Похідні 3,4-дигідро-1н-ізохінолін-2-ілу

1. Похідні 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-ілу загальної формули І R8a R8b R1 C2 2 N (19) 1 3) N 3 81755 4 пунктирна лінія, що відходить від Q, означає зв'язок, коли Q є С, і не є зв'язком, коли Q є CR10 або N; O N або їхні фармацевтичнo прийнятні кислотноадитивні солі. Q' 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що Q являє собою CR10, і R9 і R10 разом з атомом 4) , вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють де Q' означає атом вуглецю, спільний з кільцем біциклічну структуру: піперидину, так що вказана циклічна структура 1 разом з вказаним кільцем піперидину утворює z A 2 A Y спіро-структуру; і 19 23 24 3 X, Y і Z незалежно вибрані з О; NR ; CR R ; 4 A X S(O)n та зв'язку; де R19 вибраний з водню, С1-6A Q' алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, 1) , трифторметилу, ацилу, тіоацилу та де Q' означає атом вуглецю, спільний з кільцем 19 трифторметилсульфонілу, або R є групою піперидину, так що вказана біциклічна структура R20SO2-, R20OCO- або R20SCO-, де R20 означає С1разом з вказаним кільцем піперидину утворює -алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, 6 спіро-структуру; і С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, або R19 є X, Y і Z незалежно вибрані з О; NR19; CR23R24 та 21 22 21 22 21 22 групою R R NCO- або R R NCS-, де R і R S(O)n, де R19 вибраний з водню, С1-6-алкілу, С2-6незалежно означають водень, С1-6-алкіл, С2-6алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С3-8циклоалкіл-С1-6-алкілу, трифторметилу, ацилу, циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, де вказаний арил є тіоацилу та трифторметилсульфонілу, або R19 є незаміщеним або заміщеним одним або групою R20SO2-, R20OCO- або R20SCO-, де R20 декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу означає С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8або галогену; або R21 і R22 разом з атомом N, з циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, або R19 є групою R21R22NCO- або R21R22NCS-, де піперидинілу або пергідроазепінілу; R23 і R24 R21 і R22 незалежно означають водень, С1-6-алкіл, незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С3-8нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, де вказаний арил є С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, незаміщеним або заміщеним одним або арилу, гетероарилу, де вказаний арил є декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу незаміщеним або заміщеним одним або або галогену; або R21 і R22 разом з атомом N, з декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, або галогену, аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, піперидинілу або пергідроазепінілу; R23 і R24 групи NR25R26, де R25 і R26 незалежно вибрані з С1незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, 6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, арилу, гетероарилу, де вказаний арил є гідроксигрупи, трифторметилу, незаміщеним або заміщеним одним або трифторметилсульфонілу та С1-6-алкілсульфонілу, декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу 25 26 або R і R разом з атомом N, з яким вони або галогену, аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, зв'язані, утворюють групу піролідинілу, групи NR25R26, де R25 і R26 незалежно вибрані з С1піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, 25 і R26 разом з атомом N, з яким 6-алкілу, або R або R23 і R24 разом є оксогрупою; та n дорівнює 0,1 вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, або 2; за умови, що не більш ніж один з X, Y і Z піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, може бути зв'язком, та за умови, що дві суміжні С1-6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6групи X, Y або Z не можуть бути одночасно алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, вибрані з О і S; та С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, А1, А2, А3 і А4 незалежно вибрані з N і CR27, де R27 гідроксигрупи, трифторметилу, означає водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, трифторметилсульфонілу та С1-6-алкілсульфонілу, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8або R23 і R24 разом є оксогрупою; та n дорівнює 0,1 циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл- С1-6-алкіл, С1-6або 2; і зв'язку; за умови, що не більш ніж один з X, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С1-6Y і Z може бути зв'язком, та за умови, що дві алкіламінокарбоніл, ди(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, суміжні групи X, Y або Z не можуть бути одночасно С1-6-алкоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, гідроксигрупу, вибрані з О і S; та трифторметил, дифторметил, фторметил, А1, А2, А3 і А4 незалежно вибрані з N і CR27, де R27 трифторметилсульфоніл, С1-6-алкілсульфоніл, означає водень, галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, 28 29 28 29 аміногрупу або групу NR R , де R і R С1-6-алкіл,С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8незалежно вибрані з водню і С1-6-алкілу, або R28 і циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл, аміногрупу, 29 R разом з атомом N, з яким вони зв'язані, групу NR28R29, де R28 і R29 незалежно вибрані з утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, водню і С1-6-алкілу або R28 і R29 разом з атомом N, пергідроазепінілу або морфолінілу; за умови, що 1 2 3 4 з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, тільки один з А , А , А і А може бути N;i піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу; O 5 81755 6 С1-6-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С1-6N алкіламінокарбоніл, ди(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, N O С1-6-алкоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, гідроксигрупу, Q' N трифторметил, дифторметил, фторметил, N O трифторметилсульфоніл або С1-6-алкілсульфоніл; або за умови, що тільки один з А1, А2, А3 і А4 може Q' бути N. 2) 3) 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що X, Y , , і Z вибрані з однієї з комбінацій: Х є киснем, Y є зв'язком і Z є CR23R24; Х є CR23R24, Y є зв'язком і Z де Q' є атомом вуглецю, спільним з кільцем є киснем; Х є NR19, Y є зв'язком і Z є CR23R24; Х є піперидину, так що вказана циклічна структура 23 24 19 CR R , Y є зв'язком і Z є NR ; Х є CO, Y є разом з вказаним кільцем піперидину утворює зв'язком і Z є NR19; спіро-структуру. 19 Х є SO2, Y є зв'язком і Z є NR ; Х є SO, Y є 9. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R9 є 19 23 24 зв'язком і Z є NR ; Х є CR R , Y є зв'язком і Z є бензилом, бензоїлом, 2,3-дигідробензофуран-7S; Х є CR23R24, Y є зв'язком і Z є SO; Х є CR23R24, Y ілом або моно- або біциклічним арилом або 19 є зв'язком і Z є SO2; де R означає водень, ацетил гетероарилом, де кожний бензил, бензоїл, арил або метилсульфоніл і R23 і R24 незалежно вибрані або гетероарил необов'язково заміщений одним з водню, метилу, ізобутилу, циклогексилу і 4або декількома замісниками, вибраними з фторфенілу. галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-64. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що -Xалкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8Y-Z- разом утворюють групу, вибрану з: -Oциклоалкіл-С1-6-алкілу, аміногрупи, С1-6CR23R24-, -CR23R24-O-, NR19-CR23R24-, -СR23R24алкіламіногрупи, ди(С1-6-алкіл)аміногрупи, С1-619 19 19 19 23 24 NR -, -CO-NR -, -SO2-NR -, -SO-NR -, -CR R алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6S-, -CR23R24-SO-, -CR23R24SO2-; де R19 означає алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, 23 24 водень, ацетил або метилсульфоніл, і R і R С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, незалежно вибрані з водню, метилу, ізобутилу, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, циклогексилу і 4-фторфенілу. фторметилу і трифторметилсульфонілу. 5. Сполука за будь-яким з пп. 2-4, яка 10. Сполука за п. 9, яка відрізняється тим, що R9 3 27 27 відрізняється тим, що А є N або CR , де R є 2,3-дигідробензофуран-7-ілом, бензилом або означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, групу бензоїлом, де вказаний бензил або бензоїл є 28 29 28 29 NR R , де R і R незалежно вибрані з водню і незаміщеним або заміщеним одним або С1-6-алкілу або R28 і R29 разом з атомом N, з яким декількома атомами галогенів у фенільних групах, вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, або R9 є моно- або біциклічним арилом або піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, гетероарилом, вибраним з групи, що складається з С1-6-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С1-6фенілу, індолілу, піридилу, тіофенілу і алкіламінокарбоніл, ди(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, бензізоксазолілу, де кожний арил або гетероарил С1-6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, трифторметил, необов'язково заміщений одним або декількома дифторметил, фторметил, замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, трифторметилсульфоніл або С1-6-алкілсульфоніл. нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, 6. Сполука за будь-яким з пп. 2-5, яка С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, відрізняється тим, що А1, А2, А3 і А4 незалежно аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, ди(С1-627 27 вибрані з CR , де R є таким, як визначено вище. алкіл)аміногрупи, С1-6-алкілкарбонілу, 7. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що амінокарбонілу, С1-6-алкіламінокарбонілу, ди(С1-6вказана біциклічна структура вибрана з групи, що алкіл)амінокарбонілу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6складається з: алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, R23' дифторметилу, фторметилу і R19' R27' трифторметилсульфонілу. O 11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що N 27'' O R вказаний моно- або біциклічний арил або Q' гетероарил вибраний з групи, що складається з Q' Q' фенілу, індол-3-ілу і бензізоксазол-3-ілу, де R27''' вказаний феніл, індол-3-іл або бензізоксазол-3-іл 27''' R необов'язково заміщений одним або декількома c) a) замісниками, вибраними з галогену, ціаногрупи, b) , , , нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, де R19' означає ацетил або метилсульфоніл, R23' аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, ди(С1-6означає водень або метил, R27' означаєводень алкіл)аміногрупи, С1-6-алкілкарбонілу, 27 або фтор, R " означає водень, фтор, метил або амінокарбонілу, С1-6-алкіламінокарбонілу, ди(С1-6ізопропіл, R27'" означає водень, фтор або алкіл)амінокарбонілу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6трифторметил. алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, 9 8. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R і дифторметилу, фторметилу і R10 разом з атомом вуглецю, до якого вони трифторметилсульфонілу. приєднані, утворюють циклічну структуру, вибрану з групи, що складається з: O O N Q' 4) 7 81755 8 12. Сполука за п. 11, яка відрізняється тим, що 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3вказані необов'язкові замісники вибрані з групи, іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2що складається з галогену, фенілу і метилу. іл)метанон 13. Сполука за будь-яким з пп. 9 -12, яка фенетиламід 1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3відрізняється тим, що Q є CR10, де R10 вибраний з іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2водню, С1-6-алкілкарбонілу, гідроксигрупи, групи карбонової кислоти NR30COR31, де R30 означає водень або С1-6-алкіл і 1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-1R31 означає С1-6-алкіл, групи -COOR16, де R16 є С1іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-117 18 17 і R18 разом фенілметанон 6-алкілом, або групи -CONR R , де R з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-1піперидиніл, піперазиніл або морфолініл, де іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(2вказані піперидиніл, піперазиніл і морфолініл є фторфеніл)метанон незаміщеними або заміщеними С1-6-алкілом. 1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-114. Сполука за п. 13, яка відрізняється тим, що іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-3R10 вибраний з водню, ацетилу, гідроксигрупи, фенілпропан-1-он групи –NR30COR31, де R30 є воднем і R31 є (3-хлорпропіл)амід 1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3метилом, групи -COOR16, де R16 означає етил, або іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2групи -CONR17R18, де R17 і R18 разом з атомом карбонової кислоти азоту, до якого вони приєднані, утворюють (2-метоксифеніл)амід 1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3піперидиніл або 4-метилпіперазиніл. іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-215. Сполука за будь-яким з пп. 1 -14, яка карбонової кислоти відрізняється тим, що m дорівнює 2, 3 або 4. трет-бутиловий естер 1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-316. Сполука за п. 15, яка відрізняється тим, що m іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2дорівнює 2. карбонової кислоти 17. Сполука за будь-яким з пп. 1-16, яка 3-хлор-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидинвідрізняється тим, що R1 є групою R11CO-, 1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2,2R11OCO-, де R11 означає С3-6-алкіл, С3-8диметилпропан-1-он циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл, феніл, 1-циклопентил-1-(1-{2-[6феніл-С1-6-алкіл, піридил, фураніл, фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'бензо[1,2,5]оксадіазоліл, хіноксалініл, іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон бензо[b]тіофеніл або нафталініл, де кожна з 1-[2-(4-хлорфенокси)піридин-3-іл]-1-(1-{2-[6вказаних груп С3-6-алкілу, фенілу, піридилу і фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'фуранілу незалежно є незаміщеною або іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон заміщеною одним або декількома замісниками, трет-бутиловий естер 1-{2-[6вибраними з групи, що складається з галогену, С1фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-карбонової 6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, фенілу і феноксигрупи, де вказаний феніл і феноксигрупа незалежно є кислоти незаміщеними або заміщеними одним атомом 1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'галогену; або R1 є групою R14R15NCO-, де R14 і R15 піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2незалежно означають водень, С1-6-алкіл, арил або іл)-1-фенілметанон арил-С1-6-алкіл, де кожна з вказаних груп С1-61-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'алкілу і арилу незалежно є незаміщеною або піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2заміщеною одним замісником, вибраним з групи, іл)-1-паратолілметанон що складається з галогену і С1-6-алкоксигрупи. 1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17, яка піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2відрізняється тим, що R2 є воднем. іл)-1-(2-метоксифеніл)метанон 19. Сполука за будь-яким з пп. 1-18, яка 1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуранвідрізняється тим, що R3 є воднем. 1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H20. Сполука за будь-яким з пп. 1-19, яка ізохінолін-2-іл)метанон відрізняється тим, що R4 є воднем або 1-(2-фторфеніл)-1-(1-{2-[6метоксигрупою. фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'21. Сполука за будь-яким з пп. 1-20, яка іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон відрізняється тим, що R5 є воднем або 1-(2-хлорфеніл)-1-(1-{2-[6метоксигрупою. фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'22. Сполука за будь-яким з пп. 1-21, яка іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон відрізняється тим, що R6 є воднем. 