Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку

Реферат: Даний винахід включає методи/способи і проміжні сполуки для одержання сполук, що мають структурну формулу (І): UA 113831 C2 (12) UA 113831 C2 O O S H N N NH2 O X , (I) де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресне посилання на споріднені заявки За даною заявкою вимагається пріоритет згідно з попередньою заявкою США № 61/085206, поданою 31 липня 2008 року і озаглавленою "Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку", і попередньою заявкою США № 61/167654, поданою 8 квітня 2009 року і озаглавленою "Способи і проміжні сполуки для одержання підсилювачів солодкого смаку". Описи вказаних двох заявок включені в даний документ за допомогою посилання у всій своїй повноті для всіх цілей. Галузь техніки, до якої належить винахід Даний винахід стосується проміжних сполук і способів/методів одержання сполук, що мають структурну формулу (I), або їх солей, як описано нижче. Попередній рівень техніки винаходу Ожиріння, діабет і серцево-судинні захворювання являють собою проблеми здоров'я, що глобально збільшуються, які зростають з небезпечними швидкостями в Сполучених Штатах. Цукор і калорії являють собою ключові компоненти, які можуть бути обмежені, щоб надавати позитивну поживну дію на здоров'я. Високоінтенсивні підсолоджуючі речовини можуть забезпечувати солодкість цукру з різними смаковими якостями. Внаслідок того, що вони є набагато солодшими, ніж цукор, потрібно набагато менше підсолоджуючої речовини, щоб замінити цукор. Високоінтенсивні підсолоджуючі речовини мають широкий діапазон хімічно різних структур і, отже, мають різні властивості, такі як, але без обмеження, запах, аромат, відчуття смаку і післясмак. Такі властивості, особливо аромат і післясмак, як добре відомо, змінюються протягом часу дегустування, так що кожний залежний від часу профіль є специфічним для підсолоджуючої речовини (Tunaley А., "Perceptual Characteristics of Sweeteners", Progress in Sweeteners, Grenby T.H., Ed. Elsever Applied Science, 1989). Підсолоджуючі речовини, такі як сахарин і калієва сіль 6-метил-1,2,3-оксатіазин-4(3Н)-он2,2-діоксиду (калійацесульфам), звичайно характеризуються як такі, що мають гіркий і/або металевий післясмак. Затверджують, що продукти, одержані з 2,4-дигідроксибензойною кислотою, демонструють зменшений небажаний післясмак, пов'язаний з підсолоджуючими речовинами, і функціонують таким чином при концентраціях нижче концентрацій, при яких сприймається їх власний смак. На протилежність цьому, деякі високоінтенсивні підсолоджуючі речовини, особливо сукралоза (1,6-дихлор-1,6-дидезокси-β-D-фруктофуранозил-4-хлор-4дезокси-α-D-галактопіранозид) і аспартам (складний метиловий ефір N-L-α-аспартил-Lфенілаланіну), демонструють чистий солодкий смак, дуже схожий на смак цукру (Wiet S.G. and Miller G.A., Food Chemistry, 58(4): 305-311 (1997)). Іншими словами, такі сполуки не характеризуються як такі, що мають гіркий або металевий післясмак. Однак повідомляється, що висока інтенсивність підсолоджуючих речовин, таких як сукралоза і аспартам, має проблеми доставки солодкості, тобто уповільнене настання і тривалість солодкості (Wiet S.G. et al., J. Food Sci., 58(3): 599-602, 666 (1993)). Отже, є необхідність в підсилювачах солодкого смаку з необхідними характеристиками. Повідомляють, що екстрацелюлярний домен, наприклад домен Venus flytrap (венерина мухоловка), хемосенсорного рецептора, зокрема, один або декілька інтерактивних сайтів всередині домену Venus flytrap являють собою придатну мішень для сполук або інших об'єктів для модулювання хемосенсорного рецептора і/або його лігандів. Повідомляють, що деякі сполуки, включаючи сполуки, що мають структурну формулу (I), мають чудові властивості посилення солодкого смаку і описані в чотирьох патентних заявках, перерахованих нижче. (1) Патентна заявка США № 11/760592, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана 8 червня 2007 року; (2) патентна заявка США № 11/836074, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана 8 серпня 2007 року; (3) патентна заявка США № 61/027410, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана 8 лютого 2008 року; і (4) міжнародна заявка № РСТ/US2008/065650, озаглавлена "Модулювання хемосенсорних рецепторів і асоційованих з ними лігандів", подана 3 червня 2008 року. Зміст вказаних заявок включений в даний опис за допомогою посилання у всій своїй повноті для всіх цілей. Відповідно, даний винахід надає проміжні сполуки і способи/методи поліпшення синтезу в лабораторному масштабі таких підсилювачів солодкого смаку, і одержання їх солей. Суть винаходу У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (I): 1 UA 113831 C2 який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (II): 5 10 15 20 , 1 з основою або активуючим реагентом, де R являє собою -CN або -С(О)NH2; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (I): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (III): , з NH2(S)2NH2 або Cl-S(О)2-NH2 необов'язково в присутності основи, для забезпечення безпосереднього одержання сполуки, що має структурну формулу (I), або, альтернативно, для одержання сполуки, що має структурну формулу (II), яку надалі піддають взаємодії з неорганічною основою або активуючим реагентом, з одержанням сполуки, що має структурну 1 формулу (I), де R являє собою -CN або -С(О)NH2; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (I): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (VII): 25 , з NH3 або NH3•H2O; де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, 7 гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і R являє собою відхідну групу, вибрану з групи, що складається з галогену, -OМs, -OТs і -OТf. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Ib): 2 UA 113831 C2 який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (I): 5 10 , з неорганічною основою на основі лужного металу або лужноземельного металу, де М являє собою катіон лужного металу або лужноземельного металу; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; n дорівнює 1, коли М являє собою катіон лужного металу, і n дорівнює 2, коли М являє собою катіон лужноземельного металу. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Ia): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IIc1): 15 20 25 , з гідроксидною або алкоксидною основою у водному розчині в температурному інтервалі 8 приблизно від 25 до 95 °C, де Y являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і R являє собою С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIc1): який включає додавання розчину сполуки, що має структурну формулу (IIIc1): , в змішаному розчиннику з метиленхлориду і диметилацетаміду, до розчину Cl-S(О)2-NH2 в метиленхлориді, з утворенням реакційної суміші, і витримування реакційної суміші приблизно при кімнатній температурі приблизно протягом приблизно від 6 до 18 годин, де Y являє собою 8 С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і R являє собою С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIIc1): 3 UA 113831 C2 8 15 який включає взаємодію OH-Y-C(О)-NHR із сполукою формули: , в присутності основи, з утворенням першого розчину суміші; концентрування першого розчину суміші, з утворенням концентрованого першого розчину суміші, де об'єм концентрованого першого розчину суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 50 % об'єму першого розчину суміші; розбавлення концентрованого першого розчину суміші простим ефіром, з утворенням другого розчину суміші; концентрування другого розчину суміші, з утворенням концентрованого другого розчину суміші, де об'єм концентрованого другого розчину суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 50 % об'єму другого розчину суміші; розбавлення концентрованого другого розчину суміші етилацетатом, з утворенням третього розчину суміші, і концентрування третього розчину суміші, з утворенням концентрованого третього розчину суміші; де Y являє собою С1-С12-алкілен або С1-С128 алкенілен; і R являє собою С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сульфамоїлхлориду: 20 який включає взаємодію хлорсульфонілізоціанату з мурашиною кислотою в присутності органічного аміну. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (XI): 5 10 25 30 35 40 який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (XII): (XII), з 8 NH2R при тиску більш високому, ніж стандартний атмосферний тиск, при температурі більш 8 12 високій, ніж приблизно 80 °C, де Y являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і R і R являють собою незалежно С1-С12-алкіл. Докладний опис винаходу Даний винахід надає проміжні сполуки і методи/способи одержання сполук, що мають структурну формулу (I), і їх солей у великому масштабі, такому як, наприклад, масштаб від кілограма до метричної тонни. Переваги даних проміжних сполук і методів/способів включають щонайменше наступні: (а) адаптування синтезу сполук формули (I) з "будівельних блоків", які є комерційно доступними в кількостях від кг до метричної тонни і по прийнятній ціні; (b) адаптування синтезу сполук формули (I) з використанням реагентів і розчинників, які сумісні зі способом великого масштабу; с) поліпшення загальних виходів синтезів із зменшенням сумарної ціни, в порівнянні з лабораторними синтезами; (d) очищення проміжних сполук з використанням методів кристалізації замість хроматографії на силікагелі і, тим самим, по суті зменшення часу і ціни продукції. Перед конкретно описуваними варіантами здійснення і прикладами даного винаходу запропоновані наступні визначення. Визначення "Активуючий реагент", як використано в даному описі, означає реагент, який може реагувати з однією з вихідних речовин хімічної реакції, з утворенням однієї або більше активних проміжних сполук, які надалі сприяють завершенню реакції. Активна проміжна сполука може бути недостатньо стабільною для відділення і характеризації. Приклади активуючого реагенту включають, але не обмежуються ними, реагенти сполучення, використовувані в 4 UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 амідних/пептидних синтезах, такі як карбодіімідна сполука (EDC, DCC, DIC і подібне) і бензотриазольні сполуки (такі як HOBt і HOAt); деякі оксиди і хлориди (такі як Р 2О5 і POCl3); реагент, який реагує з молекулою з утворенням відхідної групи (такий як MsCl, Tf 2O і реагенти для реакції Міцунобу); і т. д. "Лужний метал", як використано в даному описі, означає ряд елементів, що включають 1 групу (по класифікації IUPAC) періодичної таблиці, включаючи літій (Li), натрій (Na), калій (K), рубідій (Rb), цезій (Cs) і францій (Fr). Переважно, лужний метал являє собою Li, Na або K. "Лужноземельний метал", як використано в даному описі, означає ряд елементів, що включають 2 групу (по класифікації IUPAC) періодичної таблиці, включаючи берилій (Ве), магній (Mg), кальцій (Ca), стронцій (Sr), барій (Ba) і радій (Ra). Переважно, лужноземельний метал являє собою Mg або Са. "Аміак" стосується газу, що має формулу NH3, або його розчину. Переважно, аміак являє собою водний розчин NH3. "Алкілом" позначають одновалентну групу, одержану з насиченого вуглеводню видаленням одного атома водню. Насичений вуглеводень може містити первинні, вторинні або третинні атоми вуглецю. Такі атоми вуглецю можуть бути розташовані у вигляді нерозгалуженого або розгалуженого ланцюга або у вигляді циклічного кільця або їх комбінації. Наприклад, алкільна група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто, С1-С20), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто, С1-С12-алкіл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто, С1-С6-алкіл). Приклади придатних алкільних груп включають, але не обмежуються ними, метил, (Ме, -СН3), етил (Et, -CH2-CH3), 1пропіл (n-Pr, н-пропіл, -СН2СН2СН3), 2-пропіл (i-Pr, ізопропіл, -СН(СН3)2), 1-бутил (n-Bu, н-бутил, -СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропіл (i-Bu, ізобутил, -СН2СН(СН3)2, 2-бутил (s-Bu, втор-бутил, СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл (t-Bu, трет-бутил, -С(СН3)3), 1-пентил (н-пентил, -СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (-СН(СН3)СН2СН2СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2-метил-2бутил (-С(СН3)2СН2СН3), 3-метил-2-бутил (-СН(СН3)СН(СН3)2), 2-метил-1-бутил (СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (-СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 2-гексил (-СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3гексил (-СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), 2-метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2-пентил (СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2-пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (С(СН3)(СН2СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2), 2-метил-3-пентил (-СН(СН2СН3)2СН(СН3)2), 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3) і октил (-(СН2)7СН3). "Алкілен" означає двовалентну групу, одержану з алкілу видаленням одного водневого атома. Тобто, "алкілен" може бути насиченим, що має нерозгалужений або розгалужений ланцюг, або циклічним вуглеводневим радикалом, що має два одновалентних радикальних центри, одержаним видаленням двох водневих атомів від одного і того ж або двох різних атомів вуглецю вихідного алкану. Наприклад, алкіленова група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю, від 1 до 12 атомів вуглецю або від 1 до 6 атомів вуглецю. Конкретні алкіленові радикали включають, але не обмежуються ними, метилен (-СН2-), 1,1-етил (-СН(СН3)-), 1,2-етил (-СН2СН2), 1,1-пропіл (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропіл (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропіл (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутил (СН2СН2СН2СН2-) і подібні. "Алкеніл" означає одновалентну групу, одержану з вуглеводню видаленням одного атома водню, де вуглеводень містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Наприклад, алкенільна група може мати від 1 до 20 атомів вуглецю (тобто С1-С20-алкеніл), від 1 до 12 атомів вуглецю (тобто С1-С12-алкеніл) або від 1 до 6 атомів вуглецю (тобто С1-С6алкеніл). Конкретні алкенільні групи включають, але не обмежуються ними, етеніл, проп-1-ен-1іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл (аліл), циклопроп-1-ен-1-іл, циклопроп-2-ен-1-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2-метилпроп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн2-іл, циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл і подібні. "Алкенілен" означає двовалентну групу, одержану з алкенілу видаленням одного водневого атома. Тобто, "алкенілен" може бути ненасиченим, з розгалуженим або нерозгалуженим ланцюгом, або циклічним ненасиченим вуглеводневим радикалом, що має два одновалентних радикальних центри, одержаним видаленням двох водневих атомів від одного і того ж або різних атомів вуглецю вихідного алкену. "Алкокси" означає одновалентний радикал -OR, де R являє собою алкіл або алкеніл. "Основа" означає речовину, молекула якої або іон може сполучатися з протоном (водневим іоном), речовину, здатну віддавати пару електронів (кислоті) для утворення координаційного ковалентного зв'язку. Основа може бути неорганічною або органічною. Приклади основи включають, але не обмежуються ними, гідроксид натрію, гідрид натрію, аміак, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU) і 4-диметиламінопіридин (DMAP). "Галоген" означає одновалентну групу, одержану з елементного галогену, що включає фтор, хлор, бром, йод і астатин. 5 UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 "Відхідною групою" позначають функціональну групу, здатну відщеплюватися від хімічної речовини. Приклади відхідної групи включають, але не обмежуються ними, алкокси, гідрокси, карбоксилат, фтор, хлор, бром, йод, азид, тіоціанат, нітро, мезилат (-OМs), тозилат (-OTs), трифлат (-OТf) і т. д. "Гетероалкіл" або "гетероалкеніл" означає алкіл або алкеніл, відповідно, в якому один або декілька атомів вуглецю (і необов'язково які-небудь зв'язані атоми водню), кожний незалежно один від іншого, являють собою замінені однаковими або різними гетероатомами або групами гетероатомів. Подібним чином, "гетероалкілен" або "гетероалкенілен" означає алкілен або алкенілен, відповідно, в якому один або декілька атомів вуглецю (і необов'язково які-небудь зв'язані атоми водню), кожний незалежно один від іншого, являють собою замінені однаковими або різними гетероатомами або групами гетероатомів. Конкретні гетероатоми або групи гетероатомів, які можуть замінювати атоми вуглецю, включають, але не обмежуються ними, -О-, -S-, -N-, -Si-, -NH-, -S(О)-, -S(О)2-, -S(О)NH-, -S(О)2NH- і подібні, і їх комбінації. Гетероатоми і групи гетероатомів можуть бути замінені в будь-якому прийнятному положенні алкілу або алкенілу. Конкретні гетероатомні групи, які можуть бути включені в такі групи, включають, але a a a не обмежуються ними, -О-, -S-, -О-О-, -S-S-, -О-S-, -N(R )2-, =N-N=, -N=N-, -N=N-N(R )2, -PR -, a a a -P(О)2-, -POR -, -О-P(О)2-, -SO-, -SО2-, -Sn(R )2- і подібні, де кожний R являє собою незалежно водень, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, арилалкіл, заміщений арилалкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклогетероалкіл, заміщений циклогетероалкіл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилалкіл, заміщений гетероарилалкіл або захисну групу. "Захисна група" означає групу атомів, які, після приєднання до реакційноздатної функціональної групи в молекулі, маскують, зменшують або запобігають реакційній здатності функціональної групи. Приклади захисних груп можна знайти в публікації Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry" (Wiley, 2nd ed. 1991), і Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996). Репрезентативні амінозахищені групи включають, але не обмежуються ними, формільні, ацетильні, трифторацетильні, бензильні, бензилоксикарбонільні ("CBZ"), трет-бутоксикарбонільні ("Вос"), триметилсилільні ("TMS"), 2-триметилсилілетансульфонільні ("SES"), тритильні групи, алілоксикарбонільні, 9флуоренілметилоксикарбонільні ("FMOC"), нітровератрилоксикарбонільні ("NVOC") і подібні. Репрезентативні гідроксизахищені групи включають, але не обмежуються ними, такі, де гідроксигрупа є або ацильованою, або алкілованою, такі як бензилові і тритилові прості ефіри, а також прості алкілові