Похідні піридазинону

Реферат: 1 2 3 4 4' Сполуки формули (І), у якій R , R , R , R , R мають значення, зазначені в пункті 1, є інгібіторами тирозинкіназ, зокрема Met-кінази, і можуть використовуватися, серед іншого, для лікування пухлин. I UA 99621 C2 (12) UA 99621 C2 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Об'єктом винаходу є виявлення нових сполук, що володіють цінними властивостями, зокрема тими, які можуть застосовуватися для приготування лікарських засобів. Даний винахід відноситься до сполук і до застосування сполук, які беруть участь в інгібуванні, регуляції і/або модуляції передачі сигналів за допомогою кіназ, особливо тирозинкіназ і/або серин/треонін кіназ, а також до фармацевтичних композицій, які містять зазначені сполуки, і до застосування сполук для лікування захворювань, індукованих кіназою. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук і до застосування сполук, які беруть участь в інгібуванні, регуляції і/або модуляції передачі сигналів за допомогою Met кінази. Одним з основних механізмів, за допомогою якого здійснюється клітинна регуляція, є трансдукція позаклітинних сигналів через мембрану, що, у свою чергу, моделює біохімічні шляхи передачі сигналів у клітці. Фосфорилування білків є один шлях, за допомогою якого внутрішньоклітинні сигналі передаються від молекули до молекули, що в результаті приводить до відповідної реакції в клітці. Ці каскади трансдукції сигналів у високому ступені регулюються й часто перекриваються, мабуть, внаслідок існування багатьох протеїнкіназ, а також фосфатуз. Фосфорилування білків переважно відбувається в залишках серину, треоніну або тирозину, тому протеїнкінази класифікують по специфічності їх ділянок фосфорилування, тобто серин/треонінові кінази й тирозинкінази. Оскільки фосфорилування є широко розповсюджений процес у клітках, а фенотипи кліток значно залежать від активності цих шляхів, то в даний час вважається, що багато хворобливих станів і/або захворювання можуть бути викликані або аберантною активацією або функціональними мутаціями в молекулярних компонентах кіназних каскадів. Отже, характеристиці цих білків і сполук, здатних модулювати їхню активність, приділяється пильна увага (для огляду див.: WeiNsteiN-Oppenheimer і ін. Pharma. &. Therap., 2000, 88, 229-279). Роль рецепторної тирозинкінази Met в утворенні й розвитку пухлин у людей і можливість інгібування HGF (фактор росту гепатоцитів)-залежної активації Met описані S. Berthou і ін. в ONcogene, тому 23, № 31, сс. 5387-5393 (2004). Інгібітор SU11274, розкритий у цьому джерелі, пірол-індолінова сполука потенційно придатна для боротьбі зі злоякісним новоутворенням. Інший інгібітор Met кінази для лікування злоякісного новоутворення описаний J.G. Christensen і ін. в Cancer Res. 2003, 63(21), 7345-55. Подальший інгібітор тирозинкінази для боротьбі зі злоякісним новоутворенням описаний H. Hov і ін. в Clinical Cancer Research тому 10, 6686-6694 (2004). Сполуки PHA-665752, похідне індолу, спрямоване проти HGF рецептора c-Мet. Крім того, у цьому документі описано, що HGF і Met впливають на злоякісність різних видів рака, таких як, наприклад, множинна мієлома. Тому є бажаним синтезувати невеликі сполуки, які специфічно інгібують, регулюють і/або модулюють передачу сигналів за допомогою тирозинкіназ і/або серин/треонін кіназ, зокрема Met кінази, і це є задачею даного винаходу. Було виявлено, що сполуки відповідно до винаходу і їх солі мають надзвичайно цінні фармакологічні властивості, а також гарну переносимість. Більш докладно, даний винахід відноситься до сполук формули І, які інгібують, регулюють і/або модулюють передачу сигналів Met кіназами, до композицій, які містять ці сполуки, і до способів їх застосування для лікування захворювань і станів, індукованих Met кіназою, таких як ангіогенез, рак, утворення, ріст і поширення пухлин, артеріосклероз, захворювання очей, такі як дегенерація жовтої плямі, позв'язана зі старінням, утворення нових судин у хоріоїдальній оболонці й діабетична ретинопатія, запальні захворювання, артрит, тромбоз, фіброз, гломерулонефрит, нейрондегенерація, псоріаз, рестеноз, загоєння ран, відторгнення трансплантата, порушення обміну речовин і захворювання імунної системи, а також аутоімунні захворювання, цироз, діабет і захворювання кровоносних судин, включаючи нестабільність і проникність, і ін. у ссавців. Солідні пухлини, особливо швидкозростаючі пухлини, можна піддавати лікуванню із застосуванням інгібіторів Met кінази. Такі солідні пухлини включають моноцитарний лейкоз, рак головного мозку, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, шлунка, гортані й легені, включаючи аденокарциному легені й дрібноклітинний рак легені. Даний винахід відноситься до способів регуляції, модуляції або інгібування Met кінази для запобігання і/або лікування захворювань, пов'язаних з нерегульованою або порушеною активністю Met кінази. Зокрема, сполуки формули I також можуть застосовуватися для лікування певних типів злоякісних новоутворень. Крім того, сполуки формули I можуть застосовуватися для забезпечення додаткових або синергетичних дій при певних існуючих хіміотерапіях при лікуванні злоякісних новоутворень і/або можуть застосовуватися для відновлення ефективності певних існуючих хіміотерапій і променевих терапій злоякісних новоутворень. 1 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуки формули I також можуть застосовуватися для виділення й дослідження активності або експресії Met кінази. Додатково, вони надзвичайно придатні для застосування в діагностичних способах при захворюваннях, пов'язаних з нерегульованою або порушеною активністю Met кінази. Може бути продемонстровано, що сполуки відповідно до винаходу мають антипроліферативну дією в умовах in vivo на моделі ксенотрансплантованої пухлини. Сполуки відповідно до винаходу вводяться пацієнтові з гіперпроліферативним захворюванням, наприклад, для інгібування росту пухлини, для зменшення запалення, пов'язаного з лімфопроліферативним захворюванням, для інгібування відторгнення трансплантата або неврологічного ушкодження в результаті відновлення тканини, і т.д. Ці сполуки придатні для профілактичних або терапевтичних цілей. Використовуваний в даному винаході, термін "лікування" застосовується для позначення як запобігання захворювань, так лікування раніше існуючих станів. Запобігання проліферації досягають шляхом уведення сполук відповідно до винаходу до явного розвитку захворювання, наприклад, для запобігання росту пухлин, запобігання метастатичного росту, зменшення рестенозу, пов'язаного із серцево-судинною хірургією і т.д. Альтернативно, сполуки застосовуються для лікування триваючих захворювань шляхом стабілізації або поліпшення клінічних симптомів у пацієнта. Хазяїн або пацієнт може належати до будь-якого виду ссавців, наприклад, такому як, примати, переважно людина; гризуни, включаючи мишей, пацюків і хом'ячків, кролики; коні, корови, собаки, кішки і т.д. Тваринні моделі становлять інтерес для експериментальних досліджень, оскільки вони забезпечують модель для лікування захворювання людини. Чутливість певної клітки до лікування за допомогою сполук відповідно до винаходу може бути визначена при дослідженнях в умовах in vitro. У загальному випадку культуру кліток об’єднують із сполукою відповідно до винаходу при різних концентраціях протягом періоду часу, достатнього для того, щоб дозволити активним речовинам індукувати загибель клітки або інгібувати міграцію, звичайно в інтервалі часу приблизно від однієї години до одного тижня. Для дослідження в умовах in vitro можна використовувати культивовані клітки зі зразка біопсії. Потім підраховують життєздатні клітки, що залишилися після обробки. Доза буде змінюватися залежно від конкретно застосовуваної сполуки, конкретного захворювання, стану пацієнта і т.д. Звичайно терапевтична доза буде достатньою для істотного зменшення небажаної популяції кліток у тканині-мішені, при підтримці життєздатності пацієнта. Лікування в загальному випадку продовжують до тих пір, поки не буде досягнуто істотного зменшення, наприклад, щонайменше приблизно 50% зменшення популяції кліток, що представляють інтерес, при цьому лікування можна продовжувати доти, поки по суті в організмі не буде визначатися небажаних кліток. Для ідентифікації шляху сигнальної трансдукції й визначення взаємодій між різними сигнальними шляхами різними вченими були розроблені прийнятні моделі або модельні системи, наприклад, моделі на основі культур кліток (наприклад, Khwaja і ін., EMBO, 1997, 16, 2783-93) і моделі трансгенних тварин (наприклад, White і ін., Oncogene, 2001, 20, 7064-7072). З метою перевірки певних етапів каскаду для сигнальної трансдукції можна використовувати сполуки, які перешкоджають цьому процесу, для модуляції сигналу (наприклад, Stephens і ін., Biochemical J., 2000, 351, 95-105). Сполуки відповідно до винаходу можуть також бути корисними в якості реагентів для тестування залежних від кінази шляхів сигнальної трансдукції у тварин і/або на моделях культур кліток, а також на кожному із клінічних розладів, зазначених у даній заявці. Вимір кіназної активності є відомій спосіб, який може здійснити будь-який фахівець у даній галузі. Загальні аналітичні системи для визначення кіназної активності із субстратами, наприклад, гістоном (наприклад, Alessi і ін., FEBS Lett. 1996, 399, 3, стор. 333 - 338) або основним мієліновим білком описані в літературі (наприклад, Campos-González, R. і Glenney, Jr., J.R. 1992 J. Biol. Chem. 267, стор. 14535). Для ідентифікації інгібіторів кінази доступними є різні аналітичні системи. У дослідженні сцинтиляційної схожості (Sorg і ін., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19) і аналізі флешпланшетів вимірюють радіоактивне фосфорилування білка або пептиду як субстрату з γATP. У присутності інгібіторної сполуки не виявляється ніякого сигналу або виявляється зниження радіоактивного сигналу. Крім того, у якості аналітичних способів є корисними способі гомогенного переносу енергії флуоресцентного резонансу з розрізненням у часі (HTR-FRET) і флуоресцентної поляризації (FP) (Sills і ін., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В інших нерадіоактивних способах аналізу на основі ELISA використовуються специфічні фосфо-антитіла (фосфо-AB). Фосфо-AB зв'язуються тільки з фосфорилуваним субстратом. Це 2 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 зв'язування може бути визначене з використанням вторинного антивівцевого антитіла, кон’югованого з пероксидазою, за допомогою хемолюмінесценції (Ross і ін., 2002, Biochem. J.). Існує багато захворювань, пов'язаних з порушенням регулювання проліферації кліток і клітинної загибелі (апоптозу). Станів, які представляють інтерес, включають, але не обмежуються тільки ними, наступні стани. Сполуки відповідно до винаходу є корисними для лікування різноманітних станів, при яких існує проліферація і/або міграція кліток гладкої мускулатури і/або запальних кліток у шар інтиму судин, що приводить до обмеженого потоку крові через цю судину, наприклад, у випадку неоінтимальних оклюзивних ушкоджень. Оклюзивні захворювання трансплантованих судин, які становлять інтерес, включають атеросклероз, коронарне судинне захворювання після трансплантації, стеноз у результаті пересадження вен, періанастомотичний рестеноз у результаті введення протеза, рестеноз після ангіопластики або впровадження стента й т.п. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Інші похідні піридазину описуються в якості інгібіторів Met кінази в WO 2007/065518. Тіадіазинони описуються в DE19604388, WO2003/037349 WO2007/057093 або WO2007/057092. Дигідропіридазинoни для боротьбі зі злоякісним новоутворенням описуються в WO 03/037349 A1. Інші піридазини для лікування захворювань імунної системи, ішемічних і запальних захворювань відомі з EP 1 043 317 A1 і EP 1 061 077 A1. EP 0 738 716 A2 і EP 0 711 759 B1 описують інші дигідропіридазинoни й піридазинoни в якості фунгіцидів і інсектицидів. Інші піридазинoни описуються в якості кардіотонічних засобів в US 4,397,854. JP 57-95964 розкриває інші піридазинoни. Застосування інших інгібіторів Met кінази для боротьбі зі злоякісними новоутвореннями описується в WO 2007/075567. КОРОТКИЙ ВИКЛАД СУТНОСТІ ВИНАХОДУ Винахід відноситься до сполук формули I I у якій 1 R є Ar або Нet, 2 R є насичений, ненасичений або ароматичний 6-членний гетероцикл, що містить від 1 до 4 N, O і/або S атомів, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за 3 3 3 3 3 3 3) 3 допомогою Hal, A, [C(R )2]nОR , N=CR N(R )2, SR , NO2, CN, COOR , CON(R 2, NR COA, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 NR SO2A, SO2N(R )2, S(O)mА, [C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nНet, O[C(R )2]pОR , O[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 3 +- 3 3 3 3 3 O[C(R )2]nС≡С[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nN О (R )2, O[C(R )2]nНet, S[C(R )2]nN(R )2, S[C(R )2]nНet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 NR [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nНet, NHCON(R )2, NHCONH[C(R )2]nN(R )2, NHCONH[C(R )2]nНet, 3 3 3 3 3 3 3 NHCO[C(R )2]nN(R )2, NHCO[C(R )2]nНet, CON(R )2, CONR [C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 CONR [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nОR , CONR [C(R )2]nНet, CОНet, COA, CH=CH-COOR , 3 CH=CH-N(R )2 і/або =O (карбонільним киснем), 3 R є H або A, 4 4’ 3 3 3 3 R , R кожний, незалежно один від одного, є H, Hal, A, OR , CN, COOR , CON(R )2, NR COA, 3 3 NR SO2A, SO2N(R )2 або S(O)mА, Ar є феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або 3 3 3 3 3 3 тризаміщеним за допомогою Hal, A, [C(R )2]nОR , [C(R )2]nN(R )2, SR , NO2, CN, COOR , 3 3 3 3 3 3 3 CON(R )2, NR COA, NR SO2A, SO2N(R )2, S(O)mА, CО-Нet, Нet, O[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nНet, 3 3 3 3) 3 3 NHCOOA, NHCON(R )2, NHCOO[C(R )2]nN(R )2, NHCOO[C(R 2]nНet, NHCONH[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 3 3 3 3 NHCONH[C(R )2]nНet, OCONH[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nНet, CONR [C(R )2]nN(R )2, 3 3 CONR [C(R )2]nНet і/або COA, 3 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Нet- є моно-, бі- або трициклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 N, O і/або S атомів, який може бути незаміщеним або моно-, ди-, три-, тетра3 3 3 3 3 3 або пента заміщеним за допомогою Hal, A, [C(R )2]nor , [C(R )2]nN(R )2, SR , NO2, CN, COOR , 3 3 3 3 1 3 1 3 3 CON(R )2, NR COA, NR SO2A, SO2N(R )2, S(O)ma, CО-Нet , [C(R )2]nНet , O[C(R )2]nN(R )2, 3 1 3 3 3 3 1 O[C(R )2]nНet , NHCOOA, NHCON(R )2, NHCOO[C(R )2]nN(R )2, NHCOO[C(R )2]nНet , 3 3 3 1 3 3 3 1 NHCONH[C(R )2]nN(R )2, NHCONH[C(R )2]nНet , OCONH[C(R )2]nN(R )2, OCONH[C(R )2]nНet , CО1 Нet , CHO, COA, =S, =NH, =NA і/або =O (карбонільним киснем), і де атом азоту циклу може бути окисненим, 1 Нet є моноциклічний насичений гетероцикл, що містить від 1 до 2 N і/або O атомів, який може бути моно- або дизаміщеним за допомогою A, OA, ОН, Hal і/або =O (карбонільним киснем), A є нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-10 C атомів, у якому 1-7 H атомів може бути заміщено F і/або в якому одна або дві не розташовані поруч CH 2 групи можуть бути заміщені O, NH, S, SO, SO2 і/або CH=CH групами, або циклічний алкіл, що містить 3-7 C атомів, Hal є F, Cl, Br або I, m є 0, 1 або 2, n є 0, 1, 2, 3 або 4, p є 1, 2, 3 або 4, і їх фармацевтично придатні похідні, сольвати, солі, таутомери й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Винахід також відноситься до оптично активних форм (стереоізомерам), енантіомерам, рацематам, діастереомерам, а також гідратам і сольватам зазначених сполук. Під сольватами сполук мають на увазі аддукти молекул інертного розчинника на сполуках, які утворюються завдяки їхній силі взаємного притягання. Сольвати являють собою, наприклад, моно- або дигідрати або алкоголяти. Під фармацевтичено придатними похідними мають на увазі, наприклад, солі сполук відповідно до винаходу, а також так звані пролікарські сполуки. Під похідними проліками мають на увазі сполуки формули I, які є модифікованими, наприклад, алкільною або ацильною групами, цукрами або олігопептидами, і які швидко розщеплюються в організмі з утвором активних сполук відповідно до винаходу. Це поняття також включає похідні біорозкладних полімерів сполук відповідно до винаходу, як описано, наприклад, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Вираз "ефективна кількість" означає кількість лікарського засобу або фармацевтичного активного компонента, яка викликає в тканині, системі, тварині або людині біологічну або медичну відповідну реакцію, яку передбачає або бажає одержати, наприклад, дослідник або лікар. Крім того, вираз "терапевтично ефективна кількість" означає ту кількість, яка має наступні наслідки в порівнянні з відповідним суб'єктом, який не одержував цієї кількості: поліпшення лікування, лікування, запобігання або елімінацію захворювання, синдрому, стану, скарги, розладу або побічних дій, або також зменшення прогресування захворювання, скарги або розлади. Вираз "терапевтично ефективна кількість" також охоплює кількості, які ефективні для посилення нормальної фізіологічної функції. Винахід також відноситься до застосування сумішей сполук формули I, наприклад, сумішей двох діастереомерів, наприклад, у співвідношенні 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 або 1:1000. Особливо кращими є суміші стереоізомерних сполук. Винахід відноситься до сполук формули I і їх солям і до способу одержання сполук формули I відповідно до пунктів 1-10 і їх фармацевтично придатних похідних, солей, сольватів, таутомерів і стереоізомерів, який відрізняється тим, що a) сполуки формули II II 55 1 у якій R має значення, зазначене в пункті 1, 4 UA 99621 C2 піддають реакції із сполуками формули III III 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2 3 4 4' у якій R , R , R і R мають значення, зазначені в пункті 1 і L є Cl, Br, I або вільну або реакційно-здатну функціонально модифіковану ОН групу, або 2 2 b) радикал R перетворюють в інший радикал R шляхом i) перетворення оксадіазольного радикала в піримідинільний радикал, ii) ацилювання або алкілування аміногрупи, iii) етерифіковання гідроксильної групи, або c)сполуки виділяють у вільному стані з одної із її функціональних похідних шляхом обробки сольволізуючим або гідрогенолізуючим агентом, і/або основу або кислоту формули I перетворюють в одну з її солей. 1 2 3 4 4' При вказівці вище й нижче, радикали R , R , R , R , R мають значення, зазначені для формули I, якщо спеціально не зазначене інакше. A є алкіл, який є нерозгалуженим (лінійним) або розгалуженим, і має 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів C. A переважно є метил, крім того етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, вторбутил або трет-бутил, крім того, також пентил, 1-, 2- або 3-метилбутил, 1,1-, 1,2- або 2, 2диметилпропіл, 1-етилпропіл, гексил, 1-, 2-, 3- або 4-метилпентил, 1,1-, 1,2-, 1,3-, 2,2-, 2,3- або 3,3-диметилбутил, 1- або 2-етилбутил, 1-етил-1-метилпропіл, 1-етил- 2-метилпропіл, 1,1,2- або 1,2,2-триметилпропіл, більш переважно, наприклад, трифторметил. A найбільш переважно є алкіл, що містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомів C, переважно метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, трифторметил, пентафторетил або 1,1, 1-трифторетил. Циклічний алкіл (циклоалкіл) переважно є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил. Ar є, наприклад, о-, м- або п-толіл, о-, м- або п-етилфеніл, о-, м- або п-пропілфеніл, о-,м- або п-ізопропілфеніл, о-, м- або п-трет-бутилфеніл, о-, м- або п-гідроксифеніл, о-, м- або пнітрофеніл, о-, м- або п-амінофеніл, о-, м- або п-(N-метиламіно)феніл, о-, м- або п-(Nметиламінокарбоніл)феніл, о-,м- або п-ацетамідофеніл, о-, м- або п-метоксифеніл, о-, м- або петоксифеніл, о-, м- або п-етоксикарбонілфеніл, о-, м- або п-(N,N-диметиламіно)феніл, о, м- або п-(N,N-диметиламінокарбоніл)феніл, о-, м- або п-(N-етиламіно)феніл, о-, м- або п-(N,Nдиметиламіно)феніл, о-, м- або п-фторфеніл, о-, м- або п-бромфеніл, о-, м- або п-хлорфеніл, о-, м- або п-(метилсульфонамідо)феніл, о-, м- або п-(метилсульфоніл)феніл, о-, м- або пметилсульфанілфеніл, о-, м- або п-ціанофеніл, о-, м- або п-карбоксифеніл, о-, м- або пметоксикарбонілфеніл ,о-, м- або п-формілфеніл, о-, м- або п-ацетилфеніл, о-, м- або паміносульфонілфеніл, о-, м- або п-(морфолін-4-ілкарбоніл)феніл, о-, м- або п-(3-оксоморфолін4-іл)феніл, о-, м- або п-(піперидинілкарбоніл)феніл, о-, м- або п-[2-(морфолін-4-іл)етокси]феніл, о-, мабо п-[3-N,N-діетиламіно)пропокси]феніл, о-, мабо п-[3-(3діетиламінопропіл)уреїдо]феніл, о-, м- або п-(3-діетиламінопропоксикарбоніламіно)феніл, більш переважно 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3, 5-дифторфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3, 5дихлорфеніл, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- або 3, 5-дибромфеніл, 2,4- або 2,5-динітрофеніл, 2,5- або 3,4-диметоксифеніл, 3-нітро-4-хлорфеніл, 3-аміно-4-хлор-, 2-аміно-3-хлор-, 2-аміно-4-хлор-, 2аміно-5-хлор- або 2-аміно-6-хлорфеніл, 2-нітро-4-N,N-диметиламіно, або 3-нітро-4-N,Nдиметиламінофеніл, 2,3-діамінофеніл, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- або 3,4,5-трихлорфеніл, 2,4,6триметоксифеніл, 2-гідрокси-3,5-дихлорфеніл, n-йодфеніл, 3,6-дихлор-4-амінофеніл, 4-фтор-3хлорфеніл, 2-фтор-4-бромфеніл, 2,5-дифтор-4-бромфеніл, 3-бром-6-метоксифеніл, 3-хлор-6метоксифеніл, 3-хлор-4-ацетамідофеніл, 3-фтор-4-метоксифеніл, 3-аміно- 6-метилфеніл, 3хлор-4-ацетамідофеніл або 2, 5-диметил-4-хлорфеніл. 5 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Ar більш переважно є феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, 3 3 3 3 ди- або тризаміщеним за допомогою A, Hal, CN, S(O) mА, NR COA, CON(R )2, O[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 3 3 3 3 [C(R )2]nО R , CONR [C(R )2]nN(R )2 і/або CONR [C(R )2]nНet. Незалежно від подальших заміщень, Нet є, наприклад, 2- або 3-фурил, 2- або 3-тієнил, 1-, 2або 3-піроліл, 1-, 2, 4- або 5-імідазоліл, 1-, 3-, 4- або 5-піразоліл, 2-, 4- або 5-оксазоліл, 3-, 4- або 5-ізоксазоліл, 2-, 4- або 5-тіазоліл, 3-, 4- або 5-ізотіазоліл, 2-, 3- або 4-піридил, 2-, 4-, 5- або 6піримідиніл, більш переважно 1,2,3-триазол-1-, -4- або - 5-іл, 1,2,4 триазол-1-, -3- або 5-іл, 1,2,4триазол-1-, -3- або 5-іл, 1- або 5-тетразоліл, 1,2,3- оксадіазол-4- або - 5-іл, 1,2, 4-оксадіазол-3або - 5-іл, 1,3,4 тіадіазол-2- або -5-іл, 1,2,4-тіадіазол-3-або -5-іл, 1,2,3-тіадіазол-4- або -5-іл, 3або 4-піридазиніл, піразиніл, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-індоліл, 4- або 5-ізоіндоліл, індазоліл, 1-, 2-, 4- або 5-бензизокідазоліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- або 7-бензопіразоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7бензоксазоліл, 3-, 4-, 5-, 6- або 7- бензизоксазоліл, 2-, 4-, 5-, 6- або 7-бензотіазоліл, 2-, 4-, 5-, 6або 7-бензизотіазоліл, 2-,4-, 5-, 6- або 7-бензизотіазоліл, 4-,5-,6- або 7-бенз- 2,1, 3-оксадіазоліл, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіноліл, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-ізохіноліл, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8цинолініл, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- або 8-хіназолініл, 5- або 6-хіноксалініл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8-2H-бензо1,4-оксазиніл, більш переважно 1,3-бензодіоксол 5-іл, 1, 6-іл, 1,4- бензодіоксан-6-іл, 2,1,3бензотіадіазол-4-5-іл або 2,1, 3-бензоксадіазол-5-іл, азабіцикло[3.2.1]октил або дибензофураніл. Гетероциклічні радикали також можуть бути частково або повністю гідровані. Незалежно від подальших заміщень, Нet також може являти собою, наприклад, 2, 3-дигідро2-, -3-, -4- або - 5-фурил, 2,5- дигідро-2-, -3-, -4- або 5-фурил, тетрагідро-2- або - 3-фурил, 1,3діоксолан-4-іл, тетрагідро-2- або - 3-тієніл, 2,3- дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 2,5-дигідро1-, -2-, -3-, -4- або -5-піроліл, 1-, 2- або 3-піролідиніл, тетрагідро-1-, -2- або - 4-імідазоліл, 2, 3дигідро-1-, -2-, -3-, -4- або - 5-піразоліл, тетрагідро-1-, -3- або - 4-піразоліл, 1,4- дигідро-1-, -2-, -3або - 4-піридил, 1,2,3,4- тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5- або - 6-піридил, 1-, 2-, 3- або 4-піперидиніл, 2-, 3- або 4-морфолініл, тетрагідро-2-, -3- або - 4-піраніл, 1, 4-діоксаніл, 1,3-діоксан-2-, -4- або 5-іл, гексагідро-1-, -3- або - 4-піридазиніл, гексагідро-1-, -2-, -4- або - 5-піримідиніл, 1-, 2- або 3піперазиніл, 1,2,3,4- тетрагідро-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або - 8-хіноліл, 1,2,3,4-тетрагідро-1-, -2, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- або - 8-ізохіноліл, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- або 8- 3,4- дигідро-2H-бензо-1, 4-оксазиніл, більш переважно 2, 3-метилендіоксифеніл, 3, 4-метилендіоксифеніл, 2, 3-етилендіоксифеніл, 3,4-етилендіоксифеніл, 3,4-(дифторметил-ендіокси)феніл, 2,3-дигідробензофуран-5- або 6-іл, 2,3-(2-оксометилендіокси)феніл або також 3, 4-дигідро-2H-1,5- бензодіоксепін-6- або - 7-іл, більш переважно 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-2-оксофураніл, 3,4-дигідро-2-оксо-1Hхіназолініл, 2,3-дигідробензоксазоліл, 2-оксо-2,3-дигідробензоксазоліл, 2,3дигідробензімідазоліл, 1,3-дигідроіндол, 2-оксо-1,3-дигідроіндол або 2-оксо-2, 3дигідробензімідазоліл. Нet переважно є піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, індазоліл, азабіцикло[3.2.1]октил, азабіцикло[2.2.2]октил, імідазолідиніл, азепаніл або бензо-2,1, 3-тіадіазоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, 3 3 3 1 ди-, три-, тетра- або пентазаміщеним за допомогою A, CHO, COOR , CON(R )2, [C(R )2]nНet , 3 3 3 3 3 1 [C(R )2]nОR , [C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nНet і/або =O (карбонільним киснем), і де атом азоту циклу може бути окисненим. 1 Нet переважно є піролідин, піперидин, піперазин або морфолін, кожний з яких є незаміщеним або моно- або дизаміщеним за допомогою A і/або =O (карбонільним киснем). 1 R переважно є Ar або бензо-2,1, 3-тіадіазоліл. Ненасичений, насичений або ароматичний 6-членний гетероцикл, що містить від 1 до 4 N 2 і/або O атомів у значенні для R має, наприклад значення, наступні значення: піримідин, піридазин, піридин, 1, 3-оксазинан, морфолін, піперидин, піперазин, 1,4-дигідропіридин, 1,2,3,4тетрагідро-6-піридин, тетрагідропіран, 1, 4-діоксан, 1, 3-діоксан, гексагідропіридазин або гексагідропіримідин. 