Похідна 8-заміщеного-9н-1,3-діоксол/4,5-н//2,3/бензодіазепіну з властивостями амра/каїнатного антагоніста, спосіб одержання похідних, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб її одержання та спосіб лікування

1. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I

,

де

Х є карбонільною або метиленовою групою, і

R1 є атомом водню, гідроксигрупою, C1-4 алкоксигрупою, C1-4 алканоїлоксигрупою,

(C1-4 алкіл)сульфонілоксигрупою або групою формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, C1-4 алкоксигрупу, C1-4 алканоїльну або C1-6 алкільну групу, причому остання може бути заміщена насиченою або ненасиченою п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, що містить 1 або 2 атоми азоту або атом азоту й атом кисню як гетероатом, або N-/феніл-(С1-4 алкіл)/-N-(С1-4 алкіл)аміногрупою, в якій фенільна група може бути заміщена від 1 до 3 замісником (замісниками), який(і) являє(ють) собою C1-4 алкоксигрупу, або

R4 і R5 утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню насичену або ненасичену п'яти-десятичленну гетероциклічну групу, або

Х утворює з R1 ціаногрупу, тетразолільну групу, групу формули -CHNOH або групу формули -СOR6, де

R6 є гідроксигрупою, C1-4 алкоксигрупою, феноксигрупою, нафтоксигрупою або аміногрупою, причому аміногрупа може бути заміщена C1-4 алкільною групою,

R2 є нітрогрупою, аміногрупою або (C1-4 алканоїл)аміногрупою,

R3 є атомом водню, C1-4 алкільною групою або групою формули -COR7, де

R7 є атомом водню, C1-6 алкільною групою, C1-6 алкільною групою, заміщеною 1-3 атомами галогену, C1-4 алкоксигрупою, феноксигрупою, піридильною групою, фенільною групою або нафтильною групою, причому дві останні групи можуть бути заміщені 1-3 замісниками, або групою формули -(CH2)n-NR8R9, де

R8 і R9 означають, незалежно один від одного, атом водню, С1-4 алкільну групу, яка може бути заміщена фенільною групою або насиченою п'яти- або шестичленною гетероциклічною групою, яка містить одну азотну групу або азотну і кисневу групу, причому фенільна група може бути заміщена від 1 до 3 замісником (замісниками), який(і) являє(ють) собою С1-4 алкоксигрупу, або

R8 і R9 утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню насичену або ненасичену п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена фенільною групою, яка може бути заміщена 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з атома галогену або C1-4 алкоксигрупи,

n має значення 0, 1 або 2,

Y є атомом водню або метильною групою, або

Y утворює з R3 валентний зв'язок між атомом вуглецю в положенні 8 і атомом азоту в положенні 7, за умови, що

1) якщо Y є атомом водню або утворює разом з R3 валентний зв'язок і Х є метиленовою групою, то R1 не є атомом водню, і

2) якщо Y є атомом водню або метильною групою, а R3 є C1-4 алкільною групою або групою формули -COR7, то Х не є метиленовою групою,

і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, і її похідні четвертинного амонію.

2. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну згідно з п. 1, де

Х є карбонільною або метиленовою групою, і

R1 є атомом водню, гідроксигрупою, метоксигрупою, ацетоксигрупою, метилсульфонілоксигрупою або групою формули -NR4R5, де

R4 і R5 означають, незалежно один від одного, атом водню, метоксигрупу, ацетильну групу або С1-4 алкільну групу, причому остання може бути заміщена морфолінільною або N-(диметоксифенілетил)-N-(метил)-аміногрупою, або

R4 і R5 утворюють з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню насичену або ненасичену п'яти-дев’ятичлену гетероциклічну групу, або

Х утворює разом з R1 ціаногрупу, тетразолільну групу або групу формули -CHNOH,

R2 є нітрогрупою або аміногрупою,

R3 є атомом водню або ацетильною групою,

Y є атомом водню, або

Y утворює разом з R3 валентний зв'язок між атомом вуглецю в положенні 8 і атомом азоту в положенні 7,

за умови, що

1) якщо Y є атомом водню або утворює разом з R3 валентний зв'язок і Х є метиленовою групою, то R1 не є атомом водню, і

2) якщо Y є атомом водню або метильною групою, а R3 є C1-4 алкільною групою або групою формули -COR7, то Х не є метиленовою групою,

і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, і її похідні четвертинного амонію.

3. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну згідно з п. 1, яка являє собою:

5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін-8-карбоксиламід,

5-(4-амінофеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін,

5-(4-амінофеніл)-8-(5-тетразоліл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін

і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот, і їх похідні четвертинного амонію.

4. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну згідно з п. 1, де

R3 є атомом водню або групою формули -COR7, де

R7 є атомом водню, C1-4 алкільною групою, C1-4 алкільною групою, заміщеною 1-3 атомами галогену, або групою формули -(CH2)n-NR8R9, де

R8 і R9 означають, незалежно один від одного, атом водню, C1-4 алкільну групу, яка може бути заміщена фенільною або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена однією або двома метоксигрупами, або

R8 і R9 утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню насичену або ненасичену п'яти- або шестичленну гетероциклічну групу, яка може бути заміщена фенільною групою, причому фенільна група може бути заміщена атомом галогену або метоксигрупою,

n має значення 0, 1 або 2,

Х утворює разом з R1 ціаногрупу або групу формули -COR6, де

R6 є гідроксигрупою або аміногрупою,

Y є метильною групою,

R2 є нітрогрупою, аміногрупою або (C1-4 алканоїл)аміногрупою,

і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.

5. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну згідно з п. 4, де

R3 є атомом водню або групою формули -COR7, де

R7 є атомом водню, C1-4 алкільною групою, C1-2 алкільною групою, заміщеною атомом хлору, трифторметильною групою, трихлорметильною групою або групою формули -(CH2)n-NR8R9, де

R8 і R9 означають, незалежно один від одного, атом водню, C1-2 алкільну групу, яка може бути заміщена фенільною або морфолінільною групою, причому фенільна група може бути заміщена двома метоксигрупами, або

R8 і R9 утворюють разом з атомом азоту, що примикає, і, можливо, із ще одним атомом азоту або атомом кисню піридинільну, піролідинільну, морфолінільну або піперазинільну групу, причому піперазинільна група заміщена фторфенільною або метоксифенільною групою,

n має значення 0, 1 або 2,

Х утворює разом з R1 ціаногрупу,

R2 є аміногрупою або (C1-4 алканоїл)аміногрупою,

Y є метильною групою,

і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.

6. Похідна 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну згідно з п. 5, де

R2 є ацетиламіногрупою або пропіоніламіногрупою,

R1, R3, Х і Y такі, як зазначено в п. 5,

і її фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот.

7. Спосіб одержання похідних 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I, де X, R1, R2, R3 і Y такі, як зазначено в п. 1, і їх фармацевтично прийнятних солей приєднання кислот, і їх похідних четвертинного амонію, який відрізняється тим, що

а) для одержання 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули II

,

який належить групі сполук формули I, 8-метил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін взаємодіє з агентом, що окислює; або

b) для одержання 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін-8-карбонової кислоти формули III

,

яка належить групі сполук формули I, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін формули II взаємодіє з агентом, що окислює; або

c) для одержання сполук формули I, де R1 є імідазолільною групою, R2 є нітрогрупою, Х є карбонільною групою, a Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін-8-карбонова кислота формули III взаємодіє з 1,1'-карбонілдіімідазолом; або

d) для одержання сполук формули I, де R1 є групою формули -NR4R5, R2 є нітрогрупою, Х є карбонільною групою, а Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, R4 і R5 такі, як зазначено у формулі I, 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін-8-карбонова кислота формули ІІІ або її реакційноздатна похідна формули IV

,

де Y1 означає відщеплювану групу, взаємодіє з аміном формули V

,

де R4 і R5, такі, як зазначено вище; або

e) для одержання сполук формули I, де R1 є С1-4 алкоксигрупою, R2 є нітрогрупою, Х є карбонільною групою, a Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, 5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін-8-карбонову кислоту формули III естерифікують C1-4 алканолом; або

f) для одержання сполук формули I, де R1 є (C1-4 алкіл) сульфонілоксигрупою, R2 є нітрогрупою, Х є метиленовою групою, а Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін формули II взаємодіє з відновлюючим агентом, і одержаний 8-гідроксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін взаємодіє з (C1-4 алкіл) сульфонілгалогенідом; або

g) для одержання сполук формули I, де R1 є C1-4 алкоксигрупою, С1-4 алканоїлоксигрупою або групою формули -NR4R5, R2 є нітрогрупою, Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, R4 і R5, такі, як зазначено у формулі I, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін формули II взаємодіє з відновлюючим агентом, і одержаний 8-гідроксиметил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін або його реакційноздатна алкілуюча похідна формули VI

,

де Q означає відщеплювану групу, взаємодіє з C1-4 алканолом, C1-4 алканкарбоновою кислотою або реакційноздатною ацилюючою похідною цих сполук, або аміном формули V, де R4 і R5 такі, як зазначено вище, або

h) для одержання сполуки формули I, де Х разом з R1 утворює групу формули -CHNOH, R2 є нітрогрупою, Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, 8-форміл-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін формули II взаємодіє з гідроксиламіном; або

i) для одержання сполуки формули I, де Х разом з R1 утворює ціаногрупу, R2 є нітрогрупою, Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, 8-гідроксіімінометил-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін взаємодіє з дегідратуючим агентом; або

j) для одержання сполуки формули I, де Х разом з R1 утворює тетразолільну групу, R2 є нітрогрупою, Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, 8-ціано-5-(4-нітрофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін взаємодіє з азидом лужного металу; або

k) для одержання 7,8-дигідросполук формули VI, які утворюють більш вузьку групу сполук формули I, де Х є карбонільною або метиленовою групою, R1 такий, як зазначено у формулі I, сполука формули VII

