6-заміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1н-бензо[d]азепіни як агоністи рецепторів 5-нt2с

1. Сполука Формули І: 2 3 85699 4 атомами фтору, Ph1-NH- або приєднаний через N причому згадані феніл-СН=СН- та феніл-СºС- фаHet1; культативно додатково заміщені при фенільній R14 - Аr 2, не приєднаний через N до атома сірки, групі 1-3 замісниками, незалежно один від одного Ph2, R15-L-, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл вибраними з групи, яку складають галоген, ціаногабо фенілметил, заміщений при метильній групі рупа, -SСF3, (C1-C6)-алкіл, факультативно додатзамісником, вибраним із групи, яку складають (С1ково заміщений 1-6 атомами фтору, та (C1-C6)С3)-н-алкіл, заміщений гідроксилом, (С1-С3)-алкілалкоксигрупа, факультативно додатково заміщена O-(С1-С2)-н-алкіл, (С1-С3)-алкіл-С(О)-(С0-С2)-н1-6 атомами фтор у, та алкіл та (С1-С3)алкіл-O-С(O)-(С0-С2)-н-алкіл, де Аr2 може за альтернативним варіантом бути де у разі, якщо R14 - Ph2 або Аr2, де Аr2 - піридил, факультативно заміщений замісником, вибраним із то R14 також може факультативно бути заміщеним групи, яку складають (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)групою феніл-СН=СН- або феніл-СºС-, алкіл, Неt1-(С0-С3)алкіл, піридил-(С0-С3)-алкіл та причому згадана група феніл-СН=СН - або фенілфеніл-(С0-С3)-алкіл, і факультативно додатково заміщений одним замісником, вибраним із групи, СºС- факультативно додатково заміщена 1-3 заміяку складають метил, -СF3, ціаногрупа та -SСF3, сниками, незалежно один від одного вибраними з або 1-2 галогеновими замісниками, групи, яку складають галоген, ціаногрупа, -SCF3, причому згадані піридил-(С0-С3)-алкіл та феніл(С1-С6)-алкіл, факультативно додатково заміщений (С0-С3)-алкіл факультативно додатково заміщені 11-6 атомами фтору, та (С1-С6)-алкоксигрупа, факу3 замісниками, незалежно один від одного вибральтативно додатково заміщена 1-6 атомами фтоними з групи, яку складають галоген, -СН3, -ОСН3, ру; та -СF3, -ОСF 3, -CN та -SCF3 , та де у разі, якщо Аr2 - піридил, то за альтернативним де у разі, якщо Аr2 - піридил, то за альтернативним варіантом згаданий піридил факультативно заміваріантом згаданий піридил факультативно заміщений групою R28R29N-C(O)- та факультативно щений групою R28R29N-C(O)- або (С1-С6)-алкілдодатково заміщений одним замісником, вибраним С(O)- факультативно заміщений 1-6 атомами фтоіз групи, яку складають метил, -СF3, ціаногрупа та ру та, можливо, факультативно додатково заміщеSСF3, або 1-2 галогеновими замісниками, та ний одним замісником, вибраним із групи, яку де згадані тетрагідрофураніл та тетрагідропіраніл складають метил, -СF3, ціаногрупа та -SСF3 , або 1можуть факультативно бути заміщені оксогрупою 2 галогеновими замісниками, та або одним або двома замісниками, незалежно де у разі, якщо Аr2 - тіазоліл, то згаданий тіазоліл один від одного вибраними з групи, яку складають може за альтернативним варіантом бути факульметил та -СF3; тативно заміщений групою (С3-С7)-циклоалкіл-(С0R15 - -OR16, ціаногрупа, -SСF3, Рh2, Аr2, хінолініл, С3)-алкіл-NН-, та ізохінолініл, цінолініл, хіназолініл, фталімідогрупа, де згадані піролідиніл, піперидиніл, морфолініл та бензотіофеніл, факультативно заміщений у полотіоморфолініл заміщені оксогрупою- при атомі вугженні 2 фенілом або бензилом, бензотіазоліл, фалецю, суміжному з атомом азоту, що входить до культативно заміщений у положенні 2 фенілом або складу циклу, або є N-заміщеним замісником, виббензилом, бензотіадіазоліл, факультативно заміраним із групи, яку складають (С1-С6)щений фенілом або бензилом, 2-оксодигідроіндолалкілкарбоніл, (С1-С6)-алкілсульфоніл, (С3-С7)1-іл, факультативно заміщений у положенні 3 гемциклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-С(O)-, (С3-С7)-циклоалкілдиметилом або (С1-С6)-алкілом, факультативно (С0-С3)-алкіл-S(O)2-, Рh1-(С0-С3)-алкіл-С(О)- та Рh1додатково заміщеним 1-6 атомами фтору, 2(С0-С3)-алкіл-S(O)2-, та можуть факультативно оксодигідроіндол-5-іл, факультативно заміщений у бути додатково заміщені 1 або 2 метильними або положенні 3 гем-диметилом або (C1-C6)-алкілом, СF3 замісниками та у разі оксозамісника, необфакультативно додатково заміщеним 1-6 атомами ов’язково N-заміщений замісником, вибраним із фтор у, 2-оксоімідазолідин-1-іл, факультативно групи, яку складають (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений у положенні 3 гем-диметилом або (С1додатково заміщений 1-6 атомами фтору, (С3-С7)С6)-алкілом, факультативно додатково заміщеним циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл та Рh1-(С0-С3)-алкіл, та 1-6 атомами фтору, 2-оксотетрагідропіримідиніл, де тетрагідрофураніл та тетрагідропіраніл можуть факультативно заміщений у положенні 3 або 4 факультативно бути заміщені оксогрупою та/або гем-диметилом або (С1-С6)-алкілом, факультативодним або двома замісниками, незалежно один від но додатково заміщеним 1-6 атомами фтору, 2одного вибраними з групи, яку складають метил та оксотетрагідрохінолін-1-іл, факультативно заміще-СF3; ний у положенні 3 гем-диметилом або (С1-С6)L - розгалужений або нерозгалужений (С1-С6)алкілом, факультативно додатково заміщеним 1-6 алкілен, за виключенням випадку, коли R15 є атомами фтору, 2-оксодигідробензимідазол-1-іл, NR17R18 або Аr2 приєднаний через атом N до L, в факультативно заміщений у положенні 3 гемцьому випадку L - розгалужений або нерозгалужедиметилом або (С1-С6)алкілом, факультативно ний (С2-С6)-алкілен та, якщо L-метилен або етидодатково заміщеним 1-6 атомами фтору, лен, L може факультативно бути заміщений гемNR17R18, -C(O)R22 або насичений гетероцикл, вибетаногрупою або 1-2 атомами фтору, та, якщо R15 раний з групи, яку складають піролідиніл, піпери- Ph2, Аr 2 або насичений гетероцикл, L може за диніл, морфолініл та тіоморфолініл, тетрагідрофуальтернативним варіантом бути факультативно раніл та тетрагідропіраніл, заміщений замісником, вибраним із групи, яку де Ph2 та Аr2 у разі, коли Аr2 - піридил, може бути складають гідроксил, ціаногрупа, -SСF3, (C1-C6)факультативно заміщений групою феніл-СН=СН алкоксигрупа, факультативно додатково заміщена або феніл-СºС-, 1-6 атомами фтору, (C1-C6)-алкоксикарбоніл, фа 5 85699 6 культативно додатково заміщений 1-6 атомами C1)-aлкiл-C(O)NH-(С2-С4)-алкіл, пipидил-(C0-C1)фтор у, (С1-С 6)-алкілкарбонілоксигрупа, факультаaлкiл-NH-C(O)NH-(C 2-C4)-aлкiл або Ar3(C1-C2)тивно додатково заміщена 1-6 атомами фтору, aлкiл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-O-, (С3-С7)де Аr 3 - біциклічний фрагмент, вибраний з групи, циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-О-С(О)та (С3-С7)яку складають інданіл, індоліл, дигідробензофурациклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-С(O)-O-; ніл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензоксазоліл, R16 - водень, (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщебензотіазоліл, бензо[1,3]діоксоліл, нафтил, дигідний 1-6 атомами фтору, (С1-С6)-алкілкарбоніл, (С3робензопіраніл, хінолініл, ізохінолініл та бенС7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, (C3-C7)-циклоалкілзо[1,2,3]тіадіазоліл, (С0-С3)-алкіл-С(O)-, Рh1-(С0-С3)-алкіл, Рh1-(С0-С3)причому згаданий Аr3 факультативно заміщений 2 2 алкіл-C(O)-, Аr -(С0-С3)-алкіл або Аr -(С0-С3)-алкіл(С1-С6)-алкілом, факультативно додатково заміС(O)-, щеним 1-6 атомами фтору, феніл-(С0-С1)-алкілом, R17 - (С1-С4)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 факультативно додатково заміщеним 1-6 атомами атомами фтору, тpeт-бутилсульфоніл, (С3-С7)фтор у, або заміщений (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-С(O)-, (C3-C7)-циклоалкілалкілом або заміщений 1-3 замісниками, незалеж(С0-С3)-алкілсульфоніл, Рh1-(С0-С3)-алкіл, Рh1-(С0но один від одного вибраними з групи, яку складаС3)-алкіл-С(O)-, Рh1-(С0-С3)-алкілcyльфoнiл, Аr2ють галоген, оксо, метил та -СF3, (С0-С3)-алкіл, Аr2-(С0-С3)-алкіл-С(O)-, Аr2-(С0-С3)причому згадані феніл-(С1-С3)-н-алкіл, Рh2-(С1-С3)19 20 21 алкілсульфоніл, R OC(O)- або R R NC(O)-; н-алкіл або Аr2-(С0-С3)-н-алкіл факультативно заR18 - водень або (С1-С4)-алкіл, факультативно заміщені при фрагменті н-алкіл, у разі наявності, (С1міщений 1-6 атомами фтору, або R17 та R18, спільС3)-алкілом, диметилом, гем-етаногрупою, 1-2 но з атомом азоту, до якого вони приєднані, утвоатомами фтору або гр упою (С1-С6)-алкіл-С(О)-, рюють Het1, де Het1 заміщений оксогрупою- при причому згаданий Аr2-(С0-С3)-н-алкіл за альтернаатомі вуглецю, суміжному з атомом азоту, що вхотивним варіантом факультативно заміщений замідить до складу циклу, або сником, вибраним із групи, яку складають (С3-С7)R17 та R18, спільно з атомом азоту, до якого вони циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, Неt1-(С0-С3)алкіл, піриприєднані, утворюють ароматичний гетероцикл, дил-(С0-С3)-алкіл, феніл-(С0-С3)-алкіл, піридил-(С0вибраний з групи, яку складають піроліл, піразоліл, С3)-алкіл-NH-, феніл-(С0-С3)-алкіл-NН-, (С1-С6)імідазоліл, 1,2,3-триазоліл та 1,2,4-триазоліл, алкіл-S- та (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S- та причому згаданий ароматичний гетероцикл факуфакультативно додатково заміщений одним замісльтативно заміщений 1-2 галогеновими замісниником, вибраним із групи, яку складають метил, ками або заміщений 1-2 групами (С1-С4)-алкіл, СF3, ціаногрупа та -SCF, або 1-2 галогеновими факультативно додатково заміщеними 1-3 атомазамісниками, ми фтору, або монозаміщений фтором, нітрогрупричому згадані піридил-(С0-С3)-алкіл та фенілпою, ціаногрупою, -SСF3 або (С1-С4)(С0-С3)-алкіл факультативно додатково заміщені 1алкоксигрупою, факультативно додатково заміще3 замісниками, незалежно один від одного вибраною 1-3 атомами фтору, та факультативно додатними з групи, яку складають галоген, -СН3, -ОСН3, ково заміщений групою (С1-С4)-алкіл, факультати-СF3, -ОСF 3, -CN та -SCF3 , та вно додатково заміщений 1-3 атомами фтору; причому згадані Рh2-(С1-С3)-н-алкіл та Аr2-(С0-С3)19 R - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 н-алкіл, де Аr2 - піридил, також факультативно атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, заміщені при згаданому фенілі або фрагменті Аr2, Аr2-(С 0-С3)-алкіл або Рh1-(С0-С3)-алкіл, відповідно, групою феніл-СН=СН- або феніл-СºС-, R20 - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 причому згадані групи феніл-СН=СН - або фенілатомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, СºС- факультативно додатково заміщені 1-3 заміАr2-(С 0-С3)-алкіл або Рh1-(С0-С3)-алкіл, сниками, незалежно один від одного вибраними з R21 - водень або (С1-С4)-алкіл, факультативно загрупи, яку складають галоген, ціаногрупа, -SСF3, міщений 1-6 атомами фтору, або R20 та R21, спіль(С1-С6)-алкіл, факультативно додатково заміщений но з атомом азоту, до якого вони приєднані, утво1-6 атомами фтору, та (С1-С6)-алкоксигрупа, факу1 рюють Het ; льтативно додатково заміщена 1-6 атомами фтоR22 - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 ру, та атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, причому згаданий Аr2-(С0-С3)-н-алкіл, де Аr2 - піриR23-O-, Рh1-(С0-С3)-алкіл, Аr 2-(С0-С3)-алкіл або дил, за альтернативним варіантом, факультативно R32R33N-; заміщений групою (С1-С6)-алкіл-С(O)- або R28R29N23 R - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 C(O)-, та факультативно додатково заміщений атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, одним замісником, вибраним із групи, яку склада1 2 Рh -(С0-С3)-алкіл або Аr -(С0-С3)-алкіл; ють метил, -СF3, ціаногрупа та -SCF, або 1-2 галоR24 - (С1-С6)-алкоксі-(С2-С5)-алкіл, факультативно геновими замісниками, заміщений 1-6 атомами фтору, (С1-С6)-алкілтіопричому згадані групи феніл-(С0-С1)-алкіл-O-(С1(С2-С5)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 атоС5)-алкіл або феніл-(С0-С1)-алкіл-S-(С1-С5)-алкіл мами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С1)-алкіл-Oфакультативно заміщені при фенільній групі гру(С1-С5)алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С1)-алкіл-Sпою (C1-C2)-S(O)2- або 1-5 незалежно один від од(С1-С5)-алкіл, феніл-(С1-С3)-н-алкіл, Рh2-(С1-С3)-нного вибраними галогеновими замісниками або 1-3 алкіл, Аr2-(С0-С3)-н-алкіл, феніл-(С0-С1)-алкіл-Oзамісниками, незалежно один від одного вибрани(С1-С5)-алкіл, феніл-(С0-С1)-алкіл-S-(С1-С5)-алкіл, ми з групи, яку складають галоген, ціаногрупа, Ph1-(C0-C1)-aлкiл-C(O)NH-(C2-C4)-алкіл, Ph1-(C0SСF3, (С1-С6)-алкіл, факультативно додатково заC1)-aлкiл-NH-C(O)NH-(C 2-C4)-aлкiл, пipидил-(C0міщений 1-6 атомами фтору та (C1-C6) 7 85699 8 алкоксигрупа, факультативно додатково заміщена міщеною 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл1-6 атомами фтор у, та (С0-С3)-алкілом або (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)згадані групи піридил-(C0-C1)-aлкiл-C(O)NH-(C2алкіламіногрупою; C4)-aлкiл та піридил-(C0-C1)-aлкіл-NH-C(O)NH-(C 2Het1 - насичений, азотовмісний гетероциклічний C4)-aлкіл факультативно заміщені при піридильзамісник, вибраний з групи, яку складають азетиному фрагменті метилом, -СF3 або 1-3 галогенодиніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, вими замісниками; морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл та R25 - водень, (С1-С3)-алкіл, факультативно заміщегомотіоморфолініл, будь-який з яких може факульний 1-6 атомами фтору, або аліл; тативно бути заміщений (С1-С6)-алкілом або 2 меR26 - водень, (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщетильними замісниками; ний 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)Het2 - насичений кисневмісний гетероциклічний алкіл; замісник, вибраний з групи, яку складають тетрагіR27 - водень або (С1-С4)-алкіл, факультативно задрофураніл та тетрагідропіраніл, будь-який з яких міщений 1-6 атомами фтору, або R26 та R27, спільможе факультативно бути заміщений (С1-С6)но з атомом азоту, до якого вони приєднані, утвоалкілом або 2 метильними замісниками; рюють Het1; Ph1 - феніл, факультативно заміщений 1-5 вибра28 R - (С1-С8)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 ними незалежно один від одного галогеновими атомами фтору, (С3-С8)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, замісниками або 1-3 замісниками, незалежно один тетрагідропіран-3-іл-(С0-С3)-алкіл, тетрагідропіранвід одного вибраними з групи, яку складають гало4-іл-(С0-С3)-алкіл, тетрагідрофураніл-(С0-С3)-алкіл, ген, ціаногрупа, -SСF3, (С1-С6)-алкіл, факультативРh1-(С0-С2)-н-алкіл або Аr2-(С0-С2)-н-алкіл, но додатково заміщений 1-6 атомами фтору, та причому згадані групи Рh1-(С0-С3)-н-алкіл та Аr2(С1-С6)-алкоксигрупа, факультативно додатково (С0-С2)-н-алкіл факультативно заміщені при алкізаміщена 1-6 атомами фтору; льному фрагменті, у разі наявності, групою (С1Ph2 - феніл, заміщений: С3)-алкіл, диметил або гем-етаном; а) 1-5 незалежно один від одного вибраними галоR29 - водень або (С1-С3)-алкіл; геновими замісниками; або R30 - водень, (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщеb) 1-3 замісниками, незалежно один від одного ний 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)вибраними з групи, яку складають галоген, ціаног1 2 алкіл, Рh -(С0-С3)-алкіл або Аr -(С0-С2)-алкіл, рупа, -SСF3, нітрогрупа, гідроксил, (C1-C6)-алкіл, R31 - водень або (С1-С6)-алкіл, факультативно зафакультативно додатково заміщений 1-6 атомами міщений 1-6 атомами фтору, або R30 та R31 , спільфтор у, та (C1-C6)-алкоксигрупа, факультативно но з атомом азоту, до якого вони приєднані, утвододатково заміщена 1-6 атомами фтору; або рюють Het1, c) 0, 1 або 2 замісниками, незалежно один від одпричому згаданий Het1 також факультативно заного вибраними з групи, яку складають галоген, міщений фенілом, факультативно додатково заціаногрупа, -SСF3, метил, -СF3, метоксигрупа, міщеним 1-3 галогеновими замісниками; ОСF3, нітрогрупа та гідроксил, спільно з одним кожний з R32 та R33 - незалежно один від одного замісником, вибраним з групи, яку складають водень або (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщеі) (С1-С10)-алкіл, факультативно додатково заміний 1-6 атомами фтору, або R32 та R33, спільно з щений 1-6 атомами фтору, або монозаміщений атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гідроксил, (С1-С6)алкоксигрупа, (С3-С7)-циклоалкілHet1 або R32 -Рh1-(С0-С1)-алкіл, за умови, що R33 (С0-С3)-алкілоксигрупа, Неt2-(С0-С3)алкілоксигрупа, водень; Рh1-(С0-С3)-алкілоксигрупа, 1 Аr - ароматичний гетероциклічний замісник, вибіі) (С1-С10)-алкоксі-(С0-С3)алкіл, факультативно раний з групи, яку складають фураніл, тіофеніл, додатково заміщений 1-6 атомами фтору та факутіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил та піридальтативно додатково заміщений гідроксилом, зиніл, будь-який з яких може факультативно бути ііі) (С1-С6)-алкіл-С(O)-(С0-С5)-алкіл, факультативно заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від додатково заміщений 1-6 атомами фтору, одного вибраними з групи, яку складають галоген, iv) карбоксил, (С1-С3)-алкіл, (С1-С3)-алкоксигрупа, -СF3, -О-СF3, v) (С1-С6)-алкоксикарбоніл, факультативно додатнітро-, ціано- та трифторметилтіогрупа; ково заміщений 1-6 атомами фтору, Аr2 - ароматичний гетероциклічний замісник, вибvi) (С1-С6)-алкіл-С(O)-(С0-С3)-O-, факультативно раний з групи, яку складають піроліл, піразоліл, додатково заміщений 1-6 атомами фтору, імідазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, фураvii) (С1-С6)-алкілтіо-(С0-С5)алкіл, факультативно ніл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, додатково заміщений 1-6 атомами фтору, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тіофеніл, viii) (С1-С6)-алкілсульфініл-(С0-С5)-алкіл, факультатіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4тивно додатково заміщений 1-6 атомами фтору, тіадіазоліл, піридил, піридазиніл та бензимідазоіх) (С1-С6)-алкілсульфоніл-(С0-С5)-алкіл, факульталіл, будь-який з яких може факультативно бути тивно додатково заміщений 1-6 атомами фтору, заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від х) (С1-С6)-алкілсульфоніл-(С0-С3)-алкіл-O-, факуодного вибраними з групи, яку складають галоген, льтативно додатково заміщений 1-6 атомами фтоціаногрупа, -SСF3, (C1-C6)-алкіл, факультативно ру, додатково заміщений 1-6 атомами фтору, та (С1хі) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)алкіл, факультативно С6)-алкоксигрупа, факультативно додатково замідодатково заміщений при згаданому циклоалкілі 1щена 1-6 атомами фтору, та де піридил та пірида4 замісниками, вибраними з групи, яку складають зиніл можуть бути факультативно заміщені (C1-C6)метил та фтор, алкіламіногрупою, факультативно додатково за 9 85699 10 хіі) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)алкіл-O-, факультаx1iv) HON=C(Ph1)-, тивно додатково заміщений при згаданому циклоабо фармацевтично прийнятні солі цієї сполуки. алкілі 1-4 замісниками, вибраними з групи, яку 2. Сполука за п. 1, де R 6 - -СºC-R10. складають метил та фтор, 3. Сполука за п. 1, де R 6 - -O-R 12 . хііі) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-С(O)-, 4. Сполука за п. 1, де R 6 - -S-R14. xi v) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-O-С(O)-, 5. Сполука за п. 4, де R 6 - -S-L-R15. xv) (С3-С 7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S-, 6. Сполука за п. 5, де R 15 - Ph2 або Аr2 . xvi) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S(O)-, 7. Сполука за п. 1, де R 6 - -NR24R25. xvii) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S(O)2-, 8. Сполука за п. 7, де R 24 - Рh2-(С1-С3)-н-алкіл-. xviii) Рh1-(С0-С3)-алкіл, факультативно заміщений 9. Сполука за п. 7, де R 24 - Аr2(С1-С3) н-алкіл-. при алкільному фрагменті 1-2 атомами фтору, 10. Сполука за будь-яким із пп. 7-9, де R 25 - во1 хі х) Рh -(С0-С3)-алкіл-О-, факультативно заміщедень. ний при алкільному фрагменті 1-2 атомами фтор у, 11. Сполука, яка являє собою 7-хлор-6-[4-(2хх) Рh1-(С 0-С3)-алкіл-С(О)-, метилпропан-2-сульфонілметил)-бензиламіно]ххі) Рh1-(С0-С3)-алкіл-O-C(O)-, 2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін, або фармаххіі) Рh1-(С0-С3)-алкіл-C(O)-(C0-C3)aлкiл-O-, цевтично прийнятні солі цієї сполуки. ххііі) Ph1-(C0-C3)-aлкiлтio, 12. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 для застосуxxi v) Ph1-(C0-C3)-aлкiлcyльфiнiл, вання як фармацевтичної речовини. xxv) Рh1-(С 0-С3)-алкілсульфоніл, 13. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 для застосуxxvi) Ar2(C 0-C3)-aлкiл, вання у терапії. xxvii) Аr2(С0-С3)-алкіл-O-, 14. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 для лікування 2 xxviii) Аr -(С0-С3)-алкіл-S-, ожиріння у ссавців. ххі х) Аr2(С 0-С3)-алкіл-С(O)-, 15. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 для лікування ххх) Аr 2(С0-С3)-алкіл-С(S)-, обсесивно-компульсивного розладу у ссавців. хххі) Аr2-(С 0-С3)-алкілсульфініл, 16. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 для лікування хххіі) Аr2-(С0-С3)-алкілсульфоніл, депресії у ссавців. хххііі) Het1(C0-C3)-aлкiл-C(O)-, факультативно за17. Сполука за будь-яким із пп. 1-11 для лікування міщений при групі Het1 замісником Ph1, неспокою, страху або тривоги у ссавців. 1 xxxi v) Het (C0-C 3)-aлкiл-C(S)-, факультативно за18. Сполука за будь-яким із пп. 13-17, де згаданим міщений при групі Het1 замісником Ph1, ссавцем є людина. xxxv) гр упа Het1-C(O)-(C0-C3)-aлкiл-O-, приєднана 19. Фармацевтична композиція, що містить сполучерез атом N, ку за будь-яким із пп. 1-11 як активний інгредієнт, у xxxvi) Het2-(C0-C3)-aлкiлoкcигpyпa, поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, 26 27 xxxvii) R R N-, розріджувачем або наповнювачем. xxxviii) R 28R29-N-(C1-C3)-aлкoкcигpyпa, 20. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-11 хххі х) R28R29N-C(O)-, у виробництві лікарського засобу для лікування x1) R 28R29N-C(O)-(C1-C3)-aлкіл-O-, розладів, вибраних із групи, яку складають ожиx1i) R 28R29N-C(S)-, ріння, обсесивно-компульсивний розлад, неспокій, 30 31 x1ii) R R N-S(O)2-, страх або тривога та депресія. x1iii) HON=C(CH3)- тa Нейротрансмітер серотонін (5гідрокситриптамін, 5-НТ) має широкий спектр фармакологічної активності, що є результатом його взаємодії з гетерогенною групою, яка включає щонайменше сім класів рецепторів. Клас рецепторів 5-НТ2 додатково розділяється щонайменше на три підтипи, які позначаються 5-НТ2А, 5-НТ2В та 5-НТ2С. Рецептор 5-НТ2С був виділений та охарактеризований Джуліусом та ін. [Julius, et al., патент США №4,985,352], і у трансгенних мишей, у яких відсутній рецептор 5-НТ2С, було виявлено наявність епілептичних нападів та розладу харчування, який призводить до підвищеного споживання їжі [Julius et al., патент США №5,698,766]. Рецептор 5-НТ2С пов'язують також з різноманітними іншими неврологічними розладами, в тому числі з ожирінням [Віккерс та ін. - Vickers et al., Psychopharmacology, 167: 274-280 (2003)], гіперфагією [Текотт та ін. Tecott et al., Nature, 374: 542-546 (1995)], обсесив но-компульсивним розладом [Мартін та ін. - Martin et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 71: 615 (2002); Chou-Green et al., Physiology & Behavior, 78: 641649 (2003)], депресією [Лейзен та Кельдер Leysen, Kelder, Trends in Drug Research II, 29: 4961 (1998)], неспокоєм, страхом або тривогою [Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)], наркоманією, розладами сну [Франк та ін. - Frank et al, Neuro-psychopharmacology 27: 869-873 (2002)], раптовим відчуттям жару ("припливами") [ЕР 1213017 А2], епілепсією [Аптон та ін. - Upton et al., Eur. J. Pharmacol., 359: 33 (1998); Fitzgerald, Ennis, Annual Reports in Medicinal Chemistry, 37: 21-30 (2002)), та гіпогонадизмом (Curr. Opin. Invest. Drugs 2(4), p. 317 (1993)]. Деякі заміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[d]азепіни описано як корисні лікувальні засоби, наприклад: 11 85699 12 У [патенті США №4,265,890] описано деякі зативність відносно цих та інших фізіологічно важлиміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепіни як вих рецепторів, як правило, має бути також сприяантагоністи допамінергічних рецепторів, в тому тливою характеристикою лікарських засобів, числі для застосування як антипсихотичні та пропризначених для специфічного лікування розладів, тиблювотні засоби. пов'язаних із 5-НТ2С, наприклад, згаданих вище. У [патенті ЕР 0285287] описано деякі заміщені Цей винахід пропонує селективні агоністи 52,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо[d]азепіни як лікарські НТ2С - сполуки Формули І: засоби, в тому числі для лікування розладів перистальтики шлунково-кишкового тракту. У [заявках WO 93/03015 та WO 93/04686] описано деякі заміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[d]азепіни як антагоністи альфаадренергічних рецепторів, в тому числі як засоби для лікування гіпертензії та серцево-судинних розладів, при яких бажаним є регулювання опору кровоносних судин. У [заявці WO 02/074746 А1] описано деякі заміщені 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо[d]азепіни як антагоністи 5-НТ2С, в тому числі як засоби для ліде: кування гіпогонадизму, ожиріння, гіперфагії, відR1 - водень, фтор або (С1-С3)алкіл; чутті неспокою, страху або тривоги, депресії, розкожний з R2, R3 та R4 - незалежно один від одладів сну. ного водень, метил або етил; У [заявці WO 03/006466 А1] описано деякі заR5 - водень, фтор, метил або етил; міщені трициклічні гексагідроазепіноіндоли та R6 - -CºC-R10, -O-R 12, -S-R14 або -NR 24R25; індоліни як ліганди 5-НТ і, отже, їхню корисність R7 - водень, галоген, ціаногрупа, (С1-С6)-алкіл, для лікування захворювань, при яких бажаним є факультативно заміщений 1-6 атомами фтору, (С2модулювання активності рецепторів 5-НТ. С6)-алкеніл, факультативно заміщений 1-6 атомаВисока спорідненість агоністів рецепторів 5ми фтору, (С3-С7)-циклоалкіл, (С1-С6)НТ2С здатна забезпечити одержання корисних ліалкоксигрупа, факультативно заміщена 1-6 атокарських засобів для лікування вищезгаданих розмами фтору, (С1-С6)-алкілтіогрупа, факультативно ладів, пов'язаних із рецепторами 5-НТ2С, до яких заміщена 1-6 атомами фтору, Рh1-(С0-С3)-алкіл, належать, зокрема, ожиріння, гіперфагія, обсесивРh1-(С0-С3)-алкіл-О- або Рh1-(С0-С3)-алкіл-S-; ний/компульсивний розлад, депресія, відчуття неR8 - водень, галоген, ціаногрупа або -SCF3; спокою, страху або тривоги, наркоманія, розлади R9 - водень, галоген, ціаногрупа, -CF3, -SCF3 сну, раптові напади жару ("припливи") та гіпогонаабо (С1-С3)-алкоксигрупа, факультативно заміщедизм. Висока спорідненість агоністів рецепторів 5на 1-6 атомами фтору; НТ2С, які є одночасно селективними відносно реR10 - -CF3, етил, заміщений 1-5 атомами фтоцепторів 5-НТ2С, здатна забезпечити такий бажару, (С3-С6)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 ний терапевтичний ефект за відсутності небажаатомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, них негативних е фектів, пов'язаних із сучасними Ar1-(С 0-С3)-алкіл, Рh1-(С0-С3)-алкіл або 3-(С1-С4)лікувальними схемами. Досягнення селективності алкіл-2-оксо-імідазолідин-1-іл-(С1-С3)-алкіл; відносно рецепторів 5-НТ2С, зокрема, у порівнянні R12 - Рh2-(С1-С3)-алкіл, Ar2-(С1-С3)-алкіл, (С1з рецепторами 5-НТ2А та 5-НТ2В, виявилося складС6)-алкіл-S-(С2-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-S-(С2ним завданням при розробленні агоністів 5-НТ2C. С6)-алкіл, феніл-S-(С2-С6)-алкіл, Ph2-S-(С2-С6)Агоністи рецепторів 5-НТ2А пов'язані з проблемою алкіл, фенілкарбоніл-(С1-С3)-алкіл, Рh2-С(О)-(С1галюциногенних негативних ефектів [Нельсон та С3)-алкіл, (С1-С6)-алкоксикарбоніл-(С3-С6)-алкіл, ін. - Nelson et at., Naunyn-Schmiedeberg's Arch. (С3-С7)-циклоалкіл-ОС(О)-(С3-С6)-алкіл, фенілоксиPharm., 359: 1-6 (1999)]. Агоністи рецепторів 5карбоніл-(С3-С6)-алкіл, Рh2-ОС(О)-(С3-С6)-алкіл, 2 HT2B пов'язані з негативними ефектами, які стосуAr -ОС(О)-(С3-С6)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл-NНються серцево-судинної системи, наприклад, із С(О)-(С2-С4)-алкіл-, Рh1-NH-C(O)-(С2-С4)-алкіл-, порушеннями функцій серцевих клапанів [Сетола Ar2-NН-С(О)-(С2-С4)-алкіл- або R13-C(O)NH-(C2-C4)та ін. - V. Setola et al., Mol. Pharmacology, 63: 1223алкіл; 1229 (2003), та посилання, вказані в цій роботі]. R13 - (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл, Ph1, Ar2 Попередні посилання на заміщені сполуки або (С1-С3)-алкоксигрупа, факультативно заміще2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо[d]азепіну як на потенна 1-6 атомами фтор у, Рh1-NH- або приєднаний ціальні лікарські засоби стосуються переважно їх через N Het1; використання як альфа-адренергічних та/або доR14 Ar2, не приєднаний через N до атома сірпамінергічних модуляторів. Адренергічні модуляки, Ph2, R15-L-, тетрагідрофураніл, тетрагідропіратори часто пов'язують із лікуванням серцевоніл або фенілметил, заміщений при метильній грусудинних захворювань [Фрішман та Котоб пі замісником, вибраним із групи, яку складають Frishman, Kotob, Journal of Clinical Pharmacology, (С1-С3)-н-алкіл, заміщений гідроксилом, (С1-С3)39: 7-16 (1999)]. Допамінергічні рецептори є голоалкіл-О-(С1-С2)-н-алкіл, (С1-С3)-алкіл-С(О)-(С0-С2)вними мішенями при лікуванні шизофренії та хвоn-алкіл та (С1-С3)-алкіл-О-С(О)-(С0-С2)-н-алкіл, роби Паркінсона [Зееман, Ван-Тол - Seeman, Van де у разі, якщо R14 - Ph2 або Ar 2, де Ar 2 - піриТоl, Trends in Pharmacological Sciences, 15: 264дил, то R14 також може факультативно бути замі270 (1994)]. Фахівці у галузі вважають, що селекщеним групою феніл-СН=СН- або феніл-СºС-, 13 85699 14 причому згадана група феніл-СН=СН- або фета феніл-(С0-С3)-алкіл та факультативно додатково заміщений одним замісником, вибраним із груніл-СºС- факультативно додатково заміщена 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибранипи, яку складають метил, -CF3, ціаногрупа або SCF3, або 1-2 галогеновими замісниками, ми з групи, яку складають галоген, ціаногрупа, причому згаданий тридил-(С0-С3)-алкіл та феSCF3, (С1-С6)-алкіл, факультативно додатково заніл-(С0-С3) -алкіл факультативно додатково заміміщений 1-6 атомами фтору, та (С1-С6)щений 1-3 замісниками, незалежно один від одноалкоксигрупа, факультативно додатково заміщена 1-6 атомами фтор у; та го вибраними з групи, яку складають галоген, -СН3, -ОСН3, -CF3 , -OCF 3, -CN та -SCF3 та де у разі, якщо Ar2 - піридил, то за альтернаде у разі, якщо Ar2 - піридил, то за альтернативним варіантом згаданий піридил факультатив28 29 тивним варіантом згаданий піридил факультативно заміщений групою R R N-C(O)- та факультано заміщений групою R28R29N-C(O)- або (С1-С6)тивно додатково заміщений одним замісником, вибраним із групи, яку складають метил, -CF3, ціаалкіл-С(О)- факультативно заміщений 1-6 атомами фтор у та, можливо, факультативно додатково заногрупа та -SCF3, або 1-2 галогеновими замісниміщений одним замісником, вибраним із групи, яку ками та складають метил, -CF3, ціаногрупа та -SCF3 , або 1де згадані тетрагідрофураніл та тетрагідропі2 галогеновими замісниками та раніл можуть факультативно бути заміщені оксогрупою або одним або двома замісниками, незаледе у разі, якщо Ar2 - тіазоліл, то згаданий тіазоліл може за альтернативним варіантом бути жно один від одного вибраними з групи, яку факультативно заміщений групою (С3-С7)складають метил та -CF3; циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-NН-, та R15 - -OR16, ціаногрупа, -SCF3,Ph2, Ar2, хіноліде згаданий піролідиніл, піперидиніл, морфоніл, ізохінолініл, цінолініл, хіназолініл, фталімідогрупа, бензотіофеніл, факультативно заміщений у лініл та тіоморфолініл заміщений оксогрупою при атомі вуглецю, суміжному з атомом азоту, що вхоположенні 2 фенілом або бензилом, бензотіазоліл, дить до складу циклу, або є N-заміщеним заміснифакультативно заміщений у положенні 2 фенілом ком, вибраним із групи, яку складають або бензилом, бензотіадіазоліл, факультативно (С1-С6)-алкілкарбоніл, (С1-С6)-алкілсульфоніл, заміщений фенілом або бензилом, 2-оксодигідроіндол-1-іл, факультативно заміщений у по(С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл-С(О)-, (С3-С7)циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл-S(O)2-, Рh1-(С0-С3)-алкілложенні 3 гем-диметилом або (С1-С6)-алкілом, фаС(О)- та Рh1-(С0-С3)-алкіл-S(О)2- та культативно додатково заміщений 1-6 атомами може факультативно бути додатково заміщефтор у, 2-оксо-дигідроіндол-5-іл, факультативно ний 1 або 2 метильними або -CF3 замісниками та у заміщений у положенні 3 гем-диметилом або (С1С6)-алкілом, факультативно додатково заміщений разі оксо-замісника, може факультативно бути додатково N-заміщений замісником, вибраним із 1-6 атомами фтору, 2-оксо-імідазолідин-1-іл, фагрупи, яку складають культативно заміщений у положенні 3 гем(С1-С6)-алкіл, факультативно додатково замідиметилом або (С1-С6)-алкілом, факультативно щений 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0додатково заміщений 1-6 атомами фтору, 2-оксотетрагідропіримідиніл, факультативно заміщений у С3)-алкіл та Рh1-(С0-С3)-алкіл та де тетрагідрофураніл та тетрагідропіраніл моположенні 3 або 4 гем-диметилом або (С1-С6)жуть факультативно бути заміщені оксогрупою алкілом, факультативно додатково заміщений 1-6 та/або одним або двома замісниками, незалежно атомами фтору, 2-оксо-тетрагідрохінолін-1-іл, фаодин від одного вибраними з групи, яку складають культативно заміщений у положенні 3 гемдиметилом або (С1-С6)-алкілом, факультативно метил та -CF3; L - розгалужений або нерозгалужений (С1-С6)додатково заміщений 1-6 атомами фтору, 2-оксоалкілен, за виключенням випадку, коли R15 є дигідробензимідазол-1-іл, факультативно заміщеNR17R18 або Ar2 приєднаний через атом N до L, в ний у положенні 3 гем-диметилом або (С1-С6)цьому випадку L - розгалужений або нерозгалужеалкілом, факультативно додатково заміщений 1-6 атомами фтору, -NR17R18, -C(O)R22 або насичений ний (С2-С6)-алкілен та якщо L - метилен або етилен, L може факультативно бути заміщений гемгетероцикл, вибраний з групи, яку складають піроетаногрупою або 1-2 атомами фтору та якщо R15 лідиніл, піперидиніл, морфолініл та тіоморфолініл, Ph2, Ar 2 або насичений гетероцикл, L може за альтетрагідрофураніл та тетрагідропіраніл, 2 2 2 тернативним варіантом бути факультативно заміде Ph та Ar , якщо Ar - піридил, може бути факультативно заміщений групою феніл-СН=СН щений замісником, вибраним із групи, яку складають гідроксил, ціаногрупа, -SCF3, (С1-С6)або феніл-СºС-, алкоксигрупа, факультативно додатково заміщена причому згаданий феніл-СН=СН - та феніл1-6 атомами фтору, (С1-С6)-алкоксикарбоніл, фаСºС- факультативно додатково заміщений при культативно додатково заміщений 1-6 атомами фенільній групі 1-3 замісниками, незалежно один фтор у, (С1-С 6)-алкілкарбонілоксигрупа, факультавід одного вибраними з групи, яку складають галотивно додатково заміщена 1-6 атомами фтору, ген, ціаногрупа, -SCF3, (С1-С6)-алкіл, факультатив(С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-O-, (С3-С7)но додатково заміщений 1-6 атомами фтору, та циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-O-С(O)та (С3-С7)(С1-С6)-алкоксигрупа, факультативно додатково циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-С(О)-О-; заміщена 1-6 атомами фтору та R16 - водень, (С1-С6)-алкіл, факультативно заде Ar2 може за альтернативним варіантом буміщений 1-6 атомами фтору, (С1-С6)ти факультативно заміщений замісником, вибраалкілкарбоніл, (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл, (С3ним із групи, яку складають (С3-С7)-циклоалкіл-(С0С7)-циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл-С(O)-, Рh1-(С0-С3)С3)- алкіл, Неt1-(С0-С3)-алкіл, піридил-(С0-С3)-алкіл 15 85699 16 алкіл, Рh1-(С0-С3)-алкіл-С(О)-, Ar2-(С0-С3)-алкіл або причому згаданий Ar3 факультативно заміщеAr2-(С 0-С3)-алкіл-С(О)-, ний (С1-С6)-алкілом, факультативно додатково R17 - (С1-С4)-алкіл, факультативно заміщений заміщеним 1-6 атомами фтору, феніл-(С0-С1)1-6 атомами фтору, трет-бутилсульфоніл, (С3-С7)алкілом, факультативно додатково заміщеним 1-6 циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл-С(О)-, (С3-С7)атомами фтору, або заміщений (С3-С7)циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл-сульфоніл, Рh1-(С0-С3)циклоалкіл-(С0-С3)-алкілом або заміщений 1-3 заалкіл, Рh1-(С0-С3)-алкіл-С(О)-, Рh1-(С0-С3)місниками, незалежно один від одного вибраними алкілсульфоніл, Ar2-(С0-С3)-алкіл, Ar2-(С0-С3)-алкілз групи, яку складають галоген, оксогрупа, метил С(О)-, Ar 2-(С0-С3)-алкілсульфоніл, R19OC(O)- або та -CF3, R20R21NC(O)-; причому згадані феніл-(С1-С3)-н-алкіл, Рh2-(С118 R - водень або (С1-С4)-алкіл, факультативно С3)-н-алкіл або Ar2-(С0-С3)-н-алкіл факультативно 17 18 заміщений 1-6 атомами фтору або R та R , спізаміщені при фрагменті н-алкіл, у разі наявності, льно з атомом азоту, до якого вони приєднані, (С1-С3)-алкілом, диметилом, гем-етаногрупою, 1-2 утворюють Het1, де Het1 заміщений оксогрупоюатомами фтору або гр упою (С1-С6)-алкіл-С(О)-, при атомі вуглецю, суміжному з атомом азоту, що причому згаданий Ar2-(С0-С3)-н-алкіл за альтевходить до складу циклу, або рнативним варіантом факультативно заміщений R17 та R18 , спільно з атомом азоту, до якого замісником, вибраним із групи, яку складають (С3вони приєднані, утворюють ароматичний гетероС7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, Неt1-(С0-С3)-алкіл, цикл, вибраний з групи, яку складають піроліл, піридил-(С0-С3)-алкіл, феніл-(С0-С3)-алкіл, піридилпіразоліл, імідазоліл, 1,2,3-триазоліл та 1,2,4(С0-С3)-алкіл-NН-, феніл-(С0-С3)-алкіл-NН-, (С1-С6)триазоліл, алкіл-S- та (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S-, та причому згаданий ароматичний гетероцикл факультативно додатково заміщений одним замісфакультативно заміщений 1-2 галогеновими заміником, вибраним із групи, яку складають метил, сниками або заміщений 1-2 групами (С1-С4)-алкіл, CF3, ціаногрупа та -SCF3, або 1-2 галогеновими факультативно додатково заміщеними 1-3 атомазамісниками, ми фтору, або моно-заміщений фтором, нітрогрупричому згадані піридил-(С0-С3)-алкіл та фепою, ціаногрупою, -SCF3 або (С1-С4)ніл-(С0-С3)-алкіл факультативно додатково заміалкоксигрупою, факультативно додатково заміщещені 1-3 замісниками, незалежно один від одного ною 1-3 атомами фтору, та факультативно додатвибраними з групи, яку складають галоген, -СН3, ково заміщений групою (С1-С4)-алкіл, факультатиОСН3, -CF3 , -OCF 3, -CN та -SCF3 та вно додатково заміщеною 1-3 атомами фтору; причому згадані Ph2-(С1-С3)-н-алкіл та Ar2-(С0R19 - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений С3)-н-алкіл, де Ar2 - піридил, також факультативно 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)заміщені при згаданому фенілі або фрагменті Ar2, 2 1 алкіл, Ar -(С0-С3)-алкіл або Рh -(С0-С3)-алкіл, відповідно, групою феніл-СН=СН- або феніл-СºС-, R20 - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений причому згадані групи феніл-СН=СН - або фе1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)ніл-CºС- факультативно додатково заміщені 1-3 алкіл, Ar2-(С0-С3)-алкіл або Рh1-(С0-С3)-алкіл, замісниками, незалежно один від одного вибраниR21 - водень або (С1-С4)-алкіл, факультативно ми з групи, яку складають галоген, ціаногрупа, 20 21 заміщений 1-6 атомами фтору або R та R , спіSCF3, (С1-С6)-алкіл, факультативно додатково зально з атомом азоту, до якого вони приєднані, міщений 1-6 атомами фтору та (С1-С6)утворюють Het1; алкоксигрупа, факультативно додатково заміщена R22 - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений 1-6 атомами фтор у та 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)причому згаданий Ar2-(С0-С3)-н-алкіл, де Ar2 23 1 2 алкіл, R -O-, Рh (С0-С3)-алкіл, Ar -(С 0-С3)-алкіл піридил, за альтернативним варіантом, факультаабо R32R33N-; тивно заміщений групою (С1-С6)-алкіл-С(О)- або R23 - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений R28R29N-C(O)-, та факультативно додатково замі1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)щений одним замісником, вибраним із групи, яку алкіл, Рh1-(С0-С3)-алкіл або Ar2-(С0-С3)-алкіл; складають метил, -CF3, ціаногрупа та -SCF3 , або 124 R - (С1-С6)-алкокси(С 2-С5)-алкіл, факультати2 галогеновими замісниками, вно заміщений 1-6 атомами фтору, (С1-С6)причому згадані групи феніл-(С0-С1)-алкіл-Oалкілтіо(С 2-С5)-алкіл, факультативно заміщений 1(С1-С5)-алкіл або феніл(С 0-С1)-алкіл-S-(С1-С5)6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С1)-алкілалкіл факультативно заміщені при фенільній групі O-(С1-С5)-алкіл, (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С1)-алкіл-Sгрупою (C1-C2)-S(O)2- або 1-5 незалежно один від 2 (С1-С5)-алкіл, феніл-(С1-С3)-н-алкіл, Рh -(С1-С3)-нодного вибраними галогеновими замісниками або алкіл, Ar2(С0-С3)-н-алкіл, феніл-(С0-С1)-алкіл-O-(С11-3 замісниками, незалежно один від одного виб1 С5)-алкіл, феніл-(С0-С1)-алкіл-S-(С1-С5)-алкіл, Рh раними з групи, яку складають галоген, ціаногрупа, (С0-С1)-алкіл-С(O)NН-(С2-С4)-алкіл, Рh1-(С0-С1)-SCF3, (С1-С6)-алкіл, факультативно додатково алкіл-NН-С(O)NН-(С2-С4)-алкіл, піридил-(С0-С1)заміщений 1-6 атомами фтору та (С1-С6)алкіл-С(О)NН-(С2-С4)-алкіл, піридил-(С0-С1)-алкілалкоксигрупа, факультативно додатково заміщена NН-С(O)NН-(С2-С4)-алкіл або Ar3(С1-С2)-алкіл, 1-6 атомами фтор у та 3 де Ar - біциклічний фрагмент, вибраний з грузгадані групи піридил-(С0-С1)-алкіл-С(O)NНпи, яку складають інданіл, індоліл, дигідробензо(С2-С4)-алкіл та піридил-(С0-С1)-алкіл-NН-С(O)NНфураніл, бензофураніл, бензотіофеніл, бензокса(С2-С4)-алкіл факультативно заміщені при піридизоліл, бензотіазоліл, бензо[1,3]діоксоліл, нафтил, льному фрагменті метилом, -CF3 або 1-3 галогедигідробензопіраніл, хінолініл, ізохінолініл та бенновими замісниками; зо[1,2,3]тіадіазоліл, 17 85699 18 R25 - водень, (С1-С3)-алкіл, факультативно задиніл, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, міщений 1-6 атомами фтору, або аліл; морфолініл, тіоморфолініл, гомоморфолініл та R26 - водень, (С1-С6)-алкіл, факультативно загомотіоморфолініл, будь-який з яких може факульміщений 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкілтативно бути заміщений (С1-С6)-алкілом або 2 ме(С0-С3)-алкіл; тильними замісниками; R27 - водень або (С1-С4)-алкіл, факультативно Het2 - насичений кисневмісний гетероцикліч26 27 заміщений 1-6 атомами фтору, або R та R , спіний замісник, вибраний з групи, яку складають льно з атомом азоту, до якого вони приєднані, тетрагідрофураніл та тетрагідропіраніл, будь-який утворюють Het1; з яких може факультативно бути заміщений (С1R28 - (С1-С8)-алкіл, факультативно заміщений С6)-алкілом або 2 метильними замісниками; 1-6 атомами фтору, (С3-С8)-циклоалкіл-(С0-С3)Ph1 - феніл, факультативно заміщений 1-5 виалкіл, тетрагідропіран-3-іл-(С0-С3)-алкіл, тетрагідбраними незалежно один від одного галогеновими ро-піран-4-іл-(С0-С3)-алкіл, тетрагідрофураніл-(С0замісниками або 1-3 замісниками, незалежно один С3)-алкіл, Рh1-(С0-С2)-н-алкіл або Ar2-(С0-С2)-нвід одного вибраними з групи, яку складають галоалкіл, ген, ціаногрупа, -SCF3, (С1-С6)-алкіл, факультативпричому згадані групи Рh1-(С0-С2)-н-алкіл та но додатково заміщений 1-6 атомами фтору, та Ar2-(С 0-С2)-н-алкіл факультативно заміщені при (С1-С6)-алкоксигрупа, факультативно додатково алкільному фрагменті у разі наявності, групою (С1заміщена 1-6 атомами фтору; С3)-алкіл, диметилом або гем-етаном; Ph2 - феніл, заміщений: R29 - водень або (С1-С3)-алкіл; a) 1-5 незалежно один від одного вибраними R30 - водень, (С1-С6)-алкіл, факультативно загалогеновими замісниками; або міщений 1-6 атомами фтору, (С3-С7)b) 1-3 замісниками, незалежно один від одного циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл, Рh1-(С0-С3)-алкіл або Ar2вибраними з групи, яку складають галоген, ціаног(С0-С3)-алкіл, рупа, -SCF3, нітрогрупа, гідроксил, (С1-С6)-алкіл, R31 - водень або (С1-С6)-алкіл, факультативно факультативно додатково заміщений 1-6 атомами заміщений 1-6 атомами фтору, або R30 та R31, спіфтор у, та (С1-С6)-алкоксигрупа, факультативно льно з атомом азоту, до якого вони приєднані, додатково заміщена 1-6 атомами фтору; або утворюють Het1, с) 0, 1 або 2 замісниками, незалежно один від 1 причому згаданий Het також факультативно одного вибраними з групи, яку складають галоген, заміщений фенілом, факультативно додатково ціаногрупа, -SCF3, метил, -CF3, метоксигрупа, заміщеним 1-3 галогеновими замісниками; OCF3, нітрогрупа та гідроксил, спільно з одним кожний з R32 та R33 - незалежно один від однозамісником, вибраним із групи, яку складають го водень або (С1-С6)-алкіл, факультативно заміі) (С1-С10)-алкіл, факультативно додатково защений 1-6 атомами фтору, або R32 та R33, спільно міщений 1-6 атомами фтору, або моно-заміщений з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюгідроксил, (С1-С6)-алкоксигрупа, (С3-С7)ють Het1 або R32 - Рh1-(С0-С1)-алкіл, за умови, що циклоалкіл-(С0-С3)-алкілоксигрупа, Неt2-(С0-С3)R33 - водень; алкілоксигрупа, Рh1-(С0-С3)-алкілоксигрупа, 1 Ar - ароматичний гетероциклічний замісник, іі) (С1-С10)-алкокси-(С0-С3)-алкіл, факультативвибраний з групи, яку складають фураніл, тіофено додатково заміщений 1-6 атомами фтору та ніл, тіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піридил та факультативно додатково заміщений гідроксилом, піридазиніл, будь-який з яких може факультативно ііі) (С1-С6)-алкіл-С(O)-(С0-С5)-алкіл, факультабути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один тивно додатково заміщений 1-6 атомами фтору, від одного вибраними з групи, яку складають галоiv) карбоксил, ген, (С1-С3)-алкіл, (С1-С3)-алкоксигрупа, -CF3, -Oν) (С1-С6)-алкоксикарбоніл, факультативно доCF3, нітро-, ціано- та трифторметилтіогрупа; датково заміщений 1-6 атомами фтору, Ar2 - ароматичний гетероциклічний замісник, vi) (С1-С6)-алкіл-С(O)-(С0-С3)-O-, факультативвибраний з групи, яку складають піроліл, піразоліл, но додатково заміщений 1-6 атомами фтору, імідазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, фураvii) (С1-С6)-алкілтіо-(С0-С5)-алкіл, факультативніл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, но додатково заміщений 1-6 атомами фтору, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тіофеніл, viii) (С1-С6)-алкілсульфініл-(С0-С5)-алкіл, факутіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4льтативно додатково заміщений 1-6 атомами фтотіадіазоліл, піридил, піридазиніл та бензимідазору, ліл, будь-який з яких може факультативно бути іх) (С1-С6)-алкілсульфоніл-(С0-С5)-алкіл, факузаміщений 1-3 замісниками, незалежно один від льтативно додатково заміщений 1-6 атомами фтоодного вибраними з групи, яку складають галоген, ру, ціаногрупа, -SCF3, (С1-С6)-алкіл, факультативно х) (С1-С6)-алкілсульфоніл-(С0-С3)-алкіл-O-, фадодатково заміщений 1-6 атомами фтору, та (С1культативно додатково заміщений 1-6 атомами С6)-алкоксигрупа, факультативно додатково заміфтор у, щена 1-6 атомами фтору, та де піридил та піридахі) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл, факультазиніл можуть бути факультативно заміщені (С1-С6)тивно додатково заміщений при згаданому циклоалкіламіногрупою, факультативно додатково заалкілі 1-4 замісниками, вибраними з групи, яку міщеною 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкілскладають метил та фтор, (С0-С3)-алкілом або (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)хіі) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-О-, факуалкіл аміногрупою; льтативно додатково заміщений при згаданому Het1 - насичений азотвмісний гетероциклічний циклоалкілі 1-4 замісниками, вибраними з групи, замісник, вибраний з групи, яку складають азетияку складають метил та фтор, 19 85699 20 хііі) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-С(O)-, тивної кількості сполуки Формули І або фармацевxi v) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-O-С(O)-, тично прийнятної солі такої сполуки. xv) (С3-С 7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S-, Цей винахід також пропонує спосіб лікування xvi) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S(O)-, обсесивно-компульсивного розладу у ссавців, який xvii) (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-S(O)2-, включає введення в організм ссавця, що потребує xviii) Рh1-(С0-С3)-алкіл, факультативно заміщетакого лікування, ефективної кількості сполуки ний при алкільному фрагменті 1-2 атомами фтор у, Формули І або фармацевтично прийнятної солі хі х) Рh1-(С0-С3)-алкіл-О-, факультативно замітакої сполуки. щений при алкільному фрагменті 1-2 атомами Крім того, цей винахід пропонує спосіб лікуфтор у, вання депресії у ссавців, який включає введення в хх) Рh1-(С 0-С3)-алкіл-С(О)-, організм ссавця, що потребує такого лікування, ххі) Рh1-(С0-С3)-алкіл-О-С(О)-, ефективної кількості сполуки Формули І або фарххіі) Рh1-(С0-С3)-алкіл-С(O)-(С0-С3)-алкіл-O-, мацевтично прийнятної солі такої сполуки. ххііі) Рh1-(С0-С3)-алкілтіогрупа, Крім того, цей винахід пропонує спосіб лікуxxi v) Рh1-(С0-С3)-алкілсульфініл, вання стану неспокою, страху або тривоги у ссавxxv) Рh1-(С 0-С3)-алкілсульфоніл, ців, який включає введення в організм ссавця, що xxvi) Ar2(С 0-С3)-алкіл, потребує такого лікування, ефективної кількості xxvii) Ar2(С0-С3)-алкіл-Oсполуки Формули І або фармацевтично прийнятної xxviii) Ar 2-(С0-С3)-алкіл-S-, солі такої сполуки. ххі х) Ar2(С 0-С3)-алкіл-С(О)-, Відповідно до варіантів здійснення вищезгаххх) Ar 2(С0-С3)-алкіл-С(S)-, даних способів лікування, яким віддається перевахххі) Ar2-(С 0-С3)-алкілсульфініл, га, в яких застосовують сполуку Формули І або хххіі) Ar2-(С0-С3)-алкілсульфоніл, фармацевтично прийнятні солі такої сполуки, згахххііі) Неt1(С0-С3)-алкіл-С(О)-, факультативно даним ссавцем є людина. заміщений при групі Het1 замісником Ph1, За іншим аспектом цього винаходу, винахід xxxi v) Неt1(С0-С3)-алкіл-С(S)- факультативно пропонує сполуку Формули І для застосування у заміщений при групі Het1 замісником Ph1, селективній активації рецепторів 5-НТ2С та/або xxxv) гр упа Неt1-С(О)-(С0-С3)-алкіл-О-, приєддля застосування у лікуванні різноманітних розланана через атом N, дів, пов'язаних з активацією рецепторів 5-НТ2С. xxxvi) Неt2-(С0-С3)-алкілоксигрупа, Варіанти цього аспекту даного винаходу, яким відxxxvii) R 26R27N-, дається перевага, охоплюють сполуку Формули І xxxviii) R 28R29-N-(С1-С3)-алкоксигрупа, для застосування у лікуванні ожиріння, гіперфагії, хххі х) R28R29N-C(O)-, обсесивно-компульсивного розладу, депресії, неxl) R28R29N-C(O)-(C1-C3)-aлкiл-O-, спокою, страху або тривоги, зловживання алкогоxli) R28R29N-C(S)-, лем або наркотиками, розладу сну, клімактеричних xlii) R30R31N-S(O) 2-, припливів та/або гіпогонадизму. Зокрема, варіанти xliii) HON=C(CH3)- та цього аспекту даного винаходу, яким віддається xliv) HON=C(Ph1)-, перевага, охоплюють лікування ожиріння, обсесиабо фармацевтично прийнятні солі цих сполук, вно-компульсивного розладу, депресії та/або стапри додержанні таких умов: ну неспокою, страху або тривоги. a) не більше ніж два з R1, R2, R3, R4 та R5 моЗа іншим аспектом цього винаходу, пропонужуть не бути атомами водню; ється застосування однієї або більше сполук Форb) якщо R2 - метил, то кожен із R1, R3, R4 та R5 мули І при виготовленні лікарського засобу для - водень; активації рецепторів 5-НТ2С у ссавців. Відповідно c) якщо R3 - метил, то кожен із R2 та R4 - водо варіантів здійснення цього аспекту даного видень; находу, яким віддається перевага, пропонується d) якщо R3 - метил, кожен із R7 та R8 - -ОН, і застосування однієї або більше сполук Формули І кожен із R1, R2, R4, R5 та R9 - водень, то R6 не є при виготовленні лікарського засобу для лікування циклогексилтіо-, фуранілтіо- або фенілтіогрупою; ожиріння, гіперфагії, обсесивно-компульсивного та розладу, депресії, стану неспокою, страху або e) якщо R12 - Ar2-(С1-С3)-алкіл, то R7 не є водтривоги, зловживання алкоголем або наркотиками, нем або R9 не є хлором. розладу сну, клімактеричних припливів та/або гіпоЦей винахід також пропонує фармацевтичні гонадизму. Зокрема, варіанти цього аспекту данокомпозиції, що містять сполуку Формули І або фаго винаходу, яким віддається перевага, охоплює рмацевтично прийнятну сіль такої сполуки у поєдзастосування однієї або декількох сполук Формули нанні з фармацевтично прийнятним носієм, розріІ у виробництві лікарських засобів для лікування джувачем або наповнювачем. ожиріння, обсесивно-компульсивного розладу, За іншим аспектом цього винаходу, цей винадепресії та/або стану неспокою, страху або тривохід пропонує спосіб активації рецепторів 5-НТ2С у ги. ссавців, який включає введення в організм ссавця, Додатково цей винахід пропонує фармацевтищо потребує такої активації, ефективної кількості чні композиції, адаптовані для лікування ожиріння сполуки Формули І або фармацевтично прийнятної або для лікування обсесивно-компульсивного розсолі такої сполуки. ладу, або для лікування депресії, або для лікуванЦей винахід також пропонує спосіб лікування ня неспокою, страху або тривоги, кожна з яких місожиріння у ссавців, який включає введення в оргатить сполуку Формули І у поєднанні з нізм ссавця, що потребує такого лікування, ефек 21 85699 22 фармацевтично прийнятним носієм, розріджувавуглецевих подвійних зв'язків. "Аліл" означає групу чем або наповнювачем. пропіл-2-ен-1-іл (СН2=СН-СН 2-). У випадках, коли розлади, які можна лікувати Термін "(С3-С7)-циклоалкіл" охоплює циклопагоністами 5-НТ2C, є відомими у встановлених та ропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та прийнятих системах класифікації, такі класифікації циклогептил. Циклоалкілалкіл означає циклоалкіможна знайти у різних джерелах. Наприклад, на льну групу, приєднану через розгалужений або даний час 4-е видання "Діагностичного та статиснерозгалужений алкіленовий місток, наприклад, тичного довідника з розумових розладів" але без обмеження, -СН2-, -СН2СН2-, -СН(СН3)-, [(Diagnostic and Statistical Manual of Mental СН2СН2СН2-, -СН2СН(СН3)-, -СН(СН3)СН2-, СН(СН2СН3)-тощо. Термін (С3-С7)-циклоалкіл(С0Disorders (DSM-IVÔ ) (1994, American Psychiatric С1, 2 або3)-алкіл, охоплює циклоалкіли, приєднані Association, Washington, D.C.)], пропонує