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[623. Сполука за будь-яким з пп. 1-22, яка фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'відрізняється тим, що R7a і R7b є воднем. іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 24. Сполука за будь-яким з пп. 1-23, яка 1-(4-хлорфеніл)-1-(1-{2-[6відрізняється тим, що R8a і R8b є воднем. фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон вона вибрана з групи, що містить: фенетиламід 1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-11(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1Hіл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4ізохінолін-2-карбонової кислоти фторфеніл)метанон 9 81755 10 1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиніл)-1-(4-метоксифеніл)метанон 4-іл)-1-піперидин-1-ілметанон 1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5-фтор-1піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2метансульфонілспіро[2,3-дигідро-1H-індол-3,4'іл)-3 -фенілпропан-1-он піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-22-етил-1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофураніл)метанон 1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H1-циклогептил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол-3ізохінолін-2-іл)бутан-1-он іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл)метанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21-циклогептил-1-(1-{2-[4-(3іл)-1-(3-метоксифеніл)метанон трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,41-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H1-циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-3ізохінолін-2-іл)-2-фенілетанон метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'3-циклогексил-1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофураніл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-21(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1Hіл)метанон ізохінолін-2-іл)пропан-1-он 1-циклопентил-1-{1-[спіро[2,3-дигідро-1H-індол2-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[63,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолінфторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'2-іл}метанон іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)етанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[5-фтор-1(3,4-дихлорфеніл)амід 1-{2-[6метансульфонілспіро[2,3-дигідро-1H-індол-3,4'фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-карбонової іл)метанон кислоти 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6-фтор-31-циклопропіл-1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуранметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1Hіл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-2ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'1-(2-фторфеніл)-1-(1-{2-[6піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл)-1-піридин-3-ілметанон іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-[5-(4-хлорфеніл)-2-метилфуран-3-іл]-1-(1-{2-[61-циклогептил-1-(1-{2-[спіро[ізобензофуранфторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1Hіл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон ізохінолін-2-іл)метанон 2-(4-хлорфеніл)-1-(1-{2-[61-циклогептил-1-(1-{2-[6-фтор-3фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)етанон іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-21-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл)метанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21-(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4іл)-2-метилпропан-1-он дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-циклогептилметанон (2-етилфеніл)амід 1-{2-[61-циклопентил-1-(1-{2-[5фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'ізопропілспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидиніл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-карбонової 1’-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон кислоти N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4N-[1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 1-циклогептил-1-{1-[2-(4-фенілпіперидин-11-циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-3іл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон метилспіро[ізобензофуран-1-(3Н),4'-піперидин-1'1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фтор-3іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1-циклогептил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-1Hіл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,4-дигідро-1H1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3ізохінолін-2-іл}метанон трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4N-{1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин1-циклопентил-1-(1-{2-[64-іл)ацетамід фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фторспіро[ізобензофураніл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-21(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7іл)метанон диметокси-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[61-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6-фтор-3фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-2іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 1-циклогептил-1-(1-{2-[5-фтор-11-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидинметансульфонілспіро[2,3-дигідро-1H-індол-3,4'1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2фторфеніл)метанон іл)метанон 11 81755 12 1-[1-(2-{2-[1-(4-фторфеніл)метаноїл]-1,2,3,41-циклогептил-1-(1-{2-[5-фтор-1тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4-фенілпіперидинметансульфонілспіро[2,3-дигідро-1H-індол-3,4'4-іл]-1-піперидин-1-ілметанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3-фторфеніл)піперидин1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметокси8-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,41,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1'-іл]етил}-4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-1-феніл-1,3,8фенілпіперидин-4-іл)-1-піперидин-1-ілметанон триазаспіро[4,5]декан-4-он 1-{1-[2-(4-бензилпіперидин-1-іл)етил]-3,4-дигідро1-циклогептил-1-(1-{2-[61H-ізохінолін-2-іл}-1-циклогептилметанон трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'1-(2-фторфеніл)-1-(1-{2-[6піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокситрифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'1H-ізохінолін-2-іл)метанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси1-[1-(2-{2-[1-(2-фторфеніл)метаноїл]-1,2,3,41H-ізохінолін-2-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4-фенілпіперидин1-(1-{24-іл]-1-(4-метилпіперазин-1-іл)метанон [(хлортрифторметилфеніл)гідроксипіперидин-1етиловий естер 1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)іл]етил}-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4іл)-1-циклогептилметанон фенілпіперидин-4-карбонової кислоти 1-(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)-4-гідроксипіперидин-11-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4іл]етил}-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиніл)-1-циклогептилметанон 4-іл)етанон 1-циклогептил-1-(1-{2-[4-(21-циклопентил-1-(1-{2-[6ізопропоксифеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідротрифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'1H-ізохінолін-2-іл)метанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси1-(1-{2-[4-(7-хлор-1H-індол-3-іл)піперидин-11H-ізохінолін-2-іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-11-циклопентил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол-3циклопентилметанон іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21-циклопентил-1-(1-{2-[4-(2,3-дигідробензофураніл)метанон 7-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін1-(1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,42-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин1-(1-{2-[4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-14-іл)етанон іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(41-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6фторфеніл)метанон трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'N-[1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметоксипіперидин-1’-іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(31H-ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 1-(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,41-(4-фторфеніл)-1-{1-[2-(4-фенілпіперидин-1дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4іл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон фторфеніл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-хлор-1H-індол-3-іл)піперидин-11-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4-іл)-1-(4фторфеніл)метанон фторфеніл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(31-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-6,7-диметоксифторфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4ізохінолін-2-іл)метанон фенілпіперидин-4-іл)-1-(4-метилпіперазин-11-циклогептил-1-{1-[спіро[2,3-дигідро-1H-індол-3,4'іл)метанон піперидин-1'-іл]етил]-3,4-дигідро-6,7-диметокси1-(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,41H-ізохінолін-2-іл}метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-циклопентилметанон N-(1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,41-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(3тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,44-іл)ацетамід дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидин1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[спіро[ізобензофуран1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(21(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1Hфторфеніл)метанон ізохінолін-2-іл)метанон 1-циклогептил-1-(1-{2-[спіро[ізобензофуран1-циклопентил-1-(1-{2-[41(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'диметокси-1H-ізохінолін-2-іл)метанон іл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон етиловий естер 1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)1-(2-фторфеніл)-1-(1-{2-[6-фтор-31,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'фенілпіперидин-4-карбонової кислоти іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-21-(1-{2-[4-(4-диметиламінофеніл)піперидин-1іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4N-[4-(3-фторфеніл)-1-(2-{2-[1-(4фторфеніл)метанон фторфеніл)метаноїл]-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(41-іл}етил)піперидин-4-іл]ацетамід ізопропілфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро1-(2-фторфеніл)-1-{1-[спіро[2,3-дигідро-1H-індол1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін2-іл}метанон 13 81755 14 1-[1-(2-{2-[1-(4-фторфеніл)метаноїл]-1,2,3,42,2-диметил-3-хлор[1-{2-[спіро(5-фторбензофурантетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4-фенілпіперидин2Н-3,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H4-іл]етанон ізохінолін-2-іл]пропан-1-он 1-[1-(2-{2-[1-(2-фторфеніл)метаноїл]-1,2,3,4циклогексил(1-{2-[4-(2,3-дигідробензофуран-7тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4-фенілпіперидиніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-24-іл]етанон іл)метанон 1-[1-(2-{2-[1-(2-фторфеніл)метаноїл]-1,2,3,43,3-диметил(1-{2-[спіро(5-метилізобензофуран-3Hтетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4-фенілпіперидин1,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H4-іл]-1-піперидин-1-іл-метанон ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 1-циклопентил-1-{1-[2-(4-фенілпіперидин-1бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(3іл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,41-(2-фторфеніл)-1-(1-{2-[6дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'2-етил-1-(1-{2-[4-(3іл]]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-2трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,62-бензилокси(1-{2-[спіро(5-метилізобензофурандифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'3H-1,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hіл]]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-метанон ізохінолін-2-іл)етан-1-он 1-(4-фторфеніл)-1-(2-[6-фторспіро[бензофуранбензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл[1-{2-[спіро(51(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-1Hфторбензофуран-2H-3,4’-піперидин-1’-іл)]етил}ізохінолін-2-іл)метанон 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]метанон 3,3-диметил(1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Н(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,43,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hдигідро-1H-ізохінолін-2-іл)циклогексилметанон ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 1-(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4циклогексил(1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Ндигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он 3,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H3,5,5-триметил[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Hізохінолін-2-іл)метанон 3,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hциклогексил(1-{2-[спіро(5-метилізобензофуран-3Нізохінолін-2-іл]гексан-1-он 1,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H3,5,5-триметил(1-{2-[спіро(5-метилізобензофуранізохінолін-2-іл)метанон 3H-1,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hциклогексил(1-{2-[спіро(бензофуран-3Н-1,4'ізохінолін-2-іл)гексан-1-он піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-22-фенокси(1-{2-[спіро(5-метилізобензофуран-3Hіл)метанон 1,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hциклогексил(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол-3ізохінолін-2-іл)етан-1-он іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-(2,2N-{1-[2-(2-циклогексанкарбоніл-1,2,3,4дихлорциклопропіл)метанон тетрагідроізохінолін-1іл)]етил}-4-фенілпіперидин2-бензилокси[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2H4-іл}ацетамід 3,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H3,3-диметил-1-(1-{2-[4-(3ізохінолін-2-іл]етан-1-он трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,41-(1-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-4дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он гідроксипіперидин-1-іл]етил}-6,7-диметокси-3,4циклогексил(1-{2-[4-(3дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,41-(1-{2-[4-(2,3-дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-3,3циклогексил(1-{2-[4-(4диметилбутан-1-он диметиламінофеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,43,5,5-триметил-1-(1-{2-[4-(3дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,43-феніл[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)гексан-1-он піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-22,2-диметил[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Hіл]пропанон 3,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H(1-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-4ізохінолін-2-іл]пропан-1-он гідроксипіперидин-1-іл]етил}-6,7-диметокси-3,43-циклогексил-1-(1-{2-[4-(3дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)циклогексилметанон трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,42-фенокси[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2фуран-2-іл[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2H-3,4’іл]етан-1он піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[спіро(5іл]метанон метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1'N-(4-феніл-1-{2-[2-(3,5,5-триметилгексаноїл)іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4циклогексил(1-{2-[4-(4-ізопропілфеніл)піперидин-1іл)ацетамід іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон хіноксалін-2-іл[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2H2-пропіл[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Н-3,4'3,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hпіперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2ізохінолін-2-іл]метанон іл]пентан-1-он 3-циклогексил[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2H3,4’-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H 15 81755 16 ізохінолін-2-іл]пропан-1-он 2,2-дихлорциклопропіл(1-{2-[спіро(ізобензофуранбензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(2,33Н-1,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hдигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон N-(4-феніл-1-{2-[2-(1,2,3,4-тетрагідронафталін-2бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(2-метил-1Hкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил} індол-3-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Hпіперидин-4-іл)ацетамід ізохінолін-2-іл)метанон бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(4(тетрагідропіран-4-іл)-(1-{2-[4-(3хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Hтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон N-(1-{2-[2-(3,3-диметилбутирил)-1,2,3,42-пропіл-1-(1-{2-[4-(3тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-феніл-піперидинтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,44-іл)ацетамід дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пентан-1-он 3-хлор-2,2-диметил-1-(1-{2-[4-(32-етил[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2H-3,4’трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он іл]бутан-1-он тетрагідропіран-4-іл[1-{2-[спіро(53-феніл-1-(1-{2-[4-(3фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1'-іл)]етил}трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,43,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]бутан-1-он дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он 1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-13,3-диметил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол-3іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2фторфеніл)метанон іл)бутан-1-он 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3(1-{2-[4-(4-хлор-3-трифторметилфеніл)-4іл)піперидин-1-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1Hгідроксипіперидин-1-іл]етил}-6,7-диметокси-3,4ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-(2,21-циклопентил-1-(1-{2-[6дихлорциклопропіл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1,2,3,4-тетрагідронафталін-2-іл(1-{2-[спіро(5іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2метилізобензофуран-3H-1,4’-піперидин-1’іл)метанон іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6(4-метилсульфанілфеніл)-(1-{2-[4-(3фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 3,5,5-триметил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол-31-циклопентил-1-(1-{2-[6іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл)гексан-1-он піперидин-1'-іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H3-феніл(1-{2-[спіро(5-метилізобензофуран-3H-1,4’ізохінолін-2-іл)метанон піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6іл)пропан-1-он трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'фуран-2-іл(1-{2-[4-(3піперидин-1'-іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1Hтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон N-[1-{2-[2-(1-циклoпeнтилмeтaнoїл)-1,2,3,42-бензилокси-1-(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол-3тeтpaгiдpoiзoxiнoлiн-1-iл]eтил}-4-(3іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід іл)етанон N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,41-(1-{2-[4-(4-хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-2-феноксіетанон фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід хіноксалін-2-іл(1-{2-[спіро(5-метилізобензофуранN-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,43Н-1,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинізохінолін-2-іл)метанон 4-іл]ацетамід 2,2-диметил-1-(1-{2-[4-(3N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиндигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-пропан-1-он 4-іл]ацетамід (2,2-дихлорциклопропіл)-(1-{2-[4-(31-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-1Hтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5-хлор-3,4-дигідродигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1H-ізохінолін-2-іл}метанон 4-метилсульфанілфеніл(1-{2-[спіро(51-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідрометилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1’1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5-хлор-3,4іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон (2,2-дихлорциклопропіл)-(1-{2-[4-(2,31-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-5дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4фтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5-хлордигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(1-{2-[4-(4-ізопропілфеніл)піперидин-1-іл]етил}1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-53,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-3,5,5фтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5-хлортриметилгексан-1-он 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 17 81755 18 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(31-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-5трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5-хлорфтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,43,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(31-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-5трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5-хлорфтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,43,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидин1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(31-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4(4-фторфеніл)метанон дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидин1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(31-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4(циклопентил)метанон дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,61-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидиндифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл)-1іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2(4-фторфеніл)метанон іл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидин1-(4-фторфеніл)-1-({2-[6-фторспіро[бензофуран1-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл)-11(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро(циклопентил)метанон 1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,61-циклопентил-1-(1-{2-[5,6дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл)метанон іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-({2-[6-фторспіро[бензофуран1-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро[бензофуран1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фтор1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-5-хлор-3,4-дигідро1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[5,61-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-1дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2фторфеніл)метанон іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-31-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро[бензофураніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фторізохінолін-2-іл)метанон 1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[61-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-1фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-21-(4-фторфеніл)метанон іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-31-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6іл)піперидин-1-іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Hфторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'ізохінолін-2-іл)метанон іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-21-циклопентил-1-(1-{2-[6іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1-циклопентил-1-(1-{2-[6іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл)метанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6ізохінолін-2-іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл)метанон піперидин-1'-іл]]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H1-циклопентил-1-(1-{2-[6ізохінолін-2-іл)метанон трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4піперидин-1'-іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Hтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3піперидин-1-іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Hфторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід ізохінолін-2-іл)метанон N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтетрагідроізохінолін-1-іл]]етил}-4-(34-іл]ацетамід фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(34-іл]ацетамід фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-1HN-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,4-дигідро-5-фтортетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин1H-ізохінолін-2-іл}метанон 4-іл]ацетамід 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідроN-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,41H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,4-дигідро-5тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинфтор-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 4-іл]ацетамід 19 81755 20 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-1HN-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,6-дихлор-3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиндигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 4-іл]ацетамід 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідроN-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,41H-індол-3,4'-піперидин-1-іл]етил]-5,6-дихлор-3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиндигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 4-іл]ацетамід 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-51-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-1Hфтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,6індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,6-дифтор-3,4дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-51-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідрофтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,61H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,6-дифтор-3,4дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(31-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-5трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6фтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,6дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(31-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро-5трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6фтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,6дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидин1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(31-іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6іл)-1-(4-фторфеніл)метанон дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидин1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(31-іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6іл)-1-(циклопентил)метанон дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,61-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидиндифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл)-1-(4-фторфеніл)метанон іл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)піперидин1-(4-фторфеніл)-1-({2-[6-фторспіро[бензофуран1-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4іл)-1-(циклопентил)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,61-циклопентил-1-(1-{2-[5,6дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл)метанон іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-({2-[6-фторспіро[бензофуран1-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро[бензофуран1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-5,6-дифтор-3,41(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-5,6-дихлор-3,4дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[5,61-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-1дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)іл]]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21-(4-фторфеніл)метанон іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-31-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро[бензофураніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]]етил}-5,6-дифторізохінолін-2-іл)метанон 3,4'дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[6N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(2-метоксибензоїл)фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4іл]]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл)ацетамід (енантіомер) іл)метанон N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(2-метоксибензоїл)1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[61,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл)ацетамід (енантіомер) іл]]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2N-[1-{2-[2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(31-циклопентил-1-(1-{2-[6фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'N-[1-{2-[2-(4-бромбензоїл)-1,2,3,4піперидин-1'-іл]]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Hтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6N-[1-{2-[2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3піперидин-1'-іл]]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Hфторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) ізохінолін-2-іл)метанон N-[(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(4-ізопропілбензоїл)N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,41,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3іл)ацетамід (енантіомер) фторфеніл)піперидин-4-іл] ацетамід N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(4-метилбензоїл)N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,41,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3іл)ацетамід (енантіомер) фторфеніл)піперидин-4-іл] ацетамід 21 81755 22 N-[1-{2-[2-(3-хлорбензоїл)-1,2,3,4N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(тіофен-3-карбоніл)тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(31,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) іл)ацетамід (енантіомер) N-[1-{2-[2-(2-бромбензоїл)-1,2,3,4N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(4-піразол-1-ілбензоїл)тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(31,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) іл)ацетамід (енантіомер) N-(1-{2-[2-(4-бромбензоїл)-1,2,3,4N-(1-{2-[2-(нафталін-1-карбоніл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин4-іл)ацетамід (енантіомер) 4-іл)ацетамід (енантіомер). N-(1-{2-[2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,426. Фармацевтична композиція, яка містить тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинсполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-25, в 4-іл)ацетамід (енантіомер) терапевтично ефективній кількості разом з одним N-[1-{2-[2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,4або декількома фармацевтично прийнятними тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3носіями або розріджувачами. фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) 27. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з N-[1-{2-[2-(бензо[1,2,5]оксадіазол-5-карбоніл)пп. 1-25, для виготовлення фармацевтичного 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3препарату для лікування розладу центральної фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) нервової системи. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(нафталін-1-карбоніл)28. Застосування за п. 27, яке відрізняється тим, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4що розлад вибраний з групи, що містить депресію, іл)ацетамід (енантіомер) маніакальну депресію, біполярний розлад, N-[1-[2-(2-циклопентанкарбоніл-1,2,3,4психічну депресію, змішаний тривожний і тетрагідроізохінолін-1-іл)етил]-4-(3депресивний розлад, генералізований тривожний фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) розлад, соціальний тривожний розлад, панічний N-(1-{2-[2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4тривожний розлад, посттравматичний стресовий тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинрозлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий 4-іл)ацетамід (енантіомер) стресовий розлад, фобію, передменструальний N-[1-{2-[2-(бензо[b]тіофен-3-карбоніл)-1,2,3,4дисфоричний розлад, психоз і хворобу тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3Хантінгтона, а також деменцію Паркінсона, розлад фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) адаптації, біль, блювання, мігрень, епілепсію, N-[1-{2-[2-(6-фтор-4Н-бензо[1,3]діоксин-8ожиріння і захворювання судин головного мозку. карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-429. Застосування за п. 28, яке відрізняється тим, (3-фторфеніл)піперидин-4-іл] ацетамід що розлад вибраний з групи, що містить депресію, (енантіомер) маніакальну депресію, біполярний розлад, N-[1-{2-[2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4психічну депресію, змішаний тривожний і тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3депресивний розлад, генералізований тривожний фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) розлад, соціальний тривожний розлад, панічний N-[1-{2-[2-(2-фторбензоїл)-1,2,3,4тривожний розлад, посттравматичний стресовий тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) стресовий розлад, фобію, передменструальний N-(1-{2-[2-(4-метилбензоїл)-1,2,3,4дисфоричний розлад і психоз. тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин30. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з 4-іл)ацетамід (енантіомер) пп. 1-25, при лікуванні розладу центральної N-(1-{2-[2-(2-хлорбензоїл)-1,2,3,4нервової системи. тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(331. Застосування за п. 30, яке відрізняється тим, фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) що розлад вибраний з групи, що містить депресію, N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(4-метоксибензоїл)маніакальну депресію, біполярний розлад, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4психічну депресію, змішаний тривожний і іл)ацетамід (енантіомер) депресивний розлад, генералізований тривожний N-(1-{2-[2-(3-хлорбензоїл)-1,2,3,4розлад, соціальний тривожний розлад, панічний тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтривожний розлад, посттравматичний стресовий 4-іл)ацетамід (енантіомер) розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий N-(1-{2-[2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4стресовий розлад, фобію, передменструальний тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиндисфоричний розлад, психоз і хворобу 4-іл)ацетамід (енантіомер) Хантінгтона, а також деменцію Паркінсона, розлад N-{1-[2-(2-циклогептанкарбоніл-1,2,3,4адаптації, біль, блювання, мігрень, епілепсію, тетрагідроізохінолін-1-іл)етил]-4-фенілпіперидиножиріння і захворювання судин головного мозку. 