2 R переважно є піримідиніл, піридазиніл, піридиніл, 1, 3-оксазинаніл, морфолініл, піперидиніл або піперазиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за 3 3 3 3 3 3 3 3 допомогою Hal, A, [C(R )2]nOR , N=CR N(R )2, CN, COOR , [C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 + 3 3 O[C(R )2]pOR , O[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nC≡C[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nN О (R )2, O[C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 NR [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nHet, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 CONR [C(R )2]nN(R )2, CONR [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, CОНet, 3 3 CH=CH-COOR , CH=CH-N(R )2 і/або =O (карбонільним киснем). 3 R переважно є H, метил, етил або пропіл. 4 4' R , R переважно являють собою H. 6 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Hal переважно є F, Cl або Br, але також і I, особливо переважно F або Cl. Для цього винаходу всі радикали, які зустрічаються більш одного разу, можуть бути однаковими або різними, тобто їхні значення є незалежними один від одного. Сполуки формули I можуть мати один або декілька хіральних центрів і тому можуть зустрічатися в різних стереоізомерних формах. Формула I охоплює всі ці форми. Таким чином, винахід відноситься, зокрема, до сполук формули I, у яких щонайменше один із зазначених радикалів має одне із кращих значень, зазначених вище. Деякі кращі групи сполук можуть бути представлені наступними підформулами Ia - ІI, які відповідають формулі I і в яких радикали, не позначені більш докладно, мають значення, зазначене для формули I, але в яких 2 в Ia R є насичений, ненасичений або ароматичний 6-членний гетероцикл, що містить від 1 до 4 N і/або O атомів, який може бути незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за 3 3 3 3 3 3 3 3 допомогою Hal, A, [C(R )2]nOR , N=CR N(R )2, CN, COOR , [C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 O[C(R )2]pOR , O[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nC≡C[C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nHet, CONR [C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 CONR [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, CОНet, CH=CH-COOR , 3 3 CH=CH-N(R )2 CH=CH-N(R )2 і/або =O (карбонільним киснем); в Ib Ar є феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або 3 3 3 3 тризаміщеним за допомогою A, Hal, CN, S(O)mA, NR COA, CON(R )2, O[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 3 3 3 3 [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nN(R )2 і/або CONR [C(R )2]nHet; 4 4' в Ic R , R являють собою H; в Id Нet є моно-, бі- або трициклічний насичений, ненасичений або ароматичний гетероцикл, що містить від 1 до 4 N, O і/або S атомів, який може бути незаміщеним або моно-, ди-, три-, 3 3 3 1 3 3 тетра- або пентазаміщеним за допомогою A, CHO, COOR , CON(R )2, [C(R )2]nHet , [C(R )2]nOR , 3 3 3 [C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nHet і/або =O (карбонільним киснем), і де атом азоту циклу може бути окисненим; 1 в Ie Нet є моноциклічний насичений гетероцикл, що містить від 1 до 2 N і/або O атомів, який може бути моно- або дизаміщеним за допомогою A і/або =O (карбонільним киснем); в If A є нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-8 C атомів, у якому 1-7 H атомів може бути заміщено F і/або Cl; 1 в Ig R є Ar або бензо-2,1, 3-тіадіазоліл; 3 в Ih R є H, метил, етил або пропіл; 2 в Ii R є піримідиніл, піридазиніл, піридиніл, 1, 3-оксазинаніл, морфолініл, піперидиніл або піперазиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Hal, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 A, [C(R )2]nOR , N=CR N(R )2, CN, COOR , [C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nHet, O[C(R )2]pOR , 3 3 3 3 3 3 + 3 3 O[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nC≡C[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nN О (R )2, O[C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 NR [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nHet, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 CONR [C(R )2]nN(R )2, CONR [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, CОНet, 3 3 CH=CH-COOR , CH=CH-N(R )2 і/або =O (карбонільним киснем); в Ij Нet є піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, індазоліл, азабіцикло[3.2.1]октил, азабіцикло[2.2.2]октил, імідазолідиніл, азепаніл або бензо-2,1,3-тіадіазоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди3 3 3 1 , три-, тетра- або пентазаміщеним за допомогою A, CHO, COOR , CON(R )2, [C(R )2]nHet , 3 3 3 3 3 1 [C(R )2]nOR , [C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nHet і/або =O (карбонільним киснем), і де атом азоту циклу може бути окисненим; 1 в Ik Нet є піролідин, піперидин, піперазин або морфолін, кожний з яких є незаміщеним або моно- або дизаміщеним за допомогою A і/або =O (карбонільним киснем); 1 в Il R є Ar або Нet, 2 R є піримідиніл, піридазиніл, піридиніл, 1,3-оксазинаніл, морфолініл, піперидиніл або піперазиніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або тризаміщеним за допомогою Hal, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 A, [C(R )2]nOR , N=CR N(R )2, CN, COOR , [C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nHet, O[C(R )2]pOR , 3 3 3 3 3 3 + 3 3 O[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nC≡C[C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nN О (R )2, O[C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 NR [C(R )2]nN(R )2, NR [C(R )2]nHet, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nN(R )2, [C(R )2]nNHCO[C(R )2]nHet, 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 CONR [C(R )2]nN(R )2, CONR [C(R )2]nNR COOA, CONR [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nHet, CОНet, 3 3 CH=CH-COOR , CH=CH-N(R )2 і/або =O (карбонільним киснем), 3 R є H, метил, етил або пропіл, 4 4' R , R являють собою H, 7 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ar є феніл, нафтил або біфеніл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди- або 3 3 3 3 тризаміщеним за допомогою A, Hal, CN, S(O)mA, NR COA, CON(R )2, O[C(R )2]nN(R )2, 3 3 3 3 3 3 3 [C(R )2]nOR , CONR [C(R )2]nN(R )2і/або CONR [C(R )2]nHet, Нet є піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфолініл, фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піридил, піримідиніл, триазоліл, тетразоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, піридазиніл, піразиніл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індоліл, бензо-1,3-діоксоліл, індазоліл, азабіцикло[3.2.1]октил, азабіцикло[2.2.2]октил, імідазолідиніл, азепаніл або бензо-2,1,3-тіадіазоліл, кожний з яких є незаміщеним або моно-, ди3 3 3 1 , три-, тетра- або пентазаміщеним за допомогою A, CHO, COOR , CON(R )2, [C(R )2]nHet , 3 3 3 3 3 1 [C(R )2]nOR , [C(R )2]nN(R )2, O[C(R )2]nHet і/або =O (карбонільним киснем), і де атом азоту циклу може бути окисненим, 1 Нet є піролідин, піперидин, піперазин або морфолін, кожний з яких є незаміщеним або моно- або дизаміщеним за допомогою A і/або =O (карбонільним киснем), A є нерозгалужений або розгалужений алкіл, що містить 1-8 C атомів, у якім 1-7 H атомів може бути заміщене F і/або Cl, Hal є F, Cl, Br або I, m є 0, 1 або 2, n є 0, 1, 2, 3 або 4, p є 1, 2, 3 або 4; і їх фармацевтично придатним похідними, солями, сольватами, таутомерами й стереоізомерами, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях. Сполуки формули I, а також вихідні речовини для їхнього одержання можуть, крім того, бути отримані за допомогою методів, відомих per se, як описано в літературі (наприклад, у стандартних роботах, таких як Hоuben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Методи органічної хімії], Georg-Thieme-Verlag, Штутгарт), відповідно до умов реакцій, які відомі й прийнятні для зазначених реакцій. Також при цьому можна застосовувати різноманітні модифікації, які відомі per se, але про яких тут докладно не згадується. Вихідні сполуки формул II і III, як правило, відомі. Однак якщо вони є новими, то вони можуть бути отримані методами, відомими per se. Використовувані піридазинони формули II, якщо вони не є комерційно доступними, звичайно можуть бути отримані за допомогою способу W. J. Coates, A. McКillop, Synhesis, 1993, 334-342. Сполуки формули I переважно можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули II із сполуками формули III. У сполуках формули III, L переважно є Cl, Br, I або вільну або реакційно-здатну модифіковану OН-групу, таку як, наприклад, активована складноефірна, імідазолідна група або алкілсульфонілокси, що містить 1-6 атомів вуглецю (переважно метилсульфонілокси або трифторметилсульфонілокси) або арилсульфонілокси, що містить 6-10 атомів вуглецю (переважно феніл- або п-толілсульфонілокси). Звичайно реакцію здійснюють у присутності речовини, що зв'язує кислоту, переважно органічної основи, такої як DIPEA, триетиламін, диметиланілін, піридин або хінолін. Додаток гідроксиду лужного або лужноземельного металу, карбонату або бікарбонату або іншої солі слабкої кислоти лужних або лужноземельних металів, переважно калію, натрію, кальцію або цезію, також може бути сприятливим. Залежно від застосовуваних умов, тривалість реакції перебуває в інтервалі від декількох хвилин до 14 днів, температура реакції перебуває в інтервалі приблизно від -30° до 140°, звичайно в інтервалі від -10° до 90°, більш переважно від приблизно 0° до приблизно 70°. Прикладами підходящих інертних розчинників є вуглеводні, такі як гексан, петролейний ефір, бензол, толуол або ксилол; хлоровані вуглеводні, такі як трихлоретилен, 1, 2-дихлоретан, чотирихлористий вуглець, хлороформ або дихлорметан; спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, n-пропанол, n-бутанол або трет-бутанол; прості ефіри, такі як діетиловий ефір, діізопропіловий ефір, тетрагідрофуран (ТГФ) або діоксан; гліколеві ефіри, такі як етиленглікольмонометиловий або моноетиловий ефір, етиленглікольдиметиловий ефір (диглім); кетони, такі як ацетон або бутанон; аміди, такі як ацетамід, диметилацетамід або диметилформамід (ДМФА); нітрили, такі як ацетонітрил; сульфоксиди, такі як диметилсульфоксид (ДMСО); сірковуглець, карбонові кислоти, такі як мурашина кислота або оцтова кислота, нітросполуки, такі як нітрометан або нітробензол; складні ефіри, такі як етилацетат, або суміші зазначених розчинників. Особливо кращими є ацетонітрил, дихлорметан і/або ДМФА. 8 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Реакцію сполуки формули II із сполуками формули III, у якій L є ОН, переважно проводять в умовах реакції Міцунобу шляхом додавання, наприклад, трифенілфосфіну і діалкілазодикарбоксилату. У якості розчинника є кращим ТГФ. Крім того, можна перетворити сполуки формули I в інші сполуки формули I, наприклад, шляхом відновлення нітрогруп до аміногруп (наприклад, шляхом гідрування на нікелі Ренея або Pd/вуглеці в інертному розчиннику, такому як метанол або етанол). Вільні аміногрупи, крім того, можуть бути ациліровані підходящим чином за допомогою хлорангідриду або ангідриду кислоти або алкіліровані за допомогою незаміщеного або заміщеного алкілгалогеніду, сприятливо в інертному розчиннику, такому як дихлорметан або ТГФ, і/або в присутності основи, такої як триетиламін або піридин, при температурі в інтервалі від -60 до +30°. Сполуки формули I також можуть бути отримані їхнім виділенням у вільному стані з їхніх функціональних похідних шляхом сольволізу, зокрема гідролізу, або шляхом гідрогенолізу. Кращими вихідними речовинами для сольволізу або гідрогенолізу є ті, які містять відповідні захищені аміно і/або гідроксильні групи замість однієї або більше вільних аміно і/або гідроксильних груп, переважно тих, які несуть аміно-захисну групу замість атома водню, зв'язаного з атомом азоту, наприклад таких, які відповідають формулі I, але несуть NHR' групу (у якій R' є аміно-захисну групу, наприклад BOC або CBZ) замість NH2 групи. Крім того, кращими є вихідні речовини, які несуть гідроксил-захисну групу замість атома водню гідроксильної групи, наприклад, такі, які відповідають формулі I, але містять R" Офенільну групу (у якій R" є гідроксил-захисну групу) замість гідроксифенільної групи. Також існує можливість присутності в молекулі вихідної речовини безлічі - однакових або різних - захищених аміно і/або гідроксильних груп. Якщо присутні захисні групи відрізняються один від одного, то в багатьох випадках вони можуть бути відщиплені селективно. Поняття "аміно-захисна група" у загалі відоме й відноситься до груп, які є підходящими для захисту (блокування) аміногрупи від хімічних реакцій, але які легко віддаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є, зокрема, незаміщена або заміщена ацильна група, арильна група, аралкоксиметильна група або аралкільна група. Тому що аміно-захисні групи видаляють після бажаної реакції (або послідовності реакцій), то їхній тип і розмір не є, крім того, критичними; однак, перевага віддається тим, які мають 1-20, особливо 1-8, атомів вуглецю. Поняття "ацильна група" слід розуміти в самому широкому розумінні у зв'язку зі справжнім способом. Воно включає ацильні групи, похідні від аліфатичних, араліфатичних, ароматичних або гетероциклічних карбонових кислот або сульфонових кислот, і, зокрема, алкоксикарбонільні, арилоксикарбонільні й особливо аралкоксикарбонільні групи. Прикладами таких ацильних груп є алканоїл, такий як ацетил, пропіоніл і бутирил; аралканоїл, такий як фенілацетил; ароїл, такий як бензоїл і толіл; арилоксіалканоїл, такий як POA; алкоксикарбоніл, такий як метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, 2.2. 