Піридазинони, що мають властивості інгібіторів альдозоредуктази

Представлений винахід стосується нових сульфонілпіридазинонів, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки і способів лікування з використанням таких сполук і композицій для інгібування альдозоредуктази, зниження рівнів сорбіту і, таким чином, зниження рівнів фруктози, і/або лікування або попередження діабетичних ускладнень, таких як діабетична нейропатія, діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична мікроангіопатія і діабетична макроангіопатія у ссавців. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій і наборів, що містять комбінацію інгібітору альдозоредуктази (ARI) Формули І і інгібітору сорбітдегідрогенази і способів використання таких композицій або наборів для лікування або попередження згаданих вище діабетичних ускладнень у ссавців. Цей винахід також стосується інших комбінацій з ARI Формули І, що містять комбінації з інгібіторами NHE-1; агоністами аденозину; інгібіторами глікогенфосфорилази (GPI); селективними інгібіторами повторного поглинання серотоніну (SSRI); агоністами g-аміномасляної кислоти (GABA); гіпотензивними агентами; інгібіторами 3гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази (вастатини); інгібіторами фосфодіестерази-5 (PDE5) і сполуками, що знижують рівні глюкози. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій і наборів, що містять такі комбінації і способів використання таких композицій і наборів для лікування або попередження згаданих вище діабетичних ускладнень. Цей винахід також стосується нових сполук, що є корисними як проміжні сполуки для одержання сульфонілпіридазинонів цього винаходу. Фермент альдозоредуктаза втягнута у регулювання відновлення альдоз, таких як глюкоза і галактоза, у їх відповідні поліоли, такі як сорбіт і галактит. Сульфонілпіридазинони Формули І цього винаходу, проліки таких сполук і фармацевтично прийнятні солі таких сполук і проліків, є корисними як інгібітори альдозоредуктази у лікуванні і попередженні діабетичних ускладнень у людей і інших ссавців обумовлених підвищенням рівнів поліолів в деяких тканинах (наприклад, нерви, нирки, кришталик і тканина сітківки) уражених людей і інших тварин. Французька заявка на патент №2647676 описує похідні піридазинону, що мають заміщені бензильні бічні ланцюги і бензотіазольні бічні ланцюги і які є інгібіторами альдозоредуктази. Патент US 4251528 описує різні ароматичні карбоциклічні оксофталазинілоцтові кислоти, які як вказано мають властивість інгібіторів альдозоредуктази. Патент US 4939140 описує гетероциклічні оксофталазинілоцтові кислоти корисні як інгібітори альдозоредуктази. Патент US 4996204 описує піридопіридазиноноцтові кислоти корисні як інгібітори альдозоредуктази. Представлений винахід описує сполуки Формули І, їх про лікарські форми і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих про лікарських форм, в якій: А є S, SO або SO 2; R1 і R2 кожен, незалежно, водень або метил; R3 є Het1, -CHR4Het1 або NR6R7; R4 є воднем або (С1-С3)алкілом; R6 є (С1-С6)алкілом, арилом або Her2; R7 є Het3; Het1 є піридилом, піримідилом, піразинілом, піридазинілом, хінолілом, ізохінолілом, хіназолілом, хіноксалілом, фталазинілом, цинолінілом, нафтіридинілом, птеридинілом, піразинопіразинілом, піразинопіридазинілом, піримідопіридазинілом, піримідопіримідилом, піридопіримідилом, піридопіразинілом, піридопіридазинілом, піролілом, фуранілом, тієнілом, імідазолілом, оксазолілом, тіазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, триазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, тетразолілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензімідазолілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, індазолілом, бензізоксазолілом, бензізотіазолілом, піролопіридилом, фуропіридилом, тієнопіридилом, імідазолопіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, піразолопіридилом, ізоксазолопіридилом, ізотіазолопіридилом, піролопіримідилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, імідазолопіримідилом, оксазолопіримідилом, тіазолопіримідилом, піразолопіримідилом, ізоксазолопіримідилом, ізотіазолопіримідилом, піролопіразинілом, фуропіразинілом, тієнопіразинілом, імідазолопіразинілом, оксазолопіразинілом, тіазолопіразинілом, піразолопіразинілом, ізоксазолопіразинілом, ізотіазолопіразинілом, піролопіридазинілом, фуропіридазинілом, тієнопіридазинілом, імідазолопіридазинілом, оксазолопіридазинілом, тіазолопіридазинілом, піразолопіридазинілом, ізоксазолопіридазинілом або ізотіазолопіридазинілом; Het1 є, необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С1-С6)алкоскикарбонілу, (С1С6)алкіленілоксикарбонілу, (С1-С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, C(OH)R12R13, (С1-С4)алкілкарбоніламідо, (С3С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, бензилу, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С1-С4)алкілсульфенілу, (С1-С4)алкілсульфонілу, (С3С7)циклоалкілу, (С1-С6)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтор у, або (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий бензил, феніл, нафтил, імідазоліл, піридилом, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Het1, є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С1-С4)алкілу, (С1С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, (С1-С6)алкілсульфенілу, (С1-С6)алкілсульфінілу, (С1-С6)алкілсульфонілу, (С1 С6)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні замісників для Het1, є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, (С1-С4)алкілу, гідрокси-(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкоски(С 1-С4)алкілу, (С1-С4)алкіл-фенілу, необов'язково, заміщеного по фенілу одним СІ, Br, OMe, Me або SО2-фенілом, де згаданий SО2-феніл є, необов'язково, заміщеним по фенілу одним СІ, Br, OMe, Me, (С1-С4)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти атомів фтор у, або (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтор у; R12 і R13 кожен, незалежно, водень або (С1-С4)алкіл; Het2 і Het3 кожен, незалежно, імідазоліл, піридил, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси; Het2 і Het3 кожен, незалежно, необов'язково, заміщений загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С1-С6)алкоскикарбонілу, (С1-С6)алкіленілоксикарбонілу, (С1-С4)алкоски-(С1С4)алкілу, C(OH)R18R19, (С 1-С4)алкілкарбоніламідо, (С3-С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С1С4)алкілсульфенілу, (С1-С4)алкілсульфонілу, (С3-С7)циклоалкілу, (С1-С4)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтор у або (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий феніл, нафтил, імідазоліл, піридил, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Het2 і Het3 є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтор у; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні замісників для Het2 і Het3 є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С1-С4)алкілу, (С1С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору; і R18 і R19 кожен, незалежно, водень або (С1-С4)алкіл; при умові, що коли R3 є NR6R7, тоді А є SO2. Переважною групою сполук, позначених як Група А, є такі сполуки Формули І, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких А є SO2 ; R1 і R2 кожен є воднем; R3 є Het1, необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників. Переважною групою сполук