N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксаміди як антагоністи андрогенного рецептора, їх одержання і застосування як лікарських засобів

Реферат: Винахід стосується N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамідів, проміжних продуктів і способів їх одержання, їх застосування для лікування і/або попередження захворювань і їх застосування для одержання лікарських засобів, і їх застосування для лікування і/або попередження захворювань, зокрема гіперпроліферативних захворювань. UA 115447 C2 (12) UA 115447 C2 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід відноситься до N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамідів, проміжних продуктів і до способів їх одержання, до їх застосування для лікування і/або попередження захворювань і до їх застосування для приготування лікарських засобів і до застосування останніх для лікування і/або попередження захворювань, зокрема гіперпроліферативних захворювань. У промислово розвинених країнах карцинома передміхурової залози є другою, після раку легенів, головною причиною смерті від раку у чоловіків. У чоловіків віком старше 55 років, 4 % всіх смертей можна віднести до пухлини передміхурової залози, і передбачається, що у чоловіків віком старше 80 років співвідношення виросте до приблизно 70 % смертей. Слід визнати, що коефіцієнт смертності залишається все ще відносно низьким, але він зростає кожного року приблизно на 14 %. Кількість чоловіків, у яких діагностували пухлину передміхурової залози, в останні роки збільшилась на 30 %, що можна віднести не так до збільшуваної кількості нових випадків захворювань, як до факту, що населення в цілому стає старшим, що були покращені методи діагностики покращилися і що були введені систематичні програми масового обстеження (E. J. Small, D. M. Reese, Curr. Opi. Oncol. 2000, 12, 265-272). На ранніх стадіях ріст пухлини передміхурової залози є андроген-залежним. За умови, що пухлина обмежується локально передміхуровою залозою, її можна видалити шляхом хірургічного втручання або за допомогою променевої терапії, але ці способи пов’язані з відповідними ризиками. У випадках, коли пухлина більше не обмежена локально і вже утворила метастази, пухлину лікують шляхом зменшення надходження андрогену до пухлини. Цього досягають або хірургічним шляхом за допомогою кастрації, або консервативним шляхом за допомогою лікування антиандрогенами (бікалутамід, ципротерону ацетат, флутамід), агоністами ГВЛГ (леупролід, гозерелин, бузерелин, золадекс), антагоністами ГВЛГ (цетрорелікс) або інгібіторами 5α-редуктази (фінастерид). Тому що при хірургічній кастрації відсутній вплив на синтез надниркового андрогену, то останнім часом часто застосовують комбіноване хірургічне й медикаментозне лікування (S. Leewansangtong, E. D. Crawford, Endocrine-Related Cancer 1998, 5, 325-339). Тим не менше, успіх такого лікування є тільки тимчасовим, тому що як правило, не пізніше, ніж через два роки пухлина поновлює ріст, і тоді у більшості випадків є стійкою до наявних методів лікування хімічною кастрацією (L. J. Denis, K. Griffith, Semin. in Surg. Onc. 2000, 18, 52-74). Існують різні дані того, що андрогенний рецептор має важливе значення для розвитку й росту пухлини передміхурової залози не тільки на ранніх, гормон-залежних, але також і на більш пізніх, кастраційно-резистентних стадіях. Андрогенний рецептор належить до родини рецепторів стероїдних гормонів, які діють як ліганд-залежних факторів транскрипції. Цитоплазматичний, не зв'язаний з лігандом андрогенний рецептор, утворює комплекс з шаперонами. Після зв'язування андрогенів з андрогенним рецептором відбувається зміна у їх конформації. Шаперони відокремлюються від комплексу, і зв'язаний з лігандом андрогенний рецептор переміщується в клітинне ядро. Там, після зв’язування так званими андроген-чутливими ДНК елементами і за участі деяких кофакторів, він активує або пригнічує деякі гени-мішені (D. J. Lamb et al. Vitam. Horm. 2001, 62, 199-230). Дослідження пухлин передміхурової залози показують, що ампліфікація генного локусу андрогенного рецептора була винайдена у 30 % занедбаних пухлин. В інших випадках було винайдено декілька мутацій в гені андрогенного рецептора, які локалізуються в різних доменах молекули андрогенного рецептора, і приводить до змінених властивостей рецептора. Рецептори, що мутували можуть або мати більш високу спорідненість до андрогенів, ставати конститутивно активними, змінювати їх специфічність ліганду, так, що вони активуються іншими стероїдними гормонами, або навіть антиандрогенами, бути активованими через взаємодії з молекулами з інших прискорювальних ріст шляхів сигнальної трансдукції, які змінюють взаємодію з кофакторами, або активувати інші гени-мишені (J. P. Elo, T. Visakorpi, Ann. Med.2001, 33, 130-41). Були одержані деякі клінічні дані стосовно взаємозв'язку між рецидивом раку після введення антиандрогенного лікарського засобу й мутаціями андрогенного рецептора. Мутації андрогенного рецептора спостерігали у 5 з 17 пацієнтів, які перенесли рецидив раку передміхурової залози після ендокринної терапії комбінацією флутаміду і кастрацією, всі з яких мали місенс-мутацію амінокислоти в положенні 877 андрогенного рецептора (Taplin et al., Cancer Res., 59: 2511-2515, 1999). Було встановлено, що відносно цих мутантів в положенні 877, деякі антиандрогенні лікарські засоби, включаючи флутамід, поводили себе як агоністи і стимулювали проліферацію клітин раку передміхурової залози (Veldscholte et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 173: 534-540, 1990). 1 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Haapala et al. (Lab. Invest., 81: 1647-1651, 2001) описали різні мутації андрогенного рецептора, які були ідентифіковані в зразках біопсії від пацієнтів, які перенесли рецидив раку передміхурової залози після ендокринної терапії комбінацією бікалутаміду й хірургічної кастрації. Три з виявлених мутацій були місенс-мутаціями (G166S, W741C, M749I), а дві характеризувались прихованим поліморфізмом. Жодна з досліджуваних пухлин не проявляла ампліфікації андрогенного рецептора. Haapala et al. роблять висновок, що виділяють різні типи змін андрогенного рецептора в пухлинах передміхурової залози під час різних типів гормональної терапії. Hara et al. (Cancer Research, 63: 149-153, 2003) продемонстрували, що бікалутамід, який є найбільш часто застосовуваним антиандрогеном, діє як агоніст і для W741C, і для W741L мутантів андрогенного рецептора. W741C і W741L мутації зачіпають один і той самий кодон 741 у лігандзв'язувальному домені андрогенного рецептора. В одному випадку кодон 741, TGG (триптофан), мутує в TGT (цистеїн). В іншому випадку він мутує в TTG (лейцин). В межах всього тільки 6-13 тижнів після in vitro впливу бікалутаміду, клітини LNCaP-FGC, ріст яких був первинно пригнічений, починають застосовувати бікалутамід як агоніст андрогенного рецептора для виживання внаслідок мутації кодону 741. Додаткове підтвердження, що W741C мутація змушує бікалутамід діяти як агоніст, було надано за допомогою даних з моделі ксенотрансплантату (Yoshida et al., Cancer Research, 65: 9611-9616, 2005). Georget et al. (Molecular Endocrinology, 20(4): 724-734, 2006) доказують, що E709Y мутація викликає перетворення бікалутаміду на частковий агоніст. Дослідження з нестероїдними антиандрогенами показали, що вони мають переваги у порівнянні зі стероїдними сполуками і внаслідок цього їм надається перевага. Таким чином, за допомогою нестероїдних сполук може бути досягнута більш селективна дія, з меншими побічними ефектами. На відміну від стероїдних антиандрогенів відомим нестероїдним лікарським засобам бікалутамід і флутамід не вистачає, наприклад, прогестагенної активності, і до того ж застосування приводить до підвищення рівня тестостерону в сироватці крові, який клінічно може привести до зберігання потенції (P. Reid, P. Kantoff, W. Oh, Investigational New Drugs 1999, 17, 271-284). Незважаючи на інтенсивні дослідження протягом останніх 50 років дотепер не існує ефективного лікування саме цих пізніх стадій раку передміхурової залози. 5-річна виживаність цих пацієнтів складає нижче 15 %. Внаслідок цього все ще існує велика потреба в нових антиандрогенах, придатних для лікування і/або попередження гіперпроліферативних захворювань, зокрема залежних від андрогенного рецептора гіперпроліферативних захворювань, і які мають переваги у порівнянні з традиційними антиандрогенами, такими як - покращена активність, - покращений профіль селективності для лікування гіперпроліферативних захворювань, - покращений профіль побічних ефектів (наприклад, менше небажаних побічних ефектів, знижена токсичність), - покращені фізико-хімічні властивості (наприклад, розчинність у воді), - покращені фармакокінетичні властивості (які наприклад, приводять до зниження необхідної дози), або - спрощений або більш економічний спосіб одержання. Ідентифікація антиандрогенів, що переважно інгібують не тільки форму дикого типу андрогенного рецептора (Swiss-Prot Acc. No. P10275, Entry Version 159, Sequence Version 2), а також і деякі форми андрогенного рецептора, які мутували і/або клітинний ріст клітин, які надекспресують андрогенний рецептор, ймовірно були б дуже придатними для лікування пухлин передміхурової залози, навіть на пізніх стадіях. Внаслідок цього існує потреба в додаткових сполуках, що діють як антагоністи андрогенного рецептора (антиандрогени) і які придатні для лікування раку передміхурової залози, зокрема (кастраційно-резистентного) раку передміхурової залози. Дотепер N-[4-(хінолін-4-ілокси)циклогексил](гетеро)арилкарбоксаміди або N-[4-(хінолін-4ілокси)циклогексилметил](гетеро)арилкарбоксаміди не були описані в рівні техніки. Сполуки, найбільш близькоспоріднені структурно, суттєво відрізняються від структур згідно з винаходом, тим, що або замість циклогексильного кільця вони мають іншу кільцеву систему (таку як ароматична або гетероароматична), і/або тим, що замість ароматичної групи, розташованої на карбонільній групі аміду, вони мають неароматичне кільце, що несе оксо-групу на одному з його кільцевих атомів і/або тим, що хінолін є частково гідрогенізованим, а також несе оксо-групу. Ці сполуки, на відміну від сполук згідно з винаходом, є інгібіторами кіназ, 2 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 цитокіну MIF або рецепторів, спряжених з G-білком, таких як рецептор 5-HT2c. Таким чином, у WO 2006/116713 A1 описані заміщені амідні похідні як інгібітори протеїнкінази для попередження і лікування захворювань, опосередкованих ФРГ (фактор росту гепатоцитів), включаючи рак, і в WO 2009/140549 A1 описані комбінації інгібіторів VEGFR й інгібіторів фактора росту гепатоцитів (c-Met) для лікування раку, які мають, на карбонільній групі аміду, замість (гетеро)ароматичного кільця, додаткове 3-оксо-2,3-дигідро-1H-піразольне кільце і крім того, заміщені метокси-групою на хіноліні в положенні 7. В WO 2006/117552 A1 і WO 2005/117570 A1 описані хіноліни й хіноксазоліни як інгібіторов кінази, що мають ароматичне кільце замість циклогексильного кільця і, крім того, показують на хіноліновому кільці зразок заміщення, який повністю відрізняється від сполук згідно з винаходом, зокрема складним замісником в положенні 7, наприклад, 4-аміно-4циклопентилоксикарбонілбут-1-ілокси групою. Незважаючи на те, що загальна формула в пункті 11 заявки WO 2010/039248 A1 тільки забезпечує ненасичені кільця між хіноліном і амідним зв'язком, описані 3 сполуки з циклогексильним кільцем, тим не менше всі з яких мають інше заміщене 3-оксо-2,3-дигідро-1Hпіразольне кільце замість обов'язкового (гетеро)ароматичного на карбонільній групі аміду в сполуках згідно з винаходом. Застосування відноситься до способів лікування раку, зокрема щонайменше одним інгібітором HGF-Met і щонайменше одним інгібітором EGFR. У WO 2007/146824 A2 пропонують хіноліни як інгібітори тирозинкіназ для лікування гіперпроліферативних захворювань. Із загального числа прибл. 