Спосіб одержання сполук бензоксазолсульфонаміду (варіанти) та проміжні сполуки

1. Спосіб одержання сполуки формули (6) 3 86030 O S E N , (2) де Е являє собою С1-6алкіл, реакції сполуки формули (2) з сульфонувальним агентом, що приводить до одержання сполуки формули (3) O LG 4 де PG являє собою захисну групу, і де R2, R3, R4 є такими, як заявлені в п. 1. 3. Спосіб за будь-яким з пп. 1, 2, який відрізняється тим, що сполука формули (3) являє собою сполуку формули (3''') LG S O O O S E N S O O S E N , (3) де LG являє собою відхідну групу, та сполучення сполуки формули (3) зі сполукою формули (5) (3'''). 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що сполуку формули (5) одержують шляхом амінування сполуки формули (4), яка містить епоксид, а амінувальний реагент являє собою H2N-R4, де R4 є таким, як заявлені в будь-якому з пп. 1-3, R3 PG NH N OH R2 R4 , (5) R3 PG N H R3 PG амінування я O R3 (4) 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, який відрізняється тим, що сполука формули (5) являє собою сполуку формули (5') PG R3 PG (5'). 6. Сполука формули (6) PG O N N R2 OH R3 (5) . 4 OH R3 OH 8. Сполука за будь-яким з пп. 6-7, яка відрізняється тим, що R2 являє собою водень; R3 являє собою фенілметил; і R4 являє собою ізобутил. 9. Сполука за будь-яким з пп. 6-8, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (6'') NH N H NH N S O S E N N R2 О O OH S 5 6 3 N 2 S E O 1 O R4 (6''). 10. Сполука за будь-яким з пп. 6-9, яка відрізняється тим, що сполука має формулу (6''') N R4 , (6) її солі, стереоізомерні форми та рацемічні суміші, яка відрізняється тим, що R2, R3, R4 та Е є такими, як визначені в будь-якому з пп. 1-5. 7. Сполука за п. 6, яка відрізняється тим, що R2 являє собою водень; R3 являє собою арилС1-4алкіл, арилметил або фенілметил; R4 являє собою незаміщений С1-6алкіл або С16алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, С37циклоалкілу та аміногрупи, необов'язково монозаміщеної чи дизаміщеної, де замісники вибрані зпоміж С1-4алкілу, арилу, Het1 та Het2. N S O PG N H N OH S CH3 O O (6'''). 11. Сполука за будь-яким з пп. 6-10, яка відрізняється тим, що вказана сполука представлена у формі солі, вибраної з трифторацетату, фумарату, хлорацетату та метансульфонату. 12. Спосіб одержання сполуки формули (9), де вказаний спосіб включає спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що у вказаному спо 5 86030 собі додатково здійснюють амінування сполуки формули (6) з одержанням сполуки формули (7) R6 R3 PG O S N N OH R2 N О N , (7) де R6 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, Het1 С12 6алкіл, Неt C1-6алкіл, аміноС1-6алкіл, де аміногрупа може бути необов'язково моно- або дизаміщеною С1-4алкілом; R8 являє собою водень, С1-6алкіл або -A-R7; А являє собою С1-6алкандіїл, -С(=O)-, -C(=S)-, S(=O)2-, С1-6алкандіїл-С(=O)-, С1-6алкандіїл-C(=S)або С1-6алкандіїл-S(=O)2-; завдяки чому точкою приєднання до атома азоту є С1-6алкандіїльна група в тих утвореннях, які містять цю групу; R7 являє собою С1-6алкілокси, Het1, Неt1окси, Het2, Het2oкcи, арил, арилокси, С3-7циклоалкіл або необов'язково моно- чи дизаміщену аміногрупу; та у випадку, коли -А- являє собою інше, ніж С16алкандіїл, R7 може також являти собою С1-6алкіл, Het1С1-4алкіл, Het1оксіС1-4алкіл, Het2С1-4алкіл, 2 Het оксіС1-4алкіл, арилС1-4алкіл, арилоксіС1-4алкіл або аміноС1-6алкіл; причому кожна з аміногруп в позначенні R7 може бути необов'язково заміщеною одним чи більше замісниками, вибраними зпоміж С1-4алкілу, С1-4алкілкарбонілу, С14алкілоксикарбонілу, арилу, арилкарбонілу, арилоксикарбонілу, Het1, Het2, арилС1-4алкілу, Неt2-С11 4алкілу або Неt -C1-4алкілу; та -A- R7 може бути також гідроксіС1-4алкілом; і R6 та -A-R7, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть також утворювати Het1 або Het1, видалення захисної групи сполуки формули (7) з одержанням сполуки формули (8) R6 O HN N OH R2 N О S R8 N O R4 , (8) сполучення радикалу формули R1-L- з одержанням сполуки формули (9) R6 R3 L R1 O N N R2 OH R4 S O N О R10b R11a R11b R4 R3 R10a R8 N O 6 R8 N , (9) та її N-оксидів, солей, стереоізомерних форм, рацемічних сумішей, проліків, естерів та метаболітів, де R1 вибраний з групи, яка включає водень, С16алкіл, С2-6алкеніл, арилС1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілС1-6алкіл, арил, Het1, Неt2С1-6алкіл, Het2, Неt2C1-6алкіл; та R1 може також являти собою радикал формули (10) R9 , (10) R9, R10a та R10b кожен незалежно являють собою водень, С1-4алкілоксикарбоніл, карбоксил, амінокарбоніл, моно- чи ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл, С37циклоалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений арилом, Het1, Het2, С37циклоалкілом, С1-4алкілоксикарбонілом, карбоксилом, амінокарбонілом, моночи ді(С1аміносульфонілом, С14алкіл)амінокарбонілом, 4алкіл-S-(=O)t, гідрокси, ціано, галогеном або аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною, де замісники, кожен незалежно, вибрані з-поміж С1-4алкілу, арилу, арилС1-4алкілу, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкілС1-4алкілу, Het1, Het2, Het1С1-4 алкілу та Неt2С1-4алкілу; в результаті чого R9, R10a та атоми вуглецю, до яких вони приєднані, можуть також утворювати С3-7циклоалкільний радикал; коли L являє собою С1-6алкандіїл-С(=О)- або NR12С1-6алкандіїл-С(=О)-, то R9 може бути також оксо; R11a вибраний з групи, яка включає водень, С26алкеніл, С2-6алкініл, С3-7пиклоалкіл, арил, амінокарбоніл, необов'язково моно- чи дизаміщений, аміноС1-4алкілкарбонілокси, необов'язково моночи дизаміщений, С1-4алкілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, Неt1оксикарбоніл, Het2oкcикapбoнiл, арилоксикарбонілС1-4алкіл, арилС1С1-4алкілкарбоніл, С34алкілоксикарбоніл, С3-7циклоалкіл-С17циклоалкілкарбоніл, С3-7циклоалкілкарбонілокси, 4алкілоксикарбоніл, карбоксилС1-4алкілкарбонілокси, С1арилС1-4алкілкарбонілокси, 4алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, арилоксикарбонілокси, Het1карбоніл, Het1карбонілокси, Het1С1алкілоксикарбоніл, Het2карбонілокси, Het2С14 2 4алкілкарбонілокси, Het C1-4aлкiлoкcикapбoнілoкcи або С1-4алкіл, необов'язково заміщений арилом, арилокси, Het2 чи гідрокси; причому замісники на аміногрупах незалежно вибрані з-поміж С1-4алкілу, арилу, арилС1-4алкілу, С3-7циклоалкілу, С31 2 1 7циклоалкілС1-4алкілу, Het , Het , Неt С1-4алкілу та Het2C1-4aлкiлy; R11b вибраний з групи, яка включає водень, С31 7циклоалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл, арил, Het , Het2 або С1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, С1-4алкіл-S-(=O)t, арилом, С3С3-7циклоалкілС1-4алкілом, Het1, 7циклоалкілом, 2 Het , аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною, де замісники вибрані з-поміж С1-4алкілу, арилу, арилС1-4алкілу, С3-7циклоалкілу, С31 2 1 7циклоалкілС1-4алкілу, Het , Het , Неt С1-6алкілу та Het2С1-4алкілу; в результаті чого R11b може бути приєднаний до залишку молекули за допомогою сульфонільної групи; L вибраний з групи, яка включає -С(=O)-, -O-С(=O), -NR12-C(=O)-, -O-С1-6алкандіїл-С(=O)-, -NR12-С1-S(=O)2-, -О-S(=O)2-, -NR126алкандіїл-С(=O)-, S(=O)2, де група C(=O) чи група -S(=O)2 приєднана до групи NR2; в результаті чого С1-6алкандіїльна 7 група необов'язково заміщена замісником, вибраним з-поміж гідрокси, арилу, Het1 та Het2; і R12 являє собою водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, арилС1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілС11 1 2 2 6алкіл, арил, Het , Неt С1-6алкіл, Het , Неt C1-6алкіл; R2 являє собою водень або С1-6алкіл; R3 являє собою С3-7циклоалкіл, арил, Het1, Het2 або С1-6алкіл, необов'язково заміщений С31 2 7циклоалкілом, арилом, Het або Het , де кожен С31 2 7циклоалкіл, арил, Het та Het може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами, вибраними з оксо, С1-6алкілокси, С1-6алкілу, С16алкілсульфонілу, аміносульфонілу, аміногрупи, С1-6алкілкарбоніламіногрупи, гідроксіС1-6алкілу, ціано, С1-6алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, галогену чи трифторметилу, де кожна аміногрупа може бути моно- чи дизаміщеною С1-6алкілом; R4 вибраний з групи яка включає водень, С14алкілоксикарбоніл, карбоксил, амінокарбоніл, моно- чи ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, С37циклоалкілу, С2-6алкілоксикарбонілу, карбоксилу, амінокарбонілу, моночи ді(С14алкіл)амінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-4алкілS-(=O)t, гідрокси, ціано, галогену та аміногрупи, необов'язково заміщеної одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж С1-4алкілу, арилу, арилС1-4алкілу, С3-7циклоалкілу, С31 2 1 7циклоалкілС1-4алкілу, Het , Het , Неt С1-4алкілу та Het2C1-4aлкiлy; і t являє собою нуль, один чи два. 13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що R1 являє собою радикал формули (10) R10a R10b R11a N R11b R9 , (10) R9, R10a та R10b являють собою, кожен незалежно, водень, С1-4алкілоксикарбоніл, карбоксил, амінокарбоніл, моно- чи ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл, С37циклоалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл або С1-4алкіл, необов'язково заміщений арилом, Het1, Het2, С37циклоалкілом, С1-4алкілоксикарбонілом, карбоксилом, амінокарбонілом, моночи ді(С1аміносульфонілом, С14алкіл)амінокарбонілом, 4алкіл-S-(=O)t, гідрокси, ціано, галогеном або аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною, де замісники, кожен незалежно, вибрані з-поміж С1-4алкілу, арилу, арилС1-4алкілу, С3-7циклоалкілу, С3-7циклоалкілС1-4алкілу, Het1, Het2, Het1С1-4алкілу та Het2С1-4алкілу; в результаті чого R9 R10a та атоми вуглецю, до яких вони приєднані, можуть також утворювати С3-7циклоалкільний радикал; R11b вибраний з групи, яка включає водень, С31 7циклоалкіл, С2-6алкеніл, С1-6алкініл, арил, Het , 2 Het або С1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, С1-4алкіл-S-(=O)t, арилом, С3С3-7циклоалкілС1-4алкілом, Het1, 7циклоалкілом, 2 Het , аміногрупою, необов'язково моно- чи диза 86030 8 міщеною, де замісники вибрані з-поміж С1-4алкілу, арилу, арилС1-4алкілу, С3-7циклоалкілу, С31 2 1 7циклоалкілС1-4алкілу, Het , Het , Het С1-4алкілу та Het2С1-4алкілу; в результаті чого R11b може бути приєднаний до залишку молекули за допомогою сульфонільної групи; t являє собою нуль, один чи два; L являє собою -С(=О)-, -O-С(=O), -NR12-C(=O)-, -OC1-6aлкaндiїл-C(=O)-, -NR12-C1-6алкандіїл-C(-О)-, S(=О)2-, -О-S(=О)2-, -NR12-S(=О)2, де група С(=О) чи група -S(=O)2 приєднана до групи NR2; в результаті чого С1-6алкандіїльна група є необов'язково заміщеною замісником, вибраним з-поміж гідрокси, арилу, Het1 та Het2; R12 являє собою водень, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, арилС1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С3-7циклоалкілС11 1 2 2 6алкіл, арил, Het , Het С1-6алкіл, Het , Het С1-6алкіл; і R4 являє собою водень, С1-4алкілоксикарбоніл, карбоксил, амінокарбоніл, моно- чи ді(С14алкіл)амінокарбоніл, С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл, С2-6алкініл або С1-6алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, С3-7циклоалкілу, С14алкілоксикарбонілу, карбоксилу, амінокарбонілу, моно- чи ді(С1-4алкіл)амінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-4алкіл-S-(=O)t, гідрокси, ціано, галогену та аміногрупи, необов'язково заміщеної одним чи більше замісниками, незалежно вибраними зпоміж С1-4алкілу, арилу, арилС1-4алкілу, С31 2 7циклоалкілу, С3-7циклоалкілС1-4алкілу, Het , Het , 1 2 Het С1-4алкілу та Het С1-4алкілу. 14. Спосіб за будь-яким з пп. 12-13, який відрізняється тим, що має місце одне або більше з нижченаведених обмежень: R1 являє собою водень, Het1, Het2, арил, Het1С12 6алкіл, Het С1-6алкіл, арилС1-6алкіл, зокрема R1 являє собою насичений чи частково ненасичений моноциклічний або біциклічний гетероцикл з 5-8 членами кільця, який включає один чи більше гетероатомних членів кільця, вибраних з азоту, кисню або сірки, і який є необов'язково заміщеним, або фенілу, який є необов'язково заміщеним одним або більше замісниками; R2 являє собою водень; L являє собою -C(=O)-, О-С(=О), -O-С1-6алкандіїлС(=O)-, зокрема L являє собою O-С(=O) або -O-С16алкандіїл-С(=O)-, де група у кожному випадку група С(=O) приєднана до групи NR2; R3 являє собою арилС1-4алкіл, зокрема арилметил, а точніше фенілметил; R4 необов'язково являє собою заміщений С14алкіл, зокрема незаміщений С1-4алкіл, або С14алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, С37циклоалкілу та аміногрупи, необов'язково монозаміщеної чи дизаміщеної, де замісники вибрані зпоміж С1-4алкілу, арилу, Het1 та Het2; R6 являє собою водень або метил; і R8 являє собою водень або метил. 15. Спосіб за будь-яким з пп. 12-14, який відрізняється тим, що R1-L являє собою -O-С(=O), Het2-С1арил-О-С1-6алкандіїл-С(=О) 6алкандіїл-O-С(=O), або арил-С(-О). 9 86030 16. Спосіб за будь-яким з пп. 12-15, який відрізняється тим, що NR6R8 являє собою аміногрупу, монометиламіногрупу чи диметиламіногрупу. 17. Спосіб за будь-яким з пп. 12-16, який відрізняється тим, що R1 являє собою Het1 або Неt1С1-6алкіл; і L являє собою -O-С(=O); R2 являє собою водень; R3 являє собою фенілметил; R4 являє собою ізобутил; R6 являє собою водень; і R8 являє собою водень чи метил. 18. Спосіб за будь-яким з пп. 12-17, який відрізняється тим, що сполука (9) має формулу (9''') 4 R3 L R1 O N N R2 OH S 10 5 6 3 N R6 2 N R8 O 1 O R4 (9'''). 19. Спосіб за будь-яким з пп. 12-17, який відрізняється тим, що сполука (9) представлена у формі солі, вибраної з трифторацетату, фумарату, хлорацетату та метансульфонату. 