Кальцилітичні сполуки, фармацевтична композиція на їх основі та спосіб лікування

1 Сполука вказаної нижче формули (І) в якій Y I означає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 4 атомів карбону, незаміщений чи заміщений Сі 4-алкілом, або О, Y2 означає метилен, незаміщений чи заміщений Сі 4-алкілом чи галоідалкілом, Уз означає ковалентний зв'язок чи О, S, N-RIV або Сі 4-алкілен-О, Сі 4-алкілен-3, Сі 4-anKineH-N-Rlv, R3 та R4 незалежно означають метил чи етил або разом утворюють циклопропіл, Rs означає арил чи конденсований арил, конденсований дипдро- чи тетрапдроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, Сі &,алкілу, Сі 4-алкоксигрупи, Сз є-циклоалкілу, OSO?R' _ IX ОСНОВІ ТА СПОСІБ CN,. NO 2, . з, з, 2З, (CH 2 )nCO 2 R l v та O-(CH 2 )nCO 2 R l v , де п означає 2 ? ціле число від 0 до 3 і R IV вибирають з групи, що складається з Н, Сі 4-алкілу та Сз є-циклоалкілу, або Rs означає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить N, О чи S і є ароматичним, дипдро- чи тетрапдрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, ОСНз, СН(СНз) 2 , галогену, Сі 4-алкілу, Сі &,алкоксигрупи, Сз є-циклоалкілу, OSO 2 R I V , CN, NO 2 , OCF3, CF 3 , CH 2 CF 3 , (CH 2 )nCO 2 H, (CH 2 ) n CO 2 R l v та O-(CH 2 ) n CO 2 R l v , G означає ковалентний зв'язок, CHR6 чи C-R6, де R6 означає Н, ОН чи О (з утворенням кетону), R7 означає Н, ОН чи О-Сі 4-алкіл, Rs означає Н чи Сі 4-алкіл, або R7 та Rs разом утворюють кетон, А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СН 2 , NH, О, S та С=О, за умови, що один з А та В є вибраним з С Н 2 т а NH, або А та В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В означає СН=СН чи СЕС, Хі та Хб незалежно вибирають з групи, що складається з Н, галогену, CN, NO 2 , Сі 4- алкілу, циклоалкілу, СН 2 -арилу та СН 2 -гетероарилу, за умови, що один з Хі та Хб означає Н, Х 2 , Хз та Х4 вибирають з групи, що складається з Н, галогену, О-Сі 4-алкілу, О-арилу, Огетероарилу, СН 2 -арилу, СН 2 -гетероарилу, алкілу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилута J-K, J означає ковалентний зв'язок, алкілен, О-алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений замісником, вибраним з групи, яка складається з Сі 4-алкілу, ОН, О (з утворенням кетону), арилу, гетероарилу та NR'R", де R' та R" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилута С(О)-гетероарилу, К вибирають з групи, що складається з CO 2 R I V , OH TaCN, CC HF та и фармацевтично прийнятні солі та комплекси 2 Сполука за п 1, яка має структуру згідно з наведеною нижче формулою (II) О (О 00 ю 00 ю 58586 в якій F 3 та F 4 означають, незалежно, метил чи етил, ? ? або разом утворюють циклопропіл, Rs означає арил чи конденсований арил, або конденсований дипдро- чи тетрапдроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, галогену, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкоксигрупи, Сз є-циклоалкілу, OSO2RIV, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, де RIV вибирають з групи, що складається з Н, Сі 4-алкілу, Сз б-циклоалкілу, або Rs означає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить N, О чи S і є ароматичним, дипдро- чи тетрапдрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будьякими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОН, ОСНз, СН(СНз)2, галогену, Сі &,алкілу, Сі 4-алкокси групи, Сз є-циклоалкілу, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, R6 означає Н, ОН чи О (з утворенням кетону), і А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СНг, NH, О, S та С=О, за умови, що один з А та В є вибраним з СН 2 та NH, або А та В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В означає СН=СН чи С=С, Хі та Хб незалежно вибирають з групи, що складається з Н, галогену, CN, NO2, Сі 4-алкілу, циклоалкілу, СН2-арилу та СН2-гетероарилу, за умови, що один з Хі та Xs означає Н, Х2, Хз та Х4 вибирають з групи, що складається з Н, галогену, О-Сі 4-алкілу, О-арилу, Огетероарилу, СН2-арилу, СН2-гетероарилу, алкілу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилута J-K, J означає ковалентний зв'язок, алкілен, О-алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений замісником, вибраним з групи, що складається з Сі 4-алкілу, ОН, О (кетон), арилу, гетероарилу та NR'R", де R' та R" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, К вибирають з групи, що складається з СОгН, CO2RIV, ОНтаСЫ З Сполука за п 2, в якій Rs означає арил чи конденсований арил, або дипдро- чи тетрапдроарил, незаміщений або заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОСНз, СН2СН3, галогену, Сз єгетероциклоалкілу, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, або Rs означає гетероарил чи конденсований ге тероарил, в якому гетерокільце містить N, О чи S і є ароматичним, дипдро- чи тетрапдрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будьякими замісниками, вибраними з групи, що складається з ОСНз, галогену, Сі 4-алкілу, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, R6 означає Н, А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СН2, NH, О, S та С=О, за умови, що один з А та В є вибраним з СН 2 та NH, або А та В разом утворюють зв'язок, Хі та Хб незалежно вибирають з групи, що складається з СІ, F, CN, NO2, за умови, що один з Хі та Хб означає Н, Х2, Хз та Х4 вибирають з групи, що складається з Н, F, СІ, CN, О-арилу, О-гетероарилу, СН2-арилу, СН2-гетероарилу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилута J-K, J означає ковалентний зв'язок, алкілен, алкенілен чи О-алкілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений Сі 4-алкілом, арилом, гетероарилом чи NR'R", де R' та R" незалежно вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, і К означає CO2R 4 Сполука за п 3, в якій Rs означає феніл, нафтил, гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить N, О чи S і є ароматичним, дипдро- чи тетрапдрокільцевим фрагментом, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, вибраними з групи, що складається з галогену, ОСНз, CF3 та Сі &,алкілу, R6 означає Н, А та В незалежно вибирають з групи, що складається із зв'язку, СН 2 та О, або А та В разом утворюють зв'язок, Хі та Хб незалежно означають СІ, CN чи N02, за умови, що один з Хі та Xs означає Н, Х2, Хз та Х4 означають Н, CN, СІ чи J-K, J означає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміщений чи заміщений арилом, гетероарилом чи NR'R", де R' та R" вибирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(0)арилута С(О)-гетероарилу, і К означає CO2RIV 5 Сполука за п 1, вибрана з групи, що складається з (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-4-(2карбоетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-4-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-5-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, 58586 (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6eTOKCH-TpaHCетилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6oKCH-TpaHCетилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно]3-[(4-(2^eHin-2-R,Sметоксикарбонілетил))фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(4-(2-феніл-2^,3-карбоксіетил))-фенокси]пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(3-бензил-4-метоксикарбоніл-метил)фенокси]пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3-[(3бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-олу, (^)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3-[(3бензил-4-карбоксиметил)фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(3-бензил-4-карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2олу, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно]3-[(4-(3-пдрокси)пропіл)фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(4-(2-пдроксі)етил)фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(4-(2-ціано)етил)фенокси]-пропан-2-олу, (Р)-метил-2-[4-[3-[2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламшо]-2-пдроксипропокси]бензоілбензоату, ^)-2-[4-[3-[2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламшо]-2-пдроксипропокси]бензоілбензойної кислоти, ^)-1-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламшо]3-[(4-ціанометил)фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(4-ціано)фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(4-метоксикарбонілметил)-фенокси]-пропан-2олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(2-нітро-4-ціано)фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(2-нітро-4-(пдроксиметил))-фенокси]-пропан-2олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(2-нітро-4-метоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-олу, ^)-1-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламшо]3-[(2-нітро-4-карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3-[(4метоксикарбоніл)фенокси]-пропан-2-олу, ^)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3-[(4карбокси)фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(2-ціано-4-етоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-олу, ^)-1-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламшо]3-[(2-ціано-4-карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(4-метоксикарбонілетил)фенокси]-пропан-2-олу, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-eTOKCHKap6oHin-2[метилсульфоніл]аміно]фенокси]-пропіл]-1,1диметил-2-[4-метоксифеніл]етиламшу, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-MeTOKCHKap6oHin-2[фталімідо]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламіну, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-Kap6oKCH-2-[[[2карбокси]феніл]карбоніл]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2-[нафтил]етиламшу, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-MeTOKCHKap6oHin-2[[[2-карбокси]феніл]карбоніл]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламіну, ^)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3-[(3-(2амшофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси]пропан-2-олу, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3-[(3-(2амшофенокси)-4-карбокси)-фенокси]-пропан-2олу, та їх фармацевтично прийнятних солей та комплексів 6 Сполука за п 5, вибрана з групи, яка складається з (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(2карбоетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, 58586 (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6eTOKCH-TpaHCетилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6oKCH-TpaHCетилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3-[(3-(2амшофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси]пропан-2-олу, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламіно]3-[(4-(2^eHin-2-R,Sметоксикарбонілетил))фенокси]-пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(3-бензил-4-метоксикарбоніл-метил)фенокси]пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3-[(3бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-олу, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3-[(3бензил-4-карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2-олу, (Р)-метил-2-[4-[3-[2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламшо]-2-пдроксипропокси]бензоілбензоату, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(4-мeтoкcифeнlл)eтилaмlнo]3-[(2-ціано-4-етоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-олу, 8 ^)-1-[1,1-диметил-2-(4-метоксифеніл)етиламшо]3-[(2-нітро-4-метоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-олу, (^)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3-[(4метоксикарбоніл)фенокси]-пропан-2-олу, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-eTOKCHKap6oHin-2[метилсульфоніл]аміно]фенокси]-пропіл]-1,1диметил-2-[4-метоксифеніл]етиламшу, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-MeTOKCHKap6oHin-2[фталімідо]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламіну, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-MeTOKCHKap6oHin-2[[[2-карбокси]феніл]карбоніл]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламіну, та