способи через одинарний зв'язок (тобто C0-алкіл) або алкідіагностики багатьох розладів, описаних у цьому документі. "Міжнародна класифікація захворюленовий місток. Кожна алкільна, циклоалкільна та циклоалкілалкільна група може факультативно вань", 10-е переглянуте видання [International бути заміщена відповідно до цього опису. Classification of Diseases, Tenth Revision (ICD-10)] Терміни "алкокси-", "фенокси-", "сульфонілоктакож пропонує класифікацію багатьох розладів, си-" та "карбонілоксигрупа" означають відповідно описаних у цьому документі. Для досвідченого фа хівця зрозуміло, що існують альтернативні сисалкільну груп у, фенільну групу, суль фонільну групу або карбонільну груп у, приєднані через атом теми номенклатури, нозології та класифікації для кисню. розладів, описаних у цьому документі, в тому числі Терміни "алкілтіо-", "трифторметилтіо-", "цикті, що подано у DSM-IV та ICD-10, і що у процесі лоалкілтіо-" ("циклогексилтіо-"), "фенілтіо-" та "фурозвитку наукової медицини виникають нові системи термінології та класифікації. ранілтіо-" означають відповідно алкільну гр упу, трифторметильну групу, циклоалкільну (циклогекЗагальні хімічні терміни, вживані у цьому описі, сильну) групу, фенільну групу або фуранільну грумають свої звичайні значення. Наприклад, термін пу, приєднані через атом сірки. "алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену Терміни "алкілкарбоніл", "алкоксикарбоніл", насичену вуглеводневу гр уп у. Термін "н-алкіл" означає нерозгалужену алкільну групу. З метою "фенілкарбоніл" та "феноксикарбоніл", означають алкіл, алкоксигрупу, феніл або феноксигрупу, приілюстрації, але без обмеження, термін "(С1-С2)єднані через карбонільну групу. алкіл" охоплює метил та етил. Термін "(С1-С3)-нТермін "алкілкарбонілокси(група)" означає алалкіл" охоплює метил, етил та пропіл. Термін "(С1кілкарбонільну фуп у, приєднану через атом кисню. С3)-алкіл" охоплює метил, етил, пропіл та ізопропіл. Термін "(С1-С4)-н-алкіл" охоплює метил, етил, Терміни "(С1-С6)-алкілсульфініл", "Рh1-(С0-С3)алкілсульфініл" та "Ar 2-(С0-С3)-алкілсульфініл", н-пропіл та н-бутил. Термін "(С1-С4)-алкіл" охоплює означають алкільну, Рh1-(С0-С3)-алкільну або Ar2метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, (С0-С3)-алкільну, відповідно, групу, приєднану чевтор-бутил та трет-бутил. Термін "(С1-С6)-алкіл" рез сульфінільний фрагмент (-SO-). охоплює всі розгалужені та нерозгалужені алкільні групи, що містять від одного до шести атомів вугТерміни "алкілсульфоніл" (третбутилсульфоніл), "(С3-С7)-циклоалкілсульфоніл", лецю. Термін "(С3-С6)-алкіл" охоплює всі розгалу"фенілсульфоніл", "Рh1-(С0-С3)-алкілсульфоніл" та жені та нерозгалужені алкільні групи, що містять "Ar 2-(С0-С3)-алкілсульфоніл", означають алкільну від трьох до шести атомів вуглецю. Термін "(С2(трет-бутильну), (С3-С7)-циклоалкільну, фенільну, С6)-алкіл" охоплює всі розгалужені та нерозгалужений алкільні групи, що містять від двох до шести Рh1-(С0-С3)-алкільну або Ar2-(С0-С3)-алкільну групу, приєднану через сульфонільний фрагмент (-SO2-). атомів вуглецю. Термін "феніламіно(група)" охоплює фенільну Термін (Сх-Су)-алкіл може також вживатися у груп у, приєднану через атом азоту. поєднанні з іншими замісниками для позначення Термін "приєднаний через атом N" означає, розгалуженого або нерозгалуженого насиченого вуглеводневого містка, через який приєднаний що зазначена група приєднана до решти молекули через свій атом азоту, з метою ілюстрації, але без замісник, де x та у вказують припустиму кількість обмеження, Het1, приєднаний через атом N, ознаатомів вуглецю у цьому містку. З метою ілюстрації, чає групу Het1, приєднану через атом азоту в циклі але без обмеження, -(С0-С1)-алкіл охоплює одинагрупи Het1, а Ar2, приєднаний через атом N, ознарний зв'язок або метиленовий місток; -(С0-С2)алкіл охоплює одинарний зв'язок, метиленову, чає гр упу Ar2, приєднану через атом азоту в циклі цієї групи Ar2 . метил-метиленову гр упу або етиленовий місток; Термін "галоген" охоплює фтор, хлор, бром та (С0-С3)-алкіл додатково охоплює триметилен, йод. До галогенових груп, яким віддається переваальфа- або бета-метилетилен або етилметилен. га, належать фтор, хлор та бром. До галогенових Терміни -(С1-С2)-алкіл, -(С1-С3)-алкіл, -(С1-С4)-алкіл та -(С1-С6)алкіл стосуються розгалужених або негруп, яким віддається більша перевага, належать фтор та хлор. розгалужених алкіленових містків, що містять відТермін "гетероцикл" означає насичений або повідно від 1 до 2, 3, 4 або 6 атомів вуглецю. ненасичений 4-7-членний цикл, що містить від 1 до Термін "алкеніл" означає розгалужену або не3 гетероатомів, вибраних із групи, яку складають розгалужену ненасичену вуглеводневу груп у. З метою ілюстрації, але без обмеження, термін "(С2азот, кисень та сірка, причому згаданий цикл факультативно є конденсованим з бензольним цикС6)-алкеніл" означає розгалужену або нерозгалулом. До прикладів насичених гетероциклів, для жену вуглеводневу груп у, що містить від 2 атомів цілей цього винаходу, належать азетидиніл, піродо 6 атомів вуглецю та 1 або декілька вуглець 23 85699 24 лідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, тетрагідроного варіанта факультативно заміщена іншими фураніл, тетрагідропіраніл, морфолініл, тіоморфовказаними замісниками, то ці інші вказані заміснилініл, піперазиніл тощо. До прикладів ненасичених ки замінюють факультативно припустимі заміснигетероциклів належать, але без обмеження ними, ки, перелічені в основному визначенні групи. Напіроліл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,3-триазоліл, приклад (але без обмеження), в основному 1,2,4-триазоліл, фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, визначенні Ar2 вказано, що будь-яка з перелічених 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4гетероароматичних груп може бути "факультативоксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3но заміщена 1-3 замісниками, вибраними з групи, тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, підо якої входять галоген, ціаногрупа, -SCF3, (С1-С6)ридил, піридазиніл тощо. До необмежувальних алкіл, факультативно додатково заміщений 1-6 прикладів конденсованих із бензольним циклом атомами фтору, та (С1-С6)-алкоксигрупа, факульгетероциклів належать індоліл, дигідроіндоліл, тативно додатково заміщена 1-6 атомами фтору, індазоліл, бензізоксазоліл, бензимідазоліл, бензота де піридил та піридазиніл можуть також бути фураніл, дигідробензофураніл, бензоксазоліл, факультативно заміщені (С1-С6)-алкіламіногрупою, бензо[1,3]діоксоліл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, факультативно додатково заміщеною 1-6 атомами хінолініл, ізохінолініл, бензопіраніл, дигідробензофтор у, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкілом або (С3піраніл, цинолініл, хіназолініл тощо, всі з яких моС7)-циклоалкіл-(С0-С3)-алкіл-аміногрупою". Це вижуть бути факультативно заміщені відповідно до значення слід розуміти так, що будь-яка з переліцього опису, які також включають факультативно чених гетероароматичних гр уп може бути факульзаміщені при бензольному циклі, якщо гетероцикл тативно заміщена [1-3 замісниками, вибраними є конденсованим. незалежно один від одного з групи, до якої входять За одним варіантом здійснення, до гетероцикгалоген, ціаногрупа, -SCF3, (С1-С6)-алкіл, факульлів, яким віддається перевага, належать піролідитативно додатково заміщений 1-6 атомами фтору, ніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, тетрагідрофута (С1-С6)-алкоксигрупа, факультативно додатково раніл, тетрагідропіраніл, піроліл, піразоліл, заміщена 1-6 атомами фтору], і що, якщо обраний імідазоліл, фураніл, ізоксазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, Ar2 є піридил або піридазиніл, то перелік заміснитіофеніл, тіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, піридил, піриків, які можна обирати в кількості від 1 до 3, є роздазиніл, індоліл, дигідроіндоліл, бензимідазоліл, ширеним і включає додатково [(С1-С6)бензофураніл, дигідробензофураніл, бензоксазоалкіламіногрупу, факультативно додатково заміліл, бензо[1,3]діоксоліл, бензотіофеніл, бензотіащену 1-6 атомами фтору, (С3-С7)-циклоалкіл-(С0золіл, хінолініл, ізохінолініл та бензопіраніл, всі з С3)-алкіл та С 3-С7)-циклоалкіл-(С0-С3)яких можуть факультативно заміщені відповідно алкіламіногрупу]. Аналогічно, у визначенні R14 видо цього опису. слів "де ...Ar2 , якщо Ar2 є піридил, то R14 може таЗа ще одним варіантом здійснення, до гетерокож факультативно бути заміщеним групою фенілциклів, яким віддається перевага, належать піриСН=СН - або феніл-CºC-..." слід розуміти так, що дил, піридазиніл та тіофеніл. перелік факультативно припустимих замісників, які Термін "гем-", "гемінальний" або "подвійний" можна обирати в кількості від 1 до 3, в разі, якщо означає два однакові замісники, приєднані до спіAr2 = піридил, знов-таки розширюється і включає льного вуглецевого атома, як, наприклад, але без також [феніл-СН=СН- або феніл-СºС-...]. Навпаки, обмеження, гем-метил означає дві метильні групи, поданий нижче у визначенні R14 вислів "причому, приєднані до спільного вуглецевого атома, як, наякщо Ar2 є піридил, то цей піридил відповідно до приклад, у 3,3альтернативного варіанта може бути факультатидиметилтетрагідробензофуранільній групі. Для вно заміщений групою R28R29N-C(O)- та факультацілей цієї заявки, гем-етаногрупа означає етилетивно додатково заміщений одним замісником, новий замісник, де обидва атоми вуглецю приєдвибраним із групи, яку складають метил, -CF3, ціанані до одного і того самого вуглецевого атома ногрупа та -SCF3, або 1 чи 2 атомами галогену" заміщеної групи, утворюючи циклопропільну групу, слід розуміти так, що коли R14 вибраний так, що як, наприклад, але без обмеження, етановий заміAr2 = піридил, то перелік 1-3 вибраних незалежних сник при нижченаведеній 2-феніл-(1,1один від одного замісників, факультативно припусетано)етиламіновій групі: тимих в основному визначенні Ar2, може бути замінений таким переліком: "R28R29N-C(O)- та факультативно додатково заміщений одним замісником, вибраним з групи, яку складають метил, -CF3, ціаногрупа та -SCF3, або 1 чи 2 атомами галогену". Термін "група захисту аміну" у значенні, вживаному в цьому описі, означає будь-який замісник, Слід мати на увазі, що, якщо в основному виякий звичайно застосовується для блокування або значенні певної групи перелічені факультативно захисту амінної функціональної групи при провеприпустимі замісники, а в іншому місці вказано, що денні реакції з іншими функціональними групами ця група може бути також факультативно заміщесполуки. Приклади таких груп захисту аміну вклюна іншими вказаними замісниками, то ці інші вкачають форміл, тритил, ацетил, трихлорацетил, зані замісники додаються до факультативно притрифторацетил, хлорацетил, бромацетил та йодапустимих замісників, перелічених у основному цетил, блокувальні групи карбамоїльного типу, визначенні групи. Навпаки, якщо в іншому місці наприклад, бензилоксикарбоніл, 9вказано, що ця група відповідно до альтернативфлуоренілметоксикарбоніл ("FMOC"), трет 25 85699 26 бутоксикарбоніл (t-ВОС) та аналогічні групи захисрення сполук у конкретні солі добре відомі у галузі ту аміну. Тип застосованої групи захисту аміну не [дивись, наприклад, роботу Бержа, Біглі та Монкмає вирішального значення за умови, що деривагауза - Berge S.M, Bighley L.D., and Monkhouse тизована аміногрупа є стійкою в умовах подальD.C., J. Pharm. Sci., 66:1, (1977)]. Оскільки сполуки ших реакцій, в яких беруть участь інші частини за цим винаходом є амінами і, отже, мають основмолекули, і може бути видалена у відповідний мону природу, вони легко реагують із широким різмент без впливу на решту молекули. Добір та заноманіттям фармацевтично прийнятних органічних стосування (введення та наступне видалення) груп та неорганічних кислот з утворенням фармацевтизахисту аміну добре відомі пересічному фахівцеві. чно прийнятних солей з цими кислотами. Такі солі Додаткові приклади груп, визначених вищезазнатакож є варіантами здійснення цього винаходу. ченим терміном, подано у [монографії Гріні та ВутДо типових неорганічних кислот, які застососа "Групи захисту в органічному синтезі" (T.W. вуються для одержання таких солей, належать Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in хлористоводнева, бромистоводнева, йодистоводOrganic Synthesis", 3rd edition, John Wiley and Sons, нева, азотна, сірчана, фосфорна, гіпофосфорна, New York, N Y, 1999), розділ 7], позначеною нижче метафосфорна, пірофосфорна кислоти тощо. Мояк " Greene". жна застосовувати також солі, які є похідними орТермін "фармацевтичний" або "фармацевтичганічних кислот, наприклад, аліфатичних моно- та но прийнятний", застосований в цьому описі як дикарбонових кислот, фенілзаміщених алканкарприкметник, означає практичну нетоксичність та бонових кислот, гідроксіалканкарбонових та гідропрактичну нешкідливість для реципієнта. ксіалкандикарбонових кислот, ароматичних кисПри застосуванні терміну "фармацевтична лот, аліфатичних та ароматичних сульфонових композиція" додатково мається на увазі, що носій, кислот. Таким чином, до фармацевтично прийнятрозріджувач, наповнювач та/або сіль мають бути них солей належать хлорид, бромід, йодид, нітрат, сумісними з активним інгредієнтом композиції (наацетат, фенілацетат, трифторацетат, акрилат, приклад, зі сполукою Формули І). Для фа хівця у аскорбат, бензоат, хлорбензоат, динітробензоат, галузі зрозуміло, що терміни "фармацевтична регідроксибензоат, метоксибензоат, метилбензоат, цептура" та "фармацевтична композиція" є, як о-ацетоксибензоат, ізобутират, фенілбутират, oправило, взаємозамінними, і таке їх вживання для гідроксибутират, бутин-1,4-дикарбоксилат, гексинцілей цієї заявки є правомірним. 1,4-дикарбоксилат, капроат, каприлат, цинамат, Термін "ефективна кількість" означає кількість цитрат, форміат, фумарат, гліколят, гептаноат, сполуки Формули І, яка здатна активувати рецепгіпурат, лактат, малат, малеат, гідроксималеат, тори 5-НТ2С та/або викликати бажаний фармакомалонат, манделат, нікотинат, ізонікотинат, оксалогічний ефект. лат, фталат, терефталат, пропіолат, поропіонат, Термін "придатний розчинник" означає будьфенілпропіонат, саліцилат, себацинат, сукцинат, який розчинник (або суміш розчинників), інертний суберат, бензолсульфонат, ящодо здійснюваної реакції, який розчиняє реагенбромбензолсульфонат, хлорбензолсульфонат, ти достатньою мірою для утворення середовища, етилсульфонат, 2-гідроксіетилсульфонат, метилв якому здійснюється бажана реакція. сульфонат (мезилат), нафталін-1-сульфонат, нафСлід мати на увазі, що сполуки за цим винахоталін-2-сульфонат, нафталін-1,5-дисульфонат, nдом можуть існувати у стереоізомерних формах. толуолсульфонат, ксилолсульфонат, тартрат тоЯк такі форми, усі енантіомери, діастереоізомери що. та їх суміші включено до обсягу цього винаходу. Добре відомо, що такі сполуки можуть утворюЯкщо у цій заявці ідентифіковано конкретні стевати солі у різних молярних співвідношеннях з реоізомери, то для позначення конкретних ізомекислотами, наприклад, напівкислотну, монокислорів та відносної стереохімічної конфігурації застотну, дикислотну сіль тощо. У випадках, коли при совуються позначення (R)- та (S)- за Каномодержанні солі кислоту додають у конкретному Прелогом-Інгольдом для ізомерів та префікси цисстехіометричному відношенні, припускається (але та транс- для позначення відносних стереохімічне є відомим), що сіль утворюється у відповідному них конфігурацій. Відомі напрями оптичного обермолярному співвідношенні, якщо аналізом не підтання позначаються як (+) та (-) відповідно для тверджено інше. Терміни типу "(кислота)х" означаправо- та лівообертальних ізомерів. У випадках, ють, що молярне співвідношення у солі не є відоколи хіральна сполука розділяється на її ізомери, мим і не може бути припущене, наприклад, як у але абсолютні конфігурації або напрями оптичного необмежувальних прикладах (НСl)Х та (метансуобертання не визначаються, ізомери позначаютьльфонова кислота)х. ся довільно як ізомер 1, ізомер 2 тощо. Хоча маАбревіатури, вжиті в цьому описі, мають такі ється на увазі, що винахід о хоплює усі енантіомезначення: ри, діастереомери та їх суміші, перевага "етанол 2В-3" означає етанол, денатурований віддається індивідуальним енантіомерам та індитолуолом. відуальним діастереомерам. "AIBN" означає 2,2'-азо-біс-ізобутиронітрил. Для фа хівців у цій галузі, як правило, зрозумі"Анал. розр." означає розрахунковий елементло, що сполуки, призначені для використання у ний склад. складі фармацевтичних композицій, звичайно, але "АРСІ" означає хімічну іонізацію під атмосфене обов'язково, перетворюють у сольові форми з рним тиском. метою оптимізації таких характеристик, як зруч"Т. кип." означає температуру кипіння. ність у переробленні, стабільність, фармакокінети"BINAP" означає рацемічний 2,2'ка та/або біодоступність тощо. Способи перетвобіс(дифенілфосфіно)-1,1'-динафтил. 27 85699 28 "Вос" або "t-Boc" означає третною смолою типу Varian Bond EluteÒ на основі бутоксикарбоніл. діоксиду кремнію. "Розcол" означає насичений водний розчин "Судан III" означає 1-[(4-фенілазо)фенілазо]-2хлориду натрію. нафталінол. "CV" означає калорійність кисню. "Tf" у хімічній формулі означає трифторметан"DBU" означає 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7сульфоніл (-SO2CF 3). ен. "TFA" означає трифтороцтову кислоту. "ДХЕ" ("DCE") означає 1,2-дихлоретан. "ТГФ" ("THF") означає тетрагідрофуран. "ДХМ" ("DCM") означає дихлорметан (тобто "ТШХ" ("TLC") означає хроматографію в тонхлористий метилен, СН 2Сl2). кому шарі. "DIBAL-H" означає діізобутилалюміній-гідрид. Хоча всі сполуки за даним винаходом є корис"DIEA" означає Ν,Ν-діізопропілетиламін. ними як агоністи 5-НТ2С, певним класам віддається "DMAP" означає 4-(диметиламіно)піридин. перевага, як, наприклад, сполукам, заміщеним "DME" означає 1,2-диметоксіетан. будь-яким із наведених нижче сукупностей заміс"DMEA" означає Ν,Ν-диметилетиламін. ників: Зокрема, перевага віддається сполукам, де "ДМФ" ("D MF") означає Ν,ΝR7 - галоген; диметилформамід. R7 - хлор; "ДМСО" ("D MSO") означає диметилсульфокR7 - (С1-С6)-алкіл, факультативно заміщений 1сид. 6 атомами фтору; "DOI" означає (±)-1-(2,5-диметокси-4-[125І]R7 - (С1-С3)-алкіл, факультативно заміщений 1йодфеніл)-2-амінопропан. 