2-трихлоретоксикарбоніл, ВОС і 2-йодотоксикарбоніл; аралкоксикарбоніл, такий як CBZ ("карбобензокси"), 4-метоксибензилоксикарбоніл і FMOC; і арилсульфоніл, такий як Mtr, Pbf і Pmc. Кращими аміно-захисними групами є BOC і Mtr, крім того, CBZ, Fmoc, бензил і ацетил. Поняття "гідроксил-захисна група" також в загалі відоме й відноситься до груп, які є підходящими для захисту гідроксильної групи від хімічних реакцій, але які легко видаляються після того, як бажана хімічна реакція була проведена в іншій частині молекули. Типовими такими групами є зазначені вище незаміщені або заміщені арильна, аралкільна або ацильна групи, крім того, також алкільні групи. Природа й розмір гідроксил-захисних груп не є критичними, тому що їх видаляють після бажаної хімічної реакції або послідовності реакцій; перевага віддаєтьсягрупам, які мають 1-20, особливо 1-10, атомів вуглецю. Прикладами гідроксил-захисних груп є, у числі інших, трет-бутоксикарбоніл, бензил, п-нітробензоїл, птолуолсульфоніл, трет-бутил і ацетил, де бензил і трет-бутил є особливо кращими. Групи COОН в аспарагіновій кислоті й глутаміновій кислоті переважно захищені у вигляді їх третбутилових ефірів (наприклад, Asp(Obut)). Сполуки формули I виділяють у вільному стані з їхніх функціональних похідних – залежно від використовуваних захисних груп – наприклад, застосовуючи сильні кислоти, переважно застосовуючи ТФУ або перхлорну кислоту, але також використовують інші сильні неорганічні кислоти, такі як соляна кислота або сірчана кислота, сильні органічні карбонові кислоти, такі як трихлороцтова кислота, або сульфонові кислоти, такі як бензол- або п-толуолсульфонова кислота. Присутність додаткового інертного розчинника допускається, але не завжди необхідна. Прийнятними інертними розчинниками переважно є органічні, наприклад, карбонові кислоти, такі як оцтова кислота, прості ефіри, такі як тетрагідрофуран або діоксан, аміди, такі як ДМФА, галогеніровані вуглеводні, такі як дихлорметан, крім того, також спирти, такі як метанол, етанол 9 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 або ізопропанол, і вода. Також прийнятними є суміші зазначених вище розчинників. ТФУ переважно використовують у надлишку без додавання іншого розчинника, і перхлорну кислоту переважно використовують у вигляді суміші оцтової кислоти й 70% перхлорної кислоти в співвідношенні 9:1. Температура реакцій для здійснення розщеплення переважно перебуває в інтервалі між приблизно 0 і приблизно 50°, переважно між 15 і 30° (кімнатна температура). BOC, Obut, Pbf, Pmc і Mtr групи можуть, наприклад, переважно бути відщиплені при використанні ТФУ в дихлорметані або використовуючи приблизно 3 – 5 н. HСl у діоксані при 1530°, і FMOC група може бути відщеплена, використовуючи приблизно 5-50 % розчин диметиламіну, діетиламіну або піперидину в ДМФА при 15-30°. Тритильна група застосовується для захисту амінокислот гістидину, аспарагіну, глутаміну й цистеїну. Їх відщеплюють, залежно від бажаного кінцевого продукту, за допомогою ТФУ / 10% тіофенoл, де тритильна група відщеплюється від усіх зазначених амінокислот; за допомогою ТФУ / анізол або ТФУ / тіоанізол, відщеплюється тільки тритильна група від His, AsN і Gln, тоді як вона залишається на бічному ланцюзі Cys. Pbf (пентаметилбензофураніл) група використовується для захисту Arg. Вона відщеплюється, наприклад, за допомогою ТФУ в дихлорметані. Захисні групи, які можуть бути вилучені гідрогенолітично (наприклад, CBZ або бензил), можуть бути відщиплені, наприклад, обробкою воднем у присутності каталізатора (наприклад, каталізатора на основі благородного металу, такого як паладій, переважно на підкладці, такої як вугілля). При цьому підходящими розчинниками є розчинники, зазначені вище, зокрема, наприклад, спирти, такі як метанол або етанол, або аміди, такі як ДМФА. Гідрогеноліз в основному проводиться при температурах в інтервалі між приблизно 0 і 100° і тиску між приблизно 1 і 200 бар, переважно при 20-30° і 1-10 бар. Гідрогеноліз CBZ групи відбувається успішно, наприклад, на 5 - 10 % Pd/C у метанолі або при використанні форміату амонію (замість водню) на Pd/C у метанолі/ДМФА при 20-30°. Фармацевтичні солі й інші форми Сполуки, розкриті у винаході, можуть використовуватися у своїй заключній, несольовій формі. З іншого боку, даний винахід також відноситься до застосування таких сполук у формі їх фармацевтично прийнятних солей, які можуть бути отримані за допомогою різноманітних органічних і неорганічних кислот і основ у відповідності зі способами, добре відомими в даній галузіі техніки. Фармацевтично прийнятні форми солей сполук формули I готовлять, головним чином, при використанні традиційних способів. У випадку, якщо сполуки формули I містять карбоксильну групу, то її прийнятна сіль може бути утворена за допомогою реакції сполуки із прийнятною основою для одержання відповідної солі приєднання основи. Прикладами таких основ є гідроксиди лужних металів, включаючи гідроксид калію, гідроксид натрію й гідроксид літію; гідроксиди луго-земельних металів, такі, як гідроксид барію й гідроксид кальцію; алкоксиди лужних металів, наприклад, етанолят калію й пропанолят натрію; а також різні органічні основи, такі, як піперидин, діетанолaмін і N-метилглутамін. Сюди також включені солі алюмінію сполук формули I. Для деяких сполук формули I солі приєднання кислоти можуть бути утворені шляхом обробки зазначених сполук фармацевтично прийнятними органічними й неорганічними кислотами, наприклад, галогеноводнями, такими, як хлороводень, або йодоводень; іншими мінеральними кислотами, і їх відповідними солями такими, як, сульфат, нітрат або фосфат, і ін.; і алкіл- і моноарилсульфонатами, такими, як етансульфонат, толуолсульфонат і бензолсульфонат; і іншими органічними кислотами і їх відповідними солями, такими, як ацетат, трифторацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, саліцилат, aскорбат і ін. Таким чином, фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти сполук формули I включають наступні солі, але не обмежуються тільки ними: ацетат, адипат, альгінат, aргінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бісульфат, бісульфіт, бромід, бутират, камфорат, камфорсульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, дигідрофосфат, динітробензоат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, галактерат (зі слізевої кислоти), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, гліцерофосфат, гемісукцинат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2- гідроксіетансульфонат, йодид, ізотіонат, ізобутират, лактат, лактобіонат, малат, малеат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногідрофосфат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, оксалат, олеат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілацетат, 3-фенілпропіонат, фосфат, фосфонат, фталат. Крім того, основні солі сполук відповідно до винаходу включають, але не обмежуються тільки ними, солі алюмінію, амонію, кальцію, міді, заліза (III), заліза (II), літію, магнію, марганцю (III), марганцю (II), калію, натрію й цинку. Кращими серед перерахованих вище солей є амонійні; 10 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 солі лужних металів натрію й калію; і солі луго-земельних металів кальцію й магнію. Солі сполук формули I, які мають походження від фармацевтично прийнятних органічних нетоксичних основ, включають, але не обмежуються тільки ними, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, також включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни й основні іонообмінні смоли, наприклад, аргінін, бетаїн, кофеїн, хлорпрокаїн, холін, N,N'дибензилетилендіамін (бензатин), дициклогексиламін, діетанолумін, діетиламін, 2діетиламіноетанол, 2-диметиламіноетанол, етанолумін, етилендіамін, N-етилморфолін, Nетилпіперидин, глюкамін, глюкозамін, гістидин, гідрабамін, ізопропіламін, лідокаїн, лізин, меглумін, N-метил-D-глюкамін, морфолін, піперазин, піперидин, поліаміні смолі, прокаїн, пурини, теобромін, триетанолумін, триетиламін, триметиламін, трипропіламін і трис(гідроксиметил)метиламін (трометамін). Сполуки відповідно до даного винаходу, які включають основні азотутримуючі групи, можуть бути кватерніовані за допомогою таких агентів, як C1-С4-алкілгалогеніди, наприклад, метил-, етил-, ізопропіл- і трет-бутилхлориди, броміди і йодиди; ди-C1-С4-алкілсульфати, наприклад, диметил-, діетил- і діамілсульфати; C10-С18-алкілгалогеніди, наприклад, децил-, додецил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди; і арил-C1-С4-алкілгалогеніди, наприклад, бензилхлорид і фенетилбромід. Зазначені солі дозволяють одержувати як розчинні у воді, так і розчинні в маслі сполуки відповідно до винаходу. Кращі фармацевтичні солі, зазначені вище, включають, але не обмежуються тільки ними, ацетат, трифторацетат, безилат, цитрат, фумарат, глюконат, гемісукцинат, гіпурат, гідрохлорид, гідробромід, ізотіонат, манделат, меглумін, нітрат, олеат, фосфонат, півалат, фосфат натрію, стеарат, сульфат, сульфосаліцилат, тартрат, тіомалат, тозилат і трометамін. Особливо кращими є гідрохлорид, дигідрохлорид, гідробромід, малеат, мезилат, фосфат, сульфат і сукцинат. Кислотно-адитивні солі основних сполук формули I одержують шляхом приведення в контакт формі вільних основ з достатньою кількістю бажаної кислоти для одержання солі традиційним способом. Вільну основу можна регенерувати шляхом приведення в контакт форми солі з основою й виділення вільної основи традиційним способом. Форми вільної основи до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей своїми певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всьому іншому солі є еквівалентними своїм відповідним до форм вільних основ для цілей даного винаходу. Як було зазначено, фармацевтично прийнятні солі приєднання основи сполук формули I утворюються з металами або амінами, такими, як лужні металі й луго-земельні метали або органічні аміни. Кращі метали являють собою натрій, калій, магній і кальцій. Кращі органічні аміни являють собою N,N'-дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетанолумін, етилендіамін, N-метил-D-глюкамін і прокаїн. Солі приєднання основи кислих сполук відповідно до винаходу одержують шляхом приведення в контакт форми вільної кислоти з достатньою кількістю бажаної основи для одержання солі традиційним способом. Форма вільної кислоти може бути регенерована шляхом приведення в контакт форми солі з кислотою й виділення форми вільної кислоти відомим способом. Форми вільної кислоти до деякої міри відрізняються від своїх відповідних форм солей певними фізичними властивостями, такими, як розчинність у полярних розчинниках, однак у всьому іншому солі є еквівалентними своїм відповідним до форм вільним кислотам для цілей даного винаходу. Якщо сполуки відповідно до винаходу включають більш, ніж одну групу, яка здатна до утворення фармацевтично прийнятних солей цього типу, то винахід також охоплює складні солі. Приклади типових форм складних солей включають, але не обмежуються тільки ними, бітартрат, діацетат, дифумарат, димеглумін, дифосфат, динатрій і тригідрохлорид. У світі описаного вище можна побачити, що вираз «фармацевтично прийнятна сіль» у контексті даної заявки призначений для позначення активного компонента, який включає сполуки формули I у формі своєї солі, особливо в тому випадку, якщо зазначена форма солі забезпечує зазначеному активному компоненту поліпшені фармакокінетичні властивості в порівнянні з вільною формою зазначеного активного компонента або іншою сіллю зазначеного активного компонента, які використовувалися раніше. Фармацевтично прийнятна форма солі активного компонента може також первісно забезпечувати бажану фармакокінетичну властивість зазначеному активному компоненту, якої він раніше не мав, а також може навіть позитивно впливати на фармакодинаміку зазначеного активного компонента у відношенні його терапевтичної активності в організмі. 11 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід, крім того, відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку формули I і/або її фармацевтично придатні похідні, сольвати й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і, необов'язково, наповнювачі і/або допоміжні речовини. Лікарські препарати можуть уводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Така одиниця може включати, наприклад, від 0,5 мг до 1 г, переважно від 1 мг до 700 мг, більш переважно від 5 мг до 100 мг, сполуки відповідно до винаходу, залежно від стану який лікують, способу введення, а також віку, ваги тіла й стану пацієнта, або фармацевтичні композиції можуть уводитися у вигляді дозованих одиниць, які містять заздалегідь установлену кількість активного компонента на дозовану одиницю. Кращими дозованими одиницями лікарських препаратів є ті, які містять добову дозу або частину добової дози, як зазначено вище, або відповідну порцію їх активного компонента. Лікарські засоби цього типу також можуть бути отримані способом, який добре відомий в галузі фармацевтики. Лікарські препарати можуть адаптуватися для введення за допомогою будь-якого підходящого способу, наприклад, шляхом перорального (включаючи букальне або під'язичне), ректального, назального, місцевого (включаючи букальне, під'язичне або трансдермальне), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне або підшкірне) уведення. Такі препарати можуть бути приготовлені за допомогою будь-якого способу, відомого в галузі фармацевтики, наприклад, шляхом об'єднання активного компонента з наповнювачем(ами) або допоміжним(и) речовиною(ами). Лікарські препарати, адаптовані для перорального введення, можуть уводитися у вигляді окремих одиниць, таких як, наприклад, капсули або таблетки; порошки або гранули; розчини або суспензії у водних або неводних рідинах; харчових пін або пінистих харчових продуктів; або рідких емульсій олія-у-воді або рідких емульсій вода-у-олії. Так, наприклад, у випадку перорального введення у вигляді таблетки або капсули, активний компонент може бути об'єднаний з пероральним, нетоксичним і фармацевтично прийнятним інертним наповнювачем, таким як, наприклад, етанол, гліцерин, вода й т.