їх фармацевтично прийнятних солей та комплексів 7 Сполука за п 6, вибрана з групи, яка складається з (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-4-(2карбоетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-4-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, ^)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-3-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-4iaHO-3-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-5(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-5(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетокси-трансетилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбокси-трансетилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламшу, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3-[(3-(2амшофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси]пропан-2-олу, та їх фармацевтично прийнятних солей та комплексів 8 Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить сполуку за п 1 та фармацевтично 58586 10 прийнятний носій І призначена для використання в лікуванні хвороби чи розладу, які характеризуються аномальним гомеостазом кістки чи мінеральної речовини 9 Спосіб лікування хвороби чи розладу, які характеризуються аномальним гомеостазом кістки чи мінеральної речовини, який включає введення суб'єкту, що потребує такого лікування, ефектив Даний винахід стосується нових кальцилітичних сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, та їх використання як антагоністів кальцієвого рецептора У ссавців, позаклітинний Са 2+ находиться під суворим гомеостатичним контролем і регулює різні процеси, такі як згортання крові, нервову та м'язову збуджуваність та належне утворення кісток Позаклітинний Са 2+ інгібує секрецію паратиреоідного гормону (РТН) клітинами паращитовидної залози, інгібує резорбцію кістки остеокластами і стимулює секрецію кальцитоншу С-клітинами Протеїни кальцієвого рецептора дають змогу певним спеціалізованим клітинам реагувати на зміни в концентрації позаклітинного Са 2+ РТН є головним ендокринним фактором, який регулює гомеостаз Са + у крові та позаклітинних рідинах РТН, діючи на клітини кістки та нирок, підвищує рівень Са 2+ у крові Це підвищення рівня позаклітинного Са2* потім діє як негативний сигнал зворотного зв'язку, пригнічуючи секрецію РТН 2+ Взаємозалежність між рівнем позаклітинного Са та секрецією РТН утворює важливий механізм підтримки гомеостазу Са 2+ в організмі 2+ Позаклітинний Са безпосередньо діє на клітини паращитовидної залози, регулюючи секрецію РТН Було підтверджене існування поверхневого протеїну клітин паращитовидної залози, який виявляє зміни рівню позаклітинного Са 2+ Див Brown et al , Nature, 366 574, 1993 В клітинах паращитовидної залози цей протеїн (рецептор кальцію) діє як рецептор позаклітинного Са2+, виявляє зміни концентрації ІОНІВ позаклітинного Са 2+ і ІНІЦІЮЄ функціональну клітинну ВІДПОВІДЬ - секрецію РТН Позаклітинний Са 2+ впливає на різні КЛІТИННІ функції, як це розглянуто у Nerneth et al , Cell Calcium, 11 319, 1990 Наприклад, позаклітинний Са 2+ відіграє роль у функціонуванні парафолікулярних клітин (С-клітин) та клітин паращитовидної залози Див Nemeth et al , Cell Calcium, 11 323, 1990 Було також досліджено роль позаклітинного Са 2+ у остеокластах кісток Див Zaidi, Bioscience Reports, 10 493, 1990 ВІДОМІ різні сполуки, які імітують дію позаклітинного Са + на молекулу кальцієвого рецептора ної КІЛЬКОСТІ сполуки за п 1 10 Спосіб за п 9, в якому хвороба чи розлад кістки чи мінеральної речовини є остеопорозом 11 Сполука формули (І) для виробництва медикаменту, призначеного для лікування хвороби чи розладу, які характеризуються аномальним гомеостазом кістки чи мінеральної речовини Кальцилітики є сполуками, здатними інгібувати активність кальцієвого рецептора, тим самим спричинюючи зниження одного чи кількох видів активності кальцієвого рецептора, викликаних позаклітинним Са + Кальцилітики є корисними як найважливіші молекули у виявленні, розробці, конструюванні, модифікації та/або створенні корисних модуляторів кальцію які виявляють активність щодо рецепторів Са + Такі Кальцилітики є корисними у лікуванні різних хворобливих станів, які характеризуються аномальними рівнями одного чи кількох компонентів, наприклад, поліпептидів, таких як гормони, ферменти чи фактори росту, експресія та/або секреція яких регулюється чи находиться під впливом активності одного чи кількох рецепторів Са 2+ ЦІЛЬОВІ хвороби чи розлади для кальцилітичних сполук включають хвороби, пов'язані з аномальним гомеостазом кісток та мінеральних речовин Аномальний гомеостаз кальцію характеризується одним чи кількома з таких виявів аномальне підвищення чи зниження рівня кальцію у сироватці, аномальне підвищення чи зниження сечовиділення кальцію, аномальне підвищення чи зниження рівнів кальцію у кістках (наприклад, визначене шляхом вимірів густини мінеральної речовини кісток), аномальне всмоктування харчового кальцію, аномальне підвищення чи зниження продукування та/або вивільнення посередників, які впливають на рівні кальцію у сироватці, таких як РТН та кальцитонін, та аномальна зміна у ВІДПОВІДІ, викликаній посередниками, які впливають на рівні кальцію у сироватці Отже, антагоністи кальцієвих рецепторів створюють можливість унікального підходу до фармакотерапії хвороб, асоційованих з аномальним гомеостазом кісток чи мінеральних речовин, таких як ппопаратиреоз, остеосаркома, хвороби перюдонту, заживления переломів, остеоартрит, ревматоїдний артрит, хвороба Педжета, гуморальна пперкальціємія, асоційована із ЗЛОЯКІСНІСТЮ та заживлениям переломів, і остеопороз Суть винаходу Даний винахід охоплює нові антагоністи кальцієвих рецепторів, представлені наведеною нижче 12 11 58586 формулою (I), та їх використання як антагоністів ну), кальцієвих рецепторів у лікуванні різноманітних R7 позначає Н, ОН чи О-Сі 4-алкіл, хвороб, асоційованих з аномальним гомеостазом Rs позначає Н чи Сі 4-алкіл, або R?Ta Rs разом кісток чи мінеральних речовин, включаючи ппопаутворюють кетон, ратиреоз, остеосаркому, хвороби перюдонту, заА та В незалежно обирають з групи, що склаживления переломів, остеоартрит, ревматоїдний дається із зв'язку, СН2, NH, О, S та 0 0 , за умови, артрит, хворобу Педжета, гуморальну пперкальціщо один з А та В є обраним з СН 2 та NH, або А та ємію, асоційовану із ЗЛОЯКІСНІСТЮ та заживлениям В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В попереломів, і остеопороз, але не обмежуючись низначає СН=СН чи СЕС, ми Де Крім того, даний винахід пропонує спосіб інгіХі та Хб незалежно обирають з групи, що бування кальцієвих рецепторів у тварини, вклюскладається з Н, галогену, CN, N02, Сі 4-алкілу, чаючи людей, який включає введення тварині, яка циклоалкілу, СН2-арилу та СН2-гетероарилу, за потребує цього, ефективної КІЛЬКОСТІ сполуки фоумови, що один з Хі та Xs позначає Н, рмули (І), визначеної далі Х2 Хз та Х4 обирають з групи, що складається з Крім того, даний винахід пропонує спосіб підН, галогену, О-Сі 4-алкілу, О-арилу, Овищення рівня паратиреоідного гормону у сировагетероарилу, СН2-арилу, СН2-гетероарилу, алкілу, тці тварини, включаючи людей, який включає ввеС(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, дення тварині, що потребує цього, ефективної СН(ОН)-гетероарилута J-K, КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І), визначеної далі J позначає ковалентний зв'язок, алкілен, Оалкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карДетальний опис винаходу бону, незаміщений чи заміщений замісником, обСполуки за даним винаходом обирають зі спораним з групи, що складається з Сі 4-алкілу, ОН, О лук формули (І) (з утворенням кетону), арилу, гетероарилу та NR'R" де R' та R" незалежно обирають з групи, яка складається з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)-арилу та С(О)-гетероарилу, К обирають з групи, що складається з CO2R' OH та CN, та їх фармацевтичне прийнятних солей та комплексів Формула (! Краще, сполуки за даним винаходом мають структуру, яка відповідає формулі (II) FU в якій YI позначає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 4 атомів карбону, незаміщений чи заміщений Сі 4-алкілом, або О, Y2 позначає метилен, незаміщений чи заміщений Сі 4-алкілом чи галоідалкілом, IV Уз позначає ковалентний зв'язок чи О, S, N-R або Сі 4-алкілен-0, Сі 4-алкілен-8, Сі 4-алкілен-І\ІRIV, F?3Ta R4 незалежно позначають метил чи етил, або разом утворюють циклопропіл, Rs позначає арил чи конденсований арил, конденсований дипдро- чи тетрапдроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, галогену, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкоксигрупи, Сз є-циклоалкілу, OSO2RIV, CN, NO2, OCF3 CF3, CH2CF3, (CH2)nCO2Rlv та O-(CH2)nCO2R , де п позначає ціле число від 0 до 3 і RIV обирають з групи, що складається з Н, Сі 4-алкілу, Сз є-циклоалкілу, або Rs позначає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить N, О чи S і є ароматичним, дипдро- чи тетрапдрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будьякими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, ОСНз, СН(СНз)2, галогену, Сі 4-алкілу,Сі 4-алкокси групи, Сз є-циклоалкілу, OSO2RIV, СІМ, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, (CH2)nCO2H, (CH2)nCO2Rlv та O-(CH2)nCO2Rlv, G позначає ковалентний зв'язок, CHR6 чи СR6, де R6 позначає Н, ОН чи О (з утворенням кето ,R4 Формула (II) в якій R3 та R4 позначають, незалежно, метил чи етил, або разом утворюють циклопропіл, Rs позначає арил чи конденсований арил, або конденсований дипдро- чи тетрапдроарил, незаміщений чи заміщений будь-якими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, галогену, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси групи, Сз є-циклоалкілу, OSO2RIV, CN, N02, OCF3, CF3, CH2CF3, де RIV обирають з групи, що складається з Н, Сі 4-алкілу, Сз 6-циклоалкілу, або Rs позначає гетероарил чи конденсований гетероарил, в якому гетерокільце містить N, О чи S і є ароматичним, дипдро- чи тетрапдрокільцевим фрагментом, незаміщеним чи заміщеним будьякими замісниками, обраними з групи, що складається з ОН, ОСНз, СН(СНз)2, галогену, Сі 4-алкілу, Сі 4-алкокси групи, Сз є-циклоалкілу, CN, N0 2 , OCF3, CF3, CH2CF3, R6 позначає Н, ОН чи О (з утворенням кетону), іА та В незалежно обирають з групи, що складається із зв'язку, СН2, NH, О, S та С=0, за умови, 14 13 58586 що один з А та В є обраним з СН 2 та NH, або А та за умови, що один з XI та Xs позначає Н, Х2, X3 В разом утворюють зв'язок, або фрагмент А-В пота Х4 позначають Н, CN, СІ чи J-K, значає СН=СН чи СЕС, J позначає ковалентний зв'язок, алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карбону, незаміДе щений чи заміщений арилом, гетероарилом чи Хі та Хб незалежно обирають з групи, що NR'R", де R' та R" обирають з групи, яка складаскладається з Н, галогену, CN, NO2, Сі 4-алкілу, ється з Н, алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, циклоалкілу, СН2-арилу та СН2-гетероарилу, за С(О)-арилута С(О)-гетероарилу, умови, що один з Хі та Xs позначає Н, IV Х2, Хз та Х4 обирають з групи, що складається К позначає CO2R з Н, галогену, О-Сі 4-алкілу, О-арилу, ОКращі гетероарили, придатні до використання гетероарилу, СН2-арилу, СН2-гетероарилу, алкілу, за даним винаходом, включають незаміщені та С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, СН(ОН)-арилу, заміщені ХІНОЛІНИ, ІЗОХІНОЛІНИ, бензофурани, дипдСН(ОН)-гетероарилута J-K, робензофурани, бензотюфени, дипдробензотюфени та піридини J позначає ковалентний зв'язок, алкілен, 0алкілен чи алкенілен, що містить до 5 атомів карВ тому значенні, що використовується в цій бону, незаміщений чи заміщений замісником, обзаявці, «циклоалкіл» стосується необов'язково раним з групи, що складається з Сі 4-алкілу, ОН, О заміщених 3-7-членних карбоциклічних кілець, в (кетон), арилу, гетероарилу та NR'R", де R' та R" яких будь-які замісники обирають з групи, що незалежно обирають з групи, яка складається з Н, складається з F, СІ, Br, I, N(RIV)2, SRlvTa ORIV, якщо алкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)не вказано інше арилута С(О)-гетероарилу, В тому значенні, що використовується в цій заявці, «гетероциклоалкіл» стосується необов'язК обирають з групи, що складається з СО2Н, ково заміщених 4-, 5-, 6- чи 7-членних гетероцикліCO2RIV, ОНтаСЫ чних кілець, які містять 1-2 гетероатоми, обрані з Ще краще, Rs позначає арил чи конденсоваN, О т а Б ний арил, або дипдро- чи тетрапдроарил, незаміщений або заміщений будь-якими замісниками, В тому значенні, що використовується в цій обраними з групи, що складається з ОСНз, заявці, «арил» стосується необов'язково заміщеСН2СН3, галогену, Сз-б-гетероциклоалкілу, CN, ної ароматичної групи з принаймні одним кільцем, NO2 OCF3, CF3, CH2CF3, або Rs позначає гетерояке має кон'юговану систему пі-електронів, що арил чи конденсований гетероарил, в якому гетемістить до двох кон'югованих чи конденсованих рокільце містить N, О чи S і є ароматичним, дипдкільцевих систем Арил включає карбоциклічний рочи тетрапдрокільцевим фрагментом, арил та біарильні групи, які всі можуть бути необонезаміщений чи заміщений будь-якими замісникав'язково заміщеними Кращі арили включають феми, обраними з групи, що складається з ОСНз, ніл та нафтил Ще кращий арил включає феніл галогену, Сі 4-алкілу, CN, NO2, OCF3, CF3, CH2CF3, Кращі замісники обирають з групи, що складається з галогену, Сі 4-алкілу, OCF3 CF3, OMe, CN, OSO2R R6 позначає Н, і та NO2, де R позначає Сі 4-алкіл чи Сз єА та В незалежно обирають з групи, що склациклоалкіл дається із зв'язку, СНг, NH, О, S та С=0, за умови, що один з А та В є обраним з СНг та NH, або А та В тому значенні, що використовується в цій В разом утворюють зв'язок, заявці, «ацил» стосується Сі 4-алкілкарбонілу Хі та Хб незалежно обирають з групи, що В тому значенні, що використовується в цій складається з СІ, F, CN, N02) за умови, що один з заявці, «алкеніл» стосується необов'язково заміХі та Хб позначає Н, щеної вуглеводневої групи, яка містить принаймні один карбон-карбоновий подвійний зв'язок і місХ2, Хз та Х4 обирають з групи, що складається тить до 5 з'єднаних разом атомів карбону Алкеніз Н, F, СІ, CN, О-арилу, О-гетероарилу, СН2-арилу, льний вуглеводневий ланцюг може бути ЛІНІЙНИМ, СН2-гетероарилу, С(О)-арилу, С(О)-гетероарилу, розгалуженим чи циклічним Будь-які замісники СН(ОН)-арилу, СН(ОН)-гетероарилу чи J-K, обирають з групи, що складається з галогену, Сі &,J позначає ковалентний зв'язок, алкілен, алкеалкілу, OCF3, CF3 OMe, CN, OSO2R та NO2, де R нілен чи О-алкілен, що містить до 5 атомів карбопозначає Сі 4-алкіл чи Сз б-циклоалкіл ну, незаміщений чи заміщений Сі 4-алкілом, арилом, гетероарилом чи групою NR'R", де R' та R" В тому значенні, що використовується в цій незалежно обирають з групи, яка складається з Н, заявці, «алкініл» стосується необов'язково заміалкілу, арилу, гетероарилу, С(О)-алкілу, С(О)щеної вуглеводневої групи, яка містить принаймні арилута С(О)-гетероарилу, К позначає CO2RIV один карбон-карбоновий потрійний зв'язок між атомами карбону і містить до 5 з'єднаних разом Ще краще, Rs позначає феніл, нафтил, гетеатомів карбону Алкінільна вуглеводнева група роарил чи конденсований гетероарил, в якому може бути ЛІНІЙНОЮ, розгалуженою чи циклічною гетерокільце містить N, О чи S і є ароматичним, Будь-які замісники обирають з групи, що склададипдро- чи тетрапдрокільцем, незаміщений чи ється з галогену, Сі 4-алкілу, OCF3, CF3, OMe, CN, заміщений будь-якими замісниками, обраними з OS02R та NO2 де R позначає Сі 4-алкіл чи Сз %групи, що складається з галогену, ОСНз, CF3 та Сі циклоалкіл 4-алкілу, R6 позначає Н, і Сполуки за даним винаходом можуть містити один чи кілька асиметричних атомів карбону і моА та В незалежно обирають з групи, що склажуть існувати в рацемічній та оптично активних дається із зв'язку, СНг, О, або А та В разом утвоформах Всі ЦІ сполуки та діастереомери вважарюють зв'язок, Хі та Хб незалежно позначають СІ, ються такими, що входять до обсягу даного винаCN чи NO2, 15 ходу Кращі сполуки за даним винаходом включають (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2карбоетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2 нафти л)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-3-(2-Kap6oKcieTHn )фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2 -нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-nflpoKCH-3-(2-q1 ано-5(карбетоксиметил)фенокси)проп1л]-1,1 -диметил2-(2 -нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6eTOKCiпранс-етилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6oKciтранс-етилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4-(2-феніл-2-Р,8метоксикарбонілетил))фенокси]-пропан-2-ол, (R)-1 -[1,1 -диметил-2~(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4-(2-феніл-2-Р, Sкарбоксіетил ))-фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(3-бензил-4метоксикарбонілметил)фенокси]-пропан-2-ол, 58586 16 ^)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3[(3-бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-ол, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3[(3-бензил-4-карбоксиметил)фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(3-бензил-4карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4-(3пдрокси)пропіл)фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4-(2пдроксі)етил)фенокси]-пропан-2-ол, метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4-(2ціано)етил)фенокси]-пропан-2-ол, (Р)-метил-2-[4-[3-[2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламшо]-2-пдроксипропокси]бензоілбензоат, ^)-2-[4-[3-[2-(4-метоксифеніл)-1,1диметилетиламшо]-2-пдроксипропокси]бензоілбензойну кислоту, метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4ціанометил)фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4-ціано)фенокси]пропан-2-ол,) (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4метоксикарбонілметил)-фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-нітро-4ціано)фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-нітро-4(пдроксиметил))-фенокси]-пропан-2-ол, метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-нітро-4метоксикарбонілметил)-фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-нітро-4карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2-ол, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3[(4-метоксикарбоніл)фенокси]-пропан-2-ол, (R)-1 -[1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3[(4-карбокси)фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-ціано-4етоксикарбонілметил)-фенокси]-пропан-2-ол, метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-ціано-4карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2-ол, (^-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4метоксикарбонілетил)фенокси]-пропан-2-ол, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2Sетоксикарбоніл-2[метилсульфоніл]аміно]фенокси]-пропіл]-1,1диметил-2-[4-метоксифеніл]етиламш, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2Sметоксикарбоніл-2-[фталімідо]фенокси]пропіл]-1,1диметил-2-[нафтил]етиламш, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-Kap6oKCH-2-[[[2карбокси]феніл]карбоніл]амшо]етил] 17 фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламін, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[28метоксикарбоніл-2-[[[2-карбокси]феніл]карбоніл]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламін, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3[{3-(2-амшофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси]пропан-2-ол, (Р)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3[(3-(2-амшофенокси)-4-карбокси)-фенокси]-пропан2-ол, та їх фармацевтичне прийнятні солі та комплекси Ще кращі сполуки за даним винаходом включають (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-4-(2карбоетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (Р)-І\І-[2-пдрокси-3-(2-ціано-4-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1і1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-5-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-3-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-3-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-4(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-MiaHO-5(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6eTOKCiтранс-етилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2 58586 18 нафти л)етиламш, (R)-N-[2-nflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6oKciтранс-етилен)фенокси)проп1л]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3[(3-(2-амшофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси] пропан-2-ол, метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4-(2-феніл-2-Р, метоксикарбонілетил))фенокси]-пропан-2-ол, S метоксифеніл)етиламшо]-3-[(3-бензил-4метоксикарбонілметил)фенокси]-пропан-2-ол, (R)-1-[1,1-димeтил-2-(2-нaфтил)eтилaмlнo]-3[(3-бензил-4-метоксикарбонілметил)-фенокси]пропан-2-ол, ^)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3[(3-бензил-4-карбоксиметил)-фенокси]-пропан-2ол, (R)-мeтил-2-[4-[3-[2-(4-мeтoкcифeнlл)-1,1диметилетиламшо]-2-пдроксипропокси]бензоілбензоат, (R)-1-[1,1-flHMeTHn-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-ціано-4етоксикарбонілметил)-фенокси]-пропан-2-ол, метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-нітро-4метоксикарбонілметил)-фенокси]-пропан-2-ол, (R)-1-[1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3[(4-метоксикарбоніл)фенокси]-пропан-2-ол, N-[2R-rL4poKCH-3-[[2-HiTpo-4-[25етоксикарбон1л-2[метилсульфон1л]ам1но]фенокси]-пропіл]-1,1диметил-2-[4-метоксифеніл]етиламш, ІЧ-^-гщрокси-3-[[2-нітро-4-[28метоксикарбон|'л-2-[фтал1мщо]фенокси]проп1л]1,1-диметил-2-[нафтил]етиламш, N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[28метоксикарбоніл-2-[[[2-карбокси]феніл]карбоніл]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламін, та їх фармацевтичне прийнятні солі та комплекси Найкращі сполуки, придатні ля використання за даним винаходом, включають (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(2карбоетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2-(2 -нафти л)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2~ нафтил)етиламш, (R)-N-[2-nflpoKCH-3-(2-q|'aHO-4-(3 19 карбоксипропіл)фенокси)проп1л]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, ^)-І\І-[2-пдрокси-3-(2-ціано-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, ^)-І\І-[2-пдрокси-3-(2-ціано-3-(3карбоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2-(2нафтил)етиламш, (Р)-І\І-[2-пдрокси-3-(2-ціано-3-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, ^)-|\|-[2-пдрокси-3-(2-ціано-3-(2карбоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-4(карбетоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-4(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-nflpoKCH-3-(2-q1 ано-5(карбетоксиметил)фенокси)проп1л]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-qiaHO-5(карбоксиметил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, ^)-І\І-[2-пдрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетоксітраяс-етилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, (R)-N-[2-riflpoKCH-3-(2-L(iaHO-4-(2-Kap6oKciтранс-етилен)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш, ^)-1-[1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]-3[(3-(2-амшофенокси)-4-метоксикарбоніл)-фенокси]пропан-2-ол, та