Імідазопіридазини та лікарський засіб

І Імідазопіридазини формули І Rl—X (I) NO. в якій R1 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом R11, Сі-С4ал кіл карбоніл, Сі-С4алкокси карбоніл, сульфогрупу (-SO3H), циклічну систему або біциклічну систему, що заміщена радикалами R11 та R12, яку вибирають з групи, що включає пірол, фуран, тюфен, піразол, імідазол, імідазолін, оксазол, ізоксазол, тіазол.тіазолш, ізотіазол, триазол, оксадіазол, тіадіазол, тіадіазол-1-оксид, тетразол, гексапіранози, бензол, піридин, піридин-ІЧ-оксид, піридазин, піримідин, піразин, триазин, нафталін, ХІНОЛІН, хіназолін, хіноксалін, бензимідазол, бензоксазол, бензотіазол, тіазолопіридин та імідазопіридин, де R11 означає водень, Сі-С4алкіл, СзСуциклоалкіл, Сі-С4алкокси, Сі-С4алкоксиСг С4алкокси, Сі-С4ал кіл карбоніл, аміно-, dС4алкілкарбоніламшогрупу, галоген, трифторметил, трифторметокси, гідроксил, карбоксил, d С4алкокси карбоніл, Сі-С4алкілтю, d С4алкілсульфініл, Сі-С4алкілсульфоніл, сульфогрупу (-SO3H), нітрогрупу, гуанідін, феніл, феніл, що заміщений радикалом R111, піридил, піридил, що заміщений радикалом R111, імідазолілдюн, тіазоліл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом R111, групу -N(R112)R113 або -CO-N(R112)R113, а R12 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, галоген, аміногрупу, гідроксил, феніл або трифторметил, де R111 означає гідроксил, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, карбоксил, Сі-С4алкоксикарбоніл, галоген, аміносульфоніл або групу -N(R112)R113, R112 означає водень, Сі-С4алкіл, форміл, d С4ал кіл карбоніл або С і-С4 ал ко кси карбоніл, а R113 означає водень, Сі-С4алкіл або де R112 та R113 сумісно та включаючи азотний атом, з яким вони обидва зв'язані, означають піперидиновии або морфоліновии радикал, R2 означає водень, Сі-С4алкіл або галоген, А означає Сг-Суалкілен, X означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірку), Y означає О (кисень), S (сірку) або І\І-Сі-С4алкіл, а Z означає О (кисень) або S (сірку), або їх солі та їх N-оксиди, або солі N-оксидів 2 Сполука за п 1 формули Г R1—X R2 О (О NO. у якій R1, R2, А, X, Y та Z мають значення, що вказані в п 1, або солі цієї сполуки та и N-оксиди, або солі N-оксидів З Сполука за п 1 формули І, у якій R1 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом R11, Сі-С4ал кіл карбоніл, сульфогрупу (SO3H), циклічну систему або біциклічну систему, що заміщена радикалами R11 та R12, яку вибирають з групи, що включає пірол, фуран, тюфен, піразол, імідазол, імідазолін, оксазол, ізоксазол, тіазол, тіазолін, ізотіазол, триазол, оксадіазол, тіадіазол, тіадіазол-1-оксид, тетразол, гексопіранози, бензол, піридин, піридин-ІЧ-оксид, піридазин, піримідин, піразин, триазин, нафталін, ХІНОЛІН, ХІназолін, хіноксалін, бензимідазол, бензоксазол, бензотіазол, тіазолопіридин та імідазопіридин, ю о 1^ ю де R11 означає водень, Сі-С4алкіл, СзСуциклоалкіл, Сі-С4алкокси, Сі-С4алкоксиСг С4алкокси, Сі-С4ал кіл карбоніл, аміно-, d С4алкілкарбоніламшогрупу, галоген, трифторметил, трифторметокси, гідроксил, карбоксил, d С4алкокси карбоніл, Сі-С4алкілтю, d С4алкілсульфініл, Сі-С4алкілсульфоніл, сульфогрупу (-SO3H), нітрогрупу, гуанідін, феніл, феніл, що заміщений радикалом R111, піридил, піридил, що заміщений радикалом R111, імідазолілдюн, тіазоліл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом R111, групу -N(R112)R113 або -CO-N(R112)R113, а R12 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, галоген, аміногрупу, гідроксил або феніл, де R111 означає гідроксил, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, карбоксил, галоген, аміносульфоніл або групу N(R112)R113, R112 означає водень, Сі-С4алкіл, d С4ал кіл карбоніл або С і-С4 ал ко кси карбоніл, а R113 означає водень, Сі-С4алкіл, R2 означає водень, Сі-С4алкіл або галоген, А означає Сг-Суалкілен, X означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірку), Y означає О (кисень), S (сірку) або І\І-Сі-С4алкіл, а Z означає О (кисень) або S (сірку), або солі цієї сполуки та її N-оксиди, або солі N-оксидів 4 Сполука за п 1 формули І, в якій R1 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом R11, Сі-С4ал кіл карбоніл, сульфогрупу (-SO3H), циклічну систему або біциклічну систему, що заміщена радикалами R11 і R12, яку вибирають з групи, що включає імідазол, тетразол, гексопіранози, піридин, піридин-ІЧ-оксид, піримідин, бензимідазол татіазолопіридин, де R11 означає водень, Сі-С4алкіл, Сз-Суциклоалкіл, Сі-С4алкокси, Сі-С4алкоксиСі-С4алкокси, d С4ал кіл карбоніл, аміногрупу, галоген, трифторметил, гідроксил, карбоксил, Сі-С4алкоксикарбоніл, Сі-С4алкілтю, Сі-С4алкілсульфоніл, феніл, феніл, що заміщений радикалом R111, піридил, піридил, що заміщений радикалом R111, імідазолілдюн, тіазоліл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом R111, групу-N(R112)R113, а R12 означає водень, Сі-С4алкіл, аміногрупу або гідроксил, де R111 означає гідроксил, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси або групу-N(R112)R113, R112 означає водень, Сі-С4алкіл або d С4ал кіл карбоніл, а R113 означає водень, Сі-С4алкіл, R2 означає водень, Сі-С4алкіл або галоген, А означає Сг-Сбалкілен, X означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірку), Y означає О (кисень), S (сірку) або І\І-Сі-С4алкіл, а Z означає О (кисень) або S (сірку), Винахід відноситься до сполук, що призначені для використання у фармацевтичній промисловості при готуванні лікарських препаратів В європейській патентній публікації 632040 57056 або солі цієї сполуки та и N-оксиди, або солі Nоксидів 5 Сполука за п 1 формули Г R1-X N0. в якій R1 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом R11, Сі-С4ал кіл карбоніл, сульфогрупу (-SO3H), циклічну систему або біциклічну систему, що заміщена радикалами R11 і R12, яку вибирають з групи, що включає імідазол, тетразол, піридин, піримідин та бензимідазол, R11 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, d С4алкоксиСі-С4алкокси, Сі-С4алкілтю, d С4алкілсульфоніл, феніл, феніл, що заміщений радикалом R111, піридил, піридил, що заміщений радикалом R111 або тіазоліл, R12 означає водень, де R111 означає гідроксил або Сі-С4алкіл, R2 означає Сі-С4алкіл або галоген, А означає С2-С4алкілен, X означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірку), Y означає О (кисень), S (сірку) або І\І-Сі-С4алкіл, а Z означає О (кисень) або S (сірку), або солі цієї сполуки та и N-оксиди, або солі Nоксидів 6 Сполука за п 1 формули Г NO. у якій R1 означає бензимідазол-2-іл, R2 означає Сі-С4алкіл або галоген, А означає С2-С4алкілен, X означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірку), Y означає О (кисень), S (сірку) або N-Ci-C4anKin, a Z означає О (кисень) або S (сірку), або солі цієї сполуки та и N-оксиди, або солі Nоксидів 7 Сполука за п 1 формули І, в якій X означає S (сірку), Y означає S (сірку) та Z означає О (кисень) або S (сірку) 8 Сполука за п 1 формули І, в якій А означає C-zС4алкілен, X означає S (сірку), Y означає N-Cr С4алкіл та Z означає О (кисень) або S (сірку) 9 Сполуки за п 1, які використовують для боротьби проти бактерій Hehcobacter 10 Лікарський засіб, що включає сполуку за п 1 сумісно зі звичайними фармацевтичними допоміжними засобами або наповнювачами М у у описані імідазолові ПОХІДНІ, ЩО, ЯК гадають, мають антибактеріальну дію Винахід відноситься до сполук формули 1 в якій А 2 (1) 57056 R1 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, що що можна згадати, служать метоксикарбоніловий заміщений радикалом R11, Сі-С4ал кіл карбоніл, d та етоксикарбоніловий радикали С4алкоксикарбоніл, сульфогрупу (-SO3H), циклічну У контексті опису даного винаходу гексапірасистему або біциклічну систему, що заміщена ранози являють собою гексози (такі, як, наприклад, дикалами R11 та R12, що вибирають із групи, що галактоза, манноза або, особливо, глюкоза), що включає пірол, фуран, тюфен, піразол, імідазол, знаходяться в піранозидній формі і які зв'язані з імідазолін, оксазол, ізоксазол, тіазол, тіазолін, ізоіншою частиною молекули глікозидним зв'язком тіазол, триазол, оксадиазол, тіадиазол, тіадиазолОсобливо краща глюкопіраноза 1-оксид, тетразол, гексопіранози, бензол, піридин, Сз-С7Циклоалкіл означає циклопропіловий, ципіридин-ІЧ-оксид, піридазин, піримідин, піразин, клобутиловий, циклопентиловий, циклогексиловий триазин, нафталін, ХІНОЛІН, хіназолін, хіноксалін, та циклогептиловий радикал бензимідазол, бензоксазол, бензотіазол, тіазолоСі-С4алкоксиСі-С4алкокси являє собою d піридин та імідазопіридин, С4алкокси, що заміщений Сі-С4алкоксирадикалом Прикладами, що можна згадати, служать метоксиДе етокси-, етоксиетокси- та метоксипропоксирадикаR11 означає водень, Сі-С4алкіл, Сзли Суциклоалкіл, Сі-С4алкокси, Сі-С4алкоксиСг С4алкокси, Сі-С4ал кіл карбоніл, аміно-, dСі-С4алкілкарбоніламшогрупа являє собою С4алкілкарбоніламшогрупу, галоген, трифтормеаміногрупу, що заміщена одним із вищевказаних тил, трифторметокси гідроксил, карбоксил, d Сі-С4алкоксикарбонілових радикалів Прикладом, С4алкокси карбоніл, Сі-С4алкілтю, dщо можна згадати, є ацетиламшогрупа (ацетамідна група) С4алкілсульфініл, Сі-С4алкілсульфоніл, сульфогрупу (-SO3H), нітрогрупу, гуанідин, феніл, феніл, Сі-С4алкілтю являє собою радикал, що, в дощо заміщений радикалом R111, піридил, піридил, даток до атому сірки, містить один із вищевказащо заміщений радикалом R111, імідазолілдюн, них Сі-С4алкілових радикалів До прикладів, що тіазоліл, Сі-С4алкіл, що заміщений радикалом можуть бути згадані, відносяться метилтю- і етилR111, rpyny-N(R112)R113 a6o-CO-N(R112)R113, а тюгрупи R12 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, Сі-С4алкілсульфшіл являє собою радикал, що, галоген, аміногрупу, гідроксил, феніл або трифтов додаток до сульфінілової групи (-SO-), містить р метил, один із вищевказаних Сі-С4алкілових радикалів До прикладів, що можуть бути згадані, відносяться Де метилсульфініловий та етилсульфініловий радиR111 означає гідроксил, Сі-С4алкіл, d кали С4алкокси, карбоксил, Сі-С4алкоксикарбоніл, галоген, аміносульфоніл або rpyny-N(R112)R113, Сі-С4алкілсульфоніл являє собою радикал, що, в додаток до сульфонілової групи (-SO2-), місR112 означає водень, Сі-С4алкіл, форміл, d тить один із вищевказаних Сі-С4алкілових радикаС4ал кіл карбоніл або Сі-С4алкокси