Похідні імідазолу як антагоністи mglur5

Реферат: Даний винахід стосується похідних імідазолу загальної формули R R R 2 1 N 4 Q N R 3 , (І) де 1 R означає галоген, нижчий алкіл або нижчий алкокси; 2 R означає нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл або нижчий алкоксіалкіл; 3 R означає водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; Q означає -N= або -СН=; 4 R являє собою групу формули ІІа або ІІb UA 107086 C2 (12) UA 107086 C2 R O O R 5 N X 6 N Y , ІІа Z , ІІb де X, Y і Z незалежно являють собою -СН= або -N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкоксіалкіл, -(СН2)m-(СO)О-нижчий алкіл, -(СН2)m-S(О)2-нижчий алкіл, -(CH2)m-C(O)-NR'R", і де m=0-3 і R' і R'' незалежно являють собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятних солей. Виявлено, що сполуки загальної формули І є антагоністами метаботропних глютаматних рецепторів, які можуть застосовувати в лікуванні або попередженні розладів, опосередкованих рецептором mGluR5. 1 R 2 R 4 R N Q N R 3 UA 107086 C2 Даний винахід відноситься до похідних імідазолу загальної формули 1 R 2 R 4 R 5 N Q N R 3 (I) де 1 R означає галоген, нижчий алкіл або нижчий алкокси; 2 R означає нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл або нижчий алкоксіалкіл; 3 R означає водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; Q означає –N= або –CH=; 4 R являє собою групу формули IIa або IIb 6 O 5 R O N X Y Z IIa 10 15 20 25 30 35 40 45 R N IIb де X, Y і Z незалежно являють собою –CH= або –N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкоксіалкіл, -(CH2)m-(CO)O-нижчий алкіл, -(CH2)m-S(O)2-нижчий алкіл, -(CH2)m-C(O)-NR’R’’ і де m ’ і ’' = 0-3 і R R незалежно являють собою водень або нижчий алкіл; а також до їх фармацевтично прийнятних солей. На даний час було несподівано виявлено, що сполуки загальної формули I є антагоністами метаботропних глютаматних рецепторів. Сполуки формули I відрізняються тим, що володіють цінними терапевтичними властивостями. Їх можна використовувати в лікуванні або попередженні опосередкованих рецептором mGluR5 порушень. В центральній нервовій системі (ЦНС) передача стимулів відбувається шляхом взаємодії нейромедіатора, який посилається нейроном, з нейрорецептором. Глютамат є головним збуджуючим нейромедіатором в мозку і відіграє унікальну роль в великій кількості функцій центральної нервової системи (ЦНС). Глютамат-залежні рецептори стимулів поділяються на дві головні групи. Перша головна група, а саме, іонотропні рецептори, утворює ліганд-контрольовані іонні канали. Метаботропні глютаматні рецептори (mGluR) відносяться до другої головної групи і, крім того, відносяться до сімейства спряжених з G-білком рецепторів. На даний час, відомо вісім різних членів mGluR і навіть деякі з них мають підтипи. Згідно з їх гомологією послідовностей,механізмами сигнальної трансдукції і селективності агоністів ці вісім рецепторів можуть підрозділятися на три підгрупи: mGluR1 і mGluR5 відносяться до групи I, mGluR2 і mGluR3 відносяться до групи II, і mGluR4, mGluR6, mGluR7 і mGluR8 відносяться до групи III. Ліганди метаботропних глютаматних рецепторів, які відносяться до першої групи можуть бути використані для лікування або попередження гострих і/або хронічних неврологічних порушень, таких як психоз, епілепсія, шизофренія, хвороба Альцгеймера, когнітивні порушення і порушення пам’яті, а також хронічний і гострий біль. Інші пов’язані з цим симптоми, що піддаються лікуванню, обмежуються мозковою функцією, викликаною операціями з відключенням або трансплантаціями, поганим кровопостачанням у мозок, пошкодженнями спинного мозку, черепно-мозковими травмами, гіпоксією, викликаною вагітністю, зупинкою серцевої діяльності і гіпоглиікемією. Додатковими симптомами, що піддаються лікуванню, є ішемія, хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз (БАС), слабоумство викликане СНІДом, травми очей, ретинопатія, ідіопатичний паркінсонізм або паркінсонізм викликаний лікарськими засобами, а також стани, які призводять до порушень, пов’язаних з нестачею глютамату, таких, як наприклад, м’язові спазми, судоми, мігрень, недержання сечі, нікотинова залежність, наркотична залежність, тривога, блювання, дискінезія і депресії. 1 UA 107086 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Порушеннями, повністю або частково опосередкованими mGluR5, є, наприклад, гострі, травматичні і хронічні дегенеративні процеси нервової системи, такі як хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, хвороба Паркінсона, викликана L-допою дискінезія, хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз і розсіяний склероз, психіатричні захворювання, такі як шизофренія і тривога, депресія, біль і наркотична залежність (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)). Крім того, Expert Opin. Ther. Patents (2008), 18(2) описує лікування антагоністів mGluR5 в ситуаціях, де активність mGluR5 посилюється на специфічному генетичному фоні, як, наприклад, синдром фрагільної Х-хромосоми. Пацієнти з синдромом фрагільної Х-хромосоми страждають від когнітивних порушень, розладів аутистичного спектра, агресії, пароксизму, тривоги, синдрому нав’язливих станів, надмірної тактильної чутливості, схильності до діареї і сенсорної підвищеної збудливості. Описане в даному документі також є корисним в лікуванні шкідливих звичок (наркотики, опіоїди, нікотин і алкоголь), гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), злоякісного новоутворення і гіперактивності сечового міхура. Антагоністи MGluR5 також мають значення в ситуаціях, де спостерігається підвищений тонус глютамату, наприклад, при аутизмі (Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 32, 2008, 911 і WO2008/066750). Селективні антагоністи mGluR5 є особливо застосовними для лікування синдрому фрагільної Х-хромосоми, депресії, хвороби Паркінсона і викликаної L-допою дискінезії. Винахід відноситься до сполук формули I і їх фармацевтично прийнятних солей, до вищевказаних сполук як фармацевтично активних речовин і їх одержання. Також винахід відноситься до способу одержання сполуки згідно з загальною формулою I з дотриманням загальних процедур, як вказано вище для сполук формули I. Крім того, винахід також відноситься до лікарських засобів, які містять один або декілька сполук даного винаходу і фармацевтично прийнятні наповнювачі, для лікування і попередження опосередкованих рецептором mGluR5 порушень, таких як гострі і/або хронічні неврологічні порушення, зокрема, хвороба Альцгеймера, старече слабоумство, хвороба Паркінсона, викликана L-допою дискінезія, хвороба Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз і розсіяний склероз, шизофренія, тривога, депресія, біль, наркотична залежність, синдром фрагільної Ххромосоми, аутизм, шкідливі звички (наркотики, опіоїди, нікотин і алкоголь), гастроезофагеальна рефлюксна хвороба (ГЕРХ), злоякісне новоутворення і гіперактивність сечового міхура. Винахід також відноситься до застосування сполуки згідно з даним винаходом, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарських засобів для лікування і попередження опосередкованих рецептором mGluR5 порушень, як вказано вище. Наступні визначення загальних термінів, які використовуються в даному описі, застосовують незалежно від того, чи фігурують вони в питанні, яке розглядається, окремо або в комбінації. Термін “нижчий алкіл", який використовується в даному описі, означає насичені вуглеводневі залишки з прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять 1 - 6 атомів вуглецю, краще 1 - 4 атоми вуглецю, такий як метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, трет-бутил і т.п. Термін “нижчий алкокси” означає –O-C1-6 алкільну групу, в якій алкіл визначено вище, таку як метокси, етокси, н-пропілокси, ізо-пропілокси, н-бутилокси, ізо-бутилокси, трет-бутилокси, пентилокси, гексилокси, включаючи їх ізомери. Термін “нижчий алкоксіалкіл” означає нижчу алкоксигрупу, визначену вище, в якій O-атом додатково зв’язаний з нижчою алкільною групою. Термін “нижчий гідроксіалкіл” означає нижчу алкільну групу, визначену вище, в якій щонайменше один атом водню заміщений гідроксигрупою. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром і йод. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до будь-якої солі, одержаної з неорганічної або органічної кислоти або основи. 