,

де Х и R такі, як зазначено вище, взаємодіє з відновлюючим агентом; або

l) для одержання 7,8-дигідро-7-ацилпохідних формули VIII,

,

які утворюють більш вузьку групу сполук формули I, де Х є карбонільною або метиленовою групою, R1 такий, як зазначено у формулі I, R3 є C1-4 алканоїльною групою, 7,8-дигідропохідна формули VI, де Х и R1 такі, як зазначено вище, взаємодіє з C1-4 алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною ацилюючою похідною; або

m) для одержання сполук формули I, де R1 є групою формули -NR4R5, R2 є нітрогрупою, Х є карбонільною або метиленовою групою, один з R4 і R5 є C1-4 алканоїльною групою, а інший є таким, як зазначено у формулі I, Y означає атом водню й у цьому випадку R3 є C1-4 алканоїльною групою, або Y утворює разом з R3 валентний зв'язок, сполука формули I, де R1 є групою формули -NR4R5, де один з R4 і R5 є атомом водню, а інший - як зазначено вище, X, R2, Y і R3 такі, як зазначено вище, взаємодіє з C1-4 алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною ацилюючою похідною;

n) для одержання сполук формули I, де Y є метильною групою, X-R1 є ціаногрупою, R3 є атомом водню, R2 є нітрогрупою, сполука формули IX

взаємодіє з ціаністим воднем; або

о) для одержання сполук формули I, де Y є метильною групою, R3 є атомом водню, R2 є нітрогрупою, X-R1 є групою формули -COR6, де R6 такий, як зазначено у формулі I, сполуку формули Х

гідролізують неорганічною кислотою, і одержану карбонову кислоту перетворюють або не перетворюють у естер або амід карбонової кислоти; або

р) для одержання сполук формули I, де Y є метильною групою, X-R1 є ціаногрупою або групою формули -COR6, R2 є нітрогрупою, R3 є С1-4 алкільною групою, R6 такий, як зазначено у формулі I, сполука формули I, де Y, X-R1 і R2 такі, як зазначено вище, R3 є атомом водню, взаємодіє з (С1-4 алкіл) галогенідом;  або

r) для одержання сполук формули I, де Y є метильною групою, X-R є ціаногрупою або групою формули -COR6, R2 є нітрогрупою, R3 є групою формули -COR7, R7 є групою формули -(СH2)n-NR8R9, R6, R8, R9 і n такі, як зазначено у формулі I, сполука формули XI

,

де X-R1, R2 і n такі, як зазначено вище, X1 є відщеплюваною групою, краще, атомом хлору, взаємодіє з аміном формули HNR8R9;

і, якщо необхідно, одержану сполуку формули I, де R2 є нітрогрупою, R1, R3, Х і Y такі, як зазначено у формулі I, перетворюють у сполуку формули I, де R2 є аміногрупою, шляхом відновлення;

і, якщо необхідно, одержана сполука формули I, де R2 є аміногрупою, R1, R3, Х і Y такі, як зазначено у формулі I, взаємодіє з С1-4 алканкарбоновою кислотою або її реакційноздатною ацилюючою похідною;

і, якщо необхідно, одержану основу формули I перетворюють у фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або виділяють із солі приєднання кислоти;

і, якщо необхідно, одержану сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти перетворюють у похідну четвертинного амонію.

8. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I

,

де X, Y, R1, R2 і R3 такі, як зазначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або її похідну четвертинного амонію в суміші з одним або більш традиційними носіями.

9. Фармацевтична композиція згідно з п. 8, яка містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I, де X, Y, R1, R2 і R3 такі, як зазначено в п. 2, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або її похіднучетвертинного амонію.

10. Фармацевтична композиція згідно з пп. 8 або 9, яка містить як активний інгредієнт одну з таких сполук:

5-(4-амінофеніл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін-8-карбоксиламід,

5-(4-амінофеніл)-8-ціано-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін,

5-(4-амінофеніл)-8-(5-тетразоліл)-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепін

або їх фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або їх похідну четвертинного амонію.

11. Фармацевтична композиція згідно з п. 8, яка містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I, де X, Y, R1, R2 і R3 такі, як зазначено в п. 4, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.

12. Фармацевтична композиція згідно з п. 11, яка містить як активний інгредієнт похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I, де X, Y, R1, R2 і R3 такі, як зазначено в п. 5, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти.

13. Спосіб лікування, який включає введення пацієнту, який страждає особливо від епілепсії або нейродегенеративного захворювання, або який знаходиться в стані після удару, нетоксичної дози похідної 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I

,

де X, Y, R1, R2 і R3 такі, як зазначено в п. 1,

або її фармацевтично прийнятної солі приєднання кислоти, або її похідної четвертинного амонію.

14. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, придатної для лікування особливо епілепсії, нейродегенеративного захворювання або стану після удару, який відрізняється тим, що похідну 8-заміщеного-9Н-1,3-діоксол[4,5-h][2,3]бензодіазепіну формули I

,

де X, Y, R1, R2 і R3 такі, як зазначено в п. 1, або її фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти, або її похідну четвертинного амонію перетворюють у фармацевтичну композицію шляхом змішування з одним або більше носіями, звичайно використовуваними у виробництві ліків.