6 атомами фтору; "EDC" означає гідрохлорид 1-[3R7 - -CF3 ; (диметиламіно)пропіл]-3-етилкарбодііміду. R7 - (С3-С6)-алкеніл, факультативно заміщений "EDTA" означає етилендіамінтетраоцтову кис1-6 атомами фтор у; лоту. R7 - (С3-С6)-алкеніл; "ЕЕ" означає витрату енергії. R7 - ціаногрупа; "EtOAc" означає етилацетат. кожний з R1-5 - водень; "GC-MS" означає газову хроматографію з масR4 - метил або етил; спектрометрією. R4 - метил; "GDP" означає гуанозиндифосфат. R3 - метил; "GTP" означає гуанозинтрифосфат. R8 - водень; 35 "GTPg[ S]" означає гуанозинтрифосфат, який R9 - (С1-С3)-алкоксигрупа; має кінцеву фосфатну гр упу, де на місці одного R9 - метоксигрупа; 35 атома кисню стоїть S. R9 - галоген; "HATU" означає гексафторфосфат О-(7R9 - хлор; азабензотриазол-1-іл)-Ν,Ν,Ν',Ν'R6 - -CºC-R10; тетраметилуронію. R10 - Рh1-(С0-С 3)-алкіл; "НМРА" означає гексаметилфосфорамід. R10 - Рh1-(С1-С 2)-алкіл; "НОВТ" означає гідрат 1R10 - феніл-(С0-С3)-алкіл; гідроксибензотриазолу. R10 - (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл; "РХВЕ" ("HPLC") означає рідинну хроматограR10 - (С3-С7)-циклоалкілметил; фію високої ефективності. R10 - (С4-С6)-алкіл; "HRMS" означає мас-спектрометрію високого R10 - розгалужений (C4-C6)-алкіл; розрізнення. R10 - (С1-С6)-алкіл, заміщений 2-6 атомами "ISPA" означає імуноадсорбційне випробуванфтор у; ня зі сцинтиляційним детектуванням. R10 - Ar 1-(С0-С3)-алкіл; "m-CPBA" означає мета-хлорнадбензойну кисR10 - Ar 1-(С1-С2)-алкіл; лоту. R6 - -O-R12; "Т. пл." означає температуру плавлення. R12 - Рh2-(С0-С 3)-алкіл; "Ms" у хімічній формулі означає метансульфоR12 - Рh2-(С1-С 2)-алкіл; нільну гр упу (-SO2CH3). R12 - Рh2-(С1-С2)-алкіл та Ph2, заміщений 1-3 "MS (ES+)" означає мас-спектроскопію з іонігалогеновими замісниками; зацією електророзпиленням. R12 - Рh2-(С1-С2)-алкіл та Ph2, заміщений 1-3 "МТВЕ" означає метил-трет-бутиловий просатомами фтору; тий ефір. R12 - Рh2-(С1-С2)-алкіл та Ph2, заміщений ціано"NBS" означає N-бромсукцинімід. групою; "NMP" означає 1-метил-2-піролідинон. R12 - Рh2-(С1-С2)-алкіл та Ph2, заміщений гру"ЯМР" означає ядерний магнітний резонанс. пою R30R31N-S(O)2-; "Pd/C" означає паладій на активному вугіллі. R12 - Рh2-(С1-С2)-алкіл, Ph2, заміщений групою 30 31 "RQ" означає дихальний коефіцієнт. R R N-S(O) 2-, R30 - (С1-С3)-алкіл, факультативно "SCX-хроматографія" означає хроматографію додатково заміщений 1-3 атомами фтору та R31 на колонці або картриджі із SCX. водень; "Колонка із SCX" або "картридж із SCX" у знаR12 - Ar 2-(С0-С3)-алкіл; ченні, вживаному в цьому описі, означає колонку R12 - Ar 2-(С1-С2)-алкіл; або замінний картридж із сильною катіонообмін 29 85699 30 R12 - Ar2-(С1-С 2)-алкіл та Ar2 - піридил, тіазоліл, R15 - Ph2, заміщений (С1-С6)-алкілтіогрупою, оксазоліл або піразоліл, кожний факультативно факультативно додатково заміщеною 1-3 атомами заміщений метилом; фтор у; R12 - бензазоліл-(С1-С3)-алкіл; R15 - Ph2 , заміщений (С1-С6)-алкілтіо-(С1-С1)12 2 R - Рh -С(О)-(С1-С 3)-алкіл, алкілом; R12 - Рh2-С(О)-(С1-С3)-алкіл та Ph2, заміщений R15 - Ph2 , заміщений (С1-С6)-алкілтіо-(С1-С1)1-3 галогеновими замісниками; алкілом, додатково заміщеним 1-3 атомами фтору; R12 - Рh2-С(О)-(С1-С3)-алкіл та Ph2, заміщений R15 - Ph2, заміщений (С3-С7)-циклоалкіл-(С01-3 атомами фтор у; С1)-алкілом; R12 - Рh1-S(O)2-; R15 - Ph2, заміщений (С1-С6)-алкілсульфоніл12 R - (С1-С6)-алкіл-О-С(О)-(С3-С6)-алкіл; (С0-С1)-алкілом, факультативно додатково заміR12 - (С1-С3)-алкіл-О-С(О)-(С3-С6)-алкіл; щеним 1-3 атомами фтору; R12 - R13-C(О)NН-(С2-С4)-алкіл; R15 - Ph2, заміщений (С1-С6)-алкілсульфініл12 13 13 1 R - R -C(О)NН-(С2-С4)-алкіл та R - Ph ; (С0-С1)-алкілом, факультативно додатково заміR12 - R 13-C(O)NH-(C2-C4)-aлкiл, R13 - Ph1; заміщеним 1-3 атомами фтору; щений 1-3 галогеновими замісниками; R15 - Ph2, заміщений Рh1-(С0-С1)-алкіл12 13 13 R - R -C(O)NH-(С2-С4)-aлкiл та R - (С3-С7)сульфонілом; циклоалкіл; R15 - Ph2 , заміщений Рh1-(С0-С1)-алкілом; 12 13 13 R - R -C(O)NH-(C2-C4)-aлкiл та R - піридил; R15 - Ph2 , заміщений групою R26R27N-; R12 - R13-C(O)NH-(C2-C4)-алкіл та R13 - (С1-С3)R15 - Рh2 , заміщений Het1; алкоксигрупа; R15 - Ph2 , заміщений групою (С1-С6)-алкіл-С(О)12 13 13 R - R -C(O)NH-(C2-C4)-алкіл та R - (С3-С7), факультативно додатково заміщеною 1-3 атомациклоалкіл; ми фтору; R6 - -S-R14 ; R15 - Ph2, заміщений групою (С1-С6)-алкіл-ОR6 - -S-R14 та R14 - Ph2 ; С(О)-, факультативно додатково заміщеною 1-3 R6 - -S-R14, R14 - Ph2, заміщений 1-3 галогеноатомами фтору; вими замісниками; R15 - Рh2 , заміщений Ph1; 6 14 14 2 R - -S-R , R - Ph , заміщений ціаногрупою; R15 - Ph2, заміщений групою Рh1(С0-С3)-алкіл6 14 14 2 R - -S-R , R - Ph ; заміщений ціаногрупою О-; та 1-2 галогеновими замісниками; R15 - Рh2, заміщений групою Рh1(С0-С3)-алкіл6 14 14 2 R - -S-R та R - Ar ; С(О)-; R6 - -S-R14, R14 - Ar2 та Ar 2 - факультативно заR15 - Рh2, заміщений групою Рh1(С0-С3)-алкілміщений піридил або піридазиніл; С(О)-; R6 - -S-R14, R14 - Ar2 та Ar 2 - факультативно заR15 - Ph2, заміщений групою Ar2(С0-С3)-алкілміщені тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3С(О)-; тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл; R15 - Ph2, заміщений групою Ar2(С0-С3)-алкілR6 - -S-R14 та R14 - тетрагідрофураніл або тетС(O)- та Ar2 - піразоліл, факультативно додатково рагідропіраніл; заміщений, як визначено для замісника Ar2; R6 - -S-R14 та R14 - тетрагідрофураніл або тетR15 - Ph2 , заміщений групою R28R29N-C(O)-; рагідропіраніл та згадані тетрагідрофураніл або R15 - Ph2 , заміщений групою R28R29N-C(O)- та 28 тетрагідропіраніл заміщені оксогрупою при атомі R - (С1-С6)-алкіл; вуглецю, суміжному із атомом кисню, що входить R15 - Рh2 , заміщений групою R28R29N-C(O)- та 28 до циклу; R - (С3-С7)-циклоалкіл(С 0-С3)-алкіл; R6 - -S-R14 та R14 - R 15-L-; R15 - Ph2 , заміщений групою R28R29N-C(O)- та 28 L - (С1-С2)-алкілен; R - Рh1-(C0-C2)-н-алкіл, факультативно заміщеL - розгалужений (С2-С3)-алкілен; ний при алкільній групі, в разі її наявності, (С1-С3)L - метил-метилен; алкілом, диметилом або гем-етаногрупою; L - ди-метил-метилен; R15 - Ph2 , заміщений групою R28R29N-C(O)- та L - метил-етилен; R28 - Ar 2-(С0-С2)-н-алкіл, факультативно заміщений L - гем-ди-метил-етилен; при алкільній групі, в разі її наявності, (С1-С3)L - гем-етано-етилен; алкілом, диметилом або гем-етаногрупою; R15 - Рh2 ; R15 - Ph2 , заміщений групою Het1-C(O)-; 15 2 R - Рh , заміщений 1-3 галогеновими замісR15 - Ph2, заміщений групою Het1-C(O)-, додатниками; ково заміщеною Ph1; R15 - Рh2 , заміщений ціаногрупою; R15 - Ar 2; 15 2 R - Рh , заміщений (С1-С6)-алкоксигрупою; R15 - Ar 2, додатково заміщений метилом; 15 2 R - Рh , заміщений (С1-С6)-алкоксигрупою, R15 - Ar2 , додатково заміщений (С3-С7)факультативно додатково заміщеною 1-3 атомами циклоалкіл(С 0-С2)-алкілом, Het1, піридилом або фтор у; фенілом, факультативно додатково заміщеним R15 - Ph2, заміщений (С1-С6)-алкокси(С 1-С1)метилом, групою -CF3, ціаногрупою, групою -SCF3 алкілом; або 1-3 галогеновими замісниками; R15 - Ph2, заміщений (С1-С6)-алкокси(С 1-С1)R15 - піроліл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,3алкілом, додатково заміщеним 1-3 атомами фтору; триазоліл, 1,2,4-триазоліл, фураніл, оксазоліл, R15 - Ph2 , заміщений (С1-С6)-алкілтіогрупою; ізоксазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл або 1,3,4-тіадіазоліл, будь-який з 31 85699 32 яких може бути факультативно додатково заміщеR6 - R24R25N- та R24 - (С1-С6)-алкілтіо-(С2-С5)ний 1-3 замісниками, вибраними з групи, яку склаалкіл, факультативно заміщений 1-6 атомами дають галоген, ціаногрупа, група -SCF3, (С1-С6)фтор у; алкіл, факультативно додатково заміщений 1-6 R6 - R24R25N- та R24 - (С3-С7)-циіслоалкіл-(С0атомами фтору та (С1-С6)-алкоксигрупа, факультаС1)-алкіл-O-(С1-С5)-алкіл; тивно додатково заміщена 1-6 атомами фтору; R6 - R24R25N- та R24 - (С3-С7)-циклоалкіл-(С015 R - піридил, факультативно додатково заміС1)-алкіл-S-(С1-С5)-алкіл; щений, як визначено для замісника Ar2; R6 - R24R 25N- та R24 - феніл-(С1-С3)-н-алкіл, 15 R - тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл, факультативно заміщений при н-алкільному фрагобидва факультативно заміщені оксогрупою або менті, у разі його наявності, (С1-С3)-алкілом, димеодною або двома групами, вибраними незалежно тилом або гем-етаногрупою; одна від одної з групи, яка включає метил та -CF3; R6 - R24R 25N- та R24 - Рh2-(С1-С3)-н-алкіл, фаR15 - тетрагідрофураніл або тетрагідропіраніл, культативно заміщений при н-алкільному фрагмезаміщені оксогрупою та факультативно додатково нті, у разі його наявності, (С1-С3)-алкілом, диметизаміщені одною або двома групами, вибраними лом або гем-етаногрупою; незалежно одна від одної з групи, яка включає R6 - R24R25N- та R24 - Ar2-(С0-С 3)н-алкіл, факуметил та -CF3; льтативно заміщений при к-алкільному фрагменті, R15-L- - пірид-2-іл-метил; у разі його наявності, (С1-С3)-алкілом, диметилом R15-L- - пірид-3-іл-метил; або гем-етаногрупою; R15-L - пірид-2-іл-СН(СН 3)-; R6 - R24R25N- та R24 - Ar 2-(С0-С3)-н-алкіл, факу15 R -L- - пірид-3-іл-СН(СН 3)-; льтативно заміщений при и-алкільному фрагменті, R15 - піридазиніл, факультативно додатково у разі його наявності, (С1-С3)-алкілом, диметилом заміщений як визначено для замісника Ar2; або гем-етаногрупою, де Ar2 містить атом азоту та 15 R -L- - піридазин-2-іл-метил; Ar2 є заміщеним; R15-L- - піридазин-3-іл-метил; R6 - R24R25N- та R24 - Ar 2-(С0-С3)-н-алкіл, факу15 R -L- - піридазин-2-іл-СH(СН3)-; льтативно заміщений при н-алкільному фрагменті, R15-L- - піридазин-3-іл-СН(СН 3)-; у разі його наявності, (С1-С3)-алкілом, диметилом R15 - піридил, додатково заміщений (С3-С7)або гем-етаногрупою, де Ar2 містить атом азоту та 1 циклоалкіл(С 0-С2)-алкілом, Het , піридилом або Ar2 заміщений (С1-С6)-алкоксигрупою, факультатифенілом, факультативно додатково заміщеним вно додатково заміщеною 1-6 атомами фтору, (С1метилом, групою -CF3, ціаногрупою, групою -SCF3 С6)-алкіламіногрупою, факультативно додатково або 1-3 галогеновими замісниками; заміщеною 1-6 атомами фтору, або (С3-С7)R15 - піридазиніл, додатково заміщений (С3циклоалкіл-(С0-С2)-алкілом, факультативно додатС7)-циклоалкіл(С 0-С2)-алкілом, Het1, піридилом або ково заміщеним 1-6 атомами фтору; фенілом, факультативно додатково заміщеним R6 - R24R25N- та R24 - Ar 2-(С0-С3)-н-алкіл, факуметилом, групою -CF3, ціаногрупою, групою -SCF3 льтативно заміщений при н-алкільному фрагменті, або 1-3 галогеновими замісниками; у разі його наявності, (С1-С3)-алкілом, диметилом R15 - R22-C(O)-; або гем-етаногрупою, та де Ar2 - піридил або піриR15 - R22-C(O)- та R22 - (С1-С6)-алкіл, факультадазиніл, та заміщений (С1-С6)-алкоксигрупою, фативно заміщений 1-6 атомами фтору; культативно додатково заміщеною 1-6 атомами R15 - R22-C(O)- та R22 - (С1-С 6)-алкоксигрупа, фтор у, (С1-С6)-алкіламіногрупою, факультативно факультативно заміщена 1-6 атомами фтору; додатково заміщеною 1-6 атомами фтору, або (С3R15 - R22-C(O)- та R22 - (С3-С7)-циклоалкіл-(С0С7)-циклоалкіл-(С0-С2)-алкілом, факультативно С3)-алкіл; додатково заміщеним 1-6 атомами фтору; R15 - R22-C(O)- та R22 - (С3-С7)-циклоалкіл-(С0R6 - R24R25N- та R24 - Ar 2-(С0-С3)-н-алкіл, факуС3)-алкіл-O-; льтативно заміщений при н-алкільному фрагменті, R15 - R22-C(O)- та R22 - Рh1-(С0-С3)-алкіл; у разі його наявності, (С1-С3)-алкілом, диметилом R15 - R22-C(O)- та R22 - Рh1-(С0-С3)-алкіл-О-; або гем-етаногрупою, та де Ar2 - піридил, заміщеR15 - R22-C(O)- та R22 - Ar2-(С0-С 3)-алкіл; ний групою R28R29N-C(O)- та R28 - (С3-С7)15 22 22 2 R - R -C(O)- та R - Ar -(С0-С 3)-алкіл-О-; циклоалкіл-(С0-С2)-алкіл або Ph1 та R29 - водень; 15 22 22 32 33 R - R -C(O)- та R - R R N-; R6 - R24R25N- та R24 - Ar2-(С0-С3)-н-алкіл, де Ar2 15 R - фталімідогрупа; - піридил, заміщений групою R28R29N-C(O)-, та R28 15 17 18 R - R R N-; - (С3-С7)-циклоалкіл або феніл, факультативно R15 - R17R18N- та R17 - (С1-С3)-алкокси-С(О)-; заміщений 1-3 галогенами, відповідно до варіанта, R15 - R17R 18N- та R17 - (С3-С7)-циклоалкіл(С 0якому віддається перевага, фтором, та R29 - воС2)-С(O)-; день; R15 - R17R18N- та R17 - Рh1-(С0-С 2)-С(О)-; R6 - R24R25N- та R24 - Рh1-(С0-С1)-алкіл-О-(С115 17 18 17 2 R - R R N- та R - Ar -(C0-C2)-C(O)-; С5)-алкіл; R15 - R16O-; R6 - R24R25N- та R24 - Рh1-(С0-С1)-алкіл-S-(С115 16 16 R - R O- та R - (С1-С6)-алкіл-С(О)-; С5)-алкіл; R15 - R16O- та R16 - (С3-С7)-циклоалкіл-(С0-С2)R6 - R24R25N- та R24 - Рh1-(Со-С1)-алкілС(О)-; С(O)NН-(С2-С4)-алкіл; R6 - R24R25N- та R24 - (С1-С6)-алкокси-(С2-С5)R6 - R24R25N- та R24 - Рh1-(С0-С1)-алкіл-NНалкіл, факультативно заміщений 1-6 атомами С(О)NН-(С2-С4)-алкіл; фтор у; R6 - R24R25N- та R24 -піридил-(С0-С1)-алкілС(O)NН-(С2-С4)-алкіл, факультативно заміщений 33 85699 34 при піридильному фрагменті метилом, -CF3 або 1сполуки відповідно до будь-якого варіанта 3 галогеновими замісниками; здійснення 171) або 174), де R7 не є воднем; R6 - R24R25N- та R24 - піридил-(С0-С1)-алкіл-NНсполуки відповідно до будь-якого варіанта С(O)NН-(С2-С4)-алкіл, факультативно заміщений здійснення 171) або 174), де R7 - хлор; при піридильному фрагменті метилом, групою -CF3 сполуки відповідно до будь-якого варіанта або 1-3 галогеновими замісниками; здійснення 171) або 174), де R9 - водень; R6 - R24R25N- та R 24 - Ar3-(С1-С2)-алкіл; сполуки відповідно до будь-якого варіанта R6 - R24R25N- та R 24 - Ar3-мeтил. здійснення 171) або 174), де R9 - (С1-С3)Передбачається, що перелічені вище класи алкоксигрупа; можуть комбінуватися для утворення додаткових сполуки відповідно до будь-якого варіанта класів, яким віддається перевага. До прикладів здійснення 171) або 174), де R9 - метоксигрупа; комбінацій належать, але без обмеження ними: сполуки відповідно до будь-якого варіанта будь-який з варіантів здійснення, яким віддаздійснення 171) або 174), де R7 - хлор та R9 - воється перевага, з 19) до 161) (варіанти вибору, день; яким віддається перевага, для R6) у комбінації з сполуки відповідно до будь-якого варіанта будь-яким з варіантів здійснення, яким віддається здійснення 171) або 174), де R7 - хлор та R9 - (С1перевага, з 1) до 9) (варіанти вибору, яким віддаС3)-алкоксигрупа; ється перевага, для R7); сполуки відповідно до будь-якого варіанта будь-який з варіантів здійснення, яким віддаздійснення 171) або 174), де R7 - хлор та R9 - меється перевага, з 19) до 161) (варіанти вибору, токсигрупа; яким віддається перевага, для R6), де R7 - галоген; сполуки відповідно до будь-якого варіанта будь-який з варіантів здійснення, яким віддаздійснення 171) або 185), де R9 - водень; ється перевага, з 19) по 161) (варіанти вибору, сполуки відповідно до будь-якого варіанта яким віддається перевага, для R6), де R7 - хлор; здійснення 171) або 185), де R9 - (С1-С3)поєднання, яким віддається перевага, відповіалкоксигрупа; дно до 162), 163) або 164), де кожний з R1-5 та R8 сполуки відповідно до будь-якого варіанта водень; здійснення 171) або 185), де R9 - метоксигрупа; поєднання, яким віддається перевага, відповісполуки відповідно до будь-якого варіанта дно до 162), 163) або 164), де кожний з R 1-5, R8 та здійснення 171) або 187), де кожний з R1-5 - воR9, - водень. день; будь-який з варіантів здійснення, яким віддаЯк правило, якщо R6 є -S-R14, то більша переється перевага, відповідно до 37), 38) або 39), де вага серед груп R14 віддається групі R15-L-. Якщо R7 не є воднем; R14 або R15 є заміщеним Ar2, то перевага віддаєтьбудь-який з варіантів здійснення, яким віддася яара-заміщенню. В разі присутності L особлива ється перевага, відповідно до 37), 38) або 39), де перевага віддається метилену та метилметилену. R9 - водень; Особлива перевага віддається групі R15-L-, де R15 будь-який з варіантів здійснення, яким віддає Ph2 та L є метилен. Особлива перевага віддається перевага, відповідно до 37), 38) або 39), де ється також групі R15-L-, де R15 є Ph2 та L є метилR7 не є воднем та R9 - водень; метилен. Особлива перевага віддається також будь-який з варіантів здійснення, яким віддагрупі R15-L-, де R15 є Ar 2 та L є метилен. Особлива ється перевага, відповідно до 37), 38) або 39), де перевага віддається також групі R15-L-, де R15 є Ar2 R7 - хлор, a R9 - водень; та L є метилметилен. сполуки Формули (І), де R6 - -C=C-R 10 та R10 Також, як правило, у разі коли R6 є -NR24R25 , вибраний з групи, яку складають значення, визнато Рh2-(С1-С3)-н-алкілу, зокрема, віддається перечені у будь-якому з варіантів здійснення з 19) до вага перед феніл-(С1-С3)-н-алкілом. 28); Перевага віддається сполукам Формули (І), де сполуки Формули (І), де R6 - -O-R12 та R12 вибR6 є -CºC-R10 та де R10 вибраний з групи, яку склараний з групи, яку складають значення, визначені дають значення, визначені у будь-якому з варіану будь-якому з варіантів здійснення з 30) до 53); тів здійснення з 19) до 28); або сполуки Формули (І), де R6 - -S-R14 та R14 вибR6 є -O-R12 та де R12 вибраний з групи, яку раний з групи, яку складають значення, визначені складають значення, визначені у будь-якому з вау будь-якому з варіантів здійснення з 55) до 63) ріантів здійснення з 30) до 53); або або 64), де L - вибраний з групи, яку складають R6 є -S-R14 та де R14 вибраний з групи, яку значення з 65) до 71) та R 15 вибраний з групи, яку складають значення, визначені у будь-якому з васкладають значення, визначені у будь-якому з варіантів здійснення з 55) до 63) або у варіанті здійсріантів здійснення з 72) до 141); нення 64), де L вибраний з групи, яку складають сполуки Формули (І), де R6 - R24R25N- та R24 значення, визначені у будь-якому з варіантів здійвибраний з групи, яку складають значення, визнаснення з 65) до 71), та R 15 вибраний з групи, яку чені у будь-якому з варіантів здійснення з 142) до складають значення, визначені у будь-якому з ва161); ріантів здійснення з 72) до 111) та з 121 до 141), сполуки відповідно до варіанта здійснення або R15-L- вибраний з групи, яку складають зна172), де R12 вибраний з групи, яку складають значення, визначені у будь-якому з варіантів здійсчення, визначені у будь-якому з варіантів здійснення з 112) до 120); або нення 37), 38) або 39); R6 є R24R25N- та де R24 вибраний з групи, яку 7 сполуки Формули (І), де R не є воднем; складають значення, визначені у будь-якому з варіантів здійснення з 143) до 161). 