С10-карбонатзаміщені таксани, фармацевтичні композиції на їх основі та способи інгібування росту пухлин

1. Таксан, що має формулу: R10 R9 X5NH O R7 C2 2 (19) 1 3 75038 4 21. Таксан за п. 20, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 51. Таксан за п. 50, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил. піридил. 22. Таксан за п. 20, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 52. Таксан за п. 50, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 23. Таксан за п. 1, в якому R10 є R10aOCOO-, a R10a 53. Таксан за п. 35, в якому R14 є гідридо, R9 є кеє С1-C8 алкіл. то, a R2 є бензоїлокси. 24. Таксан за п. 23, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 54. Таксан за п. 53, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил. піридил. 25. Таксан за п. 23, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 55. Таксан за п. 53, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 26. Таксан за п. 23, в якому R14 є гідридо. 56. Таксан за п. 53, в якому Х5 є -СООХ10, а Х10 є 27. Таксан за п. 26, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, трет-бутил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 457. Таксан за п. 56, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, піридил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 428. Таксан за п. 26, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є піридил. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 58. Таксан, що має формулу: 29. Таксан за п. 23, в якому R2 є бензоїлокси. R10 30. Таксан за п. 29, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, X5NH O O 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4R7 піридил. O 31. Таксан за п. 29, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є X3 феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. OH 32. Таксан за п. 23, в якому R14 є гідридо, а R9 є кето, а R2 є бензоїлокси. HO O 33. Таксан за п. 32, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, OAc R2 , 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4де R2 є бензоїлокси; піридил. R7 є гідрокси; 34. Таксан за п. 32, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є R10 є R10аОСОО-; феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. Х3 є гетероцикло; 35. Таксан за п. 1, в якому R10 є R10аOCOO-, a R10a Х5 є -СОХ10, -СООХ10 або -CONHX10; є метил чи етил. Х10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гете36. Таксан за п. 35, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, роцикло; та 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4R10a є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл чи гетепіридил. роцикло; а 37. Таксан за п. 35, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є Ас є ацетил. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 59. Таксан за п. 58, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 38. Таксан за п. 35, в якому R14 є гідридо. 2-тієніл, 3- тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 439. Таксан за п. 38, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, піридил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 460. Таксан за п. 59, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є піридил. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 40. Таксан за п. 38, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 61. Таксан за п. 58, в якому Х3 є фурил чи тієніл. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 62. Таксан за п. 61, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 41 .Таксан за п. 35, в якому R2 є бензоїлокси. заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 342. Таксан за п. 41, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 42-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4піридил, С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл, чи С2-C8 алкіпіридил. ніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи неза43. Таксан за п. 41, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є міщений С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 алкіфеніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. ніл. 44. Таксан за п. 35, в якому R14 є гідридо, a R9 є 63. Таксан за п. 61, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є кето. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 45. Таксан за п. 44, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, 64. Таксан за п. 58, в якому R10a є метил чи етил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 465. Таксан за п. 64, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, піридил. 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 446. Таксан за п. 44, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є піридил. феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 66. Таксан за п. 65, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 47. Таксан за п. 35, в якому R2 є бензоїлокси, а R9 заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3є кето. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 448. Таксан за п. 47, в якому Х3 є 2-фурил, 3-фурил, піридил, С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 алкі2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил чи 4ніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незапіридил. міщений С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 алкі49. Таксан за п. 47, в якому X5 є -СОХ10, а Х10 є ніл. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 67. Таксан за п. 65, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 50. Таксан за п. 35, в якому R14 є гідридо, a R2 є феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. бензоїлокси. 5 75038 6 68. Таксан за п. 64, в якому Х3 є фурил чи тієніл. 86. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х3 є 69. Таксан за п. 68, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений тієніл, R10а є метил чи заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3етил, Х5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4а Х10 є трет-бутил. піридил, С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 алкі87. Фармацевтична композиція за п. 77,в якій Х3 є ніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незапіридил, R10а є метил чи етил, Х5 є -СОХ10, а Х10 є міщений С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 алкіфеніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. ніл. 88. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х3 є 70. Таксан за п. 68, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 2-фурил чи 2-тієніл, R10а є метил, Х5 є -СООХ10, а феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є -трет-бутил. Х10 є трет-бутил. 71. Таксан за п. 64, в якому Х3 є піридил. 89. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х3 є 72. Таксан за п. 71, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є 2-фурил, R10а є етил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є третзаміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3бутил. фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 490. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х3 є піридил, С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 алкі2-тієніл, R10а є етил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є третніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений чи незабутил. міщений С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 алкі91. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х3 є ніл. піридил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 92. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 73. Таксан за п. 71, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. тим, що містить таксан за п. 58 та один або більше 74. Таксан за п. 58, в якому Х3 є фурил чи тієніл, фармакологічно прийнятних, інертних чи фізіологіR10 є етил, Х5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є чно активних розріджувачів чи ад'ювантів. 93. Фармацевтична композиція, яка відрізняється СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 75. Таксан за п. 58, в якому Х3 є 2-фурил чи 2тим, що містить таксан за п. 61 та один або більше тієніл, R10a є етил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є третфармакологічно прийнятних, інертних чи фізіологібутил. чно активних розріджувачів чи ад'ювантів. 76. Фармацевтична композиція, яка відрізняється 94. Композиція для перорального застосування, яка відрізняється тим, що містить таксан за п. 1 тим, що містить таксан за п. 1 та один або більше фармакологічно прийнятних, інертних чи фізіологіта принаймні один фармацевтично прийнятний чно активних розріджувачів чи ад'ювантів. носій. 77. Фармацевтична композиція за п. 76, в якій Х3 є 95. Композиція за п. 94, в якій R10 є R10aOCOO-, a 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3R10а є заміщений чи незаміщений С1-C8 алкіл, С2піридил чи 4-піридил. C8 алкеніл чи С2-C8 алкініл. 78. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х5 є 96. Композиція за п. 95, в якій Х3 є феніл, ізобуте-СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений феніл, ніл, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 33-піридил чи 4-піридил. піридил, 4-піридил, С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи 97. Композиція за п. 96, в якій Х5 є -СОХ10, а Х10 є С2-C8 алкініл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. чи незаміщений С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 98. Композиція за п. 97, в якій R10а є метил, етил алкініл. чи пропіл. 79. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х5 є 99. Композиція за п. 98, в якій Х3 є ізобутеніл, R10а -СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є є метил чи етил, Х5 є -СОХ10 а Х10, є феніл, або Х5 трет-бутил. є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 80. Фармацевтична композиція за п. 76, в якій R10а 100. Композиція за п. 99, в якій Х3 є 2-фурил чи 2є метил, етил чи пропіл. тієніл, R10а є етил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет81. Фармацевтична композиція за п. 80, в якій Х3 є бутил. 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3101. Композиція за п. 99, в якій Х3 є піридил, Х5 є піридил чи 4-піридил. СООХ10, R10а є етил, а Х10 є трет-бутил. 102. Фармацевтична композиція, яка відрізняєть82. Фармацевтична композиція за п. 81, в якій Х5 є ся тим, що містить таксан за п. 58 та принаймні -СОХ10, а Х10 є заміщений чи незаміщений феніл, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3один фармацевтично прийнятний носій. піридил, 4-піридил, С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи 103. Спосіб інгібування росту пухлин у ссавця, що С2-C8 алкініл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є заміщений передбачає пероральне застосування терапевтичи незаміщений С1-C8 алкіл, С2-C8 алкеніл чи С2-C8 чно ефективної кількості фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що застосовують алкініл. 