 4нітробензилоксикарбоніл, 4ціанобензилоксикарбоніл, п-бутоксикарбоніл, (Nboc) t-бутоксикарбоніл, 1,1-дифенілет-1илоксикарбоніл, 1,1-дифенілпроп-1їлоксикарбоніл, 2-фенілпроп-2-ілоксикарбоніл, 2(р-толуіл)-проп-2-іл оксикарбоніл, циклопентанілоксикарбоніл, 1 -метил циклопентанілоксикарбоніл, циклогексанілоксикарбоніл, 1метилциклогексанілоксикарбоніл, 2метил циклогексанілоксикарбоніл, 2-(4толуілсульфоніл)-етоксикарбоніл, 2(метилсульфоніл)етоксикарбоніл, 2(трифенілфосфшо)-етоксикарбоніл, флуоренілметоксикарбоніл (FMOC), 2(триметилсиліл)етоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 1-(триметилсилілметил)проп-1-енілоксикарбоніл, 5-бензізоксалілметоксикарбоніл, 4ацетоксибензилоксикарбоніл, 2,2,2трихлоретоксикарбоніл, 2-етиніл-2пропоксикарбоніл, циклопропілметоксикарбоніл, 4(децилокси)бензилоксикарбоніл, ізоборнілоксикарбоніл, 1-піперидилоксикарбоніл і т ін , бензоілметилсульфонільна група, 2-нітрофенілсульфеніл, дифенілфосфшоксид та подібні амінозахисні групи Застосована амінозахисна група, як правило, не є критичною доти, доки згадана дериватизована аміногрупа є стабільною за умов подальших реакцій у інших положеннях проміжної молекули та може вибірково видалятись на відповідному етапі без пошкодження залишку молекули, до складу якої входять будь-які ІНШІ амінозахисні групи Переважною амінозахисною групою при практичному втіленні цього винаходу є tбутоксикарбоніл (Nboc) Додаткові приклади груп, які позначаються вищезгаданими термінами, наведено у роботі Е Хазлама (Е Haslam), Protective Groups in Organic Chemistry (за редакцією Дж ГУ МакОмі (J G W McOmie), 1973), у РОЗДІЛІ 2, та у роботі Т У Гріна (Т W Greene) та П Г М Вутса (Р G М Wuts), Protective Groups in Organic Synthesis (1991), у РОЗДІЛІ 7 Згаданий термін "відщеплювана група" (Q) означає групу атомів, яка заміщається у атомі вуглецю під впливом нуклеофілу у реакції нуклеофільного заміщення До ВІДПОВІДНИХ відщеплюваних груп належать бром, хлор та йод, бензилсульфонілокси, метансульфонілокси та толуол сульфонілокси Об'єм згаданого терміну "відщеплювана група" (Q) включає активуючі групи Згаданий термін "активуюча група", який застосовано у цьому описі, означає відщеплювану групу, яка, разом з карбонільною (-С=О) групою, з якою вона з'єднана, більш імовірно візьме участь у реакції ацилювання, аніж це було б у випадку відсутності згаданої групи, як, наприклад, у вільної кислоти Такі активуючі групи є добре відомими фахівцям у цій галузі, ними можуть бути, наприклад, сукцинімідокси, фталімідокси, бензотриазолілокси, ацидо або -O-CO-fC^C? алкіл) Згадані сполуки, які застосовують у способі за цим винаходом, можуть мати один або декілька асиметричних центрів Як наслідок згаданих хіра 42 льних центрів, сполуки за цим винаходом зустрічаються у вигляді рацематів, сумішей енантюмерів та у вигляді окремих енантюмерів, а також діастереоізомерів та сумішей діастереоізомерів Усі асиметричні форми, окремі ізомери та їхні комбінації входять до об'єму цього винаходу Згадані терміни "R" та "S", які використано у цьому описі, традиційно застосовують у органічній хімії для позначення специфічної конфігурації хірального центру Згаданий термін "R" (rectus) означає конфігурацію хірального центру з взаємозв'язком пріоритетів груп у напрямку годинникової стрілки(від групи з найвищим до наступної групи з найнижчим пріоритетом), якщо розглядати її уздовж зв'язку у напрямку групи з найнижчим пріоритетом Згаданий термін "S" (sinister) означає конфігурацію хірального центру з взаємозв'язком пріоритетів груп у напрямку проти годинникової стрілки(від групи з найвищим до наступної групи з найнижчим пріоритетом), якщо розглядати її уздовж зв'язку у напрямку групи з найнижчим пріоритетом Пріоритет груп засновано на їхньому атомному номері(за порядком зниження атомного номеру) Частковий перелік пріоритетів та обговорення стереохімії наведено у Nomenclature of Organic Compounds Principles and Practice(3a редакцією Дж Г Флетчер (J H Fletcher) та інших, 1974) на сторінках 103-120 У цьому документі, на додаток до згаданої системи (R)-(S), для позначення абсолютної конфігурації використовується більш стара система D-L, зокрема, по відношенню до амінокислот У цій системі проекційне зображення просторової структурної формули за Фішером орієнтовано таким чином, що атом вуглецю номер 1 головного ланцюгу знаходиться на вершині Згаданий префікс "D" застосовується для позначення абсолютної конфігурації ізомеру, функцюнальна(визначальна) група якого знаходиться з правого боку від атому вуглецю у хіральному центрі, у той час, як префікс "L" застосовується для позначення ізомеру з лівостороннім знаходженням згаданої групи Для переважного одержання одного оптичного ізомеру над його енантюмером доступним є цілий ряд шляхів Як приклад, можна одержати суміш енантюмерів, після чого два енантюмери можуть бути відокремленими Сутність традиційного методу, який застосовується для розділення рацемічної суміші(або суміші енантюмерів) на окремі енантюмери, полягає у тому, що згадані енантюмери спочатку перетворюють на діастереоізомери