20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 7-11 як проміжної сполуки для одержання інгібітора ретровірусної протеази формули (9). Даний винахід стосується способів одержання бензоксазолсульфонамідних сполук, а також нових проміжних сполук для використання у вказаному способі. Зокрема, винахід стосується способів одержання 2-аміно-бензоксазолсульфонамідних сполук, у якому застосовуються 2-меркаптобензоксазолсульфонамідні проміжні сполуки, і зокрема - способів, у якому застосовується проміжна сполука - карбаміновий естер 1-бензил-2-гідрокси3-[ізобутил-(метилсульфаніл-бензоксазол-6сульфоніл)-аміно]-пропілу) та способів, придатних для промислового застосування. Вказані бензоксазолсульфонамідні сполуки можуть бути, зокрема, корисні як інгібітори ВІЛ-протеази. Вірус, який викликає синдром набутого імунодефіциту (СНІД) відомий під багатьма назвами, включаючи Т-лімфоцитний вірус III (ЛТЛВ-Іll), лімфоденопати-асоційований вірус (ЛПВ), або СНІДпов'язаний вірус (СПВ) або вірус імунодефіциту людини (ВІЛ). Дотепер ідентифіковані два різний сімейства, якими є ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Далі для позначення цих вірусів буде викорисювуватись родова назва - ВІЛ. Одним з критичних шліхів у життєвому циклі ретровірусу є процесінг поліпротеїнових попередників ретровіруснеою протеазою. Наприклад, під час циклу реплікації вірусу ВІЛ продукти генної транскрипції gag та gag-pol транслюються як протеїни, які свою чергу піддаються процесингу кодованою вірусом протеазою з виходом вірусних ферментів та структурних протеїнів вірусного ядра. Найбільш часто попередники протеїнів gag піддаються процесингу у протеїни ядра та попередники протеїнів рої піддаються процесингу у вірусні ферменти, наприклад зворотну транскриптазу та ретровірусну протеазу. Правильний процесинг протеїнів-поперєдників ретровірусною протеазою є необхідним для конструювання інфекційних віріонів, що робить ретровірусну протеазу привабливою мішенню для проитвовірусної терапії. Зокрема, протеаза ВІЛ являє собою привабливу мішень для лікування ВІЛ. На ринку присутні або перебувають в процесі розробки кілька інгібіторів протеази. Описано, що бензоксазолсульфонамідні інгібітори протеази ВІЛ, наприклад, 2-аміно-бензаксазол сульфонаміди, володіють хорошими фармакологічними та фармакокінетичними властивостями щодо вірусів ВІЛ дикого типу та мутантів. Конкретну структуру ядра 2-аміно-бензоксазолсульфонаміду можна у загальних рисах описати за допомогою методик, аналогічних описаним у WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO/28464, WO/28465 та WO 97/18205. Зокрема, способи одержання 2аміно-бензаксазол сульфонамідів описані у WO 02/092595. Однак, такі способи є загалом складними, потребують обтяжливого галосульфонування та надають недостатні виходи продукту для комерційних цілей. Таким чином, у галузі є потреба в розробці поліпшених способів одержання 2аміно-бензаксазол сульфонамідних інгібіторів протеази, які вирішать принаймні деякі з вищенаведених проблем. Даний винахід пропонує поліпшені способи одержання інгібітору ретровірусної протеази, зокрема - одержання 2-аміно-бензаксазол сульфона 11 мідів. Зокрема, даний винахід пропонує нові проміжні сполуки формули (6), 2-меркаптобензоксазолсульфонаміди, які є корисними як попередники у синтезі 2-аміно-бензаксазол сульфонамідів. Застосування сполук формули (б) як проміжних сполук дозволяє одержувати широкий та різноманітний спектр 2-аміно-бензаксазол сульфонамідів, що забезпечує широкий спектр інгібіторів ВІЛ-протеази, починаючи з одного сімейства проміжних сполук. Також, як буде підтверджено на прикладах далі, даний винахід пропонує зручне сульфонування і є, таким чином, простим та економічно ефективним. Крім того, іншою перевагою даного способу є можливість одержання приданих для комерційних цілей виходів інгібіторів протеази на основі 2-аміно-бензаксазол сульфонаміду. Даний спосіб має ще одну перевагу, яка полягає у використанні комерційно доступного вихідного матеріалу, такого як 2-меркапто-бензоксазол. Реагенти, які ще застосовуються у даному способі, є безпечними та доступними в оптових кількостях. Крім того, кожна стадія даного способу може бути виконана стереселективно, що дозволяє синтез чистих стереізомерних форм вказаних сполук при використанні, якщо можливо оптично чистого вихідного матеріалу та реагентів. Таким чином, способи згідно з даним винаходом, є придатними для промислового виробництва. Інші задачі та переваги даного винаходу стануть ясними з докладного опису разом з супроводжуючими прикладами. Даний винахід включає способи синтезу 2аміно-бензаксазол сульфонамідів через проміжні сполуки формули (6) 86030 12 R4 вибраний з групи яка включає водень, C1карбоксил, амінокарбоніл, моно- чи ди(C1-4алкіл)амінокарбоніл, C3-7циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл або C1-6алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, C37циклоалкілу, C1-4алкілоксикарбонілу, карбоксилу, амінокарбонілу, моночи ди(C14алкіл)амінокарбонілу, аміносульфонілу, C1-4алкілS-(=О)t, гідрокси, ціано, галогену, та аміногрупи, необов'язково заміщеної одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж C1-4алкілу, арилу, арилC1-4алкілу, C3-7циклоалкілу, C31 2 1 7циклоалкілC1-4алкілу, Het , Het , Неt C1-4алкілу та Неt2C1-4алкілу; t являє собою нуль, один чи два; та Ε представляє електрофільну групу Проміжні сполуки формули (6) можна одержати зі сполук формули (2), 4алкілоксикарбоніл, Де Ε є такою, як описано вище; шляхом перетворення проміжних сполук формули (2) у похідні сульфонілу формули (3), Де LG позначає відхідну групу; шляхом наступної реакції вказаних сульфонільних похідних зі сполуками формули (5), де PG, R2, R3, R4 є такими, як визначено вище; з одержанням, таким чином, проміжних сполук формули (6). та їх солей, стереоізомерних форми і їх рацемічних сумішей, де PG позначає захисну групу; R2 являє собою водень або C1-6 алкіл; R3 являє собою C3-7циклоалкіл, арил, Het1, Het2, або C1-6алкіл, необов'язково заміщений С31 2 7циклоалкілом, арилом, Het або Het ; де кожен C31 2 7циклоалкіл, арил, Het та Het може бути необов'язково заміщеним однією або більше групами, вибраними з оксо,C1-6алкілокси, C1-6алкілу, C16алкілсульфонілу, аміносульфонілу, аміногрупи, C1-6алкілкарноніламіногрупи, гідроксиC1-6алкілу, ціано, C1-6алкілоксикарбонілу, амінокарбонілу, галогену чи трифторметилу, де кожна аміногрупа може бути моно- чи дизаміщеною C1-6алкілом; У кращому варіанті втілення, даний винахід стосується способу синтезу 2-аміно-бензаксазол сульфонамідів формули (9), який включає стадії: a) приєднання електрофільної групи (Е) до 2меркапто-бензоксазолу формули (1) 13 з одержанням сполуки формули (2), де Ε є такою, як визначено вище; b) реакції вказаної сполуки формули (2) з сульфонувальним агентом та введенням відхідної групи (LG), одержуючи проміжну сполуку формули (3), де LG визначено вище; c) сполучення вказаної проміжної сполуки формули (3) зі сполукою формули (5), де PG, R2, R3, R4 є такими, як визначені вище; 86030 14 одним чи більше замісниками, вибраними з-поміж C1-4алкілу, C1-4алкілкарбонілу, C14алкілоксикарбонілу, арилу, арилкарбонілу, арилоксикарбонілу, Het1, Het2, арилC1-4алкілу, Неt1-C12 4алкілу або Неt -C1-4алкілу; та -A- R7 може бути також гідроксиC1-4алкілом; і R6 та -A- R7, взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть також утворювати Het1 або Het2. e) депротекції сполуки формули (7) для одержання 2-аміно-бензаксазол сульфонамідних сполук формули (8), f) сполучення радикалу формули R1-L- для одержання відповідного 2-аміно-бензаксазол сульфонамідного інгібітору протеази формули (9), з одержанням проміжної сполуки формули (6), де R1 вибраний з групи, яка включає водень, C1-6алкіл, C2-6алкеніл, арилC1-6алкіл, C3арил, Het1, Het1C1-6алкіл, 7циклоалкілC1-6алкіл, Het2, Неt2C1-6алкіл; та R1 може також являти собою радикал формули (10), d) з наступним амінуванням сполуки формули (6) для одержання 2-аміно-бензаксазол сульфонамідних сполук формули (7), де R6 являє собою водень, гідрокси, C1-6алкіл, Het1C1-6алкіл, Het2C1-6алкіл, аміноC1-6алкіл, де аміногрупа може необов'язково моно- або дизаміщеною C1-4алкілом; R8 являє собою водень, C1-6алкіл або -A-R7; А являє собою C1-6алкандіїл, -С(=О)-, -C(=S)-, S(=O)2-, C1-6алкандіїл-С(=О)-, C1-6алкандіїл-C(=S)або C1-6алкандіїл-S(=О)2-; завдяки чому точкою приєднання до атому азоту є C1-6алкандіїльна група в тих утвореннях, які містять цю групу; R7 являє собою C1-6алкілокси, Het1, Нet1окси, 2 Het , Неt2окси, арил, арилокси, C3-7циклоалкіл або необов'язково моно- чи дизаміщену аміногрупу; та у випадку, коли -А- являє собою інше, ніж C16алкандіїл, R7 може також являти собою C1-6алкіл, Неt1C1-4алкіл, Неt1оксиC1-4алкіл, Неt2C1-4алкіл, 2 Неt оксиC1-4алкіл, арилC1-4алкіл, арилоксиC1-4алкіл або аміно-C1-4алкіл; причому кожна з аміногруп в позначенні R7 може бути необов'язково заміщеною де R9, R10a та R10b являють собою, кожен незалежно, водень, C1-4алкілоксикарбоніл, карбоксил, амінокарбоніл, моночи ди(C14алкіл)амінокарбоніл, C3-7циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, або C1-4алкіл, необов'язково заміщений арилом, Het1, Het2, C3-7циклоалкілом, C1алкілоксикарбонілом, карбоксилом, амінокарбоні4 лом, моно- чи ди(C1-4алкіл)амінокарбонілом, аміносульфонілом, C1-4aлкіл-S-(=O)t, гідрокси, ціано, галогеном або аміногрупою, необов'язково моночи дизаміщеною, де замісники кожен незалежно вибрані з-поміж C1-4алкілу, арилу, арилC1-4алкілу, C3-7циклоалкілу, C3-7циклоалкілC1-4алкілу, Het1, Het2, Неt1C1-4алкілу та Неt2C1-4алкілу; в результаті чого R9, R10a тa атоми вуглецю, до яких вони приєднані, можуть також утворювати C3-7циклоалкільний радикал; коли L являє собою C1-6алкандіїл-С(=О)- або NR12C1-6алкандіїл-С(=О)-, то R9 може бути також оксо; R11a вибраний з групи, яка включає водень, C26алкеніл, C2-6алкініл, C3-7циклоалкіл, арил, аміно 15 карбоніл, необов'язково моно- чи дизаміщений, аміноC1-4алкілкарбонілокси, необов'язково моночи дизаміщений, C1-4алкілоксикарбоніл, арилоксикарбоніл, Неt1оксикарбоніл, Неt2оксикарбоніл, арилоксикарбонілC1-4алкіл, арилC1C1-4алкілкарбоніл, C34алкілоксикарбоніл, C3-7циклоалкіл-C17циклоалкілкарбоніл, C3-7циклоалкілкарбонілокси, 4алкілоксикарбоніл, карбоксилC1-4алкілкарбонілокси, C1арилC1-4алкілкарбонілокси, 4алкілкарбонілокси, арилкарбонілокси, арилоксикарбонілокси, Неt1карбоніл, Неt1карбонілокси, Неt1C12 Het карбонілокси, Het2C14алкілоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, Het2C1-4алкілоксикарбонілокси 4 або C1-4алкіл, необов'язково заміщений арилом, арилокси, Het2 чи гідрокси; причому замісники на аміногрупах незалежно вибрані з-поміж C1-4алкілу, арилу, арилC1-4алкілу, C3-7циклоалкілу, C37циклоалкіл C1-4алкілу, Het1, Het2, Неt1C1-4алкілу та Неt2C1алкілу; 4 R11b вибраний з групи, яка включає водень, C37циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, Het1, Het2 або C1-4алкіл, необов'язково заміщений галогеном, гідрокси, C1арилом, C3-7циклоалкілом, C34алкіл-S-(=О)t, 1 2 7циклоалкілC1-4алкілом, Het , Het , аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною, де замісники вибрані з-поміж C1-4алкілу, арилу, арилC14алкілу, C3-7циклоалкілу, C3-7циклоалкіл C1-4алкілу, Het1, Het2, Het1C1-4алкілу та Неt2C1-4алкілу; в результаті чого R11b може бути приєднаний до залишку молекули за допомогою сульфонільної групи; L вибраний з групи, яка включає -С(=О)-, -ОС(=О), -NR12-C(=O)-, -О-C1-6алкандіїл-С(=О)-, NR12-C1-6алкандіїл-С(-О)-, -S(=O)2-, -O-S(=O)2-, NR12-S(=O)2, де група С(=О) чи група -S(=O)2 приєднана до групи NR2; в результаті чого C16алкандіїльна група необов'язково заміщена замісником, вибраним з-поміж гідрокси, арилу, Het1 та Het2; і R12 являє собою водень, C1-6алкіл, C2-6алкеніл, арилC1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C3-7циклоалкілC11 2 2 2 6алкіл, арил, Het , Неt C1-6алкіл, Het , Неt C1-6алкіл. У більш кращому варіанті втілення даний винахід стосується способу синтезу 2-амінобензаксазол сульфонамідів формули (9'), який включає стадії: а) алкілування 2-меркапто-бензоксазолу формули (1) з одержанням 2-алкілтіо-бензоксазолу формули (2), де Ε являє собою C1-6алкіл, переважно метил; 86030 16 b) реакції 2-алкілтіо-бензоксазолу формули (2) з сульфонувальним агентом та введенням відхідної групи (LG), що приводить до утворення проміжної сполуки формули (3), c) сполучення вказаної проміжної сполуки формули (3) зі сполукою формули (5'), де R2 являє собою водень, R3 являє собою бензил, R4 являє собою ізобутил; одержуючи таким чином проміжну сполуку формули (6'), d) з наступним амінуванням сполуки формули (6') для одержання 2-аміно-бензаксазол сульфонамідних сполук формули (7'), де R6 та R8 є такими, як визначено вище; e) депротекції сполуки формули (7') для одержання 2-аміно-бензаксазол сульфонамідних сполук формули (8'), 17 f) сполучення радикалу формули R1-L- для одержання відповідного 2-аміно-бензаксазол сульфонамідного інгібітору протеази формули (9'), де R1 та L є такими, як визначені вище. У більш кращому варіанті втілення вказаний R1 являє собою Het1 або Неt1C1-6алкіл, L являє собою -О-С(=О)-, та R6 являє собою водень, як показано у формулі (9") нижче. Сполука формули (1) Сполуку формули (1), 2-меркаптобензоксазол, можна напряму одержати з комерційно доступних джерел, або приготувати згідно з методиками, відомими у галузі. Сполуки формули (2) 2-меркаптобензоксазол, сполуку формули (1). піддають реакції з придатним реагентом для введення електрофільної групи (Е), яка разом з атомом -S- утворюють відхідну групу (-S-E-) на основі тіолу. Вказаним реагентом є будь-який матеріалом, здатним привнести в реакцію електрофільну групу (Е), яка здатна вступити в реакцію з атомом сірки тіолу (чи меркапто або сульфгідрилу) сполуки формули (1) для утворення нового вуглецевосірчаного зв'язку, що приводить до утворення тіоетерного зв'язку, а результатом є відхідна група (-SE-) на основі тіолу. Термін "відхідна група" позначає атом або групу атомів, які зміщується при реакції з придатним нуклеофільною сполукою, Такі відхідні групи добре відомі у галузі. Термін "електрофільна група" використовується для опису електрофільної молекули з центром дефіциту електронів. Придатні електрофільні сполуки для введення електрофільних груп являють собою алкілувальні 86030 18 агенти, які включають, але без обмеження C1такі як метилйодид, етилйодид, nпропілйодид, бутилйодид, метилбромід, етилбромід, п-пропілбромід, бутилбромід та пентилбромід; цикло