4 Даний винахід також охоплює всі таутомерні форми сполук формули I, наприклад, для R , 5 6 якщо R і R являють собою водень: HO HO N 55 X N Y Z IIb IIa Сполуки формули I включають наступні підструктури: 2 UA 107086 C2 1 R O 5 R N O X R 6 R 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 IB 1 R N R N O N 3 Z X R 6 N 3 R Y 2 N R N N R R N N 5 IA і 2 O R 3 Y R 2 N N N 1 R 2 N 3 R Z IC і R ID де 1 R означає галоген, нижчий алкіл або нижчий алкокси; 2 R означає нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл або нижчий алкоксіалкіл; 3 R означає водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; X, Y і Z незалежно являють собою –CH= або –N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, нижчий алкіл, нижчий гідроксіалкіл, нижчий алкоксіалкіл, -(CH2)m-(CO)O-нижчий алкіл, -(CH2)m-S(O)2-нижчий алкіл, -(CH2)m-C(O)-NR’R’’ і де m ’ і ’' = 0-3 і R R незалежно являють собою водень або нижчий алкіл; а також їх фармацевтично прийнятні солі. 1 Варіантом здійснення винаходу є сполуки формули IA, де X і Y являють собою –CH= і R являє собою галоген, наприклад, наступні сполуки: 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-он 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он або 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он. Додатковим варіантом здійснення є сполуки формули IB, де X і Y являють собою 1 –CH= і R являє собою галоген, наприклад, наступні сполуки: 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-он 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-етил-1H-піридин-2-он 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-(2-метоксі-етил)-1H-піридин-2-он 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-он 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-етил-1H-піридин-2-он 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-(2-метоксі-етил)-1H-піридин-2-он або 4-[4-(3-фтор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он. 1 Додатковим варіантом здійснення є сполуки формули IB, де X і Y являють собою –CH= і R являє собою нижчий алкіл, наприклад, наступні сполуки: 4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он 1-метил-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он 1-етил-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он 1-(2-метоксі-етил)-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он етиловий складний ефір [4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]оцтової кислоти 4-[2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он 4-[2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1-етил-1H-піридин-2-он или 4-[2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1-(2-метоксі-етил)-1H-піридин-2-он. Додатковим варіантом здійснення є сполуки формули IB, де X являє собою –N= і Y являє 1 собою –CH= і R являє собою галоген, наприклад, наступні сполуки: 5-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-метил-2H-піридазин-3-он 5-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-2-метил-2H-піридазин-3-он 5-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-етил-2H-піридазин-3-он або 5-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-(2-метоксі-етил-2H-піридазин-3-он. 3 UA 107086 C2 5 10 15 Додатковим варіантом здійснення є сполуки формули IB, де X являє собою –N= і Y являє 1 собою –CH= і R являє собою нижчий алкіл, наприклад, наступні сполуки: 2-метил-5-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он 5-(2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-он 2-етил-5-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он або 2-(2-метоксі-етил)-5-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он. Додатковим варіантом здійснення є сполуки формули IB, де X являє собою –CH= і Y являє 1 собою –N= і R являє собою нижчий алкіл, наприклад, наступна сполука: 6-(2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-3-метил-3H-піримідин-4-он. 1 Додатковим варіантом здійснення є сполуки формули IC, де Z являє собою –CH= і R являє собою галоген, наприклад, наступна сполука: 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин-2-ол. 1 Додатковим варіантом здійснення є сполуки формули ID, де Z являє собою –CH= і R являє собою галоген, наприклад, наступні сполуки: 6-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин-2-ол або 6-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он. Сполуки формули I згідно з винаходом можна одержати способом, який включає стадії, на яких: (a) вводять в реакцію сполуку формули IV 1 R 2 R N Q HN 3 20 R 1 2 (IV) 3 де R , R , R і Q мають значення, вказані вище, з захищеною сполукою формул A Hal 5 R N X A G O Y 5 R N X Y V або or 6 R N 6 Hal R N Z 25 30 A G O A Z or або VI або де A являє собою галоген або трифторметансульфонілокси (OSO 2CF3), триметилстаніл, a a a трибутилстаніл, або –B(OR )2 де R може являти собою або водень, нижчий алкіл або обидві R групи можуть бути з’єднані разом з утворенням 5-6-членного (діоксоланового або діоксанового) кільця, G являє собою водень або підходящу O-захисну групу, таку як триметилсилілоксиметил (SEM) або метоксиметил (MOM) або аліл або т.п., Hal являє собою краще хлор або фтор, який може бути перетворений в GO- групу за допомогою відомих методик (наприклад, гідролізу, алкоголізу і т.п.), G являє собою водень або підходящу N-захисну групу, таку як третбутилоксикарбоніл (Boc), пірольне кільце (наприклад, 2,5-диметилпірол), бензил, бензоїл, ацетил, фталімідо або т.п., и знімають захист з одержаних сполук або (б) вводять в реакцію сполуку формули VII 2 R 4 R 35 N 3 G N 3 R (VII) 2 3 4 3 де R , R і R мають значення, вказані вище, і G являє собою водень або триалкілсилілзі сполукою формули VIII 4 UA 107086 C2 1 R A Q (VIII) 1 де R A і Q мають значення, вказані вище, або (в) вводять в реакцію сполуку формули IX 2 R 4 R 5 N Hal N 3 R (IX) 2 3 4 де R , R і R мають значення, вказані вище і Hal являє собою галоген, краще бром або йод зі сполукою формули X 1 R 3 G Q (X) 10 1 3 де R , G і Q мають значення, вказані вище і за необхідності, перетворюють одержані сполуки в фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Крім того, сполуки формули IX 2 R 4 R N Hal N 3 R 15 2 3 4 де R , R і R мають значення, вказані вище і Hal являє собою галоген, можуть бути синтезовані за допомогою наступних методик: i) шляхом введення в реакцію сполуки V або VI зі сполукою формули X з утворенням сполуки формули XI 2 2 R N N 20 (IX) R N N 4 R H (X) (XI) Потім сполуку XI перетворюють за допомогою галогенування в сполуку формули XII, яку можна селективно перетворити в сполуку формули IX: 2 4 R 25 2 2 R N N R 4 R R N Hal N 4 R N Hal N 3 R Hal (XI) (XII) (IX) ii) Використовуючи інший метод, сполука формули V може бути безпосередньо перетворена в сполуку формули IX шляхом введення її в реакцію зі сполукою формули XIV, де A являє собою галоген, краще фтор або хлор. 5 UA 107086 C2 2 R (V) + H 2 R N Hal N 4 3 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R N Hal N 3 R (XIV) (IX) iii) На закінчення, сполуки формули I також можна одержати шляхом алкілування будь-якої 5 6 7 з вищевказаних проміжних сполук, де R , R або R являє собою водень з алкілувальним агентом (алкілгаліди, алкілтрифлати, діалкілсульфати і т.п.) з одержанням сполук формули I, де 5 6 7 R , R або R не являють собою водень. Фармацевтично прийнятні солі сполук формули I можна швидко одержати згідно з відомими per se способами і беручи до відома природу сполуки, яку необхідно перетворити в сіль. Неорганічні або органічні кислоти, такі як, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота або лимонна кислота, мурашина кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота, винна кислота, метансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота і т.п. є підходящими для утворення фармацевтично прийнятних солей основних сполук формули I. Сполуки, які містять лужні метали або лужноземельні метали, наприклад, натрій, калій, кальцій, магній або т.