83. Фармацевтична композиція за п. 81, в якій X5 є композицію, яка містить таксан за п. 1 та принайм-СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є ні один фармацевтично прийнятний носій. трет-бутил. 104. Спосіб за п. 103, в якому R10 є R10аOCOO-, a 84. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х3 є R10а є заміщений чи незаміщений С1-C8 алкіл, С2фурил чи тієніл, R10а є метил чи етил, X5 є -СОХ10, C8 алкеніл чи С2-C8 алкініл. а Х10 є феніл, або X5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 105. Спосіб за п. 104, в якому Х3 є феніл, ізобуте85. Фармацевтична композиція за п. 77, в якій Х3 є ніл, 2-фурил, 3-фурил, 2-тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, заміщений чи незаміщений фурил, R10а є метил чи 3-піридил чи 4-піридил. етил, X5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або Х5 є -СООХ10, 106. Спосіб за п. 105, в якому Х5 є -СОХ10, а Х10 є а Х10 є трет-бутил. феніл, або Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. 7 75038 8 107. Спосіб за п. 106, в якому R10а є метил, етил чи 110. Спосіб за п. 103, в якому Х3 є 2-фурил чи 2пропіл. тієніл, R10а є етил, Х5 є -СООХ10, а Х10 є трет108. Спосіб за п. 107, в якому Х3 є піридил, R10а є бутил. метил чи етил, Х5 є -СОХ10, а Х10 є феніл, або X5 є 111. Спосіб інгібування росту пухлин у ссавця, що -СООХ10, а Х10 є трет-бутил. передбачає пероральне застосування терапевти109. Спосіб за п. 108, в якому Х5 є -СООХ10, R10а є чно ефективної кількості фармацевтичної композиції, який відрізняється тим, що застосовують етил, а Х10 є трет-бутил. композицію, яка містить таксан за п. 58 та принаймні один фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід стосується нових таксанів, що мають виняткову корисність як протипухлинні агенти. Таксани сімейства терпенів, до якого належать бакатин llІ та таксол, є предметом значного інтересу як з біологічної, так і з хімічної точки зору. Таксол, зокрема, використовується як протираковий хіміотерапевтичний агент з широким діапазоном пухлинно-інгібуючої активності. Таксол має конфігурацію 2'R, 3'S та наступну структурну формулу: ряд замісників при С(2), С(9), С(14) та в боковому ланцюзі при С(13). Отже, даний винахід стосується таксанової композиції, по суті, фармацевтичних композицій, що містять таксан і фармацевтично прийнятний носій, та способів їх застосування. Інші задачі та переваги даного винаходу будуть частково очевидні, а частково будуть вказані далі. В одному з втілень даного винаходу таксани згідно з винаходом, що пропонується, де Ас є ацетилом. Колін (Соlіn) та інші в описі до патенту США №4814470 повідомляють, що деякі аналоги таксолу мають активність, що значно перевершує активність таксолу. Один із таких аналогів, що звичайно відомий як доцетаксел, має наступну структурну формулу: відповідають структурі (1): де R2 є ацилокси; R7 є гідрокси; R9 є кето, гідрокси, чи ацилокси; R10 карбонат; R14 є гідридо чи гідрокси; Х3 є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, алкініл, феніл, чи гетероцикло, причому алкіл містить, принаймні, два атоми вуглецю; Х5 є -СОХ10, -СΟΟΧ10, чи -CONHX10; Х10 є гідрокарбіл, заміщений гідрокарбіл, чи гетероцикло; та Ас є ацетил; а R7, R9 тa R10 незалежно один від одного мають альфа чи бета стереохімічну конфігурацію. В одному з втілень винаходу R2 є складним ефіром (R2aC(O)O-), карбаматом (R2aR2bNC(O)O-), карбонатом (R2aOC(O)O-), чи тіокарбаматом (R2aSC(O)O-), де R2a та R2b незалежно один від одного є воднем, гідрокарбілом, заміщеним гідрокарбілом, чи гетероцикло. В кращому втіленні винаходу R2 є складним ефіром (R2aC(O)O-), де R2a є арилом чи гетероароматичною групою. В іншому кращому втіленні винаходу R2 є складним ефіром (R2aC(O)O-), де R2a є заміщеним чи незаміщеним фенілом, фурилом, тієнілом, чи піридилом. В одному з кращих втілень винаходу R2 є бензоїлокси. Тим часом, як в одному з втілень даного винаходу R9 є кето, в інших втіленнях винаходу R9 може мати альфа- чи бета- стереохімічну конфігурацію, та може бути, приміром, - чи -гідрокси, або - чи -ацилокси Наприклад, коли R9 є ацилокси. Незважаючи на те, що таксол і доцетаксел є придатними хіміотерапевтичними препаратами, існує межа їхньої ефективності, в тому числі обмеженою є їхня ефективність проти деяких типів раку, та має місце токсичність для суб'єктів при застосуванні їх у різних дозах. Тому залишається потреба у додаткових хіміотерапевтичних препаратах з підвищеною ефективністю та з меншою токсичністю. Таким чином, однією з задач даного винаходу є запровадження таксанів, що вигідно відрізняються від таксолу та доцетакселу в плані їх ефективності як протипухлинних агентів та в плані токсичності. Загалом, ці таксани мають карбонатний замісник при С(10), гідрокси замісник при С(7), та 9 75038 10 це може бути складний ефір (R9аC(O)O-), карбамат або шестичленні гетероароматичні групи, та замі(R9aR9bNC(O)O-), карбонат (R9aOC(O)O-), чи тіокащений чи незаміщений феніл. Кращі типові Х3 зарбамат (R9aSC(O)O-), де R9a та R9b незалежно місники включають заміщений чи незаміщений один від одного є водень, гідрокарбіл, заміщений етил, пропіл, бутил, циклопропіл, циклобутил, цикгідрокарбіл, чи гетероцикло. Якщо R9 є складний логексил, ізобутеніл, фурил, тієніл та піридил. ефір (R9aC(O)O-), R9a є заміщений чи незаміщений Типові Х5 замісники включають -СОХ10, алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщеСООХ10 чи -CONX10, де Х10 є заміщений чи незаний чи незаміщений арил, або заміщена чи незаміщений алкіл, алкеніл, феніл чи гетероароматичміщена гетероароматична група. Краще, якщо R9 є на група. Кращі типові Х5 замісники включають складний ефір (R9aC(O)O-), де R9a є заміщений чи СОХ10, -СООХ10 чи -CONX10, де Х10 є (і) заміщений незаміщений феніл, заміщений чи незаміщений чи незаміщений С1 до C8 алкіл, такий як заміщені фурил, заміщений чи незаміщений тієніл, або зачи незаміщені метил, етил, пропіл (лінійний, розміщений чи незаміщений піридил. В одному з втігалужений чи циклічний), бутил (лінійний, розгалулень винаходу R9 є (R9aC(O)O-), де R9a є метил, жений чи циклічний), пентил (лінійний, розгалужеетил, пропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний чи циклічний), чи гексил (лінійний, ний), бутил (лінійний, розгалужений чи циклічний), розгалужений чи циклічний); (іі) заміщений чи непентил (лінійний, розгалужений чи циклічний), чи заміщений С2 до C8 алкеніл, такий як заміщений чи гексил (лінійний, розгалужений чи циклічний). В незаміщений етеніл, пропеніл (лінійний, розгалуіншому втіленні винаходу R9 є (R9aC(O)O-), де R9a жений чи циклічний), бутеніл (лінійний, розгалужезаміщений метил, заміщений етил, заміщений ний чи циклічний), пентеніл (лінійний, розгалужепропіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), заний чи циклічний), чи гексеніл (лінійний, міщений бутил (лінійний, розгалужений чи циклічрозгалужений чи циклічний); (ііі) заміщений чи нений), заміщений пентил (лінійний, розгалужений чи заміщений С2 до C8 алкініл, такий як заміщені чи циклічний), або заміщений гексил (лінійний, розганезаміщені етиніл, пропиніл (лінійний чи розгалулужений чи циклічний), в яких замісник(и) вибражений), бутиніл (лінійний чи розгалужений), пентиний/вибрані з групи, що складається з гетероцикніл (лінійний чи розгалужений), чи гексиніл (лінійло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, ний чи розгалужений); (iv) заміщений чи гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокси, нітро, незаміщений феніл; або (ν) заміщену чи незаміаміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, складноефіщену гетероароматичну групу, таку як фурил, тієрних та простих ефірних груп, але не з фосфороніл, чи піридил, причому замісник(и) вибравмісних груп. ний/вибрані з групи, що складається з В одному з втілень винаходу R10 є R10аOCOO-, гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, ариде R10а є (і) заміщений чи незаміщений С1 до C8 локси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокалкіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий си, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, як метил, етил, пропіл, бутил, пентил чи гексил: (іі) складноефірних та простих ефірних груп, але не з заміщений чи незаміщений С2 до C8 алкеніл (лінійфосфоровмісних груп. ний, розгалужений чи циклічний), такий як егеніл. В одному з втілень винаходу таксани згідно з пропеніл. бутеніл, пентеніл чи гексеніл: (ііі) замівинаходом, що пропонується, відповідають струкщений чи незаміщений С2 до C8 алкініл (лінійний турі (2): чи розгалужений), такий як етиніл, пропиніл. бутиніл, пентиніл чи гексиніл; (іv) заміщений чи незаміщений феніл; або (ν) заміщений чи незаміщений гетероцикло, такий як фурил, тієніл чи піридил. Замісниками можуть бути гідрокарбіл або будь-які інші замісники, що містять гетероатом, які ідентифікуються будь-де в цьому описі як заміщений гідрокарбіл. В кращому втіленні винаходу R10a є метил, етил, лінійний, розгалужений чи циклічний пропіл, лінійний, розгалужений чи циклічний бутил, де R7 є гідрокси; лінійний, розгалужений чи циклічний гексил, лінійR10 є карбонат; ний чи розгалужений пропеніл, ізобутеніл, фурил Х3 є заміщений чи незаміщений алкіл, алкеніл, чи тієніл. В іншому втіленні винаходу R10а є заміалкініл, чи гетероцикло, причому алкіл містить, щений етил, заміщений пропіл (лінійний, розгалупринаймні, два атоми вуглецю; жений чи циклічний), заміщений пропеніл (лінійний Х5 є -СОХ10, -СΟΟΧ10, чи -CONHX12; та чи розгалужений), заміщений ізобутеніл, заміщеХ10 є гідрокарбіл. заміщений гідрокарбіл, чи гений фурил чи заміщений тієніл, причому замістероцикло. ник(и) вибраний/вибрані з групи, що складається з Наприклад, в одному кращому втіленні винагетероцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, ариходу, в якому таксан відповідає структурі (2), R10 локси, гідрокси, захищеної гідрокси, кето, ацилокможе бути R10аOCOO-, де R10аC заміщеним чи неси, нітро, аміно, амідо, тіолу, кеталю, ацеталю, заміщеним метилом, етилом, пропілом, бутилом, складоефірних та простих ефірних груп, але не з пентилом чи гексилом, краще заміщеним чи незафосфоровмісних груп. міщеним метилом, етилом чи пропілом, ще краще Типові Х3 замісники включають заміщений чи заміщеним чи незаміщеним метилом, етилом, та незаміщений С2 до C8 алкіл, заміщений чи незаміще краще незаміщеним метилом чи етилом. Якщо щений С2 до C8 алкеніл, заміщений чи незаміщеR10а вибрано з перелічених груп, в одному з втіний С2 до C8 алкініл, заміщені чи незаміщені п'ятилень винаходу Х3є вибраний з заміщених чи не 11 75038 12 заміщених алкілу, алкенілу, фенілу чи гетероцикТакож, згідно з кращими втіленнями винаходу ло, краще з заміщених чи незаміщених алкенілу, таксани відповідають структурі 1 або 2, в яких R10 фенілу чи гетероцикло, ще краще з заміщених чи є R10аOCOO-, де R10а є етил. У цьому разі Х3 є незаміщених фенілу чи гетероцикло, ще краще з краще циклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений гетероцикло. такого як фурил, тієніл чи піридил. феніл, такий як п-нітрофеніл, чи гетероцикло, ще Якщо R10а та Х3 вибрані з перелічених