100 прикладів, всі з яких мають (гетеро)ароматичне замість циклогексильного кільця, тільки деякі представляють собою амідну структуру з відкритим ланцюгом, в якому, тим не менше, кільце, присутнє на карбонільній групі не є моноциклічним ароматичним або ароматичним і в останньому випадку несе оксо-групу. У WO 2012/009649 A1 описані інгібітори MIF для лікування MIF-асоційованих захворювань, які відрізняються структурно навіть ще більше від сполук згідно з винаходом, тому що хінолін є частково гідрогенізованим і несе 2-оксо-групу і 3-ціаногрупу, циклогексильне кільце є заміщеним гетероциклами, такими як азетидин, піперидин або піролідин і кисневий місток між хіноліном і наступним кільцем відсутній або виникає азотний місток. Несподівано було винайдено, що N-[4-(хінолін-4ілокси)циклогексил](гетеро)арилкарбоксаміди або N-[4-(хінолін-4ілокси)циклогексилметил](гетеро)арилкарбоксаміди загальної формули (I) мають антагоністичну дію відносно андрогенного рецептора. Задача, що вирішується відповідно до даного винаходу, полягає у створенні сполук з антагоністичною дією відносно андрогенного рецептора для лікування гіперпроліферативних захворювань. Згідно з винаходом задача вирішується за допомогою N-[4-(хінолін-4ілокси)циклогексил(метил)](гетеро)арилкарбоксамідів загальної формули (I). Тому даний винахід відноситься до сполук загальної формули (I) O n N H A O N 1 40 45 50 R (I), в якій 1 R означає H, ціано, фтор, хлор або бром; A означає феніл або 5-членний гетероарил, при цьому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними незалежно один від іншого з: галогену, ціано, C1-C3-алкіл-, галогеналкіл-, циклоалкіл-, гетероцикліл-, гідрокси, алкокси-, фторалкокси-, циклоалкілокси-, аміно-, алкіламіно-, діалкіламіно-, циклоалкіламіно-, алкілциклоалкіламіно-, дициклоалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, циклоалкілкарбоніламіно-, алкілсульфаніл-, циклоалкілсульфаніл-, алкілсульфоніл-, циклоалкілсульфоніл-, аміносульфоніл-, алкіламіносульфоніл-, циклоалкіламіносульфоніл-; алкоксикарбоніл-; n=0, 1 або 2; або одну з їх солей, з їх сольватів або з сольватів їх солей. 3 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки згідно з винаходом представляють собою сполуки формули (I) і їх солі, сольвати ісольвати солей, сполуки зазначених нижче формул, що охоплюються формулою (I) і їх солі, сольвати і сольвати солей і сполуки, зазначені нижче як практичні приклади, що охоплюються формулою (I), і їх солі, сольвати і сольвати солей, що забезпечують зазначені нижче сполуки, що охоплюються формулою (I), вже не є солями, сольватами і сольватами солей. В контексті даного винаходу, фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом є переважними у вигляді "солей". Тим не менше, також охоплені солі, які самі не є придатними для фармацевтичного застосування, але можуть бути застосовані, наприклад, для виділення або очищення сполук згідно з винаходом. Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом охоплюють кислотно-адитивні солі мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталендисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти і бензойної кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполук згідно з винаходом також містять солі звичайних основ, такі як, наприклад і переважно, солі лужних металів (наприклад, солі натрію й калію), солі лужноземельних металів (наприклад, солі кальцію й магнію) і солі амонію, одержані з аміаку або органічних амінів з 1-16 атомами вуглецю, наприклад і переважно етиламін, диетиламін, триетиламін, етилдиізопропіламін, моноетаноламін, диетаноламін, триетаноламін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін, N-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендиамін і N-метилпіперидин. В контексті винаходу поняття "сольвати" означає ті форми сполук згідно з винаходом, які в твердому або рідкому стані утворюють комплекс шляхом координації з молекулами розчинника. Гідрати представляють собою особливу форму сольватів, в якій координація відбувається з водою. Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в різних стереоізомерних формах залежно від їх структури, тобто у формі конфігураційних ізомерів або за вибором також у вигляді конформаційних ізомерів (енантіомери і/або діастереомери, включаючи такі у випадку атропоізомеров). Внаслідок цього даний винахід містить енантіомери і діастереомери і їх відповідні суміші. Стереоізомерно однорідні складові можуть бути виділені відомим чином з зазначених сумішей енантиомерів і/або діастереомерів; для цього переважно застосовують хроматографічні способи, зокрема ВЕРХ на ахіральній або хіральній фазі. Якщо сполуки згідно з винаходом можуть зустрічатися в таутомерних формах, то даний винахід містить всі таутомерні форми. Даний винахід також містить всі придатні ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом. Ізотопний варіант сполуки згідно з винаходом у даному випадку слід розуміти як сполуку, в якій щонайменше один атом у сполуці згідно з винаходом замінюється на інший атом того ж самого атомного числа, але з атомною масою, яка відрізняється від атомної маси, що звичайно або в основному зустрічаються в природі. Прикладами ізотопів, які можуть бути вбудовані у сполуку згідно з винаходом, є ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, 2 3 11 13 14 13 15 15 17 18 33 34 35 36 18 36 такі як H (дейтерій), H (тритій), C, C, C, N, N, O, O, O, S, S, S, S, F, Cl, 82 123 124 129 131 Br, I, I, I і I. Конкретні ізотопні варіанти сполуки згідно з винаходом, такі як зокрема ті, в які вбудовані один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути придатними, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу діючої речовини в організмі; оскільки вони можуть бути порівняно легко одержані й виявлені, то для цього зокрема є придатними сполуки, мічені за 3 14 допомогою H- або C-ізотопів. Крім того, вбудовування ізотопів, наприклад, дейтерію, може привести до деяких терапевтичних переваг в результаті більш високої метаболічної стабільності сполуки, як наприклад збільшення періоду напіврозпаду в організмі або зниження потрібності ефективної дози; тому зазначені модифікації сполук згідно з винаходом за вибором також можуть представляти собою переважний варіант здійснення даного винаходу. ізотопні варіанти сполук згідно з винаходом можуть бути одержані за допомогою звичайних способів, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, таким чином, наприклад, описаними нижче способами і технічними умовами, наведеними в практичних прикладах, застосовуючи відповідні ізотопні модифікації відповідних реагентів і/або вихідних сполук. До того ж даний винахід також містить проліки сполук згідно з винаходом. Поняття "проліки" містить сполуки, які самі по собі можуть бути біологічно активними або неактивними, але під час їх знаходження в організмі перетворюються на сполуки згідно з винаходом (наприклад, метаболічно або гідролітично). 4 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід до того ж відноситься до всіх можливих кристалічних або поліморфних форм сполук згідно з винаходом, при цьому поліморфи можуть бути присутніми або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді сумішей декількох окремих поліморфів у всіх інтервалах концентрації. В контексті даного винаходу, замісники, якщо не зазначене інше, мають наступне значення: "Галоген" означає фтор, хлор, бром і йод, переважно фтор, хлор і бром, зокрема переважно фтор і хлор. Поняття "5-членний гетероарил" означає ароматичний, моноциклічний залишок з 5 кільцевими атомами і до 3, переважно до 2 гетероатомами з рядів S, O і N, наприклад, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, тієніл, фурил, піроліл, тіазоліл, імідазоліл, переважно ізоксазоліл і піразоліл, зокрема переважно ізоксазоліл. "Алк" і "алкіл" в алкокси-, алкіламіно-, алкілциклоалкіламіно-, алкілкарбоніламіно-, алкілсульфаніл-, алкілсульфоніл-, алкіламіносульфоніл-, алкоксикарбоніл- означає лінійний або розгалужений алкільний залишок як правило, з 1, 2, 3, 4, 5 або 6, переважно 1, 2 або 3, зокрема переважно 1 або 2 атомами вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трет-бутил, пентил і гексил. Поняття "алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з конкретно зазначеною кількістю атомів вуглецю. Наприклад, поняття C 1-C3 містить один, два або три атоми вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, ізопропіл. Якщо кількість атомів вуглецю конкретно не зазначена, то поняття "алкіл" означає лінійний або розгалужений алкільний залишок з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 (= C1-C6-алкіл-) атомами вуглецю. Переважними є алкільні групи з 1, 2 або 3 атомами вуглецю (= C1-C3-алкіл), і зокрема переважним є метил. "Галогеналкіл-" означає частково або повністю галогенований алкіл-. В випадку багаторазово галогенованого галогеналкілу-, атоми галогену можуть бути однаковими або різними. Переважними атомами галогену є фтор або хлор, зокрема фтор. Переважним галогеналкілом є трифторметил-. "Циклоалкіл" означає циклоалкільну групу з, як правило, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 (= C 3-C8циклоалкіл), зокрема 3, 4, 5 або 6 (= C3-C6-циклоалкіл) атомами вуглецю, наприклад циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил. "Циклоалкіл" переважно означає C 3-C6циклоалкіл. Поняття "C3-C6-циклоалкіл" означає циклоалкільну групу з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю. Поняття "гетероцикліл" означає моно- або полициклічний, переважно моно- або бициклічний, неароматичний гетероциклічний залишок з як правило, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10, переважно 4, 5, 6, 7 або 8 кільцевими атомами і до 3, переважно до 2 гетероатомами і/або гетерогрупами з рядів N, O, S, SO, SO2, переважно гетерогрупами з рядів N, O, S. Гетероциклільні залишки можуть бути насиченими або частково ненасиченими, переважно вони є насиченими. Наприклад, можна відмітити: азетидиніл, оксетаніл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, пергідроазепініл. "Алкокси-" означає, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси. Перевага надається "C1-C3-алкокси-", зокрема переважним є метокси-. Поняття "C1-C3-алкокси" означає метокси-, етокси- або пропокси-. Поняття "фторалкокси-" відноситься до алкокси залишку як визначено вище, в якому один або декілька атомів водню були замінені на один або декілька атомів фтору, і перевага надається "C1-C3-фторалкокси-". Поняття "C1-C3-фторалкокси-" означає розгалужений або лінійний фторалкокси залишок з 1, 2 або 3 атомами вуглецю. Наприклад, поняття "C1-C3фторалкокси" означає трифторметокси-, дифторметокси-, тетрафторетокси-, пентафторетокси-, переважно трифторметокси-. Поняття "циклоалкілокси-" відноситься до циклоалкільного залишка як визначено вище, в якому атом водню був замінений на атом кисню. Наприклад, поняття означає циклопропілокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, циклогексилокси- і циклогептилокси-, і перевага надається C3-C6-циклоалкілокси-. Поняття "C3-C6-циклоалкілокси-" означає циклоалкілокси залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю, і перевага надається циклопропілокси-. "Алкіламіно-" означає алкіламіно залишок з лінійним або розгалуженим алкільним замісником, переважно означає C1-C3-алкіламіно-. Поняття "C1-C3-алкіламіно-" означає наприклад, моноалкіламіно залишок з 1, 2 або 3 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: метиламіно-, етиламіно-, пропіламіно-, ізопропіламіно-. Поняття "діалкіламіно-" означає алкіламіно залишок з двома (вибраними незалежно один від іншого) лінійними або розгалуженими алкільними замісниками, переважно означає (C 1-C3)діалкіламіно-. Поняття "(C1-C3)-діалкіламіно-" означає, наприклад, діалкіламіно залишок з у кожному випадку 1, 2 або 3 атомами