4-іл}ацетамід (енантіомер) 32. Застосування за п. 31, яке відрізняється тим, N-(1-{2-[2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4що розлад вибраний з групи, що містить депресію, тетрагідроізохінолін-1-іл]етал}-4-фенілпіперидинманіакальну депресію, біполярний розлад, 4-іл)ацетамід (енантіомер) психічну депресію, змішаний тривожний і 2-N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(3-метоксибензоїл)депресивний розлад, генералізований тривожний 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4розлад, соціальний тривожний розлад, панічний іл)ацетамід (енантіомер) тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий 23 81755 стресовий розлад, фобію, передменструальний дисфоричний Сполуки даного винаходу відносяться до нової групи похідних 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-ілу, що мають спорідненість до рецептора нейрокініну 2 (NK2). Сполуки є антагоністами NK2 і корисні при лікуванні таких захворювань, в які залучений NK2рецептор, подібних астмі та захворюванням ЦНС. Вказані нові похідні 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-ілу здатні проникати через гематоенцефалічний бар'єр і тому корисні при лікуванні різних захворювань ЦНС. Три тахікініни, речовина Ρ (SP), нейрокінін A (NKA) і нейрокінін В (ΝΚΒ), широко розповсюджені в периферичній і центральній нервовій системі. Біологічні дії вказаних нейропептидів здійснюються за допомогою зв'язування з їх переважними рецепторами, ΝΚ1, ΝΚ2 і ΝΚ3 [Guard, S. and Watson, S.P. Neurochem. Int. 1991, 18, 149]. Речовина Р проявляє саму високу спорідненість до рецепторів ΝΚ1, тоді як ΝΚΑ і ΝΚΒ переважно зв'язуються з рецепторами ΝΚ2 і ΝΚ3, відповідно. Селективність ендогенних лігандів по відношенню до відповідних їм рецепторів не абсолютна [огляд Regoli, D. et al. Pharmacol. Rev. 1994, 46, No.4, 551 і Bremer, A.A. et al. Eur J. Pharmacol. 2001, 423, 143]. Три підтипи рецепторів відносяться до надродини зв'язаних з G-белком рецепторів, і вони були клоновані у різних видів, включаючи мишей, щурів і людину [Giardina, G. А. М. et al. Drugs of the Future 1997, 22, 1235 і посилання у вказаних публікаціях]. Активація рецепторів тахікініну впливає на широкий спектр біологічних дій, включаючи передачу болю, вазоділатацію, скорочення гладкої мускулатури, секрецію слини, бронхостеноз, активацію імунної системи (запальний біль), нейрогенне запалення і нейропередачу [Patacchini, R. et Maggi, C.A. Eur. J. Pharmacol. 2001, 429, 13; Longmore, J. et al. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1997, 75, 612; Giardina, G. A. M. et al. Drugs of the Future 1997, 22, 1235 і посилання у вказаних публікаціях]. Експресія рецепторів NK2 у людини досить спірна. Рецептор звичайно експресується в невеликих кількостях в ЦНС, а в авторадіографічних дослідженнях не вдалося показати рецептори NK2 в головному мозку людини. Проте в недавньому дослідженні на основі полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскриптазою (RT-PCR) виявлена детектовна експресія мРНК рецептора NK2 в різних ділянках головного мозку людини, включаючи хвостате ядро, шкаралупу, гіпокамп, чорну субстанцію і кору головного мозку [Bensaid, Μ et al. Neurosci. Lett. 2001, 303, 25]. Підвищувальна регуляція генів препротахікініну (РРТ) і мРНК рецепторів нейрокініну відбувається як на моделях захворювання на тваринах [Fischer, A. et al. J. Clin. Invest. 1996, 98, 2284], так і при захворюваннях людини, таких як астма [Adcock, І. М. et al. J. Моl. Endocrino 1993, 11, 1]. 24 розлад і психоз. Антагоністів NK досліджували і продовжують досліджувати відносно лікування великого числа захворювань, пов'язаних як з ЦНС, так і з периферичною нервовою системою. Проведено ряд доклінічних досліджень, щоб оцінити участь рецепторів NK1 і NK2 в опосередкуванні і модуляції захворювань, пов'язаних з тривогою та/або депресією [Griebel, G. et al. Psychopharmacology, 2001, 158, 241; Walsh, D. M. et al. Psychopharmacology 1995, 121, 186; Rupniak, N. M. et al. Neuropharmacology 2000, 39, 1413; Rupniak, N. M. et Kramer, M.S. TiPS 1999, 20, 485; Giardina, G. A. M. et al. Drugs Future 1997,22,1235 і посилання у вказаних публікаціях]. Вказані дослідження свідчать про те, що антагоністи NK2 можуть бути корисними при лікуванні або профілактиці багатьох захворювань головного мозку, включаючи депресію, маніакальну депресію, біполярний розлад, психічну депресію, змішаний тривожний і депресивний розлад, генералізований тривожний розлад, соціальний тривожний розлад, панічний тривожний розлад, посттравматичний стресовий розлад, обсесивно-компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, фобію, передменструальний дисфоричний розлад, психоз і хворобу Хантінгтона, а також хворобу Паркінсона, розлад адаптації, біль, блювоту, мігрень, епілепсію, ожиріння, астму і захворювання судин головного мозку. Проте на периферичні захворювання, такі як запалення, запальне захворювання кишечнику, гіпертензія, артрит, серцево-судинні захворювання, неврит, невралгія, кропивниця, нетримання, шлунково-кишкові хвороби, грип, алергія, легенева алергія і карцинома/пухлинне зростання, також можна адресно впливати антагоністами NK2. [В патенті US 3 994 891] заявлені тетрагідроізохіноліни загальної формули де R означає водень або метил, і G означає NH або СH2. Дигідроксисполуки описані як ефективні судинорозширювальні засоби, тоді як диметоксисполуки є проміжними сполуками у виробництві дигідроксисполук. Отже, існує потреба в нових сполуках, які є антагоністами рецептора NK2. Метою даного винаходу є одержання сполук, які є антагоністами рецептора NK2. Наступною метою даного винаходу є одержання сполук з такими активностями, які 25 81755 26 мають підвищену розчинність, метаболічну циклоалкіл-С1-6-алкілу, аміногрупи, С1-6стабільність та/або біодоступність в порівнянні зі алкіламіногрупи, ди(С1-6-алкіл)аміногрупи, С1-6сполуками попереднього рівня техніки. алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6Таким чином, даний винахід відноситься до алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, нових сполук формули І С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу і трифторметилсульфонілу; Q означає С, N або CR10; де R10 вибраний з водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, ди(С1-6алкіл)аміногрупи, С1-6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6-алкіламінокарбонілу, ди(С1-6алкіл)амінокарбонілу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, фторметилу, де R1 означає групу R11CO-, R11CS-, R11SO2-, 11 трифторметилсульфонілу, групи -NR30COR31, де R OCO-, R11SCO- або R11CO-CR12R13-, де R11 R30 є воднем або С1-6-алкілом і R31 є С1-6-алкілом, являє собою С1-12-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, групи -COOR16, де R16 означає водень або С1-6С3-8-циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл, арил, алкіл, або групи -CONR17R18, де R17 і R18 арил-С1-6-алкіл, гетероарил, гетероарил-С1-6-алкіл, незалежно вибрані з водню і С1-6-алкілу або R17 і тетрагідропіраніл, 1,2,3,4-тетрагідронафталініл R18 разом з атомом азоту, до якого вони або 4Н-бензо[1,3]діоксиніл, необов'язково приєднані, утворюють піперидиніл, піперазиніл або заміщений галогеном, де кожна з вказаних С1-6морфолініл, де вказаний піперидиніл, піперазиніл і алкільних, арильних, гетероарильних і С3-8морфолініл є незаміщеними або заміщеними С1-6циклоалкільних груп незалежно є незаміщеною алкілом; або заміщеною одним або декількома або R9 і R10 разом з атомом вуглецю, до якого замісниками, вибраними з групи, що складається з вони приєднані, утворюють циклічну структуру, галогену, С1-6-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, арил-С1-6вибрану з групи, що складається з: алкоксигрупи, С1-6-алкілсульфанілу, арилу і арилоксигрупи, де вказаний арил і арилоксигрупа незалежно є незаміщеними або заміщеними одним або декількома атомами галогену, і R12 та R13 незалежно є воднем або С1-6-алкілом; або R1 є групою R14R15NCO-, R14R15NCS-, де R14 і R15 незалежно є воднем, С1-6-алкілом, С2-6-алкенілом, С2-6-алкінілом, С3-8-циклоалкілом, С3-8-циклоалкілС1-6-алкілом, арилом або арил-С1-6-алкілом, де кожна з вказаних С1-6-алкільних, арильних і С3-8циклоалкільних груп незалежно є незаміщеною або заміщеною одним або декількома замісниками, вибраними з групи, що складається з де Q' означає атом вуглецю, спільний з галогену, С1-6-алкілу і С1-6-алкоксигрупи, або R14 і кільцем піперидину, так що вказана циклічна R15 разом з атомом N, з яким вони зв'язані, структура разом з вказаним кільцем піперидину утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або утворює спіро-структуру; і пергідроазепінілу; Χ, Υ і Ζ незалежно вибрані з О; NR19; CR23R24; R2 є вибраним з водню, трифторметилу і С1-6S(O)n та зв'язку; де R19 вибраний з водню, С1-6алкілу; 3 6 7a 7b 8a 8b алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8R -R , R , R , R i R незалежно вибрані з циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, водню, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-6трифторметилу, ацилу, тіоацилу та алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8трифторметилсульфонілу, або R19 є групою циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, R20SO2-, R20OCO- або R20SCO-, де R20 означає С1аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, ди(С1-66-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, алкіл)аміногрупи, С1-6-алкілкарбонілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, або R19 є амінокарбонілу, С1-6-алкіламінокарбонілу, ди(С1-6групою R21R22NCO- або R21R22NCS-, де R21 і R22 алкіл)амінокарбонілу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6незалежно позначають водень, С1-6-алкіл, С2-6алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С3-8трифторметилсульфонілу і С1-6-алкілсульфонілу; циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, де вказаний арил є m дорівнює 2-6; незаміщеним або заміщеним одним або R9 означає бензил, бензоїл, 2,3декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу дигідробензофураніл або моно- або біциклічний або галогену; або R21 і R22 разом з атомом N, з арил або гетероарил, де кожний бензил, бензоїл, яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, арил або гетероарил необов'язково заміщений піперидинілу або пергідроазепінілу; R23 і R24 одним або декількома замісниками, вибраними з незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8 27 81755 28 С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8-циклоалкіл, С3-8арилу, гетероарилу, де вказаний арил є циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, де вказаний арил є незаміщеним або заміщеним одним або незаміщеним або заміщеним одним або декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу або галогену, аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, або галогену; або R21 і R22 разом з атомом N, з групи NR25R26, де R25 і R26 незалежно вибрані з С1яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, піперидинілу або пергідроазепінілу; R23 і R24 6-алкілу, С1-6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, незалежно вибрані з водню, галогену, ціаногрупи, С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, гідроксигрупи, трифторметилу, С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, трифторметилсульфонілу та С1-6-алкілсульфонілу, арилу, гетероарилу, де вказаний арил є або R25 і R26 разом з атомом N, з яким вони незаміщеним або заміщеним одним або зв'язані, утворюють групу піролідинілу, декількома замісниками, вибраними з С1-6-алкілу піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, або галогену, аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, або R23 і R24 разом є оксогрупою; та n дорівнює 0,1 групи NR25R26, де R25 і R26 незалежно вибрані з С125 або 2; за умови, що не більш ніж один з Χ, Υ і Ζ і R26 разом з атомом N, з яким 6-алкілу, або R може бути зв'язком, та за умови, що дві суміжні вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, групи Χ, Υ або Ζ не можуть бути одночасно піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, вибрані з О і S; та С1-6-алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6А1, А2, А3 і А4 незалежно вибрані з N і CR27, де алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, R27 означає водень, галоген, ціаногрупу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, нітрогрупу, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3гідроксигрупи, трифторметилу, трифторметилсульфонілу та С1-6-алкілсульфонілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл, С1-68-циклоалкіл, алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С1-6або R23 і R24 разом є оксогрупою; та n дорівнює 0,1 алкіламінокарбоніл, ди(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, або 2; і зв'язку; за умови, що не більш ніж один з Χ, С1-6-алкоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, гідроксигрупу, Υ і Ζ може бути зв'язком, та за умови, що дві трифторметил, дифторметил, фторметил, суміжні групи Χ, Υ або Ζ не можуть бути одночасно трифторметилсульфоніл, С1-6-алкілсульфоніл, вибрані з О і S; та аміногрупу або групу NR28R29, де R28 і R29 А1, А2, А3 і А4 незалежно вибрані з N і CR27, де незалежно вибрані з водню і С1-6-алкілу або R28 і R27 означає водень, галоген, ціаногрупу, R29 разом з атомом N, з яким вони зв'язані, нітрогрупу, С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3утворюють групу піролідинілу, піперидинілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл, 8-циклоалкіл, пергідроазепінілу або морфолінілу; за умови, що аміногрупу, групу NR28R29, де R28 і R29 незалежно тільки один з А1, А2, А3 і А4 може бути N;i вибрані з водню і С1-6-алкілу або R28 і R29 разом з пунктирна лінія, що відходить від Q, означає атомом Ν, з яким вони зв'язані, утворюють групу зв'язок, коли Q є С, і не є зв'язком, коли Q є CR10 піролідинілу, піперидинілу, пергідроазепінілу або або N; морфолінілу; С1-6-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С1або їх фармацевтично прийнятних кислотно6-алкіламінокарбоніл, ди(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, адитивних солей. С1-6-алкоксигрупу, С1-6-алкілтіогрупу, гідроксигрупу, С1-12-алкільні групи, вказані у визначенні R11, трифторметил, дифторметил, фторметил, переважно вибрані з С1-10-алкілу, більш переважно трифторметилсульфоніл або С1-6-алкілсульфоніл; С1-8-алкілу і найбільш переважно С3-8-алкілу. або за умови, що тільки один з А1, А2, А3 і А4 може В одному варіанті даний винахід відноситься бути N. до таких сполук, де Q є CR10, a R9 і R10 разом з В переважному варіанті даний винахід атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють відноситься до таких сполук, де Χ, Υ і Ζ вибрані з біциклічну структуру: однієї з комбінацій: X є киснем, Υ є зв'язком і Ζ є CR23R24; X є CR23R24, Y є зв'язком і Ζ є киснем; X є NR19, Υ є зв'язком і Ζ є CR23R24; X є CR23R24, Υ є зв'язком і Ζ є NR19; X є CO, Υ є зв'язком і Ζ є NR19; X є SO2, Υ є зв'язком і Ζ є NR19; X є SO, Y є зв'язком і Ζ є NR19; X є CR23R24, Υ є зв'язком і Ζ є S; X є CR23R24, Υ є зв'язком і Ζ є SO; X є CR23R24, Υ є зв'язком і Ζ є SO2; де R19 означає водень, ацетил де Q' означає атом вуглецю, спільний з або метилсульфоніл, та R23 і R24 незалежно кільцем піперидину, так що вказана біциклічна вибрані з водню, метилу, ізобутилу, циклогексилу і структура разом з вказаним кільцем піперидину 4-фторфенілу. утворює спіро-структуру; і В іншому переважному варіанті даний винахід Χ, Υ і Ζ незалежно вибрані з О; NR19; CR23R24 відноситься до таких сполук, де -X-Y-Z- разом та S(O)n, де R19 вибраний з водню, С1-6-алкілу, С2утворюють групу, вибрану з: -O-CR23R24-, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-86-алкенілу, CR23R24-О-, -NR19-CR23R24-, -CR23R24-NR19-, -COциклоалкіл-С1-6-алкілу, трифторметилу, ацилу, 19 NR19-, -SO2-NR19-, -SO-NR19-, -CR23R24-S-, тіоацилу та трифторметилсульфонілу, або R є 20 20 20 20 CR23R24-SO-, -CR23R24-SO2-; де R19 означає групою R SO2-, R OCO- або R SCO-, де R водень, ацетил або метилсульфоніл, і R23 і R24 означає С1-6-алкіл, С2-6-алкеніл, С2-6-алкініл, С3-8незалежно вибрані з водню, метилу, ізобутилу, циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл або арил, циклогексилу і 4-фторфенілу. або R19 є групою R21R22NCO- або R21R22NCS-, де R21 і R22 незалежно позначають водень, С1-6-алкіл, 29 81755 30 В іншому переважному варіанті даний винахід В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де А3 є N або CR27, відноситься до таких сполук, де R9 означає 2,327 де R означає галоген, ціаногрупу, нітрогрупу, дигідробензофуран-7-іл, бензил або бензоїл, де групу NR28R29, де R28 і R29 незалежно вибрані з вказаний бензил або бензоїл є незаміщеним або водню і С1-6-алкілу або R28 і R29 разом з атомом N, заміщеним одним або декількома атомами з яким вони зв'язані, утворюють групу піролідинілу, галогену у фенільних групах, або R9 є моно- або піперидинілу, пергідроазепінілу або морфолінілу, біциклічним арилом або гетероарилом, вибраним з С1-6-алкілкарбоніл, амінокарбоніл, С1-6групи, що складається з фенілу, індолілу, алкіламінокарбоніл, ди(С1-6-алкіл)амінокарбоніл, піридилу, тіофенілу і бензізоксазолілу, де кожний С1-6-алкоксигрупу, гідроксигрупу, трифторметил, арил або гетероарил необов'язково заміщений дифторметил, фторметил, одним або декількома замісниками, вибраними із трифторметилсульфоніл або