їх фармацевтичне прийнятні солі та комплекси Фармацевтичне прийнятні солі - це солі, що є нетоксичними в той КІЛЬКОСТІ та при тій концентрації, В ЯКІЙ ВОНИ ВВОДЯТЬСЯ Фармацевтичне прийнятні солі включають кислотно-адитивні солі, такі як ті, що містять сульфат, пдрохлорид, фумарат, малеат, фосфат, сульфамат, ацетат, цитрат, лактат, тартрат, метансульфонат, етан сульфонат, бензолсульфонат, n-толуолсульфонат, цикламат та хінат Кращою сіллю є пдрохлорид Фармацевтичне прийнятні солі можуть бути одержані з кислот, таких як хлористоводнева кислота, малеїнова кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, сульфамшова кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, молочна кислота, винна кислота, малонова кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, птолуолсульфонова кислота, циклогексилсульфамова кислота, фумарова кислота та хінна кислота Фармацевтичне прийнятні солі включають також основно-адитивні солі, такі як ті, що містять бензатин, хлорпрокаш, холін, діетаноламш, етилендіамін, меглюмін, прокат, алюміній, кальцій, ЛІТІЙ, магній, калій, натрій, амоній, алкіламшта цинк, якщо вони мають кислотні функціональні групи, такі як карбонова кислота чи фенол Даний винахід пропонує сполуки наведеної вище формули (І), які можуть бути одержані за стандартними методиками Загальна стратегія одержання кращих сполук, описаних в цій заявці, 58586 20 може бути проведена у спосіб, описаний в цьому розділі Наведені далі приклади ілюструють синтез конкретних сполук Використовуючи описані тут протоколи, пересічний фахівець в цій галузі техніки може легко одержати ІНШІ сполуки за даним винаходом Всі реагенти та розчинники були придбані у комерційних постачальників ВИХІДНІ матеріали (наприклад, аміни та епоксиди) були синтезовані з використанням стандартних методик та процедур Схема 1 Нагрів СООМе О. ^ EfSH AICI, 21 1 CH,0 SriCti 2 №,0Н 1 LiOH ТГФ H2O л 2 (™дазоп) г С=0 ЕЮН 3 коиц НСІ 1 TfsO Пір ДХМ 2 Zn(CNl; ДМФ 4 3 NaCN ДМСО Д 1 Br2 CHCI3 2 CuCN N Me ліролщон Д Загальне одержання Загальна процедура, що використовується для синтезу багатьох сполук, може бути проведена, як описано на Схемі 1 розчин арильного спирту в ацетоні обробляли ВІДПОВІДНОЮ ОСНОВОЮ, такою як К2СО3, нагріваючи протягом 15хв Додавали Rгліцидилнозилат і реакційну суміш залишали на ніч, одержуючи ВІДПОВІДНИЙ гліцидиловий ефір У випадку алкільного спирту (наприклад, коли Уз позначає Сі 4-алкілен-О) використовували більш 58586 22 сильну основу, наприклад, NaH в ДМФ Цей спосіб може бути також використаний для арильних спиртів Розчин заміщеного гліцидилового ефіру та надлишкової КІЛЬКОСТІ аміну (звичайно 1,1диметил-2-(4-метилоксифеніл)етиламшу) в абсолютному спирті, ацетонітрилі, ТГФ чи іншому подібному розчиннику в присутності придатного каталізатора, такого як L1CIO4, перемішують протягом ночі при температурі кипіння зі зворотним холодильником Продукт очищають хроматографією з нормальною фазою Хлористоводневі солі одержують шляхом обробки відповідної вільної основи НСІ в газовій фазі чи в 4М дюксановому розчині, або будь-яким іншим стандартним способом Спосіб одержання метил-2-(2-бензил-4пдрокси)фенілацетатів схематично зображений на Схемі 2 Реакція приєднання за Гриняром з наступним дегідруванням та оксидативного розщеплення дає бензофенонове похідне, яке дезоксигенують та деметилюють, одержуючи арильну оксикислоту та и ВІДПОВІДНИЙ складний ефір Спосіб одержання 1 -(2-амшофенокси-2метоксикарбоніл-5-пдроксибензолів схематично зображений на Схемі 3 Заміщення арилфториду дає біфеніловий ефір Відновлення нітрогрупи з наступним розщепленням метилового ефіру дає потрібний арильний спирт Схеми 4-9 схематично описують загальний синтез ВІДПОВІДНИХ фенолів, заміщених різними бічними ланцюгами пропюнової та масляної кислоти/складного ефіру, з ВІДПОВІДНИМ маніпулюванням та захистом будь-якої хімічної функціональності, а синтез решти сполук Формули (І) здійснюється способами, аналогічними до описаних вище та в експериментальній частині опису Для використання сполуки Формули (І) або и фармацевтичне прийнятної солі для лікування людей та інших ссавців її звичайно готують у вигляді фармацевтичної композиції згідно зі стандартною фармацевтичною практикою Кальцилітичні сполуки можуть бути введені різними шляхами, включаючи внутрішньовенне, штраперитонеальне, підшкірне, внутрішньом'язове, пероральне, локальне (транедермальне) чи трансмукозальне введення Для системного введення кращим є пероральне введення Для перорального введення, наприклад, зі сполук можуть бути виготовлені звичайні лікарські форми, такі як капсули, таблетки та рідкі препарати, такі як сиропи, еліксири та концентровані краплі За іншим варіантом, може бути використана ІН'ЄКЦІЯ (парентеральне введення), наприклад, внутрішньом'язова, внутрішньовенна, інтраперитонеальна чи підшкірна Для ІН'ЄКЦІЙ сполуки за винаходом використовують для виготовлення рідких розчинів, краще у фізіологічне сумісних буферах чи розчинах, таких як сольовий розчин, розчин Ханка чи розчин Рингера Крім того, можуть бути виготовлені тверді препаративні форми сполук, які повторно розчиняють чи суспендують безпосередньо перед використанням Можуть бути також одержані люфілізовані форми Системне введення може здійснюватись також трансмукозально чи транедермально Для трансмукозального чи транедермального введення в композиції використовуються змочувальні агенти, 23 що відповідають бар'єру, скрізь який має проходити введення Такі змочувальні агенти є загальновідомими у техніці і включають, наприклад, для трансмукозального введення, жовчні солі та ПОХІДНІ фусидової кислоти Крім того, для сприяння проникненню можуть бути використані детергенти Трансмукозальне введення, наприклад, може здійснюватись за допомогою назальних аерозолів, ректальних супозиторіїв чи вапнальних супозиторіїв Для локального введення сполуки за винаходом можуть бути введені до препаративних форм у вигляді рідких мазей, мазей, гелів чи кремів, які є загальновідомими в техніці КІЛЬКІСТЬ різних кальцилітичних сполук, що має бути введена, може бути визначена за стандартними процедурами з урахуванням таких факторів, як величини ІС50 та ECso сполуки, час біологічного напіввиведення сполуки, вік, розмір та вага пацієнта, і хвороба чи розлад, асоційовані з пацієнтом Важливість цих та інших факторів, які слід брати до уваги, відома фахівцям в цій галузі КІЛЬКОСТІ сполук, що вводяться, залежать також від шляхів введення та ступеню біодоступності при пероральному введенні Наприклад, у випадку сполук з низькою бюдоступністю при пероральному введенні треба вводити відносно вищі дози Краще композиція має вигляд дозованих лікарських форм Для перорального введення, наприклад, може бути використана таблетка чи капсула, для назального введення - дозувальний аерозоль, для трансдермального введення можуть бути використані препаративна форма для локального введення чи пластир, і для трансмукозального введення може бути використаний букальнии пластир В кожному випадку дозування є таким, щоб пацієнт міг одержати разову дозу Кожна разова доза для перорального введення містить зручно від 0,01 до 500мг/кг, краща від 0 1 до 50мг/кг, сполуки Формули (І) чи и фармацевтичне прийнятної солі у перерахунку на вільну основу Денна доза для парентерального, назального, орального інгаляційного, трансмукозального чи трансдермального шляхів містить зручно від 0,01 до 100мг/кг сполуки Формули (І) Композиція для локального введення містить зручно від 0,01 до 5,0% сполуки Формули (І) Активний інгредієнт може вводитись, наприклад, від 1 до 6 разів на день, краще однократно, що є достатнім для виявлення бажаної активності, як це зрозуміло фахівцям в цій галузі техніки В тому значенні, що використовується в цій заявці, «лікування» хвороби включає попередження, уповільнення та профілактику хвороби, але не обмежене ними Хвороби та розлади, лікування та профілактика яких можуть проводитись, основаніна уражених клітинах, включають хвороби та розлади, пов'язані з кістками та мінеральними речовинами, ппопаратиреоз, хвороби та розлади центральної нервової системи, такі як епілептичні напади, апоплексія, травма голови, пошкодження спинного мозку, ппоксія-індуковані пошкодження нервових клітин, такі як виникають при зупинці серця чи неонатальних патолопях, епілепсія, нейродегенеративні хвороби, такі як хвороба Альцгеймера, хвороба Гентінг 58586 24 тона та хвороба Паркінсона, недоумство, ригідність м'язів, депресія, стан тривоги, панічний розлад, нав'язливий компульсивний розлад, посттравматичний стрес-розлад, шизофренія, нейролептичний синдром та синдром Туретта, хвороби, пов'язані з надлишковою реабсорбцією води ниркою, такі як синдром неналежної секреції вазопресину (SIADH), цироз, застійна серцева недостатність і нефроз, гіпертензія, попередження та/або зниження ниркової токсичності від катіонних антибіотиків (наприклад, аміноглікозидних антибіотиків), розладів перистальтики кишечнику, таких як діарея та синдром подразненої товстої кишки, виразкові захворювання шлунково-кишкового тракту, хвороби шлунково-кишкової системи, пов'язані з надлишковим всмоктуванням кальцію, такі як саркоїдоз, автоімунні захворювання та відторгнення трансплантованих органів, плоскоклітинний рак та панкреатит У кращому варіанті втілення даного винаходу сполуки за даним винаходом використовують для підвищення рівнів паратиреоідного гормону (РТН) у сироватці Підвищення рівнів РТН у сироватці може бути корисним при лікуванні таких хвороб, як ппопаратиреоз, остеосаркома, захворювання перюдонту, перелом, остеоартрит, ревматоїдний артрит, хвороба Педжета, злоякісна гуморальна пперкальцієшя та остеопороз Інший аспект даного винаходу описує спосіб лікування пацієнта, який включає введення пацієнту такої КІЛЬКОСТІ сполуки за даним винаходом, що є достатньою для підвищення рівня РТН у сироватці Краще, спосіб здійснюють шляхом введення такої КІЛЬКОСТІ сполуки, що є ефективною для того, щоб викликати збільшення тривалості та/або величини рівня РТН у сироватці, достатнє для забезпечення терапевтичного ефекту В різних варіантах втілення, сполука, що вводиться пацієнту, спричинює підвищення рівня РТН у сироватці, яке триває до однієї години, від приблизно однієї до приблизно двадцяти чотирьох годин, від приблизно однієї до приблизно дванадцяти годин, від приблизно однієї до приблизно шести годин, від приблизно однієї до приблизно п'яти годин, від приблизно однієї до приблизно чотирьох годин, від приблизно двох до приблизно п'яти годин, від приблизно двох до приблизно чотирьох годин, або від приблизно трьох до приблизно шести годин За іншим варіантом втілення даного винаходу сполука, яка вводиться пацієнту, спричинює підвищення рівня РТН у сироватці, яке має тривалість більш ніж приблизно двадцять чотири години, за умови, що вона вводиться разом з антирезорбційним агентом В ще інших варіантах втілення сполука, що вводиться пацієнту, спричинює підвищення рівня РТН у сироватці до двократного, від двократного до п'ятикратного, від п'ятикратного до десятикратного, і принаймні десятикратне порівняно з піковим рівнем РТН у сироватці пацієнта Піковий рівень у сироватці вимірюють у пацієнта, який не одержує лікування Сполуки Формули (І) та їх фармацевтичне прийнятні солі, які виявляють активність при пероральному введенні, можуть бути використані для 25 58586 26 виготовлення сиропів, таблеток, капсул та льодяників Композиція сиропу звичайно складається з суспензії чи розчину сполуки чи солі у рідкому носи, наприклад, етанолі, арахісовій олії, оливкової олії, гліцерині чи воді зі смаковим чи забарвлюючим агентом Якщо композиція має форму таблетки, то може бути використаний будь-який фармацевтичний носій, що звичайно