п., основні аміни або основні амінокислоти, є підходящими для утворення фармацевтично прийнятних солей кислотних сполук. Сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі є, як уже було вказано вище, антагоністами метаботропних глютаматних рецепторів і можуть бути використані для лікування або попередження опосередкованих рецептором mGluR5 порушень, таких як гострі і/або хронічні неврологічні порушення, когнітивні порушення і порушення пам’яті, а також гострий і хронічний біль. Неврологічні порушення, які піддаються лікуванню, являють собою, наприклад, хворобу Альцгеймера, старече слабоумство, хворобу Паркінсона, викликану L-допою дискінезію, хворобу Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз і розсіяний склероз, шизофренію, тривогу, депресію, біль, наркотичну залежність, синдром фрагільної Х-хромосоми, аутизм, шкідливі звички (наркотики, опіоїди, нікотин і алкоголь), гастроезофагеальну рефлюксну хворобу (ГЕРХ), злоякісне новоутворення і гіперактивність сечового міхура. Сполуки формули I і їх фармацевтично прийнятні солі є особливо застосовними в лікуванні синдрому фрагільної Х-хромосоми, депресії, хвороби Паркінсона і викликаної L-допою дискінезії. Фармакологічна активність сполук була досліджена з застосуванням наступного метода: Для дослідження на зв’язування, кДНК кодуючі людський рецептор mGlu5a короткочасно трансфектували в клітини EBNA з використанням методики, описаної E.-J. Schlaeger і K. 2+ Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13). Для функціонального аналізу, Ca i були виконані вимірювання, значною мірою описані раніше (Porter et al., Br J. Pharmacol 1999, 128, 13-20) на стабільно експресовуваних рекомбінантних людських рецепторах mGlu 5a в клітинах HEK-293. Клітини завантажували пофарбованими з використанням Fluo 4-AM (закуплений у Molecular 2+ Probes, кінцева концентрація 2 мкМ) Ca i вимірювання були виконані з використанням флуорометричного візуалізуючого планшет-рідера (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, USA). Оцінку антагоністів здійснювали через 5 хв. попередньою інкубації за допомогою тестованих сполук, після чого додавали субмаксимальну добавку агоніста. Криві інгібування (антагоністи) були приведені у відповідність логістичним рівнянням з чотирма параметрами з одержанням IC50, і коефіцієнт Хілла з використанням ітеративної програми для обробки нелінійних кривих Xcel. Представлені значення Ki тестованих сполук. Значення Ki визначають за наступною формулою: Ki = IC50 / 1 + L/Kd в якій значення IC50 являють собою ті концентрації тестованих сполук, при яких 3 відбувається 50 % інгібування конкуруючого радіоліганда ([ H]MPEP). [L] являє собою концентрацію радіоліганда, який використовують в дослідженні на зв’язування і значення K d радіоліганда визначають емпірично для кожної партії приготовлених мембран. Сполуки даного винаходу є антагоністами рецепторів mGluR5a. Активність сполук формули I як вимірюється в аналізі, описаному вище, знаходиться в діапазоні Ki EtOAc) з одержанням 430 мг (83%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини + оранжевого кольору, МС: m/e = 217.2, 219.2 (M+H ). Приклад 2 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: Cl N O N N 35 40 До розчину 85 мг (0.274 ммоль) 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2ону в 6 мл DME додавали 76 мг (0.55 ммоль) карбонату калію і 0.034 мл (0.55 моль) метилйодиду. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 год. Суміш розводили 20 мл етилацетату, фільтрували і концентрували в вакуумі. Після очищення за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з одержанням 53 мг (0.163 ммоль, 60%) вказаної в заголовку сполуки, у вигляді кристалічної твердої речовини жовтого кольору, МС: m/e = 324.2, + 326.2 (M+H ). Приклад 3 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-етил-1H-піридин-2-он: Cl N N O N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді смоли оранжевого кольору, МС: m/e = 338.3, 340.2 8 UA 107086 C2 + (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 2 із 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і етилйодиду в ацетоні замість DME. Приклад 4 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-(2-гідроксі-етил)-1H-піридин-2-он: Cl N N O 5 10 N HO Вказану в заголовку сполуку, у вигляді смоли оранжевого кольору, МС: m/e = 354.2, 356.2 + (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-йодетанолу. Приклад 5 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-(2-метоксі-етил)-1H-піридин-2-он: Cl N N O O 15 N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: + m/e = 368.1, 370.0 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-брометил-метилового ефіру. Приклад 6 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-он: Cl N N N O HN 20 25 a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e + = 311.2, 313.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1a шляхом обробки 2-хлор-4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридину 50% KOH в третбутанолі. b) 2-хлор-4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: + m/e = 329.2,331.1 (M+H ) одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 2-хлор-4-(2метил-1H-імідазол-4-ілетиніл)-піридину (CAS: [802905-83-5]) і 2-хлор-4-фторпіридину. Приклад 7 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: Cl N O N N N 30 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = + 325.2,327.1 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 2 із 4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і метилйодиду. Приклад 8 4-(2-Метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: 9 UA 107086 C2 N N O HN 5 10 a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 290.1 + (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1a із 2-хлор-4-(2-метил-4-мтолілетиніл-імідазол-1-іл)-піридину і KOH в трет-бутанолі. b) 2-хлор-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-піридин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: + m/e = 308.2, 310.1 (M+H ) одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 2-метил-4м-толілетиніл-1H-імідазолу і 2-хлор-4-фторпіридину. c) 2-Метил-4-м-толілетиніл-1H-імідазол: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, МС: m/e = + 197.2 (M+H ) одержували згідно з загальною методикою прикладу 1c із 5-йод-2-метил-1Hімідазолу і 1-етиніл-3-метил-бензолу. Приклад 9 1-Метил-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: N N O N 15 20 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: + m/e = 304.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-(2-метил-4-мтолілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону і метилйодиду. Приклад 10 1-Етил-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: N N O N 25 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: + m/e = 318.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-(2-метил-4-мтолілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону і етилйодиду. Приклад 11 1-(2-Гідроксі-етил)-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: N N O HO 30 N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = + 334.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-(2-метил-4-мтолілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону і 2-йодетанолу. Приклад 12 1-(2-Метоксі-етил)-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: 10 UA 107086 C2 N N O N O + 5 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді безбарвної смоли, МС: m/e = 348.3 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1іл)-1H-піридин-2-ону і 2-брометил-метилового ефіру. Приклад 13 Етиловий складний ефір [4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]оцтової кислоти: N O N O 10 N O Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини коричневого кольору, МС: m/e = + 376.3 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-(2-метил-4-мтолілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону і етилбромацетату. Приклад 14 6-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин-2-ол: Cl N HO 15 20 N N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e + = 310.1, 312.0 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1a із 2-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-6-фтор-піридину і KOH в трет-бутанолі. b) 2-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-6-фтор-піридин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді грязнобілої кристалічної твердої речовини, МС: m/e = + 312.1, 314.1 (M+H ) одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метил-1H-імідазолу і 2,6-дифторпіридину. Приклад 15 6-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: Cl N O 25 N N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді грязнобілої кристалічної твердої речовини, МС: m/e = + 324.2, 326.1(M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 6-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин-2-олу і метилйодиду, разом з продуктом Oалкілування від якого її було відокремлено за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: EtOAc до EtOAc/MeOH 95:5). 