шляхом одержання солі з оптично активною кислотою або основою Після ЦЬОГО згадані діастереоізомери можна розділити шляхом диференціального розчинення, фракціонованої кристалізації, хроматографічними засобами і т ш Додаткові подробиці щодо розділення енантюмерних сумішей можна знайти у роботі Дж Жака (J Jacques) та інших, Enantiomers, Racemates, and Resolutions, (1991) Переважними сполуками за цим винаходом є сполуки формули І, де 43 G-H X-NH Vh 58472 44 описано перед тим Згадані сполуки за цим винаходом можна одержати різноманітними шляхами, багато з яких є відомими фахівцям у цій галузі Конкретна ПОСЛІДОВНІСТЬ етапів, до яких удаються у процесі синтезування сполук формули І, залежить від сполуки, яка синтезується, вихідного матеріалу, який було застосовано, та відносної лабільності різноманітних складових, які було заміщено Приклади таких шляхів синтезу можна знайти на Схемах І - IV, які наведено далі, а також у Прикладах Один із шляхів синтезу для одержання сполук за цим винаходом показано на Схемі І, яку наведено далі Сполуки формул IV та IV є комерційно доступними або їх можна одержати за допомогою способів, відомих у цій галузі Сполуку формули IV можна одержати зі сполуки формули IV через похідний хлорангідрид, який одержують за стандартними методами з використанням тюнілхлориду або оксалілхлориду Внаслідок обробки одержаного хлорангідриду за допомогою джерела брому, наприклад, N-бромсукциніміду, з подальшим припиненням реакції шляхом змішування згаданого хлорангідриду з холодним етанолом, одержують сполуки формули IV Слід розуміти, що згадана група брому на сполуці формули IV може, фактично, бути будь-якою ВІДПОВІДНОЮ відщеплюваною групою (Q), як було визначено у цьому описі Цей спосіб одержання наведено далі на Схемі ІА D - -C(0)R6, де F 6 - 1-пірол ІДИНІЛ, 1? піперидиніл, 4-метил-1-піперидиніл, N.N-диметил 2 or / L - H або СНз, або їхня фармацевтично прийнятна сіль або сольват До переважних сполук належить сполука формули Id, яку наведено далі Н bra '} ECOH де R є репрезентативною групою Е ВІДПОВІДНО до визначення, яке було наведено для сполуки формули І, яку було наведено перед тим Згадані ВИХІДНІ матеріали додатково включають сполуки формули V, які є комерційно доступними або можуть бути звичайним шляхом синтезовані за допомогою способів, добре відомих у цій галузі Сполуки формули IV можна сполучати зі сполукою формули У(4-нітроімідазол) за допомогою способів, відомих у цій галузі, з одержанням сполуки формули lib' До придатних способів, які застосовують у процесі сполучення згаданих сполук, належить обробка сполуки формули IV органічною або неорганічною основою, з подальшим м реагуванням зі згаданою сполукою брому формули IV До стандартних органічних основ належать триалкіл аміни, гексаметилдисилазид калію, гексаметилдисилазид До переважних сполук належать також сполуки формул ІА та IB, які було наведено перед тим Впродовж здійснення будь-якої з наведених далі послідовностей синтезування може виникнути необхідність забезпечення захисту сприйнятливих або реакційноактивних груп на будь-якій зі згаданих молекул Це можна забезпечити шляхом застосування ВІДПОВІДНИХ захисних груп, як було ЛІТІЮ, дмзопропіламід ЛІТІЮ, карбонат калію і т ш Переважними для практичного втілення цього винаходу є гідрид натрію або карбонат калію у диметилформаміді Після цього сполуку формули lib' за допомогою гідроксиду ЛІТІЮ позбавляють захисної групи з одержанням сполуки формули lib, хоча у цій реакції можуть застосовуватись і ІНШІ реактиви до відщеплення захисних груп До таких реактивів до відщеплення належать стандартні сапоніфікаційні реактиви, наприклад, гідроксид натрію, гідроксид калію та гідроксид ЛІТІЮ 45 окситрипіролідинфосфонію гексафторфосфат) і т ш Переважним для практичного втілення цього винаходу є пдроксибензотриазол(НОВТ) Після цього згадана нітрогрупа одержаної сполуки формули Па може, за допомогою будь-якого придатного засобу з використанням ВІДПОВІДНОГО відновника, відновлюватись до аміногрупи Переважним для практичного втілення цього винаходу є каталітичне відновлення з застосуванням водню та 5% паладію на деревному вугіллі За допомогою згаданої реакції відновлення одержують сполуку формули II Переважний діапазон реакційних температур, які застосовуються у згаданих реакціях, знаходиться у межах від -40°С до 150°С, найпереважніший діапазон знаходиться у межах від 10°С до 40°С Згадані реакції можуть здійснюватись in situ, без виділення конкретної сполуки після її одержання Приклади цих реакцій наведено далі на Схемі 46 58472 По суті чисті (R) енантюмери сполук формули lib можуть також синтезуватись за методами, наведеними у патентах США №№5344937 та 5380866, розкриття яких наведено у цьому описі, як посилання Після ЦЬОГО сполуку формули lib за ВІДПОВІДНИХ умов за допомогою сполуки формули VI перетворюють на ВІДПОВІДНИЙ амід з одержанням сполуки формули Па Взагалі, амідування первинних або вторинних амінів формули VI може здійснюватись за цілим рядом способів, відомих у цій галузі, ВІДПОВІДНО до яких початковим етапом є активація кислоти