карбоніл, a R113 лів До прикладів, що можуть бути згадані, відноозначає водень або Сі-С4алкіл, сяться метил сульфоніловий та або, де етилсульфоніловий радикали R112 та R113 спільно та включаючи азотний атом, з яким вони обидва зв'язані, позначають Прикладами Сі-С4алкілових радикалів, заміпіперидиновий або морфоліновий радикал, R2 щених групою R111, що можуть бути згадані, є означає водень, Сі-С4алкіл або галоген, метоксикарбонілетиловий, 2А означає Сі-С4алкілен, етоксикарбонілетиловий, метоксикарбонілметиловий, карбоксиметиловий, 2-пдроксиетиловий, меX означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сіртоксиметиловий, 2-метоксиетиловий, діметиламіку), нометиловий та 2-діметиламшоетиловий Y означає О (кисень), S (сірку) або N-Cr радикали С4алкіл, а Z означає О (кисень) або S (сірку), Сг-Суалкілен означає прямоланцюжні або розі до солей цих сполук та їх N-оксидів, а також галужені алкіленові радикали, що містять 2-7 вугдо солей N-оксидів лецевих атоми Прикладами, що можуть бути приведені, є гептиленовий, ізогептиленовий (2Сі-С4алкіл означає прямоланцюжні або розгаметилгексиленовий), гексиленовий, ізогексиленолужені алкілові радикали, що містять 1-4 вуглецевий (2-метилпентиленовий), неогексиленовий (2,2вих атома Прикладами, що можуть бути приведедіметилбутиленовий), пентиленовий, ізопентилені, є бутиловий, ізобутиловий, втор-бутиловий, новий (3-метилбутиленовий) неопентиленовий трет-бутиловий, пропіловий, ізопропіловий, етило(2,2-діметилпропіленовий), бутиленовий, ізобутивий і метиловий радикали леновий, втор-бутиленовий, трет-бутиленовий, Сі-С4ал кіл карбоніл являє собою радикал, пропіленовий, ізопропіленовий та етиленовий раякий, крім карбонілової групи, містить один із видикали Кращі етиленовий (-СН2СН2-), бутиленощезгаданих Сі-С4алкілових радикалів Прикладом, вий (-СН2СН2СН2СН2-) і, особливо, пропіленовий (що можна згадати, служить ацетиловий радикал СН2СН2СН2-) радикали Сі-С4алкокси являє собою радикал, що, крім кисневого атома, містить один із вищезгаданих d ЦИКЛІЧНІ системи або біциклічні системи R1 С4алкілових радикалів Прикладами, що можна можуть бути зв'язані з X в будь-якому реакційносзгадати, служать метокси-та етоксирадикали проможному положенні 3 іншого боку, замісники R11 та R12 в циклічних системах або біциклічних Сі-С4алкоксикарбоніл являє собою радикал, системах R1 також можуть бути зв'язані в будьщо, крім карбонілової групи, містить один із вищезгаданих Сі-С4алкілових радикалів Прикладами, 57056 8 якому реакційноспроможному положенні Приклапіримідиніл, 4,6-діпдрокси-2-піримідиніл, 2,4дами радикалів R1, що можуть бути згадані, є дипдрокси-5-пиримидиніл, 2-амшо-4-етиламшо-6піримідиніл, 4-метил-2-піримідиніл, 4,6-діметил-22-пірроліл, 3-пірроліл, 1-метил-З-пірроліл, 2піримідиніл, 2-етилтю-6-метил-4-піримідиніл, 2фурил, 3-фурил, 2-метил-З-фурил, 2пдрокси-4-піримідиніл, 5-метокси-4-піримідиніл, 4діметиламшометил-5-метил-З-фурил, 5-(2трифторметил-2-піримідиніл, 1,3,4-триазин-2-іл, діметіламшо-етил)-2-фурил, 5-метил-2-фурил, 25,6-діпдрокси-1,3,4-триазин-2-іл, 1-нафтил, 2тіеніл, 3-тіеніл, 5-хлор-2-тіеніл, 3-піразоліл, 4нафтил, 2-хінолил, 8-хшолил, 7-трифторметил-4піразоліл, 1-метил-З-піразоліл, 1-(2хінолил, 4-хшазоліл, 4-пдрокси-2-хшазоліл, 2діметиламшоетил)-3-піразоліл, 2-імідазоліл, 1хіноксалил, 2-бензимідазоліл, 5-метил-2метил-2-імідазоліл, 5-нітро-1-імідазоліл, 2-метилбензимідазоліл, 5-нітро-2-бензимідазоліл, 55-нітро-1-імідазоліл, 4,5-діфеніл-1-імідазоліл, 2сульфо-2-бензимідазоліл, 5-метокси-2імідазолініл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 4,5-діметил, 2-оксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 3,5бензимідозоліл, 5-(2-тіазоліл)-2-бензимідазоліл, 5діметил-4-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4,5-діметилметилтю-2-бензимідазоліл, 5-метилсульфоніл-22тіазоліл, 4-метил-5-карбоксиметил-2-тіазоліл, 3,4бензимідазоліл, 2-бензоксазоліл, 2-бензотіазоліл, діметил-2-тіазоліл, 2-тіазолшіл, 3-ізотіазоліл, 1,2,35-хлор-2-бензотіазоліл, 6-нітро-2-бензотіазоліл, 6триазол-4-іл, 1,2,4-триазол-З-іл, 1-метил-1,2,3амшо-2-бензотіазоліл, 6-метокси-2-бензотіазоліл, триазол-4-іл, 1 -метил-1,2,4-триазол-З-іл, 4-метил6-етокси-2-бензотіазоліл та 2-імідазопіридил 1,2,4-триазол-З-іл, 1-(2-діметіламшоетил)-1,2,3Прикладами замісників R1 (якщо вони являють триазол-4-іл, 3-амшо-1,2,4-триазол-5-іл, 4-метил-5собою Сі-С4алкіли, заміщені радикалами R11), що трифторметил-1,2,4-триазол-З-іл, 5-метил-1,2,4можуть бути згадані додатково, є радикали триазол-3-іл, 1,3,4-оксадиазол-2-іл, 5-метил-1,3,42-пдроксиетил, 2-карбоксиетил, 2оксадиазол-2-іл, 5-феніл-1,3, 4-оксадиазол-2-іл, 3аміноетил, 2-діметиламшоетил, 2феніл-1,2,4-оксадиазол-5-іл, 1,2,5-тіадиазол-4-іл, діетиламіноетил, 2-ацетиламшоетил, циклопропі1,2,5-тіадиазол-4-іл-1-оксид, 1,3,4-тіадиазол-2-іл, лметил, 2-оксопропіл та 2,2,2-трифторетил 1,2,3-тіадиазол-2-іл, 5-метил-1,3,4-тіадиазол-2-іл, Прийнятні солі сполук формули 1 являють со2-амшо-1,3,4-тіадиазол-5-іл, 5-амшо-1,3,4бою як кислотно-аддитивні солі, так і солі з основами Серед кислотно-аддитивних солей можна тіадиазол-2-іл, 5-трифторметил-1,3,4-тіадиазол-2конкретно згадати фармакологічно прийнятні солі іл, 5-тетразоліл, 1-метил-5-тетразоліл, 1-феніл-5мінеральних та органічних кислот, що звичайно тетразоліл, 1-(2-діметиламшоетил)-5-тетразоліл, застосовують у фармації Фармакологічно не1-(4-амшосульфонілфеніл)-5-тетразоліл, 1прийнятні солі, що спочатку можуть бути отримані карбоксиметил-5-тетразоліл, 1-(пдроксиетил)-5в якості продуктів процесу, наприклад процесу тетразоліл, феніл, 2-амшо-4-хлорфеніл, 2-амшо-4одержання сполук ВІДПОВІДНО ДО винаходу в протрифторметилфеніл, 4-ацетамідофеніл, 2мисловому масштабі, перетворюють у фармаколоамінофеніл, 3-амінофеніл, 4-амшофеніл, 2гічно прийнятні солі способами, які ВІДОМІ фахівбромфеніл, 3-бромфеніл, 4-бромфеніл, 2цям у даній області техніки Ці прийнятні являють хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 4-хлорфеніл, 2,5собою водорозчинні та нерозчинні у воді кислотнодіхлорфеніл, 2,6-діхлорфеніл, 3,4-діхлорфеніл, адитивні солі з кислотами, такими, як, наприклад, 2,3-діхлорфеніл, 2,4-діхлорфеніл, 3,5-діхлорфеніл, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кис2-хлор-6-метилфеніл, 4-хлор-2-метилфеніл, 2лота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана хлор-4-фторфеніл, З-хлор-4-фторфеніл, 2,4кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, Dдіметилфеніл, 2,5-діметилфеніл, 2,6глюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4діметилфеніл, 3,4-діметилфеніл, 3,5-діметилфеніл пдроксибензоіл)бензойна кислота, масляна кисло, 2-етилфеніл 4-етилфеніл, 2-фторфеніл, 4та, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, фторфеніл, 3-фторфеніл, 2-пдроксифеніл, 4лауринова кислота, яблучна кислота, фумарова пдроксифеніл, 2-пдроксиметилфеніл, 4кислота, бурштинова кислота, щавлева кислота пдроксиметилфеніл, 2-ізопропілфеніл, 4винна кислота, ембонова кислота, стеаринова ізопропілфеніл, 2-метоксифеніл, 3-метоксифеніл, кислота, толуолсульфонова кислота, метансуль4-метоксифеніл, 2,5-діметоксифеніл, 3,4фонова кислота або З-пдрокси-2-нафтойна кислодіметоксифеніл, 2-карбоксифеніл, 4та, причому при одержанні солей ці солі викорискарбоксифеніл, 2-метоксикарбонілфеніл, 4товують (в залежності від того, чи є кислота одноеітрофеніп, 2-нітро-4-фторметилфеніл, 2або багатоосновною, і в залежності від тієї солі, метилфеніл, 3-метилфеніл, 4-метил феніл, 4що необхідно одержати) у еквімолярному або відтретбутилфеніл, 4-метилтюфеніл, 3мінному від нього кількісному співвідношенні діметиламшометилфеніл, 3піперідинометилфеніл, 3-карбоксиметилфеніл, 4У випадку сполук формули 1, що містять (а) карбоксиетилфеніл, 3-трифторметилфеніл, 4карбоксильну групу (групи) або що містять (а) сутрифторметилфеніл, 2-трифторметилфеніл, 2льфогрупу (групи), прийнятними солями є також трифторметоксифеніл, 4-трифторметоксифеніл, 2солі з основами Прикладами солей з основами, піридил, 4-піридил, З-пдрокси-2-піридил, 3що можуть бути згадані, служать ЛІТІЄВІ, натрієві, карбокси-2-піридил, 5-нітро-2-піридил, З-амшо-6калієві, кальцієві, алюмінієві, магнієві, титанові, метокси-2-піридил, 5-трифторметил-2-піридил, 3амонієві, меглумінові та гуанідшієві солі, причому в хлор-5-трифторметил-2-піридил, 3-трифторметилцьому випадку основи також використовують в 2-піридил, 2-піридил-1 -оксид, 2-піримідиніл, 2еквімолярному або відмінному від нього кількісноамшо-4-піримідиніл, 4-амшо-2-піримідиніл, 2,4му співвідношенні діамшо-6-піримідиніл, 4-амшо-6-пдрокси-2 57056 10 С4алкілкарбоніламшогрупу, галоген, трифторметил, трифторметокси, гідроксил, карбоксил, С г С4алкокси карбоніл, Сі-С4алкілтю, Сг С4алкілсульфоніл, нітрогрупу, феніл, феніл, заміщений радикалом R111, піридил, піридил, заміщений радикалом R111, імідазолілдюн, тіазоліл, С г С4алкіл, заміщений радикалом R111, групуN(R112)R113 a6o-CO-N(R112)R113, а С43ЛКІЛ R12 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, галоген, аміногрупу, гідроксил або феніл, де В іншому варіанті (у варіанті в) виконання винаходу пропонуються сполуки формули 1, у якій X R111 означає гідроксил, Сі-С4алкіл, С г означає S (сірку) С4алкокси, карбоксил, галоген, аміносульфоніл або rpyny-N(R112)R113, R112 означає водень, С г В іншому варіанті (у варіанті в) виконання виС4алкіл, Сі-С4ал кіл карбоніл або Сг находу пропонуються сполуки формули 1, у якій X С4алкоксикарбоніл, а означає S (сірку), У варіанті (г) виконання винаходу пропонуютьR113 означає водень або Сі-С4алкіл, R2 ознася сполуки формули 1, у якої Y означає О (кисень) чає водень, Сі-С4алкіл або галоген, і Z означає О (кисень) А означає Сг-Суалкілен, У варіанті (д) виконання винаходу пропонуX означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірються сполуки формули 1, у якої Y означає S (сірку), Y означає О (кисень), S (сірку) або N-Cr ку) і Z означає S (сірку) С4алкіл, a Z означає О (кисень) або S (сірку), і солями цих сполук та їх N-оксидів, а також солями NУ варіанті (є) виконання винаходу пропонуоксидів ються сполуки формули 1, у якої Y означає N-Cr С4алкіл, a Z означає S (сірку) Сполуки, що варто особливо підкреслити, є сполуками формули 1 в якій R1 означає водень, У варіанті (ж) виконання винаходу пропонуСі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, заміщений