Спосіб одержання о-дезметилвенлафаксину

1. Спосіб одержання Oдезметилвенлафаксину, який включає деметилювання венлафаксину аніоном тіолату високомолекулярного алкану, арилалкілу або арену в спиртовому або простому ефірному розчиннику, або їх суміші. 2. Спосіб за п. 1, який проводять в спирті, етиленгліколі, простому ефірі етиленгліколю або їх суміші. 3. Спосіб за п. 1, де розчинником є моноетиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір триетиленгліколю або поліетиленгліколь. 4. Спосіб за п. 1, де розчинником є поліетиленгліколь 400. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де реакцію проводять при від близько 150 до близько 220 °С. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де реакцію проводять при від близько 170 до близько 220 °С. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де реакцію проводять при від близько 180 до близько 200 °С. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де реакцію проводять від близько 2 до близько 5 годин. C2 2 (19) 1 3 венлафаксин вводили в реакцію з дифенілфосфідом в ТГФ (утвореним доданням нбутиллітію в ТГФ до дифенілфосфіну в ТГФ при температурі нижче 0°С) при кип'ятінні із зворотним холодильником протягом ночі. Описаний вихід становив 73,8%. Крім того, спосіб включав стадію екстракції з великими об'ємами розчинника. Даний винахід пропонує спосіб одержання Одезметилвенлафаксину, ефективний з точки зору як часу, так і матеріалу. Відповідно до даного винаходу запропонований спосіб одержання Одезметилвенлафаксину, що включає стадії деметилювання сполуки формули І з утворенням сполуки формули II, як показано на схемі І. Як показано на схемі І, вихідну речовину, венлафаксин (формула І), деметилюють. Венлафаксин може бути одержаний у відповідності до способів, відомих в рівні техніки, таких, [як описані в патенті U.S. №4535186]. Відповідно до даного винаходу деметилювання здійснюють із застосуванням аніону тіолату високомолекулярного алкану, арену або арилалкілу, такого як аніони тіолату алкану з прямим або розгалуженим ланцюгом, який містить від 8 до 20 атомів вуглецю, аніони тіолату моноабо біциклічного арену, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю, або аніони тіолату моно- або біцициклічного арилалкілу, що містить від 7 до 12 атомів вуглецю, в присутності протонного або апротонного розчинника. Для утворення аніону тіолату необов'язково може бути присутньою основа, така як алкоксид, що містить пряму або розгалужену алкільну групу з від 1 до 6 атомами вуглецю. Переважно аліфатичний тіол містить від 10 до 20 атомів вуглецю і найбільш переважно аліфатичним тіолом є додекантіол. Ароматичним тіолом переважно є бензолтіол. Аніоном арилалкілтіолату переважно є α-толуолтіол або нафтилметантіол. У випадку присутності, алкоксид переважно є нижчим алкоксидом, наприклад з від 1 до 6 атомами вуглецю (наприклад, метоксид, етоксид і подібні), таким як метоксид натрію (метилат натрію, метанолят натрію). Розчинником переважно є гідроксильний або простий ефірний розчинник або їх суміш і більш переважно спирт, етиленгліколь або простий ефір етиленгліколю. Простий ефір етиленгліколю включає, але не обмежується ними, моноетиловий ефір етиленгліколю, диметиловий ефір триетиленгліколю і поліетиленгліколь. Переважно розчинник є інертним, полярним, висококиплячим простим ефіром етиленгліколю, таким як поліетиленгліколь, і найбільш переважно ПЕГ 400 (поліетиленгліколь з молекулярною масою в інтервалі приблизно 380-420). 80543 4 Реакцію проводять при температурі від близько 150°С до близько 220°С, більш переважно від близько 170°С до близько 220°С і найбільш переважно від близько 180°С до близько 200°С. Звичайно реакцію проводять доти, поки, ідеально, залишається не більше за 1% венлафаксину. У деяких аспектах винаходу реакцію закінчують за від близько 2 годин до близько 5 годин і більш переважно за від близько 2 годин до близько 3,5 годин. Аніон тіолату може бути одержаний окремо або in situ. У деяких переважних виконаннях даного винаходу основу венлафаксину розчиняють в поліетиленгліколі 400, що містить додекантіол і метилат натрію у вигляді розчину в метанолі, при підвищенні температури до від близько 180°С до близько 200°С при перемішуванні протягом від близько 2 до близько 3,5 годин. В інших переважних виконаннях даного винаходу основу венлафаксин розчиняють в поліетиленгліколі, що містить додекантіолат і перемішують від близько 2 до близько 3,5 годин при температурі від близько 180°С до близько 200°С при перемішуванні. Звичайно