груп, в одкраще гетероцикло, найкраще фурил, тієніл чи ному з втілень винаходу Х5 є вибраний з -СОХ10, піридил; а Х5 є краще бензоїл, алкоксикарбоніл чи де Х10 є феніл, алкіл чи гетероцикло, краще феніл. гетероциклокарбоніл, ще краще бензоїл, третАльтернативно, якщо R10а та Х3 вибрано з перелібутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл. В іншій чених груп, в одному з втілень винаходу X5 є вибальтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є раний з -COX10, де Х10 є феніл, алкіл чи гетероцибензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, кло, краще феніл, або Х5 є -СООХ10, де Х10 є алкіл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи треткраще трет-бутил. Згідно зі втіленням винаходу, амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; якому надається більша перевага, таксани відпоR2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій відають структурі 2, в якій (і) Х5 є -СООХ10, де Х10 є альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є трет-бутил, або Х5 є -СОХ10, де Х10 є феніл, (іі) Х3 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, алкеніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третфеніл чи гетероцикло, краще заміщений чи незаамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; міщений ізобутеніл, феніл, фурил, тієніл чи піриR2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій дил, ще краще незаміщений ізобутеніл, фурил, альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є тісніл чи піридил, та (ііі) R10а є незаміщений метил, бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, етил чи пропіл, краще метил чи етил. краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третЗгідно з кращими втіленнями винаходу таксаамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; ни відповідають структурі 1 або 2, в яких R10 є R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідрокси. В іншій R10аOCOO-, де Rtoa є метил. У цьому разі Хз є альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є краще циклоалкіл, ізобутеніл або гетероцикло, ще бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще гетероцикло, найкраще фурил. тієніл чи краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третпіридил; а Х5 є краще бензоїл. алкоксикарбоніл чи амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; і етсроциклокарбоніл, ще краще бензоїл, третR2 є бензоїл, R9 є гідрокси та R14 є гідрокси. В інбутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, найшій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокаркето, a R14 є гідридо В іншій альтернативі цього боніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи втілення Х3 є стероцикло; Х5 є бензоїл, алкоксикатрет-амілоксикарбоніл, ще краще третрбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є гідрокси, a R14 трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Х3 є ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є гетероцикло; X5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гекето, а R14 є гідридо. В іншій альтернативі цього тероциклокарбоніл, краще бензоїл, третвтілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл. алкоксибутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще карбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїн, краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є трет-бутоксикарбоніл, чи трет-амілоксикарбоніл, ацилокси, a R14 є гідрокси. В іншій альтернативі ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є цього втілення Х3 є гетероцикло; X5 є бензоїл. алкето, a R14 є гідрокси. В іншій альтернативі цього коксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бенвтілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алкоксизоїл, трет-бутоксикарбоніл чи треткарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, R2 є бензоїл, R9 є ацилокси. a R14 є гідрокси. В ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл. R9 є кожній з альтернатив до цього втілення, коли такгідрокси, a R14 є гідридо. В іншій альтернативі цьосан має структуру 1, R7 та R10 можуть мати бетаго втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алкокстереохімічну конфігурацію, R7 та R10 можуть мати сикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоальфа-стереохімічну конфігурацію, R7 може мати їл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, альфа-стереохімічну конфігурацію, коли R10 має ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є бета-стереохімічну конфігурацію, або R7 може маацилокси, a R14 є гідрокси. В іншій альтернативі ти бета-стереохімічну конфігурацію, коли R10 мaє цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алальфа-стереохімічну конфігурацію. коксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бенТакож, згідно з кращими втіленнями винаходу зоїл, трет-бутоксикарбоніл чи треттаксани відповідають структурі 1 або 2, в яких R10 амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; є R10аOCOO-, де R10а є пропіл. У цьому разі Х3 є R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 є гідридо. В кожкраще циклоалкіл, ізобутеніл, феніл, заміщений ній ч альтернатив цього втілення, коли таксан має феніл, такий як п-нітрофеніл, чи гетероцикло, ще структуру 1, R7 та R10 можуть мати бетакраще фурил, тієніл чи піридил; а Х5 є краще бенстереохімічну конфігурацію, R7 та R10 можуть мати зоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, ще альфа-стереохімічну конфігурацію, R7 може мати краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третальфа-стереохімічну конфігурацію, коли R10 має амілоксикарбоніл, найкраще трет-бутоксикарбоніл; бета-стереохімічну конфігурацію, або R7 мoжe маR2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій ти бета-стереохімічну конфігурацію, коли R10 має альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є альфа-стереохімічну конфігурацію. бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет 13 75038 14 амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є кето, a R14 є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; де Р2 є гідрокси-захисна група, Х3 та Х5 є таR2 є бензоїл, R9 є гідрокси та R14 є гідрокси. В інкими, як визначено раніше, а алкоксид має струкшій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; турну формулу (4): Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще третбутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є гідрокси, a R14 є гідридо. В іншій альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бензоїл, третбутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є де Μ є метал або амоній, Ρ7 є гідрокси-захисна гідрокси та R14 є гідрокси. В іншій альтернативі група, a R10 є таким, як визначено раніше. цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алДаний алкоксид може бути одержаний із 10коксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бендеацетилбакатину lll шляхом селективного утвозоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третрення карбонату С-10 гідроксильної групи з настуамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; пним захистом С-7 гідроксильної групи [як описано R2 є бензоїл, R9 є гідрокси, a R14 є гідридо. В іншій більш докладно в патентній РСТ-заявці Холтона та альтернативі цього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є інш. (Hoiton et al.) № WO 99/09021] та з наступною бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, обробкою амідом металу. Ацилюючі агенти, які краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третможуть використовуватись для селективного ациамілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; лювання С(10) гідроксильної групи таксану, вклюR2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 є гідрокси. В чають диметилдикарбонат, діетилдикарбонат, диіншій альтернативі цього втілення Х3 с гетероциктрет-бутилдикарбонат, дибензилдикарбонат та ло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гетероциклоподібне. Хоча ацилювання С(10) гідроксильної карбоніл, краще бензоїл, трет-бутоксикарбоніл чи групи таксану відбувається при адекватному співтрет-амілоксикарбоніл, ще краще третвідношенні ацилюючих агентів, було встановлено, бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є кето, а R14 є що реакційна маса може бути збільшена введенгідридо. В іншій альтернативі цього втілення Х3 є ням в реакційну суміш кислоти Люїса. Краще, коли гетероцикло; Х5 є бензоїл, алкоксикарбоніл чи гекислоти Люїса містять хлорид цинку, хлорид олотероциклокарбоніл, краще бензоїл, третва, трихлорид церію, хлорид міді, трихлорид ланбутоксикарбоніл чи трет-амілоксикарбоніл, ще тану, трихдорид диспрозію та трихлорид ітербію. краще трет-бутоксикарбоніл; R2 є бензоїл, R9 є Коли ацилюючим агентом слугує дикарбонат, осоацилокси, a R14 є гідрокси. В іншій альтернативі бливу перевагу мають хлорид цинку або трихлоцього втілення Х3 є гетероцикло; Х5 є бензоїл, алрид церію. коксикарбоніл чи гетероциклокарбоніл, краще бенПохідні 10-деацетилбакатину lll, що мають зоїл, трет-бутоксикарбоніл чи третальтернативні замісники при С(2), С(9) та С(14), а амілоксикарбоніл, ще краще трет-бутоксикарбоніл; також способи їх одержання відомі спеціалістам. R2 є бензоїл, R9 є ацилокси, a R14 є гідридо. В кожПохідні таксану, що мають при С(2) ацилокси заміній з альтернатив до цього втілення, коли таксан сники, відмінні від бензоїлокси, можуть бути одермає структуру 1, R7 та R10 можуть мати бетажані так, як описано, наприклад, у патенті Холтона стереохімічну конфігурацію, R7 та R10 можуть мати та інш. (Holton et al.) США №5728725 або у патенті альфа-стереохімічну конфігурацію, R7 може мати Кінгстона та іти. (Kingston et аl.) США №6002023. альфа-стереохімічну конфігурацію, коли R10 має Таксани, що мають при С(9) замість кето ацилокси бета-стереохімічну конфігурацію, або R7 може маабо гідрокси замісники, можуть бути одержані так, ти бета-стереохімічну конфігурацію, коли R10 має як описано, наприклад, у патенті Холтона та інш. альфа-стереохімічну конфігурацію. (Holton et аl.) США №6011056 або у патенті ГунаТаксани, що мають загальну формулу 1, мовардена та інш. (Gunawardana et al.) США жуть бути одержані шляхом оброблення -лактаму №5352806. Таксани, що мають при С(14) бета гідалкоксидом, що має таксанове тетрациклічне ядро рокси замісник, можуть бути одержані з природнота оксид металу як замісник при С-13, в форму го 14-гідрокси-10-деацетилбакатину lll. сполук, які мають -амідоефірний замісник при Процеси одержання та розділення С(13), як описано більш докладно в патенті Холтолактамового вихідного матеріалу, загалом, добре на (Ноltоn) США №5466834, з наступним відщепвідомі. Наприклад, -лактам може бути одержаленням гідрокси-захисних груп. -лактам мас наний, як описано Холтоном та інш. (Holton et al.) у ступну структурну формулу (3): патенті США №5430160, а утворені в результаті енатіомерні суміші -лактамів можуть бути розділені шляхом стереоселективного гідролізу з використанням ліпази чи ензиму, як описано, наприклад, у