п. Порошки одержують шляхом здрібнювання сполуки до підходящого невеликого розміру й змішування його з фармацевтичним наповнювачем, здрібненим аналогічним способом, таким як, наприклад, харчовий вуглевод, такий як, наприклад, крохмаль або маніт. Також можна додавати ароматизатор, консервант, диспергувальну речовину й барвник. Капсули одержують шляхом приготування порошкової суміші, як описано вище, і заповнюють нею желатинові капсули певної формі. Перед заповненням капсул до порошкової суміші можна додавати ковзні й змащувальні речовини, такі як, наприклад, високо дисперсна кремнієва кислота, тальк, стеарат магнію, стеарат кальцію або поліетиленгліколь у твердій формі. Для поліпшення доступності лікарського засобу, укладеного в капсулу, також можна додавати дезінтегрувальну речовину або солюбілізатор, такий як, наприклад, агар-агар, карбонат кальцію або карбонат натрію. Додатково, якщо це є бажаним або необхідним, у суміш також можна додавати підходяще зв’язуюче, змащувальні речовини, дезінтегратори, а також барвники. Підходящими зв’язуючами є крохмаль, желатин, природні цурки, такі як, наприклад, глюкоза або бета-лактоза, підсолоджувателі, приготовлені з кукурудзи, природних і синтетичних гум, такими як, наприклад, аравійська камедь, трагакантова камедь або альгінат натрію, карбоксиметилцелюлоза, поліетиленгліколь, воски й т.п. Змащувальні речовини, які можуть застосовуватися в таких дозованих формах, включають олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію й т.п. Дезінтегратори включають, але не обмежуються тільки ними, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь і т.п. Лікарські засоби у вигляді таблеток одержують, наприклад, шляхом приготування порошкової суміші, гранулювання або сухого пресування суміші, додавання змащувальної речовини й дезінтегратора й пресування отриманої суміші в таблетки. Порошкову суміш готовлять шляхом змішування сполуки, здрібненої підходящим чином, з розріджувачем або основою, як описано вище, і необов'язково зі зв’язуючем, таким як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин або полівінілпіролідон, сповільнювачем розчинення, таким як, наприклад, парафін, підсилювачем поглинання, таким як, наприклад, четвертинна сіль, і/або абсорбентом, таким як, наприклад, бентоніт, каолін або дикальційфосфат. Порошкову суміш можна гранулювати шляхом змочування зі зв’язуючем, таким як, наприклад, сироп, крохмальна паста, сліз акації або розчини целюлози або полімерних речовин і пресування її через сито. У якості альтернативи грануляції, порошкову суміш можна пропускати через таблетувальну машину, одержуючи шматки неправильної форми, які розпадаються, утворюючи гранули. Гранули можна замаслювати шляхом додавання стеаринової кислоти, стеарата, тальку або мінеральної олії 12 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 для запобігання злипання в таблетувальній ливарній формі. Після цього змазану суміш спресовують, одержуючи таблетки. Сполуки відповідно до винаходу також можна з’єднувати із сипучим інертним наповнювачем і потім піддавати прямому пресуванню, одержуючи таблетки без здійснення стадій грануляції або сухого пресування. Таблетки також можна покривати прозорим або світлонепроникним захисним шаром, що містить зкріпляючий шелаковий шар, шар цукру або полімерної речовини й глянсовий шар воску. До цих покриттів також можна додавати барвники для можливості розрізнення між різними дозовуваними одиницями. Рідини для перорального введення, такі як, наприклад, розчини, сиропи й еліксири, можуть бути приготовлені у вигляді дозованих одиниць таким чином, щоб вони містили заздалегідь установлену кількість сполуки. Сиропи можуть бути отримані шляхом розчинення сполуки у водяному розчині з підходящим ароматизатором, тоді як еліксири готовлять із застосуванням нетоксичного спиртового наповнювача. Суспензії можуть бути приготовлені шляхом диспергування сполуки в нетоксичному наповнювачі. Також можна додавати солюбілізатори й емульсатори, такі як, наприклад, етоксиліровані ізостеарилові спирти й поліоксіетиленові ефіри сорбіту, консерванти, ароматичні добавки, такі як, наприклад, олія м'яти перцевої, або натуральні замінники цукру або сахарин, або інші штучні замінники цукру й т.п. Лікарські препарати для перорального введення у вигляді дозованих одиниць можуть бути інкапсульовані в мікрокапсули, якщо це є бажаним. Також лікарський препарат може бути приготовлений таким чином, щоб пролонгувати або сповільнити вивільнення, наприклад, шляхом застосування покриттів або закладання необхідної речовини в полімери, віск і т.п. Сполуки формули I і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть уводитися у вигляді ліпосомних систем доставки, таких як, наприклад, невеликі одношарові пухирці, більші одношарові пухирці й багатошарові пухирці. Ліпосоми можуть бути утворені за допомогою різних фосфоліпідів, таких як, наприклад, холестерин, стеариламін або фосфатидилхоліни. Сполуки формули I і їх солі, сольвати й фізіологічно функціональні похідні також можуть доставлятися за допомогою моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, до яких приєднані молекули сполуки. Сполуки також можуть бути з'єднані з розчинними полімерами в якості націлюючих носіїв лікарських засобів. Такими полімерами можуть бути полівінілпіролідон, співполімер пірану, полігідроксипропілметакриламідофенол, полігідроксіетиласпартамідофенол або поліетиленоксид полілізину, заміщений пальмітоїловими радикалами. Крім того, сполуки можна зв'язувати з біорозкладними полімерами, які придатні для забезпечення контрольованого вивільнення лікарського засобу, наприклад полімолочною кислотою, поліепсилон-капролактоном, полігідроксїолійною кислотою, поліортоефірами, поліацеталями, полідигідроксипіранами, поліціаноакрилатами й перехресно-зшитими або амфіпатичними блокспівполімерами гідрогелів. Лікарські препарати, адаптовані для трансдермального введення, можуть уводитися у вигляді незалежних пластирів для подовженого, тісного контакту з епідермісом реципієнта. Таким чином, наприклад, активний компонент може доставлятися із пластиру шляхом іонофорезу, як у загалі описано в Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986). Фармацевтичні композиції, адаптовані для місцевого введення, можуть бути приготовлені у вигляді мазей, кремів, суспензій, лосьйонів, порошків, розчинів, паст, гелів, спреїв, аерозолів або масел. Для лікування очей або інших зовнішніх тканин, наприклад рота й шкіри, переважно застосовуються лікарські препарати у вигляді місцевої мазі або крему. Для приготування лікарського препарату у вигляді мазі активний компонент може застосовуватися з парафіновим або мазевою основою, що змішується з водою. Альтернативно, для одержання крему активний компонент може бути приготовлений з основою для крему типу олія-у-воді або вода-у-олії. Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в очі, включають очні краплі, у яких активний компонент розчинений або суспендований у підходящому носії, переважно у водному розчиннику. Лікарські препарати, адаптовані для місцевого введення в порожнину рота, включають корж, пастилки й рідини для полоскання рота. Лікарські препарати, адаптовані для ректального введення, можуть уводитися у вигляді супозиторіїв або клізм. Лікарські препарати, адаптовані для інтраназального введення, у яких носій є тверда речовина, включають великий порошок, що має розмір часточок, наприклад, в інтервалі 20-500 мікронів, який уводиться шляхом вдихання, тобто шляхом швидкого вдиху через ніс із контейнера, що містить порошок, який притримують біля носа. Підходящі лікарські препарати 13 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 для введення у вигляді інтраназального аерозолю або носових крапель із рідиною в якості носія включають розчини активної речовини у воді або в маслі. Лікарські препарати, адаптовані для введення шляхом інгаляції, включають тонкоподрібнені часточки у вигляді пилу або туману, які можуть бути отримані за допомогою різних диспергувальних обладнань під тиском з аерозолями, розпилювачами або інсуфляторами. Лікарські препарати, адаптовані для вагінального введення, можуть уводитися у вигляді песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або аерозолів. Лікарські препарати, адаптовані для парентерального введення, включають водні або неводні стерильні розчини для ін'єкцій антіоксиданти, що містять, буфери, бактеріостатичні речовини й розчинної речовини, за допомогою яких лікарський засіб підтримується ізотонічним стосовно крові реципієнта, що зазнає лікування; і водні або неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспензійне середовище й загусники. Лікарські препарати можуть уводитися за допомогою ємностей для однократного або багаторазового введення, наприклад, запечатаних ампул і флаконів, і зберігатися в ліофілізованому стані, при цьому безпосередньо перед уведенням необхідно тільки додати стерильну рідину-носій, наприклад, воду для ін'єкцій. Розчини й суспензії для ін'єкцій, приготовлені згідно з рецептурою, можуть бути приготовлені зі стерильних порошків, гранул і таблеток. Також є очевидним, що додатково до кращих вищеописаних складових, лікарські препарати також можуть містити інші речовини, які використовуються в даній галузі для конкретних типів лікарських засобів; наприклад, лікарські препарати, придатні для перорального введення, можуть містити ароматизатори. Терапевтично ефективна кількість сполуки формули I залежить від багатьох факторів, включаючи, наприклад, вік і вагу тварини, певний стан, який необхідно лікувати, і його тяжкість, природу лікарського засобу й спосіб уведення, і в кінченому рахунку воно може бути визначене лікарем або ветеринаром. Проте, ефективна кількість сполуки відповідно до винаходу для лікування росту пухлин, наприклад, рака ободової кишки або молочної залози, як правило, перебуває в інтервалі від 0,1 до 100 мг/кг ваги тіла реципієнта (ссавця) на добу й переважно звичайно перебуває в інтервалі від 1 до 10 мг/кг ваги тіла на добу. Отже добова кількість, що діє, для дорослого ссавця вагою 70 кг звичайно може становити від 70 до 700 мг, причому ця кількість може вводитися у вигляді окремої дози один раз у день або звичайно у вигляді циклів часткових доз (таких як, наприклад, два, три, чотири, п'ять або шість раз) у день, таким чином, що загальна добова доза є аналогічною. Ефективна кількість солі або сольвату або фізіологічно функціонального похідного може бути визначена у вигляді частки ефективної кількості сполуки відповідно до винаходу per se. Також можна припустити, що аналогічні дози придатні для лікування інших станів, описаних вище. Крім того, винахід відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку формули I і/або її фармацевтично придатні похідні, сольвати й стереоізомери, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і щонайменше один додатковий активний компонент лікарського засобу. Винахід також відноситься до комплекту (набору), що полягає з окремих пакетів (a) ефективної кількості сполуки формули I і/або її фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і (б) ефективної кількості додаткового активного компонента лікарського засобу. Комплект включає підходящі ємності, такі як коробки, індивідуальні пляшки, пакети або ампули. Комплект може включати, наприклад, окремі ампули, кожна з яких містить ефективну кількість сполуки формули I і/або її фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, і ефективна кількість додаткового активного компонента лікарського засобу в розчиненій або ліофілізованої формі. Застосування Сполуки згідно із даним винаходом придатні в якості фармацевтично активних компонентів для ссавців, особливо для людей, для лікування захворювань, викликаних тирозинкіназою. Ці захворювання включають проліферацію пухлинних кліток, патологічну неоваскуляризацію (або ангіогенез), які викликають ріст солідних пухлин, неоваскуляризацію ока (діабетичну ретинопатію, дегенерацію жовтої плямі, пов'язану зі старінням і т.д.) і запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит і т.д.). Даний винахід охоплює застосування сполук формули I і/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання злоякісного новоутворення. Кращі карциноми для лікування вибирають із групи раку головного 14 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 мозку, рака сечостатевого тракту, рака лімфатичної системи, рака шлунка, рака гортані й рака легені. Подальшою групою кращих типів рака є моноцитарний лейкоз, аденокарцинома легкого, дрібноклітинний рак легені, рак підшлункової залози, гліобластоми й рак молочної залози. Також охоплюється застосування сполук згідно з пунктом 1 відповідно до винаходу і/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання захворювання, у яке залучений ангіогенез. Таке захворювання, у яке залучений ангіогенез, є захворювання очей, таке як васкуляризація сітківки, діабетична ретинопатія, дегенерація жовтої плями, пов'язана зі старінням, і т.