C3-7алкілгалоїди, такі як циклогексилбромід та циклопентилметилбромід; арил-C16алкілгалоїди, такі як 2-бромбензилбромід, 2бромбензилхлорид та ін.; ди-C1-6алкілсульфати, такі як диметилсульфат, диетилсульфат та ди-nпропілсульфат; C1-6алкілсульфонати, такі як етилметансульфонат, n-пропілметансульфонат; арилсульфонати; C1-6алкілтолуолсульфонати, такі як метил-ртолулосульфонат; та ін. Інші приклади електрофільних сполук включають оцтовий ангідрид, триметилацетилхлорид, ангідрид бутанової кислоти, метилсукциноілангідрид, t-бутилсукциноілхлорид, діетилдикарбонат, диметиликарбонат, бензоілхлорид, похідні ацетилацетокси, похідні галоацетаміду та ін. Інші електрофільні сполуки включають похідні епоксидів, оксетанів, азиридинів, азетидинів, епісульфідів, малеімідів, 2-оксазолін-5-онів, Nгідроксисукцинімідів, мезилатів, тозилатів, нозилатів, брозилатів, ізотіоціанатів, ароматичні цільця з дефіцитом електронів, такі як нітро-заміщені піримідинові кільця, тощо. Найкращими електрофільними сполуками є C1-6алкілувальні агенти. Зокрема особливо придатним алкілувальним агентом є метилйодид, який можна розчиняти у звичайних розчинниках. Альтернативно, як C1-6алкілувальний агент можна використовувати етилтозилат. В інших варіантах втілення електрофільна сполука може являти собою групу, де при реакції з нуклеофільним S має місце додаткова реакція, яка веде до утворенняковалентного зв'язку, наприклад, з електрон-дефіцитними алкенами, такими як α,β-неначичені карбоніли, вінілсульфони. Ведення електрофільної групи (Е) відбувається в присутності звичайних не-нуклеофiльних неорганічних чи органічних основ. Вони включають, наприклад, гідриди, гідроксиди, аміди, алкоголяти, ацетати, карбонати, або водневі карбонати лужноземельних металів чи гідридів лужних металів, такі як, наприклад, гідрид натрію, гідрид калію чи гідрид кальцію та аміди металів, такі як амід натрію, амід калію, діізопропіламід літію, чи гексаметилдизилазід калію, та алкани металів, такі як мезилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат калію, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, ацетат натрію, ацетат калію, ацетат кальцію, ацетат амонію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат калію, карбонат цезію, водневий карбонат калію, водневий карбонат натрію, або карбонат амонію, а також основні органічні азотні сполуки, такі як триалкіламіни, подібні триметиламіну, триетиламіну, трибу гиламіну, Ν,Νдиметиланіліну, Ν,Ν-диметилбензиламіну, Ν,Νдіізопропілетиламіну, піридину, 1,4діазобіцикло[2.2.2]-октану (ДАБЦО), 1,5діазобіцикло[4.3.0]-нон-5-ену (ДБН), або 1,8діазобіцикло[5.4.0]-ундек-7-ену (ДБУ), або можна використати надлишок відповідної піридинової сполуки. Основа переважно являє собою карбонаї калію, карбонат натрію, натрій-C1-6алкоксид (наприклад, метоксид натрію, етоксид нагрію, тощо) 6алкілгалоїди, 19 1,1,3,3-тетраметилгуанідін, гідрид натрію, триетиламін та ін. Придатні розчинники для введення електрофільної групи (Е) включають будь-який розчинник, який не буде перешкоджати реакції, такі як ациклічні або ароматичні, необов'язково галогеновані вуглеводні, такі як, наприклад, бензол, толуол, ксилен, хлорбензол, дихлорбензол, петролейний етер, гексан, циклогексан, дихлорметан, хлороформ, тетрахлорметан; етери, такі як діетиловий етер, диізопропіловий етер, диметоксиетан, діоксан, тетрагідрофуран або диметиловий етер етиленгліколю або диетиловий етер етиленгліколю; кетони, такі як ацетон, буганон, метилізобутилкетон; нітрили, такі як ацетонітрил, пропіонітрил чи бензонітрил; аміди, такі як Ν,Ν-диметилформамід, Ν,Ν-диметилацетамід, Ν,Ν-метилформанілід, Nметилпіролідон, 1,3-диметил-2-імідазолідінон, або гексаметилфосфорний тріамід; естери, такі як метилацетат чи етилацетат; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид; спирти, такі як метанол, етанол, n- або і-пропанол, n-, і-, s- чи t-бутанол, монометиловий етер етиленгліколю, моноетиловий етер етиленгліколю, монометиловий етер диетиленгліколю, моноетиловий етер диетиленгліколю; або суміші цих розчинників. Реакцію алкілування краще проводити в зручних апротонних розчинниках, таких як диметилформамід, ацетонітрил, Nметилпіролідон, диметилсульфоксид; етерах, таких як тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран, метил t-бутиловому етері, діетиловому етері, діоксані; або естерах, таких як етилацетат, або у їх сумішах. У одному варіанті введення електрофільної групи пояснюється на прикладі реакції C16алкілування, яку зручно проводити при температурі у межах від приблизно -30°С до приблизно 180°С, краще - при температурі від приблизно 10°С до приблизно 70°С, а ще краще - при температурі від приблизно 10°С до приблизно 55°С, а ще краще - при температурі від приблизно 15°С до приблизно 40°С, а найкраще - при кімнатній температурі. Співвідношення еквівалентів між 2меркаптобензоксазолом та C1-6алкілувальним агентом знаходиться у межах відповідно від 1:1 до 1:5. Краще, коли співвідношення еквівалентів між 2-меркаптобензоксазолом та C1-6алкілувальним агентом знаходиться у межах від 1:1 до 1:2, а ще краще, коли співвідношення становить приблизно 1:1,1. Співвідношення еквівалентів між 2меркаптобензоксазолом та основою може знаходиться у межах від 1:1 до 1:5, краще, коли співвідношення еквівалентів знаходиться у межах від 1:1,1 до 1:2, а ще краще, коли співвідношення становить приблизно 1,3. У варіанті втілення винаходу реакцію алкілування здійснюють в присутності приблизно 1,1 еквівалентів метилйодиду, 1,3 еквівалентів карбонату калію та етилацетату при кімнатній температурі і перемішуванні приблизно протягом 24 годин. Альтернативні реакції алкілування охоплюють застосування агентів Грігнарда. Реакції алкілування описані в Organic Synthesis, Vol.31, pages 90-93, John Wiley & Sons, Inc. New York, New York. Сполуки формули (3) 86030 20 Сульфонільні похідні формули (3) одержують як показано на нижченаведеній схемі. Сульфонування проміжної сполуки формули (2) можна здійснювати згідно з будь-яким відомим способом. Як його використано тут, термін"сульфонування" позначає способи введення сульфонільної групи -SO2- в молекулу. Типовими агентами сульфонування є метансульфонілхлорид, трифторметансульфонілхлорид, трифторметансульфоновий ангідрид, сульфонілхлорид, концентрована сірчана кислота (краще, коли сірчана кислота має концентрацію 70% мас. чи вище), сірчаний ангідрид, димляча сірчана кислота, хлорсульфонова кислота, сульфонована сіль піридину, сульфамінова кислота, амідосірчана кислота, фторсірчана кислота, хлорсірчана кислота, сірчаний трьохоксид, димляча сірка, сірчана кислота, олеум та агенти сульфонування, які звичайно використовуються у реакціях електрофільного ароматичного заміщення, які можуть використовуватись поодинці чи у комбінаціях двох чи більше типів. Сульфонування одночасно чи потім супроводжується введенням відхідної групи (LG) для утворення групи LG-SO2-. Альтернативно, сульфонувальний агент містить відхідну групу, яка введена в нього. Агенти для введення відхідної групи включають галогенувальні реагенти, такі як хлорид фосфору, фосфорний хлорид, тіоніл хлорид, бромід фосфору, ацетилхлорид, метилхлорформат, метансульфонілоксихлорид чи оксид. Придатні відхідні групи включають карбонільні групи, такі як етоксикарбоніл; галогени, такі як йод, бром чи хлор, фтор; заміщені чи незаміщені насичені чи ненасичені тіолати, такі як тіометил чи тіофеніл; заміщені чи незаміщені насичені чи ненасичені селенінові сполуки, такі як фенілселенід або алкілселенід; або -ORz, де Rz являє собою заміщену чи незаміщену насичену чи ненасичену алкільну групу, наприклад C1-6алкільну чи алкенільну групу, таку як метил; заміщену чи незаміщену аліфатичну чи ароматичну ацильну групу, напр., C16аліфатичну ацильну групу, таку як ацетил та ароматичну ацильну групу, таку як бензоіл; заміщену чи незаміщену насичену чи ненасичену алкоксикарбонільну групу, таку як метилкарбонат та фенілкарбонаг; заміщений чи незаміщений сульфонілімідізолід; заміщений чи незаміщений карбонілімідізолід; заміщену чи незаміщену аліфатичну чи ароматичну амінокарбонільну групу, таку як фенілкарбамат; заміщену чи незаміщену алкілімідатну групу, таку як трихллорацетамідат; заміщений чи незаміщений насичений чи ненасичений фосфіноіл, такий як діетилфосфоноіл; заміщену чи незаміщену аліфатичну чи ароматичну сульфонільну групу, таку як гозилат. Кращими відхідними групами є бром, фтор та хлор, краще хлор. 21 Обробку сполук формули (2) сульфонувальним агентом можна проводити при нагріванні (приблизно 25-250°С, краще - 70-100°С) та перемішуванні. Після обробки сульфонуванням розчинник та будь-який сульфонувальний агент, що залишився, вилучають з одержаної суспензії. Таке вилучення можна здійснювати шляхом кількаразового промивання водою, ультрафільтрацією, зворотним осмосом, центрифугуванням, і/або фільтрацією або ін. Методики сульфонування, придатні для одержання сульфонованих бензоксазолів, можна знайти у "Sulfonation and Related Reactions" by E.E. Gilbert, R.E. Krieger Publishing Co. Huntington, N.Y. (1977), "Mechanistic Aspects of Aromatic Sulfonation and Desulfonation" by H. Cerfontain, Interscience Publishers, NY (1968), га у US 6455738, "Process for sulfonation of an aromatic compound", де всі вказані джерела наведені шляхом посилання. Зокрема, галосульфонілбензоксазоли можна одержати реакцією придатного реагенту Грігнарда або алкілітієвого реагеш у з сульфурилхлоридом, або діоксидом сірки з наступним окисненням галогеном, переважно хлором. Також тіоли можна окиснювати до сульфонілхлоридів, використовуючи хлор в присутності води в контрольованих умовах. Крім того, сульфонові кислоти можна конвертувати в сульфонілгалоїди, використовуючи реагенти, такі як РСІ5, а також в ангідриди, використовуючи придатні реагенти дегідратації. Сульфонові кислоти можна, в свою чергу, одержати, використовуючи способи, які є добре відомими у галузі. Такі сульфонові кислоти є також комерційно доступними. Альтернативно, похідну 2-амінохлорсульфонілбензоксазолу формули (3) можна одержати за методикою, описаною в ЕР 0445926, Подібні способи можуть бути використані для сульфонування похідних бензоксазолу в позиціях 4, 5, 6 та 7. Однак, заміщення сульфонільної групи в позиції С-6 похідної бензоксазолу формули (2) є кращим, як це показано на формулі (3'") внизу. Зручно, коли співвідношення еквівалентів між сполукою формули (2) та сульфонувальним агентом знаходиться відповідно в межах від 1:2 до 1:8. Краще, коли співвідношення еквівалентів між сполукою формули (2) та сульфонувальним агентом знаходиться в межах від 1: 3 до 1:5, а ще краще знаходиться в межах приблизно 1:4,3. Співвідношення еквівалентів між сполукою формули (2) та агентом для зв'язування придатної відхідної групи знаходиться відповідно в межах від 1:1 до 1:5. Краще, коли співвідношення еквівалентів між сполукою формули (2) та агентом для зв'язування придатної відхідної групи знаходиться в межах від 1:1,1 до 1:3, а ще краще - в межах приблизно 1:1,2. У варіанті втілення винаходу реакцію сульфонування проводять в присутності приблизно 4,27 86030 22 еквівалентів хлорсульфонової кислоти, 1,2 еквівалентів тіонілхлориду та етилацетату шляхом перемішування хлорсульфонової кислоти в атмосфері азоту, додаванням сполуки формули (2) при температурі нижче 60°С, перемішуванням протягом ночі при температурі приблизно 85°С, охолодженням до температури нижче 65°С та додаванням приблизно 1,2 еквівалентів тіонілхлориду та перемішуванням протягом ночі при температурі приблизно 65°С. В одному варіанті втілення галогенувальним агентом є сульфонілхлорид, що приводить до утворення сульфонілхлориду формули (3'), де Ε вибрана з групи, яка вказано вище. Кращим варіантом є хлорсулофонування проміжної сполуки (2) шляхом реакції проміжної сполуки формули (2) при температурі 50-130°С в органічному розчиннику дихлорметані, 1,2дихлоретані, 1,1,2,2-тетрахлоетані та ін., або без органічного розчинника в присутності 2,5-5,9 еквівалентів хлорсульфонової кислоти. Також у реакції, хоча це варіабельно залежить від групи Е, одержують 2-заміщену сульфонову кислоту як продукт разом з 2-заміщеним сульфонілхлоридом (формула 3') у формі суміші. Без стадії ізолювання суміш краще обробляти хлорувальним агентом SOCL2. для одержання лише 2-заміщеного сульфонілхлориду (формула 3'). Альтернативно, суміш можна ізолювати шляхом рекристалізації для одержання чистої 2-заміщсної сульфонової кислоти, яку потім піддають обробці хлорувальним агентом SOCL2 для перетворення на 2-заміщений сульфонілхлорид (формула 3')). В одному варіанті сульфонільні похідні формули (формула 3) являє собою сполуку формули (3'"), де Ε та LG вибрані з груп, які вказані вище. Сполуки формули 5 Сполуку формули (5) можна одержати шляхом амінування сполуки формули (4), яка містить епоксид, в присутності придатної системи розчинника. Сполука формула 4 додатково охоплює захисну групу (PG) для захисту аміногрупи. Сполуку формули (4) можна одержали декількома способами, які відомі у літературі, наприклад 23 як це описано у WO 95/06030. де вказане джерело наведено шляхом посилання. Термін "амінування", як його туї використано, стосується способу, у якому аміногрупа чи заміщений амін вводять в органічну молекулу. Амінування епоксидів описано, наприклад, в March, Advanced Organic Chemistry 368-69 (3rd Ed. 1985) and McManus et al, 3 Synth. Comm. 1977 (1973), де вказані джерела наведені шляхом посилання. У зручний спосіб сполуку формули (5) можна одержати згідно з методикою, описаною у WO 97/18205. Амінувальні агенти, які використовують у реакції, включають аміак, аміак генеруючі сполуки чи органічні аміни. Аміак генеруючі сполуки являють собою неорганічні сполуки, які генерують газоподібний аміак при їх термічному розкладі. Такі неорганічні сполуки включають карбонат амонію, сульфат амонію та ін. Органічні аміни включають первинний амін чи вторинні аміни, такі як метиламін, етиламін, n-пропіламін, бутиламін, етаноламін, діалкіламін, такий