патентах Пателя (Patel) США №5879929 та №5567614, або гомогенату печінки, як описано, 15 75038 16 наприклад, у міжнародній заявці РСТ №00/41204. ральне, легеневе, внутрішньолімфатичне, внутрішньопорожнинне, вагінальне, трансуретральне, У варіанті, якому надається перевага, де -лактам внутрішньошкірне, вушне, інтрамамарне, трансбує заміщеним у положенні С(4) фурилом, -лактам кальне, ортотопічне. внутрішньосуглобове, внутможе бути одержано, як показано на наступній рішньотрахеальне, черезранове, черезшкірне, схемі реакції: ендоскопічне, через слизову оболонку, під'язичне та кишкове введення. Фармацевтично прийнятні носії для застосування у композиціях згідно з даним винаходом добре відомі звичайним спеціалістам і вибираються з урахуванням багатьох факторів: особливостей використовуваної протипухлинної сполуки, її концентрації, стабільності та наперед визначеної біологічної придатності; захворювання, розладу чи стану, що будуть лікуватися цією композицією; віку, розмірів та загального стану суб'єкта; схеми введення ліків. Придатні носії легко визначаються звичайним спеціалістом [див., наприклад, J.G.Naim, в Remington's Pharmaceutical Science (A.Gennaro, ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pa., (1985) pp.1492-1517, зміст якої приєднується до цього посиланням]. Композиції призначаються переважно як таблетки, дисперсні порошки, пілюлі, капсули, гелеві де Ас є ацетилом, Net3 є триетиламіном, CAN капсули, гелі, ліпосоми, гранули, мікстури, суспенє церистим амонієвим нітратом, a p-TsOH є паразії, емульсії, сиропи, еліксири, драже або інші дотолуолсульфокислотою. Розщеплення яловичої зовані форми, які можуть застосовуватись для печінки може провадитись, наприклад, комбінуперорального вживання. Технічні прийоми та комванням енатіомерної -лактамової суміші з супозиції дня виготовлення пероральних дозованих спензією яловичої печінки (що одержана, наприформ, що можуть бути використані в даному винаклад, уведенням 20г замороженої яловичої печінки ході, описані в таких публікаціях: [Modem до змішувача з наступним додаванням буфера pH Pharmaceutics, Chapters 9 and 10 (Banker & 8 до загального об'єму 1л). Rhodes, Editors, 1979); Lieberman et al., Сполуки за формулою 1 даного винаходу приPharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1981); and датні для інгібування росту пухлин у ссавців, Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms включаючи людей, і застосовуються переважно у 2nd Edition (1976)]. формі фармацевтичних композицій, що містять Згідно з винаходом композиції для пероральефективну протипухлинну кількість сполуки згідно ного застосуваннямістять ефективну протипухз даним винаходом у комбінації з, принаймні, одлинну кількість сполуки згідно з винаходом у фарним фармацевтично чи фармакологічно прийнятмацевтично прийнятному носієві. Придатні носії ним носієм. Носій, відомий також спеціалістам як для твердих дозованих форм включають цукри, наповнювач, розріджувач, допоміжний засіб, ад'юкрохмалі та інші загальноприйнятні речовини, в вант або розчинник, являє собою речовину, яка є тому числі лактозу, тальк, сахарозу, желатин, карфармацевтично інертною, надає відповідну консибоксиметилцелюлозу, агар, манітол, сорбітол, фостенцію чи форму даній композиції, та не послабсфат кальцію, карбонат кальцію, карбонат натрію, ляє терапевтичної ефективності протипухлинних каолін, альгінову кислоту, акацієву смолу, кукурусполук. Носій є "фармацевтично чи фармакологічдзяний крохмаль, картопляний крохмаль, натрієно прийнятним", якщо він не викликає несприятливий сахарин, карбонат магнію, трагакант, мікроквих, алергічних або інших небажаних реакцій, коли ристалічну целюлозу, колоїдний діоксид кремнію, вживається за призначенням ссавцем або людикроскармелоз натрію, стеарат магнію та стеариноною. ву кислоту. Крім того, такі тверді дозовані форми Фармацевтичні композиції, що містять протиможуть бути як не покритими оболонками, так і пухлинні сполуки згідно з даним винаходом, мопокритими з використанням відомих технічних жуть бути складені у будь-який звичайний спосіб. прийомів; наприклад, щоб затримати дезінтеграВідповідний рецепт залежить від обраної схеми їх цію та абсорбцію. введення. Композиції згідно з винаходом можуть Протипухлинні сполуки згідно з даним винахопризначатися для будь-якої схеми їх введення у дом призначаються також переважно для парентакій мірі, наскільки доступною при цьому є потрітерального застосування, наприклад, для ін'єкції бна тканина. Придатні схеми введення включають, через внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, але не обмежуються цим вичерпно, пероральне, підшкірний, ректальний, внутрішньом'язовий, внупарентеральне (наприклад, внутрішньовенне, внутрішньоорбітальний, внутрішньокапсулярний, внутрішньоартеріальне, підшкірне, ректальне, внутрітрішньоспінальний, внутрішньоперитонеальний чи шньом'язове, внутрішньоорбітальне, внутрішньовнутрішньогрудний шляхи. Композиції згідно з викапсулярне, внутрішньоспінальне, находом для парентерального застосування місвнутрішньоперитонеальне чи внутрішньогрудне), тять ефективну протипухлинну кількість сполуки місцеве (назальне, черезшкірне, внутрішньоочне), згідно з винаходом у фармацевтично прийнятному внутрішньоміхурове, внутрішньооболонкове, енте 17 75038 18 носієві. Дозовані форми, придатні для парентераEL) або розчин Кремофору RH 40(Cremophor льного застосування включають мікстури, суспенRH)), складні ефіри сахаридів жирних кислот (сезії, дісперсії, емільсії або інші дозовані форми, які ред яких конденсований продукт моносахариду можуть застосовуватись для парентерального (наприклад, пентози, такі як рибоза, рибулоза, введення. Технічні прийоми та композиції для виарабіноза, ксилоза, ліксоза та ксилулоза, гексози, готовлення парентеральних дозованих форм вітакі як глюкоза, фруктоза, галактоза, маноза та домі спеціалістам. сорбоза, тріози, тетрози, гептози та октози), дисаПридатні носії, що використовуються для хариди (наприклад, сукроза, мальтоза, лактоза та утворення рідких дозованих форм для пероральтрегалоза) або олігосахарид чи його суміш з С4-С22 ного або парентерального введення, включають жирною кислотою (кислотами) (наприклад, насибезводні фармацевтично прийнятні полярні розчені жирні кислоти, такі як каприлова кислота, лачинники, такі як олії, спирти, аміди, прості ефіри, уринова кислота, міристинова кислота, палльмітискладні ефіри, кетони, вуглеводні та їхні суміші, а нова кислота та стеаринова кислота, і ненасичені також воду, фізіологічні розчини, розчини декстрожирні кислоти, такі як пальмітолеїнова кислота, зи (наприклад, 5%), електролітні розчини або олеїнова кислота, елаїдинова кислота, ерукова будь-яку іншу водну, фармацевтично прийнятну кислота та лінолеїлова кислота), або стероїдні рідину. ефіри); алкілові, арилові або циклічні ефіри, що Придатні безводні, фармацевтично прийнятні містять 2-30 атомів вуглецю (наприклад, діетилополярні розчинники включають, але не обмежувий ефір, тетрагідрофуран, диметиловий ізосорються цим вичерпно, алкоголі (наприклад, бід, діетиленгліколь моно етиловий ефір); глікофурол (поліетиленгліколевий ефір гліцерол формаль, -гліцерол формаль, 1,3тетрагідрофурфурилового спирту); кетони, що бутиленгліколь, аліфатичні або ароматичні спирти, містять 3-30 атомів вуглецю (наприклад, ацетон, що мають 2-30 атомів вуглецю, таких як метанол, метил-етиловий кетон, метил-ізобутиловий кетон); етанол, пропанол, ізопропанол, бутанол, треталіфатичні, циклоаліфатичні або ароматичні вугбутанол, гексанол, октанол, амілен-гідрат, бензилеводні, що містять 4-30 атомів вуглецю (наприловий спирт, гліцерин (гліцерол), гліколь, гексилеклад, бензен, циклогексан, дихлорометан, діоксонгліколь, тетрагідрофурфуриловий спирт, лаурилани, гексан, н-декан, н-додекан, н-гексан, ловий спирт, цетиловий спирт, чи стеариловнй сульфолан, тетраметиленсульфон, толуен, димеспирт, складні ефіри жирних кислот або жирних тилсульфоксид (ДМСО) або тетраметиленовий спиртів, такі як поліалкіленгліколі (наприклад, посульфоксид); мінеральні масла, рослинні олії, тваліпропіленгліколь, поліетиленгліколь), сорбітан, ринні жири, ефірні олії та синтетичні масла (насахароза та холестерол); аміди (наприклад, димеприклад, мінеральні масла, такі як аліфатичні вугтилацетамід (ДМА), бензилбензоат ДМА, диметилеводні або вуглеводні на парафінофій основі, лформамід, Ν- -гідроксиетил)-лактамід, Ν,Νароматичні вуглеводні, змішані аліфатичні та ародиметилацетамід, 2-піролідінон, 1-метил-2матичні вуглеводні, та рафіноване парафінове піролідинон або полівінілпіролідон); складні ефіри масло, рослинні олії, такі як льняна, тунгова, саф(наприклад, 1-метил-2-піролідинон, 2-піролідинон, лорова, соєва, рицинова, бавовняна, свиріпова, ацетатні ефіри, такі як моноацетин, діацетин та кокосова, пальмова, маслинова, кукурудзяна, кунтриацетин, аліфатичні та ароматичні ефіри, такі як жутова, персикова та арахісова олія, та гліцериди, етилкаприлат або октаноат, алкілолеат, бензилтакі як моно-, ди- або тригліцериди, тваринні жири, бензоат, бензилацетат, диметилсульфоксид такі як риб'ячий жир, жири морських тварин, спер(ДМСО), гліцеринові ефіри, такі як моно-, ди- або мацетовий жир, жир з печінки тріски, сквален, тригліцерил цитрати чи тартрати, етилбензоат, сквалан та жир з печінки акули, олеїнові олії, поліетилацетат, етилкарбонат, етиллактат, етилолеат, оксиетилована рицинова олія); алкільні або арискладні ефіри жирних кислот сорбітану, складні льні галогеніди, що містять 1-30 атомів вуглецю та ефіри ПЕГ жирних кислот, гліцерилмоностеарат, факультативно більш ніж один галоген-замісник; гліцеридові ефіри, такі як моно-. ди- або тригліцеметиленхлорид; моноетаноламін; нафтовий бенриди, складні ефіри жирних кислот, такі як ізопрозин; троламін; омега-3 поліненасичені жирні киспілміристат, складні ефіри ПЕГ жирних кислот, такі лоти (наприклад, альфа-лінолева кислота, ейкозаяк ПЕГ-гідроксиолеат та ПЕГ-гідроксистеарат, Nпентаєнова кислота, докозапентаєнова кислота метилпіролідинон, плюронік 60, поліоксиетилен або докозагексаєнова кислота); полігліколевий сорбітол олеїнові поліефіри, такі як поефір 12-гідроксистеаринової кислоти та поліетилі(етоксилований)30-60 сорбітол полі(олеат)2-4, поленгліколь (солютол (Solutol ) HS-15 фірми BASF, лі(оксиетилен)15-20 моноолеат, полі(оксиетилен)15Людвігсгафен, Німеччина); поліоксиетиленгліце20 моно 12-гідроксистеаратта полі(оксиетилен)15-20 роль; лаурат натрію; олеат натрію або сорбітан монорицинолеат, поліоксисорбітанові складні ефімоноолеат. ри, такі як поліокси-етиленсорбітан моноолеат, Інші фармацевтично прийнятні розчинники для поліокси-етиленсорбітан монопальмітат, поліоксизастосування у винаході добре відомі звичайним етиленсорбітан монолаурат, поліоксиспеціалістам та ідентифіковані в [The етиленсорбітан моностеарат та полісорбат Chemotherapy Source Book (Williams & Wilkens (Polysorbate ) 20, 40, 60 або 80 фірми ІСІ Publishing), The Handbook of Pharmaceutical