п. Застосування сполук формули I і/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання запальних захворювань також підпадає під об’єм даного винаходу. Прикладами таких запальних захворювань є ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит, алергійна реакція вповільненого типу й т.п. Також охоплюється застосування сполук формули I і/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання захворювання, індукованого тирозинкіназою, або стану, індукованого тирозинкіназою, у ссавця, при якому у цьому способі терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу вводять хворому ссавцеві, що потребує в такому лікуванні. Терапевтична кількість змінюється залежно від конкретного захворювання й легко може бути визначена фахівцем у даній галузі. Даний винахід також охоплює застосування сполук формули I і/або їх фізіологічно прийнятних солей і сольватів для приготування лікарського засобу для лікування або запобігання васкуляризації сітківки. Способи лікування або запобігання очних захворювань, таких як діабетична ретинопатія й дегенерація жовтої плями, пов'язана зі старінням, також є частиною винаходу. Застосування для лікування або запобігання запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, псоріаз, контактний дерматит і алергійна реакція вповільненого типу, а також лікування або запобігання патологій кісток із групи, що включає остеосаркому, остеоартрит і рахіт, також підпадає під об’єм даного винаходу. Вираз "захворювання або стани, індуковані тирозинкіназою" відноситься до патологічних станів, які залежать від активності однієї або декількох тирозинкіназ. Тирозинкінази безпосередньо або опосередковано беруть участь у шляхах передачі сигналів різних активностей кліток, включаючи проліферацію, адгезію, міграцію й диференціацію. Захворювання, пов'язані з активністю тирозинкінази, включають проліферацію пухлинних кліток, патологічну неоваскуляризацію, яка стимулює ріст солідних пухлин, неоваскуляризацію ока (діабетичну ретинопатію, дегенерацію жовтої плями, пов'язану зі старінням, і т.д.) і запалення (псоріаз, ревматоїдний артрит і т.д.). Сполуки формули I можуть уводитися пацієнтам для лікування злоякісного новоутворення, особливо швидкозростаючих пухлин. Винахід також відноситься до застосування сполук формули I, і їх фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для приготування лікарського засобу для лікування захворювань, при яких відіграє роль інгібування, регуляція і/або модуляція передачі сигналів за допомогою кінази. Перевага в даному винаході віддається Met кіназі. Кращим є застосування сполук формули I, і їх фармацевтично придатних похідних, сольватів і стереоізомерів, включаючи їх суміші у всіх співвідношеннях, для приготування лікарського засобу для лікування захворювань, на які впливає інгібування тирозинкіназ сполуками відповідно до пункту 1. Особливо кращим є застосування для приготування лікарського засобу для лікування захворювань, на які впливає інгібування MET кінази сполуками відповідно до пункту 1. Найбільш кращим є застосування для лікування захворювання, де захворювання є солідна пухлина. Солідну пухлину переважно вибирають із групи пухлин легені, плоского епітелію, сечового міхура, шлунка, нирок, голови й шиї, стравоходу, шийки матки, щитовидної залози, кишечнику, печінки, головного мозку, передміхурової залози, сечостатевого тракту, лімфатичної системи, шлунка і/або гортані. Солідну пухлину також переважно вибирають із групи, що включає аденокарциному легені, дрібноклітинний рак легені, рак підшлункової залози, гліобластоми, рак товстої кишки й рак молочної залози. 15 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Крім того, кращим є застосування для лікування пухлини крові й імунної системи, переважно для лікування пухлини, обраної із групи, що включає гострий мієлоїдний лейкоз, хронічний мієлоїдний лейкоз, гострий лімфолейкоз і/або хронічний лімфолейкоз. Описані сполуки формули I можуть уводитися в комбінації з іншими відомими лікарськими засобами, включаючи протиракові засоби. Як використовується в даному винаході, термін "протираковий засіб" відноситься до будь-якого засобу, який уводять пацієнтові зі злоякісним новоутворенням для лікування раку. Протипухлинне лікування, описане у винаході, може застосовуватися у вигляді монотерапії, або, додатково до сполуки за винаходом, можна також застосовувати звичайні хірургічні методи або радіотерапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або кілька наступних класів протипухлинних засобів: (i) антипроліферативні /протипухлинні/, що ушкоджують ДНК лікарські засоби і їх комбінації, які застосовуються в медичній онкології, такі як алкілувальні засоби (наприклад, цисплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан і нітрозосечовина); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабінозид цитозина, гідроксисечовина й гемцитабін); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-C, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засобі (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластін, віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер); інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такієтопозид і тенипозид, амсакрин, топотекан, іринотекан і камптотецин); і цитодиференціювальні засобі (наприклад, ретиноєва кислота, що повністю перебуває в трансконфігурації, цис-ретиноєва кислота й фенретинід); (ii) цитостатичні засобі, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), інгібітори рецептора естрогену (наприклад, фульвестрант); антіандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) і інгібітори 5α-редуктази, такі як фінастерид; (iii) засоби, які інгібують інвазію злоякісних кліток (наприклад, інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногена); (iv) інгібітори дії фактора росту, наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту, антитіла до рецептора фактора росту (наприклад, анти-erbb2 антитіло трастузумаб [Herceptin™] і анти-erbb1 антитіло цетуксимаб [C225]), інгібітори фарнезилтрансферази, інгібітори тирозинкінази й інгібітори серин-треонін кінази, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту епідермісу (наприклад, інгібітори EGFR сімейства тирозинкіназ, такі як N-(3-хлор4-фторфеніл)-7-метокси-6-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (гефітиниб, АZD1839), N-(3етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)хіназолін-4-амін (ерлотиниб, OSI-774) і 6-акриламідо-N-(3хлор-4-фторфеніл)-7-(3-морфолінопропокси)хіназолін-4-амін (CI 1033)), наприклад, інгібітори сімейства фактора росту похідних тромбоцитів і, наприклад, інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів; (v) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, (наприклад, антитіло до фактора росту кліток ендотелію судин бевацизумаб [Avastin™], сполуки, які описані в опублікованих міжнародних заявках на патент WO 97/22596, WO 97/30035, WO 97/32856 і WO 98/13354) і сполуки, які діють за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрина αvβ3 і ангіостатин); (vi) речовини, що ушкоджують судини, такі як комбретастатин A4 і сполуки, описані в міжнародних заявках на патент WO 99/02166, WO 00/40529, WO 00/41669, WO 01/92224, WO 02/04434 і WO 02/08213; (vii) антизначеннєва терапія, наприклад, така, яка спрямована на перераховані вище мішені, така як ISIS 2503, антизначеннєва терапія на основі гена ras; (viii) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації p53 або аберації BRCA1 або BRCA2, GDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту), способи з використанням деамінази цитозина, тімідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; і (ix) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних кліток пацієнта в умовах ex vivo і in vivo, такі як трансфекція цитокинами, такі як інтерлейкин 2, інтерлейкин 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності T-Кліток, способи з використанням трансфектированних імунних кліток, 16 UA 99621 C2 таких як цитокин-трансфектировані дендритні клітки, способи з використанням цитокинтрансфектированих ліній пухлинних кліток і способи з використанням анти-ідіотипових антитіл. Лікарські засоби, наведені нижче в таблиці 1, переважно, але не винятково, комбінують із сполуками формули I. 5 Таблиця 1 Алкіліруючі агенти Циклофосфамід Бусульфан Іфосфамід Мелфалан Гексаметилмеламін Тіотепа Хлорамбуцил Дакарбазин Кармустин Ломустин Прокарбазин Алтретамін Естрамустин фосфат Мехлороетамін Стрептозоцин Темозоломід Семустин Платинові агенти Цисплатин Оксаліплатин Спіроплатин Карбоксифталатоплатинум Тетраплатин Орміплатин Іпроплатин Карбоплатин ZD-0473 (AnorМed) Лобаплатин (Aetema) Сатраплатин (JОНnson Matthey) BBR-3464 (Hoffrnann-La Roche) SМ-11355 (Sumitomo) AР-5280 (Access) Антиметаболіти Азацитидин Гемцитабін Капецитабін 5-фторурацил Флоксуридин 2-хлордезоксіа-денозин 6-меркаптопурин 6-тіогуанин Цитарабін2-фтордез-оксицитидин Метотрексат Ідатрексат Томудекс Триметрексат Деоксикоформіцин Флударабін Пентостатин Ралтитрексед Гідроксисечовина Децитабін (SuperGen) Клофарабін (Bioenvision) Ірофулвен (MGI Pharrna) DMDC (Hoffmann-La Roche) Етинілцитидин (Taiho) Інгібітори топоізомерази Амсакрин Епірубіцин Етопозид Тенипозид або мітоксантрон Іринотекан (CPT-11) 7-етил-10-гідрокси-камптотецин Топотекан Дексразоксанет (Topotarget) Піксантрон (Novuspharrna) Аналог ребеккаміцина (Exelixis) BBR-3576 (Novuspharrna) Рубітекан (SuperGen) Ексатекан мезилат (Daiichi) Хінамед (ChemGenex) Гіматекан (Sigma-Tau) Дифломотекан (Beaufour-Ipsen) TAS-103 (Taiho) Елзамітруцин (Spectrum) J-107088 (Merck & Co) BNР-1350 (BioNumerik) CKD-602 (Chong Kun Dang) KW-2170 (Kyowa Hakko) Протипухлинні антибіотики Дактиноміцин (Актиноміцин D) Доксорубіцин (Адриаміцин) Деоксирубіцин Валрубіцин Даунорубіцин (Дауноміцин) Епірубіцин Терарубіцин Ідарубіцин Амонафід Азонафід Антрапіразол Оксантразол Лозоксантрон Блеоміцин сульфат (Бленоксан) Блеоміцинова кислота Блеоміцин A 17 UA 99621 C2 Рубідазон Плікаміцинп Порфіроміцин Ціаноморфоліно-доксорубіцин Мітоксантрон (Новантрон) Блеоміцин B Мітоміцин C MEN-10755 (Menarini) GPX-100 (Gem Pharmaceuticals) Паклітаксел Доцетаксел Колхіцин Вінбластин Вінкристин Вінорелбін Віндезин Доластатин 10 (NCI) Різоксин (Fujisawa) Мівобулін (Warner-Lambert) Цемадотин (BASF) RPR 109881A (Aventis) TXD 258 (Aventis) Епотилон B (Novartis) T 900607 (Tularik) T 138067 (Tularik) Криптофіцин 52 (Eli Lilly) Вінфлунін (Fabre) Ауристатін PE (Teikoku Hormone) BМС 247550 (BМС) BМС 184476 (BМС) BМС 188797 (BМС) Таксопрексин (Protarga) SB 408075 (GlaxoSmithKline) E7010 (Abbott) PG-TXL (Cell Therapeutics) !DN 5109 (Bayer) A 105972 (Abbott) A 204197 (Abbott) LU 223651 (BASF) D 24851 (ASTA Medica) ER-86526 (Eisai) Комбретастатин A4 (BМС) Ізогомогаліхондрин-B (PharmaМar) ZD 6126 (AstraZeneca) PEG-Паклітаксел (Enzon) AZ10992 (Asahi) !DN-5109 (INdena) AVLB (Prescient Neuropharma) Азаепотилон B (BМС) BNР-7787 (Bionumerik) Ca-4-пролікі (OХiGENE) Доластатин-10 (NrН) CA-4 (OХiGENE) Інгібітори ароматази Аміноглутетімід Летрозол Анастразол Форместан Ексеместан Атаместан (BioМedicines) YМ-511 (Yamanouchi) Інгібітори тімідилатсинтази Пеметрексед (Eli Lilly) ZD-9331 (BTG) Нолатрексед (Eximias) CoFactor™ (Biokeys) Антагоністи ДНК Трабектедин (PharmaMar) Глуфосфамід (Baxter International) Альбумін + 32P (Isotope Solutions) Тимектацин (Newbiotics) Едотреотид (Novartis) Мафосфамід (Baxter International) Апазиквон (Spectrum Pharmaceuticals) O6-бензилгуанин (Paligent) Інгібітори фарнезилтрансферази Арглабін (NuОncology Labs) Лонафарнб (Schering-Plough) BAY-43-9006 (Bayer) Типіфарниб (JОНnson & JОНnson) Периліловий спирт (DOR Biopharma) Інгібітори насоса CBT-1 (CBA Pharma) Тариквідар (Xenova) МС-209 (Schering AG) Зосуквідар тригідрохлорид (Eli Lilly) Бірикодар дицитрат (Vertex) Інгібітори гістонацетил- трансферази Тацединалін (Pfizer) SAHA (Aton Pharma) МС-275 (Schering AG) Півалоїлоксиметил бутират (Titan) Депсипептид (Fujisawa) Інгібітори металопротеїнази Інгібітори рибонуклеозид Неовастат (Aeterna Laboratories) Маримастат (British Biotech) Галію мальтолат (Titan) Триапін (Vion) CMT -3 (CollaGenex) BМС-275291 (Celltech) Тезацитабін (Aventis) Дидокс (Molecules for Health) Антимітотичні агенти 18 UA 99621 C2 редуктази TNF-альфа агоністи/ антагоністи Вірулізин (Lorus Therapeutics) CDC-394 (Celgene) Ревімід (Celgene) Антагоністи рецептора Атразентан (Abbot) ендотелін-А ZD-4054 (AstraZeneca) YМ-598 (Yamanouchi) Агоністи рецептора ретиноєвої кислоти Фенретинід (JОНnson & JОНnson) LGD-1550 (Ligand) Алітретиноїн (Ligand) Імуномодулятори ІнтерферонОнкофаг (Antigenics) GMK (Progenics) Аденокарциномна вакцина (Biomira) CTР-37 (AVI Biopharma) JRX-2 (Immunо-Rx) PEР-005 (Peplin Biotech) Синхроваксні вакцини (CTL Immuno) Меланомна вакцина (CTL Immuno) p21-RAS вакцина (GemVax) Дексосомна терапія (Anosys) Пентрикс (Australian Cancer Technology) JSF-154 (Tragen) Ракова вакцина (Intercell) Норелін (Biostar) BLР-25 (Biomira) MGV (Progenics) ! 