30 Приклад 16 6-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піразин-2-он: 11 UA 107086 C2 Cl O H N N N N 5 10 15 a) Розчин 75 мг (0.214 ммоль) 2-алілокси-6-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]піразину в 5 мл метиленхлориду дегазували аргоном. Потім додавали 0.052 мл (0.428 ммоль) фенілсилану і 2.5 мг (0.002 ммоль) тетракіс(трифеніл-фосфін)паладію і суміш перемішували протягом 1 год. при кімнатній температурі. Потім додавали воду (1 мл) і суміш енергійно перемішували протягом 5 хв., розводили 10 мл метиленхлориду і органічну фазу промивали водою і соляним розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували. Одержану тверду речовину розтирали в порошок з бензолом для видалення домішок (трифенілфосфіноксид), фільтрували і сушили з одержанням 30 мг (0.097 ммоль, 45%) вказаної в заголовку сполуки у + вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 311.1, 313.1 (M+H ). b) 2-Алілокси-6-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піразин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: + m/e = 351.2, 353.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метил-1H-імідазолу і 2-алілокси-6-хлор-піразину (CAS:[107466-49-9]. Приклад 17 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин-2-ол: Cl N HO 20 25 N N N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: + m/e = 311.2, 313.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1a із 2-фтор-6[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридину і KOH в трет-бутанолі. b) 2-фтор-6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин: Вказану в заголовку сполуку, грязнобілої кристалічної твердої речовини, МС: m/e = 313.2, + 315.1 (M+H ) одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 2-хлор-4-(2-метил-1Hімідазол-4-ілетиніл)-піридину і 2,6-дифторпіридину. Приклад 18 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: Cl N O 30 N N N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини жовтого кольору, МС: + m/e = 325.2, 327.1 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 2 із 6-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піридин-2-олу і метилйодиду, разом з продуктом Oалкілування, від якого її було відокремлено за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: EtOAc до EtOAc/MeOH 95:5). Приклад 19 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піразин-2-он: Cl O 35 H N N N N N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді грязнобілої кристалічної твердої речовини, МС: + m/e = 312.0, 314.0 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1a із 2-алілокси6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піразину. 12 UA 107086 C2 5 b) 2-Алілокси-6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піразин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді в’язкого масла світло-жовтого кольору, МС: m/e = + 352.2, 354.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 2-хлор-4-(2метил-1H-імідазол-4-ілетиніл)-піридину (CAS:[802905-83-5]) і 2-алілокси-6-хлор-піразину (CAS:[107466-49-9]. Приклад 20 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піразин-2-он: Cl N O N N N N 10 15 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини жовтого кольору, МС: + m/e = 326.1, 328.2 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 6-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-1H-піразин-2-ону і метилйодиду, разом з продуктом O-алкілування, від якого її було відокремлено за допомогою флеш-хроматографії (градієнт: EtOAc до EtOAc/MeOH 95:5). Приклад 21 5-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-метил-2H-піридазин-3-он: Cl N O N N 20 25 30 35 40 45 N a) Розчин 8 мг дихлориду біс(трифеніл-фосфін)паладію в 3 мл ДМФА дегазували аргоном. Потім додавали 52 мг (0.165 ммоль) 5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2 -метил-2H-піридазин-3-ону, 1 мг (0.03 ммоль) трифенілфосфіну, 0.046 мл (0.33 ммоль) триетиламіну і суміш перемішували протягом 5 хв. при кімнатній температурі. Потім додавали 1 мг (0.005 ммоль) йодиду міді(I) і 0.042 мл (0.33 ммоль) 1-хлор-3-етиніл-бензолу і суміш перемішували протягом 2 год. при 50°C. Суміш упарювали досуха в вакуумі, вносили в 5 мл етилацетату. Потім додавали приблизно 1 г силікагелю і суспензію упарювали досуха. Силікагель, що містить адсорбований продукт, завантажували на 20 г колонку флешхроматографії. Продукт елюювали етилацетатом. Чисті фракції концентрували з одержанням 36 мг (0.111 ммоль, 67%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 325.2,327.2 (M+H+). b) 5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-он: Розчин 240 мг (0.543 ммоль) 5-(4,5-дийод-2-метил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-ону в 17 мл сухого ТГФ охолоджували до -78°C і додавали 0.41 мл 1.6M розчину н-бутиллітію (0.65 ммоль) в гексані. Суміш перемішували протягом 5 хв., гасили шляхом додавання 0.5 мл метанолу і перемішували протягом додатково 10 хв. при -78°C. Потім додавали 2 мл насиченого розчину хлориду амонію і дозволяли суміші нагрітися до кімнатної температури. Після стандартної обробки сумішшю етилацетат/вода, сиру речовину очищали за допомогою флешхроматографії на силікагелі з використанням 90:10 суміші етилацетат / гептан як елюанта з одержанням 53 мг (0.168 ммоль, 31%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 316.9 (M+H+). c) 5-(4,5-дийод-2-метил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-он: До розчину 400 мг (2.10 ммоль) 2-метил-5-(2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-ону в 15 мл ДМФА додавали 2.37 г (10.5 ммоль) N-йодсукциніміду порціями. Суміш перемішували протягом 24 год. при 75°C. Після упарювання розчинника в вакуумі, залишок вносили в 100 мл етилацетату. Після стандартної обробки сумішшю етилацетат/ бікарбонат натрію/бісульфіт натрію/соляний розчин і сушіння над сульфатом магнію, сиру речовину очищали за допомогою кристалізації із суміші етилацетат / гептан з одержанням 702 мг (1.588 ммоль, 76%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 443.0 (M+H+). d) 2-Метил-5-(2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он: До розчину 3.30 г (14.7 ммоль) 4-хлор-2-метил-5-(2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-ону в 60 мл етанолу при 50°C додавали 2.44 мл (1.78 г, 17.6 ммоль) триетиламіну і 0.312 г Pd 13 UA 107086 C2 5 10 10%/C. Суспензію перемішували в атмосфері водню протягом 15 год. при 50°C. Каталізатор відфільтровували і двічі промивали 10 мл етанолу. Фільтрат концентрували в вакуумі, і вносили в 50 мл метиленхлориду. Органічну фазу чотири рази промивали водою, сушили і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2.30 г, 12.09 ммоль, 82%) у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 191.2 (M+H+). e) 4-хлор-2-метил-5-(2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он: Розчин 10.0 г (54.2 ммоль) 4,5-дихлор-2-метил-2H-піридазин-3-ону (CAS: [933-76-6]) і 8.90 г (108.4 ммоль) 2-метилімідазолу в 50 мл діоксану перемішували протягом 16 год. при 100°C. Розчин концентрували в вакуумі і залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням 95:5 суміші метиленхлориду і метанолу як елюанта з одержанням 3.33 г (14.82 ммоль, 27%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 225.1, 227.1 (M+H+). Приклад 22 5-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-метил-2H-піридазин-3-он: Cl N O N 15 20 N N N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 326.2, 328.3 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-ону і 2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридину (CAS: [499193-57-6]). Приклад 23 2-Метил-5-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он: N O N N 25 30 35 40 45 N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді безбарвної смоли, МС: m/e = 305.