з одержанням кращої відщеплюваної групи Придатні для цього активуючі реактиви також є відомими у цій галузі і до них належать дициклогексилкарбодиімід (DCC), і-(З-диметиламшопропіл)3-етилкарбодиіміду пдрохлорид(ЕОС) з пдроксибензотриазолом(НОВТ), оксалілхлорид, тюнілхлорид, РуВОР® (бензотриазол-1 -іл Схема І > все иовт or uxaXyl о Іїа Н 5% Pd-C де R є репрезентативним прикладом Е ВІДПОВІДНО до визначення, яке було наведено перед тим, та R2R1N є R6 ВІДПОВІДНО до визначення, яке було наведено перед тим Другу частину загального способу синтезування сполук формули І наведено на представленій далі Схемі II Репрезентативним вихідним матеріалом для цього синтезу є сполука формули ІПЬ', яка представляє собою ХІМІЧНО захищену форму амінокислоти О-серину Згаданий вираз "ХІМІЧНО захищену" означає, що обидві аміно- та карбоксильну функціональні групи було ВІДПОВІДНИМ образом захищено з метою полегшення подальших реакцій зі згаданою молекулою Подібні захисні реакції є ВІДОМІ фахівцям у цій галузі і можуть бути застосовані до інших придатних вихідних матеріалів Проміжні продукти формули ІПЬ' є комерційно доступними або їх можна одержати шляхом стандартного синтезу амінокислот Подібні способи синтезу добре ВІДОМІ пересічним фахівцям у цій галузі і їх опис наведено, наприклад, у роботі Chemistry and Biochemistry of Ammo Acids(3a редакцією Г К Чепмена(С С Chapman), 1985) Згадана захищена аміногрупа може бути позбавлена захисту за допомогою трифтороцтової кислоти та метиленхлориду для забезпечення можливості здійснення подальших реакцій з цією функціональною аміногрупою Наслідком цієї реакції відщеплення захисної групи є сполука формули ІПЬ Після ЦЬОГО сполука формули ІПЬ може піддаватись N-ацилюванню за допомогою амінозахищеної сполуки формули X з одержанням сполуки формули ПІа' ВІДПОВІДНІ активуючі реактиви для згаданої реакції N-ацилювання є відомими у цій 47 галузі і включають DCC, НОВТ, EDC та оксалілхлорид Переважним для практичного втілення цього винаходу є НОВТ Сполуки формули X є комерційно доступні або їх можна легко одержати з ВІДПОВІДНИХ доступних вихідних матеріалів Після цього згадану захищену карбоксильну групу згаданої сполуки формули ІІІа' вибірково позбавляють захисту, у типовому випадку, за допомогою гідроксиду ЛІТІЮ, з одержанням сполуки формули III Сполуки формули III, де вихідним матеріалом ІІІЬ' є метиловий ефір 2-г\ІЬос-амшопентановоі кислоти, можна також одержати шляхом, опис якого наведено на Схемі II Після ЦЬОГО сполуку формули III сполучають зі сполукою, яку було одержано шляхом відновлення lib' за допомогою водню та паладієвого каталізатору, з застосуванням реакції сполучення з одержанням сполуки формули Іа І, знову таки, типові реактиви для цього N-ацилювання є відомими у цій галузі і включають DCC та НОВТ Це є переважний метод сполучення, який застосовується у практичному втіленні цього винаходу Після цього карбоксильну групу сполуки формули Іа вибірково позбавляють захисту, сполучають на цій ДІЛЯНЦІ ЗІ сполукою формули VI, після чого додатково позбавляють захисту згадану аміногрупу з одержанням сполуки формули Іа Придатні реактиви для здійснення згаданих реакцій позбавлення захисту та сполучення обговорюються далі і є відомими у цій галузі Сполуки формули Іа охоплюються формулою І і є фармацевтично активними Переважний діапазон реакційних температур, які застосовуються у згаданих реакціях, знаходиться у межах від -40°С до 150°С, найпереважніший діапазон знаходиться у межах від 10°С до 40°С Згадані реакції можуть здійснюватись in situ, без виділення конкретної сполуки після її одержання За альтернативним варіантом, сполуки формули Па можуть сполучатись зі сполуками формули III з одержанням проміжних продуктів, які можуть позбавлятись захисту з одержанням сполук формули Іа Репрезентативні реакції наведено далі на Схемі II 58472 48 НОЕТ °1 Схема II. продовження libDCC, ОН ГОВТ О ш 1 З LiOH TFA 0 Іа де R є Е ВІДПОВІДНО до визначення, яке було наведено перед тим, та R2R1N є R6 ВІДПОВІДНО ДО визначення, яке було наведено перед тим Альтертнативну схему синтезу наведено на представленій далі Схемі III Сполука формули VII (5-нітробензімідазол) є комерційно доступною або 49 58472 и можна легко одержати за допомогою реакцій, відомих у цій галузі Сполуку формули VII у реакції алкілування сполучають зі сполукою формули IV з застосуванням реактивів сполучення, які обговорюються далі Одержують сполуку формули VIIIі з захищеною карбоксильною функціональною групою Після ЦЬОГО згадану захисну групу відщеплюють, як обговорювалось перед тим, у типовому випадку, за допомогою гідроксиду ЛІТІЮ, З подальшим сполученням зі сполукою формули XII Після цього відновлюють згадану нітрогрупу одержаної сполуки формули VIII з подальшим и сполученням зі сполукою формули III Після ЦЬОГО одержану сполуку формули ІЬ' позбавляють захисту з одержанням сполуки формули ІЬ Сполуки формули ІЬ охоплюються формулою І і є фармацевтично активними Згадані реакції представлено далі на Схемі III О) Me VIII Ще один додатковий репрезентативний шлях синтезу сполук формули