35 85699 36 Зокрема, перевага віддається тим сполукам Формули (І), де R6 - -O-R12 та де R12 вибраний з де групи, яку складають значення, визначені у будьR7a - галоген і особливо хлор; якому з варіантів здійснення з 37), 38) або 39). R9a - водень, галоген або (С1-С3)-алкоксигрупа, Подальша перевага віддається тим сполукам зокрема, водень, хлор або метоксигрупа і особлиФормули (І), де R7 не є воднем. Зокрема, відповідво водень; та но до варіанта, якому віддається перевага, R7 вибR6 відповідає визначенню, даному для Формураний з групи, яку складають значення, визначені ли (І). у будь-якому з варіантів здійснення з 1) до 8). ВідКонкретними сполуками за цим винаходом, повідно до варіанта, якому віддається більша пеяким віддається перевага, є сполуки, описані у ревага, R7 вибраний з групи, яку складають галоПрикладах, поданих у цьому описі, в тому числі ген (особливо хлор), (С1-С3)-алкіл, факультативно вільні основи та фармацевтично прийнятні солі заміщений 1-6 атомами фтору (особливо метил, таких сполук. етил, н-пропіл або CF3) та ціаногрупа. Мається на увазі, що подані в цьому описі знаОсоблива перевага віддається тим сполукам чення різних замісників, яким віддається перевага, Формули (І), де R7 - галоген, зокрема, де R7 - хлор. можуть бути взяті окремо або в комбінаціях і, якщо Перевага віддається тим сполукам Формули не вказано інше, стосуються вихідної загальної (І), де R9 - (С1-С3)-алкоксигрупа, відповідно до ваформули (І) для сполук за цим винаходом, а також ріанта, якому віддається більша перевага, метоккласу сполук, яким віддається перевага, предстасигрупа або галоген, зокрема, хлор. влених формулою (Іа). Також перевага віддається тим сполукам ФоСполуки за цим винаходом можна одержати за рмули (І), де R9 - водень. поданими нижче схемами синтезу із застосуванЗокрема, перевага віддається тим сполукам ням методів, добре відомих та прийнятих у галузі. Формули (І), де R7 не є воднем та R9 - водень, а Відповідні умови реакцій для здійснення стадій найбільша перевага тим сполукам, де R7 - хлор та цих схем є добре відомими у галузі, а питання відR9 - водень. повідних замін розчинників та супутніх реагентів Подальша перевага віддається тим сполукам лежать у межах знань пересічного фахівця у галуФормули (І), де R1 - водень. зі. Аналогічно, для фахівців зрозуміло, що проміжТакож перевага віддається тим сполукам Фоні продукти синтезу в разі потреби або за бажанрмули (І), де R2 - водень. ням можна виділяти та/або очищати Також перевага віддається тим сполукам Форізноманітними добре відомими способами, і що рмули (І), де R3 - водень або метил, а особливо де часто можливо безпосередньо використовувати R3 - водень. різноманітні проміжні продукти на подальших стаІншим класом сполук Формули (І), якому віддіях синтезу після незначного очищення або взадається перевага, є сполуки, де R4 - водень, метил галі без очищення. Крім того, для досвідченого або етил, зокрема, де R4 - водень або метил, та фа хівця зрозуміло, що в деяких випадках послідоособливо де R4 - водень. вність введення замісників не має вирішального Подальша перевага віддається тим сполукам значення. Конкретна послідовність стадій, необФормули (І), де R5 - водень. хідних для одержання сполук формули І, залежить Також перевага віддається тим сполукам Фовід конкретної сполуки, яка синтезується, від вихірмули (І), де R8 - водень. дної сполуки та від відносної стійкості заміщених Однією групою сполук за даним винаходом, груп, як добре відомо пересічному фахівцеві. Усі яким віддається перевага, є сполуки, представлені замісники, якщо не вказано інше, відповідають формулою (Іа) та фармацевтично прийнятні солі поданим вище визначенням, і усі реагенти є добре цих сполук: відомими та прийнятими у галузі. Сполуки формули І, де R6 є замісник, приєднаний через ацетиленовий місток, можна одержати, як показано на Схемі І, де Pg є відповідна група захисту вторинного аміну, необмежувальними прикладами якої є 2,2,2-трифторацетил або третбутоксикарбоніл, а змінні замісники R1, R2, R4, R5, R7, R8, R9 та R10 відповідають поданим вище визначенням. 37 85699 38 Змішують 6-трифлат 2,3,4,5-те трагідро-1Hбензо[d]азепіну (а) з відповідним заміщеним ацетиленом, відповідною сумішшю паладієвого та мідного каталізаторів у розчиннику, у типовому випадку в ДМФ, застосовуючи як основу триетиламін, і нагрівають, одержуючи бажаний продукт (b). Після відщеплення групи захисту та очищення стандартними способами екстракції та хроматографії одержують бажану сполуку (Іа). Відповідний 6-трифлат 2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепіну (а) можна одержати, як показано на Схемі II. Сполуку (а) можна одержати з 1нафтолу. 1-нафтол можна перетворити у 5гідрокси-1,4-дигідронафталін (с) шляхом відновлення за Берчем (Birch) із застосуванням аміаку та металічного літію при низькій температурі. Ме тилуванням 6-гідроксильної групи одержують сполуку (d). Озонолізом сполуки (d) з подальшим відновленням боргідридом натрію одержують діол (e). Після перетворення двох гідроксильних груп у легко відщеплювані групи, наприклад, метансульфо натні, сполуку (f) циклізують у 6-метокси-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензоМазепін (g) із застосуванням водного розчину аміаку під тиском. Вводять групу захисту циклічного азоту за допомогою різноманітних галогеналкілів, хлорангідридів або ангідридів карбонових кислот, наприклад, трифтороцтового ангідриду, і одержують сполуку (h). Потім перетворюють метиловий простий ефір (h) у фенол (і) із застосуванням ВВr3 у дихлорметані або іншими способами, добре відомими з літератури [дивись, наприклад, вищезгадану монографію Гріні та Вутса - Greene and Wilts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and sons, розділ III, New York (1999)]. Способи приєднання функціональних груп до ароматичного циклу з метою введення замісників R7, R8 та R9 добре відомі в галузі і варіюють залежно від природи бажаного замісника. Подальше трифторметан-сульфонілування 6-гідроксильної похідної сполуки (j) дає бажаний 2,3,4,5тетрагідро-7H-бензо[d]азепін (а). За альтернативним способом, сполуку (g) можна одержати з 1,2-біс-(ціанометил)-3метоксибензолу (1), описаного раніше в літературі [J. Med. Chem. 1984, 27, 918-921], як показано нижче на Схемі III. 39 85699 40 Сполуки формули І, де R6 є замісник, приєднаний через кисневий місток, можна одержати, як показано на Схемі IV, придатна група захисту вто ринного аміну, наприклад, 2,2,2-трифторацетил або трет-бутоксикарбоніл, а змінні замісники R7, R9 та R12 відповідають поданим вище визначенням. Сполуку (m) можна одержати шляхом оброблення 6-гідрокси-2,3,4,5-тетрагідро-1Нбензо[d]азепіну (j) придатним алкілувальним реагентом, наприклад, галогеналкілом або алкілсульфонатом, та основою у придатному розчиннику, у типових випадках в ацетоні, етанолі або ацетонітрилі, з подальшим очищенням стандартними способами екстракції та хроматографії. Після відщеплення групи захисту циклічного азоту одержують сполуку (1b). За альтернативним варіантом, можна одержати сполуку (m) за реакцією Міцунобу з придатним спиртом, фосфіновим реагентом, наприклад, трифенілфосфіном, та діетилазодикарбоксилатом (DEAD) або 1,1'-(азодикарбоніл)дипіперидином у безводному розчиннику, наприклад, у ТГФ. Сполуки формули Іс, де R6 є замісник, приєднаний через азотний місток, можна одержати, як показано на Схемі V. 6-три флат заміщеного 2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну (а) можна перетворити у сполуку (n) в умовах реакції Бухвальда (Buchwald) шляхом оброблення відповідним аміном (q) у присутності ефективного паладієвого каталізатора та основи у придатному розчиннику, у типовому випадку в толуолі або 1,4-діоксані, в інертній атмосфері. В разі необхідності можна ввести другий замісник R25. Після стандартної обробки та хроматографічного очищення з подальшим відщепленням групи захисту одержують сполуку (Іс). За альтернативним способом, 6-аміно-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін (р) можна перетворити у бажану сполуку (n) шляхом проведення реакції з придатним бромідом (r) та придатною основою у придатному для цього розчиннику. Броміди (r) або є наявними на ринку, або їх можна одержати способами, добре відомими досвідченому фахівцю. Аміни (q) або є наявними на ринку, або їх можна одержати способами, добре відомими досвідченому фа хівцю. 41 85699 42 Сполуки формули І, де R6 є замісник, приєднаний через місточковий атом сірки, можна одержати, як показано на Схемі VI. Нагрівають відповідно заміщений 3-третбутоксикарбоніл-6-диметил-карбамоїлтіо-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін (s) з відповідною основою у придатному для цієї мети розчиннику, наприклад, у метанолі, і одержують проміжний тіол (t). В разі потреби цей тіол (t) виділяють, і оброблюють його відповідним електрофілом (галогенідом або алкілсульфонатом). Виділяють сполуку (u) стандартними способами екстракції та хроматографії і відщеплюють гр упу за хисту, одержуючи бажану сполуку (Id). Необхідні галогеніди або алкілсульфонати або є наявними на ринку, або їх можна одержати способами, добре відомими досвідченому фахівцю. Для досвідченого фахівця зрозуміло також, що не всі замісники у сполуках формули І є стійкими в умовах деяких реакцій, що застосовуються для одержання цих сполук. Ці групи можна вводити у зручний момент у процесі синтезу або захищати, після чого відщеплювати групи захисту в разі потреби або за бажанням, як добре відомо у галузі. Для досвідченого фахівця ясно, що ці групи захисту можна видаляти у будь-який зручний момент у процесі синтезу сполук за цим винаходом. Способи введення та відщеплення груп захисту, що застосовуються у цьому винаході, добре відомі у галузі; дивись, наприклад, вищезгадану монографію Гріні та Вутса [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and sons, New York (1999)]. Нижченаведені Підготовчі синтези та Приклади ілюструють методи, корисні для синтезу сполук за даним винаходом. Описані у прикладах сполуки є також сполуками за цим винаходом, яким віддається особлива перевага. Загальна методика 1-1 Розчиняють відповідно заміщений 3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін у метанольному розчині аміаку (1,07,0М). Перемішують протягом 1-16год при температурі навколишнього середовища, якщо не обумовлено інше. Видаляють леткі речовини у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 1-20% 2Μ метанольного розчину аміаку в DCM, або хроматографією на SCX, елююючи 1,0-7,0Μ розчином аміаку в метанолі. Загальна методика 1-2 Розчиняють відповідно заміщений 3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін (1,0екв.) у метанолі. Додають 0,5Μ водний розчин карбонату калію (4,0екв.) та перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 6год. Концентрують у вакуумі, та розподіляють одержаний залишок між водою та DCM. Екстрагують водну фазу двічі DCM. Сушать об'єднані органічні екстракти над Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. За потребою очищають хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 1-20% 2Μ метанольного розчину аміаку в DCM, або хроматографією на SCX, елююючи 1,0-7,0Μ розчином аміаку в метанолі. Загальна методика 1-3 Розчиняють відповідно заміщений 3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін (1,0екв.) у метанолі або етанолі (0,1-2М розчин) та додають 10-50% за об'ємом 1,05,0-н. водний розчин гідроксиду натрію або гідроксиду літію. Перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 0,25-16год та концентрують у вакуумі. Розподіляють одержаний залишок між EtOAc або DCM та водою. Відділяють та сушать органічну фракцію над Na2SO4, фільтр ують та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією на SCX, потім хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 1-20% 2Μ метанольного розчину аміаку в DCM або РХВЕ з оберненою фазою. Загальна методика 1-4 Розчиняють відповідно заміщений 3-третбутоксикарбоніл-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін у 4 М розчині хлориду водню у діоксані або 1М розчині хлориду водню у діетиловому ефірі, та перемішують одержану суміш протягом 216год при температурі навколишнього середовища, якщо не обумовлено інше. Видаляють розчинник у вакуумі. Якщо одержано тверду речовину, промивають цю тверду речовину діетиловим ефіром, фільтрують у вакуумі, і одержують бажаний гідрохлорид. Якщо одержано масло, розчиняють це масло у мінімальному об'ємі DCM, метанолу або EtOAc та додають діетиловий ефір для осадження твердої речовини. Видаляють розчинник у вакуумі, промивають цю тверду речовину діетило 43 85699 44 вим ефіром та фільтрують. С ушать одержану тветверду речовину діетиловим ефіром або гексаном, рду речовину у вакуумі або у потоці азоту. одержуючи сіль у вигляді твердої речовини. За Загальна методика 1-5 альтернативним варіантом, випарюють розчинник Розчиняють відповідно заміщений 3-трету вакуумі, промивають одержану тверду речовину бутоксикарбоніл-2,3,4,5-тетрагідро-1Нетиловим простим ефіром, фільтрують або деканбензо[d]азепін у суміші трифтороцтової кислоти та тують розчинник, одержуючи гідрохлорид у вигляді DCM (співвідношення від 1:0 до 1:10), та перемітвердої речовини. Сушать одержану тверду речошують одержану реакційну суміш протягом 1вину у вакуумі або у потоці азоту. 16год при температурі навколишнього середовиЗагальна методика 2-3 ща. Концентрують у вакуумі, та або піддають заРозчиняють очищену вільну основу у метанолишок хроматографії на SCX, або розподіляють лі, додають розчин хлориду амонію (1екв.) у метаодержаний залишок між насиченим водним розчинолі та перемішують протягом 1год. Повільно вином NaHCO3 та DCM або EtOAc. Сушать органічдаляють леткі речовини у вакуумі. Розчиняють ний шар над Na2SO4 та концентрують у вакуумі. одержаний залишок у метанолі, та видаляють біОчищають або хроматографією на силікагелі льшу частину розчинника у вакуумі. Додають без(елююючи градієнтом 1-20% 2Μ метанольного водний діетиловий ефір або EtOAc для осаджурозчину аміаку в DCM) або РХВЕ з оберненою вання гідрохлориду. Збирають тверду речовину, фазою. промивають цю тверду речовину діетиловим ефіЗагальна методика 1-6 ром, після чого сушать одержану тверду речовину Додають ацетилхлорид (40екв.) до холодного у вакуумі або у потоці азоту. метанолу (0°С) та перемішують протягом 5хв. ПоЗагальна методика 2-4 тім додають розчин відповідно заміщеного 7-хлорРозчиняють очищену вільну основу (1,0екв.) у 3-(трет-бутоксикарбоніл)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hметанолі. Додають 0,5Μ розчин метансульфонової бензо[d]азепіну (1екв.) у метанолі. Перемішують кислоти у метанолі (2,0екв.). Ретельно змішують, одержану реакційну суміш при температурі навкоперемішують протягом 1год, після чого видаляють лишнього середовища протягом 12год. Видаляють розчинник у вакуумі. Розчиняють одержаний зарозчинник у вакуумі, підлуговують насиченим водлишок у мінімальному об'ємі DCM. Додають діетиним розчином NaHCO3 та екстрагують тричі DCM. ловий ефір для осадження твердої речовини. ВиСушать об'єднані органічні екстракти над Na2SO4, даляють розчинник у вакуумі до утворення піни. фільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають Сушать у вакуумі або у потоці азоту, одержуючи хроматографією на силікагелі, елююючи градієнсіль метансульфонової кислоти. том 1-20% 2Μ метанольного розчину аміаку в Загальна методика 2-5 DCM. Розчиняють очищену вільну основу (1екв.) у Загальна методика 2-1 мінімальному об'ємі ацетону та додають розчин Розчиняють очищену вільну основу (1екв.) в щавлевої кислоти (1екв.) у мінімальному об'ємі ацетоні, ефірі або метанолі та додають розчин ацетону. Залишають одержану суміш стояти від бурштинової кислоти (1екв.) у мінімальному об'ємі 10хв до 16год при температурі від температури ацетону або метанолу. Перемішують протягом навколишнього середовища до -10°С та/або до1год при температурі навколишнього середовища. дають діетиловий ефір або гексан для осадження Концентрують до утворення масла, додають мінітвердої речовини. Відфільтровують та промивамальний об'єм DCM та етилового е фіру для осають цю тверду речовину діетиловим ефіром або дження солі. За альтернативним варіантом, для гексаном, одержуючи сіль щавлевої кислоти у виосадження солі залишають одержану реакційну гляді твердої речовини. Сушать одержану тверду суміш стояти 1-16год при температурі навколишречовину у вакуумі або у потоці азоту. нього середовища, 4°С або -10°С, та додають діеЗагальна методика 2-6 тиловий ефір або гексан. Фільтрують та промиваРозчиняють очищену вільну основу (1екв.) у ють цю тверду речовину діетиловим ефіром або мінімальному об'ємі циклогексану, ізогексану, хлогексаном, і одержують сукцинат. За альтернативроформу, дихлорметану, метанолу або їх суміші ним варіантом, випарюють розчинник у вакуумі, та додають розчин (L)-винної кислоти у ізопропапромивають одержану тверду речовину діетилонолі або метанолі. Після осадження твердої речовим ефіром та фільтрують або декантують розвини, відфільтровують та промивають цю тверду чинник, і одержують сукцинат у вигляді твердої речовину діетиловим ефіром, циклогексаном, ізоречовини. Сушать одержану тверду речовину у гексаном або EtOAc. Якщо утворення твердої ревакуумі або у стр умені азоту. човини не спостерігається, видаляють всі леткі Загальна методика 2-2 речовини у вакуумі до утворення піни. Сушать у Розчиняють очищену вільну основу (1екв.) у вакуумі або у потоці азоту, одержуючи сіль винної мінімальному об'ємі ацетону, діоксану, метанолу кислоти. або DCM та додають надлишок 4Μ розчину хлоЗагальна методика 3 роводню у діоксані або 1Μ розчину хлороводню у Розчиняють відповідно заміщений 3-третдіетиловому ефірі. Перемішують протягом 1год, та бутоксикарбоніл-6-трифторметансульфонілоксивипарюють розчинник, одержуючи сіль у вигляді 2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін або 7-хлор-3твердої речовини. За альтернативним варіантом, (2,2,2-трифторацетил)-6залишають одержану реакційну суміш стояти 1трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро16год при температурі навколишнього середови1H-бензо[d]азепін (1екв.), РdСІ2(РРh3)2 (0,1екв.), ща та додають діетиловий ефір або гексан для йодид тетрабутиламонію (3екв.) та йодид міді(І) осадження солі. Фільтрують та промивають цю (0,3екв.) у суміші триметиламін/DMF (1:5). Пере 45 85699 46 мішують одержану суміш протягом 5хв при темпефільтрують та концентрують у вакуумі. Очищають ратурі навколишнього середовища, додають відхроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю повідно заміщений ацетилен (2екв.) та нагрівають гексан/EtOAc. при 70°С протягом 2-16год у герметизованій проПідготовчий синтез 1 бірці. Охолоджують одержану реакційну суміш до 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6температури навколишнього середовища, розвотрифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідродять сумішшю EtOAc/гексан (1:1) та промивають 1H-бензо[d]азепін водою. Сушать органічну фракцію над Na2SO4, 5-метокси-1,4-дигідронафталін Додають порошкоподібний карбонат калію (193,1г, 1,397моль) до розчину 5-гідрокси-1,4дигідронафталіну [68,08г, 90% чистоти за даними 1 Н ЯМР, 0,4657моль, виробник Societa Italiana Medicinala Scandicci, s.r.l., Reggello (Firenze), Італія] у етанолі (700мл). Охолоджують одержаний розчин до 0°С сумішшю льоду з водою та додають краплями диметилсульфат (88,1г, 66,1мл, 0,699моль), підтримуючи температуру у діапазоні від 5°С до 10°С. Після цього нагрівають одержану реакційну суміш при 40°С, доки ТШХ (хроматографія у тонкому шарі) (10:1 гексан/EtOAc) не покаже відсутність вихідних матеріалів (приблизно 2год). Відфільтровують тверді речовини вакуумфільтруванням, та видаляють розчинник у вакуумі. Розводять коричневе масло, що залишилось, діетиловим ефіром (500мл), промивають 10% водним розчином NH4OH (500мл), водою (500мл), розсолом (500мл), суша ть органічний шар над Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи неочищений продукт у вигляді коричневого масла (73г). Очи щають цей неочищений продукт молекулярною дистиляцією у вакуумі (т.к. 120-130°С/5мм рт.ст.), одержуючи бажаний проміжний продукт у вигляді прозорого масла (69,0г, 92,5% чистоти) (містить певну кількість 1,2,3,4-тетрагідро-5метоксинафталіну у вигляді домішки). 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3), d 7,15 (t, 1Н, J=7,9), 6,72 (dd, 2Н, J=15,7, 7,9), 5,93-5,88 (m, 2Н), 3,83 (s, 3Н), 3,423,39 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 2H); Rf=0,58, елюент суміш (10:1) гексан/EtOAc. 2,3-біс-(2-гідроксіетил)-1-метоксибензол Завантажують чотиригорлу колбу місткістю 5л, обладнану механічною мішалкою з верхнім вводом, дефлегматором, термопарою та газодиспергувальним пристроєм, 5-метокси-1,4дигідронафталін (264,54г, 89,5% чистоти за даними 1Н ЯМР, 1,478моль) у DCM (1,3л) та етанолом 2В-3 (1л). Додають судан III (10мг), одержуючи блідо-червоний колір. Охолоджують одержаний розчин до -65°С або нижче, потім пропускають О3 через одержаний розчин, доки розчин знову не набуде жовтого кольору та ТШХ (10:1 гексан/EtOAc, барвник KМnО4) не засвідчить відсутність вихідних матеріалів (приблизно 30год). Переносять одержаний розчин за допомогою канюлі у суспензію NaBH4 (97,8г, 2,59моль) у етанолі 2В-3 (500мл), охолоджену у суміші льоду з водою. Важливо, щоб температура підтримувалася при 0°С або близько 0°С, наприклад, у діапазоні від 0°С до 10°С, протягом всього перенесення для забезпечення повного відновлення озоніду до діолу. Після завершення перенесення нагрівають одержаний розчин до температури навколишнього середовища та перемішують протягом приблизно 30хв. Охолоджують одержану суспензію до 0°С сумішшю льоду з водою, після чого повільно додають ацетон (540мл, 7,4моль) для видалення надлишку NaBH 4. Після розчинення всіх твердих речовин видаляють розчинник у вакуумі. Розчиняють одержану тверду речовину у DC M (1л) та воді (1л), розділяють шари, та екстрагують водний шар DCM (750мл). Промивають об'єднані органічні шари розсолом (1,5л), додають толуол (750мл), та видаляють розчинник у вакуумі. Розчиняють одержану тверду речовину у DCM (500мл) із нагріванням, потім додають толуол (750мл), та концентрують одержаний розчин у вакуумі, одержуючи бажаний проміжний продукт у вигляді світло-жовтої речовини (283,7г, коригована ступінь чистоти 89%, т.пл. 82-83°С) (містить 1,2,3,4тетрагідро-5-метоксинафталін у вигляді домішки (8,6%)). Додатково очищають цей продукт вакуумним висушуванням протягом ночі при 75°С під залишковим тиском 5мм.рт.ст. до майже повного видалення домішки 1,2,3,4-тетрагідро-5метоксинафталіну (окрім слідової кількості). 1Н ЯМР (300МГц, CDCI3), d 7,16 (dd, 1Н, J=8,2, 7,6), 6,83 (s, 1H, J=7,0), 6,76 (s, 1H, J=8,2), 3,85-3,77 (m, 47 85699 48 7H), 3,01-2,91 (m, 4H), 2,35 (s, 2H); 13C ЯМР доводять рН водного шару до рН=13, використовуючи 50% NaOH (приблизно 150мл). Екстрагують (300МГц, DMSO-d6), d 157,5, 138,9, 126,5, 125,2, 122,0, 108,4, 62,1, 60,5, 55,3, 36,1, 29,6; ІЧ (KBr): МТВЕ (2x3,5л), промивають об'єднані органічні шари розсолом (3,5л), сушать над Na2SO4, фільт3006, 2960, 2886, 2829, 1583, 1461, 1440, 1264, рують та концентрують у вакуумі, одержуючи вка1091, 1041 см -1; MS (ES+) m/z: 178 (M+H)+; Елемезану у заголовку сполуку у вигляді неочищеного нтний аналіз: обчислено для С11Н16О3: С, 67,32; Η, жовтого масла, яке твердне при стоянні (179,3г). 8,22; Ν, 0. Знайдено: С, 67,26, Η, 8,10, Ν, 0,21; Rf=0,23, елюент - суміш (95:5) DCM/метанол. Використовують цей матеріал на наступній стадії без додаткового очищення. Одержують аналітич2,3-біс-(2-метансульфонілоксіетил)-1ний зразок очищенням шляхом двох дистиляцій в метоксибензол апараті Кугельрора (Kugelrohr), одержуючи прозоДо суспензії 2,3-біс-(2-гідроксіетил)-1ре масло, яке твердне при стоянні, т.пл. 44,3метоксибензолу (50,6г, 0,258моль, 1екв.) та триетиламіну (78,3г, 0,774моль, 3екв.) у DC M (500мл) 45,0°С. 13С ЯМР (300МГц, D MSO-d 6) d 156,1, 144,4, при 0°С додають краплями розчин метансульфо130,3, 126,2, 121,5, 108,9, 55,5, 48,2, 47,9, 39,9, нілхлориду (65,0г, 0,567моль, 2,2екв.) у DCM 29,1; MS (ES+) m/z: 163 (M+H)+; Елементний ана(100мл) протягом 45хв. Реакція є екзотермічною, ліз: обчислено для C11H15NO: С, 74,54; Η, 8,53; Ν, тому метансульфонілхлорид додають зі швидкіс7,90. Знайдено: С, 74,28, Η, 8,62, Ν, 7,86. тю, при якій підтримується температура нижче Гідрохлорид 6-метокси-2,3,4,5-тетрагідро-1H10°С. Після завершення додавання нагрівають бензо[d|азепіну реакційну суміш до температури навколишнього Розчиняють неочищений 6-метокси-2,3,4,5середовища. Промивають одержаний розчин вотетрагідро-1Н-бензо[d]азепін (35,1г, 0,198моль) у дою (2x500мл), а потім розсолом (750мл). Сушать етанолі 2В-3 (250мл), нагрівають одержаний розорганічний шар над Na2SO4, фільтр ують та концечин до кипіння та додають 2Μ HCl у етанолі нтрують у вакуумі, одержуючи бажаний проміжний (108,9мл, 0,218моль, 1,1екв.). Повільно додають продукт у вигляді темно-жовтого масла (87,4г, гептан (700мл) протягом 10хв, потім знімають на96,2%), яке використовується у наступній реакції грівальний кожух, о холоджують одержаний розчин без додаткового очищення. Аналітичний зразок до температури навколишнього середовища і проодержують флеш-хроматографією на колонці, довжують охолодження сумішшю льоду з водою. елююючи 100% діетиловим ефіром. 1Н ЯМР Збирають одержану тверду речовину вакуумфільтрацією та промивають холодною сумішшю (300МГц, CDCI3), d 7,20 (t, 1Н, J=7,9), 6,82 (s, 1H, етанол:гептан (1:2) (3x100мл), сушать без нагріJ=7,2), 6,80 (s, 1H, J=8,2), 4,41-4,34 (m, 4H), 3,83 (s, вання протягом 15хв у вакуумі, після чого додат3H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 2,87 (s, 3H); 13C ково сушать цей продукт у вакуумній шафі при ЯМР (300МГц, CDCI3), d 158,07, 136,55, 128,26, 60°С протягом 1год, одержуючи бажаний проміж123,34, 122,39, 109,24, 69,88, 69,08, 55,55, 37,35, ний продукт у вигляді білої зернистої твердої ре37,14, 32,57, 26,47; 13C ЯМР (300МГц, DMSO-d6), d човини (35,53г, 63%): т.пл. 246,6-246,9°С; 1Н ЯМР 157,58, 136,79, 127,81, 122,91, 122,00, 109,33, (300МГц, DMSO-d6), d 9,82 (широкий s, 1Н), 7,12 70,19, 68,88, 55,55, 36,49, 36,47, 31,56, 25,72; ІЧ (dd, 1H, J=7,6, 7,9), 6,88 (d, 1H J=8,2), 6,78 (d, 1H, (KBr): 1586,8, 1469,4, 1358,51, 1267,3, 1173,9, J=7,3), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,00 (m, 8H); 13C ЯМР 1105,4, 972,4, 954,6, 914,3 см -1; MS (ES+) m/z: 257 + (300МГц, DMSO-d6), d 156,2, 141,3, 127,4, 127,2, (M+H) ; Елементний аналіз: обчислено для 121,6, 109,7, 55,7, 44,9, 44,7, 31,6, 21,7; MS (ES+) C13H20O 7S2 : С, 44,31; Η, 5,72; Ν, 0. Знайдено: С, m/z: 178 (M+H)+; Елементний аналіз: обчислено 44,22, Η, 5,68, Ν, 0,13; R f=0,72, елюент - суміш для C11H15ClNO: С, 62,12; Η, 7,11; Ν, 6,59. Знайде(95:5) DCM/метанол. но: С, 61,95, Η, 7,64, Ν, 6,58. 6-метокси-2,3,4,5-тетраідро-1H-бензо[d]азепін 6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5Розчиняють 2,3-біс-(2тетрагідро-1H-бензо[d]азепін метансульфонілоксіетил)-1-метоксибензол До суспензії гідрохлориду 6-метокси-2,3,4,5(474,4г, 1,346моль) у ацетонітрилі (7л), та розтетрагідро-1H-бензо[d]азепіну (35,3г, 0,165моль, поділяють одержану суміш на дві рівні частини. До 1екв.) та триметиламіну (69,1мл, 0,496моль, 3екв.) двох окремих порцій суміші додають концентровау DCM (300мл), охолодженої до 0°С сумішшю льоний водний розчин NH4OH (3,5л), та завантажують ду з водою, додають краплями розчин трифтороцкожний одержаний розчин у реактор для роботи тового ангідриду (25,7мл, 0,182моль, 1,1екв.) у під тиском (апарат Парра). Нагрівають одержаний DCM (40мл) протягом 30хв, з такою швидкістю, розчин у закритому реакторі до 100°С протягом щоб підтримувати температуру нижче 10°С. Після 20хв (внутрішній тиск у реакційній посудині призавершення додавання нагрівають одержану реаблизно 100 фунтів на кв. дюйм - 690кПа) та витрикційну суміш до температури навколишнього семують при 100°С до завершення реакції (приблизредовища та перемішують до завершення реакції но 1год, контроль методом РХВЕ). Охолоджують (перевіряють за допомогою ТШХ, використовуючи одержану реакційну суміш до температури навкосуміш (9:1) СН2Сl2:метанол, приблизно 2год). Пролишнього середовища. Об'єднують дві порції, та мивають одержаний розчин водою (2x350мл), а видаляють розчинник у вакуумі. Розчиняють одепотім розсолом (350мл), сушать органічний шар ржаний залишок у МТВЕ (3,5л) та воді (3,5л). Донад Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакууводять рН до 6,5, використовуючи відповідно 2Μ мі, одержуючи бажаний проміжний продукт у виводний розчин NaOH або 1Μ водний розчин HCl (у гляді жовтого масла, яке твердне при стоянні типовому варіанті рН становить приблизно рН=5,1 (44,9г, 96%). Використовують цей матеріал без і регулювання вимагає приблизно 50мл 2Μ воднододаткового очищення на наступній стадії. Одерго розчину NaOH). Відкидають органічний шар, 49 85699 50 жують аналітичний зразок хроматографією на си50хв, а потім додають додаткову кількість нерозлікагелі, елююючи 40% розчином діетилового ефіведеного сульфурилхлориду (4,536г, 2,70мл, ру у гексані, т.пл. 74-76°С. 1H ЯМР (300МГц, 0,0336моль), і перемішують одержану реакційну суміш протягом 15хв при 70°С. Охолоджують одеCDCI3), d 7,16-7,11 (m, 1Н), 6,81-6,74 (m, 2H), 3,81 ржану реакційну суміш до 24°С протягом 30хв, а (s, 3Н), 3,79-3,64 (m, 4H), 3,11-3,07 (m, 2H), 2,99потім додають 1-н. розчин хлористоводневої кис2,95 (m, 2H); 1Н ЯМР (300МГц, DMSO-d6), d 7,13 лоти (2,00л). Розділяють шари, промивають орга(dd, 1Н, J=1,5, 7,0), 7,08 (d, 1H, J=1,5), 6,88-6,74 нічний шар насиченим водним розчином NaHCO3 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,67-3,61 (m, 4H), 3,04-2,92 (2,00л), розсолом (2,00л), після чого суша ть над (m, 4H); 13C ЯМР (300МГц, DMSO-d6), d 156,43. Na2SO4. Фільтрують та видаляють розчинник за 156,38, 155,06, 155,00, 154,60, 154,54, 154,14, допомогою роторного випарника при 70°С, доки 154,08, 141,31, 141,04, 127,44, 127,18, 127,05, залишиться приблизно 672,5г, використовуючи 127,01, 122,27, 121,94, 121,90, 118,46, 114,64, мінімальний ефективний вакуум для підтримуван110,80, 109,52, 109,41, 55,63, 55,61, 47,11, 47,07, ня парової фази, достатньої для запобігання виси46,67, 46,63, 45,61, 45,16, 35,90, 34,65, 26,18, ханню зазначеного вище розчинника та самозат24,91. Елементний аналіз: обчислено для равлювання, таким чином попереджуючи С13Н14F 3NO2 : С, 57,14; Н, 5,16; Ν, 5,13. Знайдено: кристалізацію у цих умовах. Використовуючи толуС, 57,17, Н, 5,27, Ν, 5,08. ол, нагрітий до 70°С, переносять одержаний світ6-гідрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5ло-жовтий розчин у попередньо нагріту (70°С) 3тетрагідро-1H-бензо[d]азепін горлу колбу, обладнану механічною вішалкою. До 1М розчину ВВr3 (1,1л, 1,6екв.), охолоджеЗнижують температуру до 58°С протягом 1год. ного до 0°С за допомогою льодо-водяної бані, доЯкщо є можливість, затравлюють одержаний роздають 6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5чин кристалами 7-хлор-6-гідрокси-3-(2,2,2тетрагідро-1H-бензо[d]азепін (187г, 0,684моль) у трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1НDCM (200мл) протягом 1год, під цьому підтримубензо[d]азепіну з попереднього синтезу для поють температуру у межах від 0°С до 10°С. Нагрікращення кристалізації. Через 30хв додатково вають одержану реакційну суміш до температури знижують температуру до 55°С та спостерігають навколишнього середовища та перемішують, доки початок процесу кристалізації. Підтримують темРХВЕ не посвідчить завершення реакції (приблизпературу 55°С протягом 2год, а потім 45°С протяно 2год.). Охолоджують одержаний розчин до 0°С гом 4год, після чого відстороняють нагрівальний та переносять його за допомогою канюлі у льодозасіб, дозволяючи одержаній суміші повільно оховодяну суміш (1,2л), таким чином осаджуючи цей лодитися до 24°С (температура навколишнього продукт у вигляді білої твердої речовини. Додають середовища). Після перемішування протягом 8год EtOAc (2л) до розчинення більшої частини осаду, без нагрівання, охолоджують одержану суміш до розділяють шари, та концентрують органічний шар 0°С протягом 2год, а потім 2год при -10°С. Збирау вакуумі. Екстрагують водний шар тричі EtOAc ють одержані густі білі зернисті кристали шляхом (2x2л, 1x1л). Промивають об'єднані органічні шари вакуум-фільтр ування при -10°С. Промивають ці водою (2л), а потім розсолом (2л), сушать над кристали двічі холодним (-10°С) толуолом та суNa2SO4, фільтрують та концентрують у вакуумі, шать у вакуумі при 50°С, 5мм рт.ст., протягом одержуючи бажаний проміжний продукт у вигляді 12год, одержуючи бажаний проміжний продукт у світло-жовтої речовини (166,3г, 94%). Використовигляді білої твердої речовини (120,7г, 99,5% чисвують цей продукт на наступній стадії без додаттота, 88,8%): т.пл. 133-134°С. MS (ES+) m/z: 294 кового очищення. Одержують аналітичний зразок (М+Н)+. Елементний аналіз: обчислено для хроматографією на силікагелі, елююючи 40% розC12H11ClF3NO 2: С, 49,08; Η, 3,78; Ν, 4,77; СІ, 12,07. чином діетилового ефіру у гексані: т.пл. 183,01 Знайдено: С, 49,01; Η, 3,63; Ν, 4,72; СІ, 12,32. 