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2метил-2H-піридазин-3-ону і 1-етиніл-3-метил-бензолу. b) 5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-он: До розчину 160 мг (1.11 ммоль) 5-хлор-2-метил-2H-піридазин-3-ону (CAS: [14628-34-3]), 230 мг (1.11 ммоль) 4-йод-2-метил-1H-імідазолу (CAS:[73746-45-9]), в 3.5 мл сухого ДМФА додавали 721 мг (2.21 ммоль) карбонату цезію. Суспензію перемішували протягом 30 хв. при 45°C, потім протягом 3 год. при 65°C і дозволяли охолодитися. Кристалізований продукт відфільтровували, промивали етилацетатом і сушили в вакуумі з одержанням 250 мг (0.791 ммоль, 71%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 316.9 (M+H+). c) 5-хлор-2-метил-2H-піридазин-3-он: Суміш 1.50 г (10.70 ммоль) 5-метокси-2-метил-2H-піридазин-3-ону і 7.8 мл (13.1 г, 85.6 ммоль) фосфороксихлориду нагрівали при 110°C протягом 2 год. Після того, як суміші дозволяли охолодитися до кімнатної температури, суміш виливали в 100 мл суміші лід/вода, енергійно перемішуючи. Після нейтралізації шляхом додавання насиченого розчину карбонату натрію, сполуку обробляли сумішшю метиленхлорид/вода, сушили над сульфатом магнію і концентрували в вакуумі. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням 80:20 суміші етилацетату і гептану як елюанта з одержанням 904 мг (6.25 ммоль, 58%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: 141.2(M+H+). d) 5-Метокси-2-метил-2H-піридазин-3-он: Розчин 3.90 г (22.34 ммоль) 4-хлор-5-метокси-2-метил-2H-піридазин-3-ону і 3.74 мл (2.71 г, 26.8 ммоль) триетиламіну в 60 мл етанолу гідрували при атмосферному тиску над 950 мг (0.894 ммоль) 10% паладію на деревному вугіллі протягом 20 год. при 55°C. Суспензію фільтрували гарячою і каталізатор тричі промивали 10 мл етанолу. Фільтрат концентрували в вакуумі, і залишок вносили в 70 мл метиленхлориду, який промивали чотири рази 20 мл води, сушили 14 UA 107086 C2 5 10 над сульфатом магнію і концентрували з одержанням 2.79 г (19.9 ммоль, 89%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: 141.2 (M+H+). e) 4-хлор-5-метокси-2-метил-2H-піридазин-3-он: Метал натрію (613 мг, 26.7 ммоль) розчиняли в 35 мл метанолу. До цього розчину додавали 4.15 г (23.18 ммоль) 4,5-дихлор-2-метил-2H-піридазин-3-ону в чотирьох порціях протягом 5 хв. Після перемішування суспензії протягом 4 год. при кімнатній температурі, розчин нейтралізували шляхом додавання 1 мл насич. розчину хлориду амонію і концентрували в вакуумі. Залишок вносили в 100 мл етилацетату, двічі промивали водою, сушили над сульфатом магнію і концентрували в вакуумі з одержанням 3.94 г (22.6 ммоль, 97%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: 175.2, 177.0 (M+H+). Приклад 24 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-3-метил-3H-піримідин-4-он: Cl N O N 15 20 25 30 35 40 N N N a) до розчину 50.0 мг (0.160 ммоль) 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]3H-піримідин-4-ону і 0.020 мл (45.5 мг, 0.321 ммоль) метилйодиду в 10 мл ацетону додавали 44 мг (0.321 ммоль) карбонату калію. Суспензію перемішували протягом 48 при кімнатній температурі. Суспензію фільтрували і солі промивали ацетоном. Фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в суміші етилацетат/метанол, додавали 1 г силікагелю і суспензію концентрували в вакуумі. Силікагель, що містить адсорбований продукт, завантажували на колонку флеш-хроматографії і елюювали 90:10 сумішшю етилацетату і метанолу. В результаті одержували 6 мг (0.018 ммоль, 11.5%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: 326.2, 328.2(M+H+), відокремленої від небажаного продукту O-алкілування. b) 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-3H-піримідин-4-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = МС: 312.0, 314.0 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 16a шляхом зняття захисту з 4-алілокси-6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піримідину. c) 4-алілокси-6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-піримідин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = МС: 312.0, 314.0 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b шляхом введення в реакцію 2-хлор-4-(2-метил-1H-імідазол-4-ілетиніл)-піридину CAS:[802905-83-5] і 4алілокси-6-хлор-піримідину. d) 4-алілокси-6-хлор-піримідин: До розчину 7.5 г (50.3 ммоль) 4,6-дихлорпіримідину і 3.61 мл (3.07 г, 52.9 ммоль) алілового спирту в 40 мл діоксану додавали 19.6 г (60.4 ммоль) карбонату цезію. Суспензію перемішували протягом 14 год. при 85°C і потім дозволяли охолодитися до кімнатної температури. Розчин фільтрували, і солі промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували в вакуумі і очищали за допомогою флеш-хроматографії на силікагелі з використанням етилацетату як елюанта з одержанням 4.42 г (25.9 ммоль, 51%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. Приклад 25 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-он: Cl N O N HN 45 a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 324.2, 326.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 4-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону і 1-хлор-3-етиніл-бензолу. b) 4-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: 15 UA 107086 C2 5 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 315.9 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1a із 2-хлор-4-(4-йод2,5-диметил-імідазол-1-іл)-піридину і KOH в трет-бутанолі. c) 2-хлор-4-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-піридин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: + m/e = 329.2, 331.1 (M+H ) одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 4-йод-2,5диметил-1H-імідазолу (CAS:[631897-38-6]) і 2-хлор-4-фторпіридину. Приклад 26 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: Cl N N O N 10 15 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 338.1, 340.0 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і метилйодиду. Приклад 27 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-етил-1H-піридин-2-он: Cl N N O N 20 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 352.2, 354.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і етилйодиду. Приклад 28 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-(2-гідроксі-етил)-1H-піридин-2-он: Cl N N O N HO 25 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 368.1, 370.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-йодетанолу. Приклад 29 4-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-(2-метоксі-етил)-1H-піридин-2-он: Cl N N O O 30 N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 382.3, 384.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-брометил-метилового ефіру. Приклад 30 4-(2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: 16 UA 107086 C2 N N O HN 5 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 304.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 4-(4-йод-2,5диметил-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону і 1-етиніл-3-метил-бензолу. Приклад 31 4-[2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: N N O N 10 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини коричневого кольору, МС: m/e = 318.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[2,5-диметил-4-мтолілетиніл-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і метилйодиду. Приклад 32 4-[2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1-етил-1H-піридин-2-он: N N O N 15 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 332.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[2,5-диметил-4м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і етилйодиду. Приклад 33 4-[2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1-(2-гідроксі-етил)-1H-піридин-2-он: N N O N HO 20 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 348.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[2,5-диметил-4м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-йодетанолу. Приклад 34 4-[2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1-(2-метоксі-етил)-1H-піридин-2-он: N N O 25 30 O N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 362.3 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[2,5-диметил-4м-толілетиніл-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-брометил-метилового ефіру. Приклад 35 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-он: 17 UA 107086 C2 Cl N O N N HN 5 10 15 Розчин 47 мг (0.067 ммоль) дихлориду біс(трифеніл-фосфін)паладію в 4 мл ДМФА дегазували аргоном. Потім додавали 300 мг (0.952 ммоль) 4-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)1H-піридин-2-ону, 5 мг (0.019 ммоль) трифенілфосфіну, і 0.265 мл (193 мг, 1.90 ммоль) триетиламіну і суміш перемішували протягом 10 хв. при кімнатній температурі. Потім додавали 399 мг (1.904 ммоль) 2-хлор-4-триметилсиланіл-етиніл-піридину CAS: [499193-57-6] і 5.4 мг (0.029 ммоль) йодиду міді(I) і розчин жовтого кольору перемішували протягом ще 10 хв. Суміш нагрівали до 60°C і 1.43 мл 1M розчину фториду тетрабутиламонію (1.43 ммоль) додавали по краплях протягом 50 хв. Суміші темно-коричневого кольору перемішували протягом 48 год. при 50°C, дозволяли охолодитися, і упарювали досуха в вакуумі. Залишок вносили в 5 мл етилацетату, додавали 3 г силікагелю і суспензію упарювали досуха. Силікагель, що містить адсорбований продукт завантажували на 50 г колонку флеш-хроматографії. Продукт елюювали градієнтом гептан: етилацетат 80:20 - етилацетат : метанол 90:10. Чисті фракції концентрували з одержанням 94 мг (0.289 ммоль, 30%) вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини коричневого кольору, МС: m/e = 325.2, 327.1 (M+H+). Приклад 36 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: Cl N N N O N 20 25 a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини сірого кольору, МС: m/e = 339.2, 341.