радикалом R11, ються сполуки формули 1, у якої Y означає О (киСі-С4ал кіл карбоніл, сульфогрупу (-SO3H), циклічну сень), a Z означає S (сірку) систему або біциклічну систему, заміщену радикаКращими сполуками формули 1 є ті, у яких залами R11 та R12, що вибирають із групи, що місник R2 знаходиться в 3-му положенні піридиновключає імідазол, тетразол, гексопіранози, піривого кола дин, піридин-ІЧоксид, піримідин, бензимідазол та Більш ТОГО, кращі сполуки формули 1 являють тіазолопіридин, собою такі, у яких містковий фрагмент-Y-A-Z-, зв'язаний із піридиновим колом, приєднаний до 3Де нітроімідазо[1,2-Ь]піридазину в положенні 6 R11 означає водень, Сі-С4алкіл, СзСуциклоалкіл, Сі-С4алкокси, Сі-С4алкоксиСг Таким чином, кращі сполуки, запропоновані С4алкокси, Сі-С4ал кіл карбоніл, аміногрупу, галоВІДПОВІДНО до винаходу, є сполуки формули 1* ген, трифторметил, гідроксил, карбоксил, С г С4алкокси карбоніл, Сі-С4алкілтю, Сг •А—Z (1*) С4алкілсульфоніл, феніл, феніл, заміщений радикалом R111, піридил, піридил, заміщений радикалом R111, імідазолілдюн тіазоліл, Сі-С4алкіл, зау якій міщений радикалом R111, або rpyny-N(R112)R113, R1, R2, А, X, Y і Z мають значення, зазначені а вище, R12 означає водень, Сі-С4алкіл, аміногрупу і солями цих сполук, їх N-оксидами, а також або гідроксил, солями N-оксидів Де Більш ТОГО, кращі сполуки формули 1 або фоR111 означає гідроксил, Сі-С4алкіл, С г рмули 1* є сполуки, у яких А С4алкокси або rpyny--N(R112)R113, означає етилен або пропілен R112 означає водень, Сі-С4алкіл або С г Сполуки, які варто підкреслити, є сполуки фоС4ал кіл карбоніл, a R113 означає водень або С г рмули 1 у якої С43ЛКІЛ, R1 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, заR2 означає водень, Сі-С4алкіл або галоген, міщений радикалом R11, Сі-С4ал кіл карбоніл, суА означає Сг-Сбалкілен, льфогрупу (-SO3H), циклічну систему або біциклічX означає ну систему, заміщену радикалами R11 і R12, що ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірку), вибирають із групи, яка включає піррол, фуран, Y означає О (кисень), S (сірку) або N-Cr тюфен, піразол, імідазол, імідазолін, оксазол, ізоС4алкіл, а ксазол, тіазол, тіазолін, ізотіазол, триазол, оксадиазол, тіадиазол, тіадиазол-1-оксид, тетразол, гекZ означає О (кисень) або S (сірку), і солями со-піранози, бензол, піридин, піридин-ІЧ-оксид, цих сполук та їх N-оксидів, а також солями Nпіридазин, піримідин, піразин, нафталін, ХІНОЛІН, оксидів хіназолін хіноксалін, бензимідазол, бензотіазол, Кращими сполуками є сполуки формули 1* в тіазолопіридин та імідазопіридин, якій R1 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкіл, заДе міщений радикалом R11 Сі-С4ал кіл карбоніл, R11 означає водень, Сі-С4алкіл, Сзсульфогрупу (-SO3H), циклічну систему або біцикСуциклоалкіл, Сі-С4алкокси, Сілічну систему, заміщену радикалами R11 і R12, що С4алкокси, Сі-С4ал кіл карбоніл, аміно-, По одному з варіантів (по варіанту а) виконання винаходу пропонуються сполуки формули 1, в якій X означає ЛІНІЮ зв'язку, a R1 означає водень, Сі-С4алкіл або Сі-С4алкіл, заміщений радикалом R11 В іншому варіанті (у варіанті б) виконання винаходу пропонуються сполуки формули 1, у якій X означає О (кисень), a R1 означає водень або С г 11 57056 вибирають із групи, яка включає імідазол, тетразол, піридин, піримідин і бензимідазол, Де R11 означає водень, Сі-С4алкіл, Сі-С4алкокси, Сі-С4алкокси Сі-С4алкокси, Сі-С4алкілтю, dС4алкілсульфоніл, феніл, феніл заміщений радикалом R111, піридил, піридил, заміщений радикалом R111 аботіазоліл, R12 означає водень Де R111 означає гідроксил або Сі-С4алкіл R2 означає Сі-С4алкіл або галоген, А означає Сі-С4алкілен, X означає ЛІНІЮ зв'язку, О (кисень) або S (сірку), Y означає О (кисень), S (сірку) або Н-Сг С4алкіл, a Z означає О (кисень) або S (сірку), і солі цих сполук та їх N-оксиди, а також солі N-оксидів В приведених нижче таблицях подані конкретні приклади сполук по винаходу 12 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-1 л 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл) бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 1 Таблиця З Сполуки формули 1 *, в яких X означає простий зв'язок, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 Н Н Н Н Н Н Н Н Н н н н н н н н R2 метил метил хлор хлор метил метил хлор хлор метил метил хлор хлор метил метил хлор хлор Y 0 0 0 0 0 0 0 0 S S S S N-метил N-метил N-метил N-метил А етилен пропілен етилен пропілен етилен пропілен етилен пропілен етилен пропілен етилен пропілен етилен пропілен етилен пропілен Z 0 0 0 0 S S S S S S S S S S S S Таблиця 2 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає О, Z означає О, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-1 л 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл) бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил Сполуки формулиі *, в яких X означає О, Y означає О, Z означає О, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 R2 метил м ето кс и ето кс и етил метил ацетил метил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл метил метил Н метил метил метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-1 л метил метил 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл метил 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл метил 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл метил 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл метил 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазолметил 2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл метил хлор м ето кс и ето кс и етил хлор ацетил хлор 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл хлор хлор Н хлор метил хлор метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-1 л хлор хлор 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл хлор 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл хлор 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл хлор 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл хлор 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазолхлор 2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл хлор 13 57056 Таблиця 4 Сполуки формули І * , в яких X означає S, Y означає О, Z означає О, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 R2 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 -тетразол-5 метил метил метил метил метил метил метил ІЛ 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1-(3-метилпіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(піридин-2-ил)-1Н-імідазол-2-ил м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1-(3-метилпіридин-2-ил)-1Німідазол-2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл метил метил метил метил Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає О, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор R1 хлор Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл) бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл R2 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5 метил метил метил метил метил метил метил ІЛ хлор хлор хлор 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2 хлор ІЛ хлор хлор хлор Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає О, Z означає О, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 6 метил Таблиця 5 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл 14 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1-(3-метилпіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5ІЛ 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-ил 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2ІЛ 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1-(3-метилпіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(піридин-2-ил)-1Н-імідазол-2-ил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 15 Таблиця 7 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає О, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил Ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н Метил Метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 8 Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає О, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-ил)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл 16 57056 R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 9 Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає О, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1 -феніл-1 Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 17 18 57056 Таблиця 10 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає N-метил, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(піридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 11 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає N-метил, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 12 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає S, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл) бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-ил)-1 Н-імідазол2-іл 1 -(піридин-2-іл)- Ш-імідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 19 20 57056 Таблиця 13 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає S, Z означає S, А означає пропілен, а Інші замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-ил 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 14 Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає S, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензимідазоліл н Метил Метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензимідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензимідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензимідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 15 Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає S, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензімідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензімідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензімідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензімідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл-метил 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл м ето кс и ето кс и етил ацетил 2-піримідиніл 2-бензімідазоліл Н метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензімідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензімідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензімідазол-2-іл 