вуглецю на алкільний замісник. Наприклад, слід зазначити: 5 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 диметиламіно-, диетиламіно-, етилметиламіно-, метилпропіламіно-, ізопропілпропіламіно-. "Циклоалкіламіно-" означає циклоалкіламіно залишок з циклоалкільним замісником, як визначено вище, переважно означає C3-C6-циклоалкіламіно-. Поняття "C3-C6-циклоалкіламіно-" означає наприклад, моноциклоалкіламіно залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: циклопропіламіно-, циклобутиламіно-, циклопентиламіно- і циклогексиламіно-, і перевага надається циклопропіламіно-. Поняття "алкілциклоалкіламіно-" означає аміно залишок з двома замісниками, вибраними незалежно один від іншого, алкіл- і циклоалкільний замісник, переважно означає C1-C3-алкіл-C3C6-циклоалкіламіно-. Поняття: "C1-C3-алкіл-C3-C6-циклоалкіламіно-" означає наприклад, аміно залишок з алкільним замісником з 1, 2 або 3 атомами вуглецю і циклоалкільний залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю. Наприклад поняття "алкілциклоалкіламіно-" означає: бутилциклогексиламіно-, пропілциклогексиламіно-, етилциклогексиламіно-, пропілциклопропіламіно-, етилциклопропіламіно-, метилциклопропіламіно-. Поняття "дициклоалкіламіно-" означає циклоалкіламіно залишок з двома (вибраними незалежно один від іншого) циклоалкільними замісниками, переважно (C 3-C6)дициклоалкіламіно-. Поняття "(C3-C6)-дициклоалкіламіно-" означає, наприклад, дициклоалкіламіно залишок з у кожному випадку 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю на циклоалкільний замісник. Наприклад, слід зазначити: дициклопропіламіно-, дициклогексиламіно, циклопропілциклогексиламіно-. Поняття "алкілкарбоніламіно-" означає лінійний або розгалужений алкілкарбоніламіно залишок з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 ("C1-C6-алкілкарбоніламіно-"), переважно 1, 2 або 3 атомами вуглецю ("C1-C3-алкілкарбоніламіно-"). Необмежувальні приклади містять метилкарбоніламіно, етилкарбоніламіно, н-пропілкарбоніламіно, ізопропілкарбоніламіно, н-бутилкарбоніламіно, третбутилкарбоніламіно, н-пентилкарбоніламіно і н-гексилкарбоніламіно. Поняття "циклоалкілкарбоніламіно-" означає циклоалкілкарбоніламіно залишок, який має, наприклад 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю в циклоалкільній групі (= C 3-C6-циклоалкілкарбоніламіно). Необмежувальні приклади містять циклопропілкарбоніламіно-, циклобутилкарбоніламіно-, циклопентилкарбоніламіно- і циклогексилкарбоніламіно-. "Алкілсульфаніл-" означає алкілсульфанільний залишок з лінійним або розгалуженим алкільним замісником, переважно означає C1-C3-алкілсульфаніл-. Поняття "C1-C3алкілсульфаніл-" означає, наприклад, алкілсульфанільний залишок з 1, 2 або 3 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: метилсульфаніл-, етилсульфаніл-, n-пропілсульфаніл-, ізопропілсульфаніл-. Поняття "циклоалкілсульфаніл-" означає циклоалкілсульфанільний залишок з циклоалкільним замісником, переважно означає C3-C6-циклоалкілсульфаніл. Поняття "C3-C6циклоалкілсульфаніл-" означає наприклад, циклоалкілсульфанільний залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: циклопропілсульфаніл-, циклобутилсульфаніл-, циклопентилсульфаніл-, циклогексилсульфаніл-. "Алкілсульфоніл-" означає алкілсульфонільний залишок з лінійним або розгалуженим алкільним замісником, переважно означає C1-C3-алкілсульфоніл-. Поняття "C1-C3алкілсульфоніл-" означає, наприклад, алкілсульфонільний залишок з 1, 2 або 3 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: метилсульфоніл-, етилсульфоніл-, n-пропілсульфоніл-, ізопропілсульфоніл-. Поняття "циклоалкілсульфоніл-" означає циклоалкілсульфонільний залишок з циклоалкільним замісником, переважно означає C3-C6-циклоалкілсульфоніл-. Поняття "C3-C6циклоалкілсульфоніл-" означає, наприклад, циклоалкілсульфонільний залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю. Наприклад, слід зазначити: циклопропілсульфоніл-, циклобутилсульфоніл-, циклопентилсульфоніл-, циклогексилсульфоніл-. "Алкіламіносульфоніл-" означає алкіламіносульфонільний залишок з одним або двома (вибраними незалежно один від іншого) лінійними або розгалуженими алкільними замісниками, наприклад, означає "C1-C6-алкіламіносульфоніл-". Поняття "C1-C6-алкіламіносульфоніл-" означає моноалкіламіносульфонільний залишок з 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю або означає діалкіламіносульфонільний залишок з у кожному випадку 1, 2, 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю на алкільний замісник, наприклад, означає метиламіносульфоніл-, етиламіносульфоніл-, n-пропіламіносульфоніл-, ізопропіламіносульфоніл-, третбутиламіносульфоніл-, n-пентиламіносульфоніл-, n-гексиламіносульфоніл-, диметиламіносульфоніл-, диетиламіносульфоніл-, етилметиламіносульфоніл-, метил-nпропіламіносульфоніл-, ізопропіл-n-пропіламіносульфоніл-, трет-бутилметиламіносульфоніл-, етил-n-пентиламіносульфонілі n-гексилметиламіносульфоніл-. "Алкіламіносульфоніл-" переважно означає "C1-C3-алкіламіносульфоніл-". Поняття "C1-C3-алкіламіносульфоніл-" 6 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 означає наприклад, моноалкіламіносульфонільний залишок з 1, 2 або 3 атомами вуглецю або означає діалкіламіносульфонільний залишок з у кожному випадку 1, 2 або 3 атомами вуглецю на алкільний замісник. Поняття "циклоалкіламіносульфоніл-" означає циклоалкіламіносульфонільний залишок з одним або двома (вибраними незалежно один від іншого) циклоалкільними замісниками, наприклад, означає C3-C6-циклоалкіламіносульфоніл- або C5-C6-циклоалкіламіносульфоніл-. Следует зазначити циклопропіламіносульфоніл-, циклобутиламіносульфоніл-, циклопентиламіносульфоніл-, циклогексиламіносульфоніл-. C3-C6-циклоалкіламіносульфонілозначає, наприклад, моноциклоалкіламіносульфонільний залишок з 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю або означає дициклоалкіламіносульфонільний залишок з у кожному випадку 3, 4, 5 або 6 атомами вуглецю на циклоалкільний замісник. "Алкоксикарбоніл" означає лінійний або розгалужений алкоксикарбонільний залишок з від 1 до 6 (C1-C6-алкоксикарбоніл-), переважно від 1 до 4 (C1-C4- алкоксикарбоніл-) і зокрема переважно від 1 до 3 атомами вуглецю (C1-C3-алкоксикарбоніл-). Переважні приклади містять метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, n-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл і третбутоксикарбоніл. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій 1 R означає H, ціано, фтор або бром; A означає феніл або 5-членний гетероарил, причому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми: галоген, ціано, C1-C3-алкіл-, галогеналкіл-; n=0 або 1; або одну з їх солей, з їх сольватів або з сольватів їх солей. В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій 1 R означає H, ціано, фтор або бром; A означає феніл, ізоксазоліл або піразоліл, причому цей феніл, ізоксазоліл або піразоліл за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми: фтор, хлор, ціано, метил, трифторметил; n=0 або 1; або одну з їх солей, з їх сольватів або з сольватів їх солей. 1 В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій R означає H, ціано, фтор, хлор або бром. 1 В іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій R означає H, ціано, фтор або бром. В переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій 1 R означає H або ціано. В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули 1 (I), в якій R означає фтор або ціано. В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули 1 (I), в якій R означає фтор. В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули 1 (I), в якій R означає H. В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули 1 (I), в якій R означає ціано. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій А означає феніл або 5-членний гетероарил, причому цей феніл або цей 5-членний гетероарил за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми: фтор, хлор, ціано, метил, етил, пропіл, ізопропіл, трифторметил. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій А означає феніл, причому цей феніл за вибором заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з однієї іншої форми фтор, хлор, ціано, метил, трифторметил. В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій А означає ізоксазоліл, причому даний ізоксазоліл за вибором заміщений метильною групою. В особливо переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій А означає метилізоксазоліл, переважно 5-метилізоксазоліл. В переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій А означає феніл, причому цей феніл за вибором заміщений замісником фтор-. В особливо переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули 7 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (I), в якій А означає фторфеніл, переважно означає 3-фторфеніл. В іншому варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук формули (I), в якій n=0, 1 або 2, переважно n= 0 або 1. Визначення залишків, зазначених докладно у відповідних комбінаціях або переважні комбінації залишків також заміщені будь-якими іншими визначеннями залишків інших комбінацій незалежно від відповідних комбінацій зазначених залишків. Найбільш переважними комбінаціями двох або декількох зазначених вище діапазонів. В іншому переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (I), вибраних з: N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-4-фторбензамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-5-метилізоксазол-3-карбоксамід, N-[транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил]-3,4-дифторбензамід, N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-3-метилізоксазол-4-карбоксамід, N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-ізоксазол-5-карбоксамід, N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)ізоксазол-3-карбоксамід, N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-5-метилізоксазол-3-карбоксамід, N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-1H-піразол-3-карбоксамід, N-{[транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил]метил}-3,4-дифторбензамід, N-{[транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил]метил}-3-фторбензамід, N-{[транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил]метил}-5-метилізоксазол-3-карбоксамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фторбензамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3,4-дифторбензамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фтор-4-метилбензамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-4-ціанобензамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фтор-4-(трифторметил)бензамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-4-фторбензамід, N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-хлор-4-фторбензамід, N-{транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил}-3-фторбензамід, N-({транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-5-метилізоксазол-3-карбоксамід, N-({транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)ізоксазол-3-карбоксамід, N-{[транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил]метил}-4-ціанобензамід N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фторбензамід, N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3,4-дифторбензамід, N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-4-фторбензамід, N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-5-метилізоксазол-3-карбоксамід, 3-хлор-N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-4-фторбензамід, N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фтор-4-метилбензамід, 4-хлор-N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фторбензамід, N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3,5-дифторбензамід, N-({транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)ізоксазол-3-карбоксамід, N-({транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-5-метилізоксазол-3-карбоксамід. Синтез