3-Алетин (Dovetail) Cll-Тера (Vasogen) Гормональні й антигормональні агенти Естрогени Кон’юговані естрогени Етинілестрадіол хлортріанізен Іденестрол Гідроксипрогестерон капроат Медроксипрогестерон Тестостерон Тестостерон пропіонат Флуоксиместерон Метилтестостерон Діетилстилбестрол Мегестрол Тамоксифен Торемофін Дексаметазон Талапорфін (Light Sciences) Тералюкс (Theratechnologies) Мотексафін-гадоліниій (Pharmacyclics) Іматиніб (Novartis) Лефлуномід (Sugen/Pharmacia) Zdl839 (AstraZeneca) Ерлотиніб (Oncogene Science) Канертьюніб (Pfizer) Скваламін (Genaera) SU5416 (Pharmacia) SU6668 (Pharmacia) ZD4190 (AstraZeneca) ZD6474 (AstraZeneca) Ваталаніб (Novartis) Преднізон Метилпреднізолон Преднізолон Аміноглутетімід Леупролід Гозерелін Леупорелін Бікалутамід Флутамід Октреотид Нілутамід Мітотан Р-04 (Novogen) 2-Метоксіестрадіол (Entremed) Арзоксифен (Eli Lilly) Фотодинамічні агенти Інгібітори тирозинкінази 19 Pd-бактеріофеофорбід (Yeda) Лютецій-тексафірин (Pharmacyclics) Гіперицин Кахалід F (PharmaMar) CEР-701 (Cephalon) CEР-751 (Cephalon) MLN518 (Millenium) PKC412 (Novartis) Феноксодіол O Трастузумаб (Genentech) C225 (ImСlone) rhu-Маb (Genentech) MDX-H210 (Medarex) 2C4 (Genentech) MDX-447 (Medarex) UA 99621 C2 Різні агенти PKI166 (Novartis) GW2016 (GlaxoSmith Kline) EKB-509 (Wyeth) EKB-569 (Wyeth) SR-27897 (CCK-A інгібітор, SanofiSynthelabo) Токладезин (цАМФ-агоніст, Ribapharm) Алвоцидіб (CDK інгібітор, Aventis) CV-247 (COX-2 інгібітор, Ivy Medical) P54 (COX-2 інгібітор, Phytopharm) CapСell™ (CYP450 стимулятор, Bavarian Nordic) GCS-IOO (gal3 антагоніст, GlycoGenesys) G17DT імуноген (інгібітор гастрина, Aphton) Ефапроксирал (оксигенатор, Alios Therapeutics) PI-88 (інгібітор гепаранази, Progen) Тесміліфен (антагоніст гістаміну, YM Biosciences) Гістамін (агоніст рецептора гістаміну Н2, Maxim) Тіазофурін (IMPDH інгібітор, Ribapharm) Циленгітид (антагоніст інтегрина, Merck KGaА) SR-31747 (IL-1 антагоніст, SanofiSynthelabo) CCI-779 (інгібітор mTOR кінази, Wyeth) Ексисулінд (PDE-V інгібітор, Cell Pathways) CР-461 (PDE-V інгібітор, Cell Pathways) AG-2037 (GART інгібітор, Pfizer) WX-UK1 (інгібітор активатора плазміногена, Wilex) PBI-1402 (PMN стимулятор, ProМetic LifeSciences) Бортезоміб (інгібітор протеасомі, Millennium) SRL-172 (Стимулятор Т-Кліток, SR Pharma) TLK-286 (інгібітор глутатіон-S трансферази, Telik) PT-100 (агоніст фактора росту, Point Therapeutics) Мідостаурин (PKC інгібітор, Novartis) Бріостатин-1 (PKC стимулятор, GPC Biotech) CDA-II (промотор апоптозу, Everlife) SDX-101 (промотор апоптозу, Salmedix) Цефлатонин (промотор апоптозу, ChemGenex) 20 ABX-EGF (Abgenix) IMC-1C11 (Imclone) BCX-1777 (PNP інгібітор, Biocryst) Ранпірназа (стимулятор рибонуклеази, Alfacell) Галарубіцин (Інгібітор синтезу РНК, Dong-A) Тирапазамін (агент, що відновлює, SRI Iternational) N-ацетилцистеїн (агент, що відновлює, Zambon) R-Флурбіпрофен (NF-каппаВ інгібітор, Encore) 3CPA (NF-Каппаb інгібітор, Active Biotech) Сеокальцитол (агоніст рецептора вітаміну D, Leo) I-TМ-601 (ДНК антагоніст, Transmolecular) Ефлорнитин (ODC інгібітор, ILEX ONcology) Мінодронова кислота (інгібітор остеокласта, Yamanouchi) Індисулам (p53 стимулятор, Eisai) Аплідин (PPT інгібітор, PharmaMar) Ритуксимаб (CD20 антитіло, Genentech) Гемтузумаб (CD33 антитіло, Wyeth Ayerst) PG2 (промотор гематопоеза, Pharmagenesis) Immunol™ (триклозанова рідина для промівання ротової порожнини, Endo) Триацетилуридин (уридинові пролікі, Welistat) SN-4071 (саркомний агент, Signature Bioscience) TransMID-107™ (імунотоксин, KS Biomedix) PCK-3145 (промотор апоптозу, Procyon) Доранидазол (промотор апоптозу, Pola) CHS-828 (цитотоксичний агент, Leo) Транс-ретинова кислота (диференціатор, NIH) MX6 (промотор апоптозу, MAXIA) Апомін (промотор апоптозу, ILEX ONcology) Уроцидин (промотор апоптозу, Bioniche) Rо-31-7453 (промотор апоптозу, La Roche) Бросталіцин (промотор апоптозу, Pharmacia) UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Комбіноване лікування цього типу можна здійснювати за допомогою одночасного, послідовного або окремого дозування окремих компонентів для лікування. У комбінованих продуктах цього типу використовують сполуки відповідно до винаходу. Дослідження Сполуки формули I, описані в Прикладах, досліджувалися в аналізах, описаних нижче, і було виявлено, що вони мають інгібуючу активність стосовно кінази. З літератури відомі інші дослідження й вони легко можуть бути здійснені фахівцем у даній галузі (див., наприклад, Dhanabal і ін., Cancer Res. 59:189-197; Xin і ін., J. Biol. Chem. 274:9116-9121; Sheu і ін., Anticancer Res. 18:4435-4441; Ausprunk і ін., Dev. Biol. 38:237-248; Gimbrone і ін., J. Natl. Cancer Inst. 52:413427; Nicosia і ін., In Vitro 18:538- 549). Вимір активності Met кінази За даними виробника (Met, активна, upstate, № по каталогу 14-526), Met кіназу експресували для одержання білка в клітках комах (Sf21; S. frugiperda) і потім очищали за допомогою афінної хроматографії у вигляді "N-Кінцевого 6 His-Міченого" рекомбінантного білка людини в бакуловірусному експресіоному векторі. Активність кінази може бути обмірювана за допомогою різних доступних вимірювальних систем. У дослідженні сцинтиляційної схожості (Sorg і ін., J. of. Biomolecular Screening, 2002, 7, 11-19), аналізі флеш-планшетів або тесті зв'язування на фільтрі вимірюють радіоактивне 32 фосфорилування білка або пептиду як субстрату за допомогою радіоактивно міченого ATP ( P33 ATP, P-ATP). У присутності інгібіторної сполуки може бути виявлено зниження радіоактивного сигналу або відсутність сигналів. Крім того, у якості методів дослідження є корисними способі гомогенного переносу енергії флуоресцентного резонансу з розрізненням у часі (HTR-FRET) і флуоресцентної поляризації (FP) (Sills і ін., J. of Biomolecular Screening, 2002, 191-214). В інших нерадіоактивних способах аналізу на основі ELISA використовуються специфічні фосфо-антитіла (фосфо-AB). Фосфо-AB зв'язуються тільки з фосфорилованим субстратом. Це зв'язування може бути визначено з використанням вторинного антитіла, кон’югованого пероксидазою, за допомогою хемолюмінесценції (Ross й ін., 2002, Biochem. J.). Метод флеш-планшетів (Met кіназа) Використовуваними тестуємими планшетами були мікротитрувальні планшети на 96 лунок R Flashplate від Perkin Elmer (№ кат. SMP200). Компоненти кіназної реакції, описані нижче, пітетували в планшет для дослідження. Met кіназу й субстрат полі Ala-glu-lys-tyr, (paglt, 6:2:5:1), 33 інкубували протягом 3 год при кімнатній температурі з радіоактивно міченим P-ATP у присутності й відсутності тестуємих речовин у загальному обсязі 100 мкл. Реакцію зупиняли за допомогою 150 мкл 60 мМ розчину EDTA. Після інкубування додатково протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, супернатати відфільтровували відсмоктуванням, і лунки три рази промивали щораз 200 мкл 0,9% розчину NaСl. Зв'язану радіоактивність у крові вимірювали за допомогою приладу для виміру сцинтиляції (Topcount NXT, PerkiN-Elmer). Використовуване дійсне значення становило кіназну реакцію без інгібітору. Це приблизно повинно перебувати в інтервалі 6000-9000 імп. у хвилину. Використовуване значення фармакологічного нуля являло собою стауроспорин у кінцевій концентрації 0,1 мМ. Значення інгібування (IC50) визначали за допомогою RS1_MTS програми. Умови кіназної реакції на лунку: 30 мкл буфера для дослідження 10 мкл тестуємого субстрату в буфері для дослідження з 10% ДMСО 33 10 мкл ATP (кінцева концентрація 1 мкM холодн., 0,35 мкКи P-ATP) 50 мкл суміші Met кіназа/субстрат у буфері для дослідження; (10 нг ферменту/лунку, 50 нг pAGLT/лунку) Використовувані розчини: - Буфер для дослідження: 50 мМ HEPES 3 мМ хлорид магнію 3 мкМ ортованадат натрію 3 мМ хлорид марганцю (II) 1 мМ дитіотреїтол (DTT) pН = 7,5 (установлювали за допомогою гідроксиду натрію) - Стоп-розчин: 60 М Titriplex III (EDTA) 33 - P-ATP: Perkin-Elmer; - Met кіназа: Upstate, № кат. 14-526, матковий розчин 1 мкг/10 мкл; питома активність 954 од./мг; 21 UA 99621 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 - Poly-Ala-Glu-Lys-Tyr, 6:2:5 : 1 : Sigma № кат. P1152 Тестування в умовах in-vivo (Фіг. 1/1) Експериментальна методика: Самки мишей Balb/C (від: Charles River Wiga) одержували у віці 5 тижнів. Їх акліматизували, витримуючи в умовах протягом 7 днів. Після цього кожній миші підшкірно вводили в тазову область у кількості 4 млн TPR-Мet/NIH3T3 кліток в 100 мкл PBS ( без Ca++ і Mg++). Через 5 днів, тварин рандомізовали на 3 групи, таким чином, щоб кожна група з 9 мишей мала середній розмір пухлини 110 мкл (інтервал: 55 – 165). 100 мкл наповнювача (0,25% метилцелюлози/ 100 мМ ацетатний буфер, pН 5,5) уводили щодня контрольній групи, і 200 мг/кг "A56" або "A91", розчиненого в наповнювачі (об’єм приблизно 100 мкл/тварина) уводили щодня піддослідним групам, у кожному випадку за допомогою шлункового зонда. Через 9 днів, у контролі середній об’єм пухлини становив 1530 мкл і дослід закінчували. Вимір об’єму пухлини: Довжину (L) і ширину (B) вимірювали за допомогою штангенциркуля, і об’єм пухлини розраховували згідно з формулою L  B  B/2. Умови утримування: 4 або 5 тварин у клітці, харчування- за допомогою комерційно доступного корму для мишей (SNiff). Сполуки "A18" і "A22" мали значну протипухлинну дію. Вище й нижче, усі температури наведені в градусах Цельсія °C. У наступних Прикладах "звичайна обробка" означає, що при необхідності додають воду, pН установлюють, при необхідності, на значенні від 2 до 10, залежно від складу кінцевого продукту, суміш екстрагують етилацетатом або дихлорметаном, фази розділяють, органічну фазу висушують над сульфатом натрію й випарюють, і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі і/або кристалізацією. Rf значення на силікагелі; елюент: етилацетат/метанол 9:1. + Мас-спектрометрія (МС): EI (іонізація електронним ударом) M + FAB (бомбардування швидкими атомами) (M+H) + ESI (електророзпилювальна іонізація) (M+H) + APCI-МС (хімічна іонізація при атмосферному тиску - мас-спектрометрія) (M+H) . + Мас-спектрометрія (МС): EI (іонізація електронним ударом) M + FAB (бомбардування швидкими атомами) (M+H) + ESI (електророзпилювальна іонізація) (M+H) + APCI-МС (хімічна іонізація при атмосферному тиску - мас-спектрометрія) (M+H) . ВЕЖХ/МС дослідження Проводили в 3 мкм колонці Silica-Rod з 210 секундним градієнтом від 20 до 100 % вода/ацетонітрил/0.01 % трифтороцтової кислоти, при швидкості потоку 2.2 мл /хв., і детектували при 220 нм. ВЕЖХ дослідження (Метод A) Стовпчик: Chromolith RP18e 100*3 мм Швидкість потоку: 2 мл/хв. Розчинник A: H2O + 0.1% трифтороцтової кислоти Розчинник B: ацетонітрил + 0.1% трифтороцтової кислоти Градієнт 5 хв. 0-4 хв. : 99:1 -> 1:99 4-5 хв.: 1:99 – 1:99 ВЕЖХ дослідження (Метод B) Стовпчик: Chromolith RP18e 100*3 мм Швидкість потоку: 4 мл/хв Розчинник A: H2O + 0.05% HCOОН Розчинник B: ацетонітрил + 10% розчинника A Градієнт 8 хв 0-1 хв.: 99:1 -> 99:1 1-7 хв.: 99:1 – 1:99 7-8 хв.: 1:99 -> 1:99 ВЕЖХ дослідження (Метод C) Швидкість потоку: 2 мл/хв. 99:01 - 0:100 вода + 0.1% (об.) ТФУ : ацетонітрил + 0.1% ( про.) ТФУ від 0.0 до 0.2 хв.: 99:01 від 0.2 до 3.8 хв.: 99:01--> 0:100 від 3.8 до 4.2 хв.: 0:100 Колонка: Chromolith Performance RP18e; довжина 100 мм, внутрішній діаметр 3 мм, Довжина хвилі: 220 нм Час утримання Rt у хвилинах [хв.]. 22 UA 99621 C2 Приклади одержання вихідних піридазинонових сполук Піридазинони звичайно одержують за допомогою способів, описаних у роботі W. H. Coates, A. Mckillop, SyNthesis 1993, с. 334. Прикладом таких способів є синтез 3-(6-оксо-1,6-дигідропіридазин- 3-іл)бензонітрилу: 5 N O O O OH H + 10 15 20 + NH2 NH2 N N NH O 927 г (10.6 моль) моногідрату гліоксилової кислоти вносять порціями в розчин 1278 г (8.80 моль) 3-ацетилбензонітрилу в 1.5 л оцтової кислоти. Розчин, що одержують у результаті, нагрівають при 95 °C протягом 18 год. Суміш залишають остудитися до 30 °C, і послідовно додають 7 л води й 899 мл (18.5 моль) гідроксиду гідразинію. Реакційну суміш перемішують при 95 °C протягом 4 год. Суміш залишають остудитися до 60 °C й осад, що отриманий у результаті, відфільтровують з відсмоктуванням і промивають 5 л води й 2 л ацетону. Залишок нагрівають до кипіння в 5 л ацетону й відфільтровують з відсмоктуванням, після чого до залишку додають 5 л гарячої оцтової кислоти, і суміш нагрівають при 90 °C протягом 2 год при перемішуванні. Суміш залишають остудитися до кімнатної температури, і залишок відфільтровують з відсмоктуванням і промивають ацетоном. Залишок знову нагрівають до 90 °C з 5 л оцтової кислоти, охолоджують до кімнатної температури, відфільтровують з відсмоктуванням і промивають ацетоном. Залишок сушать у вакуумі: 3-(6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-іл)бензонітрил у вигляді бежевих кристалів; ESI 198. Деякі піридазинони можуть бути отримані відповідно до роботи A. J. Goodman і ін., Tetrahedron 55 (1999), 15067-15070. Прикладом такого способу є альтернативний синтез 3-(6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3іл)бензонітрилу: 25 30 35 40 2.70 кг (18.0 моль) йодиду натрію додають порціями при кімнатній температурі до суміші 5.0 л води й 11.3 л 57%-ний водної йодистоводневої кислоти (75.2 моль). Потім до розчину, утримуючи його температуру на відмітці 20 °C, порціями додають 2.00 кг (13.4 моль) 3,6дихлорпіридазину. Реакційну суміш перемішують при 20 °C протягом 18 год. До реакційної суміші додають 10 л трет-бутілметилового ефіру й 4 л води. Органічну фазу відокремлюють і промивають водою й водяним розчином сульфіту натрію. Органічну фазу концентрують, додають гептан, та тверду речовину, що одержують у результаті, відфільтровують з відсмоктуванням і