С1-6-алкілсульфоніл. галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6В іншому переважному варіанті даний винахід алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8відноситься до таких сполук, де А1, А2, А3 і А4 циклоалкіл-С1-6-алкілу, аміногрупи, С1-6незалежно вибрані з CR27, де R27 має значення, алкіламіногрупи, ди(С1-6-алкіл)аміногрупи, С1-6визначені вище. алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6В більш переважному варіанті даний винахід алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, відноситься до таких сполук, де біциклічна С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, структура, описана вище, вибрана з групи, що гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, складається з: фторметилу і трифторметилсульфонілу. В переважному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де вказаний моноабо біциклічний арил або гетероарил вибраний з групи, що складається з фенілу, індол-3-ілу і бензізоксазол-3-ілу, де вказаний феніл, індол-3-іл або бензізоксазол-3-іл необов'язково заміщений одним або декількома замісниками, вибраними із галогену, ціаногрупи, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6алкенілу, С2-6-алкінілу, С3-8-циклоалкілу, С3-8циклоалкіл-С1-6-алкілу, аміногрупи, С1-6де R19' означає ацетил або метилсульфоніл, алкіламїногрупи, ди(С1-6-алкіл)аміногрупи, С1-6R23' означає водень або метил, R27' означає алкілкарбонілу, амінокарбонілу, С1-6водень або фтор, R27" означає водень, фтор, алкіламінокарбонілу, ди(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, метил або ізопропіл, R27" означає водень, фтор С1-6-алкоксигрупи, С1-6-алкілтіогрупи, або трифторметил. гідроксигрупи, трифторметилу, дифторметилу, В іншому варіанті даний винахід відноситься фторметилу і трифторметилсульфонілу. до таких сполук, де R9 і R10 разом з атомом В ще більш переважному варіанті даний вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють циклічну винахід відноситься до таких сполук, де вказані структуру, вибрану з групи, що складається з: необов'язкові замісники вибрані з групи, що складається з галогену, фенілу і метилу. В ще одному варіанті даний винахід відноситься до таких сполук, де Q означає CR10, де R10 вибраний з водню, С1-6-алкілкарбонілу, гідроксигрупи, групи -NR30COR31, де R30 означає водень або С1-6-алкіл і R31 означає С1-6-алкіл5 групи -COOR16, де R16 є С1-6-алкілом, або групи де Q' є атомом вуглецю, спільним з кільцем CONR17R18, де R17 і R18 разом з атомом азоту, з піперидину, так що вказана циклічна структура яким вони зв'язані, утворюють піперидиніл, разом з вказаним кільцем піперидину утворює піперазиніл або морфолініл, де вказані спіро-структуру. піперидиніл, піперазиніл і морфолініл є В ще одному варіанті даний винахід незаміщеними або заміщеними С1-6-алкілом. 9 відноситься до таких сполук, де R означає В переважному варіанті даний винахід бензил, бензоїл, 2,3-дигідробензофуран-7-іл або відноситься до таких сполук, де R10 вибраний з моно- або біциклічний арил або гетероарил, де водню, ацетилу, гідроксигрупи, групи -NR30COR31, кожний бензил, бензоїл, арил або гетероарил де R30 є воднем і R31 є метилом, групи -COOR16, де необов'язково заміщений одним або декількома R16 означає етил, або групи -CONR17R18, де R17 і замісниками, вибраними із галогену, ціаногрупи, R18 разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, нітрогрупи, С1-6-алкілу, С2-6-алкенілу, С2-6-алкінілу, утворюють піперидиніл або 4-метилпіперазиніл. С3-8-циклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу, В іншому переважному варіанті даний винахід аміногрупи, С1-6-алкіламіногрупи, ди(С1-6відноситься до сполук, де m дорівнює 2, 3 або 4, алкіл)аміногрупи, С1-6-алкілкарбонілу, більш переважно m дорівнює 2. амінокарбонілу, С1-6-алкіламінокарбонілу, ди(С1-6В ще одному варіанті даний винахід алкіл)амінокарбонілу, С1-6-алкоксигрупи, С1-6відноситься до таких сполук, де R1 є групою алкілтіогрупи, гідроксигрупи, трифторметилу, R11CO-, R11OCO-, де R11 означає С3-6-алкіл, С3-8дифторметилу, фторметилу і циклоалкіл, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкіл, феніл, трифторметилсульфонілу. феніл-С1-6-алкіл, піридил, фураніл, 31 81755 32 бензо[1,2,5]оксадіазоліл, хіноксалініл, N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4бензо[b]тіофеніл або нафталініл, де кожна з тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинвказаних груп С3-6-алкілу, фенілу, піридилу і 4-іл]ацетамід фуранілу незалежно є незаміщеною або 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилстро[2,3-дигідрозаміщеною одним або декількома замісниками, 1H-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-5-хлор-3,4вибраними з групи, що складається з галогену, С1дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,36-алкілу, С1-6-алкоксигрупи, фенілу і феноксигрупи, де вказаний феніл і феноксигрупа незалежно є дигідро-1Н-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-5-хлорнезаміщеними або заміщеними одним галогеном; 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон або R1 є групою R14R15NCO-, де R14 і R15 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро [2,3незалежно означають водень, С1-6-алкіл, арил або дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]арил-С1-6-алкіл, де кожна з вказаних груп С1-65-хлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон алкілу і арилу незалежно є незаміщеною або 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3заміщеною одним замісником, вибраним з групи, дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]що складається з галогену і С1-6-алкоксигрупи. 5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон В ще одному варіанті даний винахід 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3відноситься до таких сполук, де R2 є воднем. трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5-хлорВ ще одному варіанті даний винахід 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон відноситься до таких сполук, де R3 є воднем. 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(3В ще одному варіанті даний винахід трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5-хлорвідноситься до таких сполук, де R4 є воднем або 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон метоксигрупою. 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3В ще одному варіанті даний винахід іл)піперидин-1-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1Hвідноситься до таких сполук, де R5 є воднем або ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон метоксигрупою. 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3В ще одному варіанті даний винахід іл)піперидин-1-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1Нвідноситься до таких сполук, де R6 є воднем. ізохінолін-2-іл)-1-(циклопентил)метанон В ще одному варіанті даний винахід 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,6відноситься до таких сполук, де R7a і R7b є воднем. дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'В ще одному варіанті даний винахід іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2відноситься до таких сполук, де R8a і R8b є воднем. іл)метанон Переважними сполуками даного винаходу є 1-(4-фторфеніл)-1-({2-[6сполуки за номерами 1-209, які описані в фторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’експериментальному розділі, а також сполуки, іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2вказані в наступному списку: іл)метанон 1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-11-циклопентил-1-(1-{2-[5,6іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’фторфеніл)метанон іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3іл)метанон іл)тперидин-1-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H1-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро[бензофуранізохінолін-2-іл)метанон 1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро1-циклопентил-1-(1-{2-[61H-ізохінолін-2-іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(4іл)метанон фторфеніл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[61-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл)піперидин-1-іл]етил)-3,4-дигідро-5-фтор-1Ніл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[61-циклопентил-1-(1-{2-[6фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл]етил}-3,4-дйгідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2піперидин-1'-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1Hіл)метанон ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[61-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2піперидин-1'-іл]етил}-5-хлор-3,4-дигідро-1Hіл)метанон ізохінолін-2-іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[6N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3піперидин-1'-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1Hфторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід ізохінолін-2-іл)метанон N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,41-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід піперидин-1'-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1HN-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4ізохінолін-2-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин4-іл]ацетамід 33 81755 34 N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4піперидин-1’-іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Нтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл] ацетамід 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3піперидин-1'-іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Нфторфеніл)піперидин-4-іл] ацетамід ізохінолін-2-іл)метанон N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(34-іл]ацетамід фторфеніл)иіперидин-4-іл] ацетамід N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(34-іл]ацетамід фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідроN-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,41Н-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-3,4-дигідро-5тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинфтор-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 4-іл]ацетамід 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4дигідро-1H-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиндигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-2-іл}метанон 4-іл]ацетамід 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідро5-фтор-1Н-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,41H-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-5,6-дихлор-3,4дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,31-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3дигідро-5-фтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]дигідро-1H-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-5,63,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(31-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро [2,3трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(31-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-31-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1Hтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-31-(4-фторфеніл)-1-(1-(2-[4-(3іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1Hтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6ізохінолін-2-іл)-1-(циклопентил )метанон дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,61-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’іл)піперидин-1-іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Ніл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон іл)метанон 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-31-(4-фторфеніл)-1-({2-[6іл)піперидин-1-іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Нфторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’ізохінолін-2-іл)-1-(циклопентил)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-5-фтор-1H-ізохінолін-21-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,6іл)метанон дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6-дифторспіро іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]етил}-3,4іл)метанон дигідро-5-фтор-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-({2-[61-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро[бензофуранфторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-5-фторіл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-21Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-11-циклопентил-1-(1-{2-[5,6іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1-(4-фторфеніл)метанон іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-21-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3іл)метанон іл)піперидин-1-іл]етил)-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н1-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро ізохінолін-2-іл)метанон [бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]етил}-5,61-циклопентил-1-(1-{2-[6дихлор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'1(1{2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1іл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)іл)метанон 1-(4-фторфеніл)метанон 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[61-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1H-індол-3фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’іл)піперидин-1-іл]етил)-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Hіл]етил}-5,6-дихлор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 1-циклопентил-1-(1-{2-[61-циклопентил-1-(1-{2-[6фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4' 35 81755 36 іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2Сполуки даного винаходу є антагоністами іл)метанон рецепторів NK2, що мають спорідненість 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6зв'язування з NK2 людини (ІС50) 5мкМ або менше, фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’звичайно 1мкМ або менше, переважно 200нМ або іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2менше, більш переважно 50нМ або менше і іл)метанон найбільш переважно 10нМ або менше. 1-циклопентил-1-(1-{2-[6Таким чином, передбачається, що сполуки трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'даного винаходу корисні при лікуванні безлічі піперидин-1’-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Hзахворювань ЦНС, таких як депресія, маніакальна ізохінолін-2-іл)метанон депресія, біполярний розлад, психічна депресія, 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[6змішаний тривожний і депресивний розлад, трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'генералізований тривожний розлад, соціальний піперидин-1'-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Hтривожний розлад, панічний тривожний розлад, ізохінолін-2-іл)метанон посттравматичний стресовий розлад, обсесивноN-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4компульсивний розлад, гострий стресовий розлад, тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3фобія, передменструальний дисфоричний розлад, фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід психоз і хвороба Хантінгтона, а також деменція N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4Паркінсона, розлад адаптації, біль, блювота, тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3мігрень, епілепсія, ожиріння, захворювання судин фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід головного мозку. N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4Особливо сполуки даного винаходу тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинвважаються корисними при лікуванні депресії, 4-іл]ацетамід маніакальної депресії, біполярного розладу, N-[1-{2-[2-(1-(4-фторфеніл)метаноїл)-1,2,3,4психічної депресії, змішаного тривожного і тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиндепресивного розладу, генералізованого 4-іл]ацетамід тривожного розладу, соціального тривожного 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідророзладу, панічного тривожного розладу, 1H-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-5,6-дифтор-3,4посттравматичного стресового розладу, дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон обсесивно-компульсивного розладу, гострого 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3стресового розладу, фобії, передменструального дигідро-1Н-індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-5,6дисфоричного розладу і психозу. дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон Таким чином, в іншому аспекті в даному 1-циклопентил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3-дигідровинаході пропонується фармацевтична 5-фтор-1H-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-5,6композиція, що містить принаймні одну сполуку дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон формули І, яку визначено вище, або її 1-(4-фторфеніл)-1-{1-[1-ацетилспіро[2,3фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль дигідро-5-фтор-1Н-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]в терапевтично ефективній кількості та в 5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон комбінації з одним або декількома 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(3фармацевтичними прийнятними носіями або трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6розріджувачами. дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон В наступному аспекті даний винахід 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(3відноситься до застосування сполуки формули І, трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-5,6яку визначене вище, або її кислотно-адитивної дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон солі для виготовлення фармацевтичного 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3препарату для лікування вказаних вище розладів. іл)піперидин-1-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1НСполуки загальної формули І можуть існувати ізохінолін-2-іл)-1-(4-фторфеніл)метанон у вигляді оптичних ізомерів, і такі оптичні ізомери 1-(1-{2-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3також включені у винахід. В даному описи і у іл)піперидин-1-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Нформулі винаходу посилання на конкретні сполуки ізохінолін-2-іл)-1-(циклопентил)метанон відносяться до рацематів, якщо не обумовлено 1-(4-фторфеніл)-1-(1-{2-[5,6особливо. дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’Термін "С1-6-алкіл" відноситься до іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, іл)метанон що містить від одного до шести атомів вуглецю 1-(4-фторфеніл)-1-({2-[6включно, такої як метил, етил, 1-пропіл, 2-пропіл, фторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2пропіл. Терміни "С1-8-алкіл", "С1-10-алкіл" і "С1-12іл)метанон алкіл", відповідно, так само відносяться до 1-циклопентил-1-(1-{2-[5,6розгалуженої або нерозгалуженої алкільної групи, дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'що містить від одного до восьми, десяти або іл]етил}-5,6-дифтор-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2дванадцяти атомів вуглецю включно, відповідно. іл)метанон і Так само "С2-6-алкеніл" і "С2-6-алкініл", 1-циклопентил-1-({2-[6-фторспіро[бензофуранвідповідно, означають такі групи, що містять від 1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-5,6-дифтор-3,4двох до шести атомів вуглецю, включаючи один дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон. подвійний зв'язок і один потрійний зв'язок, 37 81755 38 відповідно, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, бензоксатіоліл, 1Н-1,2-бензодіоксоліл, 1,3етиніл, пропініл і бутиніл. бензодіоксоліл, 1Н-1,2-бензодитіоліл, 1,3Термін "С3-8-циклоалкіл" означає бензодитіоліл, 1Н-індоліл, 2Н-ізоіндоліл, моноциклічний або біциклічний карбоцикл, що бензофураніл, ізобензофураніл, 1-бензотієніл, 2містить від трьох до восьми атомів С, такий як бензотієніл, 1Н-2,1-бензоксазиніл, 1Н-2,3циклопропіл, циклопентил, циклогексил тощо. бензоксазиніл, 2Н-1,2-бензоксазиніл, 2Н-1,3Галоген означає фтор, хлор, бром або йод. бензоксазиніл, 2Н-1,4-бензоксазиніл, 2Н-3,1У використовуваному в даному описі значенні бензоксазиніл, 1Н-2,1-бензотіазиніл, 1Н-2,3термін "ацил" відноситься до формільної, C1-6бензотіазиніл, 2Н-1,2-бензотіазиніл, 2Н-1,3алкілкарбонільної, арилкарбонільної, арил-C1-6бензотіазиніл, 2Н-1,4-бензотіазиніл, 2Н-3,1алкілкарбонільної, С3-8-циклоалкілкарбонільної або бензотіазиніл, цінолініл, фталазиніл, хіназолініл, С3-8-циклоалкіл-C1-6-алкілкарбонільної групи, і хіноксалініл, ізохіноліл, хіноліл, 1Н-2-бензопіраніл, термін "тіоацил" означає відповідну ацильну групу, 2Н-1-бензопіраніл, 1Н-2-бензотіопіраніл або 2Н-1в якій карбонільна група замінена тіокарбонільною бензотіопіраніл. групою. Кислотно-адитивними солями сполук даного Терміни "C1-6-алкоксигрупа", "С3-8-циклоалкілвинаходу є фармацевтично прийнятні солі, C1-6-алкіл", "C1-6-алкілсульфоніл", "C1-6утворені з нетоксичными кислотами. Прикладами алкіламіногрупа", "C1-6-алкілкарбоніл" і подібні, таких органічних солей є солі малеїнової, означають такі групи, в яких C1-6-алкільна і С3-8фумарової, бензойної, аскорбінової, бурштинової, циклоалкільна група мають значення, як щавлевої, біс-метиленсаліцилової, визначено вище. метансульфонової, етандисульфонової, оцтової, Термін "арил" відноситься до карбоциклічної пропіонової, винної, саліцилової, лимонної, ароматичної групи, такої як феніл або нафтил, глюконової, молочної, яблучної, мигдалевої, особливо феніл. коричної, цитраконової, аспарагінової, Термін "гетероарил" відноситься до 5-членних стеаринової, пальмітинової, ітаконової, гліколевої, моноциклічних кілець, таких як 1Н-тетразоліл, 3Нр-амінобензойної, глютамінової, 1,2,3-оксатіазоліл, 1Н-1,2,4-оксатіазоліл, 1Н-1,2,5бензолсульфонової та теофіліноцтової кислот, а оксатіазоліл, 1,3,2-оксатіазоліл, 1,3,4-оксатіазоліл, також утворені з 8-галогентеофілінами, наприклад, 1,4,2-оксатіазоліл, 1Н-1,2,4-діоксазоліл, 1,3,28-бромотеофіліном. Типовими прикладами діоксазоліл, 1,4,2-діоксазоліл, 1Н-1,2,3-дитіазоліл, неорганічних солей є солі хлористоводневої, 1Н-1,2,4-дитіазоліл, 1,3,2-дитіазоліл, 1,4,2бромистоводневої, сірчаної, сульфамінової, дитіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, фосфорної та азотної кислот. 1,2,5-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,3Фармацевтичні композиції згідно з цим тіадіазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, винаходом або фармацевтичні композиції, які 1,3,4-тіадіазоліл, 1Н-1,2,3-триазоліл, 1Н-1,2,4виготовлені згідно з цим винаходом, можна триазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, вводити будь-яким відповідним способом, тіазоліл, 1Н-імідазоліл, 1Н-піразоліл, 1Н-піроліл, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, фураніл, тієніл, 1Н-пентазол; до 6-членних порошків, сиропів тощо, або парентерально у моноциклічних кілець, таких як 1,2,3-оксатіазиніл, формі розчинів для ін'єкції. Для приготування 1,2,4-оксатіазиніл, 1,2,5-оксатіазиніл, 4Я-1,3,5таких композицій можна використовувати способи, оксатіазиніл, 1,4,2-оксатіазиніл, 1,4,3-оксатіазиніл, добре відомі в даній галузі, та можна 1,2,3-діоксазиніл, 1,2,4-діоксазиніл, 4Н-1,3,2використовувати будь-які фармацевтично діоксазиніл, 4Н-1,3,5-діоксазиніл, 1,4,2-діоксазиніл, прийнятні носії, розріджувачі, ексципієнти або інші 2Н-1,5,2-діоксазиніл, 1,2,3-дитіазиніл, 1,2,4добавки, які звичайно використовуються в даній дитіазиніл, 4Н-1,3,2-дитіазиніл, 4Н-1,3,5галузі. дитіазиніл, 1,4,2-дитіазиніл, 2Н-1,5,2-дитіазиніл, Для зручності сполуки даного винаходу 2Н-1,2,3-оксадіазиніл, 2Н-1,2,4-оксадіазиніл, 2Нвводять в одиничній дозованій формі, що містить 1,2,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,6-оксадіазиніл, 2Н-1,3,4вказані сполуки в кількості приблизно від 0,01 до оксадіазинїл, 2Н-1,3,5-оксадіазиніл, 2Н-1,2,3100мг. тіадіазиніл, 2Н-1,2,4-тіадіазиніл, 2Н-1,2,5Сумарна добова доза звичайно знаходиться в тіадіазиніл, 2Н-1,2,6-тіадіазиніл, 2Н-1,3,4межах приблизно 0,05-500мг і найбільш тіадіазиніл, 2Н-1,3,5-тіадіазиніл, 1,2,3-триазиніл, переважно приблизно від 0,1 до 50мг активної 1,2,4-триазиніл, 1,3,5-триазиніл, 2Н-1,2-оксазиніл, сполуки даного винаходу. 2Н-1,3-оксазиніл, 2Н-1,4-оксазиніл, 2Н-1,2-тіазиніл, Сполуки винаходу можна одержати таким 2Н-1,3-тіазиніл, 2Н-1,4-тіазиніл, піразиніл, чином: піридазиніл, піримідил, піридил, 2Н-піраніл, 2Н1) Алкілуванням піперазину, піперидину або тіїніл; і до біциклічних кілець, таких як 1Н-1,2,3тетрагідропіридину формули III алкілувальним бензоксатіазоліл, 1,3,2-бензодіоксазоліл, 1Н-1,2,3похідним формули II: бензодитіазоліл, 1,3,2-бензодитіазоліл, бензофуразаніл, 1,2,3-бензоксадіазоліл, 1,2,3бензотіадіазоліл, 2,1,3-бензотіадіазоліл, 1Нбензотриазоліл, 1,2-бензізоксазоліл, 2,1бензізоксазоліл, бензоксазоліл, 1,2бензізбтіазоліл, 2,1-бензізотіазоліл, бензотіазоліл, 1Н-бензімідазоліл, 1Н-індазоліл, 1Н-1,2бензоксатіоліл, 1,3-бензоксатіоліл, 1Н-2,1 39 81755 40 диметилформаміді (ДМФА), диметилсульфоксиді (ДМСО) або N-метилпіролідин-2-оні (NMP), переважно у присутності основи. Алкілувальні агенти формули II можна одержати за способами, аналогічно описаним в прикладах, або можна синтезувати, застосовуючи способи, описані в стандартних роботах, таких як Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods Organic Chemistry), Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York, а саме в таких умовах реакції, які відомі і підходять для таких реакцій. Аміни формули III або комерційно доступні, або описані в літературі, або можуть бути одержані за способами, аналогічно описаним де R1-R9 і Q є такими, як визначено вище, і L є в літературі, [наприклад, Marxer et al. J. Org. Chem. групою, що видаляється, такою як, наприклад, 1975, 40,1427, Parham et al. J. Org. Chem. 1976, галоген, мезилат або тозилат; 41,2628 і Bauer et al. J. Med. Chem. 1976,19,1315, 2) Відновним алкілуванням аміну формули III Maligres et al. Tetrahedron 1997,53,10983 і Cheng et реагентом формули IV: al. Tet. Lett. 1997, 38,1497, Chen, Meng-Hsin; Abraham, John A. Tetrahedron Lett. 1996,37, 52335234 і Slade, P.D. et al. J. Med. Chem. 1998, 41,1218-1235], або можуть бути синтезовані за способами, описаними в стандартних роботах, таких як [Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie (Methods Organic Chemistry), GeorgThieme-Verlag, Stuttgart; Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York], а саме в таких умовах реакції, які відомі і підходять для таких реакцій. Відновне алкілування згідно способу 2) здійснюють за стандартними способами, описаними в літературі, або як описано в стандартних роботах, таких як [Houben-Weyl, де R1-R9 і Q є такими, як визначено вище, і Ε є Methoden der organischen Chemie (Methods Organic альдегідом або активованою карбоновою Chemistry),Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart; Organic кислотою; Reactions, John Wiley & Sons, Inc. New York], а 3) Ацилюванням аміну формули V з саме в таких умовах реакції, які відомі і підходять використанням карбонової кислоти і зв'язуючого для таких реакцій. Реакцію можна здійснити в дві реагенту, активованого естеру, хлорангідриду стадії, наприклад, поєднанням амінів формули III з кислоти, ізоціанату, карбамоїлхлориду, або реагентом формули IV за стандартними двостадійним способом шляхом обробки способами за допомогою хлорангідриду фосгеном з подальшим додаванням аміну: карбонової кислоти, активованих естерів або з використанням карбонових кислот в комбінації із зв'язувальними реагентами, такими як, наприклад, дициклогексилкарбодіімід, з подальшим відновленням одержаного в результаті аміду алюмогідридом літію або аланом. Карбонові кислоти формули IV або комерційно доступні, або можуть бути одержані за способами, аналогічно описаним в літературі [наприклад, Tet. Lett. 37, 1996, pp.5453-5456; Tet. Lett. 35, 1994, pp.65676570; J. Med. Chem. 25, 1982, pp.1235-1240; Synthesis 1987, pp.474-477]. 1 9 де R -R і Q є такими, як визначено вище, з Ацилування згідно способу 3) легко здійснити подальшим виділенням сполуки формули І у стандартними способами за допомогою вигляді вільної основи або її фармацевтично хлорангідриду карбонової кислоти, активованих прийнятної кислотно-адитивної солі. естерів або з використанням карбонових кислот в Алкілування згідно способу 1) легко комбінації із зв'язувальними реагентами, такими здійснюють в органічному розчиннику, такому як як, наприклад, дициклогексилкарбодіімід. У тому киплячий при відповідній температурі спирт або випадку, коли ацилувальними реагентами є кетон, переважно у присутності органічної або карбамоїлхлориди або ізоціанати, ацилування дає неорганічної основи (карбонату калію, похідні сечовини. Похідні сечовини також можна діізопропілетиламіну або триетиламіну) при одержати двостадійним способом, який полягає в температурі дефлегмації. Альтернативно, обробці фосгеном з подальшим додаванням алкілування можна здійснювати при постійній аміну. температурі, яка відрізняється від точки кипіння, в Проміжні сполуки формули V одержують, як одному з вказаних вище розчинників або в описано в способах 1) і 2), де R2-R9, Q, L і Ε є 41 81755 42 такими, як визначено вище, і R1 є захисною Тетрагідроізохінолінову кислоту (10г) групою. Вказана захисна група може бути вибрана суспендували в тетрагідрофурані, ТГФ (100мл). із захисних груп, що звичайно використовуються Додавали триетиламін (9,1мл) і ди-третдля захисту аміногруп. Фахівцям в даній галузі бутилдикарбонат (14,3г) і суміш перемішували при добре відомо, як вибрати відповідні захисні групи і кімнатній температурі протягом 16 годин. Суміш як захистити і зняти захист амінів у разі вказаних концентрували у вакуумі, повторно розчиняли в захисних груп. етилацетаті (250мл) і двічі промивали водним Експериментальний розділ розчином 0,5Μ KHSO4 (200мл), сушили над Точки плавлення визначали на апараті Buchi сульфатом магнію і випарювали у вакуумі, SMP-20 і не коректували. Дані аналізу РХ-МС одержуючи трет-бутиловий естер 1одержували на приладі РЕ Sciex API 150EX, карбоксиметил-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2обладнаному джерелом IonSpray і системою РХ карбонової кислоти з кількісним виходом у вигляді Shimadzu LC-8A/SLC-10A. Умови РХ (колонка С18 прозорої оливи, яка кристалізувалася при стоянні. Захищену амінокислоту розчиняли в безводному 4,6´30мм з розміром частинок 3,5мкм) мали тетрагідрофурані в атмосфері азоту, лінійний градієнт елюювання від суміші охолоджували до 0°С і поволі додавали 1Μ боран вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота в тетрагідрофурані (41,5мл) в атмосфері азоту (90:10:0,05) до суміші протягом 15хв. Суміш нагрівали до кімнатної вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота температури і перемішували протягом 1 години. (10:90:0,03) протягом 4 хвилин при 2мл/хв. Чистоту Надлишок борану обережно руйнували повільним визначали інтеграцією УФ-кривої (254нм). Час додаванням 50мл суміші 1:1 утримування, Rt, виражали у хвилинах. вода/тетрагідрофуран. Суміш підлужували до Мас-спектри одержували способом зворотнорН12 додаванням насиченого розчину карбонату поступового сканування, щоб одержати інформацію про молекулярну масу. Молекулярний калію і екстрагували діетиловим ефіром (2´50мл). іон, МН+, одержували при низькій напрузі на Об'єднану органічну фазу сушили (сульфат діафрагмі (5-20В) і фрагментацію - при високій магнію) і випарювали у вакуумі, одержуючи третнапрузі на діафрагмі (100-200В). бутиловий естер 1-(2-гідроксиетил)-3,4-дигідро-1НПрепаративне РХ-МС-розділення здійснювали ізохінолін-2-карбонової кислоти у вигляді прозорої на такому ж приладі. Умови РХ (колонка С18 оливи (8,4г). Захищений аміноспирт розчиняли в безводному тетрагідрофурані (150мл) разом з 20´50мм з розміром частинок 5 мкм) мали лінійний триетиламіном (5,6мл) і охолоджували до 0°С в градієнт елюювання від суміші атмосфері азоту. По краплях протягом 15 хвилин вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота додавали метансульфонілхлорид (2,64мл) в (80:20:0,05) до суміші безводному ТГФ (30мл), суміш нагрівали до вода/ацетонітрил/трифтороцтова кислота кімнатної температури і перемішували протягом 30 (5:95:0,03) протягом 7 хвилин при 22,7мл/хв. хв. Після фільтрування і концентрації у вакуумі Фракційний збір проводили за допомогою МСпрозорий маслянистий залишок розчиняли в детектування розгалуженого потоку. 