як діметиламін, діє шламін, діізопропіламін, діетаноламін, метилетиламін, циклогексиламін, амінопіридин, анілін, метиланілін, етиланілін, n-пропіланілін, ізопропіланілін. диметиланілш, діетиланілін, дипропіланілін, метилетиланілін, метилпропіланілін та ін. Також для сильно основних іонообмінних груп можуть бути також використані третинні аміни, наприклад, триалкіламіни, такі як триметиламін чи триетиламін, або триетаноламін. Придатними с діаміни, такі як алкілендіаміни, переважно 1,3-діамінопропан, 1,4діамінобутан або 1,6-жіаміногексан. Кращим амінувальним агентом є полі амін або олігоамін, такий як H-(NH-CH2-CH2)q-NH2, де q являє собою число від 1 до 10. Іншим кращим амінувальним агентом є ізобутиламін. Придатні системи розчинників включають протонні, непротонні та біполярні апротонні органічні розчинники, такі як, наприклад, системи, де розчинником є спирт, такий як метанол, етанол, ізопропанол, n-бутанол, t-бутанол, тощо, етери, такі як тетрагідрофуран, діоксан та ін., толуол, Ν,Νдиметилформамід, диметилсудьфоксид та їх суміші. Кращим розчинником є ізопропанол. Сполуки формули (4) додатково містять амінозахисну групу. Термін "аміно-захисна" група, як його використано тут, відноситься до одного чи більше здатних до селективного вилучення замісників на аміногрупі, які звичайно використовують для блокування або захисту амінофункціональності проти небажаних побічних реакцій під час процедури синтезу та включає всі звичайні аміно-захисні групи. Приклади амінозахисних груп включають уретанові блокуючі групи, такі як t-бутокси-карбоніл ("Вос"), 2-(4біфеніліл)пропіл(2)оксикарбоніл ("Врос"), 2фенілпропіл(2)оксикарбоніл ("Рос"), 2-(4ксеніл)ізопропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл, 1,1-дифенілетил(1)-оксикарбоніл, 1,1дифенілпропіл(1)-оксикарбаніл, 2-(3,5диметоксифеніл)оропіл(2)-оксикарбоніл ("Ddz"), 2(p-5-толуіл)пропіл(2)оксикарбоніл, 1метилциклопентанілоксикарбоніл, циклогексанілоксикарбоніл, 1-метилциклогексанілоксикарбоніл, 2 86030 24 метилциклогексанілоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2-(4-толуілсульфоніл)етоксикарбоніл, 2(метилсульфоніл)-етоксикарбоніл, 2(трифенілфосфіно)-етоксикарбоніл, 9фторенілиетоксикарбоніл ("Fmoc"), 2(триметилсиліл)етоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, 1-(триметилсилілметил)проп-1-енілоксикарбоніл, 5-бензисоксалілиетоксикарбоніл, 4ацетоксибензилоксикарбоніл, 2,2,2трихлоретоксикарбоніл, триброметоксикарбоніл, 2етиніл(2)пропоксикарбоніл, циклопропілметоксикарбоніл, ізоборнілоксикарбоніл, 1піпериділоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл ("Z" або "Cbz"), 4-фенілбензилоксикарбоніл, 2метилбензилокси-карбоніл, α-2,4,5,тетраметилбензилоксикарбоніл ("Tmz"), 4метоксибензилоксикарбоніл, 4фторбензилоксикарбоніл, 4хлорибензилоксикарбоніл, 3хлорибензилоксикарбоніл, 2хлорибензилоксикарбоніл, дихлорибетияоксикарбоніл, 4-бромбензилоксикарбоніл, οрτοбромбензилоксикарбоніл, 3бромбензилоксикарбоніл, 4нітробензилоксикарбоніл, 4ціанобензилоксикарбоніл, 4(децилокси)бензилоксикарбоніл та ін.; бензоілметилсульфонільна група, дитіасукциноільна ("Dts") група, 2-(нітро)фенілсульфеніяьпа група ("Nps"') група, дифенілфосфіноксидна група та ін. Різновидності аміно-захисної групи, яка використовується, звичайно не є критичними, наскільки дериватизована аміногрупа є стабільною до умов наступних реакцій і може бути вилучена у відповідній точці, не впливаючи при цьому на решту сполуки. Додаткові приклади аміно захисних груп включають фенілацетил, форміл ("For"), тритіл (Trt), ацетил, трифторацетил (TFA), трихлорацетил, дихлорацетил, хлорацетил, бромацетил, йодацетил, бензоіл, трет-амілоксикарбоніл, третбутилоксикарбоніл, 3,4диметоксибензилоксикарбоніл, 4(фенілазо)бензилоксикарбоніл, 2фурфурилоксикарбоніл, дифенілметоксикарбоніл, 1,1-диметилпропоксикарбоніл, фталіл чи фталімідо, сукциніл, аланіл, лейцил та 8квінолілоксикарбошл, бензил, дифенідметил, 2нітрофенілтіо, 2,4-динітрофенштіо, мегансульфоніл, пара-толуолсульфоніл, Ν,Νдиметиламінометилен, бензиліден, 2гідроксибензиліден, 2-пдрокси-5-хлорбензиліден, 2-гідрокси-1-нафтилметилен, 3-гідрокси-4піридилметилен, циклогексиліден, 2етоксикарбонілциклогексиліден, 2етоксикарбонілциклопентиліден, 2ацетилциклогексиліден, 3,3-диметил-5оксициклогексиліден, дифенілфосфорил, дибензилфосфорил, 5-метил-2-оксо-2Н-1,3-діоксол-4метил, триметилсиліл, триетилсиліл, трифенілсиліл, 2-(р-біфеніл)-1-метилетоксикарбоніл, діізопропілметоксикарбоніл, циклопентилоксикарбоніл, адамантилоксикарбоніл, трифенілметил, триметилсилан, фенілтіокарбоніл, паранітробензилкарбоніл. 25 Інші аміно-захисні групи включають 2,7-ди-tбутил-[9-(10,10-діоксо-10,10,10,10-тетрагідротіоксантил)]метилоксикарбоніл, 2триметилсилілетилоксикарбоніл; 2фенілетилоксикарбоніл, 1,1-диметил-2,2дибромоетилоксикарбоніл; 1-метил-1-(4біфеніліл)етилоксикарбоніл; рнітробензилоксикарбоніл; 2-(р-толуолсульфоніл)етилоксикарбоніл, m-хлор-рацилоксибензилоксикарбоніл; 5бензиізоксазолілметилоксикарбоніл, р(дигідроксиборил)бензилоксикарбоніл; mнітрофенілоксикарбоніл, онітробензилоксикарбоніл; 3,5диметоксибензилоксикарбоніл; 3,4-диметокси-6нітробензилоксикарбоніл; Ν'-ртолуолсульфоніламінокарбоніл; tамілоксикарбоніл; рдецилаксибензилоксикарбоніл; 2,2диметоксикарбонілвінілоксикабоніл; ди(2піридил)метилоксикарбоніл; 2фуранілметилоксикарбоніл; дитіасукциімід; 2,5диметилпірол; 5-дибензилсуберил, та метансульфонамід. Кращими аміно-захисними групами є Вос, Z/Cbz та Fmoc. Інші приклади аміно-захисних груп добре відомі в галузі органічного синтезу та пептидів і описані, наприклад, T.W. Green and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2" ed., John Wiley and Sons, New York, Chapter 7, 1991; M. Bodanzsky, Principles of Peptick Synthesis, 1st and 2nd revised ed., Springer-Verlag, New York, 1984 and 1993; Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis 2nd ed., Pierce Chemival Co, Rockford, IL 1984; L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Придатні аміно-захисні групи також наведені в, наприклад, WO 98/07685. В одному з варіантів втілення проміжну сполуку формули (5) можна одержати шляхом реакції проміжноїсполуки формули (4) з аміном формули H2N-R4, де R4 вибраний з групи, яка, яка була ви 86030 26 значена вище. Приклади амінів, які відповідають формулі H2N-R4 включають бензиламін, ізобутиламін, n-бутиламін, пентиламін, ізоаміламін, циклогексанметиламін, нафтиленметиламін та ін. На вищенаведеній схемі енантіометрично чисті сполуки формули (5) можна одержати лише тоді, коли сполука формули (4) також є енантіометрично чистою. Якщо сполуки формули (4) являють собою суміш стереоізомерів, то сполуки формули (5) також будуть складатися із суміші стереоізомерів. Звичайно реакцію можна проводити у широкому температурному інтервалі, наприклад, при температурах приблизно від -20°С до приблизно 200°С, але краще, однак це не є необхідністю, проводити реакцію при температурі, при якій розчинник починає кипіти зі зворотнім холодильником. Відповідно співвідношення між сполукою формули (4) та амінувальним агентом можуть знаходитися у межах від 1:1 до 1:99. Краще, коли співвідношення між сполукою формули (4) та амінувальним агентом знаходяться у межах від 1:10 до 1:20, а ще краще, коли співвідношення становить приблизно 1:14. В одному з варіантів втілення реакцію амінування проводять в присутності приблизно 14 еквівалентів ізобутиламіну, при кімнатній температурі та при перемішуванні протягом ночі при температурі приблизно 65°С. Сполуки формули (6) Сполуку формули (6) одержують шляхом сполучення проміжної сполуки формули (3) зі сполукою формули (5), де захисна група (PG), замісники R2, R3, R4, відхідна група (LG) та електрофільна група (Е) є такими, як визначені вище. Альтернативний шлях одержання сполук формули (6) включає амінування сполуки формули (3) з одержанням сполуки формули (11) 27 86030 28 після чого проводять атаку амінофунюзональністю сполуки формули (11) на епок сидний атом вуглецю сполуки формули (4) ч одержанням сполуки формули (6). Конкретною групою сполук є ті такі сполуки формули (6), до яких чинними є такі обмеження: R2 являє собою водень; R3 являє собою арилС1-4алкіл, зокрема, арилметил, більш конкретно - фенілметил; R4 являє собою незаміщений С1-6алкіл або С16алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, С37циклоалкілу та аміногрупи, необов'язково монозаміщеної чи дизаміщеної, де замісники вибрані зпоміж С1-4алкілу, арилу, Het1 та Het2. Кращою групою сполук формули (6) є такі сполуки, де сульфонамідна група приєднана до бензоксазольної групи в позиції 6, як показано на формулі (6") внизу. Придатною групою сполук є сполуки формули (6) у формі солі, де сіль вибрана з-поміж трифторацетату, фумарату, хлорацетату та метансульфонату. Особливо цікавою сполукою згідно з винаходом є сполука формули (6'"). Цікавою групою сполук є такі сполуки формули (6), де R2 є вибраний з груп, які визначені вище, де R3 вибраний з групи, яка включає С1-4алкіл, арил, С3-7циклоалкілС1-4алкіл, арилС1-4алкіл, та де R4 являє собою водень чи С1-4алкіл. Придатною групою сполук є такі сполуки формули (6), де R2 являє собою водень; R3 являє собою арилС1-4алкіл; R4 являє собою С1-4алкіл; зокрема R2 являє собою водень; R3 являє собою арилметил; та R4 являє собою ізобутил. У більш кращому варіанті втілення, сульфонільна похідна формули (3) являє собою сульфонгалоїд формули (3"), де X являє собою фтор, хлор, бром, йод, переважно - хлор; причому вказаний сульфонгалоїд вступає в реакцію з проміжною сполукою формули (5'), де R2 являє собою водень, R3 являє собою бензил та R4 являє собою ізобутил, для одержання сполуки згідно з винаходом кращої формули (6'"), де PG переважно являє собою Вос та Ε являє собою метил. 29 Дані сполуки згідно з винаходом, які мають загальну формулу (6), одержують шляхом реакції сульфонільної похідної формули (3) з придатною проміжною сполукою формули (5) в придатних розчинниках у лужних умовах. Придатні лужні умови включають основи, такі як вказані вище та кислотні акцептори, такі як триетиламін та піридин. Придатні розчинники також були описані вище, де кращими з них є інертні розчинники, такі як, наприклад, етилацетат, метиленхлорид, дихлорметан та тетрагідрофуран. Співвідношення еквівалентів між сполукою формули (4) та сполукою формули (3) може зна Придатними амінувальними агентами с такі, як вказані вище, серед них кращим є метиламін. Придатними розчинниками с такі, як вказані вище, серед них кращими є ізопропанол та ацетонітрил. Групи -R6 та -R8 можуть бути введені напряму амінувальними агентами чи введені послідовно за допомогою другої реакції па аміногрупі. Співвідношення еквівалентів між спол>кою формули (6) та амінувальним агентом може знаходитись у межах відповідно від 1:1 до 1:99. Краще, коли співвідношення еквівалентів між сполукою формули (6) та амінувальним агентом становить приблизно 1:35. У варіанті втілення сполуку формули (7) одержують шляхом суспендування сполуки формули (6) у розчиннику до повного розчинення. Потім додають амінувальний агент і одержаний розчин перемішують протягом 1 години при температурі між 20 та 180°С, краще - приблизно при 65°С. Сполуки формули (8) Вилучення аміно-захисної групи для одержання сполуки (8) можна досягти у умовах, які не будуть впливати на ту частину молекули, яка залишилась. Ці способи добре відомі у галузі і включають кислотний гідроліз, гідрогеноліз та ін. з використанням відомих кислот у придатних розчинниках. Прикладами кислот, які використовують у вилученні аміно-захисної групи, є неорганічні кислоти, такі як хлорид водню, азотна кислота, соляна кислота, сірчана кислота та фосфорна кислота; 86030 30 ходитись у межах відповідно від 1:1 до 1:8. Краще, коли співвідношення еквівалентів між сполукою формули (4) та сполукою формули (3) становить від 1:1 до 1:4, а ще краще, коли співвідношення становить приблизно 1:1.2. У варіанті втілення винаходу одержання сполуки формули (6) здійснюють шляхом перемішування розчину сполуки формули (5) при температурі вище 65°С, додаванням основи, охолодженням до 50°С та додаванням сполуки формули (6) протягом 3 годин при підтримуванні температури реакції між 40° та 50°С. В іншому варіанті синтез сполуки формули (6) здійснюють при нижчих температурах, наприклад від -20°С до 150°С, краще - при температурі, близькій до кімнатної. Проміжні сполуки формули (6) також є активними інгібіторами ретровірусних протеаз. Сполуки формули (7) Сполуки формули (7) одержують шляхом амінування сполуки формули (6) в присутності амінувального агента та розчинника. органічні кислоти, такі як оцтова кислота, трифтороцтова кислота, метансульфонова кислота та ртолуолсульфонова кислота, кислоти Льюіса, такі як трифторид бору; кислотні катіонні іонообмінні смоли, такі як Dowex 50W™. З цих кислот кращими є неорганічні та органічні кислоти. Кращими є соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота та трифтороцтова кислота, а найкращою є соляна кислота. Кращими з кислот, які використовують, є 20% трифторацтової чи соляної кислоти та ін. у метиленхлориді чи 4М НСІ у діоксані. Розчинник, який використовують, не є особливо обмеженим, умовою є те, щоб він не мав зворотного ефекту на реакцію та розчиняв вихідні матеріали до принаймні певного ступеню. Придатними розчинниками є аліфатичні вуглеводні, такі як гексан, гептан та петролейний етер; ароматичні вуглеводні, такі як бензол, толуол, ксилен та мезитилен; галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорид вуглецю та дихлоретан; етери, такі як діетиловий етер, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан та 1,2-диметоксиатан; спирти, такі як метанол, етанол, пропанол, ізопропанол та бутанол; естери, такі як метилацетат, етилацетат, метилпропіонат та етилпропіонаї; нітріти, такі як ацетонітрил, аміди, такі як Ν,Νдиметилформамід та Ν,Ν-диметилацетамід, сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид та їх суміші. Кращими є ароматичні вуглеводні, спирти та естери. Спирти та естери