в межах Групи А, позначених як Група В, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Het1 є 5Н-фуро-[3,2с]піридин-4-он2-ілом, фурано[2,3b]піридин-2-ілом, тієно[2,3b]піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо[1,2а]піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу або фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1С6)алкілсульфонілом, (С1-С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною групою сполук в межах Групи В, позначених як Група С, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Het1 є індол-2-ілом, бензофуран2-ілом, бензотіофен-2-ілом, фурано[2,3b]піридин-2-ілом, тієно[2,3b]піридин-2-ілом або імідазо[1,2а]піридин4-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників незалежно вибраних з фтор у, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С 6)aлкоски, трифторметилу і фенілу, згаданий феніл є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з фтору, хлор у і (С1-С6)алкілу. Переважною групою сполук в межах Групи С, позначених як Група D, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Het1 є індол-2-ілом або індол-3ілом, згаданий індол-2-іл або індол-3-іл є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору і метилу. Переважною сполукою в межах Групи D є сполука, в якій Het1 є 5-хлоріндол-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Іншою переважною сполукою в межах Групи D є сполука, в якій Het1 є 5-фторіндол-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Іншою переважною сполукою в межах Групи D є сполука, в якій Het1 є незаміщеним індол-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Іншою переважною сполукою в межах Групи D є сполука, в якій Het1 є незаміщеним індол-3-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. іншою групою переважних сполук в межах Групи С, позначених як Група Е, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Het1 є бензофуран-2-ілом, необов'язково, заміщеним до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу, метокси, хлору, фтор у, е тилу, 4-фторфенілу, три фторметилу, ізопропілу, фенілу і гідрокси. Групою переважних сполук в межах Групи Е є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Het1 є 5-хлорбензофуран-2-ілом, 5,7-дихлорбензофуран-2-ілом, бензофуран-2-ілом, 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом, 5-фтор-3-метилбензофуран-2-ілом, 3-метил-5трифторметилбензофуран-2-ілом, 5-хлор-3-фенілбензофуран-2-ілом, 3-феніл-бензофуран-2-ілом, 3-(4фтор феніл)бензофуран-2-ілом, 5-хлорбензофуран-2-ілом і 3-етил-5-метилбензофуран-2-ілом або 3метилбензофуран-2-ілом. Іншою гр упою переважних сполук в межах Групи Е, позначених як Група F, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Het1 є 3-метилбензофуран-2-ілом, необов'язково заміщеним одним додатковим замісником, що незалежно вибирають з метилу, метокси, хлору, фтор у, е тилу, 4-фторфенілу, три фторметилу, ізопропілу, фенілу і гідрокси. Переважною сполукою в межах Групи F є сполука, в якій згаданим додатковим замісником є 5-хлор, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Калієва сіль цієї сполуки є особливо переважною. Іншою переважною сполукою в межах Групи F є сполука, в якій згаданим додатковим замісником є 5фтор, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Іншою переважною сполукою в межах Групи F є сполука, в якій згаданим додатковим замісником є 5трифторметил, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Іншою гр упою переважних сполук в межах Групи С, позначених як Група G, є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких Het1 є бензотієн-2-ілом, необов'язково, заміщеним до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу і хлору. Переважною сполукою в межах Групи G є сполука, в якій Het1 є бензотієн-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Іншою переважною сполукою в межах Групи G є сполука, в якій Het1 є 5-хлор-3-метилбензотієн-2-ілом, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або пролікарської форми. Іншою переважною групою сполук Формули І є такі сполуки, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук і згаданих проліків, в яких А є SO2 і R3 є CHR4Het1, згаданий Het1 є, необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С1С6)алкоскикарбонілу, (С1-С6)алкіленілоксикарбонілу, (С1-С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, C(OH)R12R13, (С1С4)алкілкарбоніламідо, (С3-С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, бензилу, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С1-С4)алкілсульфенілу, (С1С4)алкілсульфонілу, (С3-С7)циклоалкілу, (С1-С6)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтору, або (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий бензил, феніл, нафтил, імідазоліл, піридилом, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Het1, є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С1С4)алкілу, (С1-С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, (С1-С6)алкілсульфенілу, (С1-С6)алкілсульфінілу, (С1С6)алкілсульфонілу, (С1-С6)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С1-С6)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл, у визначенні замісників для Het1, є необов'язково заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, (С1-С6)алкілу, гідрокси-(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкоски-( С1-С4)алкілу, (С1С4)алкілфенілу, необов'язково, заміщеного по фенілу одним СІ, Br, OMe, Me або SO2-феніл, де згаданий SО2-феніл є, необов'язково, заміщеним по фенілу одним СІ, Вr, ОМе, Me, (С1-С4)алкілом необов'язково заміщеним до п'яти атомів фтор у, або (С1-С4)алкоски необов'язково заміщеним до трьох атомів фтор у; R12 і R13 кожен, незалежно, водень або (С1-С4)алкіл. Цей винахід також стосується сполук Формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків, в якій: A є SO 2; R1 і R2 кожен, незалежно, вибирають з водню і метилу; R3 є Het1; Het1 є індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензофуран-3-ілом, бензотієн-2-ілом, бензотієн-3ілом, імідазо[1,2а]піридинілом, піролілом, імідазолілом, індазолілом, тетрагідрохінолілом або тетрагідроіндолілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з хлору, метилу, бензилу, метокси, фтору, 4-фторфенілу, ізопропілу, фенілу, трифторметилу, е тилу і гідрокси. Цей винахід також стосується сполук Формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків, в якій: А є SO 2; R1 і R2 кожен, незалежно, вибирають з водню і метилу; R 3 є Het1; Het1 є індол-2-ілом або індол-3-ілом, згаданий індол-2-іл або індол-3-іл є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу, метокси і хлору. Цей винахід також стосується сполук Формули І, їх проліків і фармацевтично прийнятних солей згаданих сполук і згаданих проліків, в якій: A є SO 2; R1 і R2 кожен, незалежно, вибирають з водню і метилу; R3 є Het1; r Het1 є бензофуран-2-ілом, згаданий бензофуран-2-іл є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з метилу, метокси, хлору, фтор у, етилу, 4-фтор фенілу, трифторметилу, ізопропілу, фенілу і гідрокси. Цей винахід також стосується сполук вибраних з 6-(індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону; 6-(бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-метоксибензофуран-2-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(3,5-диметилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5,7дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3ону; 