ефіри, тетрагідропіранілові прості ефіри, триалкілсилілові прості ефіри і алілові прості ефіри. Термін "заміщений", коли застосовують для модифікування специфічної групи або радикала, означає, що один або декілька атомів водню специфічної групи або радикалів, кожний незалежно один від іншого, замінені однаковими або різними замісниками. Заміщувальні групи, використовувані для заміщення насичених атомів вуглецю в специфічній групі або радикалі, c b b d b включають, але не обмежуються ними, -R , галоген, -O-, =О, -OR , -SR , -S-, =S, -N(R )2, =NR , b b b =N-OR , тригалогенметил, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NО2, =N2, -N3, -S(О)2R , -S(О)2NR , b b b b S(О)2О-, -S(О)2OR , -OS(О)2R , -OS(О)2О , -OS(О)2OR , -P(О)(О )2, -P(О)(OR )(О ), b b b b b b b b d P(О)(OR )(OR ), -C(О)R , -C(S)R , -C(NR )R , -C(О)О , -C(О)OR , -C(S)OR , -C(О)N(R )2, b d b b b b b b b b C(NR )N(R )2, -OC(О)R , -OC(S)R , -OC(О)О , -OC(О)OR , -OC(S)OR , -NR C(О)R , -NR C(S)R , b b b b b b d b b b b b d c NR C(О)О , -NR C(О)OR , -NR C(S)OR , -NR C(О)N(R )2, -NR C(NR )R і -NR C(NR )N(R )2, де R вибраний з групи, що складається з алкілу, циклоалкілу, гетероалкілу, циклогетероалкілу, b арилу, арилалкілу, гетероарилу і гетероарилалкілу; кожний R незалежно являє собою водень, c d b d захисну групу або R ; і кожний R незалежно являє собою R або, альтернативно, два R можуть бути взяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, з утворенням 4-, 5-, 6- або 7-членного циклогетероалкілу, який може необов'язково включати від 1 до 4 однакових або різних додаткових гетероатомів, вибраних з групи, що складається з О, N і S. Як специфічні приклади, d N(R )2 означає включення -NH2, -NH-алкілу, N-піролідинілу і N-морфолінілу. Як інший специфічний приклад, заміщений алкіл означає включення -алкілен-О-алкілу, b d -алкіленгетероарилу, -алкіленциклогетероалкілу, -алкілен-С(О)ОR , -алкілен-C(О)N(R )2 і -СН2СН2-С(О)-СН3. Одна або декілька груп замісників, взятих разом з атомами, з якими вони зв'язані, можуть утворювати циклічне кільце, що включає циклоалкіл і циклогетероалкіл. Термін "спирт" означає органічну сполуку, в якій гідроксильна група (-ОН) зв'язана з атомом вуглецю алкілу або заміщеної алкільної групи. Спирт включає первинні, вторинні і третинні спирти. Приклади спирту включають, але не обмежуються ними, метанол, етанол, н-пропанол, ізопропанол, н-бутанол, втор-бутанол і трет-бутанол. Спирт може бути необов'язково додатково заміщеним. 6 UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Термін "алкановий вуглеводень" в даному описі означає органічну сполуку або суміш органічних сполук, які складаються з водню і вуглецю і не містять або містять слідову кількість ненасиченого вуглець-вуглецевого зв'язку. Приклади алканового вуглеводню включають, але не обмежуються ними, гексани і гептани. Термін "основа" означає речовину, яка може акцептувати протони. Приклади основи включають, але не обмежуються ними, гідрид натрію (NaH), гідрид калію (KH), натрійгексаметилдисалазан (NaHMDS), калійгексаметилдисалазан (KHMDS), трет-бутоксид натрію (NaOtBu), трет-бутоксид калію (KОtBu), гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і їх суміш. Термін "гідроксидна або алкоксидна основа" означає основу, дисоціація якої продукує аніон ОН- або RO-, де R являє собою алкільну групу. Приклади гідроксидної основи включають, але не обмежуються ними, гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид кальцію і їх суміш. Приклади алкоксидної основи включають, але не обмежуються ними, метоксид натрію, етоксид натрію, трет-бутоксид натрію і їх суміш. "Кімнатною температурою" позначають нормальну температуру кімнати, в якій люди живуть і ведуть бізнес. У одному прикладі кімнатна температура означає температуру в інтервалі приблизно від 20 до 25 °C. Як використано в даному описі, "полярний апротонний розчинник" означає розчинник, який спільно використовує іонну розчинювальну силу з протонним розчинником, але потребує кислотного водню. Протонний розчинник являє собою розчинник, який має атом водню, зв'язаний з киснем, як в гідроксильній групі, або азот, як в амінній групі. Як правило, будь-яка + молекула розчинника, яка містить здатний до дисоціації Н , такий як фтористий водень, + називають протонним розчинником. Молекули таких протонних розчинників можуть давати Н (протон). На протилежність цьому, апротонні розчинники не можуть давати водень. Апротонні розчинники звичайно мають високу діелектричну константу і високу полярність. Прикладами є диметилсульфоксид (ДМСО), диметилформамід (ДМФА), діоксан, гексаметилфосфоротриамід (НМРТА) і тетрагідрофуран (ТГФ). Термін "органічний амін" в даному описі означає сполуку, що має структурну формулу N(R) 3, де кожний R являє собою незалежно водень, алкіл, алкеніл, арил, гетероарил, гетероалкіл, арилалкіл або гетероарилалкіл, або, альтернативно, два R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють гетероциклічне кільце. Приклади органічного аміну включають, але не обмежуються ними, метиламін, диметиламін, діетиламін, метилетиламін, триетиламін, діізопропілетиламін (DIEA), морфолін, піперидин і їх комбінації. Термін "частинами", як використано в даному описі, означає контрольовану подачу речовини для додавання до іншої речовини або для наповнення реактора або контейнера. Контрольована подача (завантаження) може бути дискретною або безперервною. Подача речовини частинами може включати завантаження речовини однією порцією або декількома порціями. У одному прикладі рідину додають до реакційної суміші протягом тривалого періоду часу шляхом регулювання швидкості подачі рідини. У іншому прикладі тверду речовину додають до реакційної суміші розділенням твердої речовини на декілька порцій і подачі однієї порції твердої речовини у часі. Способи/Методи Даний винахід надає методи/способи одержання сполук, що мають структурну формулу (I), доступні для процесів у великому масштабі. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (I): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (II): 50 , 1 з основою або активуючим реагентом, де R являє собою -CN або -C(О)NH2; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, 7 UA 113831 C2 гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. Наприклад, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IIa): 5 , з активуючим реагентом, з одержанням сполуки формули (I). Альтернативно, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IIb): , з основою, з одержанням сполуки формули (I). У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (I): 10 15 20 який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (III): , з NH2S(О)2NH2 або Cl-S(О)2-NH2 необов'язково в присутності основи з безпосереднім одержанням сполуки, що має структурну формулу (I), або, альтернативно, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (II), за п. 1, яку надалі піддають взаємодії з неорганічною основою або активуючим реагентом, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (I), де 1 R являє собою -CN або -C(О)NH2; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. Наприклад, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IIIa): , з NH2S(О)2NH2 в присутності основи, з одержанням сполуки формули (I). Альтернативно, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IIIa): з Cl-S(О)2-NH2, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (IIb): , 25 8 UA 113831 C2 яку надалі піддають взаємодії з основою, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (I). Альтернативно, даний спосіб може включати взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IIIb): 5 10 з Cl-S(О)2-NH2, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (IIa): яку надалі піддають взаємодії з активуючою сполукою, з одержанням сполуки, що має структурну формулу (I). У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIIb): який включає гідроліз сполуки, що має структурну формулу (IIIa): 15 де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIIb): який включає обробку сполуки, що має структурну формулу (IIIc), аміаком, 20 25 де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, 3 заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і R являє собою галоген або алкокси. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIIa): який включає відновлення сполуки, що має структурну формулу (IV), або обробку сполуки, що має структурну формулу (IV), аміаком, 9 UA 113831 C2 4 5 10 де R являє собою нітро або галоген; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. Наприклад, даний спосіб може включати відновлення сполуки, що має 4 структурну формулу (IV), з одержанням сполуки формули (IIIa), де R являє собою нітро. Альтернативно, спосіб може включати обробку сполуки, що має структурну формулу (IV), 4 аміаком, з одержанням сполуки формули (IIIa), де R являє собою галоген. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IV): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (V): 4 15 з Х-ОН в присутності основи, де R являє собою нітро, -NH2 або галоген; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, 5 гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл, і R являє собою нітро або галоген. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IV): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (VI): 20 25 , 6 4 з Х-R в присутності основи або активуючого реагенту; де R являє собою нітро, -NH2 або галоген; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, 6 заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і R являє собою відхідну групу, вибрану з галогену, -ОМs, -OТs або -OТf. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має формулу (I): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (VII): , 10 UA 113831 C2 5 10 15 з NH3 або NH3•H2O; де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, 7 гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; і R являє собою відхідну групу, вибрану з групи, що включає галоген, OМs, -OТs і -OТf. У переважних варіантах здійснення описаних вище способів Х являє собою С1-С12-алкіл, 2 2 С1-С12-гетероалкіл, С1-С12-алкеніл, С1-С12-гетероалкеніл, -Y-C(О)-OR або -Y-C(О)-NH-R ; Y 2 являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і кожний R являє собою незалежно водень або С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Ia): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (VIII): , 8 з R -NH2 в присутності активуючого реагенту; де Y являє собою С1-С12-алкілен або С1-С128 9 алкенілен; R являє собою С1-С12-алкіл, і R являє собою водень або С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIc): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IX): 20 25 30 , 8 1 з R -NH2 в присутності активуючого реагенту, де R являє собою -CN або -С(О)NH2, кожний 2 R незалежно являє собою водень або С1-С12-алкіл; Y являє собою С1-С12-алкілен або С18 9 С12-алкенілен; R являє собою С1-С12-алкіл, і R являє собою водень або С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIIc): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (Х): , 8 1 з R -NH2 в присутності активуючого реагенту, де R являє собою -CN або -С(О)NH2; Y являє 8 9 собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і R являє собою С1-С12-алкіл, і R являє собою водень або С1-С12-алкіл. 11 UA 113831 C2 5 У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має 6 2 структурну формулу R -Y-C(О)-NH-R , який включає взаємодію сполуки, що має структурну 6 10 2 формулу R -Y-C(О)-R з R -NH2, необов'язково в присутності активуючого реагенту або основи, 2 6 де R являє собою водень або С1-С12-алкіл; R являє собою галоген або гідрокси; Y являє 10 собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; R являє собою відхідну групу, вибрану з групи, 11 12 11 що складається з галогену, -OR , -O-C(=CH2)-OR і ; R являє собою водень або С112 С12-алкіл, і R являє собою С1-С12-алкіл. У переважних варіантах здійснення описаних вище способів сполука, що має структурну формулу (I), являє собою 10 15 або У одному варіанті здійснення даний винахід надає синтези натрієвої солі сполук, що мають структурну формулу (I), придатні для процесів у великому масштабі. Спостерігали, що натрієві солі даних сполук мають поліпшені фізичні властивості, зокрема відносно характеристик поліпшеної розчинності в специфічних розчинниках, які використовують для одержання вихідних розчинів. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Ib): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (I): 20 25 30 35 , з неорганічною основою на основі лужного металу або лужноземельного металу, де М являє собою катіон лужного металу або лужноземельного металу; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл; n дорівнює 1, коли М являє собою катіон лужного металу, і n дорівнює 2, коли М являє собою катіон лужноземельного металу. Переважно, М являє собою катіон натрію. Переважно також, Х являє собою С1-С12-алкіл, С1-С12-гетероалкіл, С1-С12-алкеніл, 2 2 С1-С12-гетероалкеніл, -Y-C(О)-OR або -Y-C(О)-NH-R ; Y являє собою С1-С12-алкілен або С12 С12-алкенілен, і кожний R являє собою незалежно водень або С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення описаних вище способів Х вибраний з групи, що складається з -СН3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH3, -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3 і -CH2CH2CH2CH2OCH2CH3. У переважних варіантах здійснення описаних вище способів сполука, що має структурну формулу (Ib), являє собою 12 UA 113831 C2 або У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (Ia): 5 10 15 20 25 30 який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (IIc1): , з гідроксидною або алкоксидною основою у водному розчині при температурі в інтервалі 8 приблизно від 25 до 95 °C, де Y являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і R являє собою С1-С12-алкіл. У одному конкретному варіанті здійснення гідроксидна основа являє собою гідроксид натрію, гідроксид калію або їх суміш. У одному варіанті здійснення взаємодію здійснюють в температурному інтервалі приблизно від 35 до 85 °C. У одному варіанті здійснення взаємодію здійснюють при температурі в інтервалі приблизно від 40 до 70 °C. Залежно від умов реакції, таких як температура, масштаб і концентрація реакційної суміші, взаємодію можна здійснювати приблизно протягом від 4 до 24 годин. У одному варіанті здійснення взаємодію здійснюють приблизно протягом від 8 до 12 годин. У іншому варіанті здійснення взаємодія додатково включає додавання спирту до реакційної суміші сполуки, що має структурну формулу (IIc1), і гідроксидної основи, з утворенням водно-спиртової суміші, і додавання хлористоводневого розчину до водно-спиртової суміші для доведення рН розчину до інтервалу приблизно від 4 до 5. В одному конкретному варіанті здійснення спирт являє собою метанол, етанол, пропанол або їх суміш. У одному варіанті здійснення хлористоводневий розчин являє собою водний розчин. У одному варіанті здійснення рН водно-спиртової суміші доводять приблизно до 4,1, 4,2, 4,3, 4,4, 4,5, 4,6, 4,7, 4,8 або 4,9. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш сполуки, що має структурну формулу (IIc1), і гідроксидної основи промивають простим ефіром перед додаванням спирту. Приклади простого ефіру включають, але не обмежуються ними, простий диметиловий ефір, простий діетиловий ефір, простий діізопропіловий ефір, простий ди-трет-бутиловий ефір, простий метил-трет-бутиловий ефір або їх суміш. У одному конкретному варіанті здійснення сполука, що має структурну формулу (Ia), являє собою . У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIc1): 13 UA 113831 C2 який включає додавання розчину сполуки, що має структурну формулу (IIIc1): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , в змішаному розчиннику з метиленхлориду і диметилацетаміду, до розчину Cl-S(О)2-NH2 (сульфамоїлхлориду) в метиленхлориді, з утворенням реакційної суміші; витримування реакційної суміші приблизно при кімнатній температурі приблизно протягом від 6 до 18 годин; і екстрагування реакційної суміші водним розчином гідроксидної або алкоксидної основи, з утворенням екстрагованого розчину основного характеру, де сполука, що має структурну 8 формулу (IIc1), стабілізована; де Y являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен; і R являє собою С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення гідроксидна або алкоксидна основа являє собою гідроксид натрію або гідроксид калію. Об'ємне відношення метиленхлориду і диметилацетаміду в змішаному розчиннику може складати приблизно від 1:100 до 100:1. У одному варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно від 3:1 до 30:1. У іншому варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно від 4:1 до 25:1. У іншому варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно від 5:1 до 20:1. У іншому варіанті здійснення метиленхлорид і диметилацетамід в змішаному розчиннику знаходяться у відношенні в інтервалі приблизно 16:1. У одному варіанті здійснення під час додавання розчину сполуки, що має структурну формулу (IIIc1), до розчину Cl-S(О)2-NH2, реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від -5 до 15 °C, причому інтервал приблизно від 0 до 10 °C найбільш переважний. У одному варіанті здійснення розчинник для розчину Cl-S(О)2-NH2 являє собою метиленхлорид. У іншому варіанті здійснення розчин Cl-S(О)2-NH2 знаходиться в змішаному розчиннику з метиленхлориду і ацетонітрилу. У одному варіанті здійснення об'ємне відношення метиленхлориду і ацетонітрилу знаходиться в інтервалі приблизно від 5:1 до 1:1. У іншому варіанті здійснення об'ємне відношення метиленхлориду і ацетонітрилу знаходиться в інтервалі приблизно від 4:1 до 2:1. У одному варіанті здійснення, після того, як реакційну суміш сполуки, що має структурну формулу (IIIc1), і Cl-S(О)2-NH2 витримують при кімнатній температурі приблизно протягом від 6 до 18 годин і/або до екстракції реакційної суміші водним розчином гідроксидної або алкоксидної основи, реакційну суміш гасять водним розчином NaHCO 3. Тобто водний розчин NaHCO3 змішують з реакційною сумішшю, з утворенням погашеної суміші. Суміш для гасіння витримують при температурі приблизно 45 °C або нижче під час процесу змішування. У одному варіанті здійснення температуру витримують в інтервалі приблизно від 5 до 35 °C, причому інтервал приблизно від 10 до 30 °C найбільш переважний. У одному варіанті здійснення водний розчин NaHCO3 являє собою насичений водний розчин NaHCO 3. Процес змішування можна здійснювати додаванням водного розчину NaHCO3 до реакційної суміші або додаванням реакційної суміші до водного розчину NaHCO3. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (IIIc1): 8 який включає взаємодію HO-Y-C(О)-NHR з 2-аміно-6-фторбензонітрилом в полярному апротонному розчиннику в присутності основи, з утворенням першого розчину суміші; концентрування першого розчину суміші з утворенням концентрованого першого розчину суміші, де об'єм концентрованого першого розчину суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 50 % об'єму першого розчину суміші; розбавлення концентрованого першого розчину суміші простим ефіром, з утворенням другого розчину суміші; концентрування другого розчину суміші, з утворенням концентрованого другого розчину суміші, де об'єм концентрованого другого розчину суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 50 % об'єму другого розчину суміші; розбавлення концентрованого другого розчину суміші етилацетатом, з утворенням третього розчину суміші; і концентрування третього розчину суміші, 14 UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 з утворенням концентрованого третього розчину суміші; де Y являє собою С1-С12-алкілен або 8 С1-С12-алкенілен; і R являє собою С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення полярним апротонним розчинником є ТГФ. Приклади основи включають, але не обмежуються ними, гідрид натрію (NaH), гідрид калію (KН), натрійгексаметилендисалазан (NaHMDS), калійгексаметилдисалазан (KHMDS), трет-бутоксид натрію (NaOtBu), трет-бутоксид калію (KOtBu) і їх суміш. Приклади простого ефіру включають, але не обмежуються ними, простий диметиловий ефір, простий діетиловий ефір, простий діізопропіловий ефір, простий ди-третбутиловий ефір, простий метил-трет-бутиловий ефір або їх суміш. У одному варіанті здійснення 8 взаємодію HO-Y-C(О)-NHR з 2-аміно-6-фторбензонітрилом здійснюють змішуванням HO-Y8 C(О)-NHR з основою, з утворенням реакційної суміші і подальшим змішуванням реакційної суміші з 2-аміно-6-фторбензонітрилом. У одному варіанті здійснення молярне відношення HO8 Y-C(О)-NHR до основи знаходиться в інтервалі приблизно від 1:1 до 2:1. У іншому варіанті 8 здійснення молярне відношення НО-Y-C(О)-NHR до основи знаходиться в інтервалі приблизно 8 від 1,2:1 до 1,8:1. У іншому варіанті здійснення молярне відношення HO-Y-C(О)-NHR до основи знаходиться в інтервалі приблизно 1,5:1. У одному варіанті здійснення описані вище стадії концентрування здійснюють випарюванням розчинника. Випарювання можна здійснювати будьякими засобами, відомими фахівцю в даній галузі, які включають, але, не обмежуючись ними, застосування вакууму до реакційної суміші, підвищення температури реакційної суміші, обертання реакційної суміші на твердій поверхні, перемішування реакційної суміші, продування повітря або іншого газу над поверхнею реакційної суміші і будь-яку їх комбінацію. Переважно, температура розчину суміші під час процесу випарювання складає не вище ніж приблизно 50 °C. У одному варіанті здійснення випарювання проводять роторним випарюванням реакційної суміші при температурі приблизно 50 °C або нижче, причому температура приблизно 40 °C або нижче більш переважна. У одному варіанті здійснення об'єм будь-якого з концентрованих першого, другого і третього розчинів суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 45 % об'єму першого, другого і третього розчинів суміші, відповідно. У одному варіанті здійснення об'єм будь-якого з концентрованих першого, другого і третього розчинів суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 35 % об'єму першого, другого і третього розчинів суміші, відповідно. У одному варіанті здійснення об'єм будь-якого з концентрованих першого, другого і третього розчинів суміші є еквівалентним або складає менше ніж приблизно 30 % об'єму першого, другого і третього розчинів суміші, відповідно. У одному варіанті здійснення сполуку, що має структурну формулу (IIIc1), осаджують з концентрованого третього розчину суміші у вигляді твердої речовини. У одному варіанті здійснення концентрований третій розчин суміші розбавляють алкановим вуглеводнем і тверді речовини сполуки, що має структурну формулу (IIIc1), відфільтровують і промивають алкановим вуглеводнем. Приклади алканового вуглеводню включають, але не обмежуються ними, гексани, гептани і їх суміші. У іншому варіанті здійснення другий розчин суміші промивають водою або водним розчином перед концентруванням другого розчину суміші. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сульфамоїлхлориду, який включає взаємодію хлорсульфонілізоціанату з мурашиною кислотою в присутності органічного аміну. Приклади органічного аміну включають, але не обмежуються ними, метиламін, диметиламін, діетиламін, метилетиламін, триетиламін, діізопропілетиламін (DIEA), морфолін, піперидин і їх комбінації. Хімічні структури сульфамоїлхлориду, хлорсульфонілізоціанату і мурашиної кислоти показані нижче: сульфамоїлхлорид, хлорсульфонілізоціанат, мурашина кислота. 45 50 55 У одному варіанті здійснення взаємодія включає додавання частинами першої суміші мурашиної кислоти і органічного аміну до другої суміші хлорсульфонілізоціанату і органічного аміну, з утворенням реакційної суміші. У одному варіанті здійснення молярне відношення мурашиної кислоти до органічного аміну складає приблизно від 200:1 до 10:1, і молярне відношення хлорсульфонілізоціанату до органічного аміну складає приблизно від 200:1 до 10:1. У іншому варіанті здійснення молярні відношення мурашиної кислоти до органічного аміну і хлорсульфонілізоціанату до органічного аміну складають незалежно приблизно від 150:1 до 15:1. У іншому варіанті здійснення молярні відношення мурашиної кислоти до органічного аміну і хлорсульфонілізоціанату до органічного аміну складають незалежно приблизно від 100:1 до 20:1. У одному варіанті здійснення наведені вище перша і друга суміші знаходяться незалежно в органічному розчиннику. У одному конкретному варіанті здійснення наведені вище перша і 15 UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 друга суміші обидві знаходяться в метиленхлориді. У одному варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі не вище ніж приблизно 50 °C. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від 0 до 50 °C. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від 10 до 50 °C. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від кімнатної температури до приблизно 50 °C. У іншому варіанті здійснення реакційну суміш витримують при температурі в інтервалі приблизно від 30 до 45 °C. Реакція перетворення хлорсульфонілізоціанату в сульфамоїлхлорид приводить до утворення газів СО і СО2. Таким чином, залежно від масштабу реакції, реакційний процес можна піддавати моніторингу або контролю. Реакційний процес можна піддавати моніторингу і контролю будь-якими методами моніторингу і контролю, відомими фахівцю в даній галузі, що включають як інструментальні, так і візуальні методи. У одному варіанті здійснення першу суміш додають до другої суміші декількома порціями, де декілька порцій включають початкову порцію і одну або декілька подальших порцій, і кожну подальшу порцію першої суміші не додають до другої суміші доти, поки в реакційній суміші не припиняється утворення газоподібного СО 2. У одному варіанті здійснення утворення газоподібного СО2 піддають моніторингу методом газової хроматографії (GC). У іншому варіанті здійснення утворення газоподібного СО 2 піддають моніторингу детектуванням зміни температури реакції. У іншому варіанті здійснення утворення газоподібного СО2 піддають моніторингу візуальним спостереженням. У іншому варіанті здійснення утворення газоподібного СО2 піддають моніторингу комбінацією GC, температурного детектування і візуального спостереження. У одному варіанті здійснення даний винахід надає спосіб одержання сполуки, що має структурну формулу (ХI): який включає взаємодію сполуки, що має структурну формулу (XII): (XII), з 8 NH2R при тиску вище, ніж стандартний атмосферний тиск, при температурі вище, ніж 8 12 приблизно 80 °C, де Y являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і R і R являють собою незалежно С1-С12-алкіл. Умови підвищеного тиску можна створювати будь-якими способами, відомими фахівцю в даній галузі. У одному варіанті здійснення умову підвищеного тиску створюють проведенням реакції в герметизованому реакторі при нагріванні. У іншому варіанті здійснення умову підвищеного тиску створюють шляхом забезпечення тиску в реакторі до необхідного тиску за допомогою азоту. У одному варіанті здійснення взаємодію проводять при температурі в інтервалі приблизно від 90 до 200 °C. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при температурі в інтервалі приблизно від 100 до 150 °C. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при температурі приблизно 120 °C. У одному варіанті здійснення взаємодію проводять при тиску приблизно 600×6894,76 Па або нижче. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при тиску приблизно 500×6894,76 Па або нижче. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять при тиску приблизно 400×6894,76 Па або нижче. У іншому варіанті здійснення взаємодію проводять в герметизованому реакторі при 8 температурі приблизно 120 °C. У одному варіанті здійснення молярне відношення NH2R до сполуки, що має структурну формулу (XI), складає приблизно від 1:1 до 2:1. У іншому варіанті 8 здійснення молярне відношення NH2R до сполуки, що має структурну формулу (XI), складає 8 приблизно від 1,2:1 до 1,8:1. У іншому варіанті здійснення молярне відношення NH 2R до сполуки, що має структурну формулу (XI), становить приблизно 1,5:1. У одних варіантах здійснення описаних вище способів Y вибраний з групи, що складається з -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -С(CH3)2-, -СН2-СН2СН2-СН2-, -CH2C(CH3)2-, -СН2СН2СН2СН2СН2-, -CH2C(CH3)СН2-, -C(CH3)2CH2СН2-, -CH2CH2C(CH3)2-, -СН2СН2СН2СН2СН2СН2-, -CH2C(CH3)СН2СН2-, -CH2CH2C(CH3)СН2СН2-, -СН2СН2СН2С(СН3)2- і -СН2СН(СН2СН3)СН2СН2-. 8 У іншому варіанті здійснення описаних вище способів R являє собою метил, етил, пропіл, бутил, пентил або гексил. Проміжні сполуки Даний винахід також надає синтетичні проміжні сполуки для одержання сполук, що мають структурну формулу (I), придатних для способу у великому масштабі. У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (II): 16 UA 113831 C2 5 , 1 2 де R являє собою -CN, -C(О)OR або -С(О)NH2; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений 2 гетероалкеніл; і R являє собою водень або С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (III): 10 де R являє собою -CN, -C(О)OR або -С(О)N(R )2; Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений 2 гетероалкеніл, і кожний R являє собою незалежно водень або С1-С12-алкіл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (IV): 1 2 2 4 15 20 25 30 35 40 де R являє собою нітро, -NH2 або галоген; і Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл. У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу (VII): де Х являє собою алкіл, заміщений алкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, гетероалкіл, 7 заміщений гетероалкіл, гетероалкеніл або заміщений гетероалкеніл, і R являє собою відхідну групу, вибрану з групи, що складається з галогену, -OМs, -OТs і -OТf. У переважних варіантах здійснення описаних вище сполук Х являє собою С1-С12-алкіл, С12 2 С12-гетероалкіл, С1-С12-алкеніл, С1-С12-гетероалкеніл, -Y-C(О)-OR або -Y-C(О)-NH-R ; Y 2 являє собою С1-С12-алкілен або С1-С12-алкенілен, і кожний R являє собою незалежно водень або С1-С12-алкіл. 6 У одному варіанті здійснення даний винахід надає сполуку, що має структурну формулу R 2 2 6 Y-C(О)-NH-R , де R являє собою водень або С1-С12-алкіл, і R являє собою галоген або гідрокси. У переважних варіантах здійснення описаних вище сполук Х вибраний з групи, що складається з -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH3, -C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH2C(CH3)2CH2CH3, -CH2CH2C(CH3)2CH3, -CH2CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH2CH3)CH2CH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH3, -CH2CH2CH2OCH2CH3 і -CH2CH2CH2CH2OCH2CH3. У переважних варіантах здійснення описаних вище сполук Y вибраний з групи, що складається з -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2-, -CH2CH2CH2CH2CH2-, -CH2C(CH3)2CH2-, -C(CH3)2CH2CH2-, -СН2СН2С(СН3)2-, СН2СН2СН2СН2СН2СН2-, -СН2С(СН3)2СН2СН2-, -СН2СН2С(СН3)2СН2-, -СН2СН2СН2С(СН3)2- і -СН2СН(СН2СН3)СН2СН2-. 17 UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Конкретні варіанти здійснення Наступні приклади і схеми надані для ілюстрації способів/методів і проміжних сполук для одержання сполук даного винаходу. У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, що має структурну формулу (I) або формулу (Ia), являє собою сполуку 9 нижче Одна методика синтезу 9 (схема 1) вимагає 4 стадій, виходячи з комерційно доступної 3гідрокси-2,2-диметилпропанової кислоти (1). Кислоту 1 спочатку піддають сполученню з аміном 2 з використанням звичайної реакції сполучення, з одержанням аміду 3, який потім піддають взаємодії з 2-аміно-6-фторбензонітрилом 4 (Chimia 2006, 60, 584), з одержанням 2амінонітрильного похідного 5. Обробкою сполуки 5 сульфамоїлхлоридом 7, одержаним з хлорсульфонілізоціанату 6 (Brodsky B.H.; Bois J.D. J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 15391.), одержують сульфамоїламінопохідне 8, яке потім піддають циклізації, з одержанням сполуки 9 в присутності NaOH. Схема 1 У одному варіанті здійснення схеми 1 оцінюють різні основи для перетворення сполуки 3 в сполуку 5. Такі основи являють собою NaH (60 % дисперсія в мінеральному маслі), NaHMDS (1М в ТГФ), KOtBu (1М в ТГФ) з використанням ТГФ як розчинника і K2СО3 з використанням ДМФА як розчинника. У одному конкретному прикладі число еквівалентів NaH оцінюють моніторингом реакції методом GC. Визначено, що 1,7 еквівалента NaH є переважною кількістю основи, причому дану реакційну суміш звичайно нагрівають при температурі кипіння із зворотним холодильником протягом ночі. Обробка реакційної суміші також піддається дослідженню. Один метод являє собою видалення приблизно 2/3 ТГФ дистиляцією, потім розбавлення для відновлення до первинного об'єму МТВЕ і проведення двох промивань водою, так щоб рН 2-ого промивання становив 10-11. Потім можна провести заміну розчинника на EtOAc, з подальшим концентруванням і осадженням гексанами. Відношення EtOAc до гексанів складає приблизно від 5 об'ємів EtOAc приблизно до від 10 до 15 об'ємів гексанів. Через велику кількість газу, який може негайно утворитися при взаємодії хлорсульфонілізоціанату (CSI) з мурашиною кислотою, проводять екстенсивну оцінку безпеки. У одному варіанті здійснення схеми 1 проводять оцінку даної реакції з використанням триетиламіну як добавки, зокрема в деяких умовах розбавлення, таких як, наприклад, змішування CSI (1 еквівалент) з CH2Cl2 (15,6 об'ємами) і нагрівання при 42 °C, подальше додавання НСООН (1,02 еквівалента), що містить Et3N. Додають різні кількості триетиламіну 1, 2, 3 і 5 % моль. і вимірюють швидкість виділення газу. Визначено, що 5 % моль. являє собою переважну кількість для застосування, оскільки це дає негайно протікаючу реакцію, як тільки витрачалося первинне завантаження мурашиної кислоти. Досліджують також різні концентрації і показано, що взаємодію можна успішно здійснювати між 2,2 об'ємами CH2Cl2 і 15,6 об'ємами CH2Cl2, підтримуючи еквіваленти CSI і НСООН при 1:1,02 і різні кількості триетиламіну від 1 до 5 % моль. Розбавлення розчину мурашиної кислоти CH 2Cl2 аж до 1 об'єму також успішно продемонстроване і адаптоване для великого масштабу, щоб можна було досягати більш точного контролю кількості кожного додавання аліквоти. Оскільки спостерігався початковий період для реакції хлорсульфонілізоціанату, був потрібен метод визначення, коли перша 18 UA 113831 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 аліквота повністю прореагувала, щоб уникнути якого-небудь можливого накопичення, яке може мати несприятливі наслідки, пов'язані з безпекою. Після витрачання 1-ої аліквоти, виділення газу можна легко спостерігати, завдяки піноутворенню реакційної суміші, разом з помітним ендотермічний ефектом. Взаємодію проводять, спостерігаючи при різних шляхах моніторингу реакції. Виявилося, що при лабораторному одержанні ReactIR є можливим приладом для моніторингу реакції. Інші методи дослідження включають FTIR і мас-спектроскопію з прямим введенням. Інший метод пов'язаний з відбором зразка газу і інжектуванням його в ГХ (з використанням детектора TCD) для визначення СО і СО 2. Оскільки стандарт СО2 легкодоступний, його інжектують і підтверджують виділення газу СО 2, причому спостерігався інший пік, який, як вважають, являє собою СО. Такий метод ГХ далі оцінюють здійсненням реакції в постійному струмі N2. Сумарно взаємодію хлорсульфонілізоціанату з мурашиною кислотою можна піддати моніторингу, уникаючи якого-небудь накопичення і його несприятливих наслідків. У одному варіанті здійснення схеми 1 реакцію перетворення сполуки 5 в сполуку 8 проводять з використанням розчинника, вибраного з метиленхлориду, суміші метиленхлориду і диметилацетаміду, суміші метиленхлориду і ацетонітрилу або їх комбінації. Наприклад, суміш метиленхлориду і диметилацетаміду з об'ємним відношенням 8 до 0,5 використовують як розчинник для реакції. У іншому прикладі ацетонітрил додають до метиленхлоридного розчину сполуки 7 перед змішуванням розчину сполуки 7 з розчином сполуки 5. Процес змішування можна виконувати або додаванням сполуки 7 до сполуки 5, або додаванням сполуки 5 до сполуки 7. В одному прикладі після закінчення реакції взаємодії реакційну суміш гасять насиченим розчином NaHCO3. Після гасіння насиченим розчином NaHCO3 сполуку 8 екстрагують з розчину СH2Cl2 з використанням 5 еквівалентів 1н розчину NaOH, далі іде зворотна екстракція органічного шару 0,67 еквівалентами 1н розчину NaOH. Це дає розчин сполуки 8 у водному NaOH. У одному варіанті здійснення схеми 1 циклізацію сполуки 8 здійснюють у водних умовах. Переважно, розчин NaOH сполуки 8 промивають МВТЕ перед реакцією циклізації. Для циклізації досліджують різні температури (кімнатна температура 45 °C, 65 °C і 80 °C). В одному прикладі циклізацію виконують первинним промиванням розчину NaOH сполуки 8 МТВЕ, за яким іде додавання EtOH і потім підкислення HCl для осадження сполуки 9. Вихід реакції і чистоту сполуки 9 на основі твердих осадів можна встановлювати додаванням різних кількостей EtOH. Потім досліджують очищення осадів (неочищеної сполуки 9). Переважний метод являє собою одержання зависі неочищеної речовини в суміші 50:50 EtOH/вода при 80 °C протягом 2 годин і потім охолоджування до навколишньої температури, фільтрування і промивання. Як показано на схемі 2 нижче, комерційно доступний метил-3-гідрокси-2,2диметилпропаноат (10) можна легко перетворити в амід 3 обробкою чистим аміном 2 при підвищеній температурі і/або в умовах підвищеного тиску. У одному варіанті здійснення одержання сполуки 3 із сполуки 1 і 2 проводять в умовах підвищеного тиску. Експерименти проводили з використанням 300 мл реактора Parr для оцінки реакції взаємодії при температурі нижче ніж 200 °C. Початкові умови створення тиску в реакторі до 400×6894,76 Па азотом і потім нагрівання реактора до 120 °C дають завершення перетворення протягом 24 год. Створюваний тиск при експлуатації в таких умовах перевищував 600×6894,76 Па, що було вище тиску, при якому 5-галоновий реактор звичайно міг діяти безпечно, що зумовлено допустимим значенням випускних ліній (це складає не вище, ніж 500×6894,76 Па сумарно). Потім досліджують ряд умов для здійснюваної при тиску реакції взаємодії метил-3-гідрокси-2,2-диметилпропаноату 1 з нпропіламіном 2 (1 або 1,5 еквівалента) в реакторі при тиску азоту і без нього. Однією з переважних умов реакції є проведення реакції взаємодії при 120 °C без якого-небудь додаткового тиску азоту, з використанням 1,5 еквівалентів н-пропіламіну. Потім проводять концентрування такої речовини з використанням толуолу як розчинника для азеотропного видалення метанольного побічного продукту, а також надлишку н-пропіламіну. Це дає сполуку 3 у вигляді в'язкого масла, яке звичайно використовують як таке, але спостерігалося, що після стояння дана речовина починала кристалізуватися. Схема 2 19 UA 113831 C2 5 10 15 20 Можна використовувати інші методи для удосконалення синтезу аміду 3, зі створенням процесу, який є масштабованим (для огляду дивись Tetrahedron 61 (2005) 10827-10852), Метод включає використання інших реагентів сполучення, іншого складного ефіру або використання активованої карбонової кислоти 1, такої як, наприклад, ацилхлорид або фторид 1а, змішаний ангідрид 1b, складний етоксивініловий ефір 1с, ацилоксиборонат 1d (схема 3). Схема 3 Амід 3 також може бути підданий взаємодії з 2,4-динітробензонітрилом 11 з використанням NaH, трет-бутоксиду калію або інших придатних основ в ТГФ, ДМФА або інших придатних розчинниках (Harris N.V., Smith C., Bowden K., J. Med. Chem. 1990, 33, 434), з одержанням проміжної сполуки 12, яку потім відновлюють в необхідні проміжні сполуки 5 гідруванням в присутності Pd/С або інших відновних агентів (схема 4). Схема 4 Альтернативно, амід 12 може бути одержаний з кислоти 1 або складного ефіру 10, спочатку шляхом взаємодії з нітробензолом 11, з одержанням проміжних сполук 13 і 14, відповідно. Складний ефір 14 можна далі гідролізувати в кислоту 13 і потім кислоту 13 піддати сполученню з аміном 2, з одержанням аміду 12 (схема 5). Інший складний ефір можна використовувати замість складного метилового ефіру, включаючи інші складні алкілові ефіри, такі як етиловий, бутиловий, трет-бутиловий, для удосконалення процесу гідролізу. Схема 5 або 25 30 Як показано на схемі 6, 3'-(3-аміно-2-ціанофенокси)-2',2'-диметил-N-пропілпропанамід 5 можна одержати, виходячи з іншого шляху, шляхом взаємодії спирту 3 з 2,6дифторбензонітрилом 15 (Thurmond J. et al., J. Med. Chem. 2008, 51, 449), з одержанням фторпохідного 16, яке може бути потім піддане взаємодії з аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки 5. Схема 6 Альтернативно, амід 16 можна одержувати з кислоти 1 або складного ефіру 10 спочатку шляхом взаємодії з 2,6-дифторбензонітрилом 15, з одержанням проміжних сполук 17 і 18, відповідно. Складний ефір 18 може бути потім гідролізований в кислоту 17 і потім кислота 17 може бути піддана сполученню з аміном 2, з одержанням аміду 16 (схема 7). 20 UA 113831 C2 Схема 7 5 10 15 20 Інший варіант для синтезу проміжної сполуки 5 описаний на схемі 8. Кислоту 1 або складний ефір 10 піддають взаємодії з 2-аміно-6-фторбензонітрилом 4, з одержанням кислоти 19 або складного ефіру 20, відповідно. Останній, альтернативно, можна одержувати з проміжних сполук 13 і 14, відповідно, відновленням нітрогрупи в аміногрупу з використанням, наприклад, SnCl2 або інших придатних відомих відновних агентів. Кислоту 19 або складний ефір 20 можна потім перетворити з використанням звичайних методів, описаних вище, в амід 5. Схема 8 Комерційно доступний 2-фтор-6-нітробензонітрил 21 (Gueduira N., Beugelmans R., J. Org. Chem. 1992, 57, 5577-5585) також можна обробляти спиртами 1, 10 або 3, з одержанням необхідних проміжних сполук 13, 14 і 12, відповідно (схема 9), які можна надалі перетворити в сполуку 5 з використанням методів, як описано вище. Схема 9 Інші методики включають алкілування комерційно доступних фенолів 22 або 23 бромпохідними 24, 25 або 26, з одержанням проміжних сполук 13, 14, 12, 17, 18 або 16, які можна перетворити в сполуку 5 з використанням методів, як описано вище. Бромпохідне 24 є комерційно доступним. Сполуки 25 і 26 можна одержувати з використанням загальноприйнятих методів із сполук 10, 24 або 3, як показано на схемі 10 нижче. Бромпохідні 24, 25 і 26 можна замінити хлорним, йодним, мезилатним, тозилатним аналогами, які синтезують з використанням відомих способів з відповідних спиртів. Схема 10 21 UA 113831 C2 5 10 15 20 Як показано на схемі 11 нижче, реакцію Міцунобу також можна застосовувати для введення бічного ланцюга шляхом взаємодії фенолів 22 або 23 зі спиртами 10 або 3, з одержанням необхідних похідних 12, 14, 16 або 18. Схема 11 Як показано на схемі 12 нижче, 2-амінонітрил 5 можна перетворити в одну стадію в 3'-(4аміно-2,2-діоксид-1Н-бензо[с][1,2,6]тіадіазин-5-ілокси)-2',2'-диметил-N-пропілпропанамід, тобто, сполуку 9, обробкою сульфонамідом 27 в присутності DBU при підвищеній температурі або в дві стадії через його взаємодію з сульфамоїлхлоридом 7, з одержанням проміжної сполуки 8, яку потім піддають циклізації в сполуку 9 в присутності NaOH (Marayanoff et al., J. Med. Chem. 2006, 49, 3496 і посилання, що цитуються там). Схема 12 Альтернативно (схема 13), 2-амінонітрили 19 і 20 можна перетворити в одну стадію обробкою сульфонамідом 27 в присутності DBU при підвищеній температурі, з одержанням 1Нбензо[с][1,2,6]тіадіазин-5-ілоксипохідного 30, яке потім може бути піддане взаємодії з аміном 2, з одержанням аміду 9. Амінонітрили 19 і 20 також можна перетворити в циклічне похідне 30 в дві стадії через сульфонаміди 28 і 29, відповідно. 22 UA 113831 C2 Схема 13 5 10 Альтернативні методики одержання корисних проміжних сполук в синтезі сполуки 9 описані на схемах 14, 15 і 16. Як показано на схемі 14, амінонітрили 19, 20 і 5 можна перетворювати у відповідні амідні похідні гідролізом нітрильної групи. Такі проміжні сполуки можуть бути потім піддані взаємодії з сульфамоїлхлоридом, з одержанням сульфамідів 34, 35 або 36, які можуть бути піддані циклізації з використанням ряду таких реагентів, як EDCl (Chem. Pharm. Bull. 2004, 52, 1422) або Р2О5, з одержанням сполук 30, 37 або 9, відповідно. Схема 14 або 15 Як показано на схемі 15, аміноаміди 31, 32 і 33 можуть бути піддані взаємодії з сульфонілхлоридом, з одержанням відповідних циклічних 1Н-бензо[с][1,2,6]тіадіазин-4-олів 38, 39 і 40. Гідроксигрупу можна перетворити в відхідну групу Х (Х означає Cl, OMs, OTs, OTf) з використанням загальноприйнятих методів, з одержанням проміжних сполук 41, 42 або 43, які можна замістити аміаком (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005, 15, 3853), з одержанням відповідних 1Н-бензо[с][1,2,6]тіадіазин-4-амінів 30, 37 або 9. 23 UA 113831 C2 Схема 15 або 5 10 15 20 Інша методика описана на схемі 16. Комерційно доступна 2,6-динітробензойна кислота 44 може бути піддана взаємодії зі спиртом 3, з одержанням нітробензойної кислоти 45, яку можна перетворити у відповідний складний метиловий ефір (або інший відповідний складний ефір), з одержанням сполуки 46. Нітрогрупа може бути відновлена в аміногрупу з використанням загальноприйнятого методу (наприклад, відновленням в присутності SnCl2) і одержаний складний ефір 47 обробляють аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки 33. Альтернативно, карбонова кислота 45 може бути піддана взаємодії з сульфонілхлоридом (з одержанням ацилхлориду) і потім з аміаком, з одержанням сполуки 48, яку далі гідрують, з одержанням необхідного проміжної сполуки 33. Схема 16 У одному варіанті здійснення даного винаходу сполука, що має структурну формулу (I), являє собою сполуку 53 нижче Один підхід до синтезу сполуки 53 (схема 17) вимагає 3 стадій, виходячи з комерційно доступного 2,2-диметилпропан-1-олу 50, який спочатку піддають взаємодії із сполукою 4, з одержанням проміжної сполуки 51. Обробкою сполуки 51 сульфамоїлхлоридом 7 одержують сульфамоїламінопохідне 52, яке потім піддають циклізації в сполуку 53 в присутності NaOH. Синтез можна виконувати 2 стадійним способом шляхом взаємодії проміжної сполуки 51 з сульфамідом 27 в присутності DBU або іншої придатної основи при підвищеній температурі, з одержанням безпосередньо продукту циклізації 53. Схема 17 24 UA 113831 C2 5 10 15 20 Як показано на схемі 18, спирт 50 також може бути підданий взаємодії з комерційно доступним 2,4-динітробензонітрилом 11 (Harris N.V., Smith C., Bowden K., J. Med. Chem. 1990, 33, 434) або 2-фтор-6-нітробензонітрилом 21, з одержанням проміжної сполуки 54, яку потім відновлюють в необхідні проміжні сполуки 51 гідруванням в присутності Pd/С або інших відновних агентів. Схема 18 Як показано на схемі 19, 3'-(3-аміно-2-ціанофенокси)-2',2'-диметилпропан 51 можна одержувати по-іншому шляхом взаємодії спирту 50 з 2,6-дифторбензонітрилом 15 (Thurmond J. et al. J. Med. Chem. 2008, 51, 449), з одержанням фторпохідного 55, яке може бути потім піддане взаємодії з аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки 51. Схема 19 Інший підхід (як показано на схемі 20) включає алкілування комерційно доступних фенолів 22 або 23 з комерційно доступним 1-бром-2,2-диметилпропаном 56, 1-хлор-2,2диметилпропаном 57 або 1-йод-2,2-диметилпропаном 58, з одержанням проміжних сполук 54 і 55, які можна перетворити в сполуку 51 з використанням операцій, як описано вище. Бром 56, хлор 57 і йод 58 можна замістити мезилатними або тозилатними аналогами, які синтезують з використанням відомих методів з відповідних спиртів. Реакцію Міцунобу також можна використовувати для введення бічного ланцюга шляхом взаємодії фенолів 22 або 23 зі спиртом 50. Схема 20 Міцунобу 25 UA 113831 C2 5 Інші підходи до одержання корисних проміжних сполук в синтезі сполуки 53 описані на схемах 21, 22 і 23. Як показано на схемі 21, амінонітрил 51 можна перетворити в його відповідне аміноамідне похідне 59 гідролізом нітрильної групи. Одержана проміжна сполука 59 може бути піддана взаємодії з сульфамоїлхлоридом, з одержанням сульфаміду 60, який може бути підданий циклізації з використанням ряду реагентів, таких як EDCl або Р2О5, з одержанням сполуки 53. Схема 21 або 10 Альтернативно, як показано на схемі 22, аміноамід 59 може бути підданий взаємодії з сульфонілхлоридом, з одержанням відповідного циклічного 1Н-бензо[с][1,2,6]тіадіазин-4-олу 61. Гідроксигрупу можна перетворити в відхідну групу Х (Х означає Cl, OМs, OТs, OТf) з використанням загальноприйнятих методів, з одержанням проміжної сполуки 62. Відхідну групу можна замістити аміаком, з одержанням сполуки 53. Схема 22 або 15 20 25 Інший підхід описаний на схемі 23. Комерційно доступна 2,6-динітробензойна кислота 44 може бути піддана взаємодії зі спиртом 50, з одержанням нітробензойної кислоти 63, яку можна перетворити у відповідний складний метиловий ефір (або інший відповідний складний ефір), з одержанням сполуки 64. Нітрогрупу можна відновити в аміногрупу з використанням загальноприйнятого методу (наприклад, відновлення в присутності SnCl 2), з одержанням сполуки 65, яку потім піддають взаємодії з аміаком, з одержанням необхідної проміжної сполуки 59. Схема 23 У одному варіанті здійснення даного винаходу натрієву сіль сполук 9 або 53 можна одержати шляхом взаємодії сполуки 9 або 53 з NaOH, NaHCO 3 або Na2CO3 (схема 24). Інші придатні солі також можна одержувати з використанням придатних методик, такі як калієві, 26 UA 113831 C2 кальцієві і магнієві солі. Форма солей сполук має кращу розчинність у водному розчині, а також в полігліколі і інших розчинниках, які використовують для одержання вихідних розчинів для харчових галузей застосування. Схема 24 5 . Приклади Умови GC Agilent GC з колонкою Agilent HP-5, 30 м (довжина) × 0,32 мм (внутрішній діаметр) × 0,25 мкм (зерно сорбенту) 10 введення температура введення тиск на введенні програмування температури детектування температура детектора газ-носій газ для визначення потік повітря потік водню інжектований об'єм час операції розріджувач Приблизний час утримання, хв. сполука 1 сполука 2 2-аміно-6-фторбензонітрил сполука 3 щілина; відношення щілини 100:1 300 °C 10,0×6894,76 Па початкова 50 °C (підтримують протягом 0,70 хв.; зміна згідно з лінійному законом до 300 °C (витримання 5 хв.) при 30 °C/хв. полуменева іонізація 320 °C гелій гелій, 35 мл/хв. 350 мл/хв. 40 мл/хв. 1 мкл 14,03 хв. сполука 1 і сполука 2 (метанол) сполука 3 (ацетонітрил) 3,690 6,062 6,099 10,874 Умови ВЕРХ Agilent HPLC з колонкою Waters J'sphere ODS-H80 C18, розмір зерна сорбенту 4-мкм, 4,6 × 150 мм 15 швидкість потоку детектування температура в колонці інжектований об'єм час операції рухома фаза А рухома фаза В розріджувач 1,0 мл/хв. УФ при 230 нм 25 °C 1 мкл 30 хв. 0,1 % мурашина кислота в деіонізованій воді 0,1 % мурашина кислота в ацетонітрилі 1:0,5:0,5 мурашина кислота:ацетонітрил:деіонізрована вода 27 UA 113831 C2 Час (хв.) 0,0 20,0 25,0 27,0 30,0 (%) рухомої фази А 95,0 5,0 5,0 95,0 95,0 (%) рухомої фази В 5,0 95,0 95,0 5,0 5,0 Приблизний час утримання, хв. сполука 3 11,7 сполука 3а 10,0 сполука 4 9,4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Приклад 1. Синтез сполуки 3 У 5-галоновий реактор, придатний для синтезу при тиску, завантажували метил-3-гідрокси2,2-диметилпропаноат 10 (4,5 кг, 34,05 моль, 1 екв.) і н-пропіламін 2 (3,02 кг, 4,2 л, 51,07 моль, 1,5 екв.), суміш перемішували і нагрівали до 120 °C. Тиск в реакторі підіймався до 54×6894,76 Па, і температуру реактора підтримували при використанні нагрівальної оболонки і внутрішніх змійовиків для охолоджування, які містили гліколь. Така установка примушує внутрішній тиск коливатися в інтервалі від 30×6894,76 Па до 54×6894.76 Па внаслідок охолоджування і нагрівання парової фази реактора. Хід реакції піддавали моніторингу ГХ, і через 93 год., метил3-гідрокси-2,2-диметилпропаноат 1, що залишився, становив 1,95 % (AUC, площа під кривою) ГХ відносно сполуки 3. Потім вмісту реактора давали охолодитися до навколишньої температури, порцію реакційної суміші переносили у придатний контейнер і концентрували на 20-л роторному випарнику з використанням толуолу для азеотропного видалення залишкового метанолу разом з низькокиплячим н-пропіламіном. Це давало в результаті сполуку 3 (5,65 кг, 86 % AUC GC) у вигляді концентрату, який мав високий рівень залишкового н-пропіламіну (~3,44 %) і який зберігали для об'єднання з другою порцією реакційної суміші і спостерігали твердіння при стоянні. 2-гу порцію реакційної суміші обробляли подібним чином в такому ж масштабі, з одержанням сполуки 3 (5,267 кг, 86 % (AUC) GC) у вигляді концентрату, що містить ~4 % нпропіламіну. Використовуваний тест сполуки, що 3, яка містила ~4,3 % н-пропіламіну, проводили за допомогою сполуки 5 і підтвердили, що такий високий рівень н-пропіламіну, що залишився, не впливає на якість одержаної речовини. Обидві такі порції реакційної суміші розчиняли в безводному ТГФ для подальшого використання на наступній стадії. Приклад 2. Синтез сполуки 5 У сухий 750-л реактор, що продувається азотом, завантажували NaH (60 % дисперсія в мінеральному маслі, 3,6 кг, 90,0 моль, 1,7 екв.) і ТГФ з низьким вмістом води (160 л) і одержану завись охолоджували до 0-10 °C. Сполуку 3 (9,07 кг (теоретично обчислено на основі % мас. розчинів), 57 моль, 1,08 екв. в безводному ТГФ) потім розбавляли ТГФ з низьким вмістом води (71 л) і завантажували частинами у завись NaH/ТГФ, підтримуючи температуру реакції при 010 °C. Як тільки додавання завершувалося, реактор нагрівали до 20-25 °C і витримували при цій температурі протягом щонайменше 30 хв. До цього повільно завантажували розчин 2-аміно-6фторбензонітрилу (7,2 кг, 52,9 моль, 1 екв.) 4 в ТГФ з низьким вмістом води (35,5 л) протягом періоду щонайменше 30 хв., підтримуючи температуру реакційної суміші при 20-30 °C. Як тільки додавання завершувалося реакційну суміш нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником, і через 10 год. залишковий 2-аміно-6-фторбензонітрил становив 1,7 % (AUC) ГХ відносно сполуки 5. Порцію реакційної суміші концентрували до ~1/3 об'єму (до ~90 л) при дистиляції з частковим вакуумом, розбавляли МТВЕ (190 л) і промивали водою (2(143 л). Відбирали зразок органічного шару і тестували на залишковий фторид, і була виявлена присутність в концентрації 11,6 ч/млн. Оскільки кількість фториду була вищою, ніж концентрація 5 ч/млн., рівень, який, як вважали, безпечний для функціонування, подальше промивання водою (143 л) проводили разом з фільтруванням через 25-мікронний фільтр для видалення чорних частинок, які спостерігали в порції реакційної суміші. Вимірювання залишкового фториду потім повторювали і визначали присутність в концентрації 2,8 ч/млн., і органічний шар концентрували до ~1/3 об'єму (до ~90 л) у вакуумі. Порцію реакційної суміші розбавляли EtOAc (190 л) і процес повторювали, концентруючи до ~1/3 об'єму (до ~90 л). Розбавлення EtOAc (190 л) і концентрування повторювали до ~90 л і порцію реакційної суміші охолоджували до 20-25 °C. Одержану в результаті суміш перемішували при такій температурі доти, поки не спостерігали 28