є більш кращими, а ізопропанол, етанол та етилацетат є їх кращими пред 31 ставниками. Альтернативно, кращими є також суміші етанолу та діоксану. Температура реакції залежить від різних факторів, таких як природа вихідних матеріалів, розчинники та кислоти. Однак вона звичайно знаходиться між -20°С та 150°С, а краще - між 10°С та 100°С. Час реакції, який використовують, залежить від температури реакції та ін. Він зазвичай становить від 5 хвилин до 24 годин, а краще - від 10 хвилин до 10 годин. Приклади реагентів та способів для депротекції амінів з аміно-захисних груп можна знайти в Protective Groups in Organic Synthesis bу Theodora W. Greene, New York, John Wiley & Sons, Inc., 1981, де вказане джерело включено шляхом посилання. Фахівцям у галузі розуміють, що вибір амІнозахисної групи, яку використовували на попередній стадії процесу, буде впливати на реагенти та методики, які використовуються у вилученні амінозахисної групи. Співвідношення еквівалентів між сполукою формули (7) та кислотою у розчиннику може знаходитись у межах відповідно від 1:2 до 1:50. Краще, коли співвідношення еквівалентів між сполукою формули (7) та кислотою у розчиннику становить від 1:2 до 1:8, а ще краще, коли співвідношення становить приблизно 1:4. У варіанті втілення вилучення аміно-захисної групи сполуки формули (7) для одержання сполуки формули (8) здійснюють шляхом перемішуванню розчину сполуки формули (7) у придатному розчиннику при температурі приблизно 65°С, додаванням кислоти у розчиннику протягом 30 хвилин. Краще, коли перед перемішуванням розчину сполуки формули (7) розчин піддають азеотропній дистиляції для вилучення води. Кращий спосіб включає вилучення захисної групи, наприклад вилучення карбобензокси-групи, шляхом гідрогенолізу з використанням паладію на вуглеці у придатній системі розчинника, такому як спирт, оцтова кислота та ін., або їх суміші. Коли захисною групою є t-бутоксикарбонільна група, її можна вилучити, використовуючи неорганічну чи органічну кислоту, наприклад, НСІ або трифтороцтову кислоту у Придатній системі розчинника, такому як діоксан чи метиленхлорид. Одержаний продукт являє собою аміно-сольову похідну. Загалом, реакцію проводять при температурі, яка знаходиться у межах від приблизно 0°С до приблизно 60°С. Загалом, реакція потребує приблизно 1-24 години. Амін формули (8) після депротекції можна полювати та очистити за допомогою відомих у галузі методик, таких як екстракція, випаровування, хроматографія та рекристалізація. Альтернативний спосіб приготування сполук формули (7), (8) та (9), де обидва Rg та Re являють собою водень, можна здійснити шляхом заміни одного з Re чи Rg придатною аміно-захисною групою. У такому випадку депротекцію можна здійснити одночасно з депротекцією атому азоту на лівій стороні молекули. Сполуки формули (9) Сполука формули (9) може вступати в реакцію з придатним реагентом для сполучення радикалу формули R1-L- та одержання. Таким чином, відпо 86030 32 відних 2-аміно-бензоксазолсульфонамідного інгібітору протеази. Сполучення радикалу формули R1-L- можна здійснити в присутності основи, такої як триетиламін (для спиртів одержати карбамат), та необов'язково в присутності 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід соляної кислоти (EDC) та 1гідроксибензотріазолу (НОВТ) (для карбонових кислот одержати амід), або спирту, такого як тpeтбутанол, та у придатному розчиннику, такому як дихлорметан. Реагенти, придатні для введення радикалу формули Ri-L- являють собою реагенти типу R1-L-LG, де LG являє собою відхідну групу, таку як описану у даному описі. Зокрема, реагенти формули R1-L-L(=O)-OH є придатними для сполучення радикалів формули R1-L- у сполуки формули (8). Сполуки формули (8) та (9) можуть бути також одержані так як описано в WO 95/06030 та US 5968942, де вказані джерела наведені шляхом посилання. Цікавою групою сполук є сполуки формули (9), де R1 являє собою радикал формули (10) R9, R10a тa R11b являють собою, кожен незалежно, водень, C1-4алкілоксикарбоніл, карбоксил, амінокарбоніл, моночи ди(C14алкіл)амінокарбонІл, C3-7циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, або C1-4алкіл, необов'язково заміщений арилом, Неt1, Het2, C3-7циклоалкілом, C1алкілоксикарбонілом, карбоксилом, амінокарбоні4 лом, моно- чи ди(C1-4алкіл)амінокарбонілом, аміносульфонілом, C1-4aлкіл-S-(=O)t, гідрокси, ціано, галогеном або аміногрупою, необов'язково моночи дизаміщеною, де замісники кожен незалежно вибрані з-поміж C1-4алкілу, арилу, арилC1-4алкілу, C3-7циклоалкілу, C3-7циклоалкілC1-4алкілу, Het1, Het2, Неt1C1-4алкілу та Het2C1-4алкілу; в результаті чого R9 R10а та атоми вуглецю, до яких вони приєднані, можуть також утворювати C37циклоалкільний радикал; R11b вибраний з групи, яка включає водень, C31 7циклоалкіл, C2-6алкеніл, C2-6алкініл, арил, Het , 2 Het або C1-4алкіл, необов’язково замінений галогеном, гідрокси, C1-4алкіл-S-(=О)t, арилом, C3C3-7циклоалкілC1-4алкілом, Het1, 7циклоалкілом, 2 Het , аміногрупою, необов'язково моно- чи дизаміщеною, де замісники вибрані з-поміж C1-4алкілу, арилу, арилC1-4алкілу, C3-7циклоалкілу, C31 2 1 7циклоалкіл C1-4алкілу, Het , Het , Неt C1-4алкілу та Het2C1-4алкілу; в результаті чого R11b може бути 33 приєднаний до залишку молекули за допомогою сульфонільної групи; t являє собою нуль, один чи два; L являє собою -C(=O)-, -O-C(=O), -NR12-C(=O)-, -О-C1-6алкандіїл-С(-О)-, -NR12-C1-6алкандіїл-С(=О)-, -S(=О)2-, -O-S(=O)2-, -NR12-S(=O)2, де група С(=О) чи група -S(=О)2 приєднана до групи NR2; R12 являє собою водень, C1-6алкіл, C2-6алкеніл, арилC1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C3-7циклоалкіл-C11 1 2 2 6алкіл, арил, Het , Неt C1-6алкіл, Het , Неt C1-6алкіл; та R4 являє собою водень, C1-4алкілоксикарбоніл, карбоксил, амінокарбоніл, моно- чи ди(C14алкіл)амінокарбоніл, C37циклоалкіл, C2-6алкеніл, С2-6алкініл або C1-6алкіл, необов'язково заміщений одним чи більше замісниками, незалежно вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, C3-7циклоалкілу, C14алкілоксикарбонілу, карбоксилу, амідокарбонілу, моно- чи ди(C1-4алкіл)амінокарбонілу, аміносульфонілу, C1-4алкіл-S-(=О)t, гідрокси, ціано, галогену, та аміногрупи, необов'язково заміщеної одним чи більше замісниками, незалежно вибраними зпоміж C1-4алкілу, арилу, арилC1-4алкілу, C31 2 7циклоалкілу, C3-7циклоалкілC1-4алкілу, Het , Het , 1 2 Неt C1-4алкілу та Неt C1-4алкілу; Зокрема групою сполук є такі сполуки формули (9) є такі, до яких застосовуються одне чи більше з нижченаведених обмежень: R1 являє собою водень, Het1, Het2, арил, 1 Неt C1-6алкіл, Неt2C1-6алкіл, арилC1-6алкіл, зокрема, R1 являє собою насичений чи частково ненасичений моноциклічний або біциклічний гетероцикл з 5-8 членами кільця, який включає один чи більше гетероатомних членів кільця, вибраних з азоту, кисню або сірки і який є необов’язково заміщеним або фенілу, який є необов’язково заміщеним одним або більше замісниками; R2 являє собою водень; L являє собою -C(=О)-, О-С(=О), -О-C16алкандіїл-С(=О)-, зокрема L являє собою О-С(=О) або -О-C1-6алкандіїл-С(=О)-, де група у кожному випадку група С(=О) приєднана до групи NR2; R3 являє собою арилC1-4алкіл, зокрема, арилметил, а точніше - фенілметил; R4 являє собою необов'язково заміщений C14алкіл, зокрема - незаміщений C1-6алкіл або C16алкіл, заміщений одним або більше замісниками, вибраними з-поміж арилу, Het1, Het2, C37циклоалкілу та аміногрупи, необов'язково монозаміщеної чи дизаміщеної, де замісники вибрані зпоміж C1-4алкілу, арилу, Het1 та Het2; R6 являє собою водень або метил; і R8 являє собою водень або метил. Особливою групою сполук є такі сполуки формули (9), де NR6R8 являє собою аміногрупу, монометиламіногрупу чи диметиламіногрупу. Особливий інтерес представляють такі сполуки формули (9), де R1 являє собою водень, C16алкіл, C2-6алкеніл, арилC1-6алкія, C3-7циклоалкіл, C3-7циклоалкілC1-6алкіл, арил, Het1, Неt1C1-6алкіл, Het2, Неt2C1-6алкіл, зокрема R1 являє собою водень, C1-6алкіл, С2-6алкеніл, арилC1-6алкіл, C32 7циклоалкіл, C3-7циклоалкілC1-6алкіл, арил, Het , 2 Неt C1-6алкіл. 86030 34 Цікавою групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою водень, C1-6алкіл, С2арилC1-6алкіл, C3-7циклоалкіл, C36алкеніл, 1 1 7циклоалкіл-C1-6алкіл, арил, Het , Неt C1-6алкіл, Het2, Неt2C1-6алкіл; де Het1 є насиченим чи частково ненасиченим моноциклічним гетероциклом з 5 чи 6 членами, який містить один чи більше гетероатомних кільцевих членів, вибраних з азоту, кисню чи сірки та який є необов'язково заміщеним на одному чи більше атомах вуглецю. Іншою цікавою групою сполук є такі сполуки формули (9), де L являє собою -О- С1-6алкандіїд-С(=О)-. Кращою групою сполук є такі сполуки, де сульфонамідна група приєднана до бензоксазольного кільця в позиції 6, як показано на формулі (9"') внизу. Корисною групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою арил або арилC16алкіл; зокрема арильну групу, де визначення R1 додатково включає заміщення на одному чи більше членах кільця, при цьому кожен замісник незалежно вибраний з C1-4алкілу, гідроси, галогену, необов'язково моно- чи дизаміщеної аміногрупи, необов'язково моно- чи дизаміщеного аміноC16алкілу, нітро та ціану; краще коли замісник вибраний з метилу, етилу, хлору, йоду, брому, гідрокси, та ціано, зокрема арильної групи з 6-12 членами кільця, а ще краще - арильної групи, яка в позначенні R1 містить 6 членів кільця. Корисною групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою Het2 або Неt2C1-6алкіл, де Het2 в позначенні R1 містить один чи більше гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з азоту, кисню та сірка; зокрема Het2 група позначення R1 є додатково заміщеною на одному чи більше членах кільця, де кожен замісник є незалежно вибраний з-поміж C1-4алкілу, гідроси, галогену, необов'язково моно- чи дизаміщеної аміногрупи та ціано; краще, коли замісник вибраний з метилу, етилу, хлору, йоду, брому, гідрокси, аміногрупи та ціано. Іншою групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою Het2 або Неt2C1-6алкіл, L являє собою -C(=О)-, -О-С(=О)-, -О-C1-6алкандіїлС-(=О)-, зокрема Het2 в позначенні R1 являє собою ароматичний гетероцикл з 5 чи 6 членами кільця, кожен з яких незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки, більш конкретно Het2 група являє собою ароматичний гетероцикл з 5 чи 6 членами кільця, які містять два чи більше гетероатомних членів кільця, кожен з яких незалежно вибраний з азоту, кисню або сірки. Корисною групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою Неt1C1-6алкіл або Het1, зокрема Het1 в позначенні R1 являє собою моноцикл з 5 чи 6 членами кільця, де Het1 містить один 35 чи більше гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки; зокрема Het1 група позначення R1 є додатково заміщеною на одному чи більше атомах вуглецю, де кожен замісник є незалежно вибраний з-поміж C1-4алкілу, гідроси, галогену, необов'язково моно- чи дизаміщеної аміногрупи та ціано; краще, коли замісник вибраний з метилу, етилу, хлору, йоду, брому, гідрокси, аміногрупи та ціано. Корисною групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою Het1, де вказаний Het1 являє собою біцикл з 8 чи 10 членами кільця, де Het1 містить один чи більше гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки; зокрема Het1 група позначення R1 є додатково заміщеною на одному чи більше атомах вуглецю, де кожен замісник є незалежно вибраний з-поміж C1-4алкілу, гідроси, галогену, необов'язково моночи дизаміщеної аміногрупи та ціано; краще, коли замісник вибраний з метилу, етилу, хлору, йоду, брому, гідрокси, аміногрупи та ціано, зокрема Het1 група містить 2 чи більше гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню. Корисною групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою Het1, де вказаний Het1 являє собою насичену біциклічну групу з 5 чи 10 членами кільця, де Het1 містить один чи більше гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з азоту, кисню та сірки; зокрема Het1 група позначення R1 є додатково заміщеною на одному чи більше атомах вуглецю, де кожен замісник є незалежно вибраний з-поміж C1-4алкілу, гідроси, галогену, необов'язково моно- чи дизаміщеної аміногрупи та ціано; краще, коли замісник вибраний з метилу, етилу, хлору, йоду, брому, гідрокси, аміногрупи та ціано, зокрема Het1 група містить 5-8 членів кільця; зокрема Het1 група містись 6-8 членів кільця, причому Het1 група містить 2 чи більше гетероатомів, вибраних з азоту, сірки та кисню. Цікавою групою сполук є такі сполуки формули (9), де R1 являє собою Het1, Het1-C1-6алкіл, Het2, Неt2-C1-6алкіл; де Het1 та Het2 вибрані з тіазолілу, імідазолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, діоксазолілу, піразолілу, піразинілу, імідазолінонілу, квінолінілу, ізоквінолінілу, індоліду, піридазинілу, піридинілу, піролілу, піранілу, піримідинілу, фуранілу, тріазолілу, тетразолілу, бензофуранілу, бензоксазоділу, ізоксазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, тіофенілу, тетрагідрофурофуранілу, тетрагідропіранофуранілу, бензотіофенілу, карбазолілу, імідазолонілу, оксазолонілу, індолізинілу, тріазинілу, квіноксалінілу, піперидинілу, піперазинілу, морфоніліну, тіаморфодінілу, піразинілу, тієнілу, тетрагідроквінолінілу, тетрагідроізоквінолшілу, βкарболінілу, діоксанілу, дітіанілу, оксоланілу, діоксоланілу, тетрагідротіофенілу, тетрагідропіранілу, тетрагідропіранілу; де Het1 та Het2 є необов'язково бензозлиті; причому Het1 та Het2 є необов'язково додатково заміщеними на одному чи більше членах кільця; причому Het2 переважно вибраний з тіазолілу, імідазолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, піразолілу, піридинілу, необов'язково заміщених на одному чи більше членах кільця. Корисною групою сполук є такі сполуки формули (9), де R2 являє собою водень; R3 являє со 86030 36 бою алкіларил; R4 являє собою C1-4алкіл; зокрема R2 являє собою водень; R3 являє собою метидарил; R4 являє собою ізобутил. Придатною групою сполук є сполуки формули (9) у формі