сполук згідно з винаходом: Одержання сполук згідно з винаходом може бути представлено наступною схемою синтезу: 8 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 Винахід відноситься до способу одержання сполук згідно з винаходом загальної формули (I), причому сполуки згідно з винаходом загальної формули (I) утворюються за допомогою реакції амінних елементарних ланок загальної формули (II) з хлорангідридом кислоти A-COCl в присутності основи або з карбоновою кислотою A-COOH в присутності придатного зв’язувального реагенту і основи. Одержані сполуки згідно з винаходом формули (I) за вибором перетворюють з відповідними (i) розчинниками і/або (ii) основами або кислотами до одержання 1 їх сольватів, солей і/або сольватів солей, причому R , А і n мають значення, описане у зв’язку зі сполуками згідно з винаходом загальної формули (I). Придатними органічними основами для реакції аміну загальної формули (II) з хлорангідридом кислоти A-COCl є, наприклад, триетиламін (US2003/232854), піридин (WO2008/40934) або N-етил-N,N-диізопропіламін (WO2009/23655). У зв’язку зі способом згідно з винаходом, переважно триетиламін застосовують як органічну основу для реакції аміну загальної формули (II) з хлорангідридом карбонової кислоти A-COCl. Реакція аміну загальної формули (II) з хлорангідридом карбонової кислоти A-COCl в присутності органічної основи відбувається в апротонних полярних розчинниках, таких як, наприклад, ацетонітрил (WO2008/64432), N,N-диметилформамід (WO2006/117570) або апротонних неполярних розчинниках, таких як, наприклад дихлорметан (US2003/232854). У зв’язку зі способом згідно з винаходом, N,N-диметилформамід (ДМФ) і піридин переважно застосовують як розчинники для реакції аміну загальної формули (II) з хлорангідридом карбонової кислоти загальної формули A-COCl. Придатні зв’язувальні реагенти для реакції аміну загальної формули (II) з карбоновою кислотою A-COOH представляють собою, наприклад, O-(7-аза-1H-бензотриазол-1-іл)-N,N,N´,N´тетраметилуроній гексафторфосфат, також називають як HATU (WO 2005/115972, WO 2006/52722), дициклогексилкарбодиімід (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327 і на інш. сс.) або комбінація з 1H-бензотриазол-1-олу й 1-етил-3-[3-(диметиламіно)пропіл]карбодиімід гідрохлориду (US2007/185148). У зв’язку зі способом згідно з винаходом, HATU переважно застосовують як зв’язувальний реагент. Придатними органічними основами для реакції аміну загальної формули (II) з карбоновою кислотою A-COOH є, наприклад, 4-(диметиламіно)піридин (J. Am. Chem. Soc. 1992, 114, 9327 і на інш. сс.), диізопропілетиламін (WO 2005/115972, WO 2006/527522) або триетиламін (US 2007/185148). У зв’язку зі способом згідно з винаходом, диізопропілетиламін переважно застосовують як органічну основу для реакції аміну загальної формули (II) з карбоновою кислотою A-COOH. Придатними розчинниками для даної реакції є, наприклад, апротонні полярні (наприклад, N,N-диметилформамід, див., наприклад, WO 2005/115972, WO 2006/527522) або апротонні неполярні розчинники (наприклад, дихлорметан [US 2007/185148] або тетрагідрофуран [J. Am. 9 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 Chem. Soc. 1992, 114, 9327 і на інш. сс.]. У зв’язку зі способом згідно з винаходом, тетрагідрофуран (ТГФ) і N,N-диметилформамід (ДМФ) переважно застосовують для реакції аміну загальної формули (II) з карбоновою кислотою A-COOH. Реакція амінних елементарних ланок загальної формули (II) з карбоновою кислотою ACOOH або хлорангідридом кислоти A-COCl відбувається при температурах між 15°C і 30°C, переважно при кімнатній температурі (20°C). Охолодження реакційної суміші є за вибором необхідним при додаванні реагентів в реакцію сполук загальної формули (II) з хлорангідридом кислоти A-COCl. Реакція амінних елементарних ланок загальної формули (II) з хлорангідридом кислоти ACOCl або карбоновою кислотою A-COOH відбувається протягом періоду часу між 9 і 72 годинами, переважно між 12 і 30 годинами. Тим не менше, для зв’язування амідного зв’язку також придатними є інші способи, такі як конденсація між аміном і кислотою із застосуванням ангідриду пропанфосфонової кислоти (T3P) як зв’язувального реагенту відповідно до даних у Org. Lett. 2011, 5048-5051. За допомогою такої методики продукт часто одержують у твердому вигляді після водного осадження, так що для подальшого очищення необхідна рекристалізація. Амінні елементарні ланки загальної формули (II) одержують з відщеплення третбутилкарбаматної захисної групи, також відомої як Boc захисна група, елементарних ланок загальної формули (III). Для відщеплення Boc захисної групи спеціаліст в даній галузі техніки знайомий з наступними способами, наприклад: - застосовуючи трифтороцтову кислоту з дихлорметаном як розчинник (US 2006/293341) - застосовуючи суміш з хлористого водню і оцтової кислоти (WO2005/30732) - застосовуючи розчин хлористого водню в 1,4-диоксані з дихлорметаном (WO2008/40934) або ацетоном (WO2007/91694) як розчинник і в суміші розчинників з етанолу і хлороформу (WO2004/67516). Переважно для відщеплення трет-бутилкарбаматної групи застосовують трифтороцтову кислоту. Даний винахід також відноситься до амінних елементарних ланок загальної формули (II) n NH2 O N 1 R 30 35 40 45 II , 1 в якій R і n мають значення, описане у зв’язку зі сполуками згідно з винаходом загальної формули (I). N-Boc захищені аміно(метил)циклогексанол елементарні ланки загальної формули (IV) є комерційно доступними як у вигляді цис/транс суміші, так і у вигляді чистого транс-ізомера (ABCR, Betapharm). Для одержання елементарних ланок загальної формули (III), застосовували наступний спосіб, виходячи з цис-ізомерів спиртових елементарних ланок загальної формули (IV) і комерційно доступних похідних 4-гідроксихіноліну (Aldrich, Activate) загальної формули (V): застосовуючи диізопропілазодикарбоксилат, також називають як DIAD, з трифенілфосфіном в тетрагідрофурані (EP1712235) або в толуолі як альтернативного розчинника (EP1550657) при кімнатній температурі. Замість диізопропілазодикарбоксилату також можна застосовувати диетилазодикарбоксилат (DEAD). Застосовуючи даний спосіб, стереохімія на карбінольному центрі елементарних ланок загальної формули (IV) інвертується в реакції (Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 1-28) Цис елементарні ланки загальної формули (IV) можуть бути одержані інверсією карбінольного центру за допомогою так званої реакції Мітсунобу (Mitsunobu, O. Synthesis, 1981, 10 UA 115447 C2 1-28). 5 10 15 20 Альтернативно, цис-елементарна ланка аміноциклогексанол (n=0) може бути також одержана наступним способом, описаним в літературному джерелі: Tet. Lett. 1998, 39. 20592062. Наведений нижче альтернативний спосіб синтезу може бути застосований для одержання сполук згідно з винаходом загальної формули (I), які мають ціано замісник на хіноліні C8 (сполуки загальної формули (VIII)). Виходячи з похідних бром-заміщених на хіноліні C8 загальної формули (VII), ціаногрупа може бути вставлена за допомогою бром/ціано реакції обміну (J. Org. Chem. 2005, 70, 1508-1510). Сполуки згідно з винаходом проявляють непередбачуваний, цінний фармакологічний і фармакокінетичний спектр дії. Внаслідок цього вони є придатними для застосування як лікарських засобів для лікування і/або попередження захворювань у людей і тварин. Поняття "лікування" в контексті даного винаходу містить профілактику. Фармацевтичну ефективність сполук згідно з винаходом можна пояснити їх дією як антагоністів андрогенного рецептора. До того ж даний винахід відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування і/або попередження захворювань, переважно гіперпроліферативних захворювань, зокрема переважно залежних від андрогенного рецептора гіперпроліферативних захворювань. Гіперпроліферативні захворювання, які можна лікувати за допомогою застосування сполук згідно з винаходом, зокрема містять групу ракових і пухлинних захворювань. В контексті даного винаходу зокрема вони містять наступні захворювання, але не обмежуються ними: карциноми 11 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 молочної залози і пухлини молочної залози (злоякісні новоутворення молочної залози, включаючи протокові й долькові форми, також in situ), пухлини дихальних шляхів (дрібноклітинна і недрібноклітинна карцинома, бронхіальні карциноми), пухлини головного мозку (наприклад, стовбура мозку і гіпоталамусу, астроцитома, епендимома, гліобластома, гліоми, медулобластома, менінгіоми і нейро-ектодермальні й шишкоподібні пухлини), пухлини органів травлення (карциноми стравоходу, шлунку, жовчного міхура, тонкої кишки, товстої кишки, прямої кишки, анального отвору), пухлини печінки (включаючи гепатоцелюлярную карциному, холангіокарциному і змішану гепатоцелюлярную і холангіокарциному), пухлини голови і шиї (карциноми гортані, глотки, носоглотки, ротоглотки, губи і порожнини рота, внутрішньоротові меланоми), пухлини шкіри (базаліоми, карциноми шиповидних клітин, сквамозні епітеліальні карциноми, саркома Капоші, злоякісні меланоми, немеланомний рак шкіри, рак шкіри з клітин Меркеля і пухлини тучних клітин), пухлини опорної й сполучної тканини (включаючи саркоми м’яких тканин, остеосаркоми, злоякісні фиброзні гістіоцитоми, хондросаркоми, фібросаркоми, гемангіосаркоми, лейоміосаркоми, ліпосаркоми, лімфосаркоми й рабдоміосаркоми), пухлини очей (включаючи внутрішньоочну меланому і ретинобластому), пухлини ендокринних і екзокринних заліз (наприклад, щитоподібної залози і паращитоподібної залози, підшлункової залози і слинної залози, аденокарциноми), пухлини сечовивідних шляхів (пухлини сечового міхура, статевого члену, нирок, ниркової миски і сечоводу) і пухлини репродуктивних органів (карциноми ендометрію, яєчників, піхви, вульви і матки у жінок, і карциноми передміхурової залози і яєчок у мужчин). Вони також містять проліферативні захворювання крові, лімфатичної системи і спинного мозку, в солідній формі й у вигляді клітин крові, що циркулює, такі як лейкемії, лімфоми і мієлопроліферативні захворювання, наприклад, гостра лімфобластна, хронічна лімфоцитарна, хронічна мієлогенна і волосатоклітинна лейкемія, і лімфоми, пов’язані за СНІДом, лімфоми Ходжкіна, неходжкінські лімфоми, шкірні T-клітинні лімфоми, лімфоми Беркіта і лімфоми в центральній нервовій системі. Ці добре досліджені у людей захворювання можуть також зустрічатися зі схожою етіологією й у інших ссавців, при цьому їх також можна лікувати за допомогою сполук відповідно до даного винаходу. Лікування наведенних вище ракових захворювань із застосуванням сполук згідно з винаходом містить як лікування солідних пухлин, так і лікування їх форм, що метастазують або циркулюють. В контексті даного винаходу поняття "лікування" або "лікувати" застосовують стандартно і означає догляд і тактику ведення пацієнта з метою боротьби із захворюванням, зниження, послаблення або полегшення захворювання або порушення і покращення якості життя, яке погіршується внаслідок зазначеного захворювання, такого як, наприклад, ракове захворювання. Переважно, сполуки згідно з винаходом є придатними для лікування і/або попередження залежних від андрогенного рецептора гіперпроліферативних захворювань. Поняття "гіперпроліферативне захворювання, залежне від андрогенного рецептора", в контексті даного винаходу, зокрема означає андроген-залежний рак передміхурової залози, кастраційно-резистентний рак передміхурової залози, доброякісна гіперплазія передміхурової залози (ДГПЗ) і доброякісні гіперпроліферативні захворювання ендометрію (наприклад, ендометріоз) і міометрію (наприклад, міоми матки, лейоміоми матки). Переважно, сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування і/або попередження гіперпроліферативних захворювань міометрію, зокрема для лікування і/або попередження міом матки і/або лейоміом матки. В WO2011029782 показано, що антагоністи андрогенного рецептора