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл-метил 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл метил метоксиетил 1 -(4-пдроксифеніл)-1 Н-тетразол-5-іл 4-піридил 5-метилтюбензімідазол-2-іл 5-(тіазол-2-іл)бензімідазол-2-іл 5-метилсульфонілбензімідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 21 22 57056 Таблиця 17 Продовження таблиці 15 R1 1-феніл-1Н-тетразол-5-іл-метил 1 -(3-метилпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-іл R2 хлор хлор хлор Таблиця 16 Сполуки формули Г, в яких X означає О, Y означає О, Z означає О, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає О, Z означає О, А означає пропілен, а Інші замісники мають наступні значення R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор R1 R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 23 Таблиця 18 Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає О, Z означає О, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає О, Z означає О, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл хлор Таблиця 19 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 24 57056 R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 20 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає О, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 25 57056 Продовження таблиці 20 R1 R2 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2 метил ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-д метилам і ноетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил 2-д иетилам і ноетил 2-ацетилам і ноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл хлор хлор хлор Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає О, Z означає S, А означає пропілен, а Інші замісники мають наступні значення R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил 2-д иетилам і ноетил 2-ацетилам і ноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 4-ПДРОКСИ-5етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 4-ПДРОКСИ-5етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 22 хлор Таблиця 21 R1 26 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2 Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає О, Z означає S, А означає етилен, а Інші замісники мають наступні значення R1 R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил 2-д иетилам і ноетил 2-ацетилам і ноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 4-ПДРОКСИ-5етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ метил 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор 27 28 57056 Продовження таблиці 22 R1 R2 2-д метилам і ноетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 4-ПДРОКСИ-5етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл хлор хлор хлор 4-ПДРОКСИ-5етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ хлор хлор 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл хлор хлор хлор Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає О, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил 2-д иетилам і ноетил 2-ацетилам і ноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамтопіримідин-2-іл метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 4-ПДРОКСИ-5етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 24 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає N-метил, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення хлор Таблиця 23 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил 2-д иетилам і ноетил 2-ацетилам і ноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл хлор R1 R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил 2-д иетилам і ноетил 2-ацетилам і ноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 4-ПДРОКСИ-5 метил етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-ам і ноетил 2-д и метилам і ноетил 2-д иетилам і ноетил 2-ацетилам і ноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-ПДРОКСИ-5етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 29 ЗО 57056 Таблиця 26 Продовження таблиці 24 R1 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл R2 хлор хлор Таблиця 25 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає N-метилен, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 4-ПДРОКСИ-5 метил етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-ПДРОКСИ-5 етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Сполуки формули 1*, в яких X означає О, Y означає S, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 R2 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 4-ПДРОКСИ-5 метил етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-ПДРОКСИ-5 етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 31 Таблиця 27 Сполуки формули 1 *, в яких X означає О, Y означає S, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-ПДРОКСИ-5 етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламшоетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-ПДРОКСИ-5 етоксикарбонілпіримідин-2-іл 1-(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол2-іл 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Німідазол-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає S, Z означає S, А означає етилен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2 ,4-дюн-5 -іл 4,6-диметшшіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл хлор Таблиця 28 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 32 57056 R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор Таблиця 29 Сполуки формули 1 *, в яких X означає S, Y означає S, Z означає S, А означає пропілен, а ІНШІ замісники мають наступні значення R1 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-диетиламіноетил 2-ацетиламіноетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл R2 метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил метил 33 Продовження таблиці 29 R1 R2 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2 метил ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 2-пдроксиетил 2-карбоксиетил 2-амшоетил 2-диметиламшоетил 2-д метилам і ноетил 2-ацетиламшоетил циклопропіл метил 2-оксопропіл 2,2,2-трифторетил імідазол-2,4-дюн-5-іл 4,6-диметилпіримідин-2-іл 4-метилпіримідин-2-іл 4,6-диамшопіримідин-2-іл 4-пдрокси-5-етоксикарбонілпіримідин2-іл 1 -(3-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1 -(4-хлорпіридин-2-іл)-1 Н-імідазол-2ІЛ 1-(3-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл 1-(4-метоксипіридин-2-іл)-1Н-імідазол2-іл метил метил метил метил метил хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор хлор 57056 34 води в азотній атмосфері оброблюють 432,8г (4 моля) 1,3-пропандитюлата нагрівають до 80°С Далі при цій температурі з інтенсивним перемішуванням на протязі приблизно 2 год по краплинам додають розчин 194,1г (1моль) пдрохлорида (4хлор-3-метилпіридин-2-іл)метанола в 400мл води Цю суміш при 80 - 85°С додатково на протязі 18год перемішують та потім охолоджують до кімнатної температури Після відокремлення водної фази органічну фазу оброблюють 1,5л толуола та промивають 2 рази по 1л водою Далі органічну фазу екстрагують 2л 2М соляної кислоти Солянокислотну фазу концентрують та залишок перекристалізовують із ізопропанола Виділяють 159г (60%-ний вихід) вказаної у заголовку сполуки Цей сирий продукт використовують без додаткової очистки в синтезі сполуки прикладу 1 хлор хлор хлор хлор хлор До наведених вище прикладів відносяться також солі вказаних у таблицях 1 - 29 сполуках, їх Nоксиди та солі N-оксидів Сполуки у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом можуть бути отримані аналогічним шляхом із застосуванням способів, що описані у міжнародних заявках на патенти WO 95/34554 та WO 95/15324, або з використанням вихідних сполук, які в них описані або можуть бути отримані аналогічним чином Зокрема, сполуки у ВІДПОВІДНОСТІ з винаходом можуть бути отримані так, як більш детально описано у наступних прикладах, або із застосуванням аналогічних технологічних стадій або реакцією за участю вихідних сполук, які можуть бути отримані аналогічним шляхом Сутність винаходу більш детально ілюструє наступні приклади, якими його рамки не обмежуються Т пл означає температуру плавлення, хв означає хвилину (хвилини), год означає годину (години), розкл означає "з розкладанням", ДБУ означає 1,8-диазобіцикло[5 4 0 ]ундец-7-ен Приклади ВИХІДНІ сполуки А1 [4-(3-меркаптопропілсульфоніл)-3метилпіридин-2-іл]метанол Розчин 691г (5молей) карбоната калія в 1,5л А2 6-[3-(2-хлорметил-3-3-метилпіридин-4ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазин Розчин 3,6мл (49,8ммоля) тюнілхлорида в ЗОмл дихлорметана по краплинам при кімнатній температурі вводять до розчину 15,0г (38,3ммоля) {3-метил-4-[3-(3-нітроімідазо[1,2-Ь]піридазин-6ілсульфаніл)пропілсульфаніл]піридин-2іл}метанола в 400мл безводного дихлорметана та потім суміш перемішують на протязі наступних 18год Далі її охолоджують до 0°С та обережно, по краплинам додають до неї ЮОмл водного розчину карбоната натрія Дихлорметан відгоняють Після цього суспензію оброблюють 400мл води та при 0°С перемішують на протязі ЗОхв Осад відфільтровують, промивають водою, сушать при 40°С у вакуумі та потім суспендують в 300мл ацетона Після фільтрування та сушки у вигляді бежевого порошка виділяють 15,3г (97%-ний вихід) вказаної у заголовку сполуки Т пл 155-156°С Б1 3-(2,3-диметил-1-оксипіридин-4ілокси)пропан-1-ол Розчин 193мл (2,66моля) 1,3-пропандюла в 50мл безводного диметилформаміда при 0°С по краплинам на протязі 2год вводять до суспензії пдрида натрія (24г суспензії 80%-ноі концентрації, 0,8моля) в 110мл диметилформаміда Далі цю суспензію на протязі 18год перемішують при кімнатній температурі з наступним нагріванням до 50°С На протязі 15хв порціями додають 84г (0,53моля) 4-хлор-2,3-диметилпіридин-1 -оксида Далі суміш з перемішуванням витримують при 120°С на протязі наступних 1,5год Після охолодження до 50°С додають 500 мл метанола Потім солі відфільтровують та промивають метанолом Фільтрат концентрують перегонкою у високому вакуумі та залишок очищують хроматогрфією на силікагелі При цьому використовують елюент з наступним градієнтом співвідношень 1) етилацетат/метанол/аміак - 19 1,0 0,6, 2) етилацетат/метанол/аміак - 18 3 0,6 та 3) етилацетат/метанол/аміак - 15 5 0,4 У подальшій фракції з Rf 0,25 (етилацетат/метанол/аміак у