6-(3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-ізопропілбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(6-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3 гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону; 6-(5-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-бензотіофен-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону; 6-(3-фенілбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-[4-фторфеніл]бензофуран-2метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(тієно[2,3b]піридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 2-(6-оксо-1,6дигідропіридазин-3-сульфоніл)-5Н-фуро[3,2-с]піридин-4-ону; 6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону; 6-(імідазо[1,2а]піридин-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(6-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону; 6-(5-метоксиіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону; 6-(6-фторіндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5,6-метилендіоксиіндол-2-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(7-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(5-хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону; 6-(3-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(N-бeнзилiндoл-5-cyльфoнiл)-2Hпipидaзин-3-ону; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(індол-3сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(N-метиліндол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(пірол-1-сульфоніл)2Нпіридазин-3-ону; 6-(імідазол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(індол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6(3-хлоріндол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-хлоріндазол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону; 6-(3метиліндол-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(тетрагідрохінолін-1-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(3-[4фтор феніл]-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-ону; 6-(імідазо[1,2а]піридин-4-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-ону і 6-(2,3-тетрагідроіндол-1-сульфоніл)2Н-піридазин-3-ону. Переважною групою сполук попереднього параграфу є 6-(індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6(бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6(5-хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3он; 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-фтор-3метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(3-гідроксибензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3он; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-бензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(3-[4фтор феніл]бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(тієно[2,3b]піридин-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3он; 6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлоріндол-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2метилсульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(індол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(фурано[2,3b]піридин-2сульфоніл)-2Н-піридин-3-он; 6-(5-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он і 6(імідазо[1,2а]піридин-4-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Переважною групою сполук попереднього параграфу є 6-(бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5,7-дихлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлорбензофуран-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-он; 6-(3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-трифторметил-3метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-бензотіофен-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(3-[4фтор феніл]-бензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-етилбензофуран-2-сульфоніл)-2Нпіридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-феніл-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; і 6-(5-метилбензофуран-2-сульфоніл)2Н-піридазин-3-он. Переважною групою сполук попереднього параграфу є 6-(5-трифторметил-3-метилбензофуран-2сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он; 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он і 6-(5-фтор-3метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Іншою переважною групою сполук Формули І є 6-(індол-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-хлоріндол2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(індол-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-фтор-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5трифторметил-3-метилбензофуран-2-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он, 6-(5-хлор-3-метилбензотіофен-2сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он і 6-(бензотіофен-3-сульфоніл)-2Н-піридазин-3-он. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Переважно, що згадані фармацевтичні композиції додатково містять фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач. Цей винахід також стосується способів лікування ішемії тканини серця у ссавця, що полягають у введенні згаданому ссавцю е фективної кількості сполуки формули І, її пролікарської форми або її фармацевтично прийнятної солі. Цей винахід також стосується способів лікування ішемії тканини серця у ссавця, що полягають у введенні згаданому ссавцю фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач. В цих способах, згаданий ссавець може страждати на ішемію тканини серця або може мати ризик виникнення ішемії тканини серця. Наприклад, ризиком ссавця може бути очікування або зазнаня серцевого, кардіоваскулярного або іншого хірургічного втр учання. Цей винахід також стосується способів інгібування альдозоредуктази у ссавця, що потребує інгібування альдозоредуктази, що полягають у введенні згаданому »ссавцю кількості сполуки формули І, що інгібує альдозоредуктазу. Цей винахід також стосується способів інгібування альдозоредуктази у ссавця, що потребує інгібування альдозоредуктази, що полягають у введенні фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули І і фармацевтично прийнятний розчинник, носій або розріджувач. Цей винахід також стосується способів лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у ссавця, що страждає на одне або більшу кількість діабетичних ускладнень, що полягають у введенні згаданому ссавцю ефективної кількості сполука формули І, її пролікарської форми або фармацевтично прийнятної солі згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми. Діабетичними ускладненнями, які можуть лікуватись за допомогою способів цього винаходу є, але не обмежується, діабетична нейропатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична ретинопатія, катаракта, виразки ніг, діабетична макроангіопатія і діабетична мікроангіопатія. Цей винахід також стосується способів лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у ссавця, що страждає на одне або більшу кількість діабетичних ускладнень, що полягають у введенні згаданому ссавцю ефективної кількості фармацевтичної композиції, як тут описано вище. Цей винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять комбінацію першої сполуки і другої сполуки; де згаданою першою сполукою є сполука формули І, пролікарська форма згаданої першої сполуки або фармацевтично прийнятна сіль згаданої першої сполуки або згаданої