в принципі є придатними для лікування і/або попередження гіперпроліферативних захворювань міометрію. Переважно сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування і/або попередження раку передміхурової залози, зокрема переважно андроген-залежного раку передміхурової залози, кастраційно-резистентного раку передміхурової залози і доброякісної гіперплазії передміхурової залози (ДГПЖ). Зокрема переважно сполуки згідно з винаходом можуть бути застосовані для лікування і/або попередження кастраційно-резистентного раку передміхурової залози. Даний винахід до того ж відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування і/або попередження захворювань у жінок, які супроводжуються підвищеним рівнем андрогенів, зокрема СПКЯ (синдром полікистозних яєчників) і гірсутизму, переважно для лікування і/або попередження СПКЯ. Описані різні синдроми у жінок, які викликані підвищеною швидкістю синтезу і підвищеною наявністю андрогенів. Етіологія підвищеного синтезу андрогенів і дії, як правило, є невідомими; пухлина виявляється фактором, що ініціює тільки в деяких випадках [D Rachoń, Диференційна 12 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 діагностика гіперандрогенізму у жінок з синдромом полікистозних яєчників, Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2012, 120(4): 205-209]. Викликані симптоми можуть зустрічатися незалежно один від іншого, або сумісно, але в сукупності всі вони мають підвищений рівень андрогенів в крові жінок, що також є важливим діагностичним маркером [Амстердам Консенсус 3-го Симпозіуму при підтримці робочої групи ESHRE/ASRM (Європейського Товариства репродукції і ембріології людини і Американського Товариства репродуктивної медицини), з аспектів жіночого здоров’я синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ), Hum Reprod., 2012, 27(1): 14-24]. Синдром полікистозних яєчників (СПКЯ) характеризується множиною незрілих фолікулів із затримкою розвитку в яєчнику жінки, які за рахунок підвищеної стимуляції ЛГ збільшили вивільнення андрогенів [S. Yarak et al., Гіперандрогенізм і шкіра: синдром полікистозних яєчників і периферійна інсулінорезистентність. An. Bras. Dermatol. [онлайн] 2005, 80(4): 395-410]. Підвищений рівень андрогенів в крові жінок, зумовлений СПКЯ, але також може мати й інші причини, є причиною для розвитку гірсутизму, тобто росту волосся за чоловічим типом, наприклад, видимий ріст рослинності на обличчі, а також ріст волосся на грудях або на спині. Крім того, з причини підвищеного рівня андрогенів, у багатьох жінок проявляється резистентність до інсуліну, а потім і розвиток діабету [Амстердам, Консенсус 3-го Симпозіуму при підтримці робочої групи ESHRE/ASRM (Європейського Товариства репродукції і ембріології людини і Американського Товариства репродуктивної медицини), з аспектів жіночого здоров’я синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ), Hum Reprod, 2012, 27(1): 14-24]. Чистий антиандроген флутамід з успіхом застосовують для лікування різних симптомів надлишку андрогенів у жінок. Лікування флутамідом приводить до зниження росту волосся за чоловічим типом у жінок з гірсутизмом [II Müderris et al., порівняння двох доз флутаміду (250 мг/д і 500 мг/д) при лікуванні гірсутизму, Fertil Steril., 1997, 68(4): 644-7]. Існуюча практика лікування СПКЯ являє собою комбінацію антиандрогенів з лікарським засобом проти діабету [Амстердам, Консенсус 3-го Симпозіуму при підтримці робочої групи ESHRE/ASRM (Європейського Товариства репродукції і ембріології людини і Американського Товариства репродуктивної медицини), з аспектів жіночого здоров’я синдрому полікистозних яєчників (СПКЯ), Hum Reprod, 2012, 27(1): 14-24]. Антиандроген флутамід, тим не менше, можна також застосовувати тільки один для лікування СПКЯ і діабету, який часто його супроводжує [A Gambineri et al., Дія флутаміду й метформіну, які вводять окремо або в комбінації при дієті жінок з ожирінням з синдромом полікистозного яєчника, Clin Endocrinol, 2004, 60: 241-249]; очевидно тільки один антиандроген також призводить до покращеного поглинання глюкози в клітинах при стимуляції інсуліном [A Corbould Хронічне лікування тестостероном викликає селективну резистентність до інсуліну в підшкірних жирових клітинах жінок, J Endocrinol, 2007, 192: 585-594]. На даний момент не існує дійсно придатного селективного антиандрогену для тривалого лікування жінок. Флутамід може привести до гострої печінкової недостатності, особливо у жінок [J Brahm et al., Гострий і блискавичний гепатит, індукований флутамідом: звіт про дослідження серії випадків і огляд літературних джерел, Ann Hepatol, 2011, 10 (1): 93-8]. Бікалутамід практично не застосовують у жінок репродуктивного віку. З причини свого тривалого і змінюваного фармакокінетичного періоду напіврозпаду до 10 днів, анти андрогенна дія не може бути скасована достатньо швидко для надійного запобігання ураження плоду чоловічої статі, якщо жінка несподівано завагітніла [ID Cockshott et al., Фармакокінетики казодексу у пацієнтів з раком передміхурової залози після єдиної і під час багаторазового прийому дози, Eur Urol, 1990, 18 Suppl 3: 10-17; HM Scott et al., Стероїдогенез в ембріональних сім'яниках і його сприйнятливість до порушення екзогенними сполуками, Endocr Rev, 2009, 30(7): 883-925]. З метою виключення пороків розвитку плоду, антиандрогени часто комбінують з пероральним контрацептивом. Для комбінації з гестагеном в пероральному контрацептиві антиандроген не повинний впливати на розпад гестагенів. Альтернативно, антиандрогенні гестагени застосовують для лікування СПКЯ і гірсутизму; тому що в цьому випадку обидва ефекти одержують від однієї молекули, то анти андрогенна дія не може бути дозована оптимально. Тому для достовірного і ефективного лікування захворювань у жінок, які можуть бути викликані надлишком андрогенів, наприклад, за допомогою СПКЯ, наприклад, гірсутизму й діабетів, не існує сумісного, селективного антиандрогену з фармакокінетичним періодом напіврозпаду менше ніж три, переважно менше ніж два дні, який протидіє дії гестагенів тільки в незначному ступені, і переважно не протидіє взагалі. Окрім цього даний винахід відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. До того ж даний винахід відноситься до сполук згідно з винаходом для застосування як лікарських засобів. Даний винахід до того ж відноситься до застосування сполук згідно з винаходом для 13 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 виготовлення лікарського засобу для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Даний винахід до того ж відноситься до сполук згідно з винаходом, які застосовують для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Даний винахід до того ж відноситься до застосування сполук згідно з винаходом в способі лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Крім того, даний винахід відноситься до способу лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань, застосовуючи ефективну кількість щонайменше однієї зі сполук згідно з винаходом. Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати окремо або при необхідності в комбінації з одним або декількома іншими фармакологічно ефективними речовинами, за умови, що ця комбінація не приводить до небажаних і несприйнятливих побічних ефектів. До того ж даний винахід внаслідок цього відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну сполуку згідно з винаходом і одну або декілька інших діючих речовин, зокрема для лікування і/або попередження зазначених вище захворювань. Наприклад, сполуки даного винаходу можна комбінувати з відомими антигіперпроліферативними, цитостатичними або цитотоксичними речовинами для лікування ракових захворювань. Крім того, сполуки згідно з винаходом можна також застосовувати в комбінації з променевою терапією і/або хірургічним втручанням. Як приклади можна зазначити наведені нижче, придатні для комбінації діючі речовини: 131I-chTNT, арабелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретіноїн, альтретамін, аміноглутетимид, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид миш’яку, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, BAY 80-6946, BAY 1000394, рефаметиніб (BAY 869766, RDEA 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бікалутамід, бісантрен, блеоміцин, бортезоміб, бусерелін, бусульфан, кабазитаксел, кальцію фолінат, кальцію левофолінат, капецитабін, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкін, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодронова кислота, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфамід, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денілейкін дифтитокс, денозумаб, деслорелін, диброспідій хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин + естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабін, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиніб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолимус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, флуроурацил, флутамід, форетиніб, форместан, фотемустин, фульвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефітиніб, гемцитабин, гемтузумаб, глутоксим, гозерелін, гістаміну дигідрохлорид, гістрелін, гідроксикарбамід, насіння I-125, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквимод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гама, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентинан, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лізурид, лобаплатин, ломустин, лонідамін, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, мітогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабін, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нітракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксаліплатин, p53 генна терапія, паклітаксел, паліфермін, паладій-103 насіння, памідронова кислота, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пегфілграстим, пегінтерферон альфа-2b, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибанил, пірарубіцин, плериксафор, плікаміцин, поліглузам, поліестрадіол фосфат, полісахарид-К, порфімер натрію, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, квінаголід, радій-223 хлорид, ралоксифен, ралтитрексед, ранібизумаб, ранімустин, разоксан, регорафеніб, ризедронова кислота, ритуксимаб, ромідепсин, роміплостим, саракатиніб, сипулейцел-T, сизофиран, собузоксан, натрію гліцидидазол, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфин, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкин, тегафур, тегафур + гімерацил + отерацил, темопорфин, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомід, тіотепа, тимальфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенімекс, вальрубіцин, вандетаніб, вапреодит, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, винорелбін, вориностат, ворозол, ітрій-90 скляні мікрокулькі, циностатин, циностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин. Даний винахід переважно відноситься до лікарських засобів, що містять щонайменше одну 14 UA 115447 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 сполуку згідно з винаходом і одну або декілька наступних діючих речовин, зокрема для лікування і/або попередження проліферативних захворювань, залежних від андрогенного рецептора: агоністи ГВЛГ (гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон), антагоністи ГВЛГ (гормон, що вивільняє лютеїнізуючий гормон), інгібітори C(17,20)-ліази, інгібітори 5-альфа-редуктази типу I, інгібітори 5-альфа-редуктази типу II, інгібітори змішаної 5-альфа-редуктази типу I/II, радіофармацевтичні препарати, що випромінюють альфа-випромінення для лікування метастазів в кістки, наприклад, радій-223 хлорид, цитостатики, інгібітори VEGF (фактор росту ендотелію судин)-кінази, антигестагени, антиестрогени, антитіла ФРЕ, естрогени, або інші антагоністи андрогенного рецептора. До того ж даний винахід відноситься до лікарських засобів згідно