співвідношенні 50 20 1) концентрують та розчиняють два рази з використанням у кожному випадку 250мл толуола та знову концентрують У вигляді блідо-рожевої твердої речовини виділяють 76,2г (72%-ний вихід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл 72 - 84°С Цей сирий продукт використовують 36 35 57056 для наступних реакцій без додаткової очистки що вказана у заголовку, виділяють у вигляді безкольорової олії, яка після стану на протязі відносБ2 3-(2-пдроксиметил-3-метилпіридин-4но тривалого часу частково кристалізується Цей ілокси)пропан-1-ол продукт використовують безпосередньо у ході 47г (0,24моля) 3-(2,3-диметил-1-оксипіридин-4проведення наступної реакції (приклад 15) без ілокси)пропан-1-ола та 176мл (1,87моля) оцтового додаткової очистки анпдрида при 90°С витримують на протязі 5год, Далі відгоняють надлишок оцтового анпдрида Б4 3-нітро-6-тритилсульфанілімідазо[1,2Залишок розчиняють в 40мл води та ЮОмл концеЬ]піридазин нтрованої соляної кислоти та при 80°С витриму8,0г (40,3ммоля) 6-хлор-3-нітроімідазо[1,2ють на протязі 16год Після цього при кімнатній Ь]піридазина, 16,7г (60,4ммоля) трифенілметантітемпературі розчин у загальному 3 рази обробола та 16,7г (120ммолей) карбоната калія в 150мл люють з використанням кожний раз по 150мл ізодиоксана витримують в аргоновій атмосфері при пропанола та знову концентрують у вакуумі за 90°С на протязі 5год Після охолодження до кімнадопомогою водоструйного насосу Потім осад відтної температури суміш фільтрують та фільтрат фільтровують, промивають ізопропанолом та суконцентрують Залишок розчиняють у невеликій шать 32г пдрохлорида, що виділений таким шляКІЛЬКОСТІ етил ацетата та оброблюють ЮОмл диіхом, суспендують в 500мл ізопропанола, зопропілового ефіра По проходженню 18год крисоброблюють 38г карбоната калія та при 80°С петалічний осад відфільтровують та сушать Видіремішують на протязі 1,5год Гарячий розчин філяють 12,69г (72%-ний вихід) сполуки, що вказана льтрують та фільтрат концентрують досуха У виу заголовку Т пл 168-170°С гляді блідо-бежевої твердої речовини виділяють Б5 3-нітроімідазол [1,2-Ь]піридазин-6-тюл 26,5г (56%-ний вихід) сполуки, що вказана у загоРозчин 1,0г (2,28моля) З-нітро-6ловку тритилсульфанілімідазо[1,2-Ь]піридазина в Юмл безводного дихлорметана в аргоновій атмосфері Т пл 65 - 70°С Цей сирий продукт використооброблюють 0,73мл (4,56ммоля) триетилсилана та вують для наступних реакцій без додаткової очис1,0мл (ІЗммолей) трифтороцтової кислоти та при тки кімнатній температурі перемішують на протязі БЗ [4-(3-хлорпропокси)-3-метилпіридин-2Згод Потім додають Юмл 2н Розчину пдроксида іл] метанол натрія та суміш ектсрагують 3 порціями по 20мл а) 2-хлорметил-4-(3-хлорпропокси)-3етилацетат Далі з використанням соляної кислоти метилпіридин значення рН водної фази доводять до 2 з наступРозчин 2,3мл(31,7ммоля) тюнілхлорида в 5мл ною екстракцією 3 порціями по 20мл етилацетата дихлорметана при 0°С по краплинам вводять до Органічні екстракти промивають 20мл води, сурозчину 2,5г (12,6ммоля) 3-(2-пдроксиметил-3шать над сульфатом магнія та концентрують Заметилпіридин-4-ілокси)пропан-1-ола в 20мл дихлишок кристалізують додаванням невеликої КІЛЬлорметана та в подальшому суміш перемішують КОСТІ диетилового ефіра У вигляді блідо-жовтої при кімнатній температурі на протязі наступних твердої речовини отримують 0,34г (76%-ний вихід) 16год Потім додають 20мл води, з використанням сполуки, що вказана у заголовку Т пл 175-177°С розчину бікарбоната натрія значення рН суміші доводять до 8 та екстрагують 3 порціями по 20мл 81 ацетат 3-хлор-4-[(2дихлорметана Органічні екстракти промивають хлоретил)метиламшо]піридин-2-іл метила водою, сушать над сульфатом магнія та концент3,0г (Ю.Зммоля) пдрохлорида (З-хлор-2рують Залишок у вигляді олії (2,8г) застосовують хлорметилпіридин-4-іл)-(2-хлоретил)метиламшата на стадії б) без додаткової очистки 3,0г (Зіммоль) ацетата калія при Ю0°С витримують на протязі 27год в 50мл льодяної оцтової кисб)4-(3-хлорпропокси)-3-метилпіридин-2лоти Потім льодяну оцтову кислоту відгоняють та ілметилацетат 2,8г (11,9ммоля) продукту у вигляді залишок розчиняють в 60мл етилацетат/води (1 олії зі стадії а) на протязі бгод витримують при 1) 3 використанням розчину бікарбоната натрія 100°С сумісно з 20мл льодяної оцтової кислоти та значення рН суміші доводять до 8 та екстрагують 2,3г (23,9ммоля) ацетата калія Далі суміш конценЗ порціями по Змл етилацетата Органічні екстрактрують та залишок розчиняють у ЗОмл етилацетат ти промивають водою, сушать над сульфатом мата ЗОмл розчину бікарбоната натрія 3 викорисгнія та концентрують Залишок очищують хроматотанням 2М соляної кислоти значення рН розчину графією на сілікагелі (елюент толуол/етил ацетат у доводять до 7 та екстрагують 3 порціями по ЗОмл співвідношенні 1 1) Фракції з Rf 0,25 концентрують етилацетата Органічні екстракти промивають во(вихід 1,84Г, 64%) та використовують безпосереддою, сушать над сульфатом магнія та концентруньо в синтезі сполуки прикладу В2 ють Залишок у вигляді олії (2,8г) застосовують на стадії в) без додаткової очистки 82 {3-хлор-4-[(2хлоретил)метиламшо]піридин-2-іл} метанол в) [4-(3-хлорпропокси)-3-метилпіридин-2іл] метанол 1,83г ацетата 3-хлор-4-[(2Розчин 2,7г (10,4моля) продукту у вигляді олії хлоретил)метиламшо]піридин-2-ілметила та 250мг зі стадії б) в 25 мл метанола оброблюють 1,5г карбоната калія в 20мл метанола при кімнатній (20,8ммоля) карбоната калія та при кімнатній темтемпературі перемішують на протязі 8год Потім пературі перемішують на протязі 4год Далі солі суміш фільтрують та фільтрат концентрують Завідфільтровують та фільтрат концентрують Залишок розтирають в диетиловому ефірі У вигляді лишок очищають хроматографією на силікагелі бежевої твердої речовини отримують 1,43г (92%(елюент етилацетат/метанол/аміаку співвідноний вихід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл 91 шенні 19 1,0 0,4 1,3г (57%-ний вихід) сполуки, -96°С 38 37 57056 83 Пдрохлорид(2-хлоретил)-[3-хлор-2ілсульфанілметил)3-хлорпіридин-4(піримідин-2-ілсульфанілметил)піридин-4іл]метиламшо}пропанол іл]метиламша А) 3-[(3-хлор-2-хлорметилпіридин-4Розчин 5,05г (19,9ммоля) (З-хлор-2іл)метиламшо]пропанол хлорметилпіридин-4-іл)-(2-хлор-етил)метиламша 3,5мл (47,6ммоля) тюнілхлорида, що розчинета 2,23г (19,9ммоля) 2-меркаптопіримідина в ний в 25мл дихлорметана при 4°С по краплинам ЮОмл ізопропанола кип'ятять зі зворотнім холовводять до розчину 5,0г (21,6ммоля) 3-[(3-хор-2дильником на протязі 1,5год Потім його охолопдроксиметилпіридин-4-іл)метиламіно]пропанола джують до кімнатної температури та концентрув 75мл дихлорметана При цій температурі розчин ють, а залишок розчиняють у невеликій КІЛЬКОСТІ перемішують на протязі 1год, розтирають у суміші етилацетата/метанола (1 1) Далі додають ефірводи з льодом та нейтралізують насиченим розчиний розчин хлорида водню та суміш охолоджують ном бікарбоната натрія Після відокремлення ордо 0°С Осад відфільтровують, промивають диеганічного шару водну фазу екстрагують дихлорметиловим ефіром та сушать У вигляді блідотаном, Об'єднані органічні екстракти промивають рожевої твердої речовини отримують 4,24г (58%водою, сушать над сульфатом магнія та випарюний вихід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл ють у вакуумі Залишок без додаткової очистки 177 - 180°С Для подальших реакцій основу із пдвикористовують в синтезі на стадії б), що описана рохлориду вивільняють екстракцією 2н розчином нижче пдроксида натрія б) 3-{[2-(1 Н-бензімідазол-284 дипдрохлорид[2-(1Н-бензімідазол-2ілсульфанілметил)-3-хлорпіридин-4-іл]-(2хлоретил)метиламша З використанням у якості вихідних матеріалів 1,80г (7,1ммоля) (3-хлор-2-хлорметилпіридин-4-іл)(2-хлоретил)метиламш та 1,06г (7,1ммоля) 2меркаптобензімідазола у 40мл ізопропанола після кристалізації із диїзопропілового ефіра за методом, який описаний у прикладі ВЗ, у вигляді бежевої твердої речовини отримують 2,9г (98%-ний вихід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл 202°С (розкл) П 2-{[2-(1 Н-бензімідазол-2ілсульфанілметил)-3-хлорпіридин-4-іл]метиламіно} етанол 7,4мл (101,5ммоля) тюнілхлорида, що розчинений в 50мл дихлорметана при 4°С по краплинам вводять до розчину 10,0г (46,1ммоля) 2-[(3-хлор-2пдроксиметилпіридин-4-іл)метиламіно]етанола в 150мл дихлорметана При цій температурі розчин перемішують на протязі 1год, розтирають у суміші води з льодом та нейтралізують насиченим розчином бікарбоната натрія Після відокремлення органічного шара водну фазу екстрагують дихлорметаном Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над сульфатом магнія та випарюють у вакуумі Залишок без додаткової очистки використовують в синтезі на стадії б), що описана нижче б) 2-{[2-(1 Н-бензімідазол-2-ілсульфанілметил)3-хлорпіридин-4-іл]метиламшо} етанол Розчин 10,2г 2-[(3-хлор-2-хлорметилпіридин-4іл)метиламшо]етанола, що отриманий на стадії а), та 5,8г (ЗЭммолей) 2-меркаптобензімідазола в 250мл 2-пропанола кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 2год Після охолодження до 4°С осад відфільтровують, промивають 2пропанолом та сушать у вакуумі Залишок розчиняють у воді, водним розчином бікарбонате натрія значення рН доводять до 8 та екстрагують етилацетатом Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над сульфатом магнія та випарюють у вакуумі Залишок кристалізують з етилацетату з отриманням у вигляді не зовсім білої твердої речовини 7,9г (58%-ний вихід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл 132-135°С Г2 3-{[2-(1 Н-бензімідазол-2 ілсульфанілметил)3-хлорпіридин-4-іл]метиламшо} пропанол Розчин 5,3г 3-[(3-хлор-2-хлорметилпіридин-2іл)метиламшо]пропанола, що отриманий на стадії а), та 2,2г (14,6ммоля) 2-меркаптобензімідазола в 150мл 2-пропанола кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 2год Після охолодження до 4°С осад відфільтровують, промивають 2пропанолом та сушать у вакуумі Залишок розчиняють у воді, водним розчином бікарбоната натрія значення рН доводять до 8 та екстрагують етилацетатом Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над сульфатом магнія та випарюють у вакуумі Залишок кристалізують з етилацетата з отриманням у вигляді не зовсім білої твердої речовини 3,6г (46%-ний вихід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл 127-130°С ГЗ 2-[(3-хлор-2-пдроксиметилпіридни-4іл)метиламшо]етанол