солі, де сіль вибрана з-поміж трифторацетату, фумарату, хлорацетату та метансульфонату. Зручним способом одержання сполук формули (9), де R6 та R8 являють собою водень може бути спосіб, аналогічний методиці, представленій на схемі А та, де один з R6 або R8 заміщують придатною захисною групою (PG), такою як, наприклад, ацетильна чи алкоксикарбонільна група, або будь-яка інша, як описана вище. У такому разі депротекцію можна здійснювати одночасно з депротекцією атому азоту на лівій стороні молекули. У варіанті втілення спосіб одержання інгібітору ретровірусної протеази згідно з даним винаходом і, зокрема, 2-аміно-бензоксазолсульфонамідного інгібітору протеази включає стадії: - реакції сполуки загальної формули (6), де PG, R2, R3, R4 та Ε незалежно вибрані з групи, яка визначена вище, з амонієм для одержання проміжної сполуки (7), - депротекції одержаної проміжної сполуки формули (7) та - реакції проміжної сполуки (8) після депротекції в придатному розчиннику з придатним радикалом формули R1-L- для одержання інгібітору ретровірусної протеази. Нижченаведений Приклад 2 ілюструє одержання 2-аміно-бензоксазолсульфонамідного інгібітору протеази згідно з цим способом. В іншому варіанті втілення спосіб одержання інгібітору ретровірусної протеази згідно з даним винаходом і, зокрема, 2-амінобензоксазолсульфонамідного інгібітору протеази включає стадії: - реакції сполуки загальної формули (6), де PG, R2, R3, R4 та Ε незалежно вибрані з групи, яка визначена вище, з метиламіном для одержання проміжної сполуки (7), - депротекції одержаної проміжної сполуки формули (7) та - реакції проміжної сполуки (8) після депротекції в придатному розчиннику з придатним радикалом формули R1-L- для одержання інгібітору ретровірусної протеази. Нижченаведений Приклад 3 ілюструє одержання 2-аміно-бензоксазолсульфонамідного інгібітору протеази згідно з цим способом. Сполуки формули (6), (7), (8) та (9) можуть бути також перетворені у відповідні N-оксидні форми за відомими у галузі методиками перетворення трьохвалентного азоту в його N-оксидну форму. Вказана реакція N-окиснення може бути загалом проведена шляхом реакції вихідного матеріалу формул (6), (7), (8) та (9) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Придатні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужного або лужноземельного металу, напр., пероксид натрію, пероксид калію; придатні органічні пероксиди можуть включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбоперококсойна кислота або гало-заміщена бензол 37 карбоперококсойна кислота, наприклад, 3-хлоробензолкарбоперококсойна кислота, пероксоалканойні кислоти, наприклад, пероксооцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, тер-бутил гідропероксид. Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі алканоли, наприклад, етанол, та ін. вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, напр., 2бутанон, галогеновані вуглеводні, напр., дихлорметан та суміші таких розчинників. У вищенаведених способах приготування продукти реакції можуть бути ізольовані від реакційного середовища і, при необхідності, піддані додатковому очищенню згідно з методиками, загалом відомими у галузі, такими як, наприклад, екстракція, кристалізація, дистиляція, розтирання в порошок та хроматографія. Термін "заміщений" при його використані будьде в даному винаході означає, що один чи більше атомів водню на атомі, вказаному у виразі "заміщений" заміщується з вибором із вказаної групи, за умови, що вказана звичайна валентність атома не перевищується і, що заміщення приводить до одержання хімічно стабільної сполуки, тобто сполуки, яка є достатньо стійкою, щоб витримати ізоляцію до придатного ступеня чистоти від реакційної суміші та введення до складу композиції терапевтичного агента. Як використано тут, термін „гало" або „галоген" як група чи частина групи є родовим для фтору, хлору, брому чи йоду. Термін "алкіл" окремо, або у комбінації означає прямі та розгалужені ланцюгові насичені вуглеводні радикали, які містять від 1 до 10 атомів вуглецю, краще - від 1 до 8 атомів вуглецю, а ще краще - 1-6 атомів вуглецю. Приклади таких радикалів включають метил, етил, η-пропіл, ізопропіл, n-бутил, ізобутил, сек-бутил, трет-бутил, 2метилбутил, пентил, ізо-аміл, гексил, 3метилпентил, октил та ін. Термін "C1-4алкіл" як група чи частина групи позначає прямі та розгалужені ланцюгові насичені вуглеводні радикали, які містять від 1 до 4 атомів вуглецю, такі як, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил та 2-мети[дпропіл. Термін "C1-6алкіл" як група чи частина групи позначає прямі та розгалужені ланцюгові насичені вуглеводні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як групи, визначені для C1-4алкілу та пентил, гексил, 2-метилбутил, 3-метилпентил та ін. Термін "C2-6алкеніл" як група чи частина групи позначає прямі та розгалужені ланцюгові насичені вуглеводні радикали, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю з принаймні одним подвійним зв'язком, такі як, наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл та ін. Термін "C2-6алкініл" як група чи частина групи позначає прямі та розгалужені ланцюгові насичені вуглеводні радикали, які містять від 2 до 6 атомів вуглецю з принаймні одним потрійним зв'язком, такі як, наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл та ін. Термін "C1-6алкаденіл" як група чи частина групи позначає бівалентні прямі та розгалужені ланцюгові насичені вуглеводні радикали, які містять від 1 до 6 атомів вуглецю, такі як, наприклад, 86030 38 метилен, етан-1,2-дііл, пропан-1,3-дііл, пропан-1,2дііл, бутан-1,4-дііл, пентан-1,5-дііл, гексан-1,6-дііл, 2-метилбутан-1,4-дііл, 3-метил-пентан-1,5-дііл та ін. Термін "циклоалкіл" окремо, або у комбінації означає насичений або частково насичений моноциклічний, біциклічний або поліциклічний алкільний радикал, де кожна циклічна група містить від приблизно 3 до приблизно 8 атомів вуглецю, краще - від приблизно 3 до приблизно 7 атомів вуглецю. Приклади моноциклічних циклоаклкільних радикалів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил та ін. Приклади поліциклічних циклоаклкільних радикалів включають декагідронафтил, біцикло[5.4.0]ундецил, адамантил та ін. Термін "C3-7циклоалкіл" як група чи частина групи є родовим до циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу або циклогептилу. Мається на увазі, що термін "арил" як група чи частина групи охоплює феніл та нафтил, де обидва можуть бути необов'язково заміщеними одним чи більше замісниками, незалежно вибраними зпоміж C1-6алкілу, необов'язково моно- чи дизаміщеного аміноC1-6алкілу, C1-4алкілокси, галогену, гідрокси, гідроксиC1-6алкілу, необов'язково моночи дизаміщеної аміногрупи, нітро, ціано, галоC1карбоксилу, C1-6алкоксикарбонілу, C36алкілу, 1 7циклоалкілу, Het , необов'язково моно- чи дизаміщеного амінокарбонілу, метилтіо, метилсульфонілу та фенілу, необов'язково заміщеного одним чи більше замісниками, кожен незалежно вибраний з-поміж C1-6алкілу, необов'язково моно- чи дизаміщеного аміноC1-6алкілу, C1-6алкілокси, галогену, гідрокси, необов'язково моно- чи дизаміщеної аміногрупи, нітро, ціано, галоC1-6алкілу, карбоксилу, C1-6алкоксикарбонілу, C3-7циклоалкілу, Het1, необов'язково моно- чи дизаміщеного амінокарбонілу, метилтіо та метилсульфонілу; де необов'язкові замісники на будь-якій аміно-функціональній групі незалежно вибраними з-поміж C1-6алкілу, C11 1 1 6алкілокси-D-, Het -D, Неt C1-6алкілу, Неt C1-6алкілD, Неt1окси-D, Неt1окси-C1-4алкіл-D, феніл-D, феніл-окси-D, фенілокси-C1-4алкіл-D, феніл-C1-6алкілD, C1-6алкілоксикарбоніл-аміно-D, аміно-D, аміноC1-6алкілу та аміноC1-6алкілу-D, де кожна з аміногруп може бути необов'язково моно, або, де можливо, дизаміщеною C1-4алкілом та де D визначається як C1-6алкандііл, -С(=О)-, -C(=S)-, -S(=О)2-, C1-6алкандііл-С(=О)-, C1-6алкандііл-С(=S)або C1-6алкандііл-С(=О)2-, де точкою приєднання D до решти молекули є C1-6алкандіільна група в структурах, які містять вказану групу. Термін "галоC1-6алкіл" як група чи частина групи визначається як C1-6алкіл, заміщений одним чи більше атомами галогену, краще атомами хлору чи фтору, найкраще - атомами фтору. Краще, коли гало C1-6алкільні групи включають, наприклад, трифтометил та дифторметил. Термін "гідроксиC1-6алкіл" як група чи частина групи визначається як C1-6алкіл, заміщений однією чи більше гідрокси-групами. Термін "Het1" як група чи частина групи означає насичений або частково насичений моноциклічний, біциклічний або трициклічний гетеро цикл з 39 3-14 членам кільця, краще -5-10 членами кільця, а найкраще - 5-8 членами кільця, який містить один чи більше гетероатомних членів кільця, кожен незалежно вибраний з азоту, кисню чи сірки і, який необов'язково заміщений на одному чи більше атомах азоту кільця C1-6алкілом та необов'язково заміщений на одному чи більше атомах вуглецю C1-6алкілом, необов'язково моно- чи дизаміщеного аміноC1-6алкілу, гідроксиC1-6алкілу, C1-6алкілокси, галогену, гідрокси, оксо, необов'язково моно- чи дизаміщеного аміну, нітро, ціану, галоC1-6алкілу, карбоксилу, C1-6алкокенкарбонілу, C3-7циклоалкілу, необов'язково моно- чи дизаміщеного амінокарбонілу, метилтіо, метилсульфонілу, необов'язково заміщеного фенілу; де необов'язкові замісники на будь-якій аміно-функціональній групі незалежно вибрані з-поміж C1-6алкілу, C1-6алкілокси-D-, Het2D, Неt2C1-6алкілу, Het2C1-6алкіл-D, Het2окси-D, Неt2окcи-C1-4алкіл-D, арил-D, арилокси-D, арилокси-C1-4алкіл-D, арил-C1-6алкіл-D, C1аміно-D, аміноC16алкілоксикарбоніламіно-D, 6алкілу та аміноC1-6алкілу-D, де кожна з аміногруп може бути необов'язково моно, або, де можливо, дизаміщеною C1-4алкілом та де D є таким, як визначено вище. Термін "Het2" як група чи частина групи означає ароматичний моноциклічний, біциклічний або трициклічний гетероцикл з 5-14 членам кільця, краще - 5-10 членами кільця, а найкраще - 5-6 членами кільця, який містить один чи більше гетероатомних членів кільця, кожен незалежно вибраний з азоту, кисню чи сірки і, який необов'язково заміщений на одному чи більше атомах азоту кільця C1-6алкілом та необов'язково заміщений на одному чи більше атомах вуглецю C1-6алкілом, необов'язково моно- чи дизаміщеного аміноC16алкілу, гідроксиC1-6алкілу, C1-6алкілокси, галогену, гідрокси, оксо, необов'язково моно- чи дизаміщеного аміну, нітро, ціану, галоC1-6алкілу, карбоксилу, C1-6алкоксикарбонілу, C3-7циклоалкілу, необов'язково моно- чи дизаміщеного амінокарбонілу, метилтіо, метилсульфонілу, фенілу; де необов'язкові замісники на будь-якій аміно-функціональній групі незалежно вибрані з-поміж C1-6алкілу, C11 1 1 6алкілокси-D-, Het -D, Неt C1-6алкілу, Неt C1-6алкіл1 1 D, Het oкси-D, Неt окси-C1-4алкіл-D, арил-D, арилокси-D, арилокси-C1-4алкіл-D, арил-C1-6алкіл-D, C1-6алкілоксикарбоніламіно-D, аміно-D, аміноC16алкілу та аміноC1-6алкілу-D, де кожна з аміногруп може бути необов'язково моно, або, де можливо, дизаміщеною C1-4алкілом та де D є таким, як визначено вище. Термін "алкокси" або "алкілокси" окремо, або у комбінації означає алкільний етерний радикал, де термін алкіл є таким, як визначений вище. Приклади придатних алкільних етерних радикалів включають метокси, етокси, n-пропокси, ізопропокси, n-бутокси, ізо-бутокси, сек-бутокси, третбутокси, гексанокси та ін. Термін "алкілтіо" означає алкільний тіоетерний радикал, де термін "алкіл" є таким, як визначений вище. Приклади придатних алкілтіо-радикалів включають метилтіо, (SCH3), етилтіо (SCH2CH3), nпропілтіо, ізопропілтіо, n-бутилтіо, ізобутилтіо, секбутилтіо, трет-бутилтіо, n-гексилтіо та ін. 86030 40 Як використано тут, термін (=О) утворює карбонільну групу з атомом вуглецю, до якого він приєднаний. Термін (=О) утворює сульфоксид з атомом сірки, до якого він приєднаний. Термін (=О)2 утворює сульфоніл з атомом сірки, до якого він приєднаний. Як використано тут, термін (=S) утворює тіокарбонільну групу з атомом вуглецю, до якого він приєднаний. Як використано тут, термін "один або більше" охоплює можливість всіх наявних атомів, де можливо, бути заміщеними, переважно, один, два або три. Коли будь-яка варіабельна група (наприклад, галоген або С1-4алкіл) зустрічається більш ніж один раз у складовій, кожне визначення є незалежним. Коли будь-де у даному винаході використовується термін "сполуки винаходу" чи "бензоксазолсульфонамідні сполуки" чи подібний термін, слід розуміти, що він включає сполуки загальних формул (3), (6), (7), (8) та (9) та будь-якої їхньої підгрупи. Цей термін також стосується їх ІV-оксидів, солей, стереізомерних форм, рацемічних сумішей, проліків, естерів та метаболітів, а також їх квартенізованих азотних аналогів. Слід розуміти, що ІVоксидні форми вказаних сполук включають сполуки, де один чи декілька атомів азоту окиснеш до так званого ІV-оксиду. Для терапевтичного застосування солі сполук згідно з винаходом - це такі солі, у яких протиіон є фармацевтично або фізіологічно придатним. Однак, солі, які містять фармацевтично непридатний протиіон можуть також знайти застосування, наприклад, в приготуванні чи очищенні фармацевтично придатної сполуки згідно з даним винаходом. Всі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевтично придатними чи ні, перебувають у межах даного винаходу. Фармацевтично придатні солі сполук згідно з винаходом, тобто у формі водо-, олієрозчинних, або здатних до диспергування продуктів включають звичайні нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі, які утворюються, наприклад, з неорганічних чи органічних кислот або основ. Приклади таких кислотних адитивних солей включають ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентапропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксиетансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталенсульфонат, нікотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат та ундеканоат. Основні солі включають амонієві солі, солі лужних металів, такі як солі натрію та калію, солі лужноземельних металів, такі як солі кальцію та магнію, солі з органічними