з винаходом, які застосовують для лікування і/або попередження захворювань, зокрема зазначених вище захворювань. Сполуки згідно з винаходом можуть мати системну і/або місцеву дію. Для цієї мети вони можуть бути введені прийнятним способом, таким як, наприклад, перорально, парентерально, пульмонально, назально, сублінгвально, лінгвально, трансбуккально, ректально, дермально, крізьшкірно, кон’юктивально, або у вухо або у вигляді імпланту або стенту. Для цих способів введення сполуки згідно з винаходом можуть бути введені у вигляді прийнятних форм застосування. Для перорального введення придатними є форми застосування, які діють відповідно до відомого рівня техніки і доставляють сполуки згідно з винаходом швидко і/або модифіковано, і які містять сполуки відповідно до винаходу в кристалічній і/або аморфізованій і/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (непокриті або покриті оболонкою таблетки, наприклад, зі стійкими до шлункового соку або що забезпечують уповільнене розчинення, або нерозчинними покриттями, які контролюють вивільнення сполук відповідно до винаходу), таблетки, які швидко розпадаються в ротовій порожнині, або плівки/облатки, плівки/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м’які желатинові капсули), драже, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини. Парентеральне введення може здійснюватися з виключенням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньосерцево, інтраспінально або інтралюмбально) або з включенням стадії абсорбції (наприклад, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньошкірно, підшкірно або внутрішньочеревно). Формами застосування, придатними для парентерального введення, зокрема, є склади для ін’єкцій та інфузій у вигляді розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків. Форми, придатні для інших путей введення представляють собою, наприклад, фармацевтичні форми для інгаляції (наприклад, порошкові інгалятори, небулайзери), назальні краплі, назальні розчини і спреї; таблетки плівки/пластинки або капсули для лінгвального, під’язикового або трансбукального введення, супозиторії, препарати для очей або вуха, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, суміші для збовтування), ліпофильні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, пінки, присипки, імплантати або стенти. Сполуки згідно з винаходом можуть бути переведені в зазначені вище форми застосування. Це може відбуватися відомим по собі способом за допомогою змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними допоміжними наповнювачами. Ці наповнювачі містять носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульгатори і диспергатори або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітанолеат), зв’язувальні речовини (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні й природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, такі як, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, такі як, наприклад, оксиди заліза) і речовини, що покращують смак і/або запах. Даний винахід до того ж відноситься до лікарських засобів, які містять щонайменше одну 15 UA 115447 C2 5 10 сполуку згідно з винаходом, як правило сумісно з одним або декількома інертними, нетоксичними, фармацевтично придатними наповнювачами, і до їх застосування для зазначених вище цілей. Наведені нижче практичні приклади пояснюють винахід. Винахід не обмежений прикладами. Процентні відношення в наступних тестах і прикладах, якщо не зазначене інше, наведені за вагою; частини зазначені за вагою. Співвідношення розчинників, співвідношення розведення і концентрації, наведені для рідини/рідких розчинів, кожний раз представлені в перерахунку на об’єм. Приклади Скорочення ДМСО HATU DIAD DEAD HPLC МГц МС m/z ЯМР част. на млн. ВУ T3P 15 диметилсульфоксид O-(7-азабензотриазол-1-іл)-N,N,N´,N´-тетраметилуронію гексафторфосфат диізопропілазодикарбоксилат диетилазодикарбоксилат високого тиску (високоефективна) рідинна хроматографія мегагерц мас-спектроскопія відношення маси до заряду (МС) спектроскопія ядерного магнітного резонансу частин на мільйон час утримування циклоангідрид пропанфосфонової кислоти Одержання елементарних ланок: Елементарна ланка A1: нітробензоат CH3 O N H O цис-4-[(трет-бутоксикарбоніл)амінометил]циклогексил-4 O CH CH3 3 O N2O 20 25 Трет-бутил [(транс-4-гідроксициклогексил)метил]карбамат (5.0 г, 21.15 ммоль), 4нітробензойну кислоту (5.3 г, 31.72 ммоль) і трифенілфосфін (8.32 г, 31.72 ммоль) поміщали в тетрагідрофуран (290 мл). Після додавання диетилазодикарбоксилату (13.81 г, 31.72 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом 20 годин при кімнатній температурі. Додавали воду, й екстрагували два рази етилацетатом. Об’єднані органічні фази після цього промивали насиченим водним розчином хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. Після видалення сушильного агента і залишків розчинника, з наступною хроматографією залишку, одержували цільовий продукт з виходом 60 % (4.81 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.20-1.65 (m, 16H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.75-2.85 (m, 2H), 5.10-5.20 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 8.35 (d, 2H) Елементарна ланка A2: трет-бутил N-[(цис-4-гідроксициклогексил)метил]карбамат CH3 O O N H CH CH3 3 HO 30 35 цис-4-[(трет-Бутоксикарбоніл)амінометил]циклогексил-4-нітробензоат (4.81 г, 12.7 ммоль) розчиняли в метанолі (345 мл) і додавали гідроксид натрію (10.17 г, 254.2 ммоль). Через 20 годин при кімнатній температурі, метанол видаляли під вакуумом. Залишок ресуспендували у воді і екстрагували етилацетатом. Після висушування органічної фази над сульфатом натрію, і видалення сушильного реагенту і залишків розчинника під вакуумом, одержували продукт з виходом 88 % (2.57 г), і застосовували без очищення в наступній реакції. 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.18-1.38 (m, 14H), 1.40-1.60 (m, 2H), 2.74 (t, 2H) 3.66 (m, 1H), 4.19 (d, 1H), 6.74 (t, 1H) Елементарна ланка A3: трет-бутил-N-(цис-4-гідроксициклогексил)карбамат N HO O O CH3 CH3 CH3 Цю елементарну ланку одержували відповідно до даних з літературного джерела: Tet. Lett. 16 UA 115447 C2 1998, 39, 2059-2062. Елементарна ланка іл)окси]циклогексил}метил)карбамат трет-бутил-N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4 CH3 O N H B1 O CH CH3 3 O N F 5 10 15 8-Фторхінолін-4-ол (948 мг, 5.81 ммоль), трифенілфосфін (1.52 г, 5.81 ммоль) і DIAD (1.17 г, 5.81 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (140 мл). Після додавання трет-бутил-N-[(цис-4гідроксициклогексил)метил]карбамату (1.11 г, 4.84 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили з водою, екстрагували етилацетатом і об’єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію. Після видалення залишків розчинника і хроматографической очищення залишку, одержували продукт з виходом 42 % (960 мг). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.05-1.19 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.38-1.52 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 2.08-2.20 (m, 2H), 2.80 (t, 2H), 4.52-4.69 (m, 1H), 6.84 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.397.61 (m, 2H), 7.83-7.93 (m, 1H), 8.69 (d, 1H) Наступні елементарні ланки в таблиці 1 одержували подібним чином. Таблиця 1 Елементарна ланка Структура Дані аналізу МС ESI+: m/z 357 34 % H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.36 (s, 11H), 1.47-1.63 (m, 2H), 1.781.89 (m, 2H), 2.07-2.19 (m, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.574.70 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 8.01-8.16 (m, 2H), 8.75 (d, 1H) 58 % H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.30-1.55 (m, 11H), 1.47-1.63 (m, 2H), 1.641.84 (m, 2H), 2.10-2.35 (m, 4H), 3.50-3.70 (m, 1H), 4.354.60 (m, 2H), 6.71 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 8.04 (dd, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.70 (d, 1H) 48 % CH3 O N H Вихід O CH3 CH3 O B2 N трет-бутил -N-{[транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил]метил}карбамат H N O O O CH3 CH3 CH3 B3 N Br трет-бутил-N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}карбамат 1 1 H N O CH3 O CH3 O CH3 B4 N трет-бутил-N-[транс-4-(4хінолілокси)циклогексил]карбамат Елементарна ланка C1 транс-{4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метиламін 17 UA 115447 C2 NH2 O N F 5 10 трет-Бутил-N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)карбамат (950 мг, 2.54 ммоль) розчиняли в дихлорметані (7.0 мл) і при кімнатній температурі додавали трифтороцтову кислоту (2.0 мл, 25.4 ммоль). Через одну годину при кімнатній температурі реакційну суміш концентрували випарюванням і після цього сумісно випарювали з толуолом. Залишок ресуспендували в аміачному розчині метанолу (7 N) і знову концентрували випарюванням до сухості. Після хроматографії, одержували цільовий продукт з виходом 68 % (470 мг). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.02-1.14 (m, 2H), 1.21-1.34 (m, 1H), 1.39-1.51 (m, 2H), 1.80-1.89 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 3.13 (s, 2H), 4.56-4.66 (m, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.86-7.93 (m, 1H), 8.69 (d, 1H) Наступні елементарні ланки в таблиці 2 одержували подібним чином. Таблиця 2 Елементарна ланка Структура Дані аналізу H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.17-1.29 (m, 2H), 1.47-1.58 (m, 2H), 1.62O 1.73 (m, 1H), 1.87-1.96 (m, 2H), 2.21-2.29 (m, 2H), 2.72-2.78 (m, 2H), 4.63-4.71 (m, 1H), 7.12 N транс-[4-(хінолілокси)циклогексил]- (d, 1H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.727.77 (m, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.13метиламін 8.17 (m, 1H), 8.72 (d, 1H) NH2 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.26 (s, 2H), O 1.42-1.63 (m, 2H), 1.73-1.89 (m, 2H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 1H), 4.52-4.72 N (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.41 (t, Br 1H), 8.00-8.17 (m, 2H), 8.76 (d, транс-4-[(8-бромхінолін-41H) іл)окси]циклогексиламін Вихід 1 NH2 C2 C3 27 % 78 % NH2 O Продукт застосовували в наступній стадії без додаткового очищення 79 % H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.08 -2.05 (ser m, 11H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.62 (d, 2H), 4.40-4.55 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 8.02 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.86 (d, 1H) 45 % C4 N транс-4-(4хінолілокси)циклогексиламін NH2 1 O C5 N Br [транс-{4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}метиламін 15 Приклад 1: N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метил)-4-фторбензамід 18 UA 115447 C2 O N H F O N F 5 10 {транс-4-[(8-Фторхінолін-4-іл)окси]циклогексил}метиламін (1.82 г мг, 6.63 ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (415 мл). Після додавання HATU (2.78 г, 7.30 ммоль), диізопропілетиламіну (1.30 мл, 7.30 ммоль) і 4-фторбензойної кислоти (1.02 г, 7.30 ммоль), реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після хроматографії, одержували цільовий продукт з виходом 71 % (1.96 г). 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.19-1.29 (m, 2H), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.60-1.70 (m, 1H), 1.80-1.90 (m, 2H), 2.14-2.24 (m, 2H), 3.18 (t, 2H), 4.57-4.76 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.28 (t, 2H), 7.42-7.59 (m, 2H), 7.86-7.97 (m, 3H), 8.50 (t, 1H), 8.72 (d, 1H) Приклад 2: N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-5-метилізоксазол-3карбоксамід CH3 O O N NH O N Br 15 20 транс-4-[(8-Бромхінолін-4-іл)окси]циклогексиламін (321 мг, 1.0 ммоль), і 5-метилізоксазол-3карбонова кислота (153 мг, 1.2 ммоль) поміщали в піридин (4.0 мл) і додавали циклоангідрид пропанфосфонової кислоти (637 мг, 2.0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Додавали воду до утворення осаду. Через наступні 10 хвилин осад відфільтровували відсмоктуванням і промивали водою. Після висушування одержували цільову сполуку з виходом 92 % (400 мг). 