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 35 із 4-(4-йод-2,5-диметилімідазол-1-іл)-1-метил-1H-піридин-2-ону і 2-хлор-4-триметилсиланіл-етиніл-піридину. b) 4-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-1-метил-1H-піридин-2-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 330.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-(4-йод-2,5-диметил-імідазол1-іл)-1H-піридин-2-ону і метилйодиду. Приклад 37 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-етил-1H-піридин-2-он: Cl N N N O N 30 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 353.3, 355.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і етилйодиду. Приклад 38 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-(2-гідроксі-етил)-1H-піридин-2он: Cl N N O 35 HO N N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини оранжевого кольору, МС: m/e = 369.0, 371.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-йодетанолу. 18 UA 107086 C2 Приклад 39 4-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-(2-метоксі-етил)-1H-піридин-2он: Cl N N O 5 N N O Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 382.3, 384.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-ону і 2-брометил-метилового ефіру. Приклад 40 4-[4-(3-Метокси-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1H-піридин-2-он: O N N O HN 10 15 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 320.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1c із 4-(4-йод-2,5диметил-імідазол-1-іл)-1-метил-1H-піридин-2-ону і 1-етиніл-3-метокси-бензолу. Приклад 41 4-[4-(3-фтор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-1-метил-1H-піридин-2-он: F N N O N 20 Вказану в заголовку сполуку, у вигляді воскової твердої речовини коричневого кольору, МС: m/e = 322.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1c із 4-(4-йод-2,5диметил-імідазол-1-іл)-1-метил-1H-піридин-2-ону і 1-етиніл-3-фтор-бензолу. Приклад 42 5-[4-(3-хлор-фенілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-2-метил-2H-піридазин-3-он: Cl N O N N 25 30 N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 339.2, 341.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1c із 5-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-ону і 1-хлор-3-етиніл-бензолу. b) 5-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 331.0 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 23b із 5хлор-2-метил-2H-піридазин-3-ону і 4-йод-2,5-диметил-1H-імідазолу. Приклад 43 5-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-2-метил-2H-піридазин-3-он: Cl N N O N N N 19 UA 107086 C2 5 a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 340.2, 342.0 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 35 із 5-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-ону і 2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридину. Приклад 44 5-(2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-он: N O N N 10 N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 319.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1c із 5-(4йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-2-метил-2H-піридазин-3-ону і 1-етиніл-3-метил-бензолу. Приклад 45 6-(2,5-диметил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-3-метил-3H-піримідин-4-он: N N O N 15 20 25 30 N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді твердої речовини жовтого кольору, МС: m/e = 319.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1c із 6-(4-йод-2,5-диметилімідазол-1-іл)-3-метил-3H-піримідин-4-ону і 1-етиніл-3-метил-бензолу. b) 6-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-3-метил-3H-піримідин-4-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 331.0 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 3 із 6-(4йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-3H-піримідин-4-ону і метилйодиду. c) 6-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-3H-піримідин-4-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого + кольору, МС: m/e = 316.9 (M+H ), одержували згідно з загальною методикою прикладу 1a шляхом обробки 4-фтор-6-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-піримідину 50% KOH в третбутанолі. d) 4-фтор-6-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-піримідин: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: + m/e = 340.2, 342.1 (M+H ) одержували згідно з загальною методикою прикладу 1b із 4-йод-2,5диметил-1H-імідазолу і 4,6-дифторпіримідину. Приклад 46 6-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-3-метил-3H-піримідин-4-он: Cl N N O N 35 N N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 340.2, 342.1(M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 35 із 6-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-3-метил-3H-піримідин-4-ону і 2-хлор-4-триметилсиланілетиніл-піридину. Приклад 47 2-[4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]-ацетамід: 20 UA 107086 C2 N O N H2N 5 N O До 2 мл 7M розчину аміаку в метанолі додавали 60 мг (0.16 ммоль) етилового складного ефіру [4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]-оцтової кислоти (Приклад 13). Реакційну посудину закривали і розчин жовтого кольору перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Потім розчин упарювали досуха з одержанням 45 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 347.1 (M+H+). Приклад 48 N-метил-2-[4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]-ацетамід: N O 10 15 N O N N H До 2 мл 8M розчину метиламіну в етанолі додавали 67 мг (0.18 ммоль) етилового складного ефіру [4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]-оцтової кислоти (Приклад 13). Реакційну посудину закривали і розчин жовтого кольору перемішували протягом 16 год. при кімнатній температурі. Потім розчин упарювали досуха з одержанням 63 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 361.2 (M+H+). Приклад 49 N,N-диметил-2-[4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]-ацетамід: N O N N 20 25 N O До 2 мл 5.6M розчину диметиламіну в етанолі додавали 70 мг (0.19 ммоль) етилового складного ефіру [4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]-оцтової кислоти (Приклад 13). Реакційну посудину закривали і розчин жовтого кольору перемішували протягом 2 днів при кімнатній температурі. Потім розчин упарювали досуха, залишок розтирали в порошок з невеликою кількістю етилацетату і продукт відфільтровували, з одержанням 59 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 375.3 (M+H+). Приклад 50 N,N-диметил-2-[4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2-оксо-2H-піридин-1-іл]-ацетамід: N O O S O 30 35 N N a) до розчину 15 мг (0.042 ммоль) 1-метилсульфанілметил-4-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону в 0.6 мл метанолу додавали 53 мг (0.09 ммоль) пероксимоносульфату калію (Оксон). Потім суміш перемішували протягом 3 год. при 40°C. Розчин упарювали досуха і обробляли сумішшю метиленхлорид/вода. Сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (SiO2, градієнт етилацетату до етилацетат:метанол 90:10 об./об.) з одержанням 12 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини білого кольору, МС: 382.2 (M+H+). b) 1-метилсульфанілметил-4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-он: 21 UA 107086 C2 5 10 До розчину 100 мг (0.35 ммоль) 4-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-1H-піридин-2-ону в 0.5 мл диметилформаміду додавали 17 мг (0.42 ммоль, 1.2 еквив.) 