1 ацетоні (300мл), додавали бромід літію (14,6г) і H-ЯМР-спектри реєстрували при 500,13МГц суміш кип'ятили із зворотним холодильником на приладі Bruker Avance DRX500 або при протягом 1 години. Суміш фільтрували, 250,13МГц на приладі Bruker AC 250. Як випарювали у вакуумі та продукт очищали розчинники використовували дейтеровані хроматографією на колонці з силікагелем, хлороформ (99,8% D) або диметилсульфоксид використовуючи як елюент суміш (99,9% D). Як внутрішній стандарт етилацетат/гептан (1:1), і фракції, що містять використовували тетраметилсилан (TMS). продукт, об'єднували і випарювали у вакуумі, Значення хімічних зсувів виражали в мільйонних одержуючи трет-бутиловий естер (RS)-1-(2-бромчастках (млн-1). Для позначення мультиплетности етил)-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової сигналів ЯМР використовували наступні кислоти у вигляді прозорої оливи (8г), яка скорочення: с - синглет, д - дублет, т - триплет, к кристалізувалася при стоянні. квартет, кв -квінтет,г - гептет, дд - подвійний Аналогічним чином одержували наступну дублет, дт - подвійний триплет, дк - подвійний сполуку: квартет, тт - триплет триплетів, м - мультиплет. Трет-бутиловий естер (RS)-1-(2-бром-етил)Сигналами ЯМР, які відповідали кислотним 6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2протонам, практично нехтували. Для колоночної карбонової кислоти. хроматографії використовували силікагель типа Піперидини формули III Kieselgel 60,230-400 меш за ASTM. Для Похідні піперидину формули III, де X означає іонообмінної хроматографії використовували кисень, Ζ означає CR9R10, Y означає зв'язок, А1, А2 наступні матеріали: колонки SCX (1г) від Varian і А4 означають СН, А3 означає CR11, тобто Mega Bond Elut®, номер за каталогом Chrompack спіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидини] 220776. Перед використовуванням SCX-колонки одержують згідно способам, описаним [Магхег et заздалегідь кондиціювали 10%-вим розчином al. J. Org. Chem. 1975,40, 1427, Parham et al. J. оцтової кислоти в метанолі (3мл). Org. Chem. 1976,41,2628 і Bauer et al. J. Med. Одержання проміжних сполук Chem. 1976,19,1315]. Алкілувальні реагенти формули II Аналогічним чином одержували наступні 1. Трет-бутиловий естер (RS)-1-(2-бром-етил)сполуки: 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти 6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин] 43 81755 44 6-трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'Енантіомерні форми амінів формули V піперидин] Енантіомер 1 і енантіомер 2N-{4-(36-фтор-3-метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'фторфеніл)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1піперидин] іл)етил]піперидин-4-іл}ацетаміду 6-трифторметил-3-метилспіро[ізобензофуранРацемічний N-{4-(3-фторфеніл)-1-[2-(1,2,3,41(3Н),4'-піперидин] тетрагідроізохінолін-1-іл)етил]піперидин-45-метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл}ацетамід розділяли за допомогою хіральної піперидин] ВЕРХ, використовуючи систему надкритичної 6-фтор-3-ізобутилспіро[ізобензофуранрідинної хроматографії Gilson SF3, обладнану 1(3Н),4'-піперидин] колонками chiralcelOD (4,6мм´25см для 6-фтор-3-циклогексилспіро[ізобензофурананалітичного і 10мм´25см для препаративного 1(3Н),4'-піперидин] і розділення). Розмір частинок в колонках складав 6-фтор-3-(4-фторфеніл)спіро[ізобензофуран10 мкм. Розчин рацемічної сполуки N-{4-(31(3Н),4'-піперидин]. фторфеніл)-1-[2-(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1Похідні піперидину формули III, де X означає іл)етил]піперидин-4-іл} ацетаміду (1г) в метанолі CR9R10, Ζ означає NR8, Υ означає зв'язок, А1, А2 і (1мл) ін'єктували порціями по 40мкл на А4 означають СН, А3 означає CR11 і R11 є фтором препаративну колонку. Колонку елюювали або трифторметилом, одержують згідно способам, сумішшю діоксид вуглецю-модифікатор (75:25). описаним [Maligres et al. Tetrahedron Модифікатором був 2-пропанол з діетиламіном 1997,53,10983, і Cheng et al. Tet. Lett. 1997, 38, (0,5%) і трифтороцтовою кислотою (0,5%). 1497]. Витрата складала 18,9мл/хв. при 20МПа. Аналогічним чином одержували наступну Фракційний збір визначали за допомогою УФсполуку: детектування (210нм). Фракції, що містять окремі 1-ацетил-5-фторспіро[2,3-дигідро-1H-індолпродукти, об'єднували і випарювали у вакуумі, 3,4'-піперидин]. одержуючи енантіомери. Перший елюйований Похідні піперидину формули III, де X означає енантіомер назвали енантіомером 1, а другий 9 10 1 2 CR R , Ζ означає кисень, Υ означає зв'язок, А , А елюйований енантіомер назвали енантіомером і А4 означають СН, А3 означає CR11, тобто 2,32N-{4-(3-фторфеніл)-1-[2-(1,2,3,4дигідроспіро(бензофуран-3,4'-піперидини), тетрагідроізохінолін-1-іл)етил]піперидин-4одержують згідно способам, описаним [Chen, іл}ацетаміду. Енантіомери оцінювали за Meng-Hsin; Abraham, John A. Tetrahedron Lett. допомогою ВЕРХ, щоб одержати надлишок 1996, 37, 5233-5234 і Slade, P.D. et al. J. Med. енантіомера більше 95%. Chem. 1998, 41, 1218-1235]. Аналогічним чином одержували наступні Аналогічним чином одержували наступні енантіомери: сполуки: Енантіомер 1 і енантіомер 2N-{4-(феніл)-1-[22,3-дигідро-5-фторспіро[бензофуран-3,4'(1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл)етил]піперидин-4піперидин] і іл}ацетаміду. 2,3-дигідро-5,6-дифторспіро[бензофуран-3,4'Приклади піперидин]. Одержання сполук винаходу Замісники R -R вводять, використовуючи Сполуки даного винаходу одержували одним з відповідним чином заміщені початкові сполуки в двох загальних способів: способах, аналогічних вказаним вище. Спосіб А: Алкілування піперидину формули III Аміни формули V алкілувальним похідним формули II: Амін формули V одержували наступним Суміш піперидину формули III (1ммоль), третспособом: бутилового естеру (R,S)-1-(2-брометил)-3,4Суміш аміну формули III (1ммоль), третдигідро-1H-ізохінолін-2-карбонової кислоти бутилового естеру (RS)-1-(2-бром-етил)-3,4(1,3ммоль) і карбонату калію (1,3ммоль) в дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової кислоти ацетонітрилі (20мл) нагрівали при 85°С протягом 6 (1,3ммоль) і карбонату калію (1,3ммоль) в годин. Суміш охолоджували до кімнатної ацетонітрилї (20мл) нагрівали до 85°С протягом 6 температури і випарювали у вакуумі. Продукт годин. Суміш охолоджували до кімнатної очищали хроматографією або на силікагелі, температури і випарювали у вакуумі, одержуючи використовуючи як елюент суміш жовтий маслянистий залишок. Продукт повторно етилацетат/триетиламін (99:1), або за допомогою розчиняли в дихлорметані (10мл), додавали ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднували і анізол (0,26мл) і трифтороцтову кислоту (10мл) і випарювали у вакуумі. суміш перемішували при кімнатній температурі Спосіб В: Ацилювання аміну формули V з протягом 90хв. Суміш випарювали у вакуумі. використанням карбонової кислоти і Продукт або очищали хроматографією, або зв'язувального реагенту, активованого естеру, використовували безпосередньо на наступній хлорангідриду кислоти або ізоціанату: стадії без очищення. Амін формули V (одержаний як описано вище; Наступні сполуки очищали хроматографією 1ммоль) і триетиламін (5ммоль) розчиняли в перед подальшим використовуванням: безводному ацетонітрилі (10мл). Додавали (RS)-1-{2-[4-(5-фтop-1Н-iндoл-3-iл)пiпepидин-1відповідним чином заміщений хлорангідрид iл]eтил-1,2,3,4-тeтpaгiдpoiзoxiнoлiн кислоти (5ммоль) і реакційну суміш перемішували (RS)-1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. До піперидин-1-іл]етил}-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін. реакційної суміші додавали метанол (0,5мл) з 45 81755 46 подальшим випарюванням у вакуумі. Продукт 19.1-(2-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6очищали хроматографією або на силікагелі, фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'використовуючи як елюент суміш іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон етилацетат/триетиламін (99:1), або за допомогою 20. 1-(2-Хлорфеніл)-1-(1-{2-[6ВЕРХ. Фракції, що містять продукт, об'єднували і фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’випарювали у вакуумі та характеризували за іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон допомогою ВЕРХ-УФ-ELSD-MC. Виміряний час 21. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6-фторспіро утримування при ВЕРХ, виміряна молекулярна [ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]етил}-3,4маса і чистота в УФ і ELSD показані в таблиці 1. дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон Наступні сполуки одержували за способами, 22. 1-(4-Хлорфеніл)-1-(1-{2-[6вказаними в таблиці 1. Аналітичні дані показані в фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’таблиці 1. іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон Сполуки 23. Фенетиламід 1-{2-[61. 1-(1-{2-[4-(5-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-1фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(4іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової фторфеніл)метанон кислоти 2. 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-індол24. 1-(1-{2-[6-Фторспіро [ізобензофуран3-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н2-іл)метанон ізохінолін-2-іл)-1-(4-метоксифеніл)метанон 3. Фенетиламід 1-{2-[4-(5-фтор-1Н-індол-325. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофураніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-21(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1Нкарбонової кислоти ізохінолін-2-іл)-3-фенілпропан-1-он 4. 1-(1-{2-[4-(5-Фтор-1H-індол-3-іл)піперидин-126. 2-етил-1-(1-{2-[6іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’фенілметанон іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 5. 1-(1-{2-[4-(5-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-127. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофураніл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(21(3Н),4'-піперидин-1'-іл]етил}-3,4-дигідро-1Нфторфеніл)метанон ізохінолін-2-іл)-1-(3-метоксифеніл)метанон 6. 1-(1-{2-[4-(5-Фтор-1Н-індол-3-іл)піперидин-128. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофураніл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-31(3Н),4'-піперидин-1'-іл]етил}-3,4-дигідро-1Нфенілпропан-1-он ізохінолін-2-іл)-2-фенілетанон 7. (3-Хлорпропіл)амід 1-{2-[4-(5-фтор-1Н-індол29. 3-Циклогексил-1-(1-{2-[63-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолінфторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’2-карбонової кислоти іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он 8. (2-Метоксифеніл)амід 1-{2-[4-(5-фтор-1Н30. 2-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6індол-3-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Нфторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’ізохінолін-2-карбонової кислоти іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)етанон 9. Трет-бутиловий естер 1-{2-[4-(5-фтор-1Н31. (3,4-Дихлорфеніл)амід 1-{2-[6індол-3-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Hфторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'ізохінолін-2-карбонової кислоти іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової 10. 3-Хлор-1-(1-{2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3кислоти іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-232. 1-Циклопропіл-1-(1-{2-[6іл)-2,2-диметилпропан-1-он фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’12. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’33. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофураніл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н13. 1-[2-(4-Хлорфенокси)піридин-3-іл]-1-(1-{2ізохінолін-2-іл)-1-піридин-3-ілметанон [6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидан-134. 1-[5-(4-Хлорфеніл)-2-метилфуран-3-іл]-1іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон (1-{2-[6-фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'14. Трет-бутиловий естер 1-{2-[6піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової 35. 2-(4-Хлорфеніл)-1-(1-{2-[6-фторспіро кислоти [ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'-іл]етил}-3,415. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофурандагідро-1H-ізохінолін-2-іл)етанон 1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н36. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофуранізохінолін-2-іл)-1-фенілметанон 1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1H16. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофуранізохінолін-2-іл)-2-метилпропан-1-он 1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н37. (2-Етилфеніл)амід-1-{2-[6ізохінолін-2-іл)-1-паратолілметанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'17. 1-(1-{2-[6-Фторспіро[ізобензофураніл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-карбонової 1(3Н),4'-піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1Нкислоти ізохінолін-2-іл)-1-(2-метоксифеніл)метанон 38. N-[1-{2-[2-(1-Циклогептилметаноїл)-1,2,3,418. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[6тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 47 81755 48 39. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-358. N-[1-{2-[2-(1-циклопентилметаноїл)-1,2,3,4метилспіро[ізобензофуран-1-(3Н),4'-піперидин-1’тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3іл]]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 40. 1-Циклогептил-1-{1-[1-ацетилспіро[2,359. 1-Циклогептил-1-{1-[2-(4-фенілпіперидин-1дигідро-1H-індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-3,4іл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 60. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[6-фтор-341. N-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиніл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 4-іл)ацетамід 61. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(342. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[6трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-262. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'43. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6-фтор-3іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-2метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 63. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[644. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[5-фтор-1фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'метансульфонілспіро[2,3-дигідро-1H-індол-3,4'іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-2піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2іл)метанон іл)метанон 64. 1-(1-{2-[4-(6-Фторбензо[d]ізоксазол-345. 1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиніл)-1-(4-фторфеніл)метанон 4-іл)-1-піперидин-1-ілметанон 65. 1-[1-(2-{2-[1-(4-Фторфеніл)метаноїл]46. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[5-фтор-11,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4метансульфонілспіро[2,3-дигідро-1Н-індол-3,4'фенілпіперидин-4-іл]-1-піперидин-1-ілметанон піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-266. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(3іл)метанон фторфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н47. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Нізохінолін-2-іл)метанон індол-3-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н67. 8-{2-[2-(1-Циклогептилметаноїл)-1,2,3,4ізохінолін-2-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-1-феніл-1,3,848. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[4-(3триазаспіро[4,5]декан-4-он трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,468. 1-циклогептил-1-(1-{2-[6дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'49. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[6-фтор-3піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметоксиметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’1Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-269. 1-[1-(2-{2-[1-(2-Фторфеніл)метаноїл]іл)метанон 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-450. 1-Циклопентил-1-{ 1-[спіро[2,3-дигідро-1Hфенілпіперидин-4-іл]-1-(4-метилпіперазин-1індол-3,4'-піперидин-1-іл]етил]-3,4-дигідро-1Ніл)метанон ізохінолін-2-іл}метанон 70. Етиловий естер 1-{2-[2-(151. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[5-фтор-1циклогептилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолінметансульфонілспіро[2,3-дигідро-1Н-індол-3,4' 1-іл]етил}-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти піперидин-1'-іл] етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-271. 1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,4іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин52. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6-фтор-34-іл)етанон метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’72. 1-циклопентил-1-(1-{2-[6іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-2трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл)метанон піперидин-1'-іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси53. 1-(2-Фторфеніл)-1-(1-{2-[61Н-ізохінолін-2-іл)метанон фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’73. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Hіл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон індол-3-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H54. 1-циклогептил-1-(1-{2ізохінолін-2-іл)метанон [спіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'74. 1-(1-{2-[2-(1-Циклопентилметаноїл)-1,2,3,4іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин55. 1-циклогептил-1-(1-{2-[6-фтор-34-іл)етанон метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’75. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-2трифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'іл)метанон піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси56. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)піперидин-11Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-176. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1циклогептилметанон іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1-(457. 1-Циклопентил-1-(1-{2-[5фторфеніл)метанон ізопропілспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин77. 1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-1,2,3,41’-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4-іл)-1-(4фторфеніл)метанон 49 81755 50 78. 1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-6,799. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(3диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4фторфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Нфенілпіперидин-4-іл)-1-(4-метилпіперазин-1ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 100. 1-Циклогептил-1-{1-[спіро[2,3-дигідро-1Н79. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1індол-3,4'-піперидин-1’-іл]етил]-3,4-дигідро-6,7іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1диметокси-1H-ізохінолін-2-іл]метанон циклопентилметанон 101. N-(1-{2-{2-(1-циклопентилметаноїл)80. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[4-(31,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4фенілпіперидин-4-іл)ацетамід дагідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 102. 1-(1-{2-[4-(6-Фторбензо[d]ізоксазол-381. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2[спіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл)-1-(2-фторфеніл)метанон іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 103. 1-циклогептил-1-(1-{282. 1-циклопентил-1-(1-{2-[4[спіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'фторспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-2іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон іл)метанон 83. 1-(2-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6-фтор-3104. Етиловий естер 1-{2-[2-(1метилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’циклопентилметаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1Н-ізохінолін-21-іл]етил}-4-фенілпіперидин-4-карбонової кислоти іл)метанон 105. 1-(1-{2-[4-(484. N-[4-(3-Фторфеніл)-1-(2-{2-[1-(4Диметиламінофеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4фторфеніл)метаноїл]-1,2,3,4-тетрагідроізохіноліндигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(41-іл} етил)піперидин-4-іл] ацетамід фторфеніл)метанон 85. 1-(2-Фторфеніл)-1-{1-[спіро[2,3-дигідро-1Н106. 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(4індол-3,4'-піперидин-1'-іл]етил]-3,4-дигідро-1Нізопропілфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідроізохінолін-2-іл}метанон 1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 86. 1-циклогептил-1-(1-{2-[5-фтор-1107. 1-[1-(2-{2-[ 1-(4-Фторфеніл)метаноїл]метансульфонілспіро[2,3-дигідро-1Н-індол-3,4'1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4піперидин-1’-іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметоксифенілпіперидин-4-іл]етанон 1H-ізохінолін-2-іл)метанон 108. 1-[1-(2-{2-[1-(2-Фторфеніл)метаноїл]87. 1-(1-{2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-6,71,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4фенілпіперидин-4-іл]етанон фенілпіперидин-4-іл)-1-піперидин-1-ілметанон 109. 1-[1-(2-{2-[1-(2-Фторфеніл)метаноїл]88. 1-{1-[2-(4-Бензилпіперидин-1-іл)етил]-3,41,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл}етил)-4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}-1-циклогептилметанон фенілпіперидин-4-іл]-1-піперидин-1-іл-метанон 89. 1-(2-Фторфеніл)-1-(1-{2-[6110. 1-циклопентил-1-{1-[2-(4-фенілпіперидинтрифторметилспіро[ізобензофуран-1(3Н),4'1-іл)етил]-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл}метанон піперидин-1'-іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси111. 1-(2-Фторфеніл)-1-(1-{2-[61H-ізохінолін-2-іл)метанон фторєпіро[ізобензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1'90. 1-(1-{2іл]етил}-3,4-дигідро-6,7-диметокси-1H-ізохінолін-2[(Хлортрифторметилфеніл)гідроксипіперидин-1іл)метанон іл]етил}-6,7-диметокси-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2112. 1-(4-Фторфеніл)-1-(1-{2-[5,6іл)-1-циклогептилметанон дифторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’91. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)-4іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-метанон гідроксипіперидин-1-іл]етил}-6,7-диметокси-3,4113. 1-(4-Фторфеніл)-1-(2-[6дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-циклогептилметанон фторспіро[бензофуран-1(3Н),4'-піперидин-1’92. 1-Циклогептил-1-(1-{2-[4-(2іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 13опропоксифеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4114. 3,3-Диметил[1-{2-[спіро(5дипдро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}93. 1-(1-{2-[4-(7-Хлор-1H-індол-3-іл)піперидин3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-1115. Циклогексил[1-{2-[спіро(5циклопентилметанон фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1'-іл)]етил}94. 1-циклопентил-1-(1-{2-[4-(2,33,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4116. Циклогексил(1-{2-[спіро(5дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1'95. 1-(1-{2-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7іл)]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2117. Циклогексил[1-{2-[спіро(бензофуран-3Ніл)-1-(4-фторфеніл)метанон 1,4'-ілперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Н96. Л^-[1-{ 2-[2-(1-циклогептилметаноїл)-6,7ізохінолін-2-іл)метанон диметокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4118. Циклогексил(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол-3(3-фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-297. 1-(4-Фторфеніл)-1-{1-[2-(4-фенілпіперидиніл)метанон 1-іл)етил]-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл}метанон 119. N-{1-[2-(2-Циклогексанкарбоніл-1,2,3,498. 1-(1-{2-[4-(6-Хлор-1Н-індол-3-іл)піперидинтетрагідроізохінолін-1-іл)етил}-4-фенілпіперидин1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-1-(44-іл}ацетамід фторфеніл)метанон 51 81755 52 120. 3,3-Диметил-1-(1-{2-[4-(3142. 2-Бензилокси[1-{2-[спіро(5трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]етан-1-он 121. Циклогексил(1-{2-[4-(3143. 1-(1-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфеніл)трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,44-гідроксипіперидин-1-іл]етил}-6,7-диметокси-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-3,3-диметилбутан-1-он 122. Циклогексил(1-{2-[4-(4144. 1-(1-{2-[4-(2,3-Дигідробензофуран-7диметиламінофеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл)-3,3-диметилбутан-1-он 123. 3-Феніл-[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран145. 3,5,5-Триметил-1-(1-{2-[4-(32Н-3,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Нтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4ізохінолін-2-іл]пропанон дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)гексан-1-он 124. (1-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфеніл)-4146. 2,2-Диметил[1-{2-[спіро(5гідроксипіперидин-1-іл]етил}-6,7-диметокси-3,4фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)циклогексилметанон 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]пропан-1-он 125. 2-Фенокси[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран147. З-циклогексил-1-(1-{2-[4-(32Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Нтрифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4ізохінолін-2-іл]етан-1-он дигідро-7Я'ізохінолін-2-іл)пропан-1-он 126. Бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[спіро(5148. Фуран-2-іл[1-{2-[спіро(5-фторбензофуранметилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1’2Н-3,4'-піперидин-1-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Ніл)]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон ізохінолін-2-іл]метанон 127. Циклогексил(1-{2-[4-(4149. N-(4-Феніл-1-{2-[2-(3,5,5ізопропілфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідротриметилгексаноїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-11Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід 128. 2-пропіл[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран150. Хіноксалін-2-іл[1-{2-[спіро(52Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Нфторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}ізохінолін-2-іл]пентан-1-он 3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]метанон 129. 2,2-Диметил-3-хлор[1-{2-[спіро(5151. 3-Циклогексил[1-{2-[спіро(5фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]пропан-1-он 3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]пропан-1-он 130. Циклогексил(1-{2-[4-(2,3152. Бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(2,3дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон 131. 3,3-Диметил(1-{2-[спіро(5153. Бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(2метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1'метил-1Н-індол-3-іл)піперидин-1-іл] етил}-3,4іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он дигідро-1Н-Ізохінолін-2-іл)метанон 132. Бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(3154. (Тетрагідропіран-4-іл)-(1-{2-[4-(3трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон 133. 2-Етил-1-(1-{2-[4-(3155. 2-Пропіл-1-(1-{2-[4-(3трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)бутан-1-он дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пентан-1-он 134. 2-Бензилокси(1-{2-[спіро(5156. 2-етил[1-{2-[спіро(5-фторбензофуран-2Нметилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1’3,4'-піперидин-1'-іл)]етил}-3,4-дигідро-1Hіл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)етан-1-он ізохінолін-2-іл]бутан-1-он 135. Бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл[1-{2-[спіро(5157. 3-Феніл-1-(1-{2-[4-(3фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,43,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл]метанон дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он 136. (1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1158. 3,3-Диметил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Н-індоліл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-23-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолініл)циклогексилметанон 2-іл)бутан-1-он 137. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1159. (1-{2-[4-(4-Хлор-3-трифторметилфеніл)-4іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-3,3 гідроксипіперидин-1-іл]етил}-6,7-диметокси-3,4диметилбутан-1-он дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-(2,2138. 3,5,5-Триметил[1-{2-[спіро(5дихлорциклопропіл)метанон фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}160. 1,2,3,4-Тетрагідронафталін-2-іл(1-{23,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]гексан-1-он [спіро(5-метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1139. 3,5,5-Триметил(1-{2-[спіро(5іл)]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1'161. (4-Метилсульфанілфеніл)-(1-{2-[4-(3іл)]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)гексан-1-он трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4140. 2-Фенокси(1-{2-[спіро(5дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1'162. 3,5,5-Триметил-1-(1-{2-[4-(2-метил-1Hіл)]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)етан-1-он індол-3-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1H141. (1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1ізохінолін-2-іл)гексан-1-он іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-(2,2дихлорциклопропіл)метанон 53 81755 54 163. 3-Феніл(1-{2-[спіро(5183. N-[1-{2-[2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1’тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3іл)]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) 164. Фуран-2-іл(1-{2-[4-(3184. N/-[(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(4трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4ізопропілбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) 165. 2-Беюилокси-1-(1-{2-[4-(2-метил-1H-індол185. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(43-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолінметилбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-12-іл)етанон іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) 166. 1-(1-{2-[4-(4-Хлорфеніл)піперидин-1186. N-[1-{2-[2-(3-хлорбензоїл)-1,2,3,4іл]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-2тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3феноксиетанон фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) 167. Хіноксалін-2-іл(1-{2-[спіро(5187. N-[1-{2-[2-(2-бромбензоїл)-1,2,3,4метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1'тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл] ацетамід (енантіомер) 168. 2,2-Диметил-1-(1-{2-[4-(3188. N-(1-{2-[2-(4-бромбензоїл)-1,2,3,4трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиндигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)-пропан-1-он 4-іл)ацетамід (енантіомер) 169. (2,2-Дихлорциклопропіл)-(1-{2-[4-(3189. N-(1-{2-[2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,4трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил]-4-фенілпіперидин-4дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон іл)ацетамід (енантіомер) 170. 4-Метилсульфанілфеніл(1-{2-[спіро(5190. N-[1-{2-[2-(2,4-дихлорбензоїл)-1,2,3,4метилізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1’тетрагідроізохінолін-1-іл]етил]-4-(3іл)]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл] ацетамід (енантіомер) 171. (2,2-Дихлорциклопропіл)-(1-{2-[4-(2,3191. N-[1-{2-[2-(бензо[1,2,5]оксадіазол-5дигідробензофуран-7-іл)піперидин-1-іл]етил}-3,4карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)метанон (3-фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 172. 1-(1-{2-[4-(4-Ізопропілфеніл)піперидин-1(енантіомер) іл]етил}-3,4-дигідро-1H-ізохінолін-2-іл)-3,5,5192. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(нафталін-1триметилгексан-1-он карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1173. 2,2-Дихлорциклопропіл(1-{2іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) [спіро(ізобензофуран-3Н-1,4'-піперидин-1’193. N-[1-[2-(2-циклопентанкарбоніл-1,2,3,4іл)]етил}-3,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)метанон тетрагідроізохінолін-1-іл)етил]-4-(3174. N-(4-феніл-1-{2-[2-(1,2,3,4фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) тетрагідронафталін-2-карбоніл)-1,2,3,4194. N-(1-{2-[2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}піперидин-4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидиніл)ацетамід 4-іл)ацетамід (енантіомер) 175. Бензо[1,2,5]оксадіазол-5-іл(1-{2-[4-(4195. N-[1-{2-[2-(бензо[b]тіофен-3-карбоніл)хлорфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4-дигідро-1Н1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3ізохінолін-2-іл)метанон фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) 176. N-(1-{2-[2-(3,3-Диметилбутирил)-1,2,3,4196. N-[1-{2-[2-(6-фтор-4Н-бензо[1,3]діоксин-8тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-феніл-піперидинкарбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-44-іл)ацетамід (3-фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід 177. 3-Хлор-2,2-диметил-1-(1-{2-[4-(3(енантіомер) трифторметилфеніл)піперидин-1-іл]етил}-3,4197. N-[1-{2-[2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл)пропан-1-он тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3178. Тетрагідропіран-4-іл[1-{2-[спіро(5фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід(енантіомер) фторбензофуран-2Н-3,4'-піперидин-1’-іл)]етил}198. N-[1-{2-[2-(2-фторбензоїл)-1,2,3,43,4-дигідро-1Н-ізохінолін-2-іл]бутан-1-он тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3Наступні сполуки одержували у вигляді фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід(енантіомер) енантіомерів способом В, виходячи з енантіомера 199. N-(1-{2-[2-(4-метилбензоїл)-1)2,3,42 відповідних амінів формули V. Аналітичні дані тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинпоказані в таблиці 1. 4-іл)ацетамід(енантіомер) Сполуки 200. N-[1-{2-[2-(2-хлорбензоїл)-1,2,3,4179. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(2тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(3метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід(енантіомер) іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід(енантіомер) 201. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(4180. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(2метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід(енантіомер) іл]етил} піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) 202. N-(1-{2-[2-(3-хлорбензоїл)-1,2,3,4181. N-[1-{2-[2-(4-хлорбензоїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(34-іл)ацетамід(енантіомер) фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід (енантіомер) 203. N-(1-{2-[2-(4-фторбензоїл)-1,2,3,4182. N-[1-{2-[2-(4-бромбензош)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидинтетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-(34-іл)ацетамід(енантіомер) фторфеніл)піперидин-4-іл]ацетамід(енантіомер) 55 81755 204. N-{1-[2-(2-циклогептанкарбоніл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл)етил]-4-фенілпіперидин4-іл}ацетамід(енантіомер) 205. N-(1-{2-[2-(3-бромбензоїл)-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин4-іл)ацетамід(енантіомер) 206. 2-N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(3метоксибензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) 207. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(тіофен-3карбоніл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1іл]етил}піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) 208. N-(4-(3-фторфеніл)-1-{2-[2-(4-піразол-1ілбензоїл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-1-іл]етил} піперидин-4-іл)ацетамід (енантіомер) 209. N-(1-{2-[2-(нафталін-1-карбоніл-1,2,3,4тетрагідроізохінолін-1-іл]етил}-4-фенілпіперидин4-іл)ацетамід (енантіомер) 56 57 81755 58 59 81755 60