1 H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.50-1.62 (m, 2H), 1.78-1.95 (m, 2H), 2.23-2.45 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 4.08-4.25 (br m, 1H), 4.50-4.68 (br m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 8.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.86 (d, 1H) Приклад 3: N-[транс-4-(4-хінолілокси)циклогексил]-3,4-дифторбензамід F N O F O N 25 30 транс-4-(4-Хінолілокси)циклогексиламін (400 мг, 1.65 ммоль) поміщали в піридин (12 мл) і додавали каталітичні кількості триетиламіну. При 0°C додавали 3,4-дифторбензоїл хлорид (291 мг, 1.65 ммоль). Після цього реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали воду і осад відфільтровували відсмоктуванням. Після висушування одержували цільовий продукт з виходом 96 % (610 мг). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.48-1.70 (m, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.15-2.30 (m, 2H), 3.80-3.95 (m, 1H), 4.60-4.72 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.65-7.78 (m, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.67 (d, 1H) Наведені нижче сполуки згідно з винаходом в таблиці 3 одержували подібним чином. 19 UA 115447 C2 Таблиця 3 Приклад Структура Дані аналізу H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) N  [част. на млн.] 1.13-1.27 N H (m, 2H), 1.44-1.65 (m, 3H), O O 1.79-1.90 (m, 2H), 2.13-2.23 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 3.10 (t, 2H), 4.73-4.85 (m, 1H), 7.36 N (d, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), F 7.66-7.74 (m, 1H), 7.98 (d, N-({транс-4-[(8-фторхінолін-41H), 8.32 (t, 1H), 8.83 (d, 1H), іл)окси]циклогексил}метил)-39.21 (s, 1H) метилізоксазол-4-карбоксамід 1 H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) O  [част. на млн.] 1.15-1.28 N H (m, 2H), 1.44-1.58 (m, 2H), O N O 1.58-1.71 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.14-2.22 (m, 2H), 3.15 (t, 2H), 4.75-4.85 (m, N 1H), 7.03 (d, 1H), 7.37 (d, F 1H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.66N-({транс-4-[(8-фторхінолін-47.74 (m, 1H), 7.98 (d, 1H), іл)окси]циклогексил}метил)8.70 (d, 1H), 8.83 (d, 1H), ізоксазол-5-карбоксамід 8.96 (t, 1H) 1 O H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) N  [част. на млн.] 1.09-1.27 H N O (m, 2H), 1.38-1.54 (m, 2H), O 1.57-1.72 (m, 1H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.12-2.25 (m, 2H), 3.14 (t, 2H), 4.58-4.70 (m, N 1H), 6.85 (d, 1H), 7.17 (d, F 1H), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.89 N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4іл)окси]циклогексил}метил)ізоксазол- (d, 1H), 8.69 (d, 1H), 8.81 (t, 1H), 9.04 (d, 1H) 3-карбоксамід O 4 5 6 O N H N F N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4іл)окси]циклогексил}метил)-5метилізоксазол-3-карбоксамід 1 46 % (реакція з HATU, карбонова кислота) в ТГФ H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.13-1.28 (m, 2H), 1.45-1.69 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 2H), 2.14-2.22 14 % (реакція з HATU, (m, 2H), 3.13 (t, 2H), 4.77карбонова 4.87 (m, 1H), 6.62 (d, 1H), кислота) ДМФ 7.41 (d, 1H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.69-7.77 (m, 2H), 8.00 (d, 1H), 8.16 (t, 1H), 8.85 (d, 1H) O O 11 % (реакція з HATU, карбонова кислота) в ДМФ H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.09-1.26 (m, 2H), 1.38-1.69 (m, 3H), 56 % (реакція з 1.74-1.88 (m, 2H), 2.09-2.26 HATU, (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.12 (t, карбонова 2H), 4.68-4.81 (m, 1H), 6.49 кислота) в ДМФ (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.497.70 (m, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.71 (t, 1H), 8.78 (d, 1H) CH3 7 N H 17 % (реакція з HATU, карбонова кислота) в ДМФ 1 N O O Вихід 1 CH3 N N H 8 N F N-({транс-4-[(8-фторхінолін-4іл)окси]циклогексил}метил)-1Hпіразол-3-карбоксамід 20 UA 115447 C2 Таблиця 3 Приклад Структура Дані аналізу H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) O F  [част. на млн.] 1.15-1.26 N H (m, 2H), 1.41-1.53 (m, 2H), F O 1.57-1.69 (m, 1H), 1.79-1.88 (m, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 4.57-4.67 (m, N 1H), 7.05 (d, 1H), 7.46-7.56 N-{[транс-4-(4(m, 2H), 7.65-7.76 (m, 2H), хінолілокси)циклогексил]метил}-3,4- 7.83-7.91 (m, 2H), 8.09 (dd, дифторбензамід 1H), 8.56 (t, 1H), 8.65 (d, 1H) 1 H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) O  [част. на млн.] 1.19-1.29 F N (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 2H), H 1.64-1.73 (m, 1H), 1.85-1.92 O (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 2H), 3.21 (t, 2H), 4.61-4.69 (m, 1H), 7.09 (d, 1H), 7.38 (td, N 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.64N-{[транс-4-(47.74 (m, 3H), 7.92 (d, 1H), хінолілокси)циклогексил]метил}-38.13 (dd, 1H), 8.61 (t, 1H), фторбензамід 8.69 (d, 1H) 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) O  [част. на млн.] 1.09-1.25 N (m, 2H), 1.40-1.53 (m, 2H), CH3 H N O 1.55-1.68 (m, 1H), 1.74-1.85 O (m, 2H), 2.12-2.22 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 3.12 (t, 2H), 4.55-4.67 (m, 1H), 6.49 (d, N 1H), 7.05 (d, 1H), 7.49 (ddd, N-{[транс-4-(41H), 7.68 (ddd, 1H), 7.88 (d, хінолілокси)циклогексил]метил}-51H), 8.08 (d, 1H), 8.65 (d, метилізоксазол-3-карбоксамід 1H), 8.71 (t, 1H) Вихід 1 9 10 11 57 % (реакція з HATU, карбонова кислота) в ТГФ 52 % (реакція з HATU, карбонова кислота) в ТГФ 47 % (реакція з хлорангідридом карбонової кислоти в ДМФ) F 1 O NH 12 O N Br N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}-3-фторбензамід H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.50-1.70 (m, 4H), 1.89-2.00 (m, 2H), 98 % (реакція з 2.16-2.29 (m, 2H), 3.81-3.94 HATU, (m, 1H), 4.63-4.76 (m, 1H), карбонова 7.24 (d, 1H), 7.29-7.54 (m, кислота) в ТГФ 3H), 7.59-7.71 (m, 2H), 8.08 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.78 (d, 1H) F F H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.48-1.65 (m, 87 % 2H), 1.78-1.92 (m, 2H), 2.25(реакція з 2.40 (m, 4H), 4.05-4.18 (br m, хлорангідридом 1H), 4.52-4.62 (br m, 1H), карбонової 5.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), кислоти в 7.19-7.25 (m, 1H), 7.50-7.60 піридині) (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 1 O NH O 13 N Br N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}-3,4дифторбензамід 21 UA 115447 C2 Таблиця 3 Приклад Структура Дані аналізу Вихід F CH3 O H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.40-1.58 (m, 87 % 2H), 1.75-1.91 (m, 2H), 2.20(реакція з 2.38 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), хлорангідридом 4.05-4.20 (br m, 1H), 4.48карбонової 4.62 (br m, 1H), 5.95 (d, 1H), кислоти в 6.80 (d, 1H), 7.20-7.50 (ser m, піридині) 4H), 8.04 (d, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.88 (d, 1H) 1 NH O 14 N Br N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}-3-фтор-4метилбензамід CN H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.45-1.60 (m, 85 % 2H), 1.75-1.92 (m, 2H), 2.20(реакція з 2.42 (m, 4H), 4.06-4.22 (br m, хлорангідридом 1H), 4.48-4.65 (br m, 1H), карбонової 6.10 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), кислоти в 7.36 (t, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.90 піридині) (d, 2H), 8.05 (d, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.88 (d, 1H) 1 O NH O 15 N Br N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}-4ціанобензамід F CF3 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.50-1.72 10 % (m, 4H), 1.90-2.05 (m, 2H), (реакція з 2.15-2.31 (m, 2H), 3.80-3.97 хлорангідридом (m, 1H), 4.64-4.78 (m, 1H), карбонової 7.26 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), кислоти в 7.80-7.98 (m, 3H), 8.08 (d, піридині) 1H), 8.14 (d, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.78 (d, 1H) O NH O 16 N Br N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}-3-фтор-4(трифторметил)бензамід F NH 17 H ЯМР (600 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.45-1.56 (m, 81 % 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 2.25(реакція з 2.40 (m, 4H), 4.08-4.20 (br m, хлорангідридом 1H), 4.48-4.60 (br m, 1H), карбонової 5.96 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), кислоти в 7.10-7.15 (m, 2H), 7.35 (t, піридині) 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 8.04 (dd, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.86 (d, 1H) 1 O O N Br N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}-4-фторбензамід 22 UA 115447 C2 Таблиця 3 Приклад Структура Дані аналізу Вихід F O 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.48-1.72 86 % (m, 4H), 1.88-2.05 (m, 2H), (реакція з 2.12-2.30 (m, 2H), 3.76-3.95 хлорангідридом (m, 1H), 4.61-4.78 (m, 1H), карбонової 7.25 (d, 1H), 7.48- 7.55 (m, кислоти в 2H), 7.82-7.92 (m, 1H), 8.02піридині) 8.10 (m, 2H), 8.16 (d, 1H), 8.45 (d, 1H), 8.78 (d, 1H) Cl NH O 18 N Br N-{транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}-3-хлор-4фторбензамід O 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) 84 %  [част. на млн.] 1.50-1.70 (реакція з (m, 4H), 1.88-2.02 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.80-3.98 хлорангідридом карбонової (m, 1H), 4.59-4.72 (m, 1H), кислоти в 7.11 (d, 1H), 7.30-7.75 (ser m, піридині) 6H), 7.90 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.68 (d, 1H) F NH O 19 N N-{транс-4-(4хінолілокси)циклогексил}-3фторбензамід H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.19-1.36 (m, 2H), 1.53-1.82 (m, 3H), 1.932.07 (m, 2H), 2.24-2.40 (m, 73 % 2H), 2.50 (s, 3H), 3.30-3.45 (реакція з T3P в (m, 2H), 4.42-4.58 (br m, 1H), піридині) 6.45 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.88 (t, 1H), 7.31 (t, 1H), 8.03 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.85 (d, 1H) 1 O N H N O O CH3 20 N Br N-({транс-4-[(8-бромхінолін-4іл)окси]циклогексил}метил)-5метилізоксазол-3-карбоксамід O H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.20-1.32 (m, N O O 2H), 1.57-1.82 (m, 3H), 1.9558 % 2.10 (m, 2H), 2.28-2.38 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 4.44-4.55 (реакція з T3P в N піридині) (br m, 1H), 6.79 (d, 1H), 6.85 Br (s, 1H), 6.93 (t, 1H), 7.32 (t, N-({транс-4-[(8-бромхінолін-41H), 8.04 (dd, 1H), 8.20 (dd, іл)окси]циклогексил}метил)ізоксазол- 1H), 8.50 (s, 1H), 8.86 (d, 1H) 3-карбоксамід O 1 H-ЯМР (300МГц, CDCl3):  N [част. на млн.] 1.53-1.85 (m, H 26 % 5H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.26CN O (реакція з 2.39 (m, 2H), 3.43 (t, 2H), хлорангідридом 4.42-4.56 (m, 1H), 6.33 (t, карбонової 1H), 6.72 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), N кислоти в 7.68 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.89 N-{[транс-4-(4піридині) (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.20 (d, хінолілокси)циклогексил]метил}-41H), 8.71 (d, 1H). ціанобензамід 1 N H 21 22 Приклад 23: N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фторбензамід 23 UA 115447 C2 F O NH O N CN 5 10 N-{транс-4-[(8-Бромхінолін-4-іл)окси]циклогексил}-3-фторбензамід (500 мг, 1.13 ммоль) (див. приклад 12), карбонат натрію (120 мг, 1.13 ммоль) і ацетат паладію(II) (13 мг, 0.06 ммоль) розчиняли в N,N-диметилацетаміді (23 мл) і додавали дрібно розтертий гексаціаноферат калію (105 мг, 2.5 ммоль). Реакційну суміш перемішували під атмосферою азоту протягом 3 годин при 120°C. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розводили з водою і насиченим розчином хлориду натрію і екстрагували етилацетатом. Об’єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, після цього сульфат натрію і залишки розчинника видаляли. Після хроматографії залишку, одержували цільовий продукт з виходом 43 % (190 мг). 1 H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.50-1.70 (m, 4H), 1.90-2.01 (m, 2H), 2.17-2.29 (m, 2H), 3.80-3.94 (m, 1H), 4.67-4.79 (m, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.44-7.53 (m, 1H), 7.59-7.71 (m, 3H), 8.31 (dd, 1H), 8.36-8.45 (m, 2H), 8.85 (d, 1H). Наступні сполуки згідно з винаходом в таблиці 4 одержували подібним чином: Таблиця 4 Приклад Структура Дані аналізу Вихід H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.48-1.65 (m, 2H), 1.781.92 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 4H), 4.05-4.18 (br m, 1H), 4.52-4.62 (br m, 1H), 5.98 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.19-7.25 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.46 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 38 % H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.46-1.60 (m, 2H), 1.801.90 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 4H), 4.08-4.20 (br m, 1H), 4.52-4.65 (br m, 1H), 6.02 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.40-7.63 (ser m, 4H), 8.10 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 43 % H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.50-1.70 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 2H), 2.10-2.30 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 3.75-3.94 (br m, 1H), 4.60-4.80 (br m, 1H), 6.50 (s, 1,H), 7.30 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.85 (d, 1H) 16 % F F 1 O NH 24 O N CN N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}-3,4дифторбензамід F 1 O NH 25 O N CN N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}-4-фторбензамід 1 26 24 UA 115447 C2 Таблиця 4 Приклад Структура Дані аналізу Вихід H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.48-1.72 (m, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 3.80-3.94 (br m, 1H), 4.674.80 (br m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.86 (d, 1H) 38 % H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.44-1.58 (m, 2H), 1.751.95 (m, 2H), 2.24-2.44 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 4.05-4.20 (br m, 1H), 4.52-4.65 (br m, 1H), 5.95 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 7.20-7.35 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 2H), 7.60 (t, 1H), 8.10 (dd, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.90 (d, 1H) 51 % H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.48-1.72 (m, 4H), 1.88-2.04 (m, 2H), 2.12-2.30 (m, 2H), 3.80-3.94 (br m, 1H), 4.674.80 (br m, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.82-7.91 (m, 1H), 8.06 (dd, 1H), 8.30 (dd, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.86 (d, 1H) 35 % H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6)  [част. на млн.] 1.52-1.70 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.18-2.30 (m, 2H), 3.80-3.94 (br m, 1H), 4.68 41 % CH3 O O N NH O N CN N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}-5метилізоксазол-3-карбоксамід Cl F 1 O NH 27 O N CN 3-хлор-N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}-4-фторбензамід F CH3 1 O NH 28 O N CN N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}-3-фтор-4метилбензамід F Cl 1 O NH 29 O N CN 4-хлор-N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}-3-фторбензамід 1 30 25 UA 115447 C2 Таблиця 4 Приклад Структура Дані аналізу 4.80 (br m, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.397.48 (m, 1H), 7.52-7.60 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.38-8.48 (m, 2H), 8.85 (d, 1H) F O F NH Вихід O N CN N-{транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}-3,5дифторбензамід O N O O H ЯМР (400 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.20-1.38 (m, 2H), 1.531.85 (m, 3H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.27-2.42 (m, 2H), 3.38-3.34 (m, 1H), 4.48-4.60 (br m, 1H), 6.806.90 (m, 2H), 6.95 (t, 1H), 7.52 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.42 (dd, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.87 (d, 1H) 1 N 31 N CN N-({транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}метил)ізоксазол3-карбоксамід O O H ЯМР (300 МГц, CDCl3)  [част. на млн.] 1.18-1.35 (m, 2H), 1.501.82 (m, 3H), 1.94-2.08 (m, 2H), 2.25-2.38 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 3.36 (t, 2H), 4.45-4.58 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.89 (t, 1H), 7.53 (t, 1H), 8.08 (dd, 1H), 8.44 (dd, 1H), 8.88 (d, 1H) 1 N N O CH3 32 N CN N-({транс-4-[(8-ціанохінолін-4іл)окси]циклогексил}метил)-5метилізоксазол-3-карбоксамід 5 10 15 20 Фармакологічна характеристика сполук згідно з винаходом Аналіз трансактивації для андрогенного рецептора людини дикого типу Для визначення транскрипції, що залежить від андрогенного рецептора застосовували клітинний аналіз, що складається з PC-3 клітин (Kaighn et al., Invest. Urol. 17: 16-23, 1979), які експресують андрогенний рецептор людини стійко і рекомбінантно (повнорозмірний, форма дикого типу, див. Swiss-Prot Acc. No. P10275, Entry Version 159, Sequence Version 2). До того ж, ці PC3 клітини містять стійко інтегровану плазміду репортерного гену, яка має в своїй основі комерційно доступну плазміду pGL4.14 (#E6691, Promega Corporation, Madison, WI, США) і містить ген люциферази від Американського світляка (Photinus pyralis) під контролем промотору MMTV (Cato et al., EMBO J. 6: 363-368, 1987). Ці клітини розмножували в стандартній клітинній культурі при 37°C і 5 % CO2 в середовищі, що містить 90 % RPMI 1640 (Invitrogen GmbH, Дармштадт, Німеччина), 100 U пеніцилін, 100 мкг/мл стрептоміцин (Invitrogen), 4 мM L-глутамін (Invitrogen), 10 % фетальну телячу сироватку (FCS Serum Gold, PAA Laboratories GmbH, Cölbe, Німеччина), 600 мкг/мл генетицину (G418-сульфат, Invitrogen) і 10 мкг/мл пуроміцину (Sigma Aldrich GmbH, Німеччина). Для здійснення аналізів трансактивації прибл. 1000 клітин на лунку висівали в 384-лунковий планшет для клітинних культур в середовище, яке містить оброблену активованим вугіллям телячу сироватку (FCS Serum Gold, PAA Laboratories) з концентрацією в 5 % (об./об.). -12 -5 Досліджувані речовини додавали в серіях концентрацій від 5.12x10 до 1x10 M в присутності -10 1x10 R1881 (метилтриенолон). Тестувальні планшети інкубували протягом ночі при 37°C і 5 % CO2. Через 16 годин додавали 15 мкл реагенту для лізису й виявлення Steady Glo (E2550, Promega Corporation, Madison, WI, США) на лунку і люмінесценцію зчитували в люмінометрі Topcount (PerkinElmer, Waltham, MA, США) протягом 4 секунд на лунку. Одержані значення 26 UA 115447 C2 5 люмінесценції були нормалізовані, при цьому 100 % відповідало ефекту нестимульованого контролю (без R1881), і 0 % відповідало ефекту стимульованого контролю (R1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення IC50 визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, максимум, IC 50, коефіцієнт Хіла; Y = Max + (Min Hill - Max)/(1 + (X/IC50) )). Для сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз, були визначені наступні значення IC50, приймаючи до уваги андрогенний рецептор дикого типу: Приклад 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 10 15 20 25 IC50 (мкM) 0.24 0.020 0.045 0.21 0.46 0.74 0.48 0.42 0.105 0.194 0.21 0.093 0.170 0.068 0.261 0.463 0.477 0.190 0.032 0.69 0.63 0.330 0.052 0.092 0.140 0.018 0.067 0.045 0.061 0.039 0.72 0.65 Аналіз трансактивації для мутанта андрогенного рецептора W741C PC-3 клітини (Kaighn et al., Invest. Urol. 17: 16-23, 1979) висівали щільністю в 10000 клітин на лунку 96-лункового планшета для клітинних культур в середовищі RMPI 1640 (F1235, Biochrom AG, Берлин, Німеччина), яке містило телячу сироватку, оброблену активованим вугіллям (FCS Serum Gold, PAA Laboratories) з концентрацією в 5 % (об./об.). Наступного дня короткочасно трансфікували за допомогою pSG5-вектора (#216201 Stratagene), який містив послідовність мутанта андрогенного рецептора W741C (Haapala et al., Lab Invest. 81(12): 1647-51, 2001), і репортерною плазмідою на основі pGL4.14 (#E6691, Promega) з геном люциферази (від Photinus pyralis) під контролем промотору MMTV (Cato et al., EMBO J. 6: 363-8, 1987). Клітини обробляли -8 -10 -10 досліджуваними речовинами в концентраціях від 1x10 до 1x10 M в присутності 1x10 M R1881 і інкубували протягом ночі при 37°C і 5 % CO 2. Через 24 години додавали 100 мкл реагенту для лізису й виявлення Steady Glo (E2550, Promega) на лунку і люмінесценцію зчитували в люмінометрі Victor3 (PerkinElmer) протягом 1 секунди на лунку. Одержані значення люмінесценції були нормалізовані, при цьому 100 % відповідало ефекту нестимульованого контролю (без R1881), і 0 % відповідало ефекту стимульованого контролю (R1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення IC50 визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, максимум, IC50, коефіцієнт Хіла; Y = Max + (Min 27 UA 115447 C2 Hill - Max)/(1 + (X/IC50) )). Для вибраних сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз, були визначені наступні значення IC50: Приклад 9 10 23 24 IC50 (мкM) 0.072 0.220 0.030 0.072 5 10 15 20 Аналіз трансактивації для мутанта андрогенного рецептора E709Y PC-3 клітини (Kaighn et al., Invest. Urol. 17: 16-23, 1979) висівали щільністю в 10000 клітин на лунку 96-лункового планшета для клітинних культур в середовищі RMPI 1640 (F1235, Biochrom AG Берлин, Німеччина), яке містило телячу сироватку, оброблену активованим вугіллям (FCS Serum Gold, PAA Laboratories) при концентрації в 5 % (об./об.). Наступного дня клітини короткочасно трансфікували за допомогою pSG5-вектора (#216201 Stratagene), який містив послідовність мутанта андрогенного рецептора E709Y (Georget et al., Mol. Endocrinol. 20(4): 724734, 2006), і з плазмідою MMTV-люциферази (див. вище, аналіз трансактивації для мутанта андрогенного рецептора W741C). Клітини обробляли досліджуваними речовинами в -8 -10 -10 концентраціях від 1x10 до 1x10 M в присутності 1x10 M R1881 і інкубували протягом ночі при 37°C і 5 % CO2. Через 24 години додавали 100 мкл реагенту для лізису й виявлення Steady Glo (E2550, Promega) на лунку і люмінесценцію зчитували в люмінометрі Victor3 (PerkinElmer) протягом 1 секунди на лунку. Одержані значення люмінесценції були нормалізовані, при цьому 100 % відповідало ефекту нестимульованого контролю (без R1881), і 0 % відповідало ефекту стимульованого контролю (R1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення IC50 визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, Hill максимум, IC50, коефіцієнт Хіла; Y = Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50) )). Для вибраних сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз були виявлені наступні значення IC50: 25 Приклад 9 10 23 24 30 35 40 IC50 (мкM) 0.056 0.175 0.009 0.014 Аналіз проліферації з клітинами LNCaP LNCaP клітини (Horoszewicz et al., в "Models for Prostate Cancer" (ed. G.P. Murphy), Alan R. Liss, New York 1981, сс. 115-132; Horoszewicz et al., Cancer Res. 43: 1809-1818, 1983) висівали щільністю в 2000 клітин на лунку 96-лункового планшета для клітинних культур в середовищі RMPI 1640 (F1275, Biochrom AG), яке містило телячу сироватку, оброблену активованим вугіллям (FCS Serum Gold, PAA Laboratories) при концентрації в 5 % (об./об.). Через три дня -8 -10 клітини обробляли досліджуваними речовинами в концентраціях від 1x10 до 1x10 M в -10 присутності 1x10 M R1881. Проліферацію клітин визначали через сім днів після інкубації протягом 2 годин з AlamarBlue (DAL1100, Invitrogen) (Nakayama et al., J Immunol Methods, 204(2): 205-8, 1997). Одержані значення флуоресценції були нормалізовані, при цьому 100 % відповідало ефекту нестимульованого контролю (без R1881), і 0 % відповідало ефекту стимульованого контролю (R1881 плюс ДМСО замість досліджуваної речовини). Значення IC 50 визначали за допомогою регресійного аналізу на основі рівності чотирьох параметрів (мінімум, Hill максимум, IC50, коефіцієнт Хіла; Y = Max + (Min - Max)/(1 + (X/IC50) )). Для вибраних сполук згідно з винаходом, застосовуючи даний аналіз, були визначені наступні значення IC50: 28