185,2°С. H ЯМР (300МГц, DMSO-d6), d 9,39 (s, 7-хлор-3-(2,2,2-трифторацетил)-61Н), 6,94-6,88 (m, 1Н), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,61-6,57 трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро(m, 1H), 3,67-3,32 (m, 4H), 2,99-2,86 (m, 4H); 13C 1H-бензо[d]азепін ЯМР (300МГц, D MSO-d6), d 154,50, 141,47, 141,18, Охолоджують розчин 7-хлор-6-гідрокси-3126,77, 126,64, 125,77, 125,33, 120,38, 120,32, (2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1H118,49, 114,67, 113,64, 113,47, 47,31, 47,27, 47,00, бензо[d]азепіну (60г, 0,204моль), триметиламіну 46,96, 45,83, 45,49, 36,17, 34,93, 26,46, 25,18, (62,6мл, 0,448моль, 2,2екв.) та DCM (590мл) на 20,66, 14,00; MS (ES+) m/z: 260 (M+H)+. Елементльодяній бані та додають краплями трифторметаний аналіз: обчислено для C12H12F3NO2 : С, 55,60; нсульфоновий ангідрид (43,5мл, 0,258моль, Η, 4,67; Ν, 5,40. Знайдено: С, 55,51, Η, 4,71, Ν, 1,26екв.) протягом 70хв. Відстороняють льодяну 5,29. баню, та перемішують одержану реакційну суміш 7-хлор-6-гідрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)протягом 2год. Промивають одержану реакційну 2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін суміш послідовно водою (500мл), 1-н. водним розНагрівають суміш 6-гідрокси-3-(2,2,2чином HCl (500мл), водою (500мл) та розсолом трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Н(500мл). Сушать органічний шар над Na2SO4 та бензо[d]азепіну (120г, 0,4629моль) та толуолу концентрують у вакуумі, одержуючи неочищений (14,4л) до 70°С протягом 45хв, доки більша частипродукт у вигляді коричневої твердої речовини на вихідного матеріалу не розчиниться. Додають (90г). Розчиняють одержану тверду речовину у діізобутиламін (1,197г, 1,62мл, 9,26ммоль), а потім гарячому толуолі (200мл). Додатково очищають додають сульфурилхлорид (62,48г, 37,19мл, фільтраційною хроматографією через шар силіка0,463моль) у толуолі (360мл) протягом 20хв. Пегелю (500г), елююючи послідовно гексаном (1л), ремішують одержану реакційну суміш протягом 51 85699 52 сумішшю гексан/EtOAc (9:1, 1л), сумішшю гексан/EtOAc (4:1, 1л) та сумішшю гексан/EtOAc (7:3, 9л). Об'єдн ують елюати, та випарюють розчинник, одержуючи продукт у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (86,3г). Розчиняють одержану Охолоджують розчин 6-гідрокси-3-(2,2,2тверду речовину у гарячому EtOAc (86мл), а потім трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Ндодають гексан (700мл). Якщо можливо, затравбензо[d]азепіну (2г, 7,72ммоль), триметиламіну люють одержаний розчин кристалами 7-хлор-3(1,4мл, 10,1ммоль) та DCM (50мл) на кріогенній (2,2,2-трифторацетил)-6бані, встановленій на -30°С, та додають краплями трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідротрифторметансульфоновий ангідрид (1,7мл, 1Н-бензо[d]азепіну з попереднього синтезу для 10,1ммоль) протягом 20хв. Перемішують при покращення кристалізації. Залишають одержану 30°С протягом 2год, після чого нагрівають до темсуміш стояти при температурі навколишнього сеператури навколишнього середовища протягом редовища протягом 30хв. Охолоджують одержану ночі. Промивають одержану реакційну суміш посуміш до приблизно -10°С протягом 2год, фільтслідовно водою (100мл), 1-н. водним розчином HCl рують, промивають ці кристали холодною (-10°С) (100мл), водою (200мл) та розсолом (200мл). Сусумішшю гексан/EtOAc та сушать повітрям на вашать органічний шар над Na2SO4 та концентрують куумному фільтрі, одержуючи вказану у заголовку у вакуумі, одержуючи вказану у заголовку сполуку сполуку як першу порцію кристалів (73,54г). Кону вигляді безбарвного світло-жовтого масла (2,7г, центрують маточний розчин, одержуючи тверду 89%), яке використовують без додаткового очиречовину (12,7г). Перекристалізують одержану щення. Одержують аналітичний зразок хроматогтверду речовину із суміші EtOAc/гексан рафією на силікагелі, елююючи сумішшю гек(15мл:121мл), одержуючи додаткову кількість вкасан/EtOAc (9:1), і одержують вказану у заголовку заної в заголовку сполуки (7,65г, загальний вихід сполуку у вигляді злегка забарвленої воскоподіб81,19г, 93%). ної твердої речовини. GC-MS m/z: 391 (М+). Підготовчий синтез 2 Підготовчий синтез 3 3-(2,2,2-трифторацетил)-63-трет-бутоксикарбоніл-6трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідротрифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін 1H-бензо[d]азепін Розчиняють 6-гідрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін (5г, 19,3ммоль) у 7-н. розчині аміаку в метанолі (50мл) та перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16год. Концентрують одержану реакційну суміш до одержання масла, яке використовують без додаткового очищення. Розчиняють одержаний залишок у суміші розчинників, яка складається з метанолу (20мл), DCM (10мл) та води (100мл), та додають карбонат калію (5г) і ди-трет-бутил-дикарбонат (5,05г, 23,2ммоль). Перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 16год та концентрують у вакуумі. Екстрагують водну фазу DCM, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують. Використовують одержаний залишок без додаткового очищення. Розчиняють цей матеріал у суміші DCM (300мл) та піридину (30мл) і охолоджують на льодяній бані. Додають одержаний розчин краплями при перемішуванні до розчину трифторметансульфонового ангідриду (5,84мл, 34,7ммоль), та перемішують одержану реакційну суміш протягом 2год при температурі навколишнього середовища. Розводять одержану реакційну суміш DCM (400мл) та промивають 2,5-н. водним розчином HCl. Сушать органічну фракцію над Na2SO4, фільтрують та концентрують, одержуючи вказану у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (6,1г, 80%). MS (ES+) m/z: 396 (М+Н)+. Підготовчий синтез 4 7-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін Додають 2-сульфонат N-фтор-4,6біс(трифторметил)-піридинію (3,02г, 9,6ммоль) при перемішуванні до суміші 6-гідрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепіну (2,5г, 9,6ммоль) та гексафтор-2пропанолу (10мл) у DCM (150мл). Перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16год. Концентрують одержану реакційну суміш, та розподіляють одержаний залишок між EtOAc та 1-н. водним розчином HCl. Промивають органічну фракцію насиченим водним розчином NaHCO3, розсолом, сушать над Na2SO 4, фільтру 53 85699 54 ють та концентрують. Очи щають хроматографією DCM, та перемішують одержану реакційну суміш на силікагелі, елююючи сумішами гексан/EtOAc протягом 1,5год при температурі навколишнього (20:1, 10:1, 6:1, 5:1 та 3:1), і одержують 7-фтор-6середовища. Розводять реакційну суміш DCM гідрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5(300мл) та промивають 2,5-н. водним розчином тетрагідро-1H-бензо[d]азепін у вигляді білої тверHCl. Сушать органічну фракцію над Na2SO4, фільдої речовини (1,8г, 68%). Розчиняють 7-фтор-6трують та концентрують, одержуючи вказаний у гідрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5заголовку продукт у вигляді білої твердої речовини тетрагідро-1H-бензо[d]азепін (1,5г, 5,41ммоль) у (2,2г, 99%). MS (ES+) m/z: 410 ( М+Н)+. суміші DCM (20мл) та піридину (2мл) і охолоджуПідготовчий синтез 5 ють на льодяній бані. Додають до розчину крапля3-трет-бутоксикарбоніл-7-хлор-6-гідроксими при перемішуванні суміш трифторметан2,3,4,5-тетрагідро-1Н-бензо[d]азепін сульфонового ангідриду (1,64мл, 9,74ммоль) з Розчиняють 7-хлор-6-гідрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін (3г, 10,2ммоль) у 7-н. розчині аміаку в метанолі (50мл) та перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 16год. Концентрують одержану реакційну суміш до одержання масла, яке використовують без додаткового очищення. Розчиняють одержаний залишок у суміші розчинників, яка складається з DCM (25мл) та насиченого водного розчину карбонат калію (25мл), і додають ди-трет-бутил-дикарбонат (2,2г, 10,2ммоль). Перемішують одержану реакційну суміш при температурі навколишнього середовища протягом 4год, концентрують у вакуумі, та екстрагують одержаний водний залишок DCM. Сушать органічну фракцію над Na2SO4, фільтр ують та концентрують у вакуумі. Очи щають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю EtOAc/гексан (1:5), і одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (2,3г, 76%). MS (ES-) m/z: 296 (М-Н)-. Приклад 1 Гідрохлорид 6-(3-феніл-проп-1-ініл)-2,3,4,5тетрагідро-1іHбензо[d]азепіну Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 3, сполучають 3-трет-бутоксикарбоніл-6трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін (0,6г, 1,5ммоль) із 3-феніл-1пропіном (0,38мл, 3ммоль). Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішами гексан/EtOAc (1:0, 40:1 та 20:1), і одержують 3-третбутоксикарбоніл-6-(3-феніл-проп-1-ініл)-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін у вигляді оранжевого масла (400мг, 74%). Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 1-5, відщеплюють захисну груп у від 3трет-бутоксикарбоніл-6-(3-феніл-проп-1-ініл)2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну (68мг, 0,19ммоль). Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішами DCM/2Μ розчин аміаку в метанолі (1:0, 20:1 та 10:1), і одержують вільну основу вказаної у заголовку сполуки. Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 2-2, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (48мг, 85%). MS (ES+) m/z: 262 (М+Н)+. Сполуки Прикладів 2-4 можуть бути одержані практично як описано у Прикладі 1, із використанням 3-трет-бутоксикарбоніл-6трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепіну та відповідного алкіну. Загальні виходи та дані MS (ES+) подані у нижченаведеній таблиці. 55 85699 56 Приклад 5 Сукцинат 6-(3,3-диметил-бут-1-ініл)-2,3,4,5тетрагідро-1Н-бензо[d]азепіну Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 3, сполучають 3-трет-бутоксикарбоніл-6трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро1H-бензо[d]азепін (0,5г, 1,3ммоль) із 3,3-диметил1-бутином (0,311мл, 2,5ммоль). Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан/EtOAc (10:1), і одержують 3-третбутоксикарбоніл-6-(3,3-диметил-бут-1-ініл)-2,3,4,5тетрагідро-1H-бензо[d]азепін у вигляді жовтого масла (304мг, 74%). Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 1-5, відщеплюють захисну груп у від 3трет-бутоксикарбоніл-6-(3,3-диметил-бут-1-ініл)2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну. Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішами DCM/2M розчин аміаку в метанолі (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 та 10:1), і одержують вільну основу вказаної у заголовку сполуки. Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 2-1, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді жовто-коричневої твердої речовини (171мг, 53%). MS (ES+) m/z: 228 (М+Н)+. Приклад 6 Сукцинат 6-(3,3-диметил-бут-1-ініл)-7-фтор2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепіну Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 3, сполучають 7-фтор-3-(2,2,2трифторацетил)-6-трифторметансульфонілокси2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін (1г, 2,4ммоль) із 3,3-диметил-1-бутаном (0,599мл, 4,9ммоль). Очищають хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю гексан/EtOAc (10:1), і одержують 6(3,3-диметил-бут-1-ініл)-7-фтор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін у вигляді жовтого масла (700мг, 84%). Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 1-3, відщеплюють захисну груп у від 6(3,3-диметил-бут-1-ініл)-7-фтор-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепіну. Очи щають хроматографією на SCX, потім хроматографією на силікагелі, елююючи сумішами DCM/2M розчин аміаку в метанолі (1:0, 50:1, 20:1, 15:1 та 10:1), і одержують вільну основу вказаної у заголовку сполуки. Застосовуючи спосіб, подібний до Загальної методики 2-1, одержують вказану у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (589мг, 83%). MS (ES+) m/z: 246 (М+Н)+. Загальна методика 4-1 Додають 7-хлор-6-гідрокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hбензо[d]азепін (1екв.), відповідний алкілувальний агент (1,2екв.), основу K2СО3 (3екв.) та KІ (0,1екв.) до придатного розчинника (ацетон, етанол або ацетонітрил) та нагрівають до кипіння протягом 6 57 85699 58 16год, якщо не обумовлено інше. Охолоджують NaHCO3, розсолом, сушать над Na2SO4 та конценодержану реакційну суміш до температури навкотрують у вакуумі. Очи щають хроматографією на лишнього середовища, гасять 1-н. водним розчисилікагелі, елююючи сумішшю гексан/EtOAc. ном HCl, та тричі екстрагують водний шар EtOAc. Загальна методика 4-3 Об'єднують органічні фракції, промивають насичеПослідовно додають 7-хлор-6-гідрокси-3ним водним розчином NaHCO3, розсолом, сушать (2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hнад Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакуубензо[d]азепін (1екв.), відповідний спирт (1,2мі. Очищають хроматографією на силікагелі, елю1,5екв.) та трифенілфосфін (1,5екв.) до безводноюючи сумішшю гексан/EtOAc. го THF. Перемішують одержану суміш при 0°С у Загальна методика 4-2 атмосфері азоту протягом 10хв. Додають 1,1'Послідовно додають 7-хлор-6-гідрокси-3(азодикарбоніл)-дипіперидин (1,5екв.), та нагріва(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hють одержану суміш до температури навколишбензо[d]азепін (1екв.), відповідний спирт (1,1екв.), нього середовища протягом 16год. Розводять діетрифенілфосфін (1,2екв.) та диметилазодикарбоктиловим ефіром, фільтрують та концентрують у силат (1,1екв.) до безводного THF. Перемішують вакуумі. Очи щають хроматографією на силікагелі, одержану суміш при температурі навколишнього елююючи сумішшю гексан/EtOAc. середовища у атмосфері азоту. Знову додають Підготовчий синтез 6 трифенілфосфін (1,2екв.) та диметил азодикарбо7-хлор-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6ксилат (1,1екв.), якщо реакція не завершилась трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідро(контроль ТШХ). Розводять одержану суміш 1H-бензо[d]азепін EtOAc, промивають насиченим водним розчином 1-фтор-4-метокси-2-(2-нітро-вініл)-бензол Нагрівають 2-фтор-5-метоксибензальдегід (15г, 97,4ммоль) із нітрометаном (32мл, 584ммоль) та ацетатом амонію (30г, 390ммоль) у оцтовій кислоті (136мл) зі зворотним холодильником протягом 30хв. Випарюють розчинник, та розчиняють одержаний залишок у діетиловому ефірі. Промивають органічну фракцію водою, насиченим водним розчином NaHCO3, випарюють, і одержують бажаний проміжний продукт (18,7г, 97%). GC-MS m/z: 197 (М)+. 2-(2-фтор-5-метоксифеніл)-етиламін Обережно додають краплями сірчану кислоту (14,7мл, 265ммоль) при 0°С до алюмогідриду літію (1М розчин у THF, 565мл) при інтенсивному перемішуванні. Нагрівають одержану суміш до температури навколишнього середовища протягом 20 хв, після чого охолоджують до 0°С. Додають за допомогою канюлі розчин 1-фтор-4-метокси-2-(2нітро-вініл)-бензолу (18,7г, 95ммоль) у THF (150мл) та перемішують 2,5год при температурі навколишнього середовища. Охолоджують одержану суміш до 0°С, обережно додають воду (4,6мл), після чого 2-н. водний розчин NaOH (4,6мл) та воду (6,5мл). Видаляють осад фільтруванням, та випарюють фільтрат, одержуючи бажаний проміжний продукт (16г, 100%). MS (ES+) m/z: 170 (М+Н)+. N-(2,2-диметоксі-етил)-2,2,2-трифтор-N-[2-(2фтор-5-метокси-феніл)-етил]-адетамід Розчиняють 2-(2-фтор-5-метоксифеніл)етиламін (16г, 95ммоль) та диметоксіацетальдегід (60% водний розчин, 21,5мл, 142ммоль) у метанолі (500мл). Через 1,5год обережно додають боргідрид натрію (5,39г, 142ммоль) при 0°С, після чого перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 3год. Додають ацетон, та випарюють одержану суміш. Розчиняють одержаний залишок у DCM (250мл), охолоджують до 0°С та додають триметиламін (26,5мл, 190ммоль) та трифтороцтовий ангідрид (20,1мл, 142ммоль). Через 30хв промивають одержану суміш 1-н. водним розчином HCl (4x100мл), розсолом та насиченим водним розчином NaHCO3. Сушать органічний шар над Na2SO4 та концентрують у вакуумі. Очищають хроматографією на силікагелі, одержуючи бажаний проміжний продукт (19,7г, 59%). MS (ES+) m/z: 322 (М-ОМе)+. 59 85699 60 9-фтор-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3міжний продукт (1,0г, 92%). MS (ES+) m/z: 312 дигідро-1H-бензо[d]азепін (М+Н)+. Розчиняють (2,2-диметоксі-етил)-2,2,27-хлор-9-фтор-3-(2,2,2-трифторацетил)-6трифтор-N-[2-(2-фтор-5-метокси-феніл)-етил]трифторметансульфонілокси-2,3,4,5-тетрагідроацетамід (5г, 14,2ммоль) у хлорбензолі (100мл). 1H-бензо[d]азепін Додають поліфосфорну кислоту (5г) та Р 2О 5 (2,5г) і Охолоджують розчин 7-хлор-9-фтор-6нагрівають при 80°С протягом 2год. Додають до гідрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)-2,3,4,5цієї гарячої суміші воду, охолоджують до кімнатної тетрагідро-1Н-бензо[d]азепіну (2,5г, 8,0ммоль), температури та екстрагують DCM. Суша ть органіпіридину (3,25мл, 40,2ммоль) та DCM (80мл) при чні екстракти над Na2SO4 та концентрують у ваку0°С, та додають краплями трифторметансульфоумі, одержуючи бажаний проміжний продукт (3,0г, новий ангідрид (2,43мл, 14,5ммоль) протягом 73%). MS (ES+) m/z: 290 (М+Н)+. 20хв. Перемішують при кімнатній температурі про9-фтор-6-метокси-3-(2,2,2-трифторацетил)тягом 1год. Промивають одержану реакційну су2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін міш послідовно 1-н. водним розчином HCl, насиРозчиняють 9-фтор-6-метокси-3-(2,2,2ченим розчином NaHCO3 та розсолом. Сушать трифторацетил)-2,3-дигідро-1Н-бензо[d]азепін органічну фракцію над Na2SO4 та концентрують у (9,4г, 32,4ммоль) з 10% Pd/C (в розрахунку на суху вакуумі. Очи щають хроматографією на силікагелі, речовину, тип продукту фірми Degussa, 1,4г, елююючи сумішшю гексан/EtOAc (градієнт від 19:1 0,65ммоль) у суміші EtOAc/етанол (1:1, 200мл) та до 1:1), і одержують вказану у заголовку сполуку перемішують при температурі навколишнього се(3,1г, 87%). редовища у камері з воднем протягом 4,5год. ФіПідготовчий синтез 7 льтрують одержану суміш через шар силікагелю, 4-бромметил-N-метил-бензолсульфонамід випарюють фільтрат, і одержують бажаний проміжний продукт (8,6г, 91%). MS (ES+) m/z: 292 (М+Н)+. 9-фтор-6-гідрокси-3-(2,2,2-трифторацетил)2,3,4,5-тетрагідро-1H-бензо[d]азепін Розчиняють 9-фтор-6-метокси-3-(2,2,2трифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1HПеремішують 4бензо[d]азепін (8,1г, 27,7ммоль) у DCM (250мл), (бромметил)бензолсульфонілхлорид (2,7г, охолоджують до 0°С та додають трибромід бору 10ммоль), безводний карбонат калію (1,4г, (5,24мл, 55,5ммоль). Перемішують при темпера10ммоль) та безводний THF (60мл) у атмосфері турі навколишнього середовища протягом 1,5год, азоту. Охолоджують одержану суміш на льодяній промивають одержану суміш розсолом, сушать бані, додають краплями 2Μ розчин метиламіну у органічний шар над Na2SO4 та концентрують у THF та перемішують при цій температурі протягом вакуумі, одержуючи бажаний проміжний продукт 30хв. Відстороняють льодяну баню, та перемішу+ (7,6г, 99%). MS (ES+) m/z: 278 ( М+Н) . ють при температурі навколишнього середовища 7-хлор-9-фтор-6-гідрокси-3-(2,2,2протягом 16год. Розводять EtOAc, після чого протрифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hмивають 1-н. водним розчином HCl. Відділяють бензо[d]азепін органічний шар, сушать над Na2SO4 та концентруРозчиняють 9-фтор-6-гідрокси-3-(2,2,2ють у вакуумі. Очи щають хроматографією на силітрифторацетил)-2,3,4,5-тетрагідро-1Hкагелі, елююючи сумішами гексан/EtOAc (1:0, 4:1, бензо[d]азепін (1,0г, 3,6ммоль) у толуолі (36мл) із 7:3 та 13:7), і одержують вказану у заголовку сподіізопропіламіном (41мкл, 0,29ммоль). Нагрівають луку (1,5г, 71%). MS (ES+) m/z: 266 (М+Н)+. до 60°С та додають краплями розчин сульфурилСполуки Підготовчих синтезів 8-9 можуть бути хлориду (0,32мл, 3,97ммоль) у толуолі (10мл). одержані по суті як описано у Підготовчому синтезі Через 2год промивають одержану суміш розсолом, 7, з використанням 4сушать органічний шар над Na2SO4 та випарюють, (бромметил)бензолсульфонілхлориду та відповіда залишок переносять на силікагель. Очищають ного аміну. Виходи та дані MS (ES+) подано у нижхроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю ченаведеній таблиці. EtOAc/гексан (0:1-1:0), і одержують бажаний про