основами, такі як дициклогексиламінові солі, Ν-метил-D-глукамін, та солі з амінокислотами, такі як саргізин, лізин та ін. Також основні групи, що містять азот, можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкілгалоїди, 41 такі як метил, етил, пропіл та бутил хлорид, броміди та йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил, диетил, дибу тил; та діамілсульфати, галоїди з довгим ланцюгом, такі як децил, лаурил, міристил, та стеарин хлориди, броміди та йодиди, аралкіл галоїди, такі як бензил та фенетил-броміди та ін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають сульфатно-сольовий етанолат та сульфатні солі. Сполуки згідно з винаходом також можуть існувати у їх таутомерних формах. Такі форми, хоча вони точно не вказані у вищеописаних сполуках, мається на увазі, що вони також знаходяться в межах даного винаходу. Термін стереохімічно ізомерні форми сполук даного винаходу, як його використано тут, охоплює всі можливі сполуки, складені з тих же сполучених атомів тою ж послідовністю зв'язків, але з різними трьохвимірними структурами, які не є взаємозамінними та які можуть мати сполуки даного винаходу. Якщо інакше не згадано і не вказано, хімічне визначення сполуки охоплює суміш всіх можливих стереохімічних ізомерних форм, які згадана сполука може мати. Вказана суміш може включати всі діастереомери і/або енантіомери основної молекулярної структури вказаної сполуки. Всі стереохімічно ізомерні форми сполук даного винаходу, як у чистій формі, та і у суміші одна з одною, як слід розуміти, знаходяться в межах даного винаходу. Чисті стереізомерні форми сполук та проміжних сполук, які були згадані тут, визначаються як ізомери, вільні від інших енантіомерних чи діастереомерних форм тієї ж основної молекулярної структури вказаних сполук чи проміжних сполук. Зокрема термін "стереохімічна чиста" стосується сполук чи проміжних сполук, які мають стереохімічний надлишок від принаймні 80% (тобто мінімум 90% одного ізомеру та максимум 10% інших можливих ізомерів) до стереохімічного надлишку 100% (тобто 100% одного ізомеру та без вмісту іншого), більш конкретно, сполук чи проміжних сполук, які мають стереохімічний надлишок 90%-100%, ще більш конкретно - стереохімічного надлишку 94%100%, а ще конкретніше - стереохімічного надлишку 97%-100%. Терміни "енантіомерно чистий" та "діастереомерно чистий" також слід розуміти у схожий спосіб, але стосовно енантіомерного надлишку, відносно діастереомерного надлишку суміші, про яку йде мова. Чисті стереоізомерні форми сполук даного винаходу можуть бути одержані за допомогою відомих у галузі способів. Наприклад, енантіомери можуть бути відділені одна від одної за допомогою селективної кристалізації їх діастереомерних солей оптично активними кислотами чи солями. Прикладами є винна кислота, дибензоілвинна кислота, дитолуоілвинна кислота та камфосульфонова кислота. Альтернативно, енантіомери можуть бути розділені за допомогою методів хроматографії з використанням хіральних стаціонарних фаз. Вказані чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані з відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що реакція проходить стереоспецифічно. Краще, якщо потрібен специфічний 86030 42 стереоізомер, вказана сполука буде синтезована стереоспецифічними способами одержання. В цих способах краще використовувати енантіомерно чисті вихідні матеріали. Діастереомерні рацемати сполук та проміжних сполук даного винаходу можуть бути одержані роздільно звичайними способами. Відповідними способами фізичного розділення, які можуть бути використані, є, наприклад, селективна кристалізація та хроматографія, наприклад, колонкова хроматографія. Для фахівця в даній галузі зрозуміло, що сполуки та проміжні сполуки даного винаходу включають принаймні два асиметричних центра і, таким чином, можуть існувати як різні стереізомерні форми. Ці асиметричні центри показані позначкою (*) на фігурах внизу. Абсолютну конфігурацію кожного асиметричного центру, яка може бути присутньою у сполуках та проміжних сполуках даного винаходу, можна представити стереохімічними дескрипторами R та S, це позначення R та S відповідає правилам, описаним в Pure Appl. Chem. 1976,45, 11-30. Зрозуміло, що даний винахід включає всі ізотопи всіх атомів, що зустрічаються в даних сполуках. Ізотопи включають ті атоми, які мають теж атомне число, але різні масові числа. Як загальний приклад та без обмеження можна навести, що ізотопи водню включають тритій та дейтерій. Ізотопи вуглецю включають С-13 та С-14. Реагенти та розчинники, які згадуються в описі, можуть бути замінені їх функціональними альтернативами, які відомі фахівцю в даній галузі. Також умови реакції, як періоди перемішування, очищення та температуру можна регулювати для оптимізації умов реакції. Також продукти реакції можуть бути виділені з середовища і при необхідності піддані подальшому очищенню за допомогою методик, відомих у галузі, наприклад, екстракцією, кристалізацією, розтиранням в порошок та хроматографією. Деякі проміжні сполуки та вихідні матеріали, які використовуються у вищевказаних способах, є відомими сполуками, а інші можуть бути одержані способами, відомими у галузі одержання вказаних чи схожих сполук. Вищеописані хімічні реакції загалом описані шляхом їх найширшого вживання для приготування сполук даного винаходу. В окремих випадках реакції не можуть бути застосовані, як вини описа 43 ні, до кожної сполуки в описаних межах. Сполуки, яких це стосується, можуть бути легко розпізнані фахівцями в даній галузі. У всіх таких випадках, або реакції можуть бути успішно виконані звичайними модифікаціями, відомими фахівцям в галузі, напр., шляхом відповідного захисту груп, що заважають, заміною на альтернативні звичайні реагенти, звичайною модифікацією умов реакції та ін., або для приготування відповідних сполук даного винаходу будуть застосовані інші реакції, які описані тут чи відомими. У всіх способах приготування всі вихідні матеріали є відомими чи можуть бути одержані з відомих вихідних матеріалів. Також порядок вищевказаних стадій у вказаних способах може бути іншим, ніж вказаний. Сполуки формули (6) знаходять своє застосування в приготуванні медикаменту. Згідно з кращим варіантом втілення дані сполуки формули (6) застосовуються як попередник в приготуванні противірусних ліків, зокрема - луків протни ВІЛ, а конкретно - інгібіторів ВІЛ-протеази. Особливий інтерес в одержанні 2амінобензоксазолсульфонамідних сполук як інгібіторів ВІЛ-протеази, являють сполуки формули (6) та всі проміжні сполуки, які ведуть до утворення стереоізомерних чистих сполук, такі як описані в WO 95/06030, WO 96/22287, WO 96/28418, WO 96/28463, WO 96/28464, WO 96/28465, WO 97/18205 та WO 02/092595, де всі вказані джерела наведені шляхом посилання, і, зокрема, наступних інгібіторів ВІЛ-протеази формули (9): Тетрагідро-фуран-3-іловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-піридин-2-ілметиламіно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (3-[2-ацетиламінобензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Етиловий естер (6-[[2-гідрокси-4-феніл-3(тіазол-5-ілметоксикарбоніламіно)-бутил]-ізобутилсульфамоіл]-бензоксазол-2-іл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-((2-[(6-гідрокси-піридин-3-карбоніл)аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[(піридин-3-карбоніл)аміно]-бенсоксазол-6-сульфоніл)-аміно)-пропіл]карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-піролідин-1-іл-безоксазол6-сульфоніл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер 1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[метил-(2-піролідин-1-ілетил)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-{2-[2-(4-метил-піперазин-1-іл)ацетиламіно]-бензооксазол-6-сульфоніл}-аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер 1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[метил-(5-оксо-піролідин-2карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; 86030 44 Тіазол-5-ілметиловий естер 1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[метил-(піридин-4карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер 1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[метил-(піридин-3карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер 1-бензил-3-((2-[(фуран-3-карбоніл)-метил-аміно] бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно)-2-гідрокси-пропіл]карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[(1-метил-піролідон-2карбоніл)-аміно]-бензооксазол-6-сульфоніл)аміно)-пропіл]-карбамінової кислоти; Тетрагідро-фуран-3-іловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутиламіно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1S,2R)-3-[(2аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Піридин-3-ілметиловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(2,6диметил-фенокси)-ацетамід; 3-аміно-N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідроксипропіл)-2-метил-бензамід; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (3-[(2-ацетиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)карбамінової кислоти; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутиламіно)-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (1-бензил-3-([2-(2-диметиламіно-етиламіно)бензоксазол-6-сульфоніл]-ізобутил-аміно]-2гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Етиловий естер (6-[(3-гексагідро-фуро[2,3b]фуран-3-ілоксикарбоніламіно)-2-гідрокси-4феніл-бутил]-ізобутил-сульфамоіл)-бензоксазол-2іл)-карбамінової кислоти; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2-метиламінобензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]-пропіл)карбамінової кислоти; (3R,3аS,6аR)-гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3іловий естер (1S,2R)-1-бензил-2-гідрокси-3[ізобутил-(2-метиламіно-бензоксазол-6сульфоніл)-аміно]-пропіл}-карбамінової кислоти; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (1-бензил-2-гідрокси-3-(ізобутил-[2-(2-піролідин 45 1іл-етиламіно)-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)пропіл)-карбамінової кислоти; Тетрагідро-фуран-3-іловий естер (1-бензил-2гідрокси-3-[ізобутил-(2-метиламіно-бензоксазол-6сульфоніл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1-бензил-2гідрокси-3-[ізобутил-(2-метиламіно-бензоксазол-6сульфоніл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти; N-(1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-3-гідрокси-2-метил-бензамід; 3-aмінo-(N-1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-2-метил-бензамід; N-(1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-2-(2,6-диметил-фенокси)-ацетамід; Етиловий естер [6-((3-[2-(2,6-диметилфенокси)-ацетиламіно]-2-гідрокси-4-феніл-бутил)ізобутил-сульфамоіл)-бензоксазол-2-іл]карбамінової кислоти; N-(1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-2-(3,5-дихлор-тридин-4-ілокси)-ацетамід; Гексагідро-1,7-діокса-4-аза-інден-3-іловий естер (1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-карбамінової кислоти; (1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-амід 5-метил-ізоксазол-4-карбоної кислоти; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (1-бензил-2-гідрокси-3-[[2-(2-гідрокси-етиламіно)бензоксазол-6-сульфоніл]-ізобутил-аміно]-пропіл)карбамінової кислоти; N-(1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-2-(2,6-диметил-4-нітро-фенокси)-ацетамід; 2-(4-аміно-2,6-диметил-фенокси)-N-(1-бензил2-гідрокси-3-[ізобутил-(2-метиламіно-бензоксазол6-сульфоніл)-аміно]-пропіл)-ацетамід; Гексагідро-1,7-діокса-4-аза-інден-3-іловий естер (3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензокеазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-лропіл)-4бром-2-метил-бензамід; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутал-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(4ціано-2,6-диметал-фенокси)-ацетамід; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутал-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(2аміно-4,6-диметил-піримідин-5-ілокси)-ацетамід; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (3-{(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)-піридин-2ілметил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(4,6диметил-піримідин-5-ілокси)-ацетамід; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(2аміно-тіазол-4-іл)-ацетамід; 86030 46 Піридин-3-ілметиловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-піридин-2-ілметиламіно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (3-[{2-амінобензоксазод-6-сульфоніл)-піридин-2-ілметиламіно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)піридин-2-ілметил-аміно]-1-бензил-2-гідроксипропіл)-2-(2,6-диметил-фенокси)-ацетамід; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)піридин-2-ілметил-аміно]-1-бензил-2-гідроксипропіл)-3-гідрокси-2-метил-бензамід; 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3ілметиловий естер (3-[(2-аміно-бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідроксипропіл)-карбамінової кислоти; 2,3-дигідро-[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-2ілметиловий естер (3-[(2-аміно-бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідроксипропіл)-карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(3,4діаміно-2,6-диметил-фенокси)-ацетамід; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(4,6диметил-1Н-бензоімідазол-5-ілокси)-ацетамід; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(2,6диметил-фенокси)-4-гідрокси-бутирамід; (3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гІдрокси-пропіл)-амід 6метил-імідазол[2,1-b]тіазол-5-карбонової кислоти; N-(1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл-)-4-бром-2-метил-бензамід; 3Н-імідазол-4-ілметиловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; 2-гідроксиметил-тіазол-4-ілметиловий естер (3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутиламіно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(4амінометил-2,6-диметил-фенокси)-ацетамід; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер [1-бензил-2-гідрокси-3-(ізобутил-(2-[метил-(3піролідин-1-іл-пропіл)-аміно]-бензоксазол-6сульфоніл)-аміно)-пропіл]-карбамінової кислоти; 2-(3,5-диметил-піридин-4-ілокси)-етиловий естер {3-[(2-аміно-бензооксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл}карбамінової кислоти; Гексагідро-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер [1-бензил-2-гідрокси-3-(ізобутил-(2-[метил-(2піролідин-1-іл-етил)-аміно]-бензоксазол-6сульфоніл)-аміно)-пропіл]-карбамінової кислоти; Гексагідро-1,7-діокса-4-аза-інден-3-іловий естер (1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-карбамінової кислоти; Гексагідро-1,7-діокса-4-аза-інден-3-іловий естер (1-бензил-2-гідрокси-3-[ізобутил-(2 47 метиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно]пропіл)-карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-2-(3,5диметил-піридин-4-ілокси)-ацетамід; 3-оксо-тетрагідро-піроло[1,2-с]оксазол-7іловий естер (3-[(2-аміно-бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідроксипропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-[2-(4-метил-піперазин-1-іл)бензоксазол-6-сульфоніл]-аміно)-пропіл)карбамінової кислоти; Гексагідро-3-фуро[2,3-b]фуран-3-іловий естер (1-бензил-3-[(2-диметиламіно-бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно]-2-гідрокси-пропіл)карбамінової кислоти; Метиловий естер (6-([2-гідрокси-4-феніл-3(тіазол-5-ілметоксикарбоніламіно)-бутил]-ізобутилсульфамоіл)-бензоксазол-2-іл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[(5-оксо-піролідин-2карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-3-((2[(фуран-3-карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно)-2-гідрокси-пропіл]карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[(1-метил-піперидин-4карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[(піридин-2-карбоніл)аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)-пропіл]карбамінової кислоти; 2-хлор-тіазол-5-ілметиловий естер (3-[(2аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1-бензил-3-([2-(2диметиламіно-ацетиламіно)-бензоксазол-6сульфоніл]-ізобутид-аміно)-2-гідрокси-пропіл) карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1-бендад-2гідрокси-3-[ізобутил-(2-піперазин-1-іл-бензоксазол6-сульфоніл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1-бензил-2гідрокси-3-[ізобутил-(2-піперидин-1-іл-бензоксазол6-сульфоніл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1-бензил-2-(2гідрокси-3-[ізобутил-(2-(2-[метил-(2-піролідин-1-ілетил)-аміно]-ацетиламіно)-бензоксазол-6сульфоніл)-аміно]-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (1-бензил-3-[(2диметиламіно-бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутиламіно]-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Оксазол-5-ілметиловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[(піридин-4-карбоніл)аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)-пропіл]карбамінової кислоти; 86030 48 Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-(2-[метил-(піридин-2карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл)-аміно)пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-{2-[метил-(1-метил-піперидин3-карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл}аміно)-пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-{2-[метил-(1-метил-піперидин4-карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфотл}аміно)-пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-3-((2-[(2хлор-тридин-4-карбоніл)-метил-аміно]бензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно)-2гідрокси-пропіл]-карбамінової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер [1-бензил-2гідрокси-3-(ізобутил-{2-[метил-(1-метил-піролідин2-карбоніл)-аміно]-бензоксазол-6-сульфоніл}аміно)-пропіл]-карбамінової кислоти; N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-3гідрокси-2-метил-4-нітро-бензамід; 4-аміно-N-(3-[(2-аміно-бензоксазол-6сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідроксипропіл)-3-гідрокси-2-метил-бензамід; (3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-амід 7метил-бензоксазол-6-карбонової кислоти; (3-[(2-аміно-бензоксазол-6-сульфоніл)ізобутил-аміно]-1-бензил-2-гідрокси-пропіл)-амід 4метил-бензо[1,3]діоксол-5-карбонової кислоти; Тіазол-5-ілметиловий естер (3-[(2-амінобензоксазол-6-сульфоніл)-ізобутил-аміно]-1бензил-2-гідрокси-пропіл)-карбамінової кислоти; та будь-яких їх стереоізомерних форм та фармацевтично прийнятних адитивних солей. Таким чином, даний винахід також стосується інгібіторів ВІЛ-протеази формули (9) або будь-якої її фармацевтично прийнятної солі, чи її проліків, одержаних з використанням сполуки формули (6) як проміжної сполуки, де обидві сполука формули(6) та інгібітори ВІЛ-протеази формули (9) одержані, як описано у даному винаході. Зрозуміло, що нижченаведені приклади ілюструють даний винахід. Ці приклади наведені для ілюстрації винаходу та не призначені для обмеження обсягу даного винаходу. Приклади Приклад 1 ілюструє одержання бензоксазолсульфонамідної сполуки згідно з винаходом, яка відповідає формулі (6) шляхом реакції сульфонілхлориду з прооміжною сполукою формули (5). Приклади 2 та 3 ілюструють одержання 2-аміно бензоксазолсульфонамідних інгібіторів протеази з використанням сульфонамідної сполуки згідно з винаходом. Приклад 1 Одержання беноксазол сульфонамідної сполуки Бензоксазолсульфонамід, представлений сполукою 6-е на нижченаведеній Схемі С, можна одержати наступним чином: Проміжну сполуку 2-е одержували шляхом додавання 2-меркаптобензоксазолу (с-1, який є ана 49 логічним сполуці формули (1) вище) (1200г, 7,94молів) до 8500мл етилацетату в посудині ємністю 20л. Потім при кімнатній температурі до цієї реакційної суміші додавали по краплинах додавали 1420г (10,29молів) карбонату кальцію, йодметан (1423г, 8,76молів), підтримуючи при цьому внутрішню температуру нижче 40°С. Цю суміш перемішували протягом 24 годин при зниженні внутрішньої температури до 20°С. Потім реакційну суміш обробляли 4000мл води та 138 г NH4OH при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Органічну фазу відділяли та фільтрували. Водну фазу екстрагували 1200 мл етилацетату. Органічні шари збирали та промивали 1500мл води. Органічну фазу випаровували при зниженому тиску до кінцевого об'єму приблизно 2000мл. Додавали сульфат магнію і суміш фільтрували. Фільтрат випаровували при зниженому тиску і в результаті одержали 1288г проміжної сполуки с-2 (вихід - 98%/ВЕРХ чистота - 99,6%). Для одержання проміжної сполуки с-3 хлорсульфонову кислоту (3890г; 33,3моля) перемішували в атмосфері азоту. Порціями додавали проміжну сполуку с-2, підтримуючи внутрішню температуру нижче 60°С за допомогою зовнішнього охолодження. Після завершення додавання проміжної сполуки b-2 реакційну суміш перемішували при 85°C протягом ночі. Нагрівання закінчували і реакційну суміш охолоджували до 65°С. По краплинах додавали SOCІ2 при контрольованому вивільненню газів шляхом ефективного перемішування. Цю суміш перемішували протягом ночі при 65°С. Цю реакційну суміш додавали до суміші EtOAc (6,9кг) та льоду (9,2кг), підтримуючи при цьому температуру нижче 0°С. Органічний шар ізолювали. Водну фазу екстрагували ЕtOАс (3,1кг). Комбінований органічний шар промивали 7,5% NаНСО3 (210г/2,8л води). Через те, що рН цього водного шару залишався на позначці 1, додавали ще 125 г ИаНСОз. Суміш перемішували протягом 1 години, а потім розділяли фази. Органічний шар висушували за допомогою NаНСО3 (2,5кг). Після фільрації одержали 1935г проміжної сполуки с-3 (вихід 86030 50 94%/ВЕРХ чистота - 94%), яку використовували для одержання сполуки с-6. Проміжну сполуку с-5 одержували шляхом реакції в ємності об'ємом 20л 1595г проміжної сполуки с-4 в інертних умовах з 2400г ізопропанолу. При кімнатній температурі додавали 6198г ізобутиламіну. Реакційну суміш нагрівали та перемішували протягом ночі при внутрішній температурі 65°С. Надлишок ізобутиламіну видаляли, наскільки це можливо, шляхом дистиляції при 85°С. Потім додавали 3л гексану і розчинники вилучали шляхом азеотропної дистиляції при 90°С. Азеотропну дистиляцію гексаном повторювали 3 рази. Продукт, що залишився в 20л ємності, кристалізували охолодженням протягом ночі при кімнатній температурі. Твердий білий сирий продукт розчиняли додаванням 3л ЕtOАс і нагрівали до 65°С. Після повного розчинення білого сирого продукту здійснювали дистиляцію 1,5л ЕtOАс. Розчин, що залишився з проміжною сполукою с-5, перемішували при внутрішній температурі 65°С І використовували in situ для синтезу сполуки с-6. Для одержання сполуки с-6 розчин проміжної сполуки с-5 перемішували при >65°С і додавали триетиламін (1400г). Потім реакційну суміш охолоджували до 50°С і додавали розчин проміжної сполуки с-3 в EtOAc протягом 3 годин при підтримуванні температури реакції 40°С-50°С шляхoм охолодження водою. ТШХ показала відсутність вихідного матеріалу через 30хв., але реакційну суміш перемішували протягом ночі при зниженні внутрішньої температури до 30°С. Суміш нагрівали до 45°С і промивали 5л води, 4,2л води плюс 800г НСl та 4,5л води плюс 250г NаНСО3. Органічний шар відділяли та кристалізували шляхом перемішування протягом ночі при температурі, зниженій до 20°С. Після подальшого охолодження до 0°С-5°С твердий залишок відфільтровували та висушували у вакуумній печі при 40°С, в результаті чого одержали 2585г сполуки с-1 (вихід - 76%, ВЕРХ чистота - 98,2%). 51 Приклад 2 Одержання 2-аміно-бензоксазолсульфонаміду (сполука d-5) Цей приклад ілюструє одержання 2-аміно бензоксазолсульфонамідного інгібітору протеази, представленого як d-5 на Схемі D внизу. Для одержана цього інгібітору протеази проміжну сполуку d-1 завантажували в 10л герметичний реактор і нагрівали до 105°С Тиск підвищували до 2,2 бар. Потім додавали газ NH3 (319 грамів, 18,7 молів газу NH3) до досягнення тиску 7,5-8 бар. Цю реакційну суміш перемішували протягом 15 годин при внутрішній температурі 105-110°С. Потім реакційну суміш охолоджували до внутрішньої температури 35°С і тиск обережно послаблювали. Реакційну суміш збирали в 10л барабан. Цю процедуру повторювали 3 рази для одержання 3 різних порцій (порція 1, 2 та 3). Чистота на ВЕРХ складала 75% для трьох різних порцій. 3 різні порції збирали, об'єднували та випаровували на пристрої Бухі (Büchi) до завершення з кінцевим об'ємом приблизно 6л ізопропанолу. Залишок перемішували та нагрівали при 75°С. Додавали воду (4,5л) і суспензію перемішували протягом 30хв. при 75°С. Потім нагрівання переривали і су 86030 52 міш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували і промивали 400мл ізопропанолу. Продукт висушували протягом 2 днів у вакуумній печі при 50°С для одержання 1514 грамів (вихід - 80%; ВЕРХ чистота - 97,04%) проміжної сполуки d-2. Після цього 1514 грамів проміжної сполуки d-2 перемішували в 32л етилацетату та нагрівали до 60°С. Повільно додавали 2100мл НСІ/ізопропанолу, одержували білий осад та видаляли СО2. Після додавання всього НСІ/ізопропанолу 5N реакційну суміш перемішували протягом 3-4 годин при внутрішній температурі 55°С-60°С. Потім осад фільтрували і промивали 400мл етилацетату. Вологий осад випаровували на пристрої Бухі (Büchi) і потім висушували у вакуумній печі при 50°С для одержання 1265 грамів 1 (вихід - 83%; ВЕРХ чистота - 98,58%) проміжної сполуки d-3. Потім проміжну сполуку d-3 піддавали наступній реакції з проміжною сполукою d-4 в присутності триетиламіну та дихлорметану для одержання d-5, яку піддавали наступному очищенню шляхом екстракції етанолом для виходу d-5 (вихід >85%/ВЕРХ чистота - 97%). 53 Приклад 3 Одержання 2-аміно-бензоксазолсульфонамшу (сполука е-5) Цей приклад ілюструє одержання 2-аміно бензоксазолсульфонамідного інгібітору протеази, представленого як е-5 на Схемі Ε внизу. Суспензію проміжної сполуки е-1 (1000г; 1,77молів) в 6000мл ізопропанолу нагрівали до повного розчинення (внутрішня температура 75°С). Через 5хв, додавали метиламін (4800г, 40% мас. в Н2О; 62моля) (внутрішня температура після додавання =65°С). Одержаний розчин перемішували і нагрівали (внутрішня температура =65°С) протягом 1год. Реактор ємністю 20л відкривали та нагрівали при 86030 54 швидкому перемішуванні до вилучення більшої частини надлишку метиламіну (внутрішня температура >70°С). Потім нагрівання перервали і реакційну суміш охолоджували до 30°С протягом ночі. При внутрішній температурі 66°С утворювався білі грудки осаду проміжної сполуки е-2. Осад фільтрували при 30°С. Осад промивали 2000мл ізопропанолу/води (1/1) та висушували з виходом приблизно 1000 г проміжної сполуки е-2 (вихід - 90100%; ВЕРХ чистота - 96,9%). Потім суспензію 16,6кг вологої проміжної сполуки е-2 завантажували в 150л реактор. Після цього додавали ЕtOАс і суспензію перемішували при нагріванні до 78°С. Воду в реакційній суміші видаляли за допомогою азеотропної дистиляції. Дисти 55 ляцію припиняли, коли KB реакційної суміші показував менше, ніж 0,15ваг./ваг.% води. Реактор містив приблизно 4800г проміжної сполуки е-2. TIC 1662 після азеотропної дистиляції (вихід ±95%). Чистий розчин, що залишився, (±4800г проміжної сполуки в 80л ЕtOАс) перемішували при 65°С і 6,7л НСІ/ізопрoпанолу (5-6 N розчин в ізопрпанолі) додавали через 0,5 години. Одержану суміш ще перемішували при внутрішній температурі 65°С. При 65°С додавали ще 1л НСІ/ізопрoпанолу (5-6 N розчин в ізопрпанолі). Цю реакційну суміш пере Комп’ютерна верстка А. Рябко 86030 56 мішували протягом ночі, а нагрівання перервали. Реакційну суміш охолоджували до 15°С, потім фільтрували і промивали 5,2кг ЕtOАс і одержали 8,5кг вологої проміжної сполуки е-3, яку висушували при кімнатній температурі в потоці азоту і одержали 3,376кг проміжної сполуки е-3 (вихід - 74%; ВЕРХ чистота - 98,1%). Потім проміжна сполука е-3 вступала в подальшу реакцію з проміжною сполукою е-4 в присутності триетиламіну та ЕtOАс для одержання е-5 (вихід - 75%; ВЕРХ чистота - 98,8%). Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промисловоївласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601