використовується для виготовлення твердих препаративних форм Приклади таких носив включають стеарат магнію, каолін, тальк, желатин, гуміарабік, стеаринову кислоту, крохмаль, лактозу та сахарозу Якщо композиція має форму капсули, то придатним є будьякий звичайний спосіб капсулювання, наприклад, з використанням вищезгаданих носив в оболонці твердої желатинової капсули Якщо композиція має форму капсули у м'якій желатиновій оболонці, то може бути використаний будь-який фармацевтичний носій з тих, що звичайно використовуються для виготовлення дисперсій чи суспензій, наприклад, водні смоли, целюлози, силікати чи масла, введений до оболонки м'якої желатинової капсули рішньоклітинного Са 2+ було викликане шляхом підвищення рівня позаклітинного Са 2+ з 1 до 1,75мМ Внутрішньоклітинний Са 2+ вимірювали з використанням флуоресцентного кальцієвого індикатора fluo-3 Використовували таку процедуру 1 Клітини утримували у колбах Т-150 в селективному середовищі (DMEM з доданням 10% сироватки плоду корови та 200мкг/мл пгроміцину В) під атмосферою 5% ССЬ 95% повітря при 37°С і вирощували до ступеню злиття 90% 2 Середовище декантували і моношар клітин промивали ДВІЧІ фосфатно-сольовим буфером (PBS), підтримуючи температуру 37°С Після другого промивання додавали бмл 0,02% ЕДТА в PBS і шкубували протягом 4 хвилин при 37 °С Після інкубування клітини диспергували обережним перемішуванням 3 Клітини з 2 чи 3 колб об'єднували і збирали центрифугуванням (ЮОхд) Клітинний осад ресуспендували у 10-15мл SPF-PCB+ і знов збирали центрифугуванням Це промивання проводили Типові парентеральні композиції складаються з розчину чи суспензії сполуки чи солі у стерильному водному чи неводному носи, що необов'язково містить парентерально прийнятне масло, наприклад, поліетиленгліколь, полівшілпіролідон, лецитин, арахісову олію чи кунжутну олію Типові КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ інгаляції мають форму розчину, суспензії чи емульсії, які можуть бути введені як сухий порошок або у формі аерозолю з використанням звичайних пропелентів, таких як дихлордифторметан чи трихлорфторметан Типова композиція супозиторію включає сполуку формули (І) або и фармацевтичне прийнятну сіль, що є активними при введенні у такий спосіб, із зв'язуючим та/або змащувальним агентом, наприклад, полімерними гліколями, желатинами, какаовою олією чи іншими низькоплавкими рослинними восками чи жирами або їх синтетичними аналогами Типові КОМПОЗИЦІЇ ДЛЯ дермального та трансдермального застосування включають звичайний водний чи неводний носій, наприклад, крем, рідкий крем, примочка чи паста, або находяться у формі лікарського пластиру, наклейки чи мембрани Краще композиція находиться в дозованій лікарській формі, наприклад, таблетки, капсули чи мірної дози аерозолю, щоб пацієнт міг прийняти разову дозу При введенні сполук за даним винаходом згідно з даним винаходом не очікується ніяких неприйнятних токсикологічних ефектів Біологічна активність сполук формули (І) підтверджується такими тестами (і) Аналіз інгібування кальцієвого рецептора Кальцилітичну активність вимірювали шляхом визначення величини ICso досліджуваної сполуки при блокуванні підвищення рівня внутрішньоклітинного Са 2+ викликаного позаклітинним Са 2+ у клітинах НЕК 293 4 0-7, що стабільно експресують кальцієвий рецептор людини Клітини НЕК 293 4 07 були сконструйовані, як описано Rogers et al , J Bone Miner Res,, 10 Suppl 1 S483, 1995 (включена сюди шляхом посилання) Підвищення рівня внут ДВІЧІ Буфер для паратиреоідних клітин, що не містить сульфату та фосфату (SPF-PCB+) містить 20мМ Na-Hepes, рН 7,4, 126мМ NaCI, 5мМ КСІ, та 1мМ СаСЬ SPF-PCB готували та зберігали при 4°С В день використання до SPF-PCB додавали 1 мг/мл D-глкжози та 1мМ СаСЬі а потім розділяли на дві частини До однієї частини додавали бичачий сироватковий альбумін (BSA, фракція V, ICN) в КІЛЬКОСТІ 5мг/мл (SPF-PCB+) Цей буфер використовували для промивання, суспендування та утримання клітин Частина, що не містить BSA, використовувалась для розведення клітин у кюветі для вимірів флюоресценцп 4 Осад ресуспендували у Юмл SPF-PCB+, що містив 2,2мкМ fluo-3 (Molecular Probes) і шкубували при кімнатній температурі протягом 35 хвилин 5 Після періоду інкубації клітини збирали центрифугуванням Одержаний осад промивали SPFРСВ+ Після ЦІЄЇ промивки клітини ресуспендували у SPF-PCB+ зі ЩІЛЬНІСТЮ 1-2х106клітин/мл 6 Для реєстрування флуоресцентних сигналів 300 мкл суспензії клітин розводили в 1,2 мл SPFбуфера, що містив 1 мМ СаСЬ та 1 мг/мл Dглюкози Виміри флуорес центи ості проводили при 37°С при постійному перемішуванні з використанням спектрофлуорометра Довжина хвилі збудження та емісії становила 485 та 535нм, ВІДПОВІДНО Для калібрування флуоресцентних сигналів для одержання Fmax додавали диптонін (5 мг/мл в етанолі), а уявний Fmm визначали шляхом додавання Трис-EGTA (2,5М Tns-Base, 0,3M EGTA) Концентрацію внутрішньоклітинного кальцію розраховували, використовуючи таке рівняння Внутрішньоклітинний кальцій = (F = Fmm/ Fmax) x Kd, де Kd = 400нм 7 Для визначення потенційної кальцилітичної активності досліджуваних сполук клітини шкубували з досліджуваною сполукою (або з носієм як контрольний дослід) протягом 90 секунд до підвищення концентрації позаклітинного Са 2+ з 1 до 2мМ Кальцилітичні сполуки детектували за їх здатністю блокувати у залежний від концентрації спосіб підвищення концентрації внутрішньоклітинного27 58586 Са2+, викликане позаклітинним Са 2+ Загалом, ті сполуки, що мають більш низькі значення ІС50 за результатами аналізу інгібування кальцієвого рецептора, є найкращими сполуками Сполуки, що мали величину ICso вище 50мкМ, вважались неактивними Кращими сполуками є ті, що мають величину ICso ЮмкМ або менше, ще кращими є ті, що мають величину ICso 1мкМ, і найкращі сполуки мають ICso 0,1 мкМ чи менше (II) Аналіз зв'язування кальцієвого рецептора Клітини НЕК 293 4 0-7, стабільно трансфековані паратиреоідним кальцієвим рецептором людини («HuPCaR»), розводили у колбах Т180 для культур тканин Плазматичну мембрану одержували гомогенізацією в політроні чи розтиранням (douncmg) склом в буфері (50мМ трис-НСІ, рН 7,4, 1мМ ЕДТА, ЗмМ МдСЬ) в присутності коктейлю шпбітора протеази, який містить 1мкМ лейпептину, 0,04мкМ пепстатину та 1мМ PMSF Аліквоти мембран миттєво заморожували і зберігали при -80°С До 3Н-мічених сполук вводили радіоактивні мітку з питомою радіоактивністю 44Кі/ммоль, відбирали аліквоти і зберігали у рідкому азоті для забезпечення радіохімічної стабільності Типова реакційна суміш містить 2нМ 3 Нміченого ((К,К)-М-4'-метокси-трет-3-3'-метил-1'етилфеніл-1 -(і-нафтил)етиламшу), або 3 Нміченого (К)-М-[2-пдрокси-3-(3-хлор-2ціанофенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшу, 4-10мкг мембрани у гомогенізаційному буфері, що містить 0,1% желатину та 10% ЕЮН в реакційному об'ємі 0,5мл Інкубування здійснювали у поліетиленових пробірках 12x75 на водно-льодовій бані До кожної пробірки додавали 25мкл досліджуваного зразка у 100%ному ЕЮН, а потім 400мкл холодного інкубаційного буфера та 25мкл 40нМ 3Н-міченоі сполуки у 100%-ному ЕЮН до кінцевої концентрації 2нМ Реакцію зв'язування ініціювали доданням 50мкл 80-200мкг/мл мембрани НЕК 293 4 0-7 розведеної інкубаційним буфером і залишали для інкубації при 4°С на ЗОхв Як промивний буфер використовували 50мМ трис-НСІ, що містив 0,1% поліетилені міну (РЕІ) Неспецифічне зв'язування, яке визначали шляхом додання 100-кратного надлишку неміченого гомологічного ліганду, становило звичайно 20% від загального зв'язування Реакцію зв'язування припиняли швидким фільтруванням крізь фільтри GF/C, попередньо оброблені 1% РЕІ, за допомогою пристрою для збирання клітин Brandel Harvester Фільтри поміщали до сцинтиляційної рідини і радіоактивність оцінювали за допомогою сцинтиляційного лічильника Наведені далі приклади є ілюстративними, і не обмежують варіанти втілення даного винаходу Приклад 1 Одержання хлористоводневої солі (R)-1-[1 1диметил-2-(4-метоксифеніл)-етиламшо1-3-[(4-(2феніл-2-Р,3-метоксикарбонілетил)фенокси]пропан-2-олу a) (R)-4-(2-ксикарбонілетил)фенокси]-пропан-2-олу (а) (Р)-Гліцидилметил-3-(4пдроксифеніл)пропюнат Розчин метил-3-(4-пдроксифеніл)пропюнату (Aldnch Chemicals, 1,8г Юммоль), (Р)-гліцидолу (Aldnch Chemicals, 0,74г, Юммоль), трифенілфосфіну (2,62г, Юммоль) та дмзопропілазодикарбоксилату (2,02г, Юммоль) у 50мл ТГФ перемішували при кімнатній температурі протягом 18год Розчин фільтрували і фільтрат концентрували у вакуумі Флеш-хроматографія (силікагель, СН2СІ2) давала 1 1,33г (56%) названої у заголовку сполуки Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 2,6 (м, 2Н), 2,7 (м, 1Н), 2,9 (м, ЗН), 3,4 (м, 1Н), 3,6 (с, ЗН), 3,9 (м, 1Н), 4,2 (м, 1Н), 6,8-7,2 (м, 4Н) 58586 диметил-2-(2-нафтил)-етиламшо]-3-[(4карбокси)фенокси]-пропан-2-олу Складний ефір за Прикладом 19(Ь) (281мг, 0,69ммоль) в діоксані (4мл) обробляли 1,4мл 1Н NaOH (водний) при кімнатній температурі протягом 190годин Реакційну суміш підкислювали ЗН НСІ (водний) і упарювали Залишок промивали водою, а потім піддавали азеотропній перегонці з СН2СІ2, одержуючи названу вище сполуку (194мг) ESMS (M+H)+ m/e 394 Приклад 21 Одержання (Р)-1-[1,1-диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(2-ціано-4етоксикарбонілметил)фенокси]-пропан-2-олу a) Етил-(2-ціано-4-оксіацетил)фенілацетат Розчин етил-4-пдроксифенілацетату (2,34г, ІЗммоль), SnCU (0,15мл, 1 Зммоль) та трибутиламіну (1,2мл, 5,2ммоль) в толуолі (ЮОмл) перемішували при кімнатній температурі протягом 20хв під атмосферою аргону Додавали параформальдегід (0,86г) і розчин нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником потягом 18год Розчин охолоджували до кімнатної температури, виливали у воду і підкислювали водною НСІ (ЗМ) до рН 2 (лакмусовий папір) Додавали етилацетат і шари розділяли Органічний шар промивали водою та розсолом і концентрували до маслянистої рідини, яку використовували без очистки на наступній стадії Вищезгадану маслянисту рідину, солянокислий пдроксиламш (0,69г, Юммоль) та дмзопропілетиламш (1,3г, Юммоль) в ЕЮН (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником під атмосферою аргону Через 18годин розчин концентрували, одержуючи 2,1г маслянистої рідини, яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки Розчин вищезгаданої маслянистої рідини в оцтовому ангідриді (ЗОмл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником потягом ЗОхв Потім розчин концентрували Флеш-хроматографія (силікагель, 30% ЕЮАс/гексан) давала 0,7г (22%) названої у заголовку сполуки 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 1,2-1,3 (м, ЗН), 2,4 (с, ЗН), 3,6 (с, 2Н), 4,14,2 (кв, 2Н), 7,1-7,8 (м, ЗН) b) (2Р)-Гліцидил-[етил-2-ціано-4пдроксифеніл]ацетат Розчин етил-(2-ціано-4-пдроксифеніл)ацетату (0,5г, 2ммоль) в ЕЮН/воді (1 1, Юмл) обробляли К2СО3 (0,28г, 2ммоль) Через 3 год розчин концентрували Залишок розподіляли між ЕЮАс/водою і додавали водну НСІ (1М) для встановлення в розчині рН 2 (лакмусовий папір) Шар ЕЮАс відокремлювали, промивали водою і концентрували, одержуючи 0,42г маслянистої рідини Розчин вищеназваної маслянистої рідини (0,42г, 2ммоль) (2Р)-гліцидил-3нітробензолсульфонат (Aldnch Chemicals, 0,52г, 2ммоль) та К2СО3 (0,28г, 2ммоль) в ацетоні (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год Розчин охолоджували та фільтрували Фільтрат концентрували до маслянистої рідини Флеш-хроматографія (силікагель, 20% ЕЮАс/гексан) давала 0,4 г (77%) названої у заголовку сполуки 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCI3) 5 1,2-1,3 (м, ЗН), 2,7 (м, 1Н), 2,8 (м, 1Н), 3,4 (м, 1Н), 3,6 (с, b) (R)-1-[1,1 -диметил-2-(4метоксифеніл)етиламшо]-3-[(4етоксикарбонілетил)-фенокси]-пропан-2-ол Суміш (2Р)-гліцидил-(етил-4пдроксифеніл)ацетату (0,2г, 0,85ммоль) та 