Americas, Wilmington, DE, полівінілпіролідон, моExcipients, (American Pharmaceutica) Association, дифіковані алкіленоксидами складні ефіри жирних Washington, D.C., and The Pharmaceutical Society of кислот, такі як гідрогенізована поліоксилом 40 риGreat Britain, London, England, 1968), Modern цинова олія та поліоксиетиловані рицинові олії Pharmaceutics, (G. Banker et al., eds., 3d ed.) (наприклад, розчин Кремофору EL (Cremophor 19 75038 20 (Marcel Dekker, Inc., New York, 1995), The запобіжники (наприклад, етил-п-гідробензоат), Pharmacological Basis of Therapeutics, (Goodman & протимікробні запобіжники (наприклад, бензилоGilman, McGraw Hill Publishing), Pharmaceutical вий спирт, фенол, м-крезол, хлоробутанол, сорбіDosage Forms, (H. Lieberman et al., eds..) (Marcel єва кислота, тимеросал та парабен), речовини для Dekker, Inc., New York, 1980), Remington's регулювання pH або буферні речовини (наприth Pharmaceutical Sciences (A. Gennaro, ed., 19 ed.) клад, кислоти, основи, ацетат натрію, сорбітан (Mack Publishing, Easton, PA, 1995). The United монолаурат), речовини для регулювання осмоляStates Pharmacopeia 24, The National Formulary 19, рності (наприклад, гліцерин), загусники (напри(National Publishing, Philadelphia, PA, 2000), A.J. клад, моностеарат алюмінію, стеаринова кислота, Spiegel et al., та Use of Nonaqueuous Solvents in цетиловий спирт, стеариловий спирт, гуарова каParenteral Products, Journal of Pharmaceutical медь, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, Sciences, Vol. 52, No. 10, pp.917-927(1963)]. тристеарин, цетиловий ефір, поліетиленгліколь), Кращими розчинниками є ті, що відомі як стабарвники, розріджувачі, нелетючі силікони (наприбілізатори протипухлинних сполук, такі як олії, баклад, циклометикон), глини (наприклад, бетоніти), гаті на тригліцериди, наприклад, сафлорова олія, адгезиви, нагромаджувачі, ароматизуючи речовисоєва олія або їхні суміші, та модифіковані алкілени, підсолоджувачі, адсорбенти, наповнювачі (наноксидами складні ефіри жирних кислот, такі як приклад, цукри, такі як лактоза, цукроза, маніт або гідрогенізована поліоксилом 40 рицинова олія та сорбіт, целюлоза або сульфат кальцію), розчинниполіоксиетиловані рицинові олії (наприклад, розки (наприклад, вода, фізіологічний розчин, електролітні розчини), зв'язуючі речовини (наприклад, чин Кремофору EL (Cremophor EL) або розчин крохмалі, такі як маїсовий крохмаль, пшеничний Кремофору RH 40 (Cremophor RH). Комерційно крохмаль, рисовий крохмаль або картопляний кродосяжні тригліцериди включають емульговану сохмаль, желатин, трагакант, метилцелюлоза, гідроєву олію Інтраліпід (Intralipid Kabi-Pharmacia Inc., ксипропілметилцелюлоза, натрійкарбоксиметилStockholm, Sweden), емульсію Нутраліпід целюлоза, полівінілпіролідон, цукри, полімери, (Nutralipid ) (McGaw, Irvine, California), 20% емулькамедь акацієвого дерева), дезінтегратори (наприсію Ліпозин II (Liposyn II) (20% розчин жирової клад, крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль, емульсії, яка містить 100мг сафлорової олії, 100мг пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопсоєвої олії, 12мг фосфатидів яєчного жовтка та ляний крохмаль або карбоксиметиловий крохмаль, 25мг гліцерину на 1мл розчину; Abbott зшитий полівінілпіролідон, агар, альгінова кислота Laboratories, Chicago, Illinois), 2% емульсію Ліпозин або її сіль, така як альгінат натрію, кроскармелоза ІІІ (Liposyn ІІІ) (2% розчин жирової емульсії, яка натрію або кросповідон), мастила (наприклад, містить 100мг сафлорової олії, 100мг соєвої олії, кремнезем, тальк, стеаринова кислота або її солі, 12мг фосфатидів яєчного жовтка та 25мг гліцерину такі як стеарат магнію або поліетиленгліколь), на 1мл розчину; Abbott Laboratories, Chicago, оболонкові речовини (наприклад, концентровані Illinois), похідні натурального або синтетичного цукрові розчини, включаючи гуміарабік, тальк, погліцеролу, які містять докозагексаєнольну групу на лівініл пірролідон, карбопол гель, поліетиленглірівні між 25% та 100% по масі від загального вмісколь або діоксид титану), та антиоксиданти (нату жирної кислоти (Dhasco (фірми Martek приклад, метабісульфіт натрію, бісульфіт натрію, Biosciences Corp., Columbia, MD), DHA Maguro сульфіт натрію, декстроза, феноли та тіофеноли). (Datio Enterprises, Los Angeles, CA), Soyacal та В кращому втіленні винаходу фармацевтична Travemulsion . Етанол є кращим розчинником для композиція згідно з винаходом містить, принаймні, застосування при розчинянні протипухлинних споодин безводний фармацевтично прийнятний розлук в форму розчинів, емульсій та тому подібне. чинник та протипухлинну сполуку з розчинністю в Додаткові другорядні компоненти, які можуть етанолі, принаймні, приблизно 100, 200, 300, 400, бути включені в композиції згідно з винаходом для 500, 600, 700 або 800мг/мл. Хоча для цього немає різноманітних цілей, добре відомі у фармацевтичтеоретичного підґрунтя , все ж вважається, що ному виробництві. Ці компоненти здебільшого наетанолова розчинність протипухлинної сполуки дають властивостей, які покращують збереження безпосередньо пов'язана з її ефективністю. Пропротипухлинної сполуки в місцеположенні введентипухлинна сполука може бути також здатною до ня, захищають стабільність композиції, регулюють кристалізації з розчину. Інакше кажучи, кристалічpH, полегшують приведення протипухлинної спона протипухлинна сполука, така як сполука 1393, луки до фармацевтичних форм і тому подібне. може бути розчинена в розчиннику до стану розКраще, коли кожен з цих компонентів окремо є чину, а потім рекристалізована шляхом випаровуприсутнім в кількості менш ніж приблизно 15 масовання розчинника, не утворюючи ніякої аморфної вих % від загальної кількості композиції, ще краще протипухлинної сполуки. Перевагою є також те, що - менш ніж приблизно 5 масових % та найкраще протипухлинна сполука має значення показника менш ніж приблизно 0,5 масових %. Деякі компоІД50 (тобто концентрація ліків, яка викликає 50% ненти, такі як наповнювачі або ділуенти, можуть інгібування колонії) принаймні в 4, 5, 6, 7, 8, 9 або становити до 90 масових % від загальної кількості 10 разів менше, ніж у паклітаксела, як показали композиції, як це добре відомо в рецептурній проведені згідно з протоколом виміри, що предсправі. Ці домішки включають кріозахисні речовиставлені далі в робочих прикладах. ни для запобігання репреципітації таксану, поверЗастосування дозованої форми може бути хнево-активні, рідкі або емульсовані речовини (набезперервним або переривчатим в залежності, приклад, лецитин, полісорбат-80, Твін 80 (Tween наприклад, від фізіологічного стану пацієнта, від 80), плюронік 60, поліоксиетиленовий стеарат), того, чи є мета застосування терапевтичною або 21 75038 22 профілактичною, та від інших факторів, добре віно поміж приблизно 0,01мг та приблизно 10мг на домих кваліфікованим професіоналам. 1мл композиції, краще між приблизно 0,1мг та Дозування та схеми застосування фармацевприблизно 7мг на 1мл, ще краще між приблизно тичних композицій згідно з винаходом можуть бути 0,5мг та приблизно 5мг на 1мл, та найкраще між легко визначені тими, хто має досвід звичайного приблизно 1,5мг та приблизно 4мг на 1мл. Віднослікування раку. Зрозуміло, що доза протипухлинно низькі концентрації є взагалі такими, яким наної сполуки залежатиме від віку, статі, стану здодається перевага, бо протипухлинна сполука є ров'я та ваги реципієнта, виду іншого одночасного найбільш розчинною в розчинах з низькою конценлікування, частоти лікування та природи бажаного трацією. Концентрація протипухлинної сполуки в ефекту. При будь-якому способі застосування фатвердій фармацевтичній композиції для нероральктична кількість протипухлинної сполуки, що призного застосування знаходиться переважно поміж начається, також як і схема дозування, необхідна приблизно 5 масових % та приблизно 50 масових для досягнення сприятливих ефектів, описаних % по відношенню до загальної маси композиції, тут, повинні залежати, зокрема, від таких факторів, краще між приблизно 8 масових % та приблизно як біопридатність протипухлинної сполуки, розлад, 40 масових %, та ще краще між приблизно 10 мащо потребує лікування, бажана терапевтична доза сових %, та приблизно 30 масових %. та інші фактори, очевидні для професіоналів. ДоЗгідно з одним втіленням винаходу, мікстури за, що застосовується для тварин, і особливо при для перорального застосування готують шляхом лікуванні людей, в контексті даного винаходу порозчинення протипухлинної сполуки в будь-якому винна бути достатньою для того, щоб викликати фармацевтично прийнятному розчиннику (наприбажану терапевтичну відповідь у тварини протяклад, етанолі чи метиленхлориді), здатному розгом поміркованого періоду часу. Краще, якщо ефечинити сполуку з утворенням розчину. Відповідну ктивна кількість протипухлинної сполуки, котра кількість носія у формі розчину, такого як розчин застосовується пероральним чи іншим шляхом, є Кремофор EL (Cremophor EL), додають до розчитакою кількістю, яка призводить до бажаної терану при помішуванні з утворенням фармацевтично певтичної відповіді, коли вона застосовується таприйнятної мікстури для перорального застосуким шляхом. Краще, коли композиції для пероравання пацієнтом. При бажанні, ці мікстури можуть льного застосування приготовані в такий спосіб, бути утворені так, щоб вони містили мінімальну що окрема доза в тому чи іншому пероральному кількість етанолу або щоб вони взагалі були вільпрепараті містить, принаймні, 20мг протипухлинної ними від етанолу, який, як відомо спеціалістам, сполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієнта або, призводить до несприятливих фізіологічних реакпринаймні, 50, 100, 150, 200, 300, 400 чи 500мг цій, коли застосовується в певних концентраціях в 2 протипухлинної сполуки на 1м площі поверхні тіла пероральних формах. пацієнта, причому в середньому площа поверхні В іншому втіленні винаходу, порошки або табтіла людини сягає 1,8м2. Краще, якщо окрема доза летки для перорального застосування готують композиції для перорального застосування містить шляхом розчинення протипухлинної сполуки в від приблизно 20мг до приблизно 600мг протипухбудь-якому фармацевтично прийнятному розчинлинної сполуки на 1м2 площі поверхні тіла пацієннику (наприклад, в етанолі чи метиленхлориді), та, ще краще від приблизно 25 до приблизно здатному розчинити сполуку, щоб утворити роз400мг/м2, також краще від приблизно 40 до прибчин. Розчинник факультативно може бути здатен лизно 300мг/м2 та ще краще від приблизно 50 до випаровуватись, коли розчин сушиться у вакуумі. приблизно 200мг/м2. Краще, коли композиції для Додатковий носій, такий як розчин Кремофор EL парентерального застосування приготовані в та(Cremophor EL), може бути доданий до розчину кий спосіб, що окрема доза містить, принаймні, перед сушінням. Розчин, отриманий таким чином, 20мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі повервисушують у вакуумі до утворення склистої маси. хні тіла пацієнта або, принаймні, 40, 50, 100, 150, Цю масу