промивають гептаном. Залишок сушать у вакуумі: 3-хлор-6-йодпіридазин у вигляді безбарвних листоподібних кристалів; ESI 241. До розчину, що перебуває під азотом, 240 мг (1.00 ммоль) 6-йодпіридазина в 1 мл толуолу додають розчин 212 мг (2.0 ммоль) карбонату натрію в 1 мл води, і суміш нагрівають до 80 °C. Додають 7.0 мг (0.010 ммоль) хлориду біс(трифенілфосфін)палладію(II), і потім по краплях додають розчин 147 мг (1.00 ммоль) 3-ціанобензолборонової кислоти. Реакційну суміш перемішують при 80 °C протягом 18 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають воду, і тверду речовину відфільтровують з відсмоктуванням і 23 UA 99621 C2 5 промивають водою. Залишок сушать у вакуумі: 3-(6-хлорпіридазин-3-іл)бензонітрил у вигляді безбарвних кристалів; ESI 216. Суспензію 85 мг (0.396 моль) 3-(6-хлорпіридазин-3-іл)бензонітрилу в 0.5 мл оцтової кислоти нагрівають до 80 °C і перемішують при цій температурі протягом 24 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають воду, і тверду речовину відфільтровують з відсмоктуванням. Залишок промивають водою й сушать у вакуумі: 3-(6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-іл)бензонітрил у вигляді безбарвних кристалів. Наступні піридазинони переважно одержують за допомогою цього способу: O O N O N N O NH N S NH NH F 10 . Деякі піридазинони одержують за допомогою наступного способу. Прикладом цього є синтез 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2Н-піридазин-3-ону: O B Cl I N N + N N Cl Pd(PPh3)2Cl2 O N N N K3PO4 N DME O HCOOH 15 20 25 30 N N H2O N NH До розчину 815 г (3.39 моль) 6-йодпіридазину в 3.8 л 1,2-диметоксіетану додають 705 г (3.39 моль) пінаколінового ефіру 1-1-метил-1Н-піразол-4-боронової кислоти й 1.44 кг тригідрату трикалій фосфату. У результаті суспензію, що одержують, під азотом і при перемішуванні нагрівають до 80 °C, і додають 59.5 г (85 ммоль) хлориду біс(трифенілфосфін)паладію(II). Реакційну суміш перемішують при 80 °C протягом 3 год. Суміш залишають остудитися до кімнатної температури, і додають 9 л води. Осад, що одержують у результаті, відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою й сушать у вакуумі: 3-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-4іл)піридазин у вигляді коричневих кристалів; ESI 195. Суспензію 615 г (2.90 моль) 3-хлор-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридазину в суміші 1.86 л мурашиної кислоти й 2.61 л води нагрівають до 80 °C при перемішуванні й перемішують при цій температурі протягом 28 год. Реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, додають невелику кількість активованого вугілля, і тверду речовину відфільтровують з відсмоктуванням. Значення pН фільтрату встановлюють на 7, використовуючи 40 %-ний водяний розчин гідроксиду натрію при охолодженні льодом, і залишають стояти при 6 °C протягом 16 год. Осад, що отриманий, у результаті, відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою й сушать у вакуумі: 6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)-2Н-піридазин-3-ону у вигляді безбарвних кристалів; ESI 177. Наступні піридазинони переважно одержують за допомогою цього способу: 35 O N N N O NH N N N NH O O N N Одержання 6-(5-метилоксазол-2-іл)-2Н-піридазин-3-ону: 24 N NH . UA 99621 C2 O HO NH + N O EDCI NH2 H N HOBt ДМФА O N NH O O AuCl3 O 10 15 NH N CH3CN 5 N До розчину 10.0 (69.2 ммоль) моногідрату 6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбонової кислоти й 3.85 г (69.2 ммоль) пропаргіламіну в 200 мл ДМФА додають 10.6 г (69.2 ммоль) гідрату 1гідроксибензотриазолу й 17.3 г гідрохлориду N-(3-диметил-амінопропіл)-N'-етилкарбодііміду і одержаний у результаті розчин, перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш розподіляють між водою й дихлорметаном. Органічну фазу промивають насиченим розчином гідрокарбонату натрію, сушать над сульфатом натрію й випаровують: Nпроп-2-ініл-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксамід у вигляді безбарвних кристалів; ESI 178. До розчину 3.69 г (20.5 ммоль) N-проп-2-ініл-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксаміду в 41 мл ацетонітрилу додають 622 мг (2.05 ммоль) хлориду золота(III), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 3 днів. Додають додатково 622 мг (2.05 ммоль) хлориду золота(III), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 7 днів. Реакційну суміш випаровують і хроматографують на силікагелевій колонці сумішшю дихлорметан/метанол у якості елюенту: 6-(5-метилоксазол-2-іл)-2Н-піридазин-3-он у вигляді жовтуватих кристалів; ESI 178. Одержання 6-[4-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)феніл]-2Н-піридазин-3-ону: 20 Одержання трет-бутил 4-(6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)піперазин-1-карбоксилату: O N HN N HCl NH O N O N O N N H 25 30 1 г (4.62 ммоль) гідрохлориду 6-піперазин-1-іл-2Н- піридазин-3-ону (Eur. J. Med. Chem. 1992, 27, 545-549) суспендують в 10 мл ТГФ, і додають 1.34 мл (9.69 ммоль) триетиламіну й 1.09 мл (5.08 ммоль) ди-трет-бутилдикарбонату. Суміш перемішують при КТ протягом 15 год, і розчинник видаляють. До залишку додають етилацетат і воду. Біла тверда речовина залишається нерозчиненою. Залишок відфільтровують з відсмоктуванням і промивають водою 25 UA 99621 C2 й етилацетатом і сушать у вакуумі; вихід 0.9 г; ВЕЖХ: Rt = 2.27 хв. (метод B); ВЕЖХ-МС: 281 (M+H). Одержання 6-(5- метил-1,2, 4-оксадіазол- 3-іл)-2Н- піридазин-3-ону O HO 5 10 N O NH O O 1. NH N O 20 г (125 ммоль) гідрату 6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбонової кислоти суспендують в 400 мл метанолу, і повільно при охолодженні льодом додають 10.7 мл (147 ммоль) тіонілхлориду. Суспензію перемішують при 70 °C протягом 15 год, протягом яких усе розчиняється. Реакційну суміш концентрують до об’єму приблизно 100 мл, протягом чого утворюється білій осад. Осад відфільтровують з відсмоктуванням і промивають метанолом і сушать у вакуумі. Вихід 19.2 г; ВЕЖХ: Rt = 1.27 хв. (метод B); ВЕЖХ-МС: 155 (M+H). O HO 2. N O NH H2N O NH N O 15 19.27 г (125 ммоль) метил 6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксилату розчиняють в 300 мл аміачного метанолу, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 16 год. Розчинник видаляють, і залишок уводять у наступну реакцію без додаткової обробки; вихід 16.5 г. 20 3. O H2N N O NH O 25 30 N N NH 15 г (108 ммоль) 6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксаміду суспендують в 200 мл дихлорметану. Суспензію охолоджують до 0 °C, і потім по краплях додають 45 мл піридину й 18 мл (129 ммоль) трифтороцтового ангідриду. Суміш перемішують при КТ протягом 5 днів. До суспензії додають 400 мл води, і потім екстрагують 3 x 300 мл ДХМ. Об'єднані органічні фази сушать, використовуючи сульфат натрію й випаровують досуха. У фільтраті утворюється осад. Цей осад відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою й сушать у вакуумі. Водну фазу насичують хлоридом натрію й екстрагують 3 x 300 мл етилацетату. Органічну фазу сушать і випаровують. Усі 3 фракції об’єднують і вводять у наступну реакцію без додаткового + очищення; вихід: 14.3 г; ГХ-МС: 121 (M ). 4. O N N NH H2N H N N O HO N 35 40 1 г (8.26 ммоль) 6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбонітрилу й 2.87 г (41.3 ммоль) хлориду гідроксиламонію суспендують в 200 мл етанолу, і додають 5.7 мл (41.3 ммоль) триетиламіну. Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 5 днів. Розчинник видаляють, і залишок перемішують із водою, відфільтровують і сушать; вихід: 754 мг, буро-червона тверда речовина; ЖХ-МС: 155 (M+H). 26 UA 99621 C2 5. N OH O NH2 O 5 10 N H N O O N O N + O N N H До 375 мг (2.43 ммоль) N-гідрокси-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-карбоксамідину додають 2.8 мл крижаної оцтової кислоти, 2.3 мл оцтового ангідриду й 200 мкл піридину, і суміш перемішують при 90 °C протягом 15 год. Під час охолодження реакційної суміші утворюється осад, який відфільтровують з відсмоктуванням, промивають водою й сушать у вакуумі; вихід: 253 мг, жовта тверда речовина; ВЕЖХ: Rt = 1.51 хв; ЖХ-МС: 179 (M+H). Приклад 1 Одержання 2-[3-(5-метилпіримідин-2-іл)бензил]-6-(3,4,5-трифтор-феніл)-2 піридазин-3-ону ("A1") проводять відповідно наступної схеми: O O F N NH Cs2CO3 Br + F F NМП F N N N O N N O F F O H2/Ni Ренея F MeOH/AcOH N N + N NH2 O NH2 O F F O O O F NaOMe N N N "A1" N F F 15 20 25 30 35 1.1 До розчину 4.52 г (20 ммоль) 6-(3,4,5-трифторфеніл)-2Н-піридазин-3-ону й 5.06 г (20 ммоль) 3-(3-бромметилфеніл)-5-метил-1,2, 4-оксадіазолу (отриманий за допомогою методу, описаного в роботі W. W. K. R. Mederski і ін., Tetrahedron 55, 1999, 12757-12770) в 40 мл 1метилпіролідинону (NМП) додають 6.52 г (20 ммоль) карбонату цезію й суспензію, що виходить, у результаті, перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. До реакційної суміші додають воду та осад, що виходить у результаті відфільтровують, промивають водою й сушать. Сирий продукт перекристалізовувають з 2-пропанолу: 6-(3,4,5-трифторфеніл)-2-[3(метил-1,2,4-оксадіазол-3-іл)бензил]-2Н-піридазин-3-он у вигляді блідо-жовтуватих кристалів; ESI 399. 1.2 До розчину 6.00 г (14.9 ммоль) 6-(3,4,5-трифторфеніл)-2-[3-(5-метил-1,2,4-оксадіазол-3іл)бензил]-2Н-піридазин-3-ону в 60 мл метанолу додають 2 мл оцтової кислоти, 2 мл води й 6 г нікелю Ренея, і суміш гідрують при кімнатній температурі й атмосферному тиску протягом 44 год. Реакційну суміш відфільтровують, і фільтрат випаровують. Кристалічний залишок кип'ятять у трет-бутілметиловому ефірі. Суміш залишають остудитися, і тверду речовину відфільтровують з відсмоктуванням і промивають трет-бутілметиловим ефіром. Залишок сушать у вакуумі й залишають остудитися. Ацетат 3-[6-оксо-3-(3,4,5-трифторфеніл)-6Нпіридазин-1-ілметил]бензамідинію у вигляді безбарвних кристалів; ESI 359. Ацетат 3-[6-оксо-3-(3,5-дифторфеніл)-6Н-піридазин-1-ілметил]бенз-амідинія, безбарвні кристалі, одержують аналогічно; ESI 341. 1.3 До суспензії 4.18 г (10.0 ммоль) ацетату 3-[6-оксо-3-(3,4,5-трифторфеніл)-6Н-піридазин1-ілметил]бензамідинію в 40 мл метанолу додають 1.31 мл (11.0 ммоль) 3-етоксиметакролєїну й 2.04 мл (11.0 ммоль) 30 %-ного розчину метилату натрію в метанолі, і суміш нагрівають при 50 27 UA 99621 C2 5 10 15 °C протягом 18 год. Суміш залишають остудитися й осад, що одержують, у результаті, відфільтровують з відсмоктуванням, промивають метанолом і сушать у вакуумі: 2-[3-(5метилпіримідин-2-іл)бензил]-6-(3,4,5-трифторфеніл)-2Н-піридазин-3-он ("A1") у вигляді безбарвних кристалів; ESI 409; 1 H-ЯМР (ДМСО-d6): δ [м.д.] = 2.32 (s, 3H), 5.45 (s, 2H), 7.16 (d, J = 9.5 Гц, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.90 (m, 2H), 8.13 (d, J = 9.5 Гц, 1H), 8.30 (dt, J1 = 7.5 Гц, J2 = 1.5 Гц, 1H), 8.46 (t, J = 1.5 Гц, 1H), 8.75 (s, 2H). Аналогічна реакція ацетату бензамідинію з 4-триметилсиліл-3-бутин-1-оном і з карбонатом калію/в ацетонітрилі при 120 °C у мікрохвильовій печі дає наступні сполуки 6-(3,5-дифторфеніл)-2-[3-(5-метилпіримідин-2-іл)бензил]-2Н-піридазин-3-он ("A2"), ESI 391; 2-[3-(4-метилпіримідин-2-іл)бензил]-6-(3,4,5-трифторфеніл)-2Н-піридазин-3-он ("A3"), ESI 409. Нагрівання ацетату бензамідинію при 175 °C з бісдиметилацеталем малондіальдегіду аналогічним чином дає сполуку 2-(3-піримідин-2-ілбензил)-6-(3,4,5-трифторфеніл)-2Н-піридазин3-он ("A4"), ESI 395. Приклад 2 Одержання 4-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл}морфолін-3-ону ("A5") проводять відповідно наступної схеми: 20 25 30 35 40 2.1 До суспензії, що перебуває під азотом, 3.12 г (15.0 ммоль) 6-(3,5-дифторфеніл)-2Нпіридазин-3-ону в 80 мл ТГФ додають 2.83 г (22.5 ммоль) 3-амінобензилового спирту й 5.96 г (22.5 ммоль) трифенілфосфіну, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суспензію охолоджують до 0 °C, і по краплях додають 4.65 мл (22.5 ммоль) діізопропілазодикарбоксилату (DIAD). Реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш випаровують, і залишок нагрівають в 50 мл ізопропанолу й залишають остудитися. Осад, що одержують у результаті, відфільтровують з відсмоктуванням, промивають ізопропанолом і трет-бутілметиловим ефіром і сушать у вакуумі: 2-(3-амінобензил)6-(3,5-дифторфеніл)-2Н-піридазин-3-он у вигляді безбарвних кристалів; ESI 314. 2.2 До суспензії 313 мг (1.00 ммоль) 2-( 3-амінобензил)-6-(3,5-дифторфеніл)-2Н-піридазин-3ону в 2 мл толуолу додають 235 мг (1.5 ммоль) ( 2-хлоретокси)ацетилхлориду, і суміш кип'ятять протягом 18 год. Суміш залишають остудитися та осад, що одержують у результаті, відфільтровують з відсмоктуванням, промивають трет-бутілметиловим ефіром і сушать у вакуумі: 2-(2-хлоретокси)-N-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]феніл} ацетамід у вигляді безбарвних кристалів; ESI 434. 2.3 До розчину 339 мг (0.78 ммоль) 2-(2-хлоретокси)-N-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Нпіридазин-1-ілметил]феніл}ацет-аміду в 2 мл ацетонітрилу додають 509 мг (1.56 ммоль) карбонату цезію, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Реакційну суміш відфільтровують, і фільтрат випаровують. Залишок вносять у трет-бутілметиловий ефір, відфільтровують з відсмоктуванням і промивають трет-бутилметиловим ефіром: 4-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]фе-ніл}морфолін-3-он ("A5") у вигляді безбарвних кристалів; ESI 398. Аналогічна реакція похідного аніліну з 3-хлор-пропілхлорформіатом дає наступні сполуки: 3-{3-[3-(3,5-дифторфеніл)-6-оксо-6Н-піридазин-1-ілметил]фе-ніл}-1,3-оксазинон- 2-он 28