пролікарської форми згаданої першої сполуки і згаданою другою сполукою є інгібітор NHE-1, агоніст аденозину, інгібітор сорбітдегідрогенази (SDI), інгібітор глікогенфосфорилази (GPI), селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну (SSRI), інгібітор 3-гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази (вастатин), тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент (глітазон), агоніст g-аміномасляної кислоти (GABA), інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), антагоніст рецептору ангіотензину-ІІ (А-ІІ) або інгібітор фосфодіестерази типу 5 (PDE-5), пролікарська форма згаданої другої сполуки або фармацевтично прийнятна сіль згаданої другої сполуки або згаданої пролікарської форми згаданої другої сполуки. Особливо переважними другими сполуками для використання в цьому винаході є, але не обмежується, аторвастатин, силденафіл, сертралін, прегабалін, габапентин, флуоксетин, церівастатин, правастатин, мевастатин, ловастатин, симвастатин, піоглітазон, розіглітазон, беназиприл і каптоприл, і фармацевтично прийнятні солі згаданих други х сполук. Цей винахід також стосується способів лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у ссавця, що полягають у введенні ссавцю, що потребує такого лікування, фармацевтичної композиції як зазначено в цьому параграфі. Цей винахід також стосується способу лікування одного або більшої кількості діабетичних ускладнень у ссавця, що полягає у введенні ссавцю. Що потребує такого лікуванні, комбінації першої сполуки і другої сполуки; де згаданою першою сполукою є сполука згідно з пунктом 1, її пролікарська форма або фармацевтично прийнятна сіль згаданої сполуки або згаданої пролікарської форми, і згаданою другою сполукою є інгібітор NHE-1, агоніст аденозину, інгібітор сорбітдегідрогенази (SDI), інгібітор глікогенфосфорилази (GPI), селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну (SSRI), інгібітор 3гідрокси-3-метилглутарилкоензим А редуктази (вастатин), тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент (глітазон), агоніст g-аміномасляної кислоти (GABA), інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту (АСЕ), антагоніст рецептору ангіотензину-ІІ (А-ІІ) або інгібітор фосфодіестерази типу 5 (PDE-5), пролікарська форма згаданої другої сполуки або фармацевтично прийнятна сіль згаданої другої сполуки або згаданої пролікарської форми. Цей винахід також стосується наборів, що містять: а) першу одиничну дозовану форму, що містить сполуку формули І, її пролікарську форму або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки Формули І або згаданої пролікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач; б) другу одиничну дозовану форму, що містить: інгібітор NHE-1; агоніст аденозину; інгібітор сорбітдегідрогенази; г селективний інгібітор повторного поглинання серотоніну; вастатин; інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту; тіазолідиндіоновий антидіабетичний агент; інгібітор глікогенфосфорилази; антагоніст рецептору ангіотензин II; агоніст g-аміномасляної кислоти (GABA); і інгібітор фосфодіестерази типу 5; пролікарську форму згаданого інгібітору сорбітдегідрогенази, селективного інгібітору повторного поглинання серотоніну, вастатину, інгібітору ангіотензинперетворюючого ферменту, тіазолідиндіонового антидіабетичного агенту, інгібітору глікогенфосфорилази, інгібітору повторного захоплення ангіотензину II, агоністу g-аміномасляної кислоти або інгібітору фосфодіестерази типу 5 або фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки або згаданої проллікарської форми і фармацевтично прийнятний носій, розчинник або розріджувач; і в) контейнер. Цей винахід також стосується проміжних сполук Формули II, в якій: А є S, SO або SO 2; Z є (С1-С6)алкілом, фенілом або бензилом, згаданий бензил або феніл є, необов'язково, заміщеним одним або двома замісниками і кожен, незалежно, вибирають з хлору і метилу; R1 і R2 кожен, незалежно, водень або метил; г R3a є Het 1, -CHR4Het1; R4 є воднем або (С1-С3)алкілом; Het1 є піридилом, піримідилом, піразинілом, піридазинілом, хінолілом, ізохінолілом, хіназолілом, хіноксалілом, фталазинілом, цинолінілом, нафтіридинілом, птеридинілом, піразинопіразинілом, піразинопіридазинілом, піримідопіридазинілом, піримідопіримідилом, піридопіримідилом, піридопіразинілом, піридопіридазинілом, піролілом, фуранілом, тієнілом, імідазолілом, оксазолілом, тіазолілом, піразолілом, ізоксазолілом, ізотіазолілом, триазолілом, оксадіазолілом, тіадіазолілом, тетразолілом, індолілом, бензофуранілом, бензотієнілом, бензімідазолілом, бензоксазолілом, бензотіазолілом, індазолілом, бензізоксазолілом, бензізотіазолілом, піролопіридилом, фуропіридилом, тієнопіридилом, імідазолопіридилом, оксазолопіридилом, тіазолопіридилом, піразолопіридилом, ізоксазолопіридилом, ізотіазолопіридилом, піролопіримідилом, фуропіримідилом, тієнопіримідилом, імідазолопіримідилом, оксазолопіримідилом, тіазолопіримідилом, піразолопіримідилом, ізоксазолопіримідилом, ізотіазолопіримідилом, піролопіразинілом, фуропіразинілом, тієнопіразинілом, імідазолопіразинілом, оксазолопіразинілом, тіазолопіразинілом, піразолопіразинілом, ізоксазолопіразинілом, ізотіазолопіразинілом, піролопіридазинілом, фуропіридазинілом, тієнопіридазинілом, імідазолопіридазинілом, оксазолопіридазинілом, тіазолопіридазинілом, піразолопіридазинілом, ізоксазолопіридазинілом або ізотіазолопіридазинілом; Het1 є, необов'язково, заміщеним загалом до чотирьох замісників і кожен, незалежно, вибирають з галогену, формілу, (С1-С6)алкоскикарбонілу, (С1С6)алкіленілоксикарбонілу, (С1-С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, C(OH)R12R13, (С1-С4)алкілкарбоніламідо, (С3С7)циклоалкілкарбоніламідо, фенілкарбоніламідо, бензилу, фенілу, нафтилу, імідазолілу, піридилу, триазолілу, бензімідазолілу, оксазолілу, ізоксазолілу, тіазолілу, оксадіазолілу, тіадіазолілу, тетразолілу, тієнілу, бензотіазолілу, піролілу, піразолілу, хінолілу, ізохінолілу, бензоксазолілу, піридазинілу, піридилокси, піридилсульфонілу, фуранілу, фенокси, тіофенокси, (С1-С4)алкілсульфенілу, (С1-С4)алкілсульфонілу, (С3С7)циклоалкілу, (С1-С6)алкілу, необов'язково, заміщеного до трьох атомів фтор у, або (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий бензил, феніл, нафтил, імідазоліл, піридилом, триазоліл, бензімідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, тетразоліл, тієніл, бензотіазоліл, піроліл, піразоліл, хіноліл, ізохіноліл, бензоксазоліл, піридазиніл, піридилокси, піридилсульфоніл, фураніл, фенокси, тіофенокси, у визначенні замісників для Het1, є, необов'язково, заміщеним до трьох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, гідрокси-(С1-С4)алкілу, (С1С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, (С1-С6)алкілсульфенілу, (С1-С6)алкілсульфінілу, (С1-С6)алкілсульфонілу, (С1С6)алкілу, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору і (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеного до п'яти атомів фтору; згаданий імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл і піразоліл у визначенні замісників для Het1, є, необов'язково, заміщеним до двох замісників, що незалежно вибирають з гідрокси, галогену, (С1-С4)алкілу, гідрокси-(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкоски-(С1-С4)алкілу, (С1-С4)алкіл-фенілу, необов'язково, заміщеного по фенілу одним СІ, Br, OMe, Me або