60% суспензії гідриду натрію в мінеральному маслі. Після перемішування протягом 1 год. при кімнатній температурі, додавали 40 мкл (50 мг, 0.52 ммоль, 1.5 еквив.) хлорметилметилсульфіду і суспензію перемішували протягом ще 16 год. при кімнатній температурі. Після обробки сумішшю метиленхлорид/вода, сиру речовину очищали за допомогою флеш-хроматографії (SiO2, градієнт етилацетату до етилацетат:метанол 90:10 об./об.) з одержанням 32 мг вказаної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: 350.2 (M+H+). Приклад 51 2-етил-5-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он: N O N N 15 20 25 30 35 40 N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 319.1 (M+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 2етил-5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-ону і 1-етиніл-3-метил-бензолу. b) 2-етил-5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 331.0 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 23b із 5-хлор-2-етил2H-піридазин-3-ону і 4-йод-2-метил-1H-імідазолу. c) 5-хлор-2-етил-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 159.1, 161.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 23c шляхом обробки 2-етил-5-метокси-2H-піридазин-3-ону фосфороксихлоридом. d) 2-етил-5-метокси-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, одержували згідно з загальною методикою прикладу 23d шляхом гідрування 4-хлор-2-етил-5метокси-2H-піридазин-3-ону. e) 4-хлор-2-етил-5-метокси-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, одержували згідно з загальною методикою прикладу 23e шляхом обробки 4,5-дихлор-2-етил2H-піридазин-3-ону метоксидом натрію в метанолі. f) 4,5-дихлор-2-етил-2H-піридазин-3-он: До суспензії 4.00 г (24.2 ммоль) 4,5-дихлор-2H-піридазин-3-ону (CAS: [932-22-9]) і 6.70 г (48.5 ммоль) карбонату калію в 40 мл ацетону додавали 3.92 мл (7.56 г, 48.5 ммоль, 2 екв.) етилйодиду. Суспензію перемішували протягом 8 год. при 55°C і дозволяли охолодитися до кімнатної температури. Реакційну суміш фільтрували і тверді речовини двічі промивали ацетоном. Фільтрат концентрували в вакуумі, вносили в етилацетат і осаджені солі відфільтровували. Фільтрат концентрували в вакуумі, вносили в метиленхлорид і очищали за допомогою флеш-хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат 80:20 об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору. Приклад 52 5-[4-(3-Хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-етил-2H-піридазин-3-он: Cl N O N N 45 N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 339.1,340.6 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 2-етил-5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-ону і 1-хлор-3-етиніл-бензолу. Приклад 53 5-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-етил-2H-піридазин-3-он: 22 UA 107086 C2 Cl N O N 5 N N N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 339.1, 340.6 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 35 із 2-етил-5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-ону і 2-хлор-4-триметилсиланілетинілпіридину. Приклад 54 2-(2-метоксі-етил)-5-(2-метил-4-м-толілетиніл-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он: N N O N O 10 15 20 25 30 35 N a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді в’язкого масла світло-жовтого кольору, МС: m/e = 349.4 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 2-(2-метоксі-етил)-5(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-ону і 1-етиніл-3-метил-бензолу. b) 2-(2-метоксі-етил)-5-(4-йод-2-метил-імідазол-1-іл)-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді масла світло-жовтого кольору, МС: m/e = 361.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 23b із 5-хлор-2-(2-метоксі-етил)2H-піридазин-3-ону і 4-йод-2-метил-1H-імідазолу. c) 5-хлор-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді масла світло-жовтого кольору, одержували згідно з загальною методикою прикладу 23c шляхом обробки 2-(2-метоксі-етил)-5-метокси-2Hпіридазин-3-ону фосфороксихлоридом. d) 2-(2-метоксі-етил)-5-метокси-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, одержували згідно з загальною методикою прикладу 23d шляхом гідрування 4-хлор-2-(2метоксі-етил)-5-метокси-2H-піридазин-3-ону. e) 4-хлор-2-(2-метоксі-етил)-5-метокси-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 219.1, 221.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 23e шляхом обробки 4,5-дихлор-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-ону метоксидом натрію в метанолі. f) 4,5-дихлор-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-он: До суспензії 4.00 г (24.2 ммоль) 4,5-дихлор-2H-піридазин-3-ону і 6.70 г (48.5 ммоль) карбонату калію в 40 мл ацетону додавали 4.55 мл (6.74 г, 48.5 ммоль, 2 екв.) 2брометилметилового ефіру. Суспензію перемішували протягом 24 год. при 55°C. Потім додавали 1 мл (1.48 г, 10.6 ммоль) 2-брометилметилового ефіру і суміш перемішували протягом ще 24 год. Потім реакційній суміші дозволяли охолодитися до кімнатної температури, тверді речовини відфільтровували і двічі промивали етилацетатом. Фільтрат концентрували в вакуумі, вносили в метиленхлорид і очищали за допомогою флеш-хроматографії (SiO2, гептан:етилацетат 85:15 об./об.) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору. Приклад 55 5-[4-(3-Хлор-фенілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-он: Cl N O 40 O N N N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини жовтого кольору, МС: m/e = 369.2,370.9 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 21a із 5-(4-йод-2метил-імідазол-1-іл)-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-ону і 1-хлор-3-етиніл-бензолу. Приклад 56 23 UA 107086 C2 5-[4-(2-хлор-піридин-4-ілетиніл)-2-метил-імідазол-1-іл]-2-етил-2H-піридазин-3-он: Cl N O O 5 10 15 20 N N N N Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини білого кольору, МС: m/e = 370.1, 372.1 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 35 із 5-(4-йод-2метил-імідазол-1-іл)-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-ону і 2-хлор-4-триметилсиланілетинілпіридину. Приклад 57 5-[4-(2-Хлор-піридин-4-ілетиніл)-2,5-диметил-імідазол-1-іл]-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин3-он: Cl N N O N N N O a) Вказану в заголовку сполуку, у вигляді кристалічної твердої речовини світло-коричневого кольору, МС: m/e = 384.2, 386.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 35 із 5-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-ону і 2-хлор-4триметилсиланілетиніл-піридину. b) 5-(4-йод-2,5-диметил-імідазол-1-іл)-2-(2-метоксі-етил)-2H-піридазин-3-он: Вказану в заголовку сполуку, у вигляді воскової твердої речовини світло-жовтого кольору, МС: m/e = 375.2 (M+H+), одержували згідно з загальною методикою прикладу 23b із 5-хлор-2-(2метоксі-етил)-2H-піридазин-3-ону і 4-йод-2,5-диметил-1H-імідазолу. Приготування фармацевтичних композицій: Приклад A Таблетки з наступною композицією одержують традиційним способом: Активний інгредієнт мг/Таблетка Порошкоподібна лактоза 100 Білий кукурудзяний крохмаль 95 Полівінілпіролідон 35 Na карбоксиметилкрохмаль 8 Стеарат магнію 10 Маса таблетки 2 250 Приклад B Таблетки з наступною композицією одержують традиційним способом: Активний інгредієнт мг/Таблетка Порошкоподібна лактоза 200 Білий кукурудзяний крохмаль 100 Полівінілпіролідон 64 Na карбоксиметилкрохмаль 12 Стеарат магнію 20 Маса таблетки 4 400 25 Приклад C Капсули з наступною композицією одержують: Активний інгредієнт мг/Капсула Кристалічна лактоза 50 Мікрокристалічна целюлоза 60 Тальк 34 Стеарат магнію 5 Маса вмісту капсули 1 150 24 UA 107086 C2 5 Активний інгредієнт з підходящим розміром частинок, кристалічну лактозу і мікрокристалічну целюлозу однорідно перемішують один з одним, просівають і після цього домішують тальк і стеарат магнію. Одержаною в результаті сумішшю наповнюють тверді желатинові капсули підходящого розміру. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука загальної формули 10 15 , (І) де 1 R означає галоген, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси; 2 R означає С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або С1-6-алкоксіалкіл; 3 R означає водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; Q означає -N= або -СН=; 4 R являє собою групу формули ІІа або ІІb R O 25 , ІІb де X, Y і Z незалежно являють собою -СН= або -N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл, С1-6-алкоксіалкіл, -(СН2)m(СО)О-С1-6-алкіл, -(CH2)m-S(O)2-C1-6-алкіл, -(CH2)m-C(O)-NR'R", і де m=0-3 і R' і R" незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 2. Сполука за п. 1, яка описується формулою ІА R R5 35 R 2 N X Y 1 N N N O 30 N Z , ІІа 20 6 R 3 , ІА де 1 R означає галоген, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси; 2 R означає С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або С1-6-алкоксіалкіл; 3 R означає водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; X, Y і Z незалежно являють собою -СН= або -N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл, С1-6-алкоксіалкіл, -(СН2)m(СО)О-С1-6-алкіл, -(СН2)m-S(О)2-С1-6-алкіл, -(СН2)m-С(О)-NR'R", і де m=0-3 і R' і R" незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 3. Сполука формули ІА за п. 2, де X і Y являють собою -СН= і R являє собою галоген. 4. Сполукаформули ІА за п. 3, яку вибирають з групи, що включає 4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-1Н-піридин-2-он, 25 UA 107086 C2 4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-1-метил-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2,5-диметилімідазол-1-іл]-1-метил-1Н-піридин-2-он. 5. Сполука за п. 1, яка описується формулою IB R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 N N O R5 R 2 N X Y R 3 , IB де 1 R означає галоген, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси; 2 R означає С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або С1-6-алкоксіалкіл; 3 R означає водень, С1-6-алкіл, нижчий гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; X, Y і Z незалежно являють собою -СН= або -N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл, С1-6-алкоксіалкіл, -(СН2)m(СО)О-С1-6-алкіл, -(СН2)m-S(О)2-С1-6-алкіл, -(СН2)m-С(О)-NR'R", і де m=0-3 і R' і R" незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 6. Сполука формули IB за п. 5, де X і Y являють собою -СН= і R являє собою галоген. 7. Сполука формули IB за п. 6, яку вибирають з групи, що включає 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-1-метил-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-1-етил-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-1-(2-метоксіетил)-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметилімідазол-1-іл]-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметилімідазол-1-іл]-1-метил-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметилімідазол-1-іл]-1-етил-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметилімідазол-1-іл]-1-(2-метоксіетил)-1Н-піридин-2-он, 4-[4-(3-фторфенілетиніл)-2,5-диметилімідазол-1-іл]-1-метил-1Н-піридин-2-он. 1 8. Сполука формули IB за п. 5, де X і Y являють собою -СН= і R являє собою С1-6-алкіл. 9. Сполука формули IB за п. 8, яку вибирають з групи, що включає 4-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-1Н-піридин-2-он, 1-метил-4-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-1Н-піридин-2-он, 1-етил-4-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-1Н-піридин-2-он, 1-(2-метоксіетил)-4-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-1Н-піридин-2-он, етиловий ефір [4-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-2-оксо-2Н-піридин-1-іл]оцтової кислоти, 4-[2,5-диметил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл]-1-метил-1Н-піридин-2-он, 4-[2,5-диметил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл]-1-етил-1Н-піридин-2-он або 4-[2,5-диметил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл]-1-(2-метоксіетил)-1Н-піридин-2-он. 1 10. Сполука формули IB за п. 5, де X являє собою -N= і Y являє собою -СН=, і R являє собою галоген. 11. Сполука формули IB за п. 10, яку вибирають з групи, що включає 5-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-2-метил-2Н-піридазин-3-он, 5-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2,5-диметилімідазол-1-іл]-2-метил-2Н-піридазин-3-он, 5-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-2-етил-2Н-піридазин-3-он або 5-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-2-(2-метоксіетил)-2Н-піридазин-3-он. 1 12. Сполука формули IB за п. 5, де X являє собою -N= і Y являє собою -СН=, і R являє собою С1-6-алкіл. 13. Сполука формули IB за п. 12, яку вибирають з групи, що включає 2-метил-5-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-2Н-піридазин-3-он, 5-(2,5-диметил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-2-метил-2Н-піридазин-3-он, 2-етил-5-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-2Н-піридазин-3-он, 2-(2-метоксіетил)-5-(2-метил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-2Н-піридазин-3-он. 1 14. Сполука формули IB за п. 5, де X являє собою -СН= і Y являє собою -N=, і R являє собою С1-6-алкіл. 15. Сполука формули IB за п. 14, яка являє собою 26 UA 107086 C2 6-(2,5-диметил-4-м-толілетинілімідазол-1-іл)-3-метил-3Н-піримідин-4-он. 16. Сполука за п. 1, яка описується формулою IС R R O R 2 1 N 6 N N N R 3 Z 5 10 15 , ІС де 1 R означає галоген, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси; 2 R означає С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або С1-6-алкоксіалкіл; 3 R означає водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; X, Y і Z незалежно являють собою -СН= або -N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл, С1-6-алкоксіалкіл, -(СН2)m(СО)О-С1-6-алкіл, -(СН2)m-S(О)2-С1-6-алкіл, -(СН2)m-С(О)-NR'R", і де m=0-3 і R' і R" незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 17. Сполука формули ІС за п. 16, де Z являє собою -СН= і R являє собою галоген. 18. Сполука формули ІС за п. 17, яка являє собою 6-[4-(2-хлорпіридин-4-ілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]піридин-2-ол. 19. Сполука за п. 1, яка описується формулою ID R R O R 2 N 6 N 1 N R 3 Z 20 25 30 35 40 , ID де 1 R означає галоген, С1-6-алкіл або С1-6-алкокси; 2 R означає С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або С1-6-алкоксіалкіл; 3 R означає водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; X, Y і Z незалежно являють собою -СН= або -N=, і причому тільки один із X або Y може бути атомом азоту; 5 6 R і R незалежно являють собою водень, С1-6-алкіл, С1-6-гідроксіалкіл, С1-6-алкоксіалкіл, -(СН2)m(СО)О-С1-6-алкіл, -(СН2)m-S(О)2-С1-6-алкіл, -(СН2)m-С(О)-NR'R", і де m=0-3 і R' і R" незалежно являють собою водень або С1-6-алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль. 1 20. Сполука формули ID за п. 19, де Z являє собою -СН= і R являє собою галоген. 21. Сполука формули ID за п. 20, яку вибирають з групи, що включає 6-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]піридин-2-ол, 6-[4-(3-хлорфенілетиніл)-2-метилімідазол-1-іл]-1-метил-1Н-піридин-2-он. 22. Лікарський засіб, який містить одну або декілька сполук за будь-яким з пп. 1-21 і фармацевтично прийнятні наповнювачі для лікування і попередження розладів, опосередкованих рецептором mGluR5. 23. Лікарський засіб за п. 22 для лікування і попередження гострих і/або хронічних неврологічних розладів, вибраних із хвороби Альцгеймера, старечого слабоумства, хвороби Паркінсона, викликаної L-допою дискінезії, хвороби Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу, шизофренії, тривоги, депресії, болю, наркотичної залежності, синдрому фрагільної X-хромосоми, аутизму, шкідливих звичок (наркотики, опіоїди, нікотин і алкоголь), гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), злоякісного новоутворення і гіперактивності сечового міхура. 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, а також її фармацевтично прийнятна сіль для застосування для лікування або попередження розладів, опосередкованих рецептором mGluR5. 27 UA 107086 C2 5 10 25. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-21, а також її фармацевтично прийнятної солі для виготовлення лікарських засобів для лікування і попередження хвороби Альцгеймера, старечого слабоумства, хвороби Паркінсона, викликаної L-допою дискінезії, хвороби Хантінгтона, бічного аміотрофічного склерозу і розсіяного склерозу, шизофренії, тривоги, депресії, болю, наркотичної залежності, синдрому фрагільної Х-хромосоми, аутизму, шкідливих звичок (наркотики, опіоїди, нікотин і алкоголь), гастроезофагеальної рефлюксної хвороби (ГЕРХ), злоякісного новоутворення і гіперактивності сечового міхура. 26. Застосування за п. 25 для виготовлення лікарських засобів для лікування і попередження синдрому фрагільної Х-хромосоми, депресії, хвороби Паркінсона і викликаної L-допою дискінезії. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 28