4метоксифеніл-1,1-диметилетиламшу (0,15г, 0,85ммоль) в етанолі (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год Суміш охолоджували, концентрували і очищали флеш-хроматографіею на колонці з силікагелем (5% МеОН/СНгСЬ), одержуючи названу у заголовку сполуку у вигляді безбарвної маслянистої рідини (0,178 г, 51%) ESMS (M+H)+ m/e 416,3 Приклад 24 Одержання хлористоводневої солі N-[2Rпдрокси-3-[[2-нітро-4-[23-етокси-карбоніл-2[метилсульфоніл]аміно]фенокси]пропіл-1,1диметил-2-[4-метоксифеніл]етиламшу (а) Метил-23-амшо-3-[[3-нітро-4пдрокси]феніл]пропюнат Розчин 3-нггро-І_-тирозину (25г, 110,54ммоль) 37 58586 в метанолі (250мл, попередньо насичений газоподібним НСІ) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 16год Суміш охолоджували, концентрували, розводили НгО, нейтралізували К2СО3 (насич), оранжеву тверду речовину збирали на фільтрі, промивали ЬЬО, висушували повітрям (22г, 83%) 1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-de) 5 2,75 (дд, J = 7,6, 13,6 Гц, 1Н), 2,84 (дд, J = 0,76, 13,6 Гц, 1Н), 3,55 (м, 1Н), 3,60 (с, ЗН), 7,04 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,35 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н) (b) Метил-23-[метилсульфоніл]аміно-3-[[3нітро-4-пдрокси]феніл]пропюнат До суміші за Прикладом 24(а) (1г, 4,16ммоль) та піридину (0,33г, 4,16ммоль) у сухому ТГФ (ЗОмл) при перемішуванні додавали метансульфонілхлорид (0,48г, 4,16ммоль) Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі суміш концентрували, розводили в НгО, екстрагували ЕЮ Ас, промивали 5% НСІ, насиченим МаНСО3, розсолом, висушували над MgSO4 і концентрували, одержуючи світлокоричневу маслянисту рідину (0,98г, 74%) 1Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-de) 5 2,70 (с, ЗН), 2,85 (дд, J = 11,2, 14 1Гц, 1Н), 3,05 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 4,20 (м, 1Н), 7,07 (д, J = 8,5Гц, 1Н), 7,47 (дд, J = 1,8, 8,5Гц, 1Н), 7,82 (д, J = 1,8Гц, 1Н), 7,9 (д, и = 8,5Гц, 1Н) (c) Метил-23-[метилсульфоніл]аміно-3-[[3нітро-4-Р-гліцидил]феніл]пропюнат Суміш за Прикладом 24(Ь) (0,98г 3,08ммоль), К2СО3 (0,85г, 6,16ммоль) та 2Р-гліцидил-3нітробензолсульфонат (0,83г, 3,23ммоль) в ацетоні (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год Суміш концентрували, розводили НгО, екстрагували ЕЮАс Органічні екстракти промивали розсолом, висушували MgSO4 концентрували, очищали флешхроматографією на колонці (50% ЕЮАс/гексан), одержуючи світло-жовту маслянисту рідину (0,4г, 35%) 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 2,70 (с, ЗН), 2,82 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 2,88 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,51 (дд, J = 11,2, 14,1Гц, 1Н), 3,55 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 4,10 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 4,33 (дд, J = 2,2, 4,9Гц, 1Н), 5,10 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 6,97 (дд, J = 1,8, 8,5Гц, 1Н), 7,36 (дд, J = 1,8, 8,5Гц, 1Н), 7,64 (с, 1Н) (d) Хлористоводнева сіль N-[2R-riflpoKCH-3-[[2нітро-4-[23-етоксикарбоніл-2[метилсульфоніл]аміно]фенокси]пропіл]-1,1диметил-2-[4-метоксифеніл]етиламшу Суміш за Прикладом 24(с) (0,22г, 0,59ммоль), L1CIO4 та 1,1-диметил-2-[4-метоксифеніл]етиламш (0,13г, 0,7102ммоль) в ЕЮН (5мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год Суміш охолоджували, концентрували, розводили НгО, екстрагували ЕЮАс Органічні екстракти висушували над MgSO4, концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці (3% МеОН/СНгСЬ), одержуючи жовту маслянисту рідину, яку розчиняли в ТГФ і додавали 4М НСІ в пдюксані, концентрували і повторно випарювали з ефіром, одержуючи білувату піну (0,26г, 79%) 1 НЯМР (400МГц, CDCI 3 )5 1,17 (с, 6Н), 2,63 (с, 1Н), 2,77 (с, 2Н), 2,87 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,07 (м, ЗН), 3,17 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 4,14 (с, ЗН), 4,37 (т, J = 7,2Гц, 1Н), 6,81 (дд, 38 J = 1,8, 8,5Гц, 1Н), 7,10 (м, ЗН), 7,45 (дд, J = 1,8, 8,5 Гц, 1Н), 7,72 (с, 1Н) Приклад 25 Одержання хлористоводневої солі N-[2Rпдрокси-3-[[2-нітро-4-[23-метокси-карбоніл-2[фталімідо]Фенікси]пропіл] 1-диметил-2[нафтил]етиламіну (a) Метил-23-[фталімідо]-3-[[3-нітро-4пдрокси]феніл]пропюнат Суміш за Прикладом 24(а) (5г, 20,82ммоль) та фталевий ангідрид (3,4г, 22,9ммоль) у СНСІз (150мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год До суміші додавали EtsN (10,6г, 104,08ммоль) і охолоджували, концентрували, розводили НгО та екстрагували ЕЮАс Органічні екстракти промивали 6Н НСІ, насиченим ІЧагНСОз, розсолом, висушували над MgSO4, концентрували, одержуючи жовту маслянисту рідину (7г, 91%) 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-de) 5 3,24 (дд, J = 11,2, 14,1Гц, 1Н), 3,45 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 5,28 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 6,95 (д, 8,3Гц, 1Н), 7,34 (дд, J = 2,3, 8,3Гц, 1Н), 7,70 (д, J = 2.3R4, 1Н), 7,87 (м, 4Н) (b) Метил-23-[фталімідо]-3-[[3-нітро-4-Ргліцидил]феніл]пропюнат За процедурою Прикладу 24(с) одержують названу у заголовку сполуку у вигляді твердої речовини жовто-коричневого кольору (7,9г, 98%) 1Н-ЯМР (400МГц, CDCI3) 5 2,82 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 2,88 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,32 (м, 1Н), 3,51 (дд, J = 11,2, 14,1Гц, 1Н), 3,55 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н), 3,7 (с, ЗН), 4,10 (дд, J - 4,9, 11,2Гц, 1Н), 4,33 (дд, J = 2,2, 4,9 Гц, 1Н), 5,10 (дд, J = 4,9, 11,2Гц, 1Н),6,97 (дд, J = 1,8, 8,5Гц, 1 Н), 7,36 (дд, J = 1Д 8,5Гц, 1 Н), 7,64 (с, 1 Н), 7,73 (м, 2Н), 7,81 (м, 2Н) (c) Хлористоводнева сіль N-[2R-riflpoKCH-3-[[2нітро-4-[23-метоксикарбоніл-2[фталімідо]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламіну Суміш за Прикладом 25(Ь) (1 г, 2,35ммоль), LiCIO4 (0,65г, 4,69ммоль) та 1,1-диметил-2нафтиламшу (0,47г, 2,35ммоль) у MeCN (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 24год Суміш охолоджували, концентрували, розводили НгО, екстрагували ЕЮАс Органічні екстракти промивали розсолом, висушували над MgSO4 концентрували і очищали флешхроматографією на колонці (3% МеОН/СНгСЬ), одержуючи світло-жовту піну, яку розчиняли у ефірі і додавали 4М НСІ в діоксані, концентрували і повторно випарювали з ефіром/гексаном, одержуючи білувату тверду речовину (1,08г, 74%) 1 НЯМР (400МГц, CDCI 3 )5 1,35 (с, 6Н), 3,10 (с, 2Н), 3,3 (м, 2Н), 3,53 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,98 (м, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,37 (м, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 6,91 (д, J = 8,5 Гц, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,41 (м, 2Н), 7,79 (м, 9Н) Приклад 26 Одержання N [2Р-пдрокси-3-[[2нітро-4-[23-карбокси-2-[[[2карбокси]феніл]карбонш]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламіну (a) N-[2R-riflpoKCH-3-[[2-HiTpo-4-[2S-Kap6oKCH-2[[[2-карбокси]феніл]карбонш]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1-диметил-2[нафтил]етиламін Суміш за Прикладом 25(с) (0,20г, 0,32ммоль) та LiOH-H2O (0,03г, 0,64ммоль) в ТГФ/Н2О (5мл, 39 58586 4 1) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год Суміш концентрували, розводили ЬЬО, підкислювали АсОН, збирали на фільтрі тверду речовину, тритурували в ефірі, одержуючи білувату тверду речовину (0,15г, 71%) Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-de) 5 1,25 (с, 6Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 4,21 (м, ЗН), 4,61 (м, 1Н), 7,45 (м, 7Н), 7,82 (м, 7Н), 8,83 (д, J = 4,9Гц, 1Н) Приклад 27 Одержання хлористоводневої солі N-[2Rпдрокси-3-[[2-нітро-4-Г23-метокси-карбоніл-2-[[[2карбокси]Феніл]карбоніл]аміно]етил]Фенокси]пропіл]-1, 1диметил-2-[нафтил]етиламшу (а) Хлористоводнева сіль N-[2R-riflpoKCH-3-[[2нітро-4-[23-метокси-карбоніл-2-[[[2карбокси]феніл]карбоніл]амшо]етил]фенокси]пропіл]-1,1диметил-2-[нафтил]-етиламшу Суміш за Прикладом 25(с) (0,20г, 0,32ммоль) та І_ЮН-Н2О (0,02г, 0,32ммоль) в ТГФ/Н2О (5мл, 4 1) перемішували при кімнатній температурі протягом 24год Суміш концентрували, розводили НгО, підкислювали АсОН, збирали на фільтрі тверду речовину, тритурували в ефірі, одержуючи білувату тверду речовину (0,10г, 50%) Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-de) 5 1,25 (с, 6Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 4,21 (м, ЗН), 4,61 (м, 1Н), 7,45 (м, 7Н), 7,82 (м, 7Н), 8,83 (д, J = 4,9Гц, 1Н) 1Н-ЯМР (400МГц, flMCO-d6)5 1,25 (с, 6Н), 3,05 (м, 2Н), 3,15 (с, 2Н), 3,25 (м, 2Н), 4,21 (м, ЗН), 4,61 (м, 1 Н), 7,45 (м, 7Н), 7,82 (м, 7Н), 8,83 (д, J = 4,9Гц, 1 Н) Приклад 28 Одержання (R)-1 -[1,1 -диметил-2-(2нафтил)етиламшо]-3-[(3-(2-амшофенокси)-4метоксикарбоніл)фенікси]-пропан-2-олу дипдрохлориду (a) 1-(2-Нітрофенокси)-2-метоксикарбоніл-5метоксибензол Розчин 2-метоксикарбоніл-5метоксифенолу (34,1г, 0,187моль), 2нітрофторбензолу (19,7мл, 0,187моль) та К2СО3 (65г, 0,467моль) в ДМФ (200мл) нагрівали при 110°С протягом 18год Розчин розводили водою (200мл) І екстрагували ЕЮАс Шар ЕЮАс концентрували, одержуючи названу у заголовку сировинну сполуку (57г), яку використовували на наступній стадії без додаткової очистки (b) 2-Карбоксиметил-5-метоксифенілокси(3амінобензол) Розчин сполуки за Прикладом 28(а) (57г, 0,187моль) та 10% Pd/C в МеОН (ЮООмл) обробляли Нг при 345 кПа (50psi) протягом 2год Розчин фільтрували крізь целіт і фільтрат концентрували Флеш-хроматографія (силікагель, 20% ЕЮАс/гексан) давала названу у заголовку сполуку (49,3г, 96%) Mac-спектроскопія (електророзпилювання) (MS (ES)) (М+Н) m/e 274,1 (c) 1-(2-мшофенокси)-2-метоксикарбоніл-5пдроксибензол До холодного розчину сполуки за Прикладом 28(Ь) (1г, 4,1ммоль) та етилмеркаптану (1,5мл, 20ммоль) в СН2СІ2 (15мл) додавали АІСІз (2,8г, 20ммоль) Через 2год при О°С розчин концентрували і залишок обробляли льодом/водою (50мл) та СН2СІ2 (50мл) Органічний шар відокремлювали і промивали водою (2х) Органічний шар 40 концентрували, одержуючи сировинний матеріал названої у заголовку сполуки (0,95г), який використовували на наступній стадії «як є» (d) 1-(2-Амшофенокси)-2-метоксикарбоніл-5(2(К)-гліцидил)бензол Розчин сполуки за Прикладом 28(с) (0,51г, 2,2ммоль), 2Р-гліцидил-3нітробензолсульфонат (0,582г, 2,2ммоль) та КгСОз (0,93г, б.бммоль) в ацетоні (20мл) нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год Розчин фільтрували і фільтрат концентрували, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,64 г), яку використовували на наступній стадії «як є» (є) (Р)-1-[1,1-Диметил-2-(2-нафтил)етиламшо]3-[(3-(2-амшофенокси)-4метоксикарбоніл)фенокси]-пропан-2-олу дипдрохлорид Розчин сполуки за Прикладом 28(d) (0,10г, 0,4ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламшу (0,07г, 0,4ммоль) в ЕЮН (5мл) нагрівали до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом 18год Розчин концентрували Флешхроматографія (силікагель, 5% СН3ОН/СН2СІ2) та обробка НСІ в МеОН давала названу у заголовку сполуку (0,1г, 60%) 1Н-ЯМР (400МГц, flMCO-d6) 5 1,0-1,3 (м 8Н), 3,0-4,3 (м, 11Н), 6,7-8,0 (м, 11Н), 8,8-8,9 (м, 1Н), 9,3-9,4 (м, 1Н), MS (ES) (M+H)+ m/e515,0 Приклад 29 Одержання (R)-1 -[1,1 -диметил-2-(2нафтил)етиламшо]-3-[(3-(2-амшофенокси)-4карбокси)фенікси]пропан-2-олу дипдрохлориду Розчин сполуки за Прикладом 28(е) (0,7г, 1,4ммоль) в МеОН (5мл) обробляли 1Н NaOH (3,0мл, З.