а) 2-[(2-пдроксиметилпіридин-4іл)метиламшо]етанол Суміш 20,0г (1 ЗЭммолей) (4хлорпіридин-2-іл)метанола з 11,7мл (146ммолей) 2-метиламшоетанола на протязі 1год перемішують при 140°С Після охолодження до кімнатної температури продукт у вигляді в'язкого олії використовують без додаткової очистки в синтезі на стадії б), що описана нижче б) 2-[(3-хлор-2-пдроксиметилпіридин-4іл)метиламшо]етанол 25г (187ммолей) N-хлорсукциніміда 5 порціями на протязі 3-годинного перюда вводять до розчину 30г 2-[(2-пдроксиметилпіридин-4іл)метиламшо]етанола, сирого продукту, що отриманий на стадії а) (140ммолей), в 170мл оцтової кислоти Перемішування продовжують на протязі 1год та у вакуумі випарюють розчинник Залишок оброблюють 6н розчином пдроксида натрія та екстрагують етилацетатом Об'єднані органічні екстракти промивають водою, сушать над сульфатом магнія та випарюють у вакуумі Залишок хроматографують (диоксид кремнія, толуол/диоксан у співвідношенні 2 1) у вигляді коричневої твердої речовини отримуючи сполуку, що вказана у заголовку Т пл 49 - 53°С Г4 3-[(3-хлор-2-пдроксиметилпіридин-4іл)метиламшо]пропанол Сполуку, що вказана у заголовку, готують по 40 39 57056 викладеному у прикладі ГЗ у дві стадії з викорис[1,2и]піридазина танням у якості вихідних матеріалів 15,3г Так, як викладено у прикладі 2, в ЗОмл ізопро(Юбммолей) (4-хлорпіридин-2-іл)метанола та панола проводять реакцію між 0,53г (1,3ммоля) 610,0г (112ммолей) 3-метиламінопропанола тана[3-(2-хлорметил-3-метилпіридин-4ступним хлоруванням сирого продукту 19г ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3(143ммоля) N-хлорсукциніміда Вихід 6,4г (26%), у нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 0,15г (1,3ммоля) 4вигляді безкольорової олії меркаптопіридина Отримують 0,59г (87%-ний виКінцеві продукти хід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл 174 178°С 1 {3-метил-4-[3-(3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазин6-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]піридин-24 6-{3-[3-метил-2-(піримідин-2ілсульфанілметил)піридин-4іл} метанол ілсульфаніл]пропілсульфаніл} -310,9 пдрида натрія (суспензія 80%-ноі конценнітроімідазо[1,2Ь]піридазин трації) в струмі азота суспендують в 350мл тетрапдрофурана Далі при інтенсивному перемішуванСуспензію 1,23г (З.Оммоля) 6-[3-(2-хлорметилні при кімнатній температурі по краплинам на 3-метилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3протязі 2год додають розчин 73г (0,31 моля) [4-(3нітроімідазо[1,2Ь]тридазина, ЗЗОмг (2,9ммоля) 2меркаптопропілсульфаніл)-3-метилпіридин-2меркаптопіримідина та 335мг (З.Зммоля) триетиіл]метанола в 350мл тетрапдрофурана Потім суламіна в ЮОмл ізопропанола кип'ятять зі зворотспензію перемішують при кімнатній температурі на нім холодильником на протязі 4,5год Після охолопротязі подальших 2,5год Після цього на протязі дження суспензію перемішують при кімнатній 3,5 год по краплинам додають розчин 51,6г температурі на протязі наступних 18год, а потім (0,26моля) 6-хлор-3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазина в при 0°С на протязі 0,5год Осад відфільтровують, ЮООмл тетрапдрофурана та суміші перемішують промивають ізопропанолом та при 40°С сушать у при кімнатній температурі на протязі подальших вакуумі Далі кристалічну тверду речовину суспен18год Далі суміш охолоджують до 0°С та обробдують в 50мл води та 10мл розчину карбоната люють при інтенсивному перемішуванні обережнатрія ним додаванням 500мл води Потім відгоняють Після фільтрування та сушки у вакуумі при органічний розчинник 40°С у вигляді блідо-рожевої речовини отримують сполуку, що вказана у заголовку Вихід 1,40г Водний залишок розчиняють додатковою 500(93%), t m 143-147°С мілілітровою порцією води та охолоджують до 0°С Бежевий осад відфільтровують, промивають во5 пдрохлорид 6-{3-[3-метил-2-(5-тіазол-2-ілдою та сушать у високому вакуумі при 40°С Після 1Н-бензімідазол-2-ілсульфанілметил)піридин-4цього сирий продукт розчиняють в 1,2л гарячого ілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3толуола та освітлюють 25 г активованого вугілля нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 15г кізельгура Після фільтрування при темпеТак, як викладено у прикладі 2, в 25мл ізопроратурі кипіння розчин концентрують до залишковопанола та 20мл диметилформаміда проводять го об'єму 750 мл та оброблюють 1,2 диїзопропілореакцію між 0,77г (1,87ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3вого ефіра Для повноти осадження суспензію з метилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3перемішуванням охолоджують до 0°С Осад віднітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 0,35г (1,5ммоля) 6фільтровують та потім сушать у вакуумі при 40°С, тіазол-2-іл-1Н-бензімідазол-2-тюла Отримують З метою подальшої очистки продукт суспендують в 0,60г (62%-ний вихід) сполуки, що вказана у заго1,2л гарячого метанолу та після охолодження до ловку з t m 232 - 234°С кімнатної температури знову оброблюють 500мл 6 пдрохлорид 6-{3-[3-метил-2-(5диїзопропілового ефіра Після фільтрування та метилсульфапніл-1Н-бензімідазол-2сушки у вакуумі отримують 82г (80%-ний вихід) ілсульфанілметил)піридин-4сполуки, що вказана у заголовку з t m 121 -129°С ілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3нітроімідазо[1,2Ь]піридазина 2 пдрохлорид 6-{3-[2-(1Н-бензімідазол-2ілсульфанілметил)3-метилпіридин-4Так, як викладено у прикладі 2, в 35мл ізопроілсульфаніл]пропілсульфаніл}3панола проводять реакцію між 0,79г (1,93ммоля) нітроімідазо[1,2Ь]піридазина 6-[3-(2-хлорметил-3-метилпіридин-4ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3Суспензію 0,39г (0,95ммоля) 6-[3-(2нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 0,41г (1,1 ммоля) хлорметил-З-метилпіридин-46-метилсульфаніл-1Н-бензімідазол-2-тюла Отриілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3мують 0,97г (97%-ний вихід) сполуки, що вказана у нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 160мг (1,05ммоля) заголовку з trm 193 -195°С 2-меркапто-1Н-бензімідазола в 50мл ізопропанола кип'ятять зі зворотнім холодильником на протязі 7 6-{3-[2-(5-метилсульфаніл-1Н-бензімідазол7год Після охолодження до кімнатної температури 2-ілсульфанілметил)-3-метилпіридин-4осад відфільтровують, промивають ізопропанолом ілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3та сушать у вакуумі при 40°С У вигляді бежевої нітроімідазо[1,2Ь]піридазин твердої речовини отримують 0,46г (86%-ний вихід) Суспензію 0,9г (2,2ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3сполуки, що вказана у заголовку Тпл 200 - 207°С метилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3(розкл) нітроімідазо[1,2Ь]піридазина, 0,4г (1,75ммоля) 6метилсульфоніл-1Н-бензімідазол-2-тюла в ЗОмл 3 пдрохлорид ізопропанола та Юмл диметилформаміда витри6-{3-[3-метил-2-(піридин-4мують при 95°С на протязі бгод Після охолодженілсульфанілметил)піридин-4ня суспензію перемішують при кімнатній темпераілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3-нітроімідазо 42 41 57056 турі на протязі наступних 18год Відгоняють розмаміда Цю суспензію перемішують при кімнатній чинник Залишок розчиняють в 40мл 0,2М розчину температурі на протязі наступних 18год Далі допдроксида натрія та інтенсивно перемішують на дають ЮОмл води, суміш охолоджують до 0°С та протязі 15хв Осад відфільтровують, промивають фільтрують Після сушки твердої речовини при водою та сушать у вакуумі над пдрокисдом калія 40°С у вакуумі його додатково суспендують в гаДалі тверду речовину ДВІЧІ суспендують з викорисрячому диїзопропіловому ефірі Після охолоджентанням у кожному випадку по 20мл гарячого метаня до кімнатної температури тверду речовину знонола Після фільтрування та сушки у вакуумі при ву відфільтровують та сушать У вигляді блідо40°С у вигляді блідо-рожевої твердої речовини рожевої речовини отримують 1,02г (98%-ний вихід) отримують сполуку, що вказана у заголовку Вихід сполуки, що вказана у заголовку Т пл 138-140°С 0,91 г (86%), U 155-156°С 11 6-амшо-2-{3-метил-4-[3-(38 фумарат нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-66-{3-[2-(2-метоксиетилсульфанілметил)-3ілсульфаніл)пропілсульфаніл]піридин-2ілметилсульфаніл}-ЗН-піримідин-4-он метилпіридин-4-ілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3нітроімідазо[1,2Ь]піридазина Суспензію 0,7г (1,7ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3Розчин 0,47мл (5ммолей) 1 -бром-2метилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3метоксиетана та 0,57г (5ммолей) тіоацетат калія в нітроімідазо[1,2Ь]піридазина, 0,275г (1,7ммоля) Юмл безводного етанола в азотній атмосфері монпдрата 6-амшо-2-меркапто-ЗН-піримідин-4-она перемішують при 70°С на протязі 2год Далі додата 0,18г (1,7ммоля) карбоната натрія в 20мл ізоють 0,95мл розчину метоксида натрія 30%-ноі пропанола кип'ятять зі зворотнім холодильником концентрації та суміш перемішують при 70°С на на протязі 2,5год Потім цю суспензію вводять в протязі наступних ЗОхв Потім цю реакційну суміш 250мл води та перемішують при кімнатній темпевводять безпосередньо до суспензії 1,0г ратурі на протязі наступних ЗОхв Осад відфільт(2,4ммоля) 6-[3-(2-хлолрметил-3-метилпіридин-4ровують, промивають водою, сушать у високому ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3вакуумі та суспендують в гарячому метанолі Після нітроімідазо[1,2Ь]піридазина в 20мл ізопропанола повторних відфільтровування та сушки у вигляді та перемішують при 70°С на протязі наступних блідо-рожевої твердої речовини отримують 0,83г ЗОхв и охолоджують до кімнатної температури, (94%-ний вихід) сполуки, що вказана у заголовку оброблюють 50мл води та екстрагують 3 порціями Тпл 244-246°С по 50мл етилацетат Органічні екстракти проми12 {3-метил-4-[3-(3вають 20мл води, сушать над сульфатом магнія та нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6концентрують Залишок очищають хроматографіілсульфаніл)пропілсульфаніл]піридин-2-ілметил}єю на сілікагелі (елюент толуол/диоксан у співвідi-Tio-p-D-глікопіранозид ношенні 2 1) Фракції з Rf 0,17 збирають та конСуспензію 0,42г (2,3ммоля) 6-[3-(2-хлорметилцентрують Залишок розчиняють в 10мл ацетона 3-метилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3та оброблюють гарячим розчином 165мг фумаронітроімідазо[1,2Ь]піридазина в 20мл ізопропанола вої