SО2-фенілом, де згаданий SО2-феніл є, необов'язково, заміщеним по фенілу одним СІ, Br, OMe, Me, (С1-С4)алкілом, необов'язково, заміщеним до п'яти атомів фтор у, або (С1-С4)алкоски, необов'язково, заміщеним до трьох атомів фтор у; R12 і R13 кожен, незалежно, водень або (С1-С4)алкіл. Переважною групою сполук Формули II, позначених як Група АА, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є S, R1 і R2 кожен Н, R3a є Het1 і Z є метилом. Переважною групою сполук Групи АА, позначених як Група ВВ, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є 5Н-фуро-[3,2с]піридин-4-он-2-ілом, фурано[2,3b]піридин-2-ілом, тієно[2,3b]піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо[1,2а]піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною групою сполук Групи ВВ, позначених як Група СС, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1-С6)aлкілом, (С1С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1-С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною сполукою Групи СС є сполука, в якій Het1 є 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично прийнятна сіль. Іншою переважною групою сполук Формули II, позначених як Група DD, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є SO2 , R1 і R2 кожен Н, R3a є Het1 і Z є метилом. Переважною групою сполук Групи DD, позначених як Група ЕЕ, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є 5Н-фуро-[3,2с]піридин-4-он-2-ілом, фурано[2,3b]піридин-2-ілом, тієно[2,3b]піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо[1,2а]піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщений до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною групою сполук Групи ЕЕ, позначених як Група FF, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1-С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною сполукою Групи FF є сполука, в якій Het1 є 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично прийнятні солі. Іншою переважною групою сполук Формули II, позначених як Група GG, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є SO, R 1 і R2 кожен Н, R3a є Het1 і Z є метилом. Переважною групою сполук в межах Групи GG, позначених як Група НН, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є 5Н-фуро-[3,2с]піридин-4-он-2-ілом, фурано[2,3b]піридин-2ілом, тієно[2,3b]піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо[1,2а]піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною групою сполук в межах Групи НН, позначених як Група II, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1-С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною сполукою в межах Групи II є сполука, в якій Het1 є 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично прийнятні солі. Іншою переважною групою сполук Формули І, позначених як Група JJ, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є S або SO; R1 і R2 кожен є Н; і R3 є Het 1. Переважною групою сполук Групи JJ, позначених як Група КК, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є S і Het1 є 5Н-фуро-[3,2с]піридин-4-он-2-ілом, фурано[2,3b]піридин-2-ілом, тієно[2,3b]піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо[1,2а]піридин-3-ілом, пірол-1-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол-1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу або фенілу; згаданий бензил і феніл кожен, необов'язково, незалежно, заміщений до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною групою сполук Групи КК, позначених як Група LL, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлору, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1-С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною сполукою Групи LL є сполука, в якій Het1 є 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично прийнятні солі. Іншою гр упою переважних сполук в межах Групи JJ, позначених як Група MM, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких А є SO і Het1 є 5Н-фуро-[3,2с]піридин-4-он-2-ілом, фурано[2,3b]піридин-2-ілом, тієно[2,3b]піридин-2-ілом, індол-2-ілом, індол-3-ілом, бензофуран-2-ілом, бензотієн-2-ілом, імідазо[1,2а]піридин-3-ілом, піролИ-ілом, імідазол-1-ілом, індазол-1-ілом, тетрагідрохінол1-ілом або тетрагідроіндол-1-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1-С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Групою переважних сполук в межах Групи MM, позначених як Група NN, є такі сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, в яких Het1 є індол-2-ілом, бензофуран-2-ілом або бензотієн-2-ілом, де згаданий Het1 є, необов'язково, незалежно, заміщеним загалом до двох замісників і кожен, незалежно, вибирають з фтору, хлор у, брому, (С1-С6)алкілу, (С1-С6)алкоски, трифторметилу, гідрокси, бензилу і фенілу; згаданий бензил і феніл кожен є, необов'язково, незалежно, заміщеним до трьох разів галогеном, (С1С6)алкілом, (С1-С6)алкоски, (С1-С6)алкілсульфонілом, (С1-С6)алкілсульфінілом, (С1-С6)алкілсульфенілом, трифторметилом або гідрокси. Переважною сполукою в межах Групи NN є сполука, в якій Het1 є 5-хлор-3-метилбензофуран-2-ілом і її фармацевтично прийнятні солі. Особливо переважними проміжними сполуками для синтезу деяких сполук Формули І цього винаходу є, але не обмежується, 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)-2Н-піридазин-3-он; 3-метокси-6-(5-хлор-3метилбензофуран-2-сульфоніл)піридазин; 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфеніл)піридазин; 3-метокси-6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2-сульфініл)піридазин і 6-(5-хлор-3-метилбензофуран-2сульфініл)-2Н-піридазин-3-он. Іншою переважною проміжною сполукою є 5-хлор-2-меркапто-3-метилбензофуран. Предметом винаходу також є мічені ізотопами сполуки, які є ідентичними згаданим сполукам Формули І і Формули II, але в яких один або більша кількість атомів замінена атомом, що має атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або атомного числа, що зазвичай зустрічається в природі. Прикладами ізотопів, які можна включити в сполуки винаходу є водень, вуглець, азот, кисень, фосфор, сірка, фтор і хлор, такі як 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15N, 18О, 17O,31Р, 32Р, 35S, 18F і 36СІ, відповідно. Сполуки Формули І і Формули II представленого винаходу, їх проліки і фармацевтично прийнятні солі згаданих сполук або згаданих пролікарських форм, які містять вищезгадані ізотопи i/або інші ізотопи інших атомів включені в межі цього винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки представленого винаходу, наприклад такі в які включені радіоактивні ізотопи, такі як 3Н і 14С, корисні при дослідженнях лікарських препаратів і/або в якості субстратів для дослідження розподілення в тканинах. Тритійовані, тобто, 3Н, і вуглець-14, тобто, 14С, ізотопи є особливо переважними, що обумовлено легкістю їх одержання і детектування. Крім того, заміщення важчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто, 2Н, може мати деякі терапевтичні переваги, що обумовлюється більшою метаболітичною стабільністю, наприклад, підвищується період напіврозкладу in vi vo або зменшується доза, що потребується і, тому, в деяких випадках це може бути більш вигідніше. Мічені ізотопами сполуки Формули І і Формули II цього винаходу і їх проліки можна одержати використовуючи методики описані на Схемах і/або в Прикладах і Приготуваннях нижче, шляхом заміни неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. Термін "відновлення" означає часткове попередження або попередження яке, хоча б більше ніж те яке одержують не використовуючи сполуку або використовуючи плацебо, є меншим ніж 100% на додаток до повного попередження. Термін "лікування" або "терапія", якщо тут використовується, включає попередження (наприклад, профілактику) і паліативне лікування. Термін "фармацевтично прийнятний" стосується носія, розріджувача, екціпієнта і/або солі, які є найбільш сумісними з іншими інгредієнтами рецептури і є небезпечними для її одержувача. Термін "пролікарська форма" стосується сполук, що є попередниками лікарських форм, які після призначення вивільнюють лікарську форму in vivo використовуючи будь-який хімічний або фізіологічний спосіб (наприклад, пролікарська форма під дією фізіологічного pH або під дією ферменту перетворюється у лікарську форму). "Алкілен" означає насичений вуглеводень (з прямим або розгалуженим ланцюгом), в якому при кожному кінцевому атомі вуглецю видалений атом водню. Прикладами таких гр уп (допускається позначення довжини, що о хоплюється специфічним прикладом) є метилен, етилен, пропілен, бутилен, пентилен, гексилен, гептилен. "Сульфеніл" означає S, "суль фініл" означає SO і "сульфоніл" означає SO2. "Галоген" означає хлор, бром, йод або фтор. "Алкіл" означає прямий насичений вуглеводневий ланцюг або розгалужений насичений вуглеводень. Прикладами таких алкільних груп (допускається позначення довжини, що охоплюється специфічним прикладом) є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, трет-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, ізогексил, гептил і октил. "Алкокси" означає прямий насичений алкіловий ланцюг або розгалужений насичений алкіл зв'язаний через кисень. Прикладами таких алкокси груп (допускається позначення довжини, що охоплюється специфічним прикладом) є метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, трет-бутокси, пентокси, ізопентокси, неопентокси, трет-пентокси, гексокси, ізогексокси, гептокси і октокси. "Арил" означає вуглець-вмісне ароматичне кільце. Прикладами таки арильних гр уп є феніл і нафтил. Зрозуміло, що карбоциклічні і гетероциклічні замісники можуть бути зв'язані або приєднані до позначеного субстрату через різні атоми кільця без позначення специфічного місця приєднання, тоді призначені всі можливі місця, або через атом вуглецю або, наприклад, тривалентний атом азоту. Наприклад, термін "піридил" означає 2-, 3- або 4-піридил, термін "тієніл" означає 2- або 3-тієніл, і так далі. Вираз "фармацевтично прийнятні солі" включає фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі і фармацевтично прийнятні катіонні солі, колі необхідно. Вираз "фармацевтично-прийянтні катіонні солі" включає, але не обмежується, такими як солі лужних металів, (наприклад, натрій і калій), солі лужноземельних металів (наприклад, кальцій і магній), солі алюмінію, солі амонію і солі з органічними амінами, такими як бензатин (N,N’-дибензилетилендіамін), холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (Nметилглюкамін), бенетамін (N-бензилфенетиламін), діетиламін, піперазин, трометамін (2-аміно-2гідроксиметил-1,3-пропандіол) і прокаїн. Вираз "фармацевтично-прийнятна кислотно-адитивна сіль" включає, але не обмежується, такі солі як гідрохлоридні, гідробромідні, сульфатні, гідросульфатні, фосфа тні, гідрофосфатні, дигідрофосфатні, ацетатні, сукцинатні, цитратні, метансульфонатні (мезилатні) і п-толуолсуль фонатні (тозилатні) солі. Особливо переважною сіллю є натрієві солі. Фармацевтично прийнятні катіонні солі сполук цього винаходу можна легко одержати за допомогою реакції вільної кислоти згаданих сполук з прийнятною основою, зазвичай одним еквівалентом, в співрозчиннику. Типовими основами є гідроксид натрію, метоксид натрію, етоксид натрію, гідрид натрію, метоксид калію, карбонат калію, карбонат натрію, гідроксид магнію, гідроксид кальцію, бензатин, холін, діетаноламін, піперазин і трометамін. Сіль виділяють шляхом концентрування до суха або шляхом додавання нерозчинника. В багатьох випадках, солі переважно одержують шляхом змішування розчину кислоти з розчином різних солей катіону (етиленгексаноат натрію або калію, олеат магнію) і використання розчинника (наприклад, етилацетат), з якого бажана катіонна сіль випадає, або можна виділити інакше шляхом концентрування і/або додавання нерозчинника. В подальшому вони можуть бути очи щені шляхом кристалізації з (С1-С6)спиртових розчинників, таких як метанол, етанол або ізопропанол або з кеторозчинників, таких як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон. Кислотноадтивні солі сполук цього винаходу можна легко одержати за допомогою реакції вільної основи згаданих сполук з прийнятною кислотою. Коли солі є солями моноосновних кислот (наприклад, гідрохлорид, гідробромід, п-толуолсульфонат, ацетат), гідроформою діосновної кислоти (наприклад, гідросульфат, сукцинат) або дигідроформою триосновоної кислоти (наприклад, дигідрофосфат, цират), використовується, принаймні, один молярний еквівалент і зазвичай молярний надлишок кислоти. Однак, коли бадані такі солі як сульфат, гемісукцинат, гідрофосфат або фосфат, зазвичай будуть використовувати підходящу і точн у хімічно еквівалентну кількість кислоти. Вільну основу і кислоту зазвичай об'єднують в співрозчиннику з якого бажана сіль випадає або з якого вона може бути виділена шляхом концентрування і/або додавання нерозчинника. Вони також можуть бути в подальшому очищені шляхом кристалізації з (С1С6)cпиртових розчинників, таких як метанол, етанол або ізопропанол або з кеторозчинників, таких як ацетон, метилетилкетон або метилізобутилкетон. Проліки цього винаходу можуть бути одержані шляхом заміщення сполука Формули І по атому азоту в 2-положенні піридазин-3-онового кільця як показано нижче: де Рr є (С1-С6)алкілом або бензилом. Ці проліки можуть бути одержані за допомогою реакції сполуки формули І з сполукою формули Рr-Х, де Рr є таким як зазначено вище і X є бромом, хлором або йодом в присутності основи, такої як, наприклад, гідрид натрію або н-бутиллітій в реакційно інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід, тетрагідрофуран або ефір. Реакцію зазвичай проводять при температурах в інтервалі від приблизно 0°С до приблизно кімнатної температури, коли використовується гідрид натрію як основа. Коли використовується н-бутиллітій або подібна основа, реакцію зазвичай проводять при температурах в інтервалі від приблизно -60°С до приблизно 0°С. Інші способи одержання таких проліків будуть очевидними для середнього спеціаліста в цій галузі. Якщо використовується тут, вирази "реакційно інертний розчинник" і "інертний розчинник" стосується розчинника або суміші, яка не реагує з вихідними матеріалами, реагентами, проміжними продуктами або продуктами, за умов, які несприятливо діють на вихід бажаного продукту. Хімік, що є середнім спеціалістом в цій галузі повинен розуміти, що деякі сполуки Формули І цього винаходу будуть містити один або більшу кількість атомів, що можуть відповідати за стереохімічну або геометричну конфігурацію, і давати стереоізомерні і конфігураційні ізомери. Всі такі ізомери і їх суміші включені в цей винахід. Сполуки формули І можуть бути хіральними. В таких випадках, ізомер, в якому R1 має R конфігурацію є переважними. Гідрати і сольвати сполук Формули І цього винаходу також включені. Хімік, що є середнім спеціалістом в цій галузі повинен розуміти, що деякі сполуки Формули І цього винаходу існувати у ви гляді таутомерних форм, тобто, існ ує рівновага між двома ізомерами, які швидко взаємоперетворюються один в одного. Загальним прикладом таутомерії є кето-енольна таутомерія, тобто, Прикладами сполук, які можуть існувати у вигляді таутомеріє є гідроксипіридини, гідроксипіримідини і гідроксихіноліни. Зокрема, спеціаліст в цій галузі повинен розуміти, що піридазинони даного винаходу можуть існувати як два окремі таутомери, наприклад, Інші приклади будуть зрозумілі спеціалісту в цій галузі. Всі такі таутомери і їх суміші включені в цей винахід. ДМФА означає N,N-диметилформамід. ДМСО означає диметилсульфоксид. ТГФ означає тетрагідрофуран. Усякий раз, коли структура циклічного радикалу показана з намальованим зв'язком зв'язок починається всередині кільця і закінчується за межами кільця, це повинно бути зрозуміло середньому спеціалісту в цій галузі і це означає, що зв'язок може бути приєднаний до будь якого атому кільця у будь якому доступному для зв'язуванні місці. Якщо циклічний радикал є біциклічним або трициклічним радикалом , тоді зв'язок може бути приєднаний до будь якого атому будь якого кільця у будь якому доступному для зв'язуванні місці. Наприклад, далі приведені приклади всіх можливих радикалів: Інші особливості і переваги будуть очевидні з наступного опису і пунктів формули, що описують винахід. Зазвичай сполуки Формули І цього винаходу можна одержати за методиками, які включають методики, що відомі спеціалістам в цій галузі, зокрема, в світлі представленого тут опису. Деякі методики одержання сполук Формули І цього винаходу забезпечуються особливостями винаходу і ілюструється наступними схемами реакцій. Інші методики описані в експериментальному розділі. Згідно з Схемою 1, сполуки Формули І, в яких R1 і R2 є такими як визначено вище і R 3 є Het1, можна одержати з відповідного піридазину формули 1-2 і гетероциклічного тіолу формули 1-1. Тіол 1-1, в якому R 3 сполуки Формули І є Het1, вводять у реакцію з основою, такою як (С1-С6)алкоксид лужного металу в (С1С6)алканолі, одержуючи сіль лужного металу згаданого тіолу. Переважними (С1-С6)aлкоксидами лужних металів є, але не обмежується, метоксид натрію, етоксид натрію і т-бутоксид калію. Після випарювання надлишку розчинника, одержану сіль лужного металу згаданого тіолу кип'ятять із зворотнім холодильником з сполукою формули 1-2, в якій Z1 і Z2 кожен, незалежно, вибирають з хлору, (С1-С6)алкоски, фенілокси або бензилокси, згаданий бензилокси або фенілокси є, необов'язково, заміщеним одним або двома хлорами або метилами в ароматичному вуглеводневому розчиннику або системі розчинників, наприклад, толуол, бензол або ксилен. Реакцію залишають перемішуватись протягом ночі одержуючи сполуку формули 1-3. Реакцію зазвичай проводять при нормальному тиску і при температурі кипіння розчинника, що використовується. Сполуки формули 1-3 також можна одержати шляхом взаємодії сполук 1-2, в яких R 1, R2, Z1 і Z2 є такими як визначено вище з сполукою формули 1-1 в реакційно інертному розчиннику, такому як полярний неводний розчинник, що містить гідрид лужного або лужноземельного металу або (С1С4)алкоксид лужного або лужноземельного металу. Переважно, такими розчинниками є, але не обмежується, ацетонітрил і етерні розчинники, такі як диглім, тетрагідрофуран (ТГФ) і диметилформамід (ДМФА). Переважно, гідридами лужних і лужноземельних металів є, але не обмежується, гідрид натрію. Переважно, (С1-С4)алкоксидами лужних і лужноземельних металів є, але не обмежується, т-бутоксид калію. Переважним гідридом металом є гідрид натрію. Особливо переважним розчинником є ДМФА. Сполуки формули 1-3 також можна одержати шляхом взаємодії сполуки формули 1-1 з сполукою формули 1-2, де перемінні є такими як визначено вище, в реакційно інертному розчиннику, такому як ДМФА, ТГФ, диглім або діоксан, що містить карбонат натрію, карбонат калію, бікарбонат натрію або бікарбонат калію. Цю реакцію зазвичай проводять при нормальному тиску і при температурі від приблизно 60°С до приблизно 120°С. Сполуку формули 1-3 можна окислити одержуючи сульфоксидну або сульфонільну сполуку формули 1-4а і/або 1-4b, відповідно. Переважно окислення сполуки формули 1-3 проводять 30% пероксидом водню в присутності або відсутності органічної кислоти, такої як мурашина кислота або оцтова кислота. Іншою переважною методикою окислення є використання надкислоти у відповідній органічній кислоті як розчиннику. Ще однією іншою методикою є окислення сполуки формули 1-3 надкислотою, наприклад, метахлорнадбензойна кислотою (МСРВА), в галогенвуглеводні, наприклад, метиленхлориді, хлороформі або етиленхлориді. В будь-якому випадку, реакцію проводять при нормальному тиску і при температурі від приблизно 20°С до приблизно -40°С з обережним контролюванням реакції для запобігання утворення Nоксидів при надмірному окисленню по атому азоту. Реакція окислення зазвичай закінчується протягом трьох - шести годин і йде через утворення сульфоксиду 1-4а, але іноді може завершуватись раніше ніж пройде три години, як легко визначить середній спеціаліст в цій галузі. Якщо реакцію проводять при температурі від приблизно 20°С до приблизно 30°С, і перервати через одну-три години, сульфоксид 1-4а можна виділити використовуючи методики розділення добре відомі спеціалісту в цій галузі. Одержаний сульфон формули 1-4b можна потім гідролізувати мінеральною кислотою, такою як , але не обмежується, концентрованою хлорводневою кислотою без розчинника або в реакційно інертному розчиннику, такому етерний розчинник, наприклад, діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий етер, одержуючи сполуку формули І. Реакцію гідролізу зазвичай проводять при нормальному тиску і температурі кипіння розчинника, що використовується. Згідно з Схемою 1А, сполуки Формули І також можна одержати шляхом зміни послідовності порядку останніх двох стадій Схеми 1, тобто, шля хом одержання оксосполуки Формули І до окислення сульфіду формули 1-5 у сульфон Формули І через сульфоксид Формули 1-6. Таким чином, сполуку формули 1-3 гідролізують за способом описаним вище одержуючи піридазинон формули 1-5, який потім окислюють за способом описаним вище одержуючи сполуку формули І. Сполуки формули 1-6 також можна одержати шляхом гідролізу сполук формули 1-4а як описано для Схеми 1. Згідно з Схемою 2, сполуки Формули І можна одержати за допомогою реакції сполук формули Het1-Z3, де Z3 є бромом, йодом або кислотним воднем з придатною органометалічною сполукою з утворенням сполук формули Het1-Z4 , де Z4 є катіоном, що відповідає органометалічній основі. Het1-Z4 може по черзі реагувати з фторсульфонілпіридазином формули 2-3 з утворенням сульфонілпіридазину формули 2-4, який можна гідролізувати з одержанням сполуки формули І. У випадку, коли Z3 є кислотним воднем, водень буде достатньо кислотним, так що згаданий водень видаляється при реакції з основою, такою як, але не обмежується, (С1-С6)алкіллітиій, діізопропіламід літію (LDA) або феніллітій. Таким чином, сполуку формули 2-1, в якій Z3 є бромом, йодом або воднем з достатньою кислотністю, вводять у реакцію з основою, такою як, але не обмежується, (С1-С6)алкіллітій, діізопропіламід літію (LDA) або феніл літій одержуючи сполуку формули 2-2, в якій Z4 є літієм. Воднем з достатньою кислотністю є водень, що може бути видалений з Het1Z3 під дією основи згаданої в попередньому описі. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, такому як етер або вуглеводневий розчинник або суміш таких розчинників. Переважними розчинниками є, але не обмежується, діетиловий етер, тетрагідрофуран, диглім, бензол і толуол або їх суміш. Реакцію проводять при температурах від приблизно -78°С до приблизно 0°С і при нормальному тиску. Сполуку формули 2-2 вводять у реакцію з сполукою формули 2-3, в якій Z2 є хлором, (С1-С6)алкокси, фенілокси або бензилокси, згаданий фенілокси або бензилокси є, необов'язково, заміщеним одним або двома хлорами або метилами з утворенням сполук формули 2-4, де Z2 є таким як визначено вище. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, такому як етер або вуглеводневий розчинник або суміш таких розчинників. Переважними розчинниками є, але не обмежується, діетиловий етер, тетрагідрофуран, диглім, бензол і толуол або їх суміш. Реакцію проводять при температурах в інтервалі від приблизно -78°С до приблизно 0°С і при нормальному тиску. Сполуки 2-4гідролізують одержуючи сполуки Формули І як описано вище. Також згідно з Схемою 2, сполуки формули 2-4 можна одержати за допомогою взаємодії сполуки формули 2-2, в якій Z4 є MgBr або МgІ використовуючи стандартні умови реакції Грін'яра, наприклад, за допомогою реакції сполуки формули 2-1, в якій Z3 є бромом або йодом з магнієм з утворенням сполуки формули 2-2, яка реагує, переважно in situ, з сполукою формули 2-3, в якій Z2 є таким як визначено вище. Реакцію зазвичай проводять в реакційно інертному розчиннику, такому як етер або вуглеводневий розчинник або суміш таких розчинників. Переважними розчинниками є, але не обмежується, діетиловий етер, тетрагідрофуран, диглім, бензол і толуол або їх суміш. Інтервал температур реакції становить від приблизно -10°С до приблизно 40°С. Одержання реагенту Грін'яра формули 2-2 можна легко здійснити згідно з методиками добре відомими спеціалісту в цій галузі. Згідно з Схемою 3, сполуки Формули І, в яких R1, R2, Z 2 і Het1 є такими як визначено вище і R 3 є CHR4Het1 можна одержати за допомогою реакції сполуки формули 3-1 з сполукою формули 3-2 з наступним модифікуванням. Таким чином, сполуку формули 3-1, в якій L є групою, що відходить, такою як хлор, бром, йод, метансульфонілокси, фенілсульфонілокси, де згаданий феніл згаданої фенілсульфонілокси може бути, необов'язково, заміщеним однією нітрогрупою, хлором, бромом або метилом, вводять у реакцію з сполукою формули 3-2, в якій Z2 є таким як описано вище, з утворенням сполуки формули 3-3. Реакцію проводять в реакційно інертному розчиннику, такому як метиленхлорид, хлороформ, діетиловий етер, тетрагідрофуран, діоксан, ацетонітрил або диметилформамід, при температурі в інтервалі від приблизно кімнатної температури до приблизно 90°С. Реакцію проводять при нормальному тиску. Сполуку формули 33 потім окислюють до сульфоксиду або сульфонілу формули 3-4а і/або 3-4b, відповідно, за допомогою реакції згаданої сполуки формули 3-3 з окислюючим агентом, таким як метахлорнадбензойна кислота (МСРВА) в реакційно інертному розчиннику або пероксиді водню в оцтовій кислоті. Сульфоксид формули 34а можна виділити шляхом зупинки реакції окислення як описано на Схемі 1, вище. Коли використовують МСРВА, переважними реакційно інертними розчинниками є такі розчинники, як метиленхлорид і хлороформ. Реакцію звичайно проводять при кімнатній температурі. Коли як окислюючий агент використовують пероксид водню, реакцію проводять як описано вище. Сполуки формули 3-4b одержані таким чином можна гідролізувати у сполуки Формули І згідно з умовами описаними на Схемі 1, вище. Згідно з Схемою 4, сполуки Формули І, в яких R1, R2 і Z є такими як визначено вище і R 3 є -NR6R7 можна одержати з сполук формули 2-3. Таким чином, сполуку формули 2-3 вводять у реакцію з аміном формули HNR6R7, де R6 і R7 є такими як визначено вище, в присутності надлишку HNR6R7 або третинного аміну, такого як, але не обмежується, триетиламін або діізопропілетиламін в реакційно інертному розчиннику з утворенням сполуки формули 3-1. Переважними реакційно інертними розчинниками для цієї реакції є, але не обмежується, метиленхлорид, хлороформ, діетиловий етер, тетрагідрофуран і діоксан. Реакцію переважно проводять при температурі в інтервалі від приблизно 0°С до приблизно 100°С. Сполуки формули 3-1 одержані таким чином можна гідролізувати у сполуки Формули І як описано вище. Вихідні матеріали і реагенти для вищеописаних сполук легко доступні або можуть бути легко синтезовані спеціалістом в цій галузі використовуючи загальновідомі способи органічного синтезу. Наприклад, багато сполук, що тут використовуються відносяться до, або є похідними сполук, що зустрічаються в природі, і які представляють великий науковий інтерес і комерційну зацікавленість, і відповідно багато таких сполук є комерційно доступними, або є описані в літературі, або їх легко одержати з інших загальнодоступних сполук використовуючи методи описані в літературі. Сполуки Формули І представленого винаходу інгібіують біоперетворення глюкози у сорбіт, що каталізується ферментом альдозоредуктазою і таким чином корисні при лікуванні діабетичних ускладнень включаючи, але не обмежується, такими ускладненнями як діабетична нейропатія, діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія, діабетична кардіоміопатія, діабетична катаракта, ішемія тканини, діабетична мікроангіопатія і діабетична макроангіопатія. Таке інгібіування альдозоредуктази легко визначити спеціалісту в цій галузі згідно з дослідженнями відомими спеціалістам в цій галузі (наприклад, В. L. Mylari at al., J. Med. Chem., 1991, 34, 108-122) і згідно з протоколом описаним в Прикладі 51. Кардіозахист, як показано, шляхом зменшення інфаркту міокарду, можна спровокувати фармакологічно, використовуючи агоністи рецепторів аденозину в ізольованих регресивно перфузуємих серцях кроликів, що використовували в якості in vitro моделі попередньо підготовленої ішемії міокарду (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). Тест in vitro описаний нижче показує, що тестуємою сполукою (тобто, заявленою тут сполукою) можна також фармакологічно стимулювати кардіопротекцію, тобто, зменшувати розмір інфаркту міокарду, якщо їх вводити в ізольовані серця кроликів. Активність тестуємої сполуки порівнювали з заздалегідь одержаною ішемією і агоністом А1/А3 аденозину, APNEA 2-(4амінофеніл)етил]аденозин, що показували фармакологічно стимулюєму кардіопротекцію в ізольованих серцях кроликів (Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061, 1994). Більш детально метод описаний нижче. Метод, що використовували в цих дослідженнях тісно пов'язаний з описаним Liu et al., Cardiovasc. Res., 28:1057-1061,1994. Самців ново-зеландських білих кроликів (3-4кг) анестезували пентабарбіталом натрію (30мг/кг, в.в.). Після повного засипання тваринам проводили (визначали по відсутності рефлекторного мигання ока) інтубацію і вентилювання 100% О2 використовуючи вентилятор з позитивним тиском (піддувом). Здійснювали ліву тра хеотомію, відкривали серце і петлю (2-0 шовк) вільно поміщали навколо випинаючої лівої коронарної артерії, приблизно 2/3 дистанції по відношенню до вершини серця. Серце видаляли з грудної клітини і швидко (