змішують потім зі зв'язуючим для утво200, 300, 400 чи 500мг протипухлинної сполуки на рення порошку. Порошок може бути змішаний з 1м2 площі поверхні тіла пацієнта. Краще, якщо наповнювачами або з іншими загальноприйнятими окрема доза в одному чи більше парентеральних таблетуючими речовинами та оброблений у форпрепаратах містить від приблизно 20мг до приблиму таблеток для перорального застосування пацізно 500мг протипухлинної сполуки на 1м2 площі єнтом. Порошок може бути також додано до будьповерхні тіла пацієнта, ще краще від приблизно 40 якого рідкого носія, що був описаний раніше, щоб до приблизно 400мг/м2 та ще краще від приблизно утворити розчин, емульсію, суспензію чи тому по2 60 до приблизно 350мг/м . Проте, дозування може дібне для перорального застосування. змінюватись в залежності від схеми дозування, яка Емульсії для парентерального застосування може бути встановлена як необхідна для досягможуть бути приготовлені шляхом розчинення нення бажаного терапевтичного ефекту. Потрібно протипухлинної сполуки у будь-якому фармацевзвернути увагу на те, що діапазони ефективних тично прийнятному розчиннику (наприклад, в етадоз, що передбачені тут, не призначені до обменолі чи метиленхлориді), здатному розчинити споження винаходу і репрезентують переважні діапалуку, щоб утворити розчин. Відповідну кількість зони доз. Найбільш сприятливе дозування повинносія у формі емульсії, такої як емульсія Ліпозин II но бути пристосоване до індивідуального суб'єкта, (Liposyn II) або Ліпозин III (Liposyn III), додають як це розуміє і визначає кожен з обізнаних у справі до розчину при помішуванні з утворенням фармафахівців без непідхожого експериментування. цевтично прийнятної емульсії для парентеральноКонцентрація протипухлинної сполуки в рідкій го застосування пацієнтом. При бажанні, ці емульфармацевтичній композиції знаходиться переважсії можуть бути утворені так, щоб вони містили 23 75038 24 мінімальну кількість або щоб вони взагалі були цюг або цикл і включають етеніл, пропеніл, ізопровільними від етанолу чи розчину Кремофор пеніл. бутеніл, ізобутеніл. гексеніл і тому подібне. Якщо не зазначено інше, алкінільні групи, що (Cremophor ), які, як відомо спеціалістам, призвоописані тут, є переважно нижчим алкінілом, який дять до несприятливих фізіологічних реакцій, коли містить від двох до восьми атомів вуглецю в голозастосовуються в певних концентраціях в паренвному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони мотеральних формах. жуть являти собою лінійний чи розгалужений ланРозчини для парентерального застосування цюг або цикл і включають етиніл, пропиніл, можуть бути приготовані шляхом розчинення пробутиніл, ізобутиніл, гексиніл і тому подібне. типухлинної сполуки в будь-якому фармацевтично Терміни "арил" або "ар", які тут вживаються у прийнятному розчиннику (наприклад, в етанолі чи даному тексті окремо або як частина назви іншої метиленхлориді), здатному розчинити сполуку, групи, означають заміщені чи незаміщені гомоцикщоб утворити розчин. Відповідну кількість носія у лічні ароматичні групи, краще моноциклічні або формі розчину, такого як розчин Кремофор біциклічні групи, що містять від 6 до 12 атомів вуг(Cremophor ), додають до розчину при помішуванлецю в кільці, такі як феніл, біфеніл, нафтил, зані з утворенням фармацевтично прийнятного при міщений феніл, заміщений біфеніл або заміщений помішуванні з утворенням фармацевтично прийннафтил. Феніл та заміщений феніл є арилами, ятного розчину для парентерального застосування яким надається більша перевага. пацієнтом. При бажанні, ці розчини можуть бути Терміни "галоген" або "гало", які тут вживаутворені так, щоб вони містили мінімальну кільються окремо або як частина назви іншої групи, кість або щоб вони взагалі були вільними від етастосуються хлору, брому, фтору та йоду. нолу чи розчину Кремофор (Cremophor ), які, як Терміни "гетероцикло" або "гетероциклічний", відомо спеціалістам, призводять до несприятливих які тут вживаються окремо або як частина назви фізіологічних реакцій, коли застосовуються в певіншої групи, означають заміщені чи незаміщені, них концентраціях в парентеральних формах. цілком насичені чи ненасичені, моноцнклічні чи При бажанні, описані вище емульсії або розбіциклічні, ароматичні чи неароматичні групи, що чини для перорального чи парентерального застомають, принаймні, один гетероатом у, принаймні, сування можуть бути впаковані в ампули, пляшечодному кільці, та краще від 5 до 6 атомів у кожноки або в інші звичайні контейнери в му кільці. Гетероциклічна група переважно має 1 концентрованій формі та розбавлені будь-якою або 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми сірки, та/або від фармацевтично прийнятною рідиною, такою як 1 до 4 атомів азоту в кільці, та може бути зв'язана сольовий розчин, у форму з прийнятною для заз залишком молекули через атом вуглецю або стосування концентрацією таксану, як це відомо гетероатом. Типові гетероцикло включають гетеспеціалістам. роароматичні групи, такі як фурил, тієніл, піридил, Терміни "вуглеводень" та "гідрокарбіл", як вооксазоліл, піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл ни тут вживаються, характеризують органічні споі тому подібне. Типові замісники включають одну луки та радикали, що містять виключно атоми вугабо більше з наступних груп: гідрокарбіл, заміщелецю та водню. Вони включають алкіли, алкеніли, ний гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену гідрокси, алкініли та арили. Вони включають також алкільні, ацил, ацилокси, алкокси, алкенокси, алкінокси, алкенільні, алкінільні та арильні групи, заміщені арилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, іншими аліфатичними або циклічними вуглеводнекеталі, ацеталі, прості ефіри та складні ефіри. вими групами, такими як алкарил, алкенарил та Термін "гетероароматична група", який тут алкінарил. Якщо не вказано інше, ці групи перевавживається окремо або як частина назви іншої жно містять від 1 до 20 атомів вуглецю. групи, означає заміщені чи незаміщені ароматичні "Заміщені гідрокарбільні" групи, що описані групи, що мають, принаймні, один гетероатом у, тут, є гідрокарбільними групами, які заміщені припринаймні, одному кільці, та краще від 5 до 6 атонаймні одним атомом, відмінним від вуглецю, мів у кожному кільці. Гетероароматична група певключаючи групи, в яких атом вуглецевого ланцюреважно має 1 або 2 атоми кисню, 1 або 2 атоми га заміщено гетероатомом, таким як атом азоту, сірки, та/або від 1 до 4 атомів азоту в кільці, та кисню, кремнію, фосфору, бору, сірки або атом може бути зв'язана з залишком молекули через галогену. Ці замісники включають галоген, гетероатом вуглецю або гетероатом. Типові гетероароцикло, алкокси, алкенокси, алкінокси, арилокси, матичні групи включають фурил, тієніл, піридил, гідрокси, захищену гідрокси, кето, ацил, ацилокси, оксазоліл, піроліл, індоліл, хінолініл чи ізохінолініл нітро, аміно, амідо, ціано, тіол, кеталі, ацеталі, і тому подібне. Типові замісники включають одну прості ефіри та складні ефіри. або більше з наступних груп: гідрокарбіл, заміщеЯкщо не зазначено інше, алкільні групи, що ний гідрокарбіл, кето, гідрокси, захищену гідрокси, описані тут, є переважно нижчим алкілом, який ацил, ацилокси, алкокси, алкенокси, алкінокси, містить від одного до восьми атомів вуглецю в арилокси, галоген, амідо, аміно, нітро, ціано, тіол, головному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони кеталі, ацеталі, прості ефіри тa складні ефіри. можуть являти собою лінійний чи розгалужений Термін "ацил", який тут вживається окремо або ланцюг або цикл і включають метил, етил, ізопрояк частина назви іншої групи, означає групу, утвопіл, бутил, гексил і тому подібне. рену шляхом видалення гідроксильної групи з груЯкщо не зазначено інше, алкенільні групи, що пи -СООН органічної карбонової кислоти, наприописані тут, є переважно нижчим алкенілом, який клад. RC(O)-, де R є R1, R1O-, R1R2N- або R1S-, R1 містить від двох до восьми атомів вуглецю в голоє гідрокарбілом, гетерозаміщеним гідрокарбілом вному ланцюзі та до 20 атомів вуглецю. Вони можуть являти собою лінійний чи розгалужений лан 25 75038 26 або гетероцикло, a R2 є воднем, гідрокарбілом або заміщеним гідрокарбілом. Термін "ацилокси", який тут вживається окремо або як частина назва іншої групи, означає ацильну групу зв'язану, як було описано вище, через кисневий зв’язок (--О--), наприклад, RС(O)О де R є таким, що визначений стосовно терміну "ацил". Якщо не зазначено інше, описані тут алкоксикарбоніл-оксигрупи включають нижчий вуглево10-Етоксикарбоніл-10-деацетил бакатин III. До день, або заміщений вуглеводень, або заміщені суміші, яка містить 0,941г (1,73ммоль) 10-деацетил вуглеводневі групи. бакатину III та 0,043г (0,17ммоль) СеСІ3 в 40мл Якщо не зазначено інше, описані тут карбамоTHF при температурі 25°С, додали 0,64мл їл-оксигрупи є похідними карбамінової кислоти, в (4,32ммоль) діетилпірокарбонату. Через 3 години якій один чи обидва атоми аміно-групи є замінені, реакційну суміш розбавили 200мл ЕtOАс, потім при потребі, гідрокарбілом, заміщеним гідрокарбітричі промили 50мл насиченого водного розчину лом або гетероцикло. NаНСО3 та сольового розчину. Органічний екстТерміни "гідроксил-захисна група" та "гідроксиракт висушили над Na2SO4 та сконцентрували у захисна група", які тут вживаються, означають вакуумі. Напівфабрикат очистили шляхом тонкогрупу, що здатна захистити вільну гідроксильну шарового хроматографічного розподілу на колонці групу ("захищений гідроксил"), яка внаслідок проз силікагелем, використовуючи 40%-й ведення реакції для її захисту може бути видалена ЕtOАс/гексан як елюент; вихід 0,960г (90%) 10без порушення залишку молекули. Різновиди заетоксикарбоніл-10-деацетил бакатину III. хисних груп для гідроксильної групи та їх синтез можна знайти в книзі "Захисні групи в органічному cинтезі" ["Protective Grups in Organic Synthesis" by T.W.Greene, John Wiley and Sons, 1981, or Fieser&Fieser]. Типові гідроксил-захисні групи включають метоксиметил, 1-етоксиетил, бензилоксиметил, (бета.