кислоти в 20мл ацетона Після охолодження до в азотній атмосфері кип'ятять зі зворотнім холоди0°С сполуку, що вказана у заголовку, отримують у льником на протязі 5год Потім цю суспензію певигляді бежевої кристалічної речовини Вихід ремішують при 0°С на протязі ще 1год з наступним 0,47г (33%), U 132-134°С фільтруванням Тверду речовину розчиняють в Юмл води та 3 рази екстрагують, використовуючи 9 фумарат 6-{3-{2-[2-(2у кожному випадку по 50мл суміші дихлорметана з метокисетокси)етилсульфанілметил]-3метанолом(10 1) Об'єднані органічні екстракти метилпіридин-4-ілсульфаніл}пропілсульфаніл}-3сушать над сульфатом магнія та концентрують до нітроімідазо[1,2Ь]піридазина залишкового об'єму 20мл Далі суспензію переміУ ВІДПОВІДНОСТІ з методом, який описаний у шують при -15°С на протязі ЗОхв Осад відфільтприкладі 8, з використанням у якості вихідних маровують, промивають дихлорметаном та сушать у теріалів 0,8мл (5,9ммоля) 1-(2-брометокси)-2високому вакуумі У вигляді блідо-рожевої твердої метоксиетана, 0,68г (5,9ммоля) тюацетата калія, речовини отримують 0,3г (23%-ний вихід) сполуки, 1,12мл розчину метоксида натрія 30%-ноі конценщо вказана у заголовку Т пл 110-115°С трації, 12мл етанола, 1,2г (2,9ммоля) 6-[3-(2хлорметил-З-метилпіридин-413 6-[3-(2,3-диметил-1-оксипіридин-4ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3ілокси)пропокси]-3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазин нітроімідазо[1,2Ь]піридазина, 25мл ізопропанола, 0,54г пдрида натрія (суспензія 80%-ноі конце150мг фумарової кислоти та 20мл ацетона у винтрації, 18ммолей) при кімнатній температурі поргляді фумарата отримують сполуку, що вказана у ціями вводять до суспензії 3,26г (16,5ммоля) 3заголовку Т пл 128-129°С (2,3-диметил-1-оксипіридин-4-ілокси)пропан-1-ола в 275мл безводного диметилформаміда, після 10 тіоацетат 3{3-метил-4-[3-(3чого суміш перемішують на протязі подальших нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-62,5год Потім ТОЧНО також при кімнатній темпераілсульфаніл)пропілсульфаніл]піридин-2-іл метила} турі по краплинам додають розчин 2, 98г Суспензію 0,44г (3,75ммоля) тіоацетат калія та (15ммолей) 6-хлор-3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазина 0,87г (6,25ммоля) карбоната калія в Юмл диметив 75мл диметилформаміда та суміш перемішують лформаміда при кімнатній температурі перемішуна протязі наступних 16год Після цього по крапють на протязі ЗОхв, після чого оброблюють розлинам додають 150мл води та відгоняють тетрапчином 1,03г (2,5ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3дрофуран До залишку при інтенсивному переміметилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3шуванні знову додають 500мл води Осад нітроімідазо[1,2Ь]піридазина в Юмл диметилфор 44 43 57056 відфільтровують, промивають водою та сушать у 3-хлорпіридин-4-іл]метил[2-(3вакуумі Фільтрат екстрагують 3 порціями по нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6200мл етилацетат Органічні екстракти промиваілсульфаніл)етил]амш ють 150мл води, сушать над сульфатом магнія та В 10мл диметилформаміда у ВІДПОВІДНОСТІ З концентрують Залишок сумісно з висушеним осаметодом, що описаний у прикладі 16, реакцію продом розчиняють в 175мл гарячого метанола, розводять за участю 0,44г (1,0ммоля) [2-(1 Нчин освітлюють невеликою КІЛЬКІСТЮ активованого бензімідазол-2-ілсульфанілметил)-3-хлорпіридинвугілля, фільтрують та охолоджують до 0°С 4-іл]-(2-хлоретил)метиламша, 0,24г (1,2ммоля) 3нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6-тюла та 0,52мл Осад відфільтровують та сушать У вигляді (3,5ммоля) ДБУ Після кристалізації із диїзопропіблідо-рожевої твердої речовини отримують 3,26г лового ефіра у вигляді блідо-бежевої твердої ре(60%-ний вихід) сполуки, що вказана у заголовку човини отримують 0,35мг (66%-ний вихід) сполуки, Т П л 213-215°С що вказана у заголовку Т пл 184-185°С 14 ацетат 3-метил-4-[3-(3нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6-ілокси)18 [3-хлор-2-(піримідин-2пропокси]піридин-2-іл метила ілсульфанілметил)піридин-4-іл]метил[2-(3нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-62,7г (7,5ммоля) 6-[3-(2,3-диметил-1ілсульфаніл)етил]амш оксипіридин-4-ілокси)пропокси]-3нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 7,2мл (75ммолей) В Юмл диметилформаміда у ВІДПОВІДНОСТІ З оцтового анпдрида при 90°С витримують на прометодом, що описаний у прикладі 16, реакцію протязі 5год Після охолодження до кімнатної темправодять за участю 0,34г (1,02ммоля) (2-хлоретил)тури додають 80мл води з льодом та потім з вико[3-хлор-2-(тримідин-2-ілсульфанілметил)піридинристанням 6н розчину пдроксида натрія рН 4-іл]метиламша, 0,20г (1,02ммоля) 3доводять до 9 - 10 Осад відфільтровують під ванітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6-тюла та 0,15мл куумом, промивають водою та сушать Залишок (1,02ммоля) ДБУ Після кристалізації із диїзопропірозчиняють в 35мл гарячого толуолу, освітлюють лового ефіра у вигляді блідо-бежевої твердої реактивованим вугіллям, концентрують до залишкочовини отримують 0,31мг (62%-ний вихід) сполуки, вого об'єму ЗОмл та охолоджують до кімнатної що вказана у заголовку Т пл 174-175°С температури Далі додають 50мл диїзопропілового 19 пдрохлорид6-{3-[3-метил-2-(1 -феніл-1 Нефіра та при 0°С суміш перемішують на протязі тетразол-5-ілсульфанілметил)піридин-41год Осад відфільтровують, промивають диїзопілсульфаніл]протлсульфаніл}-3-нітроімідазо ропіловим ефіром та сушать У вигляді блідо[1,2Ь]піридазин-6-ілсульфаніл бежевої речовини отримують 2,29г (76%-ний вихід) 0,61 г (1,5ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3сполуки, що вказана у заголовку Т пл 148-151 °С метилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 0,275г (1,5ммоля) 15 {3-метил-4-[3-(31-феніл-1Н-тетразол-5-тюла в ЗОмл ізопропанола нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6-ілсульфаніл)на протязі 2год кип'ятять зі зворотнім холодильнипропокси]піридин-2-іл}метанол ком в азотній атмосфері Далі суміш охолоджують 570мг (2,9ммоля) 3до 0°С, перемішують на протязі ще 0,5год та потім нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6-тюла, 500мг фільтрують Осад промивають ізопропанолом та (2,3ммоля) [4-3-хлорпропокси)-3-метилпіридин-2сушать у вакуумі У вигляді блідо-бежевої твердої іл]метанола та 0,4мл (2,9ммоля) триетиламіна в речовини отримують 0,84мг (95%-ний вихід) споЮмл диметилформаміда в азотній атмосфері вилуки, що вказана у заголовку Т пл 204 - 207°С тримують при 100°С на протязі 1год Після охолодження до кімнатної температури додають ЮОмл 20 4-{5-{3-метил-4-[3води та суміш екстрагують 3 порціями по 50мл нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6етилацетата Залишковий продукт у вигляді олії ілсульфаніл)пропілсульфаніл]піридин-2кристалізують із метанолу У вигляді блідо-рожевої ілметилсульфаніл}тетразол-1-іл]фенол твердої речовини отримують 600мг (69%-ний ви0,61 г (1,5ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3хід) сполуки, що вказана у заголовку Т пл 135 метилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3136°С нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 0,30г (1,5ммоля) 4(5-меркаптотетразол-1 -іл)фенола в ЗОмл ізопро16 {3-хлор-4-{метил[2-(3панола на протязі 2год кип'ятять зі зворотнім хонітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6-ілсульфаніл)лодильником в азотній атмосфері Далі суміш конетил]амшо}піридин-2-іл}метанол центрують Залишок розчиняють в ЗОмл води, з 0,33г (1,28ммоля) {3-хлор-4-[(2використанням 2н розчину пдроксида натрія знахлоретил)метиламшо]піридин-2-іл}метанола та чення рН доводять до 9 та екстрагують 4 порціями 0,33г (1,68ммоля) 3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6по ЗОмл дихлорметана Органічні екстракти протюла в аргоновій атмосфері розчиняють в Юмл мивають водою, сушать над сульфатом магнія та безводного диметилформаміда та розчин обробконцентрують Залишок розчиняють в 200мл гаряляють 0,25мл (1,53ммоля) ДБУ, а потім при 50°С чого ацетонітрила, розчин освітлюють активоваперемішують на протязі 5год Далі його охолоджуним вугіллям, фільтрують, концентрують до залиють до кімнатної температури та розбавляють шкового об'єму 50мл та охолоджують до 0°С Осад етилацетатом Осад відфільтровують, промивають відфільтровують, промивають ацетонітрилом та етилацетатом та диетиловим ефіром та сушать У сушать У вигляді блідо-рожевої твердої речовини вигляді блідо-бежевої твердої речовини отримуотримують 0,64г (75%-ний вихід) сполуки, що вкають 0,36мг (71%-ний вихід) сполуки, що вказана у зана у заголовку Т пл 92°С заголовку Тпл 189-191 °С 17 [2-(1Н-бензімідазол-2-ілсульфанілметил) 21 пдрохлорид 6-{3-{3-метил-2-[1-(3 46 45 57056 метил піридин-2-іл)-1Н-імідазол-2ком в азотній атмосфері Після охолодження суміш ілсульфанілметил]піридин-4оброблюють ЮОмл води з льодом, розчином пділсульфаті}пропілсульфаніл}-3роксида натрія 40%-ноі концентрації значення рН нітроімідазо[1,2Ь]піридазина доводять до 10 та екстрагують етилацетатом Об'єднані екстракти промивають розчином карбоната 2,13г (5,2ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3натрія, сушать над сульфатом магнія та випарюметилпіридин-4-ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3ють у вакуумі Залишок кристалізують з ацетонітнітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 1,0г (5,2ммоля) 1рила з отриманням у вигляді безкольорової твер(3-метилпіридин-2-іл)-1Н-імідазол-2-тюла в ЮОмл дої речовини 0,93г (76%-ний вихід) сполуки, що ізопропанола на протязі Згод кип'ятять зі зворотнім вказана у заголовку Т пл 145-147°С холодильником в азотній атмосфері Далі суміш охолоджують до 0°С, перемішують на протязі ще 25 6-{3-[3-метил-2-(4-метилпіримідин-20,5год та потім фільтрують Осад розчиняють в ілсульфанілметил)піридин-475мл гарячої води, розчин освітляють активоваілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3ним вугіллям, фільтрують в гарячому стані та коннітроімідазо[1,2Ь]піридазин центрують досуха Залишок кристалізують із ізоСуспензію 0,46г (2,8ммоля) пдрохлорида 4пропанола, фільтрують та сушать у вакуумі У метилпіримідин-2-тюла та 1,03 (2,5ммоля) 6-[3-(2вигляді блідо-рожевої твердої речовини отримухлорметил-З-метилпіридин-4-ілсульфаніл) пропілють 1,44г (45%-ний вихід) сполуки, що вказана у сульфаніл]-3-нітроімідазо[1,2 Ь]піридазина в 