процес може бути проведений при молярному надлишку тіолату, переважно молярне відношення тіолату до венлафаксину складає до 3,0:1, наприклад, в інтервалі від близько 1,05:1 до близько 2,8:1, переважно від близько 1,15:1 до близько 2,5:1. Після цього реакційна суміш може бути охолоджена до температур від близько 65°С до близько 75°С і як розріджувач може бути доданий спирт перед нейтралізацією до ізоелектричної точки (від близько рН 9,5 до близько рН 10,0) відповідним агентом нейтралізації, таким як соляна кислота. Спиртове середовище може також допомогти в кристалізації продукту, як тільки нейтралізація ініційована. Переважно спирт містить пряму або розгалужену алкільну групу з від 1 до 6 атомами вуглецю, такий як метанол, етанол, ізопропанол, бутанол і подібні і їх суміші. У деяких переважних варіантах винаходу спирт є ізопропанолом. Виходи даного винаходу складають більше приблизно 75% і звичайно від приблизно 85% до більше 90%. Наступні приклади ілюструють, але не обмежують даний винахід. Приклад 1 Додекантіол (122г), венлафаксин (111г), метанольний розчин метаноляту натрію (30%, 90г) і ПЕГ 400 нагрівають до 190°С. Метанол відганяють і розчин перемішують 2 год. при 190°С. Потім температуру знижують, додають 2-пропанол (450г) і доводять рН до 9,5 водної НСІ. Осад збирають фільтруванням з відсмоктуванням і фільтрувальну пастилку промивають 2пропанолом, толуолом, 2-пропанолом і водою. Вологий О-дезметилвенлафаксин сушать у вакуумі. Вихід: 87г. 1 Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200МГц, ДМСОd6) δ 9,11 (с, ушир., 1Н ОН), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2Н; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 5 (с, ушир., 1Н; ОН), 3,00 (дд, J=12,3 і 8,5, 1Н), 2,73 (дд, J=8,5 і 6,3, 1H), 2,36 (дд, J=12,3 і 6,3, 1H), 2,15 (с, 6H, 2´Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан). Приклад 2 Венлафаксин (5,6г) і натрієву сіль тіофенолу (6,9г) завантажують в ПЕГ 400 (25г). Реакційну суміш нагрівають при 160°С 5год. Потім температуру знижують і додають воду (60г). Доводять рН до 3,5 Н3РО4. Побічний органічний продукт видаляють екстракцією гептаном (25г). Потім рН водного шару доводять до 9,5 водним аміаком. Осад збирають фільтруванням з відсмоктуванням, ресуспендують у воді (100г), відділяють фільтруванням з відсмоктуванням і сушать у вакуумі. Вихід: 1г. 1 Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200МГц, ДМСОd6) δ 9,11 (с, ушир., 1Н; ОН), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, ушир., 1H; ОН), 3,00 (дд, J=12,3 і 8,5, 1Н), 2,73 (дд, J=8,5 і 6,3, 1Н), 2,36 (дд, J=12,:i і 6,3, 1Н), 2,15 (с, 6Н, 2´Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан). Приклад 3 Додекантіол (69г), венлафаксин (55г) і етанольний розчин етаноляту натрію (21%, 82г) завантажують в автоклав. Температуру підвищують до 150°С і реакційну суміш перемішують 2 дні. Потім температуру знижують і розчин фільтрують. Водним хлористим воднем доводять рН фільтрату до 9,5. Кристали збирають фільтруванням з відсмоктуванням. Фільтрувальну пастилку промивають етанолом і сушать у вакуумі. Вихід: 42г. 1 Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200МГц, ДМСОd6) δ 9,11 (с, ушир., 1Н; ОН), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, ушир., 1Н; ОН), 3,00 (дд, J=12,3 і 8,5, 1Н), 2,73 (дд, J=8,5 і 6,3, 1Н), 2,36 (дд, J=12,3 і 6,3, 1Н), 2,15 (с, 6Н, 2´Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан). Приклад 4 Стадія а - утворення реагенту додекантіолату натрію Додекантіол (246г) і метилат натрію в метанолі 30% (216г) завантажують в роторний випарник. Включають вакуум і розчинник повністю видаляють при температурі бані до 90°С. Додекантіолат натрію (272г), що залишився, використовують на наступній стадії без додаткового очищення. Стадія b - деметилювання Суміш додекантіолату натрію (272г), венлафаксину (256г) і ПЕГ 400 (185г) перемішують 3год. при 190°С. Потім температуру знижують, додають 2-пропанол (915г) і доводять рН до 9,5 водною НСІ. Осад збирають фільтруванням з відсмоктуванням і фільтрувальну пастилку промивають 2-пропанолом і водою. Вологий Одезметилвенлафаксин сушать у вакуумі. Вихід: 200г. 1 Н ЯМР (Gemini 200, Varian, 200МГц, ДМСОd6) δ 9,11 (с, ушир., 1Н; ОН), 6,98 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 6,65 (д, ушир., J=8,4, 2H; аром.), 5,32 (с, ушир., 1Н; ОН), 3,00 (дд, J=12,3 і 8,5, 1Н), 2,73 (дд, J=8,5 і 6,3, 1Н), 2,36 (дд, J=12,3 і 6,3, 1Н), 2,15 (с, 6Н, 2´Me), 1,7-0,8 (м, 10Н, циклогексан). 80543 6