І наведено далі на Схемі IV ВИХІДНІ матеріали формули IX (3амінонітробензол) є комерційно доступними На початковому етапі сполуку формули IX сполучають зі сполукою формули IV за допомогою засобів, обговорення яких було наведено перед тим Після цього одержану сполуку формули XI і позбавляють захисту з подальшим сполученням зі сполукою формули XII з одержанням сполуки формули XI Після ЦЬОГО сполуку формули XI відновлюють та додатково сполучають за допомогою реакції Nацилювання зі сполукою формули III Після цього одержану сполуку формули Іс' позбавляють захисту з одержанням сполуки формули Іс Умови здійснення згаданих реакцій обговорювались перед тим Сполуки формули Іс охоплюються формулою І і є фармацевтично активними 50 ГСаЧ 1 H 5t И С На додаток до Схем, опис яких було наведено перед тим, може бути застосованим енантюспецифічний протокол одержання сполук формули І У типовому випадку, вибирають схему реакції синтезу, за якою підтримується необхідна орієнтація хірального центру, присутнього у вихідному матеріалі До переважних реакційних схем належать ті, які, взагалі, забезпечують одержання сполук, які більше ніж на 95 ВІДСОТКІВ складаються з необхідного енантюмеру На Схемі V, яку наведено далі, R-заміщений феніл є репрезентативним прикладом Е замісників, присутніх у сполуках формули І, яку було наведено перед тим 51 58472 Q R Подальше обговорення спрямоване на реакції, які наведено на Схемі V Зокрема, згадані реакції сполук формул І, II та III відповідають наведеним у представленому перед тим обговоренні Схеми І Сполуку формули IV можна одержати шляхом алкілування сполуки, формули III за стандартними методами з використанням основи, наприклад, гідриду натрію, з подальшою обробкою електрофілом, наприклад, метил йодидом До переважних основ для цієї реакції належать гексаметилдисилазид натрію, ЛІТІЮ або калію, дизопропіламід ЛІТІЮ та гідрид натрію До переважних реактивів до метилування належать метилгалогеніди або будь-яка метильна група з ВІДПОВІДНОЮ заміщеною відщеплюваною групою, наприклад, тозилат, мезилат і т ін Сполуки формули V можна одержати шляхом гідролізу сполуки формули IV з застосуванням стандартних умов омилювання, відомих у цій галузі До придатних реактивів для цього перетворення належать гідроксид натрію або гідроксид ЛІТІЮ Одержану карбонову кислоту можна перетворити на хлорангідрид за стандартними методами з застосуванням тюнілхлориду або, за переважним варіантом, оксалілхлориду Після цього згаданий хлорангідрид може реагувати з сіллю ЛІТІЮ хіральноі допоміжної речовини, наприклад, (4R, 5S)-(+)4-метил-5-феніл-2-оксазолідинону, з одержанням сполук формул V та VI, які легко відокремлюються шляхом гель-хроматографування Сполуку формули VII можна одержати шляхом видалення згаданої хіральної допоміжної речовини за основних умов, наприклад, за допомогою гідроксиду ЛІТІЮ Для цього перетворення можуть 52 бути застосовані ІНШІ реактиви, ВІДОМІ у цій галузі для видалення хіральних допоміжних речовин типу оксазолідинону Згадані умови можуть включати застосування пдроксиду/пдропероксиду ЛІТІЮ, протоколів відновлення/окиснення, заміщення алкільної сірки та переамінування Сполуку формули VIII можна одержати зі сполуки формули VII за стандартними методами, відомими у цій галузі Одержання згаданого хлорангідриду з застосуванням оксалілабо тюнілхлориду з подальшим реагуванням з ВІДПОВІДНИМ заміщеним аміном (NR2) забезпечує одержання сполук формули VIII Сполуки формули IX можна одержати шляхом відновлення сполуки формули VIII за допомогою водню з паладієм на деревному вугіллі До інших методів, відомих у цій галузі, які можна застосувати для відновлення згаданої нітрогрупи, належить використання хлориду олова (II), заліза у кислотному розчину, сульфату заліза та водних розчинів лугів, активованого оксиду алюмінію та сульфіту натрію Після ЦЬОГО одержана 4-амшоімідазольна сполука формули Vila безпосередньо реагує з ВІДПОВІДНОЮ дипептидною кислотою (сполука формули XII) за стандартних умов сполучення пептидів, з залученням одержання активного ефіру згаданого дипептиду з подальшим реагуванням з аміном Vila До умов, придатних для одержання аміду, належить застосування DCC, EDC з НОВТ Сполуку формули XII можна одержати з метилового ефіру денатурованих D-амшокислот, наприклад, D-бензилоксисерину, D-триптофану та D-2-аміно5-фенілпентановоі кислоти і т ш , відомих у цій галузі Стандартні протоколи сполучення з залученням одержання активного ефіру згаданої амінокислоти за допомогою DCC/HOBT з подальшим реагуванням з N-Вос-амшоізомасляною кислотою забезпечують одержання дипептидних кислот формули XII Згадана Вос-захисна група сполуки формули IX може видалятись за стандартних кислотних умов, наприклад, у разі застосування розчину хлористоводневої кислоти у оцтовій кислоті або етилацетаті, трифтороцтової кислоти, тетраметилйодосилану, хлориду алюмінію, розчину сірчаної кислоти у діоксані та метансульфонової кислоти Додатковий метод одержання діастереоізомерних сполук формули І залучає застосування хроматографічної колонки з використанням хіральної фази