-триметилсилілетокси)метил, тетрагідропіраніл, 2,2,2-трихлорометокси-карбоніл, трет-бутил(дифеніл)силіл, триалкілсиліл, трихло7-Диметилфенілсиліл-10-етоксикарбоніл-10рометоксикарбоніл та 2,2,2-трихлороетоксиметил. деацетил бакатин III. До розчину, який містить Як тут вживається, "Ас" означає ацетил; "Bz" 1,02г (1,65ммоль) 10-етоксикарбоніл-10-деацетил означає бензоїл; "Et" означає етил; "Me" означає бакатину III в 30мл THF при температурі -10°С в метил; "Ph" означає феніл; "іРr" означає ізопропіл; атмосфері азоту, додали крапельно 0,668мл "tBu" та "t-Bu" означають трет-бутил; "R" означає (4,00ммоль) хлородиметилфенілсилану та 2,48мл нижчий алкіл, якщо не вказано інше; "ру" означає (30,64ммоль) піридину. Через 90 хвилин суміш піридин або піридил; "TES" означає триетилсиліл; розбавили 200мл суміші 1:1 етилацетату та гекса"TMS" означає триметилсиліл; "LAH" означає ну. Суміш промили 30мл насиченого водного розалюмогідрид літію; "10-DAB" означає 10чину бікарбонату натрію та відділили органічний дезацетилбакатин llІ; "аміно-захисна група" вклюшар. Водний шар екстрагували 50-ма мл суміші чає, але не обмежується цим вичерпно, карбама1:1 етилацетату та гексану, а об'єднаний органічти, наприклад, 2,2,2-трихлорометилкарбамат або ний екстракт промили сольовим розчином, висутрет-бутилкарбамат; "захищена гідрокси" означає шили над Na2SO4 та сконцентрували у вакуумі. ОР, де Ρ є гідрокси-захисна група ; "tBuOCO" та Напівфабрикат очистили шляхом тонкошарового "ВОС" означають трет-бутоксикарбоніл; "tAmOCO" хроматографічного розподілу на колонці з силікаозначає трет-амілоксикарбоніл; "PhCO" означає гелем, використовуючи 30%-й EtOАс/гексан як фенілкарбоніл; "2-FuCO" означає 2елюент; вихід 1,16г (94%) 7-диметилфенілсилілфурилкарбоніл; "2-ThCO" означає 2-тієнілкарбоніл; 10-етоксикарбоніл-10-деацетил бакатину III. "2-РуСО" означає 2-піридилкарбоніл; "3-РуСО" 1 HNMR (400МГц, CDCI3): d 8,09 (dm, J=7,64Гц, 2H, означає 3-піридилкарбоніл: "4-РуСО" означає 4бензоат, о); 7,59 (tt, J=7,54; 1,43Гц, 1Н, бензоат, р); піридилкарбоніл; "С4Н7СО" означає бутенілкарбо7,57(m, 2Н, феніл, о); 7,46 (t, J=7,54Гц, 2Н, бенніл; "tC3H5CO" означає транс-пропенілкарбоніл; зоаm, m); 7,37-7,33 (m, 3Н, феніл, m, р); 6,21 (s, "EtOCO" означає етоксикарбоніл; "ibueCO" озна1Н, Н10); 5,63 (d, J=7,05Гц, 1Н, Н2); 4,87-4,80 (m, чає ізобутенілкарбоніл; "іВuСО" означає ізобутил2Н, Н5 та Н13); 4,44 (dd, J=6,84; 10,37Гц, 1Н, Н7); карбоніл; "іВuОСО" означає ізобутоксикарбоніл: 4,27 (d, J=8,27Гц, 1Н, Н20а); 4,16 (qm, J=7,00Гц, "іРrОСО" означає ізопропілоксикарбоніл; "nРrОСО" 2Н, СН3-СН2-); 4,13 (d, J=8,27Гц, 1Н, H20b); 3,83 (d, означає н-пропілоксикарбоніл; "nРrСО" означає нJ=7,05Гц, 1Н, Н3); 2,34 (ddd, J=6,84; 9,63; 14,66Гц, нропілкарбоніл; "ibue" означає ізобутеніл; "THF" 1Н, Н6а); 2,26 (d, J=7,65Гц, 2Н, H14a,b); 2,25 (s, означає тетрагідрофуран; "DMAP" означає 43Н, Ас4); 2,03 (s, 3Н, Me18); 1,98 (d, J=5,29; 1Н, диметиламіно піридин; "LHMDS" означає гексамеС13ОН); 1,77 (ddd, J=2,12; 10,37; 14,66Гц, 1H, тилдисілазанид літію. Наступні приклади ілюструH6b); 1,73 (s, 1H, Me19); 1,59 (s, 1H, C1OH); 1,32 (t, ють винахід. J=7,00Гц, 3Н, CH3-CH2-); 1,19 (s, 3Н, Mel7); 1,07 (s, Приклад 1 3Н, Ме16); 0,45 (s, 3Н, PhMe2Si-); 0,35 (s, 3Н, PhMe2Si-). 27 75038 28 3'-Десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-етоксикарбоніл-107-Диметилфенілсиліл-2'-О-триетилсиліл-3'деацетил таксотер. До розчину, який містить десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-етоксикарбоніл-100,527г (0,464ммоль) 7-диметилфенілсиліл-2'-Одеацетил таксотер. До розчину, який містить триетилсиліл-3'-десфеніл-3'-(2-тієніл)-100,409г (0,544ммоль) 7-диметилфенілсиліл-10етоксикарбоніл-10-деацетил таксотеру в 2мл етоксикарбоніл-10-деацетил бакатину III в 5,5мл CH3CN та 2мл піридину при температурі 0°С, доTHF при температурі - 45°С в атмосфері азоту, дали 0,5мл розчину 30% THF в Н2О. Через 3 годидодали 0,681мл (0,681ммоль) 1М розчину LHMDS ни додали 20мл насиченого водного розчину бікав THF. Через 1 годину повільно додали розчин рбонату натрію та тричі екстрагували розчин 50-ма 0,317г (0,818ммоль) цис-N-бензоїл-3мг етилацетату. Об'єднані органічні екстракти триетилсилілокси-4-(2-тієніл) азетидину-2-один в промили сольовим розчином, висушили над 3мл THF. Суміш нагріли до температури 0°С і чеNa2SO4 та сконцентрували у вакуумі. Напівфабрирез 3 години додали 10мл насиченого водного кат очистили шляхом тонкошарового хроматограрозчину бікарбонату натрію та тричі екстрагували фічного розподілу на колонці з силікагелем, викорозчин 50-ма мл етилацетату. Об'єднані органічні ристовуючи 70%-й ЕtOАс/гексан як елюент; вихід екстракти промили сольовим розчином, висушили 0,411г (100%) 3'-десфеніл-3'-(2-тієніл)-10над Na2SO4 та сконцентрували у вакуумі. Напіветоксикарбоніл-10-деацетил таксотеру. Тпл 16025 фабрикат очистили шляхом тонкошарового хро161°С; [ ]D =-59,1 (с 1,0 в СН2СІ2); Анал. розрахоматографічного розподілу на колонці з силікагевано для C44H35NO16S: С, 59,65; Н, 6,26; Виявлено: лем, використовуючи 40%-й EtOAc/гексан як С, 59,39; Н, 6,34. елюент; вихід 0,574г (93%) 7-диметилфенілсилілДані спектра 1H NMR (500МГц, CDCI3) 3'2'-О-триетилсиліл-3'-десфеніл-3' -(2-тієніл)-10Десфеніл-3'-(2-тієніл)-10-етоксикарбоніл-10етоксикарбоніл-10-деацетил таксотеру. деацетил таксотеру Протон d (ppm) Структура J (Гц) 1ОН 1,68 s 2 5,68 d H3(7,0) 3 3,80 d H3(7,0) 4Ас 2,38 s 5 4,95 dd H6b(2,0), H6b(9,8) 6а 2,56 ddd H7(6,6), H5(9,8), H6b(14,65) 6b 1,89 ddd H5(2,0), H7(10,9), H6a(14,65) 7 4,40 ddd C7OH(4,2), H6a(6,6), H6b(10,9) 7ОН 2,50 d H7(4,2) 10 6,12 s 13 6,25 t H14a(9,1), H14b(9,1) 14а 2,35 dd H13(9,1), H14b(14,2) 14b 2,34 dd H13(9,1), H14a(14,2) 16Ме 1,17 s 17Ме 1,26 s 18Ме 1,90 s 19Ме 1,70 s 20а 4,31 d H20b(8,6) 20b 4,19 d H20a(8,6) 2' 4,64 dd C2'OH(5,5), H3'(2,0) 2'OН 3,38 d H3'(5,5) 3' 5,51 br d NH(9,5) NH 5,28 d H3'(9,5) 3'(2-тієніл), Н3" 7,29 dd 3'(2-тієніл), H5"(1,1), 3'(2-тієніл), H3"(5,1) 3'(2-тієніл), Н4" 7,02 dd 3'(2-тієніл), H5"(3,6), 3'(2-тієніл), H3"(5,1) 3'(2-тієніл), Н5" 7,09 d 3'(2-тієніл), Н4"(3,6) Вос 1,34 s бензоат, м 7,51 t бензоат, о(7,8), бензоат, п(7,8) бензоат, о 8,12 d бензоат, м(7,8) бензоат, п 7,61 t бензоат, м(7,8) СН3-СН2-ОСО 1,37 t СН3-СН2-ОСО(7,1) СН3-СН2-ОСО 4,28 m Приклад 2 Процедури, описані в Прикладі 1, були повторені, але -лактам Прикладу 1 було заміщено іншими відповідно захищеними -лактамами. щоб Сполука 1755 1767 1781 1799 1808 1811 1822 1838 1841 1855 1999 2002 2011 2020 2032 2044 2050 2062 2077 2666 2972 2988 2999 3003 3011 3020 3033 3155 3181 3243 3300 3393 3433 3911 3929 3963 4000 4020 4074 4088 4090 4374 4636 6466 4959 4924 4844 5171 Х5 tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOPhCOEtOCOiPrOCOiBuOCO2-FuCO2-ThCOC4H7COnPrCOiBuOCOtC3H5CO3-PyCO4-PyCO2-PyCO2-FuCOnPrCOiPrOCOtC3H5COEtOCOC4H7CO2-ThCOPhCOibueCOiBuOCOiPrCOtC3H5COiBuOCOiBuOCOtBuOCO приготувати серії сполук, які мають структурну формулу (13). та комбінації замісників, що наведені в наступній таблиці. Х3 2-тінєіл ізопропіл ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 2-фурил 3-фурил 3-тієніл циклобутил ізобутеніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл ізопропіл циклобутил 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-тієніл 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-фурил 2-тієніл 3-фурил 2-фурил 3-фурил 3-тієніл срrо срrо R10 EtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOO 31 5155 1788 1767 1771 1866 2060 2092 2088 75038 iBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCO Приклад 3 Способами, що описані в Прикладі 1 та будьде в цьому описі, можуть бути приготовані наступні специфічні таксани, що мають структурну формулу 14, де R10 є таким, як це визначено раніше, включно і таким, де R10 є R10аOCOO-, a R10а є (і) заміщений чи незаміщений С1 до С8 алкіл, такий як метил, етил, чи лінійний, розгалужений або циклічний пропіл, бутил, пентил, чи гексил; (іі) заміщений чи незаміщений С3 до C8 алкеніл, такий як пропеніл, чи лінійний, розгалужений або циклічний бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ііі) заміщений чи незаміщений С3 до C8 алкініл, такий як пропиніл, чи лінійний або розгалужений бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (iv) заміщений чи незаміщений феніл; або (ν) заміщена чи незаміщена гетероароматична група, така як піридил. Замісники можуть бути з числа тих, що ідентифіковані будь-де в цьому описі як такі для заміщеного гідрокарбілу. Наприклад, R10 може бути R10аOCOO-, де R10а є метил, етил, чи лінійний, розгалужений або циклічний пропіл. Х5 tBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOtBuOCOбензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл Х3 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил R10 RaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOO 32 ізобутеніл ізобутеніл ізопропіл феніл п-нітрофеніл ізопропіл феніл п-нітрофеніл бензоїл бензоїл 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO EtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOциклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил RaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOO 3-PyCO3-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCOC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOiBuCOiBuCOіВuСОіВuСОіВuСОіВuСОіВuСО 33 циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 75038 RaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOO іВuСОіВuСОіВuСОіВuСОіВuСОіВuСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОiВuОСОіВuОСОіРrОСОiРrOСОіРrОСОіРrОСОІРrOСОіРrОСОіРrOСОіРrОСОiPrOCOiPrOCOiPrOCOiPrOCOІРrOСОnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOtBuOCOбензоїл бензоїл 34 ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл циклопентил 3-фурил 3-тієніл RaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOORaOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСОО бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO 35 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил 75038 EtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСООEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСООEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСООЕtOСООЕtOСООЕtOСООЕtOСООEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOO 4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCOC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCO 36 ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізопропіл циклобутил циклопентил феніл EtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСООЕtOСООEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСООEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСООEtOCOOЕtOСООEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOЕtOСООEtOCOOEtOCOOEtOCOO iPrOCOiPrOCOiPrOCOІРЮСОiPrOCOiPrOCOiPrOCOiPrOCOiPrOCOІРЮСОiPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrOCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOtBuOCOtBuOCOбензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл бензоїл 2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO2-FuCO 37 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 3-фурил 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл циклопропіл циклопентил 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил 75038 EtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOEtOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOMeOCOOМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМсОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСОО 2-FuCO2-FuCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-ThCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO2-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO3-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-PyCO4-РуСО4-PyCOC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7CO 38 циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил МеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСОО C4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COC4H7COEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOEtOCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibuеCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOibueCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOiBuOCOіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОіВuОСОІРrOСОІРrOСОІРrOСО 39 ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 75038 МеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМeOCOOМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСОО ІРrOСОІРrOСОІРrOСОІРrOСОІРrOСОІРrOСОІРrOСОІРrOСОІРrOСОІРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnРrOСОnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCOnPrCO 40 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл 2-фурил 3-фурил 2-тієніл 3-тієніл 2-піридил 3-піридил 4-піридил ізобутеніл ізопропіл циклопропіл циклобутил циклопентил феніл МеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСООМеОСОО Приклад 4 Способами, що описані в Прикладі 1 та будьде в цьому описі, можуть бути приготовані наступні специфічні таксани, що мають структурну формулу 15, де в кожній із серій (тобто кожна з серій від "А" до "К") R7 є гідрокси, а R10 є таким, як раніше визначено, в тому числі R10 є R10аOCOO-, a R10а є (і) заміщений чи незаміщений, краще незаміщений, С2 до C8 алкіл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етил, пропіл, бутил, пентил, чи гексил; (іі) заміщений чи незаміщений, краще незаміщений, С2 до C8 алкеніл (лінійний, розгалужений чи циклічний), такий як етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, чи гексеніл; (ііі) заміщений чи незаміщений, краще незаміщений, С2 до C8 алкініл (лінійний чи розгалужений), такий як етиніл, пропиніл, бутиніл, пентиніл, чи гексиніл; (iv) заміщений чи незаміщений, краще незаміщений, феніл; або (ν) заміщена чи незаміщена, краще незаміщена, гетероароматична група, така як фурил, тієніл, чи піридил. В сполуках серій "А", якщо не вказано інше, Х10 є таким, як раніше визначено. Краще, якщо гетероцикло є заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (на 41 75038 42 приклад, трет-бутил), a R7 та R10 кожен мають беконфігурацію. та стереохімічну конфігурацію. В сполуках серій "Н", якщо не вказано інше, В сполуках серій "В", якщо не вказано інше, Х10 є таким, як раніше визначено. Краще, якщо Х10 та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщеякщо гетероцикло є переважно заміщений чи нений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є перевазаміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, жно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піфеніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), ридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третR2а є переважно заміщений чи незаміщений фубутил), R2а є переважно заміщений чи незаміщерил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7 ний фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігураa R7 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфіцію. гурацію. В сполуках серій "І", якщо не вказано інше, Х10 В сполуках серій "С", якщо не вказано інше, та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо Х10 та R9а такими, як раніше визначено. Краще, гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщеякщо гетероцикл є переважно заміщений чи незаний фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно міщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважзаміщений чи незалііщений фурил, тієніл, піридил, но заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, пірифеніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), дил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третR2а є переважно заміщений чи незаміщений фубутил), R9a є переважно заміщений чи незаміщерил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7 ний фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігураa R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну цію. конфігурацію. В сполуках серій "J", якщо не вказано інше, Х10 В сполуках серій "D" та "Е", якщо не вказано та R2a є такими, як раніше визначено. Краще, якщо інше, Х10 та є таким, як раніше визначено. Краще, гетероцикло є переважно заміщений чи незаміщеякщо гетероцикло є переважно заміщений чи нений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переважно заміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є перевазаміщений чи незаміщений фурил, тієніл, піридил, жно заміщений чи незаміщений фурил, тїєніл, піфеніл, чи нижчий алкіл (наприклад, трет-бутил), ридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третR2а є переважно заміщений чи незаміщений фубутил), a R7, R9 (тільки серії "D") та R10 кожен марил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, a R7, ють бета стереохімічну конфігурацію. R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну конфігуВ сполуках серій "F", якщо не вказано інше, рацію. Х10, R2a та R9а є такими, як раніше визначено. В сполуках серій "К", якщо не вказано інше, Краще, якщо гетероцикло є переважно заміщений Х10, R2a та R9а такими, як раніше визначено. Крачи незаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є ще, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи переважно заміщений чи незаміщений фурил, тієнезаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є переніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, важно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл, трет-бутил), R2a є переважно заміщений чи незапіридил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третміщений фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий бутил), R2a є переважно заміщений чи незаміщеалкіл, a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохіміний фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, чну конфігурацію. a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну В сполуках серій "G", якщо не вказано інше, конфігурацію. Х10 та R2а є такими, як раніше визначено. Краще, Будь-якими замісниками кожного з Х3, Х5, R2, якщо гетероцикло є переважно заміщений чи неR9 та R10 можуть бути гідрокарбіл або будь-які зазаміщений фурил, тієніл, чи піридил, Х10 є перевамісники, що містять гетероатом, вибрані з групи, жно заміщений чи незаміщений фурил, тієніл пірияка містить гетероцикло, алкокси, алкенокси, алкідил, феніл, чи нижчий алкіл (наприклад, третнокси, арилокси, гідрокси, кето, ацилокси, нітро, бутил), R2а є переважно заміщений чи незаміщеаміно, амідо, тіол, кеталь, ацеталь, прості ефірні ний фурил, тієніл, піридил, феніл, чи нижчий алкіл, та складноефірні групи, але не фосфоровмісні a R7, R9 та R10 кожен мають бета стереохімічну групи. Серії A1 А2 A3 A4 А5 А6 А7 Х5 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 Х3 гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл R10 R10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOO R2 С6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СОО R9 О О О О О О О R4 Η Η Η Η Η Η Η А8 A9 A10 А11 A12 В1 В2 В3 В4 В5 В6 В7 В8 В9 B10 В11 В12 С1 С2 С3 С4 C5 С6 C7 C8 C9 C10 С11 C12 D1 D2 D3 D4 D5 D6 D7 D8 D9 D10 D11 D12 Ε1 Ε2 Е3 Ε4 Е5 Е6 Е7 Е8 Е9 Е10 E11 Е12 F1 F2 F3 F4 F5 F6 F7 F8 F9 F10 -СОХ10 -CONHX10 -COOX10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 43 75038 заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8g алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл R10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOO 44 С6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2аCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOO О О О О О О О О О О О О О О О О О R9aCOOR9аCOOR9aCOOR9aCOOR9аCOOR9aCOOR9aCOOR9аCOOR9aCOOR9аCOOR9aCOOR9aCOOOH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH О О О О О О О О О О О О R9аCOOR9аCOOR9aCOOR9aCOOR9аCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOOR9аCOOR9aCOO Η H Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η H OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η F11 F12 G1 G2 G3 G4 G5 G6 G7 G8 G9 G10 G11 G12 H1 H2 H3 H4 Н5 Н6 Н7 Н8 Н9 Н10 Н11 Н12 І1 І2 І3 І4 І5 І6 І7 І8 І19 І10 l11 І12 J1 J2 J3 J4 J5 J6 J7 J8 J9 J10 J11 J12 K1 K2 K3 K4 K5 K6 K7 Κ8 Κ9 Κ10 Κ11 Κ12 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -СООХ10 -СОХ10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -COOX10 -COX10 -CONHX10 -СООХ10 -COX10 -CONHX10 45 75038 заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8s алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл гетероцикло гетероцикло гетероцикло заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкіл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкеніл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл заміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл зміщений чи незаміщений С2-С8 алкініл R10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOOR10аOCOO 46 R2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2аCOOС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООС6Н5СООR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2аCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2аCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2аCOOR2aCOOR2аCOOR2аCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2aCOOR2аCOOR2aCOOR2aCOOR2аCOO R9aCOOR9aCOOOH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH О О О О О О О О О О О О OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH R9aCOOR9aCOOR9аCOOR9аCOOR9aCOOR9аCOOR9аCOOR9aCOOR9аCOOR9aCOOR9aCOOR9aCOO Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η ОН ОН ОН OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH OH Приклад 5 Цитотоксичний тест формування колонії клітин пробірним аналізом in Vitro Чотириста клітин лінії НСТ 116 помістили в 60-ти міліметрові чашки Петрі, що містять 2,7мл живильного середовища (модифіковане середовище МакКоя 5а, яке містить 10% ембріональної сироватки теляти та 100одиниць/мл пеніциліну і 100г/мл стрептоміцину). Клітини інкубували в СО2 інкубаторі при температурі 37°С протягом 5 годин для прикріплення до дна чашок Петрі. Сполуки, визначені в Прикладі 2, були свіжоприготовлені в середовищі з десятикратною остаточною концентрацією, після чого 0,3мл розчину цього матеріалу добавили до 2,7мл середовища в чашках. Клітини затим інкубували разом з ліками протягом 72 годин при 37°С. Наприкінці інкубації середовище, що містить ліки, декантували, чашки промили 4-ма мл збалансованого сольового розчину Хенкса (HBSS), додали 5мл свіжого середовища та повернули чашки до інкубатора для формування колоній. Через 7 днів колонії клітин були перелічені за допомогою лічильника колоній. Було вираховано виживання клітин та встановлено значення ІД50 (концентрація ліків, яка призводить до 50%-го інгібування утворення колоній) для кожної сполуки, що тестувалась. Сполука таксол доцетаксел 1755 1767 1781 1799 1808 1811 1822 1838 1841 1855 1867 1999 2002 2011 2020 2032 2044 2050 2062 2077 2086 2097 2666 2972 2988 2999 IN VITRO ІД50 (нм) НСТ116 2,1 0,6