Оммоль) Через 18год розчин концентрували Додавали воду (Юмл) і розчин доводили 1Н НСІ до рН 7, фільтрували і тверду речовину висушували у вакуумі, одержуючи названу у заголовку сполуку (0,35г, 50%) MS (ES) (M+H)+ m/e 501,1, 1 Н-ЯМР (400МГц, ДМСО-de) 51,2-1,3 (с, 6Н), 3,14,3 (м, 11Н), 6Ю,7-7,9 (м, 13Н), 8,7-8,9 (м, 1Н), 9,29,5 (м, 1Н) Препаративні форми для фармацевтичного використання, що включають сполуки за даним винаходом, можуть бути виготовлені у різних формах та з численними ексципієнтами Приклади таких препаративних форм наведені далі Приклад ЗО Одержання (Р)-г\І-[2-пдрокси-3-(2-ціано-4-(2карбоетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил-етиламшу (а) Етил-3-(2-ціано-4-пдроксифеніл)пропюнат До 25,2г (0,13моль) етил-3-(4-пдрокси-3ціанофеніл)пропюнату в ЗООмл сухого толуолу додавали під аргоном 12,4мл (0,052моль) три-нбутиламшу, а потім 1,5мл (0,013моль) хлориду олова(І\/) Після перемішування протягом Юхв додавали 8,6г параформальдегіду і реакцію кип'ятили зі зворотним холодильником під аргоном протягом 18год Реакцію охолоджували і концентрували до маслянистої рідини темного кольору, яку піддавали флеш-хроматографм на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 9010 гексан етилацетат (об /об ) Було одержано 5,3г продукту (18,6%) Додаткове елюювання сумішшю 70 ЗО гек 41 58586 сан етилацетат (об/об) дало 12г вихідного матеріалу До розчину 10г (0,045моль) вказаного вище альдегіду в 200мл абсолютного етанолу додавали 6,1 г (О.Обмоль) триетиламшу, а потім 3,48г (0,05моль) пдрохлориду пдроксиламшу Реакцію перемішували під аргоном протягом 18год Реакцію концентрували Залишок у вигляді маслянистої рідини розчиняли в етилацетаті і промивали 1Н НСІ Етилацетатну фазу висушували, фільтрували І концентрували до маслянистої рідини, яку обробляли ЮОмл оцтового ангідриду і кип'ятили зі зворотним холодильником під аргоном протягом ЗОхв Реакцію концентрували Одержану маслянисту рідину розчиняли в етилацетаті і промивали водою Етилацетатний шар висушували, фільтрували і концентрували до маслянистої рідини, яку розчиняли у 200мл етанолу і обробляли розчином 9,54г карбонату натрію (0,09моль) в 50мл води Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5год суміш нейтралізували ЗН НСІ до рН 5 і концентрували Одержану суміш екстрагували етилацетатом Етилацетатний розчин висушували, фільтрували і концентрували до маслянистої рідини, яка з часом тверднула 9,5г (97%) (b) Етил-3-(2-ціано-4-(Р)гліцидилоксифеніл)пропюнат Розчин 7,7г (0,035моль) етил-3-(2-ціано-4пдроксифеніл)пропюнатута 9,1г (0,035моль) 2-(R)гліцидил-3-нітробензолсульфонату в ЮОмл сухого ацетону обробляли 7,6г (0,055моль) карбонату калію і кип'ятили зі зворотним холодильником під аргоном протягом 18год Реакцію охолоджували та фільтрували Фільтрат концентрували і очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 70 ЗО гексан 'етилацетат, одержуючи 6г (62%) епоксиду (c) (Р)-І\І-[2-Пдрокси-3-(2-ціано-4-(3карбоетоксіетил)фенокси)пропІл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш Розчин 2,69г (0,0098моль) епоксиду та 1,95г аміну (0,098моль) кип'ятили зі зворотним холодильником в 75 мл етанолу під аргоном протягом 18год Реакцію концентрували і залишок очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем, елююючи сумішшю 95 5 метиленхлорид метанол (об /об ), одержуючи 4,0г бажаного продукту (86%) Приклад 31 Одержання натрієвої солі (R)-N-[2-riflpoKCH-3(2-ціано-4-(3-карбоксіетил)-фенокси)пропіл]-1 1 диметил-2-(2-нафтил)етиламшу До розчину 100мг етилового складного ефіру (0,21ммоль) в 5мл метанолу при перемішуванні додавали 1мл 1Н гідроксиду натрію (Іммоль) Суміш перемішували протягом 4год , а потім концентрували, розводили 0,5мл води і рН доводили до приблизно 4 за допомогою ЗН хлористоводневої кислоти Суміш декантували і смолу, що залишилась, обробляли 2мл 1Н хлористоводневої кислоти в метанолі та концентрували Потім залишок концентрували чотири рази з етанолу Одержану тверду речовину тритурували з ефіром, фільтрували та висушували під вакуумом, одержуючи 60мг білого порошку (64%) ES-MS, m/z 446,7 (М+Н) Приклад 32 42 Одержання хлористоводневої солі (R)-N-[2пдрокси-3-(г2-иіано-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл] 1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу (а) Етил-4-(4-ціано-3-пдроксифеніл)бутаноат До розчину 2-фтор-4-бромбензонітрилу (2,0г, Юммоль) в 10 мл ТГФ, охолодженого до -15°С, протягом 7хв додавали розчин трет-бутоксиду калію (Юмл, Юммоль) Охолоджувальну баню забирали і реакцію перемішували ще 40хв Реакцію виливали до суміші ефір/10% НСІ і ефірний шар відокремлювали Ефірний шар промивали водою та насиченим розсолом, висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 2,5г2-трет-бутокси-4-бромбензонітрилу Ізобутилвшілацетат (5,69г, 40ммоль) поміщали до сухої колби на 500мл, охолоджували до О°С і продували N2 Протягом 5хв при охолоджуванні на льодяній бані додавали 0,5М розчин 9-BBN в ТГФ (80мл, 40ммоль) Баню забирали і реакцію перемішували протягом ночі при кімнатній температурі До 2-трет-бутокси-4-бромбензонітрилу (10,2г, 40ммоль) додавали 60мл сухого ДМФ Розчин поміщали під N2 і при енергійному перемішуванні протягом 1хв додавали PdCb (dppf) (0,98г, 1,2ммоль) Одержаний розчин додавали шприцом до описаного вище розчину борану, з наступним доданням CS2CO3 (26,07г, 80ммоль) Розчин нагрівали до 90°С протягом 45хв , а потім залишали охолоджуватись Реакцію доопрацьовували, виливаючи її до суміші ефір/5% НСІ Ефірний шар відокремлювали і водний шар ще раз екстрагували ефіром Об'єднані ефірні екстракти промивали водою (Зх1л) та розсолом, висушували над сульфатом натрію і концентрували Продукт - ізобутил4-(4-ціано-3-трет-бутоксифеніл)бутаноат - використовували для наступної реакції «яке» Всю КІЛЬКІСТЬ описаного вище складного ефіру розчиняли в 125мл ТГФ, до якого додавали 50мл води, що містила 80мг LiOH Розчин нагрівали до 65-72°С протягом 5,5 годин, а потім концентрували у вакуумі Залишок розводили ефіром/водою і ефірний шар відокремлювали Водний шар ще ДВІЧІ екстрагували ефіром для видалення будьяких некислотних домішок Водний шар підкислювали за допомогою НСІ і ДВІЧІ екстрагували ефіром Об'єднані ефірні екстракти промивали розсолом, висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 11,1г 4-(4-ціано-3-третбутоксифеніл)бутановоі кислоти (яка ще містила деяку КІЛЬКІСТЬ циклооктильних домішок з 9-BBN) Вказану вище кислоту (біля 40ммоль) розчиняли в сухому ТГФ і поміщали під N2 Додавали 1,Г-карбонілдимідазол (6,81г, 42ммоль) і реакцію перемішували протягом 2год при кімнатній температурі Потім ДО розчину додавали сухий етанол (5,552г, 120ммоль), до якого був доданий NaH (80мг, 2ммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом 1год , а потім нагрівали до 5060°С протягом 3 годин Розчин концентрували і залишок розводили в ефірі/5% НСІ Ефірний шар відокремлювали, промивали водою, ІЧаНСОз та розсолом, а потім висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 9,3г сировинного продукту Сировинний продукт піддавали хроматографії на колонці з силікагелем (5х20см), урівно 43 58586 важеної в СНСІз, і елюювали 4% ЕЮАс в СНСІз Вихід становив 7,15г (62% для трьох стадій з 2трет-бутокси-4-бромбензонітрилу) Етил-4-(4-ціано-3-трет-бутоксифеніл)бутаноат (6,8г, 23,5ммоль) розчиняли в суміші ацетонітрилу (42мл) та конц НСІ (3,85мл) і залишали стояти на 80хв Реакцію виливали до ефіру/води і ефірний шар відокремлювали Ефірний шар промивали водою та розсолом і об'єднані промивні води повторно однократно екстрагували ефіром Об'єднані ефірні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 5,1г білуватої воскоподібної твердої речовини Цей матеріал завантажували до колонки з силікагелем (5x15см) в СНСІз і елюювали 20% ЕЮАс в СНСІз, одержуючи 4,5 г етил-4-(4-ціано-3-пдроксифеніл)бутаноат 1Н-ЯМР (CDCI3) 5 8,2 (1Н, с), 7,42 (1Н, д,) 6,95 (1Н, с), 6,77 (1Н, д), 4,2 (2Н, кв), 2,63 (2Н, дд), 2,39 (2Н, дд), 1,96 (2Н, м), 1,28 (ЗН, т), 13СЯМР (CDCI3) 174,4, 159,5, 149,2, 132,8, 120,8, 117,0, 116,1, 97,1, 60,9, 35,2, 33,6, 25,7, 14,1 (b) Одержання (Р)-(2-ціано-5-(3карбетоксипропіл)фенілгліцид илового ефіру За методикою Прикладу 30(Ь) (див вище) використовують етил-4-(4-ціано-3-пдроксифеніл)бутаноат (1,4г, бммоль) та (Р)-гліцидилнозилат (1,48г, 5,71ммоль) для одержання 1,47г (88%) названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (c) Хлористоводнева сіль (R)-N-[2-riflpoKCH-3(2-ціано-5-(3-карбетоксипропіл)-фенокси)пропіл]1,1 -диметил-2-(2-нафтил)етиламшу За методикою Прикладу 30(с) (вище) використовують (Р)-2-ціано-5-(3карбетоксипропіл)фенілгліцидиловий ефір (1,47г, 5,08ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламш (1,1г, 5,59ммоль) для одержання названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 9,82 (1Н, шире), 8,42 (1Н, шире), 7,78 (4Н, м), 7,35-7,5 (4Н), 6,8 (2Н, м), 5,7 (1Н, шире), 4,82 (1Н, м), 4,25 (2Н, м), 4,1 (2Н, кв), 3,4-3,65 (4Н), 2,65 (2Н, дд), 2,3 (2Н, дд), 1,95 (2Н, м), 1,55 (6Н, д), 1,25 (ЗН, т), 1 Х-ЯМР (CDCI3) 5 173,0, 160,1, 149,4, 133,2, 133,1, 132,4, 131,9, 129,7, 128,7, 128,0, 127,7, 127,5, 126,2, 125,9, 121,7, 116,5, 113,1, 99,8, 70,7, 65,6, 61,4, 60,4, 45,1, 44,2, 35,5, 33,4,25,9,23,1,22,9, 14,2 Приклад 33 Одержання натрієвої солі (R)-N-[2-riflpoKCH-3(2-ціано-5-(3-карбоксипропіл)-фенокси)пропіл]-1,1диметил-2-(2-нафтил)етиламшу (Р)-І\І-[2-Гідрокси-3-(2-ціано-5-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2(2-нафтил)етиламш (0,77г, 1,58ммоль) пдролізували шляхом перемішування протягом ночі при кімнатній температурі в 25мл ЕЮН, який містив 2,37ммоль NaOH в 2,37мл води Реакцію концентрували і залишок розчиняли в 40мл води Знижували рН за допомогою 1Н НСІ доти, доки цвітеріонна форма продукту не випадала з розчину (рН приблизно 6-6,5) Тверду речовину збирали на фільтрі І промивали водою Потім тверду речовину суспендували в ЗО мл води і повільно додавали 1Н NaOH доти, доки тверда речовина на переходила до розчину (кінцеве рН приблизно 11) Розчин заморожували та люфілізували до сухого стану, 44 одержуючи 732мг названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1Н-ЯМР (1 1 CD3CN D20) 5 7,6-7,8 (4Н), 7,4 (ЗН, м), 7,32 (1Н, д), 7,0 (1Н, с), 6,9 (1Н, д), 4,1 (2Н, м), 4,0 (1Н, м), 3,78-3,92 (4Н), 2,6 (2Н, дд), 2,1 (2Н, дд), 1,8 (2Н, м), 1,02 (6Н, д), 13С-ЯМР (1 1 CD3CN D2O) 5 181,7, 160,8, 151,8, 136,4, 133,7, 133,5, 132,2, 129,6, 129,0, 127 7, 127,5, 126,3, 125,7, 121,9, 117,6, 113,3, 98,2, 71,4, 69,1, 53,7, 46,5, 44,5, 37,5, 36Д 27,8,26,1,26,0 Приклад 34 Одержання хлористоводневої солі (R)-N-[2пдрокси-3-(2-ціано-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметил-2-(2нафтил )етиламшу (а) Етил-3-(4-ціано-3-пдроксифеніл)пропюнат Трифторметансульфоновий ангідрид (9,0мл, 15г, 53ммоль, 1,2екв) додавали протягом 5хв до розчину етил-3-(4-пдрокси-3метоксифеніл)пропюнату (8,7мл, 10г, 45ммоль, 1екв) та піридину (9,0мл, 8,8г, НОммоль, 2,5екв) у СН2СІ2 (40мл), охолодженому до О°С на льодяній бані Льодяну баню забирали і реакційну суміш перемішували протягом 24год Реакційну суміш концентрували Цей матеріал потім розводили у Et2O (100 мл) і промивали 0,1М НСІ (2х50мл) Органічний шар висушували (безв Na2SO4) і концентрували (75°С) Це давало 13,7г (86%) продукту у вигляді жовтої маслянистої речовини Сировинний матеріал (13,3г) піддавали флеш-хроматографм (ЮООмл 9 1 гекс/ЕЮАс, 500мл 41 гекс/ЕЮАс) на силікагелі, одержаному флеш-методом (200ммх50мм діам) Фракції, що містили самий лише продукт, об'єднували і концентрували (75°С) Це давало 12,3г етил-3-(4трифторметансульфокси-3метоксифеніл)пропюнату у вигляді майже безбарвної маслянистої рідини До суміші етил-3-(4-трифторметансульфокси3-метоксифеніл)пропюнату (11,9г, 33,4ммоль, 1екв) та ціаніду цинку (7,8г 66,4ммоль, 2,0екв) в дезоксигенованому сухому ДМФ (60мл) додавали тетракіс(трифенілфосфш)паладій(0) (1,3г, 1,1ммоль, 0 034екв) Реакційну суміш перемішували при 120°С протягом 5год Потім реакційну суміш фільтрували крізь целіт (Cehte(R|) Фільтрат розводили насиченим водним NaHCOs (ЮОмл) та Н2О (ЮОмл) і екстрагували ЕЮАс (1х100мл) Органічний шар потім промивали Н2О (2х50мл), висушували (безв Na2SO4) і концентрували (75°С) Це давало 6,99г (89,7%) сировинного продукту у вигляді коричневої маслянистої рідини Цю маслянисту рідину піддавали флеш-хроматографм (500мл 9 1 гекс /ЕЮАс, 1500мл 3 1 гекс/ЕЮАс) на силікагелі, одержаному флеш-методом (200ммх50мм діам) Фракцію, що містила продукт, концентрували (75°С), одержуючи 4,70г (60,3%) етил-3-(4-ціано-3метоксифеніл)пропюнату у вигляді білої кристалічної твердої речовини Суміш етил-3-(4-ціано-3метоксифеніл)пропюнату (3,17г, 13,бммоль, 1екв) та ціаніду натрію (2,00г, 40,8ммоль, З.