Приклад такого препарату можна знайти у Прикладах, Частина 6, які наведено далі Переважними для практичного втілення цього винаходу є такі сполуки формули І, де згаданою стереохімією є (R,R) у двох хіральних центрах Прикладом згаданої переважної стереохімії є сполуки формул ІА та IB, які було наведено перед тим Далі наведено дві додаткові Схеми(Схеми VA та VB) одержання хіральних проміжних продуктів За описом Схеми VA, оптично чисті арилгліцинові амінокислоти можуть бути захищеними у аміноположенні шляхом реагування з ВІДПОВІДНОЮ захисною групою, наприклад, Вос Шляхом реагування згаданого Вос-захищеного проміжного продукту зі стандартним метилювальним реактивом, наприклад, метилйодидом, можна одержати ВІДПОВІДНИЙ 53 58472 фенолметиловий ефір Згаданий карбоксамід можна одержати шляхом сполучення з аміном, наприклад, диметиламіном, пірол ід ином або 4метилпіперидином, з застосуванням стандартних способів сполучення Переважними сполучними реактивами для цього винаходу є діетилціанофосфоран(ОЕСР), триетиламш та амін при температурі 0°С Згадана Вос-захисна група може бути видаленою за стандартних кислотних умов, перевага надається трифтороцтовій кислоті Необхідні 4-нітроімідазольні сполуки можна одержати шляхом реагування вільного аміну з 1,4динітроімідазолом з одержанням оптично чистих сполук, що визначається за допомогою хірального високоефективного рідинного хроматографування Такі хіральні проміжні продукти можна піддавати обробці, як описано на Схемах І та II, з одержанням діастереоізомерно чистих продуктів Наприклад, згадані хіральні нітроімідазоли, опис яких наведено на Схемах VA та VB, можна відновити за стандартних умов, наприклад, шляхом гідрогенізації з паладієвим каталізатором, з одержанням відповідної хіральної проміжної аміносполуки IL Подібні проміжні сполуки можна у подальшому сполучати зі сполуками типу III, як було описано перед тим, з одержанням хірального проміжного продукту, який можна позбавляти захисту з одержанням діастереоізомерно чистих сполук формули Іа Хіральний си Хіральна високоефективна рідинна хроматографія > 97% за виключенням помилки Додатковий підход та відповідну схему синтезу для одержання сполук за цим винаходом наведено далі на Схемі VI Схема VI Хірадьний синтез Р-фенілглшиншщазольнсн субодиниш Хіральна високоефективна рідинна хроматографія > 97% за виключенням помилки До фармацевтично активних сполук формули І належать як мінімум сполуки формул ІА, IB, Id та la', ВІДПОВІДНО до опису, який наведено у цьому документі Сполуки формули І можуть прийнятним способом відбиратись за активністю стимулятора секреції соматотропіну У типовій реакції відбору може бути застосована культура клітин гіпофізу, яку піддають експериментальній обробці сполуками формули І з ВІДПОВІДНИМ визначенням рівнів соматотропного гормону РІВНІ соматотропного гормону можуть визначатись за допомогою різноманітних способів радюімуноаналізу, відомих фахівцям у цій галузі Об'єм відбору сполук за активністю стимуляторів секреції соматотропіну може збільшуватись придатним способом для забезпечення більшої продуктивності Цей винахід додатково включає способи використання фармацевтично прийнятних солей сполук, визначених формулою І Сполука за цим ви 55 Солі аміногруп можуть також включати солі четвертинного амонію, у яких змінний азот несе відповідну органічну групу, наприклад, алкільну, алкенільну, алкінільну або аралкільну складову Солі, одержані доданням основи, включають солі, які було одержано доданням неорганічних основ, наприклад, гідроксидів, карбонатів, бікарбонатів і т ш амонію, лужних та лужноземельних металів Таким чином, до таких основ, придатних для одержання солей за цим винаходом, належать гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, карбонат калію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію, гідроксид кальцію, карбонат кальцію і т ш Особлива перевага надається солям калію та натрію Слід занотувати, що конкретний протиюн, який 56 становить частину будь-якої солі за цим винаходом, не відіграє критичної ролі доти, доки згадана сіль, як ціле, є фармакологічно прийнятною, та доти, доки згаданий протиюн не наділяє згадану сіль, як ціле, небажаними властивостями Цей винахід додатково включає способи використання фармацевтично прийнятних сольватів згаданих сполук Формули І Численні сполуки формули І можуть комбінуватись з розчинниками типу води, метанолу, етанолу та ацетонітрилу з утворенням фармацевтично прийнятних сольватів, наприклад, ВІДПОВІДНОГО гідрату, метанолату, етанолатута ацетонітрилату Цей винахід включає також способи використання фармацевтично прийнятних проліків згаданих сполук формули І Проліками є лікарський засіб, який було піддано хімічному модифікуванню і який може бути біологічно неактивним на своїй ДІЛЯНЦІ дії, але який може розкладатись або модифікуватись за допомогою одного або декількох ферментативних або інших процесів in vivo до вихідної бюактивної форми Згадані проліки повинні мати фармакокшетичний профіль, який відрізняється від фармакокшетичного профілю вихідної сполуки, що забезпечує полегшене абсорбування через епітелій слизової оболонки, краще утворення солі або поліпшену розчинність, або підвищену системну стабільність(наприклад, подовження періоду напіввиведення з плазми) 58472 находом, незважаючи на те, що вона, взагалі, є нейтральною, може мати достатньо кислотну або достатньо основну(або і ту, і іншу) функціональну групу, і, ВІДПОВІДНО, вступати до реакції з будьякою з цілого ряду неорганічних основ та неорганічних і органічних кислот з утворенням фармацевтично прийнятної солі Згаданий термін "фармацевтично прийнятна сіль", ЯКИЙ використано у цьому описі, означає солі сполук формули І, які є, по суті, нетоксичними для живих організмів До типових фармацевтично прийнятних солей належать солі, які було одержано шляхом реагування згаданих сполук за цим винаходом з фармацевтично прийнятною мінеральною або органічною кислотою або неорганічною основою Такі солі є відомими, як солі, одержані доданням кислоти або основи Кислотами, які традиційно застосовуються для одержання солей, одержаних доданням кислоти, є неорганічні кислоти, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, йодистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота і т ін , а також органічні кислоти, наприклад, ртолуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота, щавлева кислота, рбромфенілсульфонова кислота, карбонова кислота, бурштинова кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, оцтова кислота і т ін Прикладами таких фармацевтично прийнятних солей є сульфат, піросульфат, бісульфат, сульфіт, бісульфіт, фосфат, монопдрофосфат, дипдрофосфат, метафосфат, пірофосфат, хлорид, бромід, йодид, ацетат, пропюнат, деканоат, каприлат, акрилат, форміат, ізобутират, капроат, гептаноат, пропюлат, оксалат, малонат, сукцинат, суберат, себацат, фумарат, малеат, бутин-1,4-дюат, гексин-1,6дюат, бензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динітробензоат, пдроксибензоат, метокс и бензоат, фталат, сульфонат, ксилолсульфонат, фенілацетат, фенілпропюнат, фенілбутират, цитрат, лактат, упдроксибутират, гліколят, тартрат, метансульфонат, пропансульфонат, нафталш-1-сульфонат, нафталш-2-сульфонат, манделат, мезилат і т ш Переважними фармацевтично прийнятними солями, які було одержано шляхом додання кислоти, є солі, які було одержано за допомогою мінеральних кислот, наприклад, хлористоводневої кислоти та бромистоводневої кислоти, та солі, які було одержано за допомогою органічних кислот, наприклад, малеїнової кислоти та метансульфонової кислоти У типовому випадку, такі ХІМІЧНІ модифікації включають 1) ефірні або амідні ПОХІДНІ, ЯКІ можуть розщеплюватись естеразами або ліпазами, 2) пептиди, які можуть розпізнаватись специфічними або неспецифічними протеазами, або 3) ПОХІДНІ, які накопичуються на ДІЛЯНЦІ ДІЇ за вдяки мембранній селекції проліків або модифікованої форми проліків, або будь-яку комбінацію пунктів 1 - 3, які було наведено перед тим Опис традиційних процедур відбору та одержання придатних похідних проліків наведено, наприклад, у роботі Г Бундгаарда (Н Bundgaard), Design of Prodrugs, (1985) Згаданий термін "ефективна КІЛЬКІСТЬ", ЯКИЙ використано у цьому описі, означає КІЛЬКІСТЬ сполуки за цим винаходом, яка може забезпечити пригнічення, полегшення, поліпшення, лікування або запобігання появі подальших симптомів у ссавців, у тому числі, у людей, які можуть бути обумовлені зниженими рівнями ендогенного соматотропного гормону Згаданий термін "фармацевтично прийнятна лікарська форма" означає, що носій, розріджувач, наповнювачі та сіль повинні бути сумісними зі згаданим активним шгредієнтом(сполукою формули І) лікарської форми і не бути шкідливими для реципієнту Фармацевтичні лікарські форми можна виготовляти за процедурами, відомими у цій галузі Наприклад, згадані сполуки за цим винаходом можна вводити до складу лікарської форми з традиційними наповнювачами, розріджувачами або носіями з виготовленням таблеток, капсул і т ш Приклади наповнювачів, розріджувачів та носив, придатних для таких лікарських форм, включають наведені далі наповнювачі та розріджувачі, наприклад, крохмаль, цукри, маніт та ПОХІДНІ крем 57 нію, в'яжучі речовини, наприклад, карбоксиметильована целюлоза та ІНШІ ПОХІДНІ целюлози, альгінати, желатина та полівшілпіролідон, зволожуючі речовини, наприклад, гліцерин, речовини, які сприяють розпаду, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію та бікарбонат натрію, речовини для уповільнення розчинення, наприклад, парафін, прискорювачі резорбції, наприклад, сполуки четвертинного амонію, поверхнево-активні речовини, наприклад, цетиловий спирт, гліцерину моностеарат, адсорбційні носи, наприклад, каолін та бентоніт, та зм'якшувачі, наприклад, тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію та тверді поліетиленгліколі Кінцевими фармацевтичними формами можуть бути ПІЛЮЛІ, таблетки, порошки, пастилки, сиропи, аерозолі, саше, каше, еліксири, суспензії, емульсії, мазі, супозиторії, стерильні розчини до впорскування або стерильні розфасовані порошки і т ш , у залежності від типу наповнювача, який було використано На додаток до цього, згадані сполуки за цим винаходом є добре придатними для виготовлення стандартних дозованих лікарських форм уповільненого виділення Згадані лікарські форми можуть також складатись таким чином, що виділення згаданого активного інгредієнту відбувається виключно або переважно у певній частині шлунковокишкового тракту, можливо, впродовж певного періоду часу До складу таких лікарських форм можуть входити покриття, оболонки або захисні матриці, які можуть виготовлятись з полімерних речовин або восків Конкретна доза сполуки, необхідна для лікування, пригнічення або профілактики симптомів та/або захворювання на застійну серцеву недостатність у ссавця, утому числі, людей, за цим винаходом, буде залежати від конкретної хвороби, симптомів та тяжкості Доза, шляхи введення та частота введення вирішуються лікарем Взагалі, прийняті та ефективні дози становлять від 15мгдо 1000мг, у більш типовому випадку від 15мг до 80мг Такі дози будуть вводитись пацієнту, який потребує лікування, від одного до трьох разів кожного дня або з частотою, необхідною для забезпечення ефективності На додаток до цього, сполуки-стимулятори секреції соматотропшу, які розкрито у цьому описі, можуть вводитись пацієнту, який потребує лікування, у комбінації з іншими стимуляторами секреції соматотропшу, відомими у цій галузі, та/або з ВІДПОВІДНИМ протирезорбтивним засобом або засобами для профілактики або лікування остеопорозу та/або втрати м'язової сили До згаданих придатних протирезорбтивних засобів належать вибіркові модулятори рецепторів естрогену, біфосфонати, кальцитонін та гормонозамісні терапевтичні засоби На додаток до цього, у комбінації зі згаданими стимуляторами секреції соматотропшу може вводитись паратиреоідний гормон(РТН) Згаданий комбінований лікарський засіб може вводитись одночасно або послідовно Діапазон придатних доз сполук формули І знаходиться у межах від 0,01 мкг/кг/день до 60мг/кг/день Далі наведено репрезентативні фармацевтичні лікарські форми, до складу яких входять сполуки формули І 58472 58 Представлені далі лікарські форми наведено з ілюстративною метою і вони не призначені для будь-якого обмеження Загальна КІЛЬКІСТЬ активних інгредієнтів у таких лікарських формах становить від 0,1% до 99,9% від маси згаданої лікарської форми Згаданий термін "активний інгредієнт" означає сполуку формули І Лікарська форма 1 Виготовляють тверді желатинові капсули, до складу яких входять такі інгредієнти Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) Активний інгредієнт 30,0 Крохмаль 305,0 Стеарат магнію 5,0 Вищезгадані інгредієнти змішують та засипають до твердих желатинових капсул у КІЛЬКОСТІ 340мг Лікарська форма 2 Таблетовану лікарську форму виготовляють з використанням наведених далі інгредієнтів Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг^аблетку) Активний інгредієнт 25,0 Мікрокристалічна целюлоза 200,0 Колоїдний дюксид кремнію 10,0 стеаринова кислота 5,0 Вищенаведені компоненти змішують та пресують до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 240мг Лікарська форма З Виготовляють суху порошкову інгаляційну форму, до складу якої входять наведені далі компоненти Інгредієнт %(мас) Активний інгредієнт 5 Лактоза 95 Активний інгредієнт змішують з лактозою і одержану суміш вносять до сухого порошкового інгаляційного пристрою Лікарська форма 4 Таблетки, до складу кожної з яких входить ЗОмг активного інгредієнту, виготовляють таким чином . Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ . , _ . (мг^аблетку) 30,0мг 45,0мг 35,0мг Активний інгредієнт Крохмаль Мікрокристалічна целюлоза Полівшілпіролідон (у вигляді 10% розчину у воді) 4,0МГ Натрійкарбоксиметильований крохмаль 4,5мг Стеарат магнію 0,5мг Тальк 1,0мг Разом 120мг Згаданий активний інгредієнт, крохмаль та целюлозу пропускають через сито №20 (0,840мм) і ретельно змішують Розчин полівшілпіролідону змішують з одержаними порошками, які після цього пропускають через сито №16 (1,19мм) Одержані таким чином гранули висушують при температурі 50 - 60°С і пропускають через сито №16 (1,19мм) Натрійкарбоксиметильований крохмаль, стеарат магнію та тальк, попередньо пропущені через сито №30 (0,594мм), додають до вищезга 59 Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ Активний інгредієнт 25мг Гліцериди насичених жирних кислот до 2000мг Згаданий активний інгредієнт пропускають через сито №60 (0,248мм) і суспендують у гліцеридах насичених жирних кислот, попередньо розтоплених з застосуванням мінімального потрібного нагрівання Після цього суміш виливають до супозиторної форми номінальною МІСТКІСТЮ 2,0Г І витримують до охолодження Лікарська форма 7 Суспензії, 5,0мл доза кожної з яких вміщує 50мг медикаменту, виготовляють таким чином Інгредієнт 60 Інтравенозна лікарська форма може бути виготовлена таким чином 58472 даних гранул, які, після перемішування, пресують на таблетковій машині до утворення таблеток, маса кожної з яких дорівнює 120мг Лікарська форма 5 Капсули, кожна з яких вміщує 40мг медикаменту, виготовляють таким чином Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) Активний