50мл заголовку Т пл 180-182°С 2-пропанола на протязі 4год кип'ятять зі зворотнім холодильником в азотній атмосфері Після охоло22 6-{3-[3-метил-2-(1 -піридин-2-іл-1 Н-імідазолдження суміш оброблюють ЮОмл води з льодом, 2-іл-сульфанілметил)піридин-4розчином пдроксида натрія 40%-ноі концентрації ілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3значення рН доводять до 10 та екстрагують етинітроімідазо[1,2Ь]піридазин лацетатом Об'єднані екстракти промивають роз2,3г (5,6ммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3чином карбоната натрія, сушать над сульфатом метилпіридин-4-іл-сульфаніл)пропілсульфаніл]-3магнія та випарюють у вакуумі Залишок хроматогнітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 1,0г (5,6ммоля) 1рафують на диоксиді крменія (толуол/диоксан у піридин-2-іл-1Н-імідазоліл-2-тюла в ЮОмл ізопроспіввідношенні 2 1) та кристалізують з ацетонітпанола на протязі 2год кип'ятять зі зворотнім хорила з отриманням у вигляді безкольорової тверлодильником в азотній атмосфері Далі суміш оходої речовини 0,49г (39%-ний вихід) сполуки, що лоджують до кімнатної температури, оброблюють вказана у заголовку Т пл 136-138°С 1л води та екстрагують 4 порціями по 200мл Органічні екстракти промивають водою, сушать над 26 пдрохлорид 2-{3-метил-4-[3-(3сульфатом магнія та концентрують Залишок очинітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6щають хроматографією на силікагелі (елюент ілсульфаніл)пропілсульфаніл]піридин-2етилацетат/метанол/аміак у співвідношенні 19 1 ілметилсульфаніл}-піримідин-4,6-диаміна 0,6) Фракції з Rf 0,35 концентрують та кристалізуСуспензію 0,36г (2,5ммоля) 4,6ють з метанола У вигляді блідо-рожевої твердої диамінопіримідин-2-тюла та 1,03 (2,5ммоля) 6-[3речовини отримують 0,45 г сполуки, що вказана у (2-хлорметил-3-метилпіридин-4заголовку Т лп 146-149°С ілсульфаніл)пропілсульфаніл]3-нітроімідазо[1,2 Ь]піридазина в 50мл 2-пропанола на протязі бгод 23 6-[3-(2-метоксиметил-3-метилпіридин-4кип'ятять зі зворотнім холодильником в азотній ілсульфаніл)пропілсульфаніл]3-нітроімідазо[1,2 атмосфері Після охолодження до 4°С осад відфіЬ]піридазин льтровують, промивають холодним 2-пропанолом Розчин 0,69мл метанолята натрія (30%-ноі та сушать у вакуумі концентрації) вводять до суспензії 1,23 (Зммоля) 6-[3-(2-хлорметил-3-метилпіридин-4Сирий продукт розтирають в 15мл гарячого ілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3ацетонітрила, фільтрують та знову сушать у вакунітроімідазо[1,2Ь]піридазина в 75мл метанола умі з отриманням у вигляді не зовсім білої твердої Після КИП'ЯТІННЯ ЗІ зворотнім холодильником на речовини 1,25 г (90%-ний вихід) сполуки, що вкапротязі 16год та охолодження до кімнатної темпезана у заголовку Т пл 215-224°С ратури розчинник випарюють у вакуумі Залишок 27 пдрохлорид [2-(1Н-бензімідазол-2хроматографують на диоксиді кремнія (елюент) ілсульфанілметил)-3-хлорпіридин-4-іл]метил-2-([3толуол/диоксан у співвідношенні 5 1) та кристалінітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6-ілокси)етил]амша зують із диїзопропілового ефіра/етилацетата з Розчин 7,5г (21,5ммоля) 2-{[2-91Нотриманням у вигляді не зовсім білих кристалів бензімідазол-2-ілсульфанілметил)-3-хлорпіридин0,34г (28%-ний вихід) сполуки, що вказана у заго4-іл]метиламноетанола в 75мл диметилформаміловку Тпл 107- 110°С да оброблюють 1,4 пдрида натрія (суспензія 80%ноі концентраціО та на протязі 1год перемішують 24 6-{3-[2-(4,6-диметилпіримідин-2при кімнатній температурі Далі по краплинам на ілсульфанілметил)-3-метилпіридин-4протязі 20-хвилинного періоду додають 4,3г ілсульфаніл]пропілсульфаніл}-3-нітроімідазо[1,2 (21,5ммоля) 6-хлор-3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазина Ь]піридазин в 50мл тетрапдрофурана та перемішування проСуспензію 0,35г (2,5ммоля) 4,6довжують на протязі ще 2год Розчин оброблюють диметилпіридин-2-тюла та 1,03г (2,5ммоля) 6-[3750мл води та екстрагують великою КІЛЬКІСТЮ ети(2-хлорметил-3-метилпіридин-4лацетат Об'єднані органічні екстракти промиваілсульфаніл)пропілсульфаніл]-3ють водою, сушать над сульфатом магнія та випанітроімідазо[1,2Ь]піридазина в 50мл 2-пропанола рюють у вакуумі Залишок хроматографують на на протязі 4год кип'ятять зі зворотнім холодильни 48 47 57056 диоксиді кремнія (толуол/диоксан/аміак у співвід95% ношенні 2 1 0,1) та кристалізують з етилацетата Беручи до уваги знання спеціаліста у даній Сирий продукт рорзчиняють в 250мл киплячого 2області техніки, можна передбачити, що йому ВІпропанола та оброблюють древесним вугіллям ДОМІ ДОПОМІЖНІ засоби, які придатні для приготуПісля фільтрування та охолодження до 35°С довання цільових фармацевтичних препаратів Окрім дають 1,5мл насиченого розчину хлорида водню в розчинників, желатинізаторів, допоміжних засобів дитиловом ефірі та суміш охолоджують до 4°С для таблетування та інших наповнювачів для діюОсад відфільтровують, промивають 2-пропанолом чих сполук, можна використовувати, наприклад, та сушать у вакуумі з отриманням у вигляді блідоантиоксиданти, диспергатори, емульгатори, піножовтої твердої речовини 3,6г (31%-ний вихід) спогасителі, віддушки, консерванти, стабілізатори, луки, що вказана у заголовку Т пл 211 -212°С барвники, агенти, що сприяють проникненню, та комплексоутворювачі (наприклад, циклодекстри28 пдрохлорид пдрохлорид [2-(1 Нни) бензімідазол-2-ілсульфанілметил)-3-хлорпіридин4-іл]метил[3-нітроімідазо[1,2Ь]піридазин-6ДІЮЧІ сполуки можна вводити, наприклад, паілокси)пропіл]амша рентерально (зокрема, внутрішньовенно) або перорально З використанням у якості вихідних матеріалів 3,0г (8,7ммоля) 3-{[2-(1 Н-бензімідазол-2При терапії людини для досягнення цільового ілсульфанілметил)-3-хлорпіридин-4результату ДІЮЧІ сполуки звичайно вводять у щоіл]метиламшо}пропан-1-ола (див Приклад Г2), денній дозі від приблизно 0,2 до 50, переважно 1 1,72г (8,7ммоля) 6-хлор-З30мг/кг маси тіла, причому якщо придатне, то у формі декількох, переважно 2 - 6, індивідуальних нітроімідазо[1,2Ь]піридазина та 0,62 пдрида натрія доз для досягнення необхідного результата (суспензія 80%-ноі концентраціО сполуку, що вказана у заголовку, отримують та очищають у ВІДПОЗапропоновані у ВІДПОВІДНОСТІ З винаходом ВІДНОСТІ з методом, що наведений у прикладі 27 сполуки можна також вводити у фіксованому або Вихід 1,95г (42%) Т пл 202 - 203°С вільному сполученні сумісно з речовиною, що нейтралізує шлунковий сік та/або тією, що пригнічує Можливість технічного застосування секрецію шлункового соку, та/або з речовиною, що Виключно сильна дія сполук формули 1 та їх придатна для звичайної боротьби проти мікроорсолей проти бактерій Hehcobacter дозволяє їх виганізмів Hehcobacter pylori користати у терапії людини в якості діючих речовин при лікуванні хвороб, які викликані бактеріями В якості прикладів речовин, які нейтралізують Hehcobacter шлунковий сік, можна згадати, зокрема, бікарбонат натрія або ІНШІ антацидні засоби (такі, як гідроксид Таким чином, предметом винаходу далі є споалюмінія, алюмінат магнія або магалдрат (тасіб лікування ссавців, зокрема людей, які стражgaldrat)) У ЯКОСТІ речовин, які пригнічують секредають захворюваннями, що викликані бактеріями цію шлункового сока, можна згадати наприклад, Hehcobacter Цей спосіб включає введення в оргаЬЬ-блокатори (зокрема, циметидин, ранітидин), нізм хворої людини терапевтичне ефективної та Н+/К+ АТРази (зокрема, лансопразол, омепразол фармакологічно допустимої КІЛЬКОСТІ ОДНОГО або або, особливо, пантопразол), саме як і так звані декількох сполук формули І та/або їх фармацевтипериферичні антихолінергичні засоби (зокрема, чне придатних солей пірензепин, телензепин) Окрім того, предметом винаходу є сполуки формули 1 та їх фармацевтичне придатні солі, що У якості прикладів речовин, що придатні для призначені для використання при лікуванні захвозвичайної боротьби проти мікроорганізмів Hehcoрювань, що викликані Hehcobacter bacter pylori, можна згадати, зокрема, речовини ч антимікробною дією, такі, як пеніцилін G, гентаміТочно також предметом винаходу є застосуцин, еритроміцин, кларітроміцин, нітрофуразон, вання сполук формули 1 та їх фармацевтичне тінідазол, нітрофурантош, фуразолідон, метроніпридатних солей при приготуванні лікарських задазол та амоксицилін, або також ще солі вісмута, собів, які використовують для тих захворювань, які такі, як цитрат вісмута викликані бактеріями Hehcobacter Таким чином, предметом винаходу є лікарські БІОЛОГІЧНІ дослідження засоби, що призначені для боротьби проти бактеСполуки формули 1 досліджували по віднорій Hehcobacter, які включають одну або декілька шенню їх дії проти мікроорганізмів Hehcobacter сполук загальної формули 1 та/або їх фармацевpylori у ВІДПОВІДНОСТІ з методологією, що описана тично придатні солі Tomoyuki Iwahi та ш (Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 1991, 490 - 496), з використанням коІз штамів Hehcobacter, проти яких сполуки фолумбійського агара (Oxoid) та періодом роста 4 рмули 1 признані ефективними, можна згадати, доби, У наведеній нижче таблиці А представлені зокрема, Hehcobacter Pylori значення МІК50, що встановлені для досліджуваЛікарські засоби готують за методами, які ВІних сполук (вказані номера сполук відповідають ДОМІ І спеціалісту у даній області техніки знайомі У номерам прикладів в описі) якості лікарських засобів фармакологічно ДІЮЧІ сполуки формули 1 та їх солі (тобто ДІЮЧІ сполуки) Що стосується їх дії in vivo проти мікроорганізвикористовують або самостійно, або, що переважмів Hehcobacter fehs, то сполуки формули 1 були но, у сполученні з придатними фармацевтичними досліджені на мишах у ВІДПОВІДНОСТІ З методологідопоміжними засобами, наприклад у формі таблеєю, що описана Е Dick-Hegedus і A Lee (Scand J ток, таблеток з покриттям, капсул, емульсій, суGastroenerol 1991, 26, 909 - 915) Речовини ввоспензій, гелей або розчинів, причому переважний дили перорально по 3 рази по 50мг/г на протязі 4 вміст діючої сполуки знаходиться у межах 0,1 днів, У наведеній нижче таблиці А представлені 49 57056 отримані дані ступеню елімінації досліджуваних сполук Таблиця А Сполука 1 4 МІК50, мг/л 0,05 0,1 Комп'ютерна верстка М Клюкш Елімінація, % 100 100 50 9 13 15 17 18 25 27 0,1 0,5 0,05 0,1 0,1 0,05 0,1 Підписано до друку 05 07 2003 100 100 100 100 100 100 100 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна