Похідні n-(1,5-дифеніл-1н-піразол-3-іл)сульфонаміду зі спорідненістю до рецепторів cb1

1. Сполука, яка відповідає формулі (І) R2 O C2 2 (19) 1 3 85079 4 - R9, перебуває в положенні -2- фенілу і означає -4-бром-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4атом хлору або фтору; метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2у стані основи або кислотно-адитивної солі, а таетилбензолсульфонаміду; кож у стані гідрату або сольвату. -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил3. Сполука формули (І) за п. 1, вибрана з: 1Н-піразол-3-іл]метил]етансульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил1Н-піразол-3-іл]мeтил]бутан-1-сульфонаміду; 1Н-піразол-3-іл]метил]пропан-2-сульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил1Н-піразол-3-іл]метил]циклогексансульфонаміду; 1Н-піразол-3-іл]метил]бутан-1-сульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил1Н-піразол-31Н-піразол-3-іл]метил]циклогексансульфонаміду; іл]метил]диклогексилметансульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-11Н-піразол-3-іл]метил]-3циклогeксилметансульфонаміду; хлорбензолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-31Н-піразол-3-іл]метил]-4-третхлорбензолсульфонаміду; бутилбензолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил|-21Н-піразол-3-іл]метил]-3хлорбензолсульфонаміду; метоксибензолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-31Н-піразол-3-іл]метил]-4метилбензолсульфонаміду; метоксибензолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-4-трет1Н-піразол-3-іл]метил]-4бутилбензолсульфонаміду; (трифторметил)бeнзолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфeніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-41Н-піразол-3-іл]метил]-2метоксибензолсульфонаміду; (метилсульфоніл)бензолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-31Н-піразол-3-іл]метил]-1-(3мeтоксибензолсульфонаміду; хлорфеніл)метансульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-41Н-піразол-3-іл]метил]-1-[3(трифторметил)бензолсульфонаміду; (трифторметил)феніл]метансульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-31Н-піразол-3-іл]метил]-3-хлор-4(трифторметил)бензолсульфонаміду; фторбензолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфeніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-21Н-піразол-3-іл]метил]-бутан-1-сульфонаміду; (трифторметил)бензолсульфонаміду; -3-xлop-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилметил-1H-піразол-3-іл]метил]бензолсульфонаміду; 1H-піразол-3-іл]метил]-3-4-трет-бутил-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4(трифтормeтокси)бензолсульфонаміду; дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етиліл]метил]бензолсульфонаміду; 1Н-піразол-3-іл]метил]-2-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил(трифторметокси)бензолсульфонаміду; 1Н-піразол-3-іл]метил]-3-3-ацетил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4метоксибензолсульфонаміду; дихлорфеніл)-4-етил-1Н-піразол-3-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метиліл]метил]бензолсульфонаміду; 1Н-піразол-3-іл]метил]-3-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилціанобензолсульфонаміду; 1Н-піразол-3-іл]метил]біфеніл-3-сульфонаміду; -N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил1Н-піразол-3-іл)метил]-41Н-піразол-3-іл]метил]-1-(4(трифторметил)бензолсульфонаміду; (трифторметил)феніл]метансульфонаміду; -N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил1Н-піразол-3-іл]метил]-21Н-піразол-3-1л]метил]-1-[3(трифторметокси)бензолсульфонаміду; (трифторметил)феніл]метансульфонаміду; -N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил1Н-піразол-3-іл]метил]-21Н-піразол-3-іл]метил]-3,5(метилсульфоніл)бензолсульфонаміду; диметилбензолсульфонаміду; -3-хлор-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилметил-1Н-піразол-3-іл]метил]-41Н-піразол-3-іл]метил]-3,5фторбензолсульфонаміду; біс(трифторметил)бензолсульфонаміду; -3-хлор-N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4метил-1Н-піразол-3-іл]метил]бензолсульфонаміду; 5 85079 6 -N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1НR2 піразол-3-іл]метил]-2-фторбензолсульфонаміду; -N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1НR3 CH2 NH піразол-3-іл]метил]-3-ціанобензолсульфонаміду; R4 -N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил-1НN піразол-3-іл]метил]-3(II) N метоксибeнзолсульфонаміду; R5 -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-3R9 R6 метоксибензолсульфонаміду; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метилR8 R7 , 1Н-піразол-3-іл]метил]-3у якій R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 і R9 такі, як визначеціанобензолсульфонаміду; но для сполуки формули (І) у п. 1, -N-[[5-(4-бромфeніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилу присутності основи і у розчиннику, приводять у 1Н-піразол-3-іл]метил]-1-(2реакцію із сульфонілгалогенідом формули фтор фeніл)метансульфонаміду; O -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил1H-піразол-3-іл]метил]-1-(4фтор феніл)метансульфонаміду; Hal S R1 (ІІІ) -5-бром-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)4-етил-1Н-піразол-3-іл]метил]тіофен-2O , сульфонаміду; у якій R1 такий, як визначено для сполуки формули -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил(І) у п. 1, і Hal означає атом галогену. 1Н-піразол-3-іл]метил]-5-ізоксазол-3-ілтіофен-25. Медикамент, який відрізняється тим, що він сульфонаміду; містить сполуку формули (І) за будь-яким з пп. з 1 -3-хлор-N-[[1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4по 3, або адитивну сіль цієї сполуки з фармацевметоксифeніл)-4-метил-1H-піразол-3тично прийнятною кислотою, або гідрат чи сольват іл]метил]бензолсульфонаміду; сполуки формули (І). -N-[[1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-46. Фармацевтична композиція, яка відрізняється метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3тим, що вона містить сполуку формули (І) за будьметилбензолсульфонаміду; яким з пп. з 1 по 3, або фармацевтично прийнятну у стані основи або кислотно-адитивної солі, а тасіль, гідрат або сольват цієї сполуки, а також щокож у стані гідрату або сольвату. найменше один фармацевтично прийнятний екс4. Спосіб одержання сполук формули (І) за п. 1, ципієнт. який відрізняється тим, що сполуку формули 7. Застосування сполуки формули (1) за будь-яким з пп. з 1 по 3 для одержання медикаменту, призначеного для лікування і попередження порушень апетиту, шлунково-кишкових розладів, запальних явищ, хвороб імунної системи, психотичних розладів, алкогольної залежності, нікотинової залежності. Об'єктом даного винаходу є похідні N-[(1,5дифеніл-1Н-піразол-3-іл)метил]сульфонаміду, їх одержання і їх застосування в терапії. Похідні дифенілпіразолу, що мають спорідненість до рецепторів CB1 канабіноїдів, описані, зокрема, у [патентах EP 0576357, EP 0656354 і US 5624941]. Тепер виявлені нові похідні N-[(1,5-дифеніл1Н-піразол-3-іл)метил]сульфонаміду, які мають власіивості антагоністів канабіноїдних рецепторів CB1. Об'єктом даного винаходу є сполуки, що відповідають формулі (І) у якій - R1 означає (С1-С6)алкіл; (С3-С7)циклоалкіл, не заміщений або заміщений один або декілька разів (С1-С3)алкільною групою; 7 85079 8 (С3-С7)циклоалкілметил, не заміщений або заЗі сполук формули (І) - об'єктів винаходу можміщений один або декілька разів у карбоциклі (С1на назвати переважні сполуки, які визначаються в С3)алкiлом; такий спосіб: феніл, незаміщений або моно-, ди- або триза- R1 означає міщений замісником, вибраним незалежно з атома етил, ізопропіл, н-бутил; галогену, (С1-С4)алкілу, (С1-С3)алкокси, ціано, циклогексил; трифіорметильного радикалу, трифторметоксильциклогексилметил; ного радикалу, гр упи S(O)n AIk, (С12-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 3С3)алкілкарбонільної групи, фенілу; хлор-4-фтор феніл, 4-бром-2-етилфеніл, 3бензил, незаміщений або моно- або дизаміметилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 3,5щений замісником, вибраним незалежно з атома диметилфеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, галогену, алкілу, (С1-С3)алкокси, грифторметиль3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 2ного радикалу; (трифторметил)феніл, 3-(трифторметил)феніл, 4тіеніл, не заміщений або заміщений атомом (трифторметил)феніл, 3,5галогену або ізоксазолілом; біс(трифторметил)феніл, 2- R2 означає атом водню або (С1-С3)алкіл; (трифторметокси)феніл, 3- R3 означає атом водню або (С1-С5)алкіл; (трифторметокси)феніл, 2-(метилсульфоніл)феніл, - R4, R5, R6, R7, R8 і R9 кожний означає незале3-(метилсульфоніл)феніл, 3-ацетилфеніл, 3жно атом водню, атом галогену, (С1-С7)алкіл, (С1біфеніл, 2-біфеніл; С5)алкокси, трифторметильний радикал або групу 3-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, S(O)n AIk; 3-(трифторметил)бензил, 4- n означає 0, 1 або 2; (трифторметил)бензил; - AIk означає (С1-С4)алкіл. 5-бром-2-тієніл; 5-ізоксазол-3-іл-2-тієніл; Сполуки формули (І) можуть містити один або - і/або R2 означає атом водню або метил; декілька асиметричних атомів вуглецю. Отже, во- і/або R3 означає метил або етил; ни можуть існувати у вигляді енантіомерів або діа- і/або R4 означає атом водню; стереомерів. Ці енантіомери, діастереомери, а - і/або R5 перебуває в положенні -4- фенілу і також їх суміші, у тому числі рацемічні суміші, є означає атом брому, хлор у, фтору або метокси; частиною винаходу. - і/або R6 означає атом водню; Сполуки формули (І) можуть існувати у вигляді - і/або R7 означає атом водню; основ або кислотно-адитивних солей. Такі кислот- і/або R8 перебуває в положенні -4- фенілу і но-адитивні солі становлять частину винаходу. означає атом водню, атом хлору, атом фтору; Ці солі переважно отримані з фармацевтично - і/або R9 перебуває в положенні -2- фенілу і прийнятними кислотами, але і солі інших кислот, означає атом хлору або фтору; у вигляді основи придатних для очищення або виділення сполук або кислотно-адитивної солі, а також у вигляді формули (І), також с частиною винаходу. гідрату або сольвату. Сполуки формули (І) можуть також існувати у З останніх переважних сполук особливо перевигляді гідратів або сольватів, а саме у вигляді важні сполуки формули (І), у яких: асоціатів або комбінацій з однією або декількома - R1 означає молекулами води або з розчинником. Такі гідрати і етил, ізопропіл, н-бутил; сольвати також становлять частину винаходу. циклогексил; Під атомом галогену розуміється атом брому, циклогексилметил; хлору, фтор у або йоду. 2-хлорфеніл, 3-хлорфеніл, 2-фторфеніл, 3Під (С1-С3)алкілом або відповідно (С1хлор-4-фтор феніл, 4-бром-2-етилфеніл, 3С4)алкілом, (С1-С5)алкілом, (С1-С6)алкілом або (С1метилфеніл, 4-трет-бутилфеніл, 3,5С7)алкілом розуміють лінійний або розгалужений диметилфеніл, 3-метоксифеніл, 4-метоксифеніл, алкільний радикал з 1-3 атомами вуглецю або від3-ціанофеніл, 4-ціанофеніл, 2повідно з 1-4 атомами вуглецю, з 1-5 атомами вуг(трифторметил)феніл, 3-(трифторметил)феніл, 4лецю, 1-6 атомами вуглецю або 1-7 атомами вуг(трифторметил)феніл, 3,5лецю, такі як метальний, етильний, пропільний, біс(трифторметил)феніл, 2ізопропільний, бутильний, ізобутильний, втортрифторметокси)феніл, 3-(трифторметокси)феніл, бутильний, трет-бутильний, пентильний, ізопенти2-(метилсульфоніл)феніл, 3льний, гексильний, ізогексильний, гептильний ра(метилсульфоніл)феніл, 3-ацетилфеніл, 3-біфеніл, дикал. 2-біфеніл; Під (С1-С3)алкокси або, відповідно, (С13-хлорбензил, 2-фторбензил, 4-фторбензил, С5)алкокси розуміють лінійний або розгалужений 3-(трифторметил)бензил, 4алкоксильний радикал з 1-3 атомами вуглецю або, (трифторметил)бензил; відповідно, 1-5 атомами вуглецю, такий як меток5-бром-2-тієніл; 5-ізоксазол-3-іл-2-тієніл; сильний, етоксильний, пропоксильний, ізопропок- R2 означає атом водню або метил; сильний, бутоксильний, втор-бутоксильний, трет- R3 означає метил або етил; бутоксильний, пентоксильний, ізопентоксильний - R4 означає атом водню; радикал. - R5 перебуває в положенні -4- фенілу і ознаПід (С3-С7)циклоалкілом розуміють циклічну чає атом брому, хлору, фтор у або метокси; алкільну груп у з 3-7 атомами вуглецю, таку як цик- R6 означає атом водню; лопропільна, циклобутильна, циклопентильна, - R7 означає атом водню; циклогсксильна, циклогептильная група. 9 85079 10 - R8 перебуває в положенні -4- фенілу і озна-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4чає атом водню, атом хлору, атом фтору; метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2- R9 перебуває в положенні -2- фенілу і озна(метилсульфоніл)бензолсульфонамід; чає атом хлору або фтор у; -3-хлор-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4у стані основи або кислотно-адитивної солі, а дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4також у стані гідрату або сольвату. фторбензолсульфонамід; Зі сполук формули (І) - об'єктів винаходу мож-4-бром-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4на, зокрема, назвати наступні сполуки: дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2-N-[[5-(4-бромфеиіл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етилбєнзолсульфонамід; метил-1Н-піразол-3-іл]метил]бутан-1-сульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]етансульфонамід; метил-1H-піразол-3-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4іл]метил]циклогексансульфонамід; етил-1Н-піразол-3-іл]метил]пропан-2-сульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4метил-1Н-піразол-3етил-1Н-піразол-3-іл]метил]бутан-1-сульфонамід; іл]метил]циклогексилметансульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3іл]мешл]циклогексансульфонамід, хлорбензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-1метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4-третциклогексилметансульфонамід; бутилбензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3хлорбензолсульфонамід; метоксибензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4хлорбензолсульфонамід; метоксибензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4метилбензолсульфонамід; (трифторметил)бензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4-третметил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2бутилбензолсульфонамід; (метилсульфоніл)бензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-1-(3метоксибензолсульфонамід; хлорфеніл)метансульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-1-[3метоксибснзолсульфонамід; (трифторметил)феніл]метансульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1H-тразол-3-іл]метил]-4метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3-хлор-4(трифторметил)бензолсульфонамід; фторбензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-хлорфеніл)-і-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-бутан-1(трифторметил)бензолсульфонамід; сульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-3-хлор-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3(трифторметил)бензолсульфонамід; іл]метил]бензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-4-трет-бутил-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4етил-1H-піразол-3-іл]метил]-3дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3(трифторметокси)бензолсульфонамід; іл]метил]бензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3(трифторметокси)бензолсульфонамід; метоксибензолсульфоиамід; -3-ацетил-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4дихлорфеніл)-4-етил-1Н-піразол-3метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3іл]метил]бензолсульфонамід; ціанобензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-пiразол-3-іл]метил]біфеніл-3метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4сульфонамід; (трифторметил)бензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-N-[[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-1-[4метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-2(трифторметил)феніл]метансульфонамід; (трифторметокси)бензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-1-[3(трифторметил)феніл]метансульфонамід; 11 85079 12 -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4що в присутності основи і в розчиннику сполука етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3,5формули диметилбензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3,5біс(трифторметил)бензолсульфонамід; -3-хлор-N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4метил-1Н-піразол-3-іл]метил]бензолсульфонамід; -N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-2-фторбензолсульфонамід; -N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-3-ціанобензолсульфонамід; -N-[[1-(2-хлорфеніл)-5-(4-хлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метил]-3у якій R2, R3, R4, R5, R6 , R7, R 8 і R9 визначені метоксибензолсульфонамід; для сполуки формули (І), уводять у реакцію із су-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4льфонілгалогенідом формули метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3метоксибензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3ціанобензолсульфонамід; -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-1-(2фтор феніл)метансульфонамід; у якій R1 визначений для сполуки формули (І), -N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4a HaI означає атом галогену. етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-1-(4При необхідності сполуку формули (І) перевофтор феніл)метансульфонамід; дять в одну з її кислотно-адитивних солей. -5-бром-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4Реакція проводиться в присутності основи, тадихлорфеніл)-4-етил-1Н-піразол-3кої як триетиламін або діізопропілетиламін, у розіл]метил]тіофен-2-сульфонамід; чиннику, такому як дихлорметан або тетрагідро-N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4фуран, і при температурі, що становить від етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-5-ізоксазол-Зкімнатної температури і до температури кипіння ілтіофен-2-сульфонамід; розчинника. Реакція проводиться переважно із -3-хлор-N-[[1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4застосуванням сполуки формули (III), у якій HaI мегоксифеніл)-4-метил-1Н-піразол-3означає атом хлору. іл]метил]бензолсульфонамід; Відповідно до іншого варіанта способу, сполуN-[[1-(2,4-дихлорфеніл)-5-(4-метоксифеніл)-4ка формули (І), у якій R2 означає (С1-С3)алкіл, мометил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3жна одержати реакцією сполуки формули (І), у якій метилбензолсульфонамід; R2=H, з галогенідом (С1-С3)алкілу, у присутності увигляді основи або кислотно-адитивної солі, основи, такої як гідрид натрію або карбонат калію, а також у вигляді гідрату або сольвату. у розчиннику, такому як Ν,Ν-диметилформамід, і Далі під захисною групою Pg розуміється групри температурі, що становить від кімнатної темпа, що дозволяє, з одного боку, захистити реакційператури і до температури кипіння розчинника. ноздатну функціональну групу, таку як гідрокси Отримані в такий спосіб сполуки формули (І) або аміногрупа, під час синтезу, а, з іншого боку, можуть бути надалі відділені від реакційного серерегенерувати реакційноздатну функціональну грудовища і очищені відповідно до класичних метопу наприкінці синтезу в незмінному вигляді. дів, наприклад, шляхом кристалізації або хроматоПриклади захисних гр уп, а також способи заграфії. хисту і видалення захисту наведені в ["Protective Сполуки формули (II) ви ходять по реакції споnd Group in Organic Synthesis", Green et al., 2 Edition луки формули (John Wiley & Sons, Inc., New York), 1991]. Під відхідною групою надалі розуміється група, що легко може бути відщеплена від молекули шляхом гетеролітичного розриву зв'язку з відходом пари електронів. Ця група також може бути легко заміщена іншою групою, наприклад, у реакції заміщення. Такими відхідними групами є, наприклад, галогени або активована гідроксигрупа, така як метансульфонат, бензолсульфонат, птолуолсульфонат, трифла т, ацетат і т. д. Приклади відхідних гр уп, а також посилання на їх одержання подані в ["Advances in Organic Chemistry", J. у якій R3, R4, R5, R6, R7, R8 і R9 такі, як визнаMarch, 3rd Edition, Wiley Interscience, 1985, p. 310чено для сполуки формули (І), і Y означає відхідну 316]. груп у, таку як визначено вище, переважно атом Згідно з винаходом, сполуки формули (І) можгалогену або активовану гідроксигрупу, таку, як на одержати за способом, який відрізняється тим, метансульфонатна, бензолсульфонатна, п 13 85079 14 толуолсульфонатна або трифлатна група, зі спокція проводиться в присутності основи, такої як лукою формули триетиламін, піридин або Ν,Ν-діізопропілетиламін, у розчиннику, такому як дихлорметан або толуол, і H2N-R2 (V) при температурі, що становить від -20°C і до температури кипіння розчинника. у якій R2 такий як визначено для сполуки форСполуки формули (V) відомі. мули (І). Сполуки формули (VI) ви ходять по реакції відРеакція проводиться в розчиннику, такому як новлення сполук формули Ν,Ν-диметилформамід, ацетони рил, дихлорметан, толуол або пропан-2-ол, і в присутності або під час відсутності основи. Коли використовують основу, її вибирають із органічних основ, таких як триетиламін, Ν,Ν-діізопропілетиламін або Nметилморфолін. Реакція проводиться при температурі, що становить від 0°C до температури кипіння розчинника. Відповідно до одного варіанта, сполука формули (II), у якій R2=H, можна також одержати по реакції сполуки формули (IV), у якій Y=Cl, з 1,3,5,7тетраазатрицикло[3.3.13,7] деканом (або гексаметилентетраміном) з наступним гідролізом сильною у якій R3, R4, R5 , R6, R 7, R8 і R9 такі, як визнакислотою, такою як соляна кислота. чено для сполуки формули (І), і Z означає гідрокси Сполуки формули (III) є в продажу або описані або (С1-С2)алкокси. в літературі, або можуть бути отримані методами, Реакція проводиться в присутності відновника, які описані в літературі, такій як в [J. Org. Chem. такого як боргідрид натрію або гідрид алюмінію і USSR, 1970, 6, 2454-2458; J Am. Chem. Soc, 1952, літію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран, і 74, 2008; J. Med. Chem., 1977, 20(10), 1235-1239; при температурі, що становить від -20°C до кімнаEP 0469984; WO 95/18105]. тної температури. Коли відновлюють сполуку фоНаприклад, сполуки формули (III) можуть бути рмули (VII), у якій Z=OH, кислота може бути перед отримані галогенуванням відповідних сульфоноцим активована реакцією з етилхлорформіатом у вих кислот або їх солей, наприклад, їх натрієвих присутності триетиламіну. або калієвих солей. Реакція проводиться в присуСполуки формули (VII) відомі і виходять по вітності галогенуючого агента, такого як оксохлорид домих методах, таких як описані в документах [EP фосфор у, тіонілхлорид, трихлорид фосфору, три0656354, EP 0576357 або в WO 00/46209]. бромід фосфору або пентахлорид фосфор у, без У наступних прикладах описане одержання розчинника або в розчиннику, такому як галогенодеяких сполук відповідно до винаходу. Ці приклаваний вуглеводень або Ν,Ν-диметилформамід, і ди не є обмежувальними і тільки ілюструють даний при температурі, що становить від -10°C до 200°С. винахід. Номери наведених у прикладах сполук Сполуки формули (IV) ви ходять зі сполук фовідповідають номерам, які наведені нижче в табрмули лиці V, у якій показані хімічні структури і фізичні властивості деяких сполук відповідно до винаходу. У синтезах і в прикладах використовуються наступні скорочення: ефір: діетиловий ефір ізоефір: діізопропіловий ефір ДМСО: диметилсульфоксид ДМФ: Ν,Ν-диметилформамід ТГФ: тетрагідрофуран ДХМ: ди хлорметан AcOEt: е тилацетат DIPEA: діізопропілетиламін у якій R3, R4, R5, R6, R7, R8 і R9 такі, як визнаTFA: трифтороцтова кислота чено для сполуки формули (І), по класичних спо2н солянокислий ефір: 2н розчин соляної киссобах, зазначених раніше. лоти в діетиловому ефірі Так, наприклад, коли в сполуці формули (IV) Y F: температура плавлення означає атом галогену, сполуку формули (VI) обТА: кімнатна температура робляють агентом галогенування, таким як PCl5, Eb: температура кипіння PBr3, HBr або BBr3, у розчиннику, такому як дихлоВЕРХ: високоефективна рідинна хроматограрметан, і при температурі, що становить від 0°C до фія кімнатної температури. Силікагель H: силікагель 60H, який продасться Коли в сполуці формули (IV) Y означає метаMerck (Дармштадт) нсульфонат, бензолсульфонат, пБуферний розчин рН=2: розчин 16,66г KHSO4 і толуолсульфонат або трифторметансульфонат, 32,32г K2SO4 в 1 літрі води. сполуку формули (VI) уводять у реакцію із сульСпектри ядерного магнітного резонансу реєстфонілхлоридом формули X-SO2-Cl, у якій X ознарують при 200МГц у ДМСО-d6 . При інтерпретації чає метил, феніл, п-толіл або трифторметил. Реаспектрів використовуються наступні скорочення: с: 15 85079 16 синглет, д: дубле т, т: триплет, мас: масовий, м: Використовують стовпчик Xterra MS C18 мультиплет, шир.с: широкий синглет. 2,1x50 мм, 3,5мкм, при 30°C, швидкість Сполуки відповідно до винаходу аналізують по 0,4мл/хвилина. сукупності РХ/УФ/МС (рідинна хроматографія/УФЕлюент є наступною сполукою: детектування/мас-спектрометрія). Вимірюють мо- розчинник A- ацетат амонію (AcONH4) 10нМ у + лекулярний пік (MH ) і час утримування (tr) у хвиводі при рН 7; линах. - розчинник В: ацетонітрил. Застосовуваний прилад, що поставляє Agilent, Градієнт: складається із хроматографа HP 1100, обладнаного детектором на діодній матриці фірми Agilent і Час (хвилини) %А %В квадрупольним мас-спектрометром MSD Quad. 0 100 0 Метод А: 10 10 90 Використовують стовпчик Xterra WatersÒ MS 15 10 90 C18 виробництва Waters, 2,1x30мм, 3,5мкм, при 16 100 0 кімнатній температурі, витрата 1мл/хв. 20 100 0 Елюент є наступною сполукою: - розчинник А: 0,025% трифтороцтової кислоти УФ-детєктування проводиться при l=220нм, а (TFA) у воді; визначення маси - у режимі позитивної електросп- розчинник В: 0,025% TFA в ацетонітрилі. рей-іонізації (ESI). Градієнт: Процентна частка розчинника В зміМетод E: нюється від 0 до 100% за 2 хвилини з горизонтаВикористовують стовпчик Xterra MS C18 льною ділянкою при 100% В протягом 1 хвилини. 2,1x50мм, 3,5мкм, при 30°C, швидкість УФ-детектування проводиться в інтервалі від 0,4мл/хвилина. 210нм до 400нм, а вимір маси - у режимі хімічної Елюент є наступною сполукою: іонізації при атмосферному тиску. - розчинник A: AcONH 4 10нМ у воді при рН 7; Метод В: - розчинник В: ацетонітрил. Використовують стовпчик Symmetry C18 Градієнт: 2,1x50мм, 3,5мкм, при 30°С, швидкість 0,4мл/хвилина. Час (хвилини) %А %в Елюент є наступною сполукою: 0 100 0 - розчинник А: 0,005% трифтороцтової кислоти 20 10 90 (TFA) у воді при рН 3,15; 30 10 90 - розчинник В: 0,005% TFA в ацетонітрилі. Градієнт: 35 100 0 40 100 0 Час (хвилини) %А %В 0 100 0 Синтез 10 10 90 1. Одержання сполук формули (VII) Синтез 1.1 15 10 90 5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил16 100 0 1Н-піразол-3-карбонова кислота 20 100 0 (VII): R 3 =-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R 9=2-Cl; Z=-OH. Уф-детектування проводиться при l=210нм, і A) Літієва сіль етил-[4-(4-бромфеніл)-3-метилвизначення маси проводиться в режимі позитивної 2-оксо-4-оксидобут-3-еноату] електроспрей-іонізації (ESI). Розчин 43г літієвої солі гексаметилдисилазану Метод С: в 300мл ефіру охолоджують до -60°C, по краплях Використовують стовпчик С18 2,1x50мм, додають розчин 50г 4-бромпропіофенону в 500мл 3,5мкм, при 30°C, швидкість 0,4мл/хвилина. ефіру і залишають перемішуватися, поки темпераЕлюент є наступною сполукою: тура не підніметься до -30°C. Потім додають 38г - розчинник А: 0,005% TFA у воді при рН 3,15; діетилоксалату і залишають перемішуватися на 18 - розчинник В: 0,005% TFA в ацетонітрилі. годин, підвищуючи температуру до ТА. Утворений Градієнт: осад віджимають, промивають його ефіром і сушать у вакуумі. Отримано 62г очікуваного продукЧас (хвилини) %А %В ту. 0 100 0 B) етил-[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)20 10 90 4-метил-1Н-піразол-3-карбоксилат] 30 10 90 До розчину 30г сполуки, отриманої на попере35 100 0 дньому етапі, в 150мл оцтової кислоти додають 40 100 0 20г хлоргідрату 2,4-ди хлорфенілгідразину і кип'я тять зі зворотним холодильником протягом 3 гоУФ-детектування проводиться при l=210нм, а дин. Після охолодження до ТА реакційну суміш визначення маси проводиться в режимі позитивної вливають у суміш води з льодом, екстрагують ефіелектроспрей-іонізації (ESI). ром, органічну фазу промивають насиченим розМетод D: чином NaCl, сушать над MgSO4, розчинник частково випарюють у вакуумі, і кристалізований 17 85079 18 продукт, що утворився, віджимають. Отримано B) метил-[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,433,4г очікуваного продукту. дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-карбоксилат] C) 5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4До розчину 30г сполуки, отриманої на попереметил-1Н-піразол-3-карбонова кислота дньому етапі, в 500мл MeOH додають 3г параДо розчину 26г сполуки, отриманої на поперетолуолсульфонової кислоти і кип'ятять зі зворотдньому етапі, в 50мл EtOH додають 6,5г KOH, поним холодильником протягом 2 годин. Реакційну тім 20мл води і кип'ятять зі зворотним холодильсуміш концентрують удвічі, осад, що утворився, ником протягом 2 годин. Після охолодження до ТА віджимають, промивають його MeOH і сушать. реакційну суміш вливають у суміш води з льодом, Отримано 30г очікуваного продукту. що містить 10мл концентрованої HCl, утворений Синтез 1.3 осад віджимають, промивають у воді і суша ть у 5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилвакуумі. Отримано 24г очікуваного продукту. 1Н-піразол-3-карбонова кислота Синтез 1.2 (VII): R 3=-CH,CH3; R 4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; метил-[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4R8=4-Cl; R 9=2-Cl: Z=-OH. метил-1Н-піразол-3-карбоксилат] Цю сполуку одержують відповідно до порядку (VII): R3=-CH3; R4=H; R5=4-Cl; R6=H; R7=H; проведення синтезу, описаного в [WO 00/46209]. R8=4-Cl; R 9=2-Cl; Z=-OCH 3. Дотримуючись порядку проведення синтезу, A) 5-(4-хлор феніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4описаного вище в синтезі 1, одержують сполуки метил-1Н-піразол-3-карбонова кислота формули (VII), наведені нижче в таблиці І. Цю сполуку одержують відповідно до способу проведення синтезу, описаного в [EP 0656354В]. 2. Одержання сполук формули (VI) Синтез 2.1 [5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метанол (VI): R 3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R 9=2-Cl. Суміш 24г сполуки, отриманої в синтезі 1.1, в 200мл ТГФ охолоджують до -10°C, додають 7,8мл триетиламіну, потім по краплях додають 5,38мл етилхлорформіату і залишають перемішуватися 15 хвилин при -10°C. Потім при температурі нижче -10°C додають за один раз 6,3г боргідриду натрію, потім по краплях додають 100мл MeOH і залиша ють перемішуватися на 30 хвилин при 0°C. Реакційну суміш гідролізують шляхом додавання 100мл 10%-ної HCl, концентрують у вакуумі, осад уводять у воду, екстрагують AcOEt, органічну фазу промивають насиченим розчином NaCl, сушать над MgSO4 , і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексан/AcOEt (75/25; об./об.). Отримано 22г очікуваного продукту. Синтез 2.2 [5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил1Н-піразол-3-іл]метанол 19 85079 20 (VI): R 3=-CH3; R4=H; R 5=4-Cl; R 6=H; R 7=H; R 8=4Охолоджують до -10°С суміш 24,6г сполуки, Cl; R9=2-Cl отриманої в синтезі 1.3, в 200мл ТГФ, додають Охолоджують до -5°C розчин 30г сполуки, 7,8мл триетиламіну, потім по краплях додають отриманої в синтезі 1.2, в 500мл ТГФ, малими 5,38мл хлорформіату етилу і залишають переміпорціями додають, підтримуючи температуру в шуватися на 15 хвилин при -10°C. Потім при темінтервалі від -5°C до 0°C, 4,6г гідриду алюмінію і пературі нижче -10°C додають за один раз 6,3г літію і залишають перемішуватися 1 годину при боргідриду натрію, потім по краплях додають ТА. Реакційну суміш охолоджують до 0°C, гідролі100мл MeOH. Реакційну суміш гідролізують при зують шляхом додавання 20мл 1N NaOH, неорга0°C шляхом додавання 100мл 10%-ної HCl, потім нічну фаз у відфільтровують, промивають ТГФ, і концентрують у вакуумі. Залишок екстрагують фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок екстраAcOEt, органічну фазу два рази промивають 50мл гують ефіром, органічну фазу промивають насиченасиченого розчину NaCl, сушать над Na2SO4, і ним розчином NaCl, сушать над Na2SO4, і розчинрозчинник випарюють у вакуумі. Залишок піддають ник частково випарюють у вакуумі. Осад, що хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю утворився, віджимають, промивають його ефіром і циклогексан/AcOEt (60/40; об./об.). Отримано 20г сушать. Отримано 25г очікуваного продукту. очікуваного продукту. Синтез 2.3 Дотримуючись порядку проведення синтезу, [5-(4-бромфєнїл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етилописаного вище в синтезах 2, одержують сполуки 1Н-піразол-3-іл]метанол формули (VI), наведені нижче в таблиці II. (VI): R 3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R 9=2-Cl 3. Одержання сполук формули (IV) Синтез 3.1 5-(4-бромфеніл)-3-(хлорметил)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол (IV): R 3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; R8=4-Cl; R 9=2-Cl; Y=Cl Розчин 20г сполуки, отриманої в синтезі 2.1, в 250мл ДХМ охолоджують до 0°C в атмосфері азоту, малими порціями при температурі нижче 5°С додають 10,6г пентахлориду фосфору і залишають перемішуватися на 2 години, підвищуючи температуру до ТА. Реакційну суміш вливають в 150мл суміші води з льодом і залишають перемішуватися на 10 хвилин. Екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають 5%-ним розчином NaHCO3, насиченим розчином NaCl, сушать над MgSO 4, і розчинник випарюють у вакуумі. Отримано 24г очікуваного продукту. Синтез 3.2 3-(хлорметил)-5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол (IV): R 3=-CH3; R4=H; R 5=4-Cl; R 6=H; R 7=H; R 8=4Cl; R 9=2-Cl; Y=Cl 21 85079 22 Розчин 25г сполуки, отриманої в синтезі 2.2, в днів при ТА. Потім додають 50мл ефіру, віджима250мл ДХМ охолоджують до 0°C в атмосфері азоють осад, що утворився, і сушать його. Осад увоту, малими порціями при температурі, що станодять в 50мл EtOH, додають 15мл концентрованої вить від 0°C до 5°C, додають 14,8г пентахлориду HCl і нагрівають до 50°C протягом 5 годин. Відфіфосфор у і залишають перемішуватися на 3 годильтровують білу нерозчинну фракцію, і фільтрат ни, підвищуючи температуру до ТА. Реакційну суконцентрують у вакуумі. Залишок уводять в ефір, міш вливають в 200мл води і залишають переміорганічну фазу промивають 50мл 5N NaOH, сушуватися на 10 хвилин. Після відстоювання шать над Na2SO4, і розчинник випарюють у вакууорганічну фазу промивають насиченим розчином мі. Залишок уводять в 2N розчин солянокислого NaHCO3, насиченим розчином NaCl, сушать над ефіру, утворений осад віджимають, промивають Na2SO4, і розчинник випарюють у вакуумі. Отрийого ефіром і сушать. Отримано 14,37г очікуваного мано 25г очікуваного продукту у вигляді піни. продукту. Синтез 3.3 Синтез 4.2 5-(4-бромфеніл)-3-(хлорметил)-1-(2,4Хлоргідрат [[5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-етил-1Н-піразол дихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-іл]метил]аміну (IV): R 3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R7=H; (II), HCl: R 2=H; R3=-CH3; R4=H; R5=4-Cl; R6=H; R8=4-Cl, R 9=2-Cl; Y=Cl R7=H; R 8=4-Cl; R 9=2-Cl Цю сполуку одержують відповідно до порядку Цю сполуку одержують відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у синтезі 3.2, випроведення синтезу, описаному у синтезі 4.1, виходячи з 9 г сполуки, отриманої в синтезі 2.3, в ходячи з 25г сполуки, отриманої в синтезі 3.2, в 200мл ДХМ і 4,6г пентахлориду фосфор у. Отри150мл хлороформу, 9г гексаметилентетраміну, мано 9,4г очікуваного продукту. 100мл ефіру, 250мл EtOH і 30мл концентрованої Дотримуючись порядків проведення синтезу, HCl. Отримано 24г очікуваного продукту. описаних вище в синтезах 3, одержують сполуки Синтез 4.3 формули (IV), наведені нижче в таблиці III. Хлоргідрат [[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4дихлорфеніл)-4-етил-1Н-піразол-3-іл]метил]аміну Таблиця III (II), HCl: R 2=H; R3=-CH2CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; R 7=H; R 8=4-Cl; R 9=2-Cl До розчину 9г сполуки, отриманої в синтезі 3.3, Синтез R3 RS R8 R9 Y в 100мл хлороформу додають 2,9г гексаметилен3.1 -CH3 Br Cl Cl Cl тетраміну і залишають перемішуватися на 10 днів 3.2 -CH3 Cl Cl Cl Cl при ТА. Потім додають 50мл ефіру, залишають 3.3 -CH2CH3 Br Cl Cl Cl перемішува тися на 10 хвилин, реакційну суміш 3.4 -CH3 Cl H Cl Cl удвічі концентрують у вакуумі, додають 50мл ефі3.5 -CH3 F H Cl Cl ру, і утворений осад віджимають. Осад уводять в 3.6 -CH3 -OCH3 H Cl Cl 50мл EtOH, додають 15мл концентрованої HCl і 3.7 -CH3 -OCH3 H F Cl кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 3.8 -CH3 -OCH3 Cl Cl Cl годин. Відфільтровують нерозчинну білу фракцію, і 3.9 -CH3 -OCH3 F F Cl фільтрат концентрують у вакуумі. Залишок екстрагують ефіром, органічну фазу промивають 20мл 4. Одержання сполук формули (II) 1N NaOH, насиченим розчином NaCl, суша ть над Синтез 4.1 Na2SO4, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок Хлоргідрат [[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4уводять в 2N розчин солянокислого ефіру, і утводихлорфеніл)-4-метил-1Н-піразол-3-іл]метил]аміну рений осад віджимають. Отримано 8,5г очікувано(II), HCl: R 2=H; R3=-CH3; R4=H; R5=4-Br; R6=H; го продукту. R7=H; R 8=4-Cl; R 9=2-Cl Слідуючи порядкам проведення синтезу, опиДо розчину 20г сполуки, отриманої в синтезі саних вище в синтезах 4, одержують сполуки фо3.1, в 200мл хлороформу додають 7г гексаметирмули (II), наведені нижче в таблиці IV. лентетраміну і залишають перемішуватися на 5 23 85079 5. Одержання сполук формули (III) Циклогексансульфонілхлорид (lll): R1= ; Hal=Cl. Суміш 25г циклогексантіолу в 83мл оцтової кислоти і 4мл води охолоджують до 0°C, потім барботують протягом 3 годин газоподібним хлором, доти поки зберігається незникаюче жовте фарбування. Реакційну суміш виливають у воду, три рази екстрагують ефіром, органічні фази разом двічі промивають водою, сушать над Na2SO4, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок переганяють при тиску 4Па і одержують 13,3г очікуваного продукту, Eb=154°. Приклад 1. Сполука № 8 N-[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дріхлорфеніл)-4метил-1Н-піразол-3-іл]метил]-4(трифторметил)бензолсульфонамід (I): R 1= ; R2=H; R3=-CH3; R4=H; R5=-4-Br; R6=H; R 7=H; R 8=4-Cl; R 9=2-Cl. До розчину 0,7г сполуки, отриманої в синтезі 4.1, в 20мл ДХМ додають 0,42мл триетиламіну. потім по краплях додають 0,39г 4(трифторметил)бензолсульфонілхлориду і залишають на ніч перемішуватися при ТА. Додають 10мл води і залишають перемішуватися на 10 хвилин. Після відстоювання органічну фазу два рази промивають насиченим розчином NaHCO3, два рази буферним розчином з рН-2, два рази насиченим розчином NaCl, сушать над Na2SO4, і розчинник випарюють у вакуумі. Отриманий про 24 дукт кристалізують у суміші циклогексан/AcOEt (95/5; об./об.). Отримано 0,75г очікуваного продукту, F=195°C. 1 H-ЯМР: ДМСО-d6 : d (м.ч.) : 1,95:с:3Н; 4,15:с:2Н; 7,0:д:2Н; 7,2-8,1:м:9Н; 8,5:с:1Н. Приклад 2: Сполука № 28 N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1н-піразол-3-іл] метил]-3хлорбензолсульфонамід (I): R 1= ; R2=H; R3=-CH2CH3; R4=H; R5=-4-Br; R6=H; R 7=H; R 8=4-Cl; R 9=2-Cl. До розчину 0,7г сполуки, отриманої в синтезі 4.3, в 30мл ДХМ додають 0,4мл триетиламіну, потім по краплях додають 0,32г 3хлорбензолсульфонілхлориду і залишають перемішуватися на ніч при ТА. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок екстрагують AcOEt, органічну фазу двічі промивають насиченим розчином NaHCO3, двічі буферним розчином з рН=2, два рази насиченим розчином NaCl, суша ть над Na2SO4, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексан/AcOEt від (90/10; об./об.) до (75/25; об./об.). Отриманий продукт уводять в 1,5мл AcOEt, додають циклогексан, утворений осад віджимають і сушать його. Отримано 0,31г очікуваного продукту, F=169°C. 1 H-ЯМР: ДМСО-d 6: d (ppm): 1,0:т:3Н; 2,4:кв:2Н; 4,15:с:2Н; 7,0:д:2Н; 7,2-7,9:м:9Н; 8,4:с:1Н. Приклад 3: Сполука №42 25 N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфетл)-4етил-1Н-тразол-3-іл]метил]-1-[3(трифторметил)феніл]метансульфонамід (I): R 1= ; R2=H; 85079 R3=-CH2CH3; R4=H; R 5=-4-Br; R6=H; R 7=H; R 8=4-Cl; R 9=2-Cl. До розчину 0,5г сполуки, отриманої в синтезі 4.3, в 25мл ДХМ додають 0,3мл триетиламіну, потім 0,28г [3(трифторметил)феніл]метансульфонілхлориду і залишають перемішува тися на ніч при ТА. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок уводять у воду, екстрагують AcOEt, органічну фазу промивають насиченим розчином NaHCO3, буферним розчином з рН=2, насиченим розчином NaCl, сушать над Na2SO4, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексан/AcOEt від (90/10; об./об.) до (85/15; об./об.). Отримано 0,3г очікуваної сполуки, F=108°C. 1 H-ЯМР: ДМСО-d6 : d (м.ч.): 1,03:т:3Н; 2,5:м:2Н; 4,23:д:2Н; 4,5:с:2Н; 7,13:д:2Н; 7,4-7,75:м:9Н; 7,80:т:1Н. Приклад 4: Сполука №73 N-[[5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4етил-1Н-піразол-3-іл]метил]-3-хлор-Nметилбензолсульфонамід 26 (I): R 1= ; R2=CH3; R3=-CH2CH3; R 4=H; R5=-4-Br; R6=H; R 7=H; R 8=4-Cl; R 9=2-Cl. До суміші 0,41г сполуки №28 і 0,1г K2CO 3 в 34мл ДМФ додають 0,05мл метилйодиду, потім кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 2 годин і залишають перемішуватися на ніч при ТА. Реакційну суміш концентрують у вакуумі, залишок уводять у воду, екстрагують ДХМ, органічну фазу промивають буферним розчином з рН=2, насиченим розчином NaHCO3, насиченим розчином NaCl, сушать над Na2SO4, і розчинник випарюють у вакуумі. Залишок піддають хроматографії на силікагелі, елююючи сумішшю циклогексан/AcOEt від (90/10; об./об.) до (80/20; об./об.). Після сушіння у вакуумі отримано 0,263г очікуваної сполуки, F=78°C. В наступній таблиці наведені хімічна структура і фізичні властивості декількох прикладів сполук відповідно до винаходу. У цій таблиці: - у колонці "сіль" "-" означає сполуку у вигляді вільної основи, a "HCl" означає сполуку у вигляді хлоргідрату; - у колонці слово "метод" означає один з методів аналізу, використаний для визначення молекулярного піка MH+ і часу утримування, таких як описані раніше. 27 85079 28 29 85079 30 31 85079 32 33 85079 34 35 85079 36 37 85079 38 39 85079 40 41 85079 42 43 85079 44 45 (a) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.1, і відповідної сполуки формули (III). (b) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.2, і відповідної сполуки формули (IIІ). (c) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.3, і відповідної сполуки формули (III). (d) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.4, і відповідної сполуки формули (III) (e) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.5, і відповідної сполуки формули (III). (f) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.6, і відповідної сполуки формули (III). (g) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.7, і відповідної сполуки формули (III). (h) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі1, 85079 46 виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.8, і відповідної сполуки формули (III). (і) Сполука, отримана відповідно до порядку проведення синтезу, описаному у прикладі 1, виходячи зі сполуки, отриманої в синтезі 4.9, і відповідної сполуки формули (III). Сполуки формули (І) мають дуже гарну спорідненість in vitro (IC 50 5·10-7M) до рецепторів канабіноїдів CB1, в експериментальних умовах, описаних [M. Rinaldi-Carmona et al. (FEBS Letters, 1994, 350, 240-244)]. Антагоністична природа сполук формули (І) була доведена результатами, отриманими на моделях інгібування аденілатциклази, як описано в [M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1995, 270, 13973-13980, M. Rinaldi-Carmona et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 278, 871-878 і M. Bouaboula et al., J. Biol. Chem., 1997, 272, 2233022339]. Токсичність сполук формули (І) сумісна з їх застосуванням як медикаменту. Таким чином, відповідно до одного з інших аспектів, об'єктом винаходу с медикаменти, які містять сполуку формули (І) або адитивну сіль останньої з фармацевтично прийнятною кислотою, а також сольват або гідрат сполуки формули (І). Таким чином, сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані для лікування або для попередження захворювань у людей або тварин, у які залучені рецептори канабіноїдів CB1. 47 85079 48 Наприклад і без обмежень, сполуки формули Згідно із даним винаходом, сполуки формули (І) придатні як психотропні медикаменти, зокре(І) особливо підходять для лікування психотичних ма, для лікування психіатричних розладів, у тому розладів, зокрема, шизофренії, розлади уваги і числі тривожності, депресії, порушення настрою, гіперактивності (TDAH) у гіперкінетичних дітей безсоння, маревних станів, нав'язливих станів, (MBD); для лікування порушень апетиту і ожирінзагальних психозів, шизофренії, розладу ува ги і ня; для лікування недостатньої пам'яті і конптивгіперактивності (TDAH) у гіперкінетичних дітей них розладів; для лікування алкогольної залеж(MBD), а також для лікування розладів, пов'язаності, нікотинової залежності, тобто відмови від них з використанням психотропних речовин, зокалкоголю і тютюну при лікуванні. рема, у випадку зловживання речовиною і/або Відповідно до одного із цих аспекгів, даний залежності від речовини, у тому числі алкогольвинахід відноситься до застосування однієї із ної залежності і нікотинової залежності. сполук формули (І), її фармацевтично прийнятСполуки формули (І) відповідно до винаходу них солей і їх сольватів або гідратів для лікуванможуть бути використані як медикаменти для ня зазначених вище розладів і захворювань. лікування мігрені, стресу, хвороб психосоматичВідповідно до іншого аспекту, даний винахід ної природи, кризів панічної атаки, епілепсії, повідноситься до фармацевтичних композицій, що рушень руху, зокрема, дискінезії або хвороби містять як діючу речовину сполуку відповідно до Паркінсона, тремтінь і дистонії. винаходу. Ці фармацевтичні композиції містять Сполуки формули (І) відповідно до винаходу ефективну дозу щонайменше однієї сполуки відможуть також використовуватися як медикаменти повідно до винаходу, або фармацевтично прийнпри лікуванні розладів пам'яті, конгітивних розлаятної солі, сольвату або гідрату зазначеної сподів, зокрема, для лікування сенільної деменції, луки, а також щонайменше один фармацевтично хвороби Альцгеймера, а також для лікування поприйнятний ексципієнт. рушень уваги або вігільності. Крім того, сполуки Зазначені ексципієнти вибирають відповідно формули (І) можуть застосовуватися як нейродо фармацевтичної форми і бажаним способом протектори при лікуванні ішемії, черепних травм і прийому, зі звичайних ексципієнтів, які відомі фапри лікуванні нейродегенеративних захворювань, хівцеві. у тому числі хореї, хореї Хантінггона, синдрому У фармацевтичних композиціях згідно із даТуретта. ним винаходом для перорального, сублінгвальСполуки формули (І) відповідно до винаходу ного, підшкірного, внутрішньом'язового, внутрішможуть бути використані як медикаменти при ньовенного, топічного, місцевого, лікуванні болів: невропатичних болів, гострих інтратрахеального, інтраназального, трансдерпериферичних болів, хронічних болів запального мального або ректального прийому, діюча речопоходження. вина вищевказаної формули (І) або її сіль, сольСполуки формули (І) відповідно до винаходу ват або гідрат можуть прийматися у вигляді можуть бути використані як медикаменти при єдиної форми введення в суміші із класичними лікуванні порушення апетиту, потягу (до цукрів, фармацевтичними ексципієнтами, тваринами і вуглеводів, наркотиків, алкоголю або будь-яких людьми для профілактики або лікування зазнавикликаючих апетит речовин) і/або порушення чених ви ще розладів або захворювань. харчового поводження, зокрема, при лікуванні Відповідні єдині форми введення включають ожиріння або булімії, а також при лікуванні діабеформи для перорального прийому, такі як таблету II типу або інсулшонезалежного діабету і для тки, желатинозні капсули, м'які або тверді, поролікування дисліпідемії, метаболічного синдрому. шки, гранули і оральні розчини або суспензії, фоТакож, сполуки формули (І) відповідно до винарми для прийому під язик, через рот, ходу придатні для лікування ожиріння і ризиків, інтратрахеальні, внутрішньоочні, інтраназальні, пов'язаних з ожирінням, зокрема, серцевошляхом інгаляції, топічні форми прийому, транссудинних ризиків. Крім того, сполуки формули (І) дермальні, підшкірні, внутрішньом'язові або внутвідповідно до винаходу можуть бути використані рішньовенні, ректальні форми прийому і імпланяк медикаменти при лікуванні шлунково-кишкових ти. Для топічного застосування сполуки розладів, діареї, виразок, блювання, розладів відповідно до винаходу можна застосовувати в сечового міхура і сечовипускного каналу, розлакремах, гелях, помадах або лосьйонах. дів ендокринного походження, серцево-судинних Наприклад, єдина форма прийому сполуки розладів, гіпотензії, геморагічного шоку, септичвідповідно до винаходу у вигляді таблетки може ного шоку, хронічного цирозу печінки, гепатичномістити наступні компоненти: го стеатозу, стеатогепатиту, астми, синдрому Сполука відповідно до винаходу: 50,0мг Рейно, глаукоми, порушень репродуктивної фунМаніт: 223,7 мг кції, запальних явищ, захворювань імунної сисНатрій кроскармелоза: 6,0мг теми, зокрема, аутоімунних і нейрозапальних Кукур удзяний крохмаль: 15,0мг захворювань, таких як ревматоїдний артрит, реаГідроксипропіл-метилцелюлоза: 2,25мг кційний артрит, захворювань, що ведуть до деміСтеарат магнію: 3,0мг єлінізації, розсіяного склерозу, інфекційних і віруДля перорального прийому доза діючої речосних захворювань, таких як енцефаліти, вини для добового прийому може становити від церебрально-васкулярних ушкоджень, а також як 0,01 до 100мг/кг, за один або декілька прийомів, медикаменти для протиракової хіміотерапії. для переважно від 0,02 до 50мг/кг. лікування синдрому Гійєна-Барре і для лікування Можуть бути особливі випадки, коли підхоостеопорозу. дять більш високі або більш низькі дозування; 49 85079 50 такі дозування не виходять за рамки винаходу. Даний винахід, відповідно до іншого аспекту, Відповідно до звичайної практики, дози, що підвідноситься також до способу лікування зазначеходять для кожного пацієнта, визначаються ліканих ви ще патологій, що включає прийом пацієнрем відповідно до способу прийому, вагою і том ефективної дози сполуки відповідно до винасприйнятливістю зазначеного пацієнта. ходу, або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, або гідратів або сольватів. Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601