інгредієнт 40,0мг Крохмаль 109,0мг Стеарат магнію 1 Омг Разом 150,0мг Вищезгаданий активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито №20 (0,840мм) та засипають до твердих желатинових капсул у КІЛЬКОСТІ 150МГ Лікарська форма 6 Супозиторії, до складу кожного з яких входить 25мг активного інгредієнту, виготовляють таким чином КІЛЬКІСТЬ Активний інгредієнт 50,Омг Ксантанова камедь 4,Омг Натрійкарбоксиметильована целюлоза (11%) Мікрокристалічна целюлоза (89%) 50,0мг Цукроза 1,75г Бензоат натрію 10,0мг Коригентта барвник за потребою Дистильована вода до 5,0мл Згаданий медикамент, цукрозу та ксантанову камедь змішують, пропускають через сито №10 (2,00мм) і змішують з попередньо одержаним розчином мікрокристалічної целюлози та натрійкарбоксиметильованої целюлози у воді Бензоат натрію, коригентта барвник розбавляють деякою КІЛЬКІСТЮ води і додають з перемішуванням Після цього додають воду у КІЛЬКОСТІ, достатній для одержання кінцевого об'єму Лікарська форма 8 Капсули, кожна з яких вміщує 15мг медикаменту, виготовляють таким чином Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ (мг/капсулу) Активний інгредієнт 15,Омг Крохмаль 407,0мг Стеарат магнію 3 Омг Разом 425,0мг Вищезгаданий активний інгредієнт, целюлозу, крохмаль та стеарат магнію змішують, пропускають через сито №20 (0,840мм) та засипають до твердих желатинових капсул у КІЛЬКОСТІ 425МГ Лікарська форма 9 Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ Активний інгредієнт 250,0мг Ізотонічний фізіологічний розчин ЮООмл Лікарська форма 10 Місцева лікарська форма може бути виготовлена таким чином Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ Активний інгредієнт 1 - 10г Емульгований віск 30г Вазелинове масло 20г Безбарвний м'який парафін до 100г Безбарвний м'який парафін нагрівають до розтоплення До нього додають вазелинове масло та емульгований віск і перемішують до розчинення Додають активний інгредієнт і перемішування продовжують до його повного диспергування Після цього одержану суміш охолоджують до затверднуття Лікарська форма 11 ПІД'ЯЗИКОВІ або доротові таблетки, до складу кожної з яких входить Юмг активного інгредієнту, виготовляють таким чином Інгредієнт КІЛЬКІСТЬ на таблетку Активний інгредієнт 10,0мг Гліцерин 210,5мг Вода 143,0мг Цитрат натрію 4,5мг ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт 26,5мг Полівшілпіролідон 15,5мг Разом 410,0мг Гліцерин, воду, цитрат натрію, ПОЛІВІНІЛОВИЙ спирт та полівінілпіролідон змішують разом шляхом безперервного перемішування з підтримкою температури на рівні приблизно 90°С Після повного розчинення згаданих полімерів одержаний розчин охолоджують до температури приблизно 50 - 55°С і повільно примішують медикамент Одержану однорідну суміш виливають до форм, виготовлених з інертного матеріалу, з одержанням дифузної матриці, до складу якої входить лікарський препарат, товщиною приблизно 2 - 4мм Після цього одержану дифузну матрицю розрізають з одержанням окремих таблеток, які мають ВІДПОВІДНИЙ розмір У ІНШІЙ переважній лікарській формі, яка застосовується у згаданих способах за цим винаходом, застосовуються пристрої для черезшкірної доставки лікарського засобуабо пластирі Такі черезшкірні пластирі можуть бути застосованими для забезпечення безперервного або періодичного введення згаданих сполук за цим винаходом у контрольованих кількостях Конструкція та використання черезшкірних пластирів для доставки фармацевтичних агентів є добре відомими у цій галузі Див , наприклад, патент США №5023252, розкриття якого включено до цього опису як посилання Такі пластирі можуть конструюватись для безперервної та періодичної доставки фармацевтичних засобів, а також для їх доставки за потребою Часто може виникнути бажання або необхідність безпосереднього або опосередкованого введення фармацевтичної композиції до головного мозку До способів безпосереднього введення на

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Stimulators of somatotropin secretion

Автори англійською

Dodge Jeffrey Alan, Alt, Charles, Arthur, Braian Henri Ulman, Shepherd Timothy Alan

Назва патенту російською

Стимуляторы секреции соматотропина

Автори російською

Додж Джеффри Алан, Джоунз Скотт Алан, Брайант Генри Ульман, Мехл Брайан Стефан, Шеперд Тимоти Алан

МПК / Мітки

МПК: C07K 5/062, C07D 233/88, C07K 5/06, C07K 1/10, A61K 38/00

Мітки: секреції, підвищення, фармацевтична, соматотропного, рівня, соматотропіну, людини, ендогенного, лікарська, гормону, лікування, спосіб, варіанти, форма, тварини, стимулятори

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/250-58472-stimulyatori-sekreci-somatotropinu-varianti-sposib-pidvishhennya-rivnya-endogennogo-somatotropnogo-gormonu-u-lyudini-abo-tvarini-varianti-sposib-likuvannya-farmacevtichna-likarska.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Стимулятори секреції соматотропіну (варіанти), спосіб підвищення рівня ендогенного соматотропного гормону у людини або тварини (варіанти), спосіб лікування, фармацевтична лікарська форма (варіанти) та спосіб од</a>

Подібні патенти