ООекв) в ДМСО (60мл) перемішували при 140-180°С протягом 2год Через 2,5 години реакційну суміш розводили в Н2О(300мл), доводили рН до 7 за допомо 45 гою АсОН (2,1мл) і екстрагували Et2O(1 х150мл) Органічний шар промивали ЬІ2О(2х50мл), висушували (безв Na2SO) і концентрували (75°С) Це давало 2,05г (68,8%) етил-4-(4-ціано-3пдроксифеніл)пропюнату у вигляді світло-жовтої кристалічної твердої речовини 1Н-ЯМР (CDCI3) 57,42 (1Н, д), 7,40 (1Н, шире), 6,92 (1Н, д), 6,81 (1Н, дд), 4,15 (2Н, кв)„ 2,94 (2Н, дд), 2,64 (2Н, дд), 1,25 (ЗН,т) (b) (Р)-2-Ціано-5-(2карбетоксіетил)фенілгліцидиловий ефір За методикою Прикладу 30(Ь) (див вище) використовували етил-3-(4-ціано-3-г/дроксифеніл)пропюнат (1,32г, бммоль) та (Р)-гліцидилнозилат (1,48г, 5,71ммоль) для одержання 1,35г (86%) названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (c) Хлористоводнева сіль (R)-N-[2-riflpoKCH-3(2-ціано-5-(2-карбетоксіетил)-фенокси)пропіл]-1,1 диметил-2-(2-нафтил)етиламшу За описаною вище методикою Прикладу 30(с) (див вище) використовували (R)-2-i_(iaHO-5-(2карбетоксіетил)фенілгліцидиловий ефір (1,35г, 4,9ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламш (1,07г, 5,39ммоль) для одержання названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1 Н-ЯМР (CDCI3) 5 9,82 (1Н, ширм), 8,45 (1Н, шир м), 7,7-7,8 (4Н), 7,3-7,48 (4Н), 6,82 (2Н, м), 5,68 (1Н, д), 4,82 (1Н, ширм), 4,25 (2Н, м), 4,10 (2Н, кв), 3,38-3,62 (4Н), 2,92 (2Н, т), 2,60 (2Н, т), 1,52 (6Н, д,) 1,22 (ЗН, т), ^С-ЯМР (CDCI3) б 172,12, 160,11, 148,42, 133,23, 133,18, 132,39, 131,93, 129,70, 128,73, 127,96, 127,70, 127,48, 126,16, 125,91, 121,57, 116,45, 113,07, 100,11, 70,73, 65,62, 61,46, 60,61, 45,06, 44,22, 34,96, 31,17, 23,12, 22,94, 14,14 Приклад 35 Одержання натрієвої солі (R)-N-[2-riflpoKCH-3(2-ціано-5-(2-карбоксіегил)-фенокси)пропіл] 1 диметил-2-(2-нафтил)етиламшу (Р)-І\І-[2-Гідрокси-3-(2-ціано-5-(2карбетоксіетил)фенокси)пропіл]-1,1-диметмл-2-(2нафтил)етиламш (0,54г, 1,14ммоль) пдролізували за методикою Прикладу 34 (див вище), одержуючи 510мг названої у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1Н-ЯМР (1 1 CD3CN D2O) 5 7,6-7,8 (4Н), 7,40 (ЗН, м), 7,34 (1Н, д), 7,00 (1Н с), 6,90 (1Н, д), 4,10 (2Н, м), 4,00 (1Н, м) 2,83 (6Н, м), 2,39 (2Н дд), 1,02 (6Н, д), ^С-ЯМР (1 1 CD3CN D2O) 5 180,57, 160,77, 151,51, 136,47, 133,76, 133,55, 132,28, 129,68 129,07, 127,78, 127,49, 126,32, 125,77, 121,76, 117,58, 113,18, 98,30, 71,48, 69,08, 53,71, 46,56, 44,59, 38,98, 33,10, 26,11, 25,92 Приклад 36 Одержання хлористоводневої солі (R)-N[2пдрокси-3-(2-ціано-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1 1 -диметил2-(2-нафтил)етиламшу (а) Етил-4-(3-ціано-4-пдроксифеніл)бутаноат До охолоджуваного льодом розчину етил-4-(4пдроксифеніл)бутаноату (16,73г, 80,32ммоль) в 200мл СНСІз додавали бром (4,15мл, 80,8ммоль) Охолоджувальну баню забирали і реакцію перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин Потім реакційну суміш промивали водою та 46 розсолом, висушували над сульфатом натрію і концентрували, одержуючи 22,3г (96,6%) етил-4(3-бром-4-пдроксифеніл)бутаноату у вигляді кристалічної твердої речовини До розчину етил-4-(3-бром-4пдроксифеніл)бутаноату (19,8г, 69ммоль) в 172мл І\І-метил-2-піролідинону додавали CuCN (6,49г, 72,4ммоль) Розчин нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом 4год , а потім охолоджували до кімнатної температури Реакцію розводили ЕЮАс і промивали ДВІЧІ 5% НСІ та один раз розсолом, потім висушували над сульфатом натрію і концентрували Очищали на силікагелі, використовуючи як елюент суміш 60 40 гексани ЕЮАс Вихід етил-4-(3-ціано-4пдроксифеніл)бутаноату становив 9,84 г (61%) 1 НЯМР (CDCI3) 5 7,67 (1Н, с), 7,24-7,29 (2Н), 7,94 (1Н, д), 4,14 (2Н, кв), 2,59 (2Н, дд), 2,34 (2Н, дд), 1,91 (2Н м), 1 28(ЗН,т) 58586 (b) Одержання (Р)-2-ціано-4-93карбетоксипропіл)фенілгліцид илового ефіру За методикою Прикладу 30(Ь) (див вище) використовували етил-4-(3-ціано-4-пдроксифеніл)бутаноат (0,93г, 4ммоль) та (Р)-гліцидилнозилат (1,00г, 3,86ммоль) для одержання 0 74г (66%) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (c) Одержання хлористоводневої солі (R)-N-[2пдрокси-3-(2-ціано-4-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламІну За методикою Прикладу 30(с) (див вище) (R)2-ціано-4-93-карбетоксипропіл)фенілгліцидиловий ефір (0,72г, 2,48ммоль) та 1,1-диметил-2-(2нафтил)етиламш (0,52г, 2,бммоль) використовували для одержання 0,87г (67%) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1 Н-ЯМР(СОСІ 3 )598(1Н, ширм), 8,38 (1Н, ширм), 7,73-7,8 (4Н), 7,44 (2Н, м), 7,36 (1Н, д), 7,22-7,28 (ЗН), 6,9 (1Н, д), 4,8 (1Н, шир м), 4,22 (2Н, м), 4,12 (2Н, кв), 3,35-3,6 (4Н), 2,53 (2Н, дд), 2,26 (2Н, дд), 1,85 (2Н, м), 1,50 (6Н, д), 1,25 (ЗН, т) Приклад 37 Одержання натрієвої солі (R)-N-[2-nflpoKCH-3(2-ціано-4-(3-карбоксипропіл)-фенокси)пропіл]-1 1 диметил-2-(2-нафтил)етиламшу ^)-|\|-[2-Гідрокси-3-(2-ціано-5-(2карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламш (0,618г, 1,17ммоль) пдролізували за методикою прикладу 33 (див вище), одержуючи 555 мг (90%) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1Н-ЯМР (d6ДМСО) 5 7,86-7,94 (ЗН), 7,78 (1Н, с), 7,59 (1Н, с), 7,48-7,54 (ЗН), 7,42 (1Н, д), 7,25 (1Н, д), 4,22 (ЗН, м), 3,0-3,28 (4Н, дд+шир с), 2,60 (2Н дд), 2,23 (2Н дд), 1,81 (2Н, м), 1,24 (6Н, с) Приклад 38 Одержання хлористоводневої солі (R)-N-[2пдрокси-3-(2-ціано-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл], 1-диметил-2(2-нафтил)етиламшу (а) Одержання етил-4-(2-ціано-3пдроксифеніл)бутаноату Починаючи з 2-фтор-6-йодбензонітрилу, одержували названу в заголовку сполуку аналогічно Прикладу 32 (див вище), шляхом заміщення групи 47 58586 фтору на трет-бутоксигрупу, заміщення групи йоду на 3-карбетоксипропільний боковий ланцюг за методом зв'язування за Сузукі та обміну складноефірних груп і, зрештою, видалення трет-бутильної групи кислотою Названу в заголовку сполуку одержували з виходом 49% для 4 стадій 1Н-ЯМР (CDCI3) 5 7,84 (1Н, шире), 7,33 (1Н, дд), 6,87 (1Н, д), 6,82 (1Н, д), 4,16 (2Н, кв), 2,83 (2Н, дд), 2,40 (2Н, дд), 2,02 (2Н, м), 1,28 (ЗН, т), 13С-ЯМР (CDCI3) 5 174,28, 159,84, 146,57, 134,18, 120,98, 115,81, 114,05, 100,09, 61,09, 33,80 33,77, 25,75, 14,29 (b) Одержання (Р)-2-ціано-3-(3карбетоксипропіл)фенілгліцид илового ефіру За методикою Прикладу 1(а) (див вище) використовували етил-4-(2-ціано-3-пдроксифеніл)бутаноат (1,9 г, 4,33 ммоль) та (Р)-гліцидилнозилат (1,78г, 7,6ммоль) для одержання 1,70г (80%) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (c) Одержання хлористоводневої солі (R)-N-[2пдрокси-3-(2-ціано-3-(3карбетоксипропіл)фенокси)пропіл]-1,1 -диметил-2(2-нафтил)етиламшу За методикою Прикладу 1(Ь) (див вище) використовували (К)-2-ціано-3-(3карбетоксипропіл)фенілгліцидиловий ефір (0,8г, 2,77ммоль) та 1,1-диметил-2-(2-нафтил)етиламш (0,58г, 2,9ммоль) для одержання 1,07г (74%) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1Н-ЯМР (CDCIg) 5 9,81 (1Н, шир м), 8,40 (1Н, ширм), 7,72-7,82 (4Н), 7,45 (2Н, м), 7,35 (2Н, м), 6,85 (1Н, д), 6,81 (1Н, д), 4,81 (1Н, шире), 4,24 (2Н, м), 4,12 (2Н, кв), 3,55 (2Н, шир м), 3,40 (2Н, с), 2,77 (2Н, дд), 2 33 (2Н, дд), 1,95 (2Н, м), 1,51 (6Н, д), 1,24 (ЗН, т), 13С-ЯМР (CDCI3) 6 173,15, 160,64, 147,29, 134,05, 133,42, 132,64, 132,16, 129,95, 128,99, 128,21, 127,95, 127,73, 126,42, 126,17, 122,26, 115,62, 110,50, 102,70, 70,94, 65,79, 61,68, 60,63, 45,31, 44,46, 33,74, 33,66, 25,77, 23,36, 23,18, 14,42 Приклад 39 Одержання натрієвої солі (R)-N-[2-riflpoKCH-3(2-ціано-3-(3-карбоксипропіл)-фенокси)пропіл] 1 диметил-2-(2-нафтил)етиламшу (Р)-М-[2-гідрокси-3-(2-ціано-3-(3карбетоксипропіл)-фенокси)пропіл]-1,1 -диметил2-(2-нафтил)етиламш (0,687г, 1,3ммоль) пдролізували за методом Прикладу 33 (див вище), одержуючи 502мг (80%) названої в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини 1Н-ЯМР (D2O) 5 7,00 (5Н, м), 6,70 (ЗН, м), 6Г53 (1Н, д), 6,22 (1Н, д), 3,70 (1Н, шире), 3,52 (2Н, шире), 2,21-2,37 (6Н), 1,92 (2Н, м), 1,54 (2Н, м), 0,53 (5Н, шир с), 13С-ЯМР (D2O) б 176,89, 154,86, 142,43, 130,24, 129,08, 127,58,126,29, 123,66, 123,13, 121,91, 121,67, 120,21, 119,65, 116,37, 110,99, 104,04, 94,82,65,87, 63,21, 60,58, 47,80, 40,61, 38,94, 31,64, 28,23, 21,29, 20,35 Приклад 40 (Р)-І\І-[2-пдрокси-3-(2-ціано-4-(2-карбетокситранс-етилен)фенокси)пропіл]-1 1 -диметил-2-(2нафтил)етиламш (а) Етил-3-(2-ціано-4-пдроксифеніл)пропеноат Розчин 158,1г (0,8моль) 2-ціано-4бромфенолу, 88,11г (0,88моль) етилметакрилату, 36,5г (0,12моль) три-о-толілфосфіну та 110,6г 48 (0,8моль) карбонату калію в ЮООмл ацетонітрилу та ЗООмл води перемішували та дегазували три рази шляхом поперемінного відкачування колби під вакуумом з наступним заповненням колби азотом Під азотом додавали 9г (0,04моль) ацетату паладію(ІІ) і суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 7год Реакцію розводили 500мл води і рН доводили до 3-4 за допомогою концентрованої хлористоводневої кислоти Потім суміш екстрагували етилацетатом Етилацетатний розчин висушували над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували до приблизно 500мл Одержану суспензію розчиняли в 4л MeCN, нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником, а потім пропускали крізь шар целіту завтовшки 2,54см (1дюйм) Фільтрат концентрували до приблизно 1,5л і давали охолонути до кімнатної температури протягом ночі Розчин фільтрували і висушування до твердого залишку під вакуумом давало 150г білої твердої речовини (86%) Згідно З методиками, описаними в Прикладах ЗО та 31, одержували названу в заголовку сполуку Приклад 41 Лікарська композиція для інгаляції Сполуку формули (І) (від 1мг до ЮОмг) розпилювали за допомогою мірного інгалятора для доставки потрібної КІЛЬКОСТІ лікарського препарату при разовому використанні Приклад 42 Композиція таблеток Таблетки/Інгредієнти На таблетку 1 Активний інгредієнт (сполука формули (І)) 40мг 2 Кукурудзяний крохмаль 20мг 3 Альпнова кислота 20мг 4 Альгінат натрію 20мг Процедура виготовлення таблеток Інгредієнти 1, 2, 3 та 4 змішують у придатному змішувачі/гомогенізаторі До суміші додають порціями достатню КІЛЬКІСТЬ води з ретельним перемішуванням після кожного додавання доти, доки маса не набере консистенції, яка дозволяє її перетворення на вологі гранули Вологу масу перетворюють на гранули шляхом пропускання крізь віброгранулятор з використанням сита №8 (2,38мм) Потім ВОЛОГІ гранули висушували в сушильній печі при 60°С (140°F) до сухого стану Сухі гранули змащували інгредієнтом №5, і змащені гранули пресували за допомогою придатного пресу для таблеток Приклад 43 Композиція ДЛЯ парентерального введення Фармацевтичну композицію для парентерального введення готують шляхом розчинення відповідної КІЛЬКОСТІ сполуки формули (І) в поліетиленгЛІКОЛІ при нагріванні Цей розчин потім розводять водою для ІН'ЄКЦІЙ (ДО ЮОМЛ) ПОТІМ розчин сте рилізують шляхом фільтрації крізь мембранний фільтр 0,22мкм і герметизують в стерильних ємностях Всі публікації, включаючи патенти та патентні заявки, згадані в цьому описі, але не обмежуючись ними, цим включені до даного документу шляхом посилання так само, як би для кожної публікації окремо було зазначено, що вона включається сюди шляхом посилання у повному обсязі Комп'ютерна верстка О Лисенко Підписано до друку 05 09 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна