Інгібітори реплікації респіраторно-синцитіального вірусу

1. Сполука формули 2 (13) 1 1 à1 N à4 à2 , , , à3 (I) її промедикаменти, N-оксиди, солі приєднання, четвертинні аміни, металічні комплекси або стереохімічно ізомерні форми, де -а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН- (а-1); -N=CH-CH=CH(a-2); -CH=N-CH=CH(a-3); -CH=CH-N=CH(a-4) або -CH=CH-CH=N(a-5); , , , де Alk являє собою С1-6алкандіїл; Y1 являє собою бівалентний радикал формули – NR2- або CH(NR2R4)-; X1 являє собою NR4, S, S(=O), S(=O)2, O, CH2, C(=O), C(=CH2), CH(OH), CH(CH3), CH(OCH3), CH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 або NR4-СН2; (19) N Q UA R G 3 75866 4 Х2 являє собою прямий зв’язок, СН2, С(=О), NR4, моноабо ді (С1-6алкіл)аміно, С1С1-4алкіл-NR4, NR4-С1-4алкіл; 6алкілоксикарбоніламіно, арилу та арилокси; t є 2, 3, 4 або 5; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, С1u є 1, 2, 3, 4 або 5; 6алкілокси, арилС1-6алкіл або арилС1-6алкілокси; v є 2 або 3; і R4 являє собою водень, С1-6алкіл або арилС1де кожен атом водню у Alk та карбоциклах і гете6алкіл; роциклах, що визначені у радикалах (b-3), (b-4), кожна із груп R5a, R5b, R5c та R5d є, незалежно, (b-5) та (b-6), може бути, при потребі, замінений воднем або С1-6алкілом; або на R3; за умови, що коли R3 являє собою гідрокси R5a та R5b або R5c та R5d утворюють разом біваабо С1-6алкілокси, R3 не може замінювати атом лентний радикал формули -(СН2)s-, де s дорівнює 4 або 5; водню у -положенні відносно атома азоту; R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, гідрокG являє собою прямий зв’язок або С1-10алкандіїл, сіС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або С1що заміщений, при потребі, одним, двома або трьома замісниками, котрі вибираються із гідрок6алкілоксикарбоніл; арил являє собою феніл або феніл, заміщений 1 си, С1-6алкілокси, арилС1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, або більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісарилС1-6алкілтіо, арилкарбонілу, НО(-СН2-СН2ників, що вибираються із гало, гідрокси, С1О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС16алкілу, гідроксіС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу та 6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, аміно, моно- або ді(С1С1-6алкілокси; 6алкіл)аміно, С1-6алкілоксикарбоніламіно та ариГет являє собою піридил, піримідиніл, піразиніл, лу; піридазиніл. R1 являє собою біциклічний гетероцикл, що ви2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що бирається із хінолінілу, хіноксалінілу, бензофураa1=a2-a3=a4- є радикалом формули (а-1), (а-2) або нілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, бензоксазолі(а-3). лу, бензтіазолілу, піридопіридилу, 3. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, нафтиридинілу, 1Н-імідазо[4,5-b]піридинілу, 3Нщо Q є радикалом формули (b-5), де v дорівнює 2 імідазо[4,5-b]піридинілу, імідазо[1,2-a]піридинілу, і Y1 є -NR2-. 2,3-дигідро-1,4-діоксино[2,3-b]піридилу або ради4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізнякала формули ється тим, що R2 являє собою С1-10алкіл, заміщений NHR6. 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізня, , , ється тим, що G являє собою прямий зв’язок або С1-10алкандіїл, заміщений, при потребі, одним, двома або трьома замісниками, що вибираються із гідрокси, С1-6алкілокси, арилС1-6алкілокси, НО(СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-. 6. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що вибирається із: ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-4-метил-1, , , [1-(8-хінолініл)етил]-1Н-бензімідазол-2-аміну моі зазначені біциклічні гетероцикли можуть бути ногідрату; заміщені, при потребі, у будь-якому із двох даних ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1циклів 1 або, де це можливо, більшою кількістю, (2-бромо-5,6,7,8-тетрагідро-8-хінолініл)-1Нтакою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із бензімідазол-2-аміну тригідрохлорид тригідрату; гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксіС1-6алкілу, [(2-етоксіетокси)-8-хінолінілметил]-4-метил-1Нарилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідрокбензімідазол-2-аміну; сіС1-6алкілу, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, моно( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1або ді(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Налкілу, С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SO26 бензімідазол-2-аміну тригідрохлорид тригідрату; NR5c-, арил-SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, 5c 5d ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1С(=О)-NR R , HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-CH2-CH2[(1-метил-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]-1НO)n-, С1-6алкілокси(-CH2-CH2-O)n-, арилС1бензімідазол-2-аміну; 6алкілокси(-CH2-CH2-O)n- та моно- або ді (С1( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1алкіл)аміно(-CH2-CH2-O)n-; 6 (етокси-8-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2кожне n є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; аміну; кожне m є, незалежно, 1 або 2; ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-4кожне р є, незалежно, 1 або 2; метил-1-(5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Нкожна R2 являє собою, незалежно, водень, форбензімідазол-2-аміну; міл, С1-6алкілкарбоніл, Геткарбоніл, піролідиніл, ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-7-метил-3піперидиніл, гомопіперидиніл, С3-7циклоалкіл, (8-хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2заміщений N(R6)2 або С1-10алкіл, заміщений аміну тетрагідрохлорид тригідрату; N(R6)2 і, при потребі, другим, третім або четвертим замісником, що вибирається із аміно, гідрок( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-7си, С3-7циклоалкілу, С2-5алкандіїлу, піперидинілу, метил-3-(8-хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5b]піридин-2-аміну тетрагідрохлорид моногідрату; 5 75866 6 8. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-6, ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1для виробництва медикаменту для лікування або (8-хінолінілметил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-2запобігання респіраторній синцитіальній вірусній аміну тригідрохлорид дигідрату; інфекції. N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-4-метил-1-(89. Фармацевтична композиція, що містить фархінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-аміну; мацевтично прийнятний носій і як активний інгреN-[1-(8-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-іл]-1,3дієнт терапевтично ефективну кількість сполуки пропандіаміну тригідрохлорид моногідрату; за будь-яким з пп. 1-6. ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(210. Спосіб одержання композиції за п.9, який відетоксіетокси)-8-хінолінілметил]-1Н-бензімідазолрізняється тим, що фармацевтично прийнятний 2-аміну тригідрохлорид дигідрату; носій ретельно змішують з терапевтично ефекти( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1вною кількістю сполуки за будь-яким з пп. 1-6. (8-хінолінілметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-211. Проміжна сполука формули аміну тригідрохлорид дигідрату; ( )-N-[1-[1-(амінометил)-2-метилпропіл]-4піперидиніл]-1-[(2-етоксіетокси)-8-хінолінілметил](IV) 1Н-бензімідазол-2-аміну; , ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-3-(2де R1, G та -а1=а2-а3=а4- визначені як в п. 1, Р хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-аміну являє собою захисну групу, і Q1 визначена як Q тригідрохлорид тригідрату; за п. 1, але не має R2 або R6 замісника. ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-112. Проміжна сполука формули (1-ізохінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-аміну тригідрохлорид тригідрату; N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(5,6,7,8(IХ) тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Н-бензімідазол-2аміну тригідрохлорид тригідрату; , ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-3де R1, G та -а1=а2-а3=а4- визначені як в п. 1, і (хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-аміну; (O=)Q3 являє собою карбонільну похідну Q, за( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-4значена Q визначена за п. 1, за умови, що вона метил-1-(8-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2не має NR2R4 або NR2 замісника. аміну; 13. Проміжна сполука формули ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(2-хлоро5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-4-метил-1Нбензімідазол-2-аміну тригідрохлорид тригідрату; (ХХII) ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(5,6,7,8тетрагідро-2,3-диметил-5-хіноксалініл)-1Нбензімідазол-2-аміну тригідрохлорид тригідрату; де R1, Q та -а1=а2-а3=а4- визначені як в п. 1, і ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1(O=)G2 являє собою карбонільну похідну G, за[(2-етоксіетокси)-8-хінолінілметил]-1Нзначена G визначена за п. 1. бензімідазол-2-аміну; 14. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який відрі( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл-1зняється тим, що включає (3-хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Нa) реакцію проміжної сполуки формули (IІa) або бензімідазол-2-аміну тригідрохлорид моногідрату; (IIb) з проміжною сполукою формули (ІІІ) ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(3-хлоро5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-4-метил-1Нбензімідазол-2-аміну тригідрохлорид дигідрату; ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2етоксіетокси)-8-хінолінілметил]-4-метил-1Нбензімідазол-2-аміну моногідрату; ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-3(8-хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-2аміну тригідрохлорид тетрагідрату; , ( )-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-3-(8де R1, G, Q та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-аміну; W1 являє собою придатну групу, що відщеплю( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-4ється, у присутності придатної основи та у придаметил-1-[(1-метил-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]тному інертному щодо реакції розчиннику; 1Н-бензімідазол-2-аміну; b) депротектування проміжної сполуки формули ( )-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1(IV) (2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-4метил-1Н-бензімідазол-2-аміну; їх промедикаментів, N-оксидів, солей приєднання, четвертинних амінів, металічних комплексів та стереохімічно ізомерних форм. , 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняде R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, H-Q1 ється тим, що використовується як медикамент. визначена як Q за п. 1, за умови, що R2 або при 7 75866 8 наймні один замісник R6 є воднем, і Р є захисною де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і H2Nгрупою; Q3Н визначена як Q за п. 1, за умови, що обидва c) депротектування та відновлення проміжної R6 замісники є воднем, або R2 та R4 є обидва сполуки формули (IV-a) воднем, і вуглецевий атом, суміжний з азотом, що несе R6, або R2 та R4 замісники містять принаймні один водень, у присутності придатного агента амінування; h) відновлення проміжної сполуки формули (Х) , е R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, H-Q1 визначена як Q за п. 1, за умови, що R2 або принаймні один замісник R6 є воднем, Q1a(CH=CH) визначена як Q1, за умови, що Q1 включає нена, сичений зв’язок, і Р є захисною групою; де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і H2Nd) депротектування проміжної сполуки формули CH2-Q4 визначена як Q за п. 1, за умови, що Q (V) включає –CH2-NH2 складову, у присутності придатного відновлювального агента; i) відновлення проміжної сполуки формули (Х-а) , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і H2NQ2 визначена як Q за п. 1, за умови, що обидва R6 замісники є воднем, або R2 та R4 є обидва воднем; e) депротектування проміжної сполуки формули (VI) , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і H2NQ2 визначена як Q за п. 1, за умови, що обидва R6 замісники є воднем, або R2 та R4 є обидва воднем, і Р є захисною групою; f) депротектування проміжної сполуки формули (VII) або (VIII) , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, HQ1 (OH) визначена як Q за п. 1, за умови, що R2 або принаймні один R6 замісник є воднем, і за умови, що Q включає гідрокси складову, H2NQ2 (OH) визначена як Q за п. 1, за умови, що обидва R6 замісники є воднем, або R2 та R4 є обидва воднем, і за умови, що Q включає гідрокси складову, і Р є захисною групою; g) амінування проміжної сполуки формули (ІХ) , , де G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, H2N-CH2Q4 визначена як Q за п. 1, за умови, що Q включає –CH2-NH2 складову, і R1’ визначена як R1 за п. 1, за умови, що вона включає принаймні один замісник, у присутності придатного відновлювального агента та придатного розчинника; j) амінування проміжної сполуки формули (ХІ) , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і H2NCH2-СНОН-СН2-Q4’ визначена як Q за п. 1, за умови, що Q включає CH2-СНОН-СН2-NH2 складову, у присутності придатного агента амінування; k) реакцію проміжної сполуки формули (ХІІ) з мурашиною кислотою, формамідом та аміаком , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і НС(=О)-Q1 визначена як Q за п. 1, за умови, що R2 або принаймні один R6 замісник є формілом; l) амінування проміжної сполуки формули (ХІІІ) шляхом реакції з проміжною сполукою формули (XIV) , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і R2aNH-HQ5 визначена як Q згідно з п. 1, за умови, що R2 є відмінною від водню і подана R2a, R4 є воднем, і вуглецевий атом, суміжний з азотом, що несе R2 та R4 замісники, несе також принаймні один атом водню, у присутності придатного відновлювального агента; 9 m) відновлення проміжної сполуки формули (XV) , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і (R6)2N-[(C1-9алкіл)СН2ОН]-NH-HQ5 визначена як Q згідно з п. 1, за умови, що R2 є відмінною від водню і подана С1-10алкілом, заміщеним N(R6)2 та гідрокси, і вуглецевий атом, що несе гідрокси, несе також два атоми водню, і за умови, що R4 є воднем, і вуглецевий атом, суміжний з атомом азоту, що несе R2 та R4 замісників, несе також принаймні один атом водню, за допомогою придатного відновлювального агента; n) депротектування проміжної сполуки формули (XVI), (XVI-a) або (XVI-b) , де G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і H-Q1 визначена як Q за п. 1, за умови, що R2 або принаймні один R6 замісник є воднем, і R1a-(A-O-H)w, R1a’-(A-O-H)2 та R1a’’-(A-O-H)3 визначені як R1 за п. 1, за умови, що R1 заміщена гідрокси, гідроксіС1-6алкілом або НО(-СН2-СН2-О)n-, де w є цілим числом від 1 до 4, і Р або Р1 є придатною захисною групою, за допомогою придатної кислоти; o) амінування проміжної сполуки формули (XVII) , де R1, G, -a1=a2-a3=a4-, Alk, X1, R2 та R4 визначені як в п. 1, у присутності придатного агента амінування; p) амінування проміжної сполуки формули (ХІХ) Даний винахід стосується бензімідазолів та імідазопіридинів, що мають антивірусну активність, зокрема, інгібіторну активність щодо реплікації респіраторного синцитіального вірусу. Крім того, даний винахід стосується їх одержання та компо 75866 10 , де R1, G та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і Q6NCH2-C1-3алкіл-NR4 визначена як Q за п. 1, за умови, що у визначенні Q, X2 є С2-4алкіл-NR4, у присутності придатного агента амінування; q) депротектування проміжної сполуки формули (ХХІ) , де R1, Q та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і HOG1 визначена як G за п. 1, за умови, що G заміщена гідрокси або HO-(CH2-CH2O-)n-; r) відновлення проміжної сполуки формули (ХХІІ) , де R1, Q та -a1=a2-a3=a4- визначені як в п. 1, і HG2-ОН визначена як G за п. 1, за умови, що G заміщена гідрокси, і вуглецевий атом, що несе гідроксизамісник, несе також принаймні один водень, у присутності придатного відновлювального агента, і, при потребі, перетворення сполук формули (I) одна в одну з використанням відомих з рівня техніки методів трансформування, і, крім того, при потребі, перетворення сполук формули (I) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання шляхом обробки кислотою, або у терапевтично активну нетоксичну основну сіль приєднання шляхом обробки основою, або, навпаки, перетворення кислої сольової форми у вільну основу шляхом обробки лугом, або перетворення основної солі приєднання у вільну кислоту шляхом обробки кислотою; та, при потребі, одержання їх стереохімічно ізомерних форм, металічних комплексів, четвертинних амінів або Nоксидних форм. 15. Продукт, що містить сполуку за п. 1 та іншу антивірусну сполуку, як комбінований препарат для одночасного, окремого або послідовного застосування у лікуванні або запобіганні вірусним інфекціям. 16. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій і як активні інгредієнти сполуку за п. 1 та іншу антивірусну сполуку. зицій, що включають ці сполуки, і також їх застосування як медикаментів. Респіраторний синцитіальний вірус людини (RSV) являє собою великий РНК вірус, що належить до родини параміксовірусів, підродини пневмовірусів разом з бичачим RSV вірусом. RSV лю 11 75866 12 дини спричиняє у людей будь-якого віку у світі -CH=CH-CH=N(а-5); цілий спектр хвороб дихальних шляхів. Він слугує де кожен атом водню у радикалах (а-1), (а-2), головною причиною захворювання нижніх дихаль(а-3), (а-4) та (а-5) може бути замінений, при потних шляхів у немовлят та дітей. Більше половини ребі, гало, С1-6алкілом, нітро, аміно, гідрокси, С1всіх немовлят потерпають від RSV протягом пер6алкілокси, полігалоС1-6алкілом, карбоксилом, амішого року життя і майже всі на протязі перших ноС1-6алкілом, моно- або ди(С1-4алкіл)аміноС1двох років. Дана інфекція може спричинити у дітей С1-6алкілоксикарбонілом, гідроксиС16алкілом, ураження легенів, що зберігається протягом років і 6алкілом, або радикалом формули може сприяти виникненню хронічної легеневої хвороби у подальші роки (хронічний стридор, астма). Діти старшого віку та дорослі часто потерпаде =Ζ є =O, =CH-C(=O)-NR5aR5b, =СН2, =СН-С1ють при RSV інфікуванні від (важкої) нежиті. У літньому віці чутливість до даного вірусу знову 6алкілом, =N-OH або =N-О-С1-6алкілом; Q є радикалом формули зростає, і RSV був причетним до ряду спалахів пневмонії у літніх людей, що спричинило значну смертність. Інфікування вірусом із даної підгрупи не захищає від повторного інфікування RSV культурою із тієї самої підгрупи у наступний зимовий період. Таким чином, повторне інфікування RSV є звичайним, незважаючи на існування лише двох підтипів, А та В. На теперішній час лише три лікарських препаде Alk являє собою С1-6алкандііл; рати були ухвалені для застосування проти RSV Y1 являє собою бівалентний радикал формули інфекції. Рибавірин, аналог нуклеозиду, призначе2 -NR - або CH(NR2R4)-; ний для аерозольного лікування тяжких RSV інфеX1 являє собою NR4, S, S(=O), S(=O)2, О, СН2, кцій у дітей, підданих госпіталізації. Аерозольна С(=O), С(=СН2), СН(ОН), СН(СН3), СН(ОСН3), схема застосування, токсичність (ризик тератогенCH(SCH3), CH(NR5aR5b), CH2-NR4 або NR4-CH2; ності), висока вартість та варіююча у широких меX2 являє собою прямий зв'язок, СН2, С(=O), жах ефективність обмежують його застосування. NR4, С1-4алкіл-NR4, NR4-С1-4алкіл; Два інших препарати, респігам (RespiGam®) та t є 2, 3, 4 або 5; палівізумаб, імуностимулятори поліклонального та u є 1, 2, 3, 4 або 5; моноклонального антитіл, призначені для викорисν є 2 або 3; і тання як запобіжні засоби. де кожен атом водню у Alk та карбоциклах і геІнші спроби розробити безпечну та ефективну тероциклах, що визначені у RSV вакцину не дали позитивного результату. радикалах (b-3), (b-4), (b-5), (b-6), (b-7) та (b-8), Інактивовані вакцини не давали захисту від інфекможе бути, при потребі, замінений на R3; за умови, ції, і у деяких випадках фактично підсилювали що коли R3 являє собою гідрокси або С1хворобу підчас наступного інфікування. Атенуйо3 6алкілокси, R не може замінювати атом водню у α вані вакцини випробувались з обмеженим успіхом. положенні відносно атому азоту; Очевидно, що є потреба у ефективних нетоксичG являє собою прямий зв'язок або С1них ліках проти реплікації RSV, що легко застосо6алкандііл, що заміщений, при потребі, одним, вувати. двома або трьома замісниками, котрі вибираються [Патенти ЕР-А-0005318, ЕР-А-0099139, ЕР-Аіз гідрокси, С1-6алкілокси, арилС1-6алкілокси, С10145037, ЕР-А-0144101, ЕР-А-0151826, ЕР-А6алкілтіо, арилС1-6алкілтіо, арилкарбонілу, НО(0151824, ЕР-А-0232937, ЕР-А-0295742, ЕР СН2-СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС10297661, ЕР-А-0307014, WO 9201697] описують 6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, аміно, моно- або ди(С1бензімідазол- та імідазопіридин-заміщені похідні 6алкіл)аміно, С1-6алкілоксикарбоніламіно та арилу; піперидину та піперазину як антигістамінні та проR1 являє собою біциклічний гетероцикл, що тиалергічні засоби або антагоністи серотоніну. вибирається із хінолінілу, хіноксалінілу, бензофуТаким чином, даний винахід стосується сполук ранілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, бензоксазоформули (І) лілу, бензтіазолілу, піридопіридилу, нафтиридинілу, 1Н-імідазо[4,5-b]піридинілу, 3Н-імідазо[4,5b]піридинілу, імідазо[1,2-а]піридинілу, 2,3-дигідро(I) 1,4-діоксино[2,3-b]піридилу або радикалу формули їх промедикаментів, N-оксидів, солей приєднання, четвертинних амінів, металічних комплексів та стереохімічною ізомерних форм, де -а1=а2-а3=а4 - являє собою бівалентний радикал формули СН=СН-СН=СН(а-1); N=CH-CH=CH(а-2); CH=N-CH=CH(а-3); -CH=CH-N=CH(а-4); або і зазначені біциклічні гетероцикли можуть бути заміщені, при потребі, у будь-якому із двох даних 13 75866 14 циклів 1 або, де це можливо, більшою кількістю, водневі радикали з прямими або розгалуженими такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із ланцюгами, що мають від 2 до 4 вуглецевих атогало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, мів, такі як етил, пропіл, 1-метилетил, бутил і таке С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, подібне; С1-6алкіл як група або частина групи виарилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідрокзначає насичені вуглеводневі радикали з прямими сиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моноабо розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до або ди(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС16 вуглецевих атомів, такі як групи, що визначені С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SО2для С1-4алкілу, та пентил, гексил, 2-метилбутил і 6алкілу, NR5с-, арил-SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, таке подібне; С1-9алкіл як група або частина групи С(=О)-NR5cR5d, НО(-СН2-СН2-О)n-, гало(-СН2-СН2визначає насичені вуглеводневі радикали з пряО)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС1мими або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 9 вуглецевих атомів, такі як групи, що ви6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди (С1значені для С1-6алкілу, та гептил, октил, ноніл, 26алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-; кожне n є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; метилгексил, 2-метилгептил і таке подібне; С1кожне m є, незалежно, 1 або 2; 10алкіл як група або частина групи визначає насикожне p є, незалежно, 1 або 2; чені вуглеводневі радикали з прямими або розгакожна R2 являє собою, незалежно, водень, луженими ланцюгами, що мають від 1 до 10 вугформіл, С1-6алкілкарбоніл, Геткарбоніл, піролідилецевих атомів, такі як групи, що визначені для С1ніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, С3-7циклоалкіл, 9алкілу, та децил, 2-метилноніл і таке подібне. С3заміщений N(R6)2, або С1-10алкіл, заміщений N(R6)2 7циклоалкіл є дженериком до циклопропілу, цикі, при потребі, другим, третім або четвертим заміслобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогеником, що вибирається із аміно, гідрокси, С3птилу; С2-5алкандііл визначає бівалентні насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгалуже7циклоалкілу, С2-5алкандіілу, піперидинілу, моноабо ди (С1-6алкіл)аміно, С1ними ланцюгами, що мають від 2 до 5 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, 1,2-етандііл, 1,36алкілоксикарбоніламіно, арилу та арилокси; R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, С1пропандііл, 1,4-бутандііл, 1,2-пропандііл, 2,3бутандііл, 1,5-пентандііл і таке подібне, С26алкілокси, арилС1-6алкіл або арилС1-6алкілокси; R4 являє собою водень, С1-6алкіл або арилС15алкандііл є замісником у С1-10алкілі як передбачено у визначенні R2, мається на думці, що це замі6алкіл; 5a 5b 5c 5d кожна із груп R , R , R та R є, незалежно, щення відбувається по одному вуглецевому атому воднем або С1-6алкілом; або з результуючим утворенням спіроскладової; С1R5a та R5b, або R5c та R5d утворюють разом бі4алкандііл визначає бівалентні насичені вуглеводвалентний радикал формули -(CH2)S-, де s дорівневі радикали з прямими та розгалуженими ланнює 4 або 5; цюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, гідтакі як, наприклад, метилен, 1,2-етандііл, 1,3роксиС1-6алкіл, С1-6алкілкарбоніл або С1пропандііл, 1,4-бутандііл і таке подібне; С16алкілоксикарбоніл; 6алкандііл, як мається на думці, включає С1арил являє собою феніл або феніл, заміщений 4алкандііл і вищі його гомологи, що мають від 5 до 1 або більшою кількістю, такою як 2, 3, або 4, замі6 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, 1,5сників, що вибираються із гало, гідрокси, С1пентандііл, 1,6-гександііл і таке подібне; С16алкілу, гідроксиС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілу, та 10алкандііл, як мається на думці, включає С1С1-6алкілокси; 6алкандііл і вищі його гомологи, що мають від 7 до Гет являє собою піридил, піримідиніл, пірази10 вуглецевих атомів, такі як, наприклад, 1,7ніл, піридазиніл. гептандііл, 1,8-октандііл, 1,9-нонандііл, 1,10Під терміном промедикаменти у даному тексті декандііл і таке подібне. маються на думці фармацевтично прийнятні похіЯк застосовувалось у даному тексті вище, грудні, наприклад, ефіри та аміди, такі, що утворений па (=O) утворює карбонільну складову, коли вона в результаті біотрансформації даної похідної проприєднана до вуглецевого атому, сульфоксидну дукт є активним медикаментом, як визначено у складову, коли вона приєднана до атому сірки та сполуках формули (І). На роботу Goodman and сульфонільну складову, коли до атому сірки приєGilman [The Pharmacological Basis of Therapeutics, днані дві зазначених групи. Група (=N-OH) утворює 8th ed., McGraw-Hill, Int. Ed. 1992, "Biotransformation гідроксилімінну складову, коли вона приєднана до of Drugs", p.13-15], де описуються у загальному вуглецевого атому. плані промедикаменти, у даному тексті зроблене Термін гало є дженериком до фторо, хлоро, посилання. бромо та йодо. Як застосовувалось у даному тексЯк застосовується у даному тексті, С1-3алкіл як ті вище та буде застосовано у подальшому виклагрупа або частина групи визначає насичені вугледі, полігалоС1-6алкіл як група або частина групи водневі радикали з прямими або розгалуженими визначається як моно- або полігалозаміщений С1ланцюгами, що мають від 1 до 3 вуглецевих ато6алкіл, зокрема метил з одним або більшою кількімів, такі як метил, етил, пропіл, 1-метилетил і таке стю атомів фтору, наприклад, дифторометил або подібне; С1-4алкіл як група або частина групи витрифторометил. У випадку, коли до алкільної грузначає насичені вуглеводневі радикали з прямими пи приєднано більше одного атома галогену, у або розгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до межах визначення полігалоС1-6алкілу вони можуть 4 вуглецевих атомів, такі як групи, що визначені бути однаковими або різними. для С1-3алкілу, та бутил і таке подібне; С2-4алкіл як Як зазначалось вище, R1 визначає біциклічний група або частина групи визначає насичені вуглегетероцикл, який може бути, при потребі, заміще 15 75866 16 ним. Замісники можуть бути розподілені по обом Навпаки, зазначені сольові форми можуть букільцям або можуть бути приєднані до одного й ти перетворені обробкою відповідною основою у того самого кільця. форму вільної основи. Коли будь-яка змінна (наприклад, арил, R2, R3, Сполуки формули (І), що містять кислотний R4, R5a, R5b і т.д.) зустрічається у будь-якій складопротон, можуть бути також перетворені в їх нетоквій більше одного разу, кожне визначення є незасичні металічні або амінні форми солей приєднанлежним. ня обробкою відповідною органічною та неорганічЗрозуміло, що деякі зі сполук формули (І) та їх ною основами. Відповідні основні сольові форми промедикаменти, N-оксиди, солі приєднання, четвключають, наприклад, амонієві солі, солі лужних вертинні аміни, металічні комплекси та стереохіміта лужноземельних металів, наприклад, солі літію, чно ізомерні форми можуть містити один або бінатрію, калію, магнію, кальцію і таке подібне, солі з льше хіральних центрів та існувати як органічними основами, наприклад, бензатинові, Nстереохімічно ізомерні форми. метил-D-глюкамінові, гідрабамінові солі та солі з Вираз "стереохімічно ізомерні форми", що заамінокислотами, такими як, наприклад, аргінін, стосовувався у попередньому викладі, визначає лізин і таке подібне. всі можливі стереоізомерні форми, котрі можуть Вираз сіль приєднання, як застосовується вимати сполуки формул (І) та їх промедикаменти, Nще, включає також сольвати, котрі здатні утворюоксиди, солі приєднання, четвертинні аміни або вати сполуки формули (І), і також їх солі. Такими фізіологічно функціональні похідні. Якщо окремо сольватами є, наприклад, гідрати, алкоголяти і не зазначено або не вказано, хімічне позначення таке подібне. сполук відповідає суміші всіх можливих стереохіВираз "четвертинний амін", як застосовується мічно ізомерних форм, зазначені суміші містять як вище, визначає солі четвертинного амонію, які усі діастереомери та енантіомери базової молекуздатні утворювати сполуки формули (І) шляхом лярної структури, так і кожну із окремих ізомерних реакції між азотистою основою сполуки формули форм формули (І) та їх промедикаментів, N(І) та відповідним агентом кватернізації, таким як, оксидів, солей, сольватів або четвертинних амінів наприклад, заміщений, при потребі, галоїдоалкіл, у суттєво вільній формі, тобто асоційованих з мегалоїдоарил або галоїдоарилалкіл, наприклад, нше 10%, краще, менше 5%, особливо, менше 2% метилйодид або бензилйодид. Можуть також виі найкраще, з менше 1% інших ізомерів. Очевидно, користовуватись інші реагенти з групами, що легко що як мається на думці, стереохімічно ізомерні відщеплюються, такі як алкіл трифторометансуформи сполук формули (І) входять в обсяг даного льфонати, алкіл метансульфонати та алкіл рвинаходу. толуолсульфонати. Четвертинний амін має позиЯк буде застосовуватись у подальшому витивно заряджений азот. кладі, терміни транс або цис є добре відомими Фармацевтично прийнятні протиіони включафахівцям у даній галузі. ють хлоро, бромо, йодо, трифтороацетат та ацеДля терапевтичного застосування солі сполук тат. Протиіон за вибором може бути уведений з формули (І) є такими, у яких протиіон є фармацеввикористанням іонообмінних смол. тично прийнятним. Проте, солі кислот та основ, що Зрозуміло, що сполуки формули (І) можуть мане є фармацевтично прийнятними, можуть також ти металозв'язувальні, хелатоутворювальні та знайти застосування, наприклад, при одержанні комплексоутворювальні властивості і тому можуть або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. існувати у вигляді металічних комплексів або меУсі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевталічних хелатів. Такі метальовані похідні сполук тично прийнятними, включені в обсяг даного винаформули (І) також включені, як мається на думці, в ходу. обсяг даного винаходу. Фармацевтично прийнятні кислі та основні солі Деякі зі сполук формули (І) можуть також існуприєднання, що згадувались вище, включають, як вати у своїй таутомерій формі. Хоча такі форми й мається на думці, терапевтично активні нетоксичні не вказані у явному вигляді у вищенаведених фокислі та основні форми солей приєднання, котрі рмулах, вони також включені, як мається на думці, здатні утворювати сполуки формули (І). Фармацев обсяг даного винаходу. втично прийнятні кислі солі приєднання можуть Спеціальну групу сполук складають ті сполуки звичайно одержуватись обробкою основної форми формули (І), де застосовується одне або більше із такою відповідною кислотою. Відповідні кислоти наступних обмежень: включають, наприклад, неорганічні кислоти, такі як -Q є радикалом формули (b-1), (b-3), (b-4), (bгалоїдоводневі кислоти, наприклад, хлористовод5), (b-6), (b-7) або (b-8); нева або бромистоводнева кислота, сірчана, азот-X2 є прямим зв'язком, СН2 або С(=О); на, фосфорна і подібні кислоти; або органічні кис-R1 являє собою біциклічний гетероцикл, що лоти, такі як, наприклад, оцтова, пропанова, вибирається із хінолінілу, хіноксалінілу, бензофугідроксиоцтова, молочна, піровиноградна, щавлеранілу, бензотієнілу, бензімідазолілу, бензоксазова (тобто етандикислота), малонова, бурштинова лілу, бензтіазолілу, піридопіридилу, нафтиридині(тобто бутандикислота), малеїнова, фумарова, лу, 1Н-імідазо[4,5-b]піридинілу, 3Н-імідазо[4,5яблучна (тобто гідроксибутандикислота), винна, b]піридинілу, імідазо[1,2-а]піридинілу, або радикалимонна, метансульфонова, етансульфонова, лу формули бензолсульфонова, р-толуолсульфонова, цикламінова, саліцилова, р-аміносаліцилова, памова і подібні кислоти. 17 і зазначені біциклічні гетероцикли можуть бути заміщені, при потребі, у будь-якому із двох даних циклів 1 або, де це можливо, більшою кількістю, такою як 2, 3 або 4, замісників, що вибираються із гало, гідрокси, аміно, ціано, карбокси, С1-6алкілу, С1-6алкілокси, С1-6алкілтіо, С1-6алкілоксиС1-6алкілу, арилу, арилС1-6алкілу, арилС1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілу, моно- або ди(С1-6алкіл)аміно, моноабо ди(С1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, полігалоС1С1-6алкілкарбоніламіно, С1-6алкіл-SО26алкілу, NR5с-, арил-SO2-NR5c-, С1-6алкілоксикарбонілу, С(=О)-NR5cR5d, HO(-CH2-CH2-O)n-, гало(-СН2-СН2О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС16алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, та моно- або ди(С16алкіл)аміно(-СН2-СН2-О)n-; кожне n є, незалежно, 1, 2, 3 або 4; кожне m є, незалежно, 1 або 2; кожне p є, незалежно, 1 або 2; -кожна R2 являє собою, незалежно, водень, піролідиніл, піперидиніл, гомопіперидиніл, С36 7циклоалкіл, заміщений NHR , або С1-10алкіл, заміщений NHR6 і, при потребі, другим, третім або четвертим замісником, що вибирається із аміно, гідрокси, С3-7циклоалкілу, С2-5алкандіілу, піперидинілу, моноабо ди(С1-6алкіл)аміно, С16алкілоксикарбоніламіно, арилу та арилокси; -R3 являє собою водень, гідрокси, С1-6алкіл, С16алкілокси або арилС1-6алкіл; -R6 являє собою водень, С1-4алкіл, форміл, С16алкілкарбоніл або С1-6алкілоксикарбоніл. Іншу спеціальну групу сполук складають ті сполуки, де –а1=а2-а3=а4- являє собою радикал формули (а-1), (а-2) або (а-3). Ще одну спеціальну групу сполук складають ті сполуки, де Q є радикалом формули (b-5), в якій ν дорівнює 2, і Υ1 є -NR2-. Являють також інтерес ті сполуки, де R2 є С16 10алкілом, що заміщений NHR . Іншими інтересними сполуками є ті сполуки, де G являє собою прямий зв'язок або С110алкандііл, заміщений, при потребі, одним, двома або трьома замісниками, що вибираються із гідрокси, С1-6алкілокси, арилС1-6алкілокси, НО(-СН2СН2-О)n-, С1-6алкілокси(-СН2-СН2-О)n-, арилС16алкілокси(-СН2-СН2-О)n-. Сполуки, яким віддається перевага, наступні: (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-4-метил1-[1-(8-хінолініл)етил]-1Н-бензімідазол-2-амін моногідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-(2-бромо-5,6,7,8-тетрагідро-8-хінолініл)-1Нбензімідазол-2-амін тригідрохлорид тригідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-[(2-етоксиетокси)-8-хінолінілметил]-4-метил-1Нбензімідазол-2-амін; (+)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Нбензімідазол-2-амін тригідрохлорид тригідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-[(1-метил-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]-1Нбензімідазол-2-амін; 75866 18 (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-(етокси-8-хінолінілметил)-1H-бензімідазол-2амін; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-тперидиніл]4-метил-1-(5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Нбензімідазол-2-амін; (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-7-метил3-(8-хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2амін тетрагідрохлорид тригідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]7-метил-3-(8-хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5b]піридин-2-амін тетрагідрохлорид моногідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-(8-хінолінілметил)-1Н-імідазо[4,5-с]піридин-2амін тригідрохлорид дигідрат; N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-4-метил-1-(8хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-амін; N-[1-(8-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-іл]1,3-пропандіамін тригідрохлорид моногідрат; (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2етоксиетокси)-8-хінолінілметил]-1Н-бензімідазол2-амін тригідрохлорид дигідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-(8-хінолінілметил)-1Н-імідазо[4,5-b]піридин-2амін тригідрохлорид дигідрат; (±)-N-[1-[1-(амінометил)-2-метилпропіл]-4піперидиніл]-1-[(2-етоксиетокси)-8-хінолінілметил]1Н-бензімідазол-2-амін; (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-3-(2хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-амін тригідрохлорид тригідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-(1-ізохінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-амін тригідрохлорид тригідрат; N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(5,6,7,8тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Н-бензімідазол-2-амін тригідрохлорид тригідрат; їх промедикаменти, N-оксиди, солі приєднання, четвертинні аміни, металічні комплекси та стереохімічно ізомерні форми. Сполуки, яким віддається найбільша перевага: (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]3-(хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-B]піридин-2-амін; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]4-метил-1-(8-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2амін; (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(2хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-4-метил1Н-бензімідазол-2-амін тригідрохлорид тригідрат; (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(5,6,7,8тетрагідро-2,3-диметил-5-хіноксалініл)-1Нбензімідазол-2-амін тригідрохлорид тригідрат; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]1-[(2-етоксиетокси)-8-хінолінілметил]-1Нбензімідазол-2-амін; (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл1-(3-хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-1Нбензімідазол-2-амін тригідрохлорид моногідрат; (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-(3хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-4-метил1Н-бензімідазол-2-амін тригідрохлорид дигідрат; (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1-[(2етоксиетокси)-8-хінолінілметил]-4-метил-1Нбензімідазол-2-амін моногідрат; 19 75866 20 (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]нки. Як альтернатива, коли Ρ являє собою, напри3-(8-хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-с]піридин-2клад, бензил, реакція депротектування може здійамін тригідрохлорид тетрагідрат; снюватись шляхом каталітичного гідрування у (±)-N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-3-(8присутності водню та відповідного каталізатора в хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-амін; інертному щодо реакції розчиннику. Придатним (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]каталізатором у вищезазначеній реакції слугує, 4-метил-1-[(1-метил-1Н-бензімідазол-4-іл)метил]наприклад, платина на вугіллі, паладій на вугіллі і 1Н-бензімідазол-2-амін; таке подібне. Відповідним інертним розчинником (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]для зазначеної реакції є, наприклад, спирт, напри1-(2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідро-5-хіноксалініл)-4клад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне, метил-1Н-бензімідазол-2-амін; складний ефір, наприклад, етилацетат і таке подіїх промедикаменти, N-оксиди, солі приєднанбне, кислота, наприклад, оцтова кислота і таке ня, четвертинні аміни, металічні комплекси та степодібне. реохімічно ізомерні форми. Описана вище реакція каталітичного гідруванЗагалом, сполуки формули (І) можуть бути ня може також використовуватись для одержання одержані шляхом реакції проміжної сполуки форсполуки формули (l-а) шляхом депротектування та мули (II-а) або (ΘΘ-b), де Ρ являє собою захисну відновлення проміжної сполуки формули (IV), де групу, таку як, наприклад, С1-4алкілоксикарбоніл, Q1 включає ненасичений зв'язок, зазначена Q1 або захисні групи, що згадуються у Розділі 7 подана Q1a(CH=CH), і зазначена проміжна сполука "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. подана формулою (IV-a). Greene and P. Wuyts [John Wiley & Sons Inc., 1991], з проміжною сполукою формули (III), де W1 є прийнятна група, що відщеплюється, така як атом галогену, наприклад, хлоро, бромо, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідрид наСполуки формули (І), де, у визначенні Q, обитрію. Зазначена реакція може проводитись в інердва замісники R6 є воднем, або R2 та R4 є обидві тному щодо реакції розчиннику, такому як Ν,Νводнем, зазначена Q подана H2N-Q2, і зазначені диметилформамід. сполуки подані формулою (І-а-1), можуть бути також одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (V). Сполуки формули (І), де, у визначенні Q, R2 або принаймні один замісник R6 є воднем, зазначена Q подана H-Q1, і зазначені сполуки подані формулою (I-а), можуть бути одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (IV), де Ρ являє собою захисну групу, наприклад, С14алкілоксикарбоніл, бензил або захисні групи, що згадуються у Розділі 7 "Protective Groups in Organic Synthesis" by T. Greene and P. Wuyts [John Wiley & Sons Inc., 1991]. Коли Р являє собою, наприклад, С1зазначена реакція депротектування може здійснюватись, наприклад, шляхом кислотного гідролізу у присутності придатної кислоти, такої як бромистоводнева, хлористоводнева, сірчана, оцтова, або трифторооцтова, або суміші зазначених кислот, або шляхом основного гідролізу у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідроксид калію, у придатному розчиннику, такому як вода, спирт, суміш вода-спирт, метиленхлорид. Придатними спиртами є метанол, етанол, 2-пропанол, 1-бутанол і таке подібне. Для підвищення швидкості даної реакції бажано нагрівати реакційну суміш, зокрема до температури перего4алкілоксикарбоніл, Зазначена реакція депротектування може здійснюватись у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідразин, або у присутності придатної кислоти, такої як хлористоводнева кислота і таке подібне, у придатному розчиннику, такому як спирт, оцтова кислота і таке подібне. Сполуки формули (І-а-1) можуть бути також одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (VI) згідно з процедурою, що описана для одержання сполук формули (l-а). Сполуки формули (l-а) або (І-а-1), де Q1 або Q2 включає гідрокси замісника, зазначені Q1 або Q2 подані Q1 OH або Q2 OH, і зазначені сполуки подані формулою (І-а-2) або (І-а-1-1), можуть бути одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (VII) або (VIII) як описано вище для одержання сполук формули (l-а). 21 Сполуки формули (І), де, у визначенні Q, обидва замісники R6 є воднем, або R2 та R4 є обидві воднем, і вуглецевий атом, суміжний з азотом, що несе R6 або R2 та R4 замісників, містить принаймні один атом водню, зазначена Q подана H2N-Q3H, і зазначені сполуки подані формулою (I-а-1-2), можуть бути також одержані відновлювальним амінуванням проміжних сполук формули (IX) у присутності придатного агента амінування, такого як, наприклад, аміак, гідроксиламін, або бензиламін, і у присутності придатного відновлювального агента, наприклад, водню, і відповідного каталізатора. Відповідним каталізатором у зазначеній вище реакції слугує, наприклад, платина на вугіллі, паладій на вугіллі, родій на Аl2Оз і таке подібне, при потребі, у присутності каталітичної отрути, такої як розчин тіофену. Придатним інертним щодо реакції розчинником є, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Сполуки формули (І), де Q включає -CH2NH2 складову, зазначена Q подана H2N-CH2-Q4, і зазначені сполуки подані формулою (I-а-1-3), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (X). Зазначена реакція може здійснюватись за допомогою придатного відновлювального агента, такого як літійалюміній гідрид або водень, при потребі, у присутності придатного каталізатора, такого як нікель Рені. Придатним розчинником для вищезазначеної реакції є, наприклад, тетрагідрофуран або розчин аміаку у спирті. Придатними спиртами є метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Зазначена реакція відновлення, що проводиться у розчині аміаку у спирті, може також використовуватись для одержання сполук формули (I-а-1-3), де R1 заміщена С1-6алкілоксиС1-6алкілом, зазначена R1 подана R1 -С1-6алкілоксиС1-6алкілом, і зазначені сполуки подані формулою (І-а-1-3-1), виходячи із проміжної сполуки формули (Х-а). Сполуки формули (І), де Q включає -CH2CHOH-CH2-NH2 складову, зазначена Q подана H2N-CH2-CHOH-CH2-Q4', і зазначені сполуки подані формулою (I-а-1-3-2), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XI) з аміаком у присутності придатного інертного щодо 75866 22 реакції розчинника, такого як спирт, наприклад, метанол. Сполуки формули (І), де, у визначенні Q, R2 або один замісник R6 є формілом, зазначена Q подана H-C(=O)-Q1, і зазначені сполуки подані формулою (І-b), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XII) з мурашиною кислотою, формамідом та аміаком. Сполуки формули (І), де, у визначенні Q, R2 є відмінною від водню, зазначена R2 подана R2a, R4 являє собою водень, і вуглецевий атом, суміжний з азотом, що несе R2 та R4 замісників, несе також принаймні один атом водню, зазначена Q подана R2a-NH-HQ5, і зазначені сполуки подані формулою (I-c), можуть бути одержані відновлювальним амінуванням проміжної сполуки формули (XIII) проміжною сполукою формули (XIV) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, і придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина на вугіллі і таке подібне. Придатним інертним щодо реакції розчинником для вищезазначеної реакції є, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Сполуки формули (I-е), де R2a являє собою С16 10алкіл, заміщений N(R )2 та гідрокси, і вуглецевий атом, що несе гідрокси, несе також два атоми водню, зазначена R2a подана [(С1-9алкіл)CH2OH]N(R6)2, і зазначені сполуки подані формулою (І-с1), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (XV) у присутності придатного відновлювального агента, такого як літійалюміній гідрид, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), де, у визначенні Q, R2 або один R6 замісник є воднем, зазначена Q подана H-Q1, і де R1 являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений 1 або більше замісників, що вибираються із гідрокси, гідроксиС1-6алкілу, або НО(СН2-СН2-О)n-, зазначені замісники подані формулою А-ОН, зазначена R1 подана R1a-(A-OH)W, де w 1a відповідає кількості замісників при R , що варіює від 1 до 4, і зазначені сполуки подані формулою (Id), можуть бути одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (XVI) придатною кислотою, такою як хлористоводнева кислота і таке подібне, при потребі, у присутності придатного розчинника, такого як спирт. Придатними спирта 23 75866 ми є метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Як альтернатива, одна захисна група може також захищати більше одного замісника при Rla, зазначена захисна група подана Р1 як показано у формулі (XVI-a). Два шляхи протектування замісників 1a R , тобто окремою, як у формулі (XVI), або комбінованою, як у формулі (XVI-a), захисною групою, можуть бути скомбіновані в одній проміжній сполуці як зображено формулою (XVI-b). 24 Сполуки формули (І), де G є заміщена гідрокси або НО(-СН2СН2О)n-, зазначена G подана G1-ОН, і зазначені сполуки подані формулою (I-q), можуть бути одержані депротектуванням проміжної сполуки формули (XXI), де Ρ являє собою придатну захисну групу, наприклад, бензил. Зазначена реакція депротектування може проводитись шляхом каталітичного гідрування у присутності водню та відповідного каталізатора в інертному щодо реакції розчиннику. Придатним каталізатором у вказаній вище реакції слугує, наприклад, платина на вугіллі, паладій на вугіллі і таке подібне. Придатним інертним щодо зазначеної реакції розчинником є, наприклад, спирт, наприклад, метанол, етанол, 2пропанол і таке подібне, складний ефір, наприклад, етилацетат і таке подібне, кислота, наприклад, оцтова кислота і таке подібне. Сполуки формули (І), де Q являє собою радикал формули (b-2), зазначені сполуки ,подані формулою (I-е), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XVII) з проміжною сполукою формули (XVIII) у присутності ціаніду натрію та придатного інертного щодо реакції розчинника, такого як спирт, наприклад, метанол і таке подібне. Сполуки формули (І), де, у визначенні Q, X2 являє собою С2-4алкіл-NR4, зазначена Q подана Q6-N-CH2-С1-3алкіл-NR4, і зазначені сполуки подані формулою (І-р), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XIX) з проміжною сполукою формули (XX) у присутності ізопропіл титанату (IV) та придатного відновлювального агента, такого як NaBH3CN, та у присутності придатного інертного щодо реакції розчинника, такого як метиленхлорид або спирт, наприклад, етанол. Сполуки формули (І-р), де R2 являє собою С16алкілкарбоніл, і Q являє собою радикал формули (b-6), де Y1 є NR2, зазначені сполуки подані формулою (І-р-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки (XIX) з проміжною сполукою формули (ХХ-а) згідно з процедурою, що описана для приготування сполуки формули (І-р). Сполуки формули (І), де G є заміщена гідрокси, і вуглецевий атом, що несе гідрокси замісника, несе також принаймні один водень, зазначена G подана H-G2-OH, і зазначені сполуки подані формулою (Θ-q-1), можуть бути також одержані відновленням проміжної сполуки формули (XXII). Зазначена реакція відновлення може проводитись у присутності придатного відновлювального агента, такого як, наприклад, борогідрид натрію, в інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт або тетрагідрофуран, або їх суміші. Придатними спиртами є метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Сполуки формули (І) можуть бути перетворені одна в одну з використанням відомих у даній галузі реакцій трансформування функціональних груп, включаючи ті реакції, що описані далі. Сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні N-оксидні форми з використанням відомих у даній галузі процедур для перетворення тривалентного азоту в його N-оксидну форму. Зазначена реакція N-окислення може бути, загалом, здійснена шляхом реакції вихідного матеріалу формули (І) з відповідним органічним або неорганічним пероксидом. Відповідні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних або лужноземельних металів, наприклад, пероксид натрію, пероксид калію; відповідні 25 75866 26 органічні пероксиди можуть включати перкислоти, рмулою (I-h-2), можуть бути перетворені у сполуки такі як, наприклад, пербензойна кислота або гало формули (l-а) шляхом кислотного гідролізу у призаміщена пербензойна кислота, наприклад, 3сутності придатної кислоти, такої як бромистоводхлоропербензойна кислота, пералканові кислоти, нева, хлористоводнева, сірчана, оцтова або тринаприклад, пероцтова кислота, алкілгідропероксифторооцтова кислота, або суміші зазначених ди, наприклад, t.бутил гідропероксид. Придатними кислот, або шляхом основного гідролізу у присутрозчинниками слугують, наприклад, вода, нижчі ності придатної основи, такої як, наприклад, гідроспирти, наприклад, етанол і таке подібне, вуглевоксид калію, у придатному розчиннику, такому як дні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, 2вода, спирт, суміш вода-спирт, метиленхлорид. бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, дихПридатними спиртами слугують метанол, етанол, лорометан, та суміші таких розчинників. 2-пропанол, 1-бутанол, втор, бутанол і таке подібСполуки формули (І), де R1 являє собою біцине. Для підвищення швидкості даної реакції бажаклічний гетероцикл, заміщений С1но працювати при підвищених температурах. 1 1' 6алкілоксикарбонілом, зазначений R поданий R С(=О)ОС1-6алкілом, і зазначені сполуки подані формулою (I-f), можуть бути одержані етерифікацією сполуки формули (I-g) у присутності придатного спирту, наприклад, метанолу, етанолу, пропанолу, Сполуки формули (І-b) можуть бути одержані бутанолу, пентанолу, гексанолу і такого подібного, шляхом реакції сполуки формули (l-а) з мурашиі у присутності придатної кислоти, такої як хлорисною кислотою. товоднева кислота і таке подібне. Сполуки формули (I-а) можуть бути перетворені у сполуки формули (І), де, у визначенні Q, R2 або принаймні один замісник R6 є відмінним від водню, зазначена R2 або R6 подана Ζ1, зазначена Q подана Z1-Q1, і зазначені сполуки подані формулою (I-h), шляхом реакції реагенту формули (ХХIIІ), де W2 є придатною групою, що відщеплюється, такою як галоїдний атом, наприклад, бром, або 4-метилбензилсульфонат, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, динатрій карбонат, дикалій карбонат, гідроксид натрію і таке подібне, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, 3-метил-2-бутаноні, ацетонітрилі, Ν,Νдиметилформаміді. Сполуки формули (I-h), де, у визначенні Z1, R2 є СН2-С1-9алкілом, заміщеним N(R6)2, зазначені сполуки подані формулою (Θ-h-1), можуть бути також одержані шляхом реакції сполуки формули (Iа), де, у визначенні H-Q1, R2 являє собою водень, зазначена H-Q1 подана H-Q1b, і зазначені сполуки подані формулою (І-а-3), з проміжною сполукою формули (XXIV), у присутності придатного відновлювального агента, такого як натрій ціаноборогідрид, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт. Сполуки формули (I-h), де Ζ1 включає форміл, С1-6алкілкарбоніл, геткарбоніл або С1-6алкілоксикарбоніл, зазначена Ζ1 подана Z1a, і зазначені сполуки подані фо Сполуки формули (І), де R1 являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений гідрокси, зазначена R1 подана HO-R1', і зазначені сполуки подані формулою (l-і), можуть бути одержані шляхом депротектування сполуки формули (I-j), де R1 являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений С16алкілокси або арилС1-6алкілокси, зазначені С11 6алкіл або арилС1-6алкіл подані Z1, і зазначена R подана Z2-O-R1'. Зазначене депротектування може проводитись у інертному щодо реакції розчиннику, такому як, наприклад, метиленхлорид, у присутності придатного агента депротектування, наприклад, трибромоборану. Сполуки формули (І), де R1 являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений гало(-СН2-СН2-О)n, зазначені сполуки подані формулою (Θ-k), можуть бути перетворені у сполуки формули (I-1-1) або (I1-2) шляхом реакції з відповідним аміном формули (XXV) або (XXVI) у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Сполуки формули (І), де R1 являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений гало, зазначені сполуки подані формулою (І-m), можуть бути перетворені у сполуки формули (І) шляхом реакції з 1 27 75866 бутантіолом у присутності паладію на вугіллі та СаО у придатному інертному щодо реакції розчиннику, такому як тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), де атом водню у радикалах формули (а-1), (а-2), (а-3), (а-4) або (а-5) замінений на нітро, зазначені сполуки подані формулою (І-n), можуть бути відновлені до сполуки формули (І-о) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, при потребі, у присутності придатного каталізатора, такого як платина на вугіллі, і, при потребі, у присутності придатної каталітичної отрути, наприклад, розчину тіофену. Дана реакція може здійснюватись у придатному інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт. У наступних параграфах описано кілька способів одержання проміжних сполук у вищезазначених процедурах. Ряд проміжних сполук та вихідних матеріалів є у продажу або являють відомі сполуки, що можуть бути одержані згідно зі звичайними реакційними процедурами і є, загалом, відомими у даній галузі або аналогічними до способів, [котрі описані у ЕР-А-0005318, ЕР-А0099139, ЕР-А-0151824, ЕР-А-0151826, ЕР-А0232937, ЕР-А-0295742, ЕР-А-0297661, ЕР-А0539420, ЕР-А-0539421, US 4634704, US 4695569]. У попередніх та наступних способах одержання реакційну суміш обробляють згідно з відомими у даній галузі способами, і реакційний продукт виділяють, і, при потребі, піддають додатковому очищенню. Проміжні сполуки формули (III) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXVII) з придатною групою, що відщеплюється, тобто W1, що вводить агент, наприклад, 1гало-2,5-піролідиндіон, у присутності дибензоїл пероксиду, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрахлорометані. Проміжні сполуки формули (XXVII), де R1 являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений хлоро, зазначена R1 подана Cl-R1', і зазначені проміжні сполуки подані формулою (XXVII-a), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної спо1b луки формули (XXVIII), де (O=)R H визначається 1 як карбонільна похідна R , де один вуглець або азот, суміжні з даним карбонілом, несе принаймні один водень, з оксихлоридом фосфору. Проміжні сполуки формули (XXVIII) можуть також реагувати як їх енольні таутомерні форми. 28 Проміжні сполуки формули (XXVII), де R1 являє собою 2-трифторометил-3-метил (3Н)імідазо[4,5-b]піридин, і G є СН2, зазначені проміжні сполуки подані формулою (XXVII-b), можуть бути одержані шляхом реакції N-2,6-диметил-2,3піридиндіаміну (Heterocycles, 38, p.529, 1994) з трифторооцтовою кислотою. Проміжні сполуки формули (III), де W1 є хлоро, що приєднаний до вуглецевого атома, котрий несе принаймні один водень, зазначена G подана G3H, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IIIа), можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXIX) з тіонілхлоридом в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, метиленхлориді. Проміжні сполуки формули (XXIX) можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (XXX) в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті, у присутності придатного відновлювального агента, наприклад, борогідриду натрію. Як альтернатива, проміжні сполуки формули (XXIX) можуть бути також одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (XXXI), де Ρ є придатна захисна група, наприклад, С14алкілкарбоніл, в інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт, у присутності придатної основи, наприклад, гідроксиду натрію. Проміжні сполуки формули (XXX), де G3(=О) є СН(=О), зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХХ-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXII), де W3 є придатною групою, що відщеплюється, такою як атом галогену, наприклад, бром, з Ν,Νдиметилформамідом у присутності бутиллітію в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, діетиловому ефірі або їх суміші. Проміжні сполуки формули (ХХХ-а) можуть також бути одержані окисленням проміжної сполуки формули R1-СН2-ОН у присутності придатного окисного агента, наприклад МnО2, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, метиленхлориді. 29 75866 Проміжні сполуки формули R1-СН2-ОН, де R1 являє собою 2,3-диметилхіноксалін, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХСІ), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (ХСІІ) в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані, у присутності придатного відновлювального агента, наприклад, борогідриду калію у присутності хлориду літію. Проміжні сполуки формули (ХСII) можуть бути одержані шляхом реакції етил 2,3-діамінобензоату (Tetrahydron, 28, 3271, 1972) з 2,3-бутандіоном у присутності динатрій дисульфіту. Проміжні сполуки формули (XXXI), де R1 являє собою 5,6,7,8-тетрагідрохінолін, що може бути при потребі заміщений, G3H є СН2, і Ρ є С14алкілкарбонілом, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХХІ-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХСІII) з ангідридом С1-4алкілкислоти при підвищених температурах у присутності придатної основи, наприклад, гідроксиду натрію. Проміжні сполуки формули (ХСIIІ) можуть бути одержані шляхом окислення проміжної сполуки формули (XCIV) придатним окисним агентом, наприклад, пероксидом, таким як 3хлоропербензойна кислота, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, метиленхлориді. Проміжні сполуки формули (XCIV) можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (XCV) [Org. Prep. Proced. Int., 23, p.386-387, 1991] відповідним відновлювальним агентом, наприклад, воднем, у присутності придатного каталізатора, наприклад, паладію на вугіллі, та придатної кислоти, наприклад, трифторооцтової кислоти. Проміжні сполуки формули (IV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІII-а) або (ХХХІІІ-b), де Ρ являє собою придатну захисну групу, таку як, наприклад, С14алкілоксикарбоніл, з проміжною сполукою формули (III), згідно з реакцією, що описана для загальних способів одержання сполук формули (І). 30 Проміжні сполуки формули (IV) можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІII-а) з проміжною сполукою формули (XXXIV), що реагувала з метансульфонілхлоридом, у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, та у присутності придатного інертного щодо реакції розчинника, наприклад, Ν,Νдиметилформаміду. Проміжні сполуки формули (IV) можуть бути також одержані за допомогою реакції циклізації проміжної сполуки формули (XXXV) в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті або Ν,Ν-диметилформаміді, у присутності оксиду ртуті та сірки. Проміжні сполуки формули (IV), де Q1 включає ненасичений зв'язок, зазначена Q1 подана Q1a(CH=CH), і зазначені проміжні сполуки формулою (IV-a), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXVI) з проміжною сполукою формули (III) у присутності придатної основи, такої як дикалій карбонат. Проміжні сполуки формули (IV), де, у визначенні Q1, X1 або X2 складові у радикалах формул (b-1)-(b-8) являють собою NH, зазначена Q1 подана Q1c-NH, і зазначені проміжні сполуки формулою (IV-b), можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXVII) з проміжною сполукою формули (XXXVIII). Проміжні сполуки формули (IV), де R являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений аміноабо моно-, або ди(С1-6алкіл)аміно, зазначена R1 подана R5aR5bN-R1', де R5a та R5b визначаються як описано вище, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-c), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXIX) з відповідним аміном, що поданий формулою (XL), у 31 75866 32 присутності відповідного каталізатора, наприклад, бне, у присутності придатного реагенту, наприпаладію, та (R)-(+)-2,2'-біс(дифеніл-фосфіно)-1,1'клад, диС1-4алкілдикарбонату, і, при потребі, у бінафтилу, у придатному інертному щодо реакції присутності придатної основи, наприклад, ацетату розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. натрію. Проміжні сполуки формули (IV), де R1 являє собою біциклічний гетероцикл, заміщений С(=О)NR5aR5b, де R5a та R5b визначаються як описано вище, зазначена R1 подана R5aR5bN-C(=O)-R1', і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IVd), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXIX) з відповідним аміном, що поданий формулою (XL), в атмосфері моноксиду вуглецю, у присутності придатного каталізатора, наприклад, паладію (II) ацетату, та 1,3-біс(дифенілфосфіно)пропану, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Проміжні сполуки формули (IV), де P-Q1 включає С1-10алкіл або С3-7циклоалкіл, заміщений NR6P, зазначений С1-10алкіл або С3-7циклоалкіл поданий Z3, зазначена P-Q1 подана P-NR6-Z3-Q1b, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-e), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (І-а-3) зпроміжною сполукою формули (XLI), де W4 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як р-толуолсульфонат. Зазначена реакція може проводитись у інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетонітрілі, у присутності придатної основи, наприклад, дикалій карбонату. Проміжні сполуки формули (IV-e), де R6 являє собою гiдроксиС1-6алкіл, зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-e-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLII) з проміжною сполукою формули (XLIII) у присутності придатної основи, наприклад, динатрій карбонату, та придатного розчинника, наприклад, ацетонітрилу. Проміжні сполуки формули (ХХХІІІ-а) або (ΧΧΧIIΘ-b) можуть бути одержані шляхом протестування проміжної сполуки формули (XLIV) придатною захисною групою, такою як, наприклад, С14алкілоксикарбоніл, в інертному щодо реакції розчиннику, такому як метиленхлорид або спирт, наприклад, метанол, етанол, 2-пропанол і таке поді Як альтернатива, проміжні сполуки формули (ХХХІІІ-а) або (ΧΧΧIIΘ-b) можуть перетворюватись у проміжні сполуки формули (XLIV) за реакцією з придатною кислотою, такою як хлористоводнева кислота або бромистоводнева кислота і таке подібне, або з їх сумішами, у присутності придатного розчинника, наприклад, води. Проміжні сполуки формули (ХХХIIІ-а) або (ΧΧΧIIΘ-b), де, у визначенні Qb X1 або X2 складові у радикалах формул (b-1)-(b-8) являють собою NH, зазначена Q1 подана Q1c-NH, і зазначені проміжні сполуки формулою (ХХХIII-а-1) або (ХХХIII-b-1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLV-a) або (XLV-b), де W5 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, атом галогену, наприклад, хлор, з проміжною сполукою формули (XLVI). Проміжні сполуки формули (XLV-a) або (XLVb) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLVII-a) або (XLVII-b) з H2P(=O)(W5)3 у присутності придатної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти. Проміжні сполуки формули (XLVII-a) або (XLVII-b) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XLVIII-a) або (XLVIIIb) з проміжною сполукою формули (IL). 33 75866 34 Проміжні сполуки формули (ХХХІII-а) можуть (LV) [J. Org. Chem., 25, p.1138, 1960] в інертному також бути одержані шляхом реакції проміжної щодо реакції розчиннику, наприклад, Ν,Νсполуки формули (XLVIII-a) з P-Q1-C(=NH)-O-CH2диметилформаміді, у присутності відповідної осCH3 в інертному щодо реакції розчиннику, такому нови, наприклад, гідриду натрію. як спирт. Проміжні сполуки формули (XXXV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (L) з проміжною сполукою формули PQ1=C=S, що синтезується згідно з процедурами, котрі [описані у ЕР 0005318], в інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт, наприклад, етанол. Для підвищення швидкості реакції її можна проводити при підвищених температурах. Проміжні сполуки формули (L) можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (LI) в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті, у присутності придатного відновлювального агента, наприклад, водню, та відповідного каталізатора, наприклад, нікелю Рені. Проміжні сполуки формули (LI) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LII) з проміжною сполукою (LIII), де We являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як атом галогену, наприклад, хлор. Дана реакція може проводитись в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетонітрілі, у присутності придатної основи, наприклад, дикалію карбонату. Проміжні сполуки формули (LII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LIV) з придатною кислотою, такою як хлористоводнева кислота, у присутності придатного розчинника, наприклад, спирту, наприклад, ета-нолу. Проміжні сполуки формули (XXXVI) можуть бути одержані шляхом дегідратації проміжної сполуки формули (LVI) придатною кислотою, такою як сірчана кислота. Проміжні сполуки формули (LVI), де, у визначенні Q2a, X1 та X2 складові являють собою СН2, зазначена Q1a подана Q1a', і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LVI-a), можуть бути одержані шляхом реакції карбонільної складової формули (LVII) з проміжною сполукою формули (LVIII) у присутності Ν,Ν-діізопропіламіну та бутиллітію, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Проміжні сполуки формули (IV), де G являє собою С1-10алкандііл, заміщений С1-6алкілокси, арилС1-6алкілокси, НО(-СН2СН2О)n-, С1-6алкілокси(СН2СН2О)n-, або арилС1-6алкілокси(-СН2СН2О)n-, зазначена група замісників подана O-Z4, зазначена G подана Z4-O-G1, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-f), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІП-а) з проміжною сполукою формули (LIX), при потребі, у присутності придатної кислоти, такої як р-толуолсульфонова кислота і таке подібне, і, при потребі, у присутності придатного розчинника, такого як Ν,Ν-диметилацетамід. Для підвищення швидкості реакції її можна проводити при підвищених температурах. Проміжні сполуки формули (LIX) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LX) з реагентом формули (LXI) або (LXII) в інертному щодо реакції розчиннику, такому як спирт або толуол, у присутності кислоти, наприклад, 4-метилбензолсульфонової кислоти. Проміжні сполуки формули (LIV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (IIІ) з NaN[C(=O)H]2. Проміжні сполуки формули (LI) можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LIII) з проміжною сполукою формули Проміжні сполуки формули (LX) можуть бути одержані окисленням проміжної сполуки формули (LXin) придатним окисним агентом, наприклад, МnО2, в інертному щодо реакції розчиннику, такому як метиленхлорид. 35 75866 36 Проміжні сполуки формули (IV-f) можуть також дициклогексилкарбодііміду, в інертному щодо реабути одержані шляхом реакції проміжної сполуки кції розчиннику, наприклад, толуолі. формули (IV), де G являє собою С1-10алкандііл, заміщений гідрокси, зазначений G поданий G1-OH, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IVg), з проміжною сполукою формули (LXIV), де W7 є придатною групою, що відщеплюється, такою як атом галогену, наприклад, йод, у присутності придатної основи, наприклад, гідриду натрію, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагіПроміжні сполуки формули (LXV) можуть бути дрофурані. одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХIIІ-а) з проміжною сполукою формули (LXX), де W8 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як атом галогену, наприклад, бром, у присутності придатної основи, наприклад, Проміжні сполуки формули (IV-g), де вуглецегідриду натрію, в інертному щодо реакції розчинвий атом G1, що несе гідрокси, несе також атом нику, наприклад, Ν,Ν-диметилформаміді. водню, зазначена G1-OH подана H-G2-OH, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-g-1), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (LXV) у присутності придатного відновлювального агента, наприклад, борогідриду натрію, в інертному щодо реакції розчиннику, таПроміжні сполуки формули (V) можуть бути кому як спирт, тетрагідрофуран або їх суміші. одержані шляхом реакції проміжної сполуки форПроміжні сполуки формули (LXV) можуть також мули (LXXI) з 1Н-ізоіндол-1,3 (2Н)-діоном у присуспочатку бути піддані депротектуванню, напритності трифенілфосфіну та діетил азодикарбоксиклад, у присутності придатної кислоти, такої як лату. хлористоводнева кислота і таке подібне, що дає проміжні сполуки формули (LXVI), з наступним відновленням, що дає сполуку формули (l-q-1), де Q являє собою H-Q1, зазначені сполуки подані формулою (l-q-1-1). Проміжні сполуки формули (V) можуть бути також одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXXII) з 1Н-ізоіндол-1,3 (2Н)-діоном у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, та придатного розчинника, такого як Ν,Νдиметилформамід. Проміжні сполуки формули (IV), де G являє собою етил, заміщений гідрокси, зазначені проміжні сполуки подані формулою (IV-g-2), можуть також бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХХХІII-а) з проміжною сполукою формули (LXVII) у присутності придатної основи, такої як гідрид натрію, в інертному щодо реакції розчиннику, такому як Ν,Ν-диметилформамід. Проміжні сполуки формули (LXXII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXXI) з проміжною сполукою формули (LXXIII), де W9 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як атом галогену, наприклад, хлор, у присутності придатної основи, такої як Ν,Νдіетилетанамін, та придатного розчинника, такого як метиленхлорид. Підгрупа проміжних сполук формули (IV-g-2), що подані формулою (IV-g-2-1), може також бути одержана шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXVIII) з проміжною сполукою формули (LXIX) у присутності 1,3 Проміжні сполуки формули (V), де, у визначенні Q2, R2 являє собою С1-10алкіл, зазначена Q2 подана С1-10алкіл-Q1b, і зазначені проміжні сполуки формулою (V-a), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (І-а-3) з проміжною сполукою формули (LXXIV), де W10 являє собою при 37 75866 38 датну групу, що відщеплюється, таку як атом галокислоти, такої як хлористоводнева кислота і таке гену, наприклад, хлор, у присутності придатної подібне, у придатному розчиннику, наприклад, основи, такої як дикалій карбонат, та придатного воді. розчинника, такого як ацетонітрил. Проміжні сполуки формули (IX) можуть бути одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (LXXIX) у присутності придатної кислоти, наприклад, хлористоводневої кислоти і такого подібного. Проміжні сполуки формули (LXXI), де, у визначенні Q2, вуглецевий атом, що несе гідрокси, несе також два атоми водню, зазначена НО-G2 подана HO-CH2-Q2', і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LXXI-a), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки (LXXV) у присутності придатного відновлювального агента, такого як літійалюміній гідрид, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, тетрагідрофурані. Проміжні сполуки формули (LXXI), де, у визначенні Q2, вуглецевий атом, що несе гідрокси, несе також принаймні один атом водню, зазначена HOQ2 подана HO-Q3H, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LXXI-b), можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (IX) придатним відновлювальним агентом, наприклад, борогідридом натрію, в інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті. Проміжні сполуки формули (VI), де, у визначенні Q2, R2 являє собою С1-10алкіл, заміщений N(P)2, і вуглецевий атом, суміжний з атомом азоту, що несе R2 замісника, несе також принаймні один атом водню, зазначена Q2 подана (P)2-N-С110алкіл-NH-Q2aH, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (VI-а), можуть бути одержані відновлювальним амінуванням проміжної сполуки формули (LXXVI) проміжною сполукою формули (LXXVII) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, та придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина на вугіллі і таке подібне, і, при потребі, у присутності придатного каталітичної отрути, такої як розчин тіофену. Придатним розчинником у даній реакції слугує інертний щодо неї розчинник, такий як спирт. Проміжні сполуки формули (LXXVI) можуть бути одержані шляхом депротектування проміжної сполуки формули (LXXVIII) у присутності придатної Проміжні сполуки формули (LXXIX) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXXX) з проміжною сполукою формули (III) у присутності придатної основи, наприклад, дикалій карбонату, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетонітрилі. Проміжні сполуки формули (LXXX), де, у визначенні Q3, X1 або X2 складові радикалів формул (b-1)-(b-8) являють собою NH, зазначена Q3 подана Q3-NH, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (LXXX-a), можуть бути одержані циклізацією проміжної сполуки формули (LXXXI) у присутності оксиду ртуті та сірки, у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, спирті. Проміжні сполуки формули (LXXXI) можуть бути одержані відновленням проміжної сполуки формули (LXXXII) у присутності придатного відновлювального агента, такого як водень, у присутності придатного каталізатора, такого як паладій на вугіллі, платина на вугіллі і таке подібне, у придатному розчиннику, наприклад, суміші аміаку та спирту. Придатними спиртами є метанол, етанол, 2-пропанол і таке подібне. Проміжні сполуки формули (LXXXII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (LXXXIII) з проміжною сполукою формули ((LXXXIV) у придатному інертному щодо реакції розчиннику, наприклад, етанолі. 39 75866 40 Проміжні сполуки формули (IX), де, у визначенні Q3, R2 включає С1-10алкіл, зазначена Q3 подана С1-10алкіл-Q1b, і зазначені проміжні сполуки подані формулою (ІХ-а), можуть бути одержані шляхом реакції сполуки формули (І-а-3) з реагенЧисті стереохімічно ізомерні форми сполук том формули (LXXXV), де (О=)С1-10алкіл являє формули (І) можуть бути одержані застосуванням собою карбонільну похідну С1-10алкілу і де W11 яввідомих у даній галузі процедур. Діастереомери ляє собою придатну групу, що відщеплюється, можуть бути відокремлені за допомогою фізичних таку як атом галогену, наприклад, бром, в інертметодів, таких як селективна кристалізація, та ному щодо реакції розчиннику, наприклад, ацетохроматографічних методів, наприклад, протиточнітрилі, у присутності придатної основи, наприним розподілом, рідинною хроматографією і таких клад, дикалій карбонату. подібних. Сполуки формули (І), що одержані за допомогою описаних вище способів, являють собою, загалом, рацемічні суміші енантіомерів, котрі можуть бути відокремлені один від одного з використанням відомих у даній галузі процедур розщеплення. Проміжні сполуки формули (X), де Q4 включає Рацемічні сполуки формули (І), що є суттєво осноС1-9алкіл, зазначена Q4 подана С1-9алкіл-Q1b, і завними або кислотними, можуть бути перетворені у значені проміжні сполуки подані формулою (Х-а), відповідні діастереомерні сольові форми шляхом можуть бути одержані шляхом реакції сполуки фореакції з придатною хіральною кислотою, відповірмули (І-а-3) з реагентом формули (LXXXVI), де дно хіральною основою. Зазначені діастереомерні W12 являє собою придатну групу, що відщеплюсольові форми потім розділяють, наприклад, селеється, таку як атом галогену, наприклад, хлор, в ктивною або фракційною кристалізацією, і енантіінертному щодо реакції розчиннику, наприклад, 3омери виділяють лугом або кислотою. Альтернаметил-2-бутаноні, у присутності придатної основи, тивний спосіб розділення енантіомерних форм наприклад, дикалій карбонату, бікарбонату натрію сполук формули (І) включає рідинну хроматограі такого подібного. фію, зокрема, рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть також бути виділені із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що дана реакція здійснюється у стереоПроміжні сполуки формули (X), де NC-Q4 явспецифічний спосіб. Якщо потрібен специфічний ляє собою NC-(С1-9алкіл)(R4)N-C(=O)-Aik-X1, застереоізомер, то краще, коли зазначену сполуку значені проміжні сполуки подані формулою (Х-b), синтезують стереоспецифічним методами одерможуть бути одержані шляхом реакції проміжної жання. У цих методах переважно застосовуються сполуки формули (LXXXVII) з проміжною сполукою енантіомерно чисті вихідні матеріали. формули (LXXXVIII) у присутності ди-1Н-імідазолСполуки формули (І) виявляють антивірусні 2-іл-метанону, придатної основи, такої як Ν,Νвластивості. Вірусні інфекції, що піддаються лікудіетилетанамін, та придатного розчинника, такого ванню сполуками та способами даного винаходу, як метиленхлорид. включають ті інфекції, що спричинені орто- та параміксовірусами і, зокрема, респіраторним синцитіальним вірусом людини та бичачим вірусом (RSV). In vitro антивірусна активність даних сполук Проміжні сполуки формули (XI), де Q4' являє щодо RSV випробувалась у дослідах, що описані в собою Q1b, зазначені проміжні сполуки подані фоекспериментальній частині даного опису, і може рмулою (ХІ-а), можуть бути одержані шляхом реабути також проілюстрована у пробі на зниження кції сполуки формули (І-а-3) з проміжною сполукою виходу вірусу. In vivo антивірусна активність даних формули (LXXXIX), де W13 являє собою придатну сполук щодо RSV може бути продемонстрована у групу, що відщеплюється, таку як атом галогену, дослідній моделі з використанням бавовняних хонаприклад, хлор, у присутності придатної основи, м'яків, [як описано Wyde et al., Antiviral Research такої як динатрій карбонат, та у присутності при(1998), 38, 31-42]. датного розчинника, такого як 3-метил-2-бутанон. Завдяки своїм антивірусним властивостям, зокрема, анти-RSV властивостям, сполуки формули (І) або будь-якої їх підгрупи, їх промедикаменти, Nоксиди, солі приєднання, четвертинні аміни, металічні комплекси та стереохімічно ізомерні форми придатні для лікування індивідуумів, що потерпаПроміжні сполуки формули (XIX) можуть бути ють від вірусної інфекції, зокрема, RSV інфекції, і одержані шляхом реакції проміжної сполуки фордля профілактики зазначених інфекцій. Загалом, мули (ХС) з придатною кислотою, такою як хлорисполуки даного винаходу можуть бути корисними у стоводнева кислота. лікуванні теплокровних тварин, інфікованих цими 41 75866 42 вірусами, зокрема, респіраторним синцитіальним дитись шляхом пероральної інгаляції або інсуфлявірусом. ції з використанням способів та препаратів, що Тому сполуки даного винаходу або будь-якої їх застосовуються у даній галузі для введення за підгрупи можуть застосовуватись як медикаменти. цією схемою. Загалом, сполуки даного винаходу Використання як ліків або як способу лікування можуть уводитись у легені в формі розчину, сувключає систематичне введення інфікованим віруспензії або сухого порошку, перевага віддається сом суб'єктам або суб'єктам, які є чутливими до розчину. Будь-яка система, що розроблена для вірусних інфекцій, ефективної кількості ліків, що доставки розчинів, суспензій або сухих порошків здатна протистояти станам, котрі асоціюються з шляхом інгаляції або інсуфляції, придатна для даною вірусною інфекцією, зокрема, RSV інфеквведення сполук даного винаходу. цією. Таким чином, даний винахід запроваджує таДаний винахід також стосується використання кож фармацевтичну композицію, що адаптована даних сполук або будь-якої їх підгрупи у виробницдо введення шляхом інгаляції або інсуфляції через тві медикаментів для лікування або запобігання рот, котра включає сполуку формули (І) та фармавірусним інфекціям, зокрема, RSV інфекції. цевтичне прийнятний носій. Краще, коли сполуки Сполуки даного винаходу або будь-якої їх підданого винаходу вводяться шляхом інгаляції розгрупи можуть застосовуватись для складання різчину у вигляді розпилених або аерозольних доз. них фармацевтичних форм лікувального признаОсоблива перевага віддається складанню вичення. Придатними композиціями можуть бути щезазначених фармацевтичних композицій в одибудь-які композиції, що звичайно застосовуються ничній дозовій формі для легкості уживання та для системно призначуваних ліків. Для приготуоднорідності дозування. Одинична дозова форма вання фармацевтичних композицій даного винав даному тексті стосується фізично дискретних ходу ефективну кількість даної сполуки, при потодиниць як уніфікованих дозових форм, кожна ребі, у формі солі приєднання або металічного одиниця містить попередньо визначену кількість комплексу, як активний інгредієнт комбінують в активного інгредієнта, що розрахована на отриоднорідну суміш з фармацевтично прийнятним мання бажаного терапевтичного ефекту, сумісно з носієм, що може приймати широкий різновид потрібним фармацевтичним носієм. Прикладами форм у залежності від форми препарату, бажаної таких одиничних дозових форм слугують таблетки для застосування. Зазначені фармацевтичні ком(включаючи таблетки з покриттям), капсули, пілюпозиції краще мати в одиничній дозовій формі, що лі, порошкові упаковки, супозиторії, облатки, розпридатна, зокрема, для перорального, ректальночини для ін'єкцій або суспензії і таке подібне, та го, черезшкірного застосування або застосування кратні їм сегреговані порції. у вигляді парентеральної ін'єкції. Наприклад, при Загалом, вважається, що ефективна щодо віприготуванні даних композицій в оральній дозовій русу добова кількість складає від 0,01мг/кг до формі може використовуватись будь-яке звичайне 500мг/кг ваги тіла, краще, від 0,1мг/кг до 50мг/кг фармацевтичне середовище, таке як, наприклад, ваги тіла. У деяких випадках доцільно потрібну вода, гліколі, олії, спирти і таке подібне у випадку дозу розділяти на дві, три, чотири або більше доз і оральних рідких препаратів, таких як суспензії, вживати через відповідні інтервали часу протягом сиропи, еліксири, емульсії та розчини; або тверді доби. Зазначені "субдози" можуть бути складені як носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, мастила, зв'яодиничні дозові форми, що містять, наприклад, від зувальні речовини, дезінтегратори і таке подібне у 1 до 1000мг, і, зокрема, від 5 до 200 мг активного випадку порошків, пілюль, капсул та таблеток. Заінгредієнта на одиничну дозову форму. вдяки легкості уживання, таблетки та капсули явТочне дозування та частота вживання залеляють собою найбільш зручні оральні одиничні жать від конкретної сполуки формули (І), що задозові форми, в яких очевидно використовуються стосовується, конкретного стану, що піддається тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних лікуванню, тяжкості стану, що піддається лікуванкомпозицій даний носій звичайно включає стериню, віку, ваги, статі, ступеня розладу та загального льну воду, принаймні у більшій своїй частині, хоча фізичного стану конкретного пацієнта, як і від інможуть бути включені й інші інгредієнти, наприших ліків, що може вживати пацієнт, як це добре клад, для поліпшення розчинності. Розчини для відомо фахівцям у даній галузі. Крім того, зрозуміін'єкцій можуть готуватись, наприклад, таким чило, що зазначена ефективна добова кількість моном, що носій включає сольовий розчин, розчин же бути знижена або підвищена у залежності від глюкози або суміш сольового розчину та розчину реакції суб'єкта, що піддається лікуванню, та/або у глюкози. Суспензії для ін'єкцій можуть готуватись залежності від оцінки лікаря, котрий приписує спотаким чином, що містять відповідні рідкі носії, агелуки даного винаходу. Тому зазначені вище ефекнти для суспендування і таке подібне. Включені тивні добові кількості слугують лише орієнтирами. також препарати твердих форм, котрі, як мається Крім того, як ліки можуть використовуватись на думці, переводяться у препарати рідкої форми комбінації інших антивірусних агентів та сполук безпосередньо перед уживанням. У композиціях, формули (І). Таким чином, даний винахід стосупридатних для черезшкірного введення, носій ється також продукту, що містить (а) сполуку форвключає, при потребі, агент, що поліпшує проникмули (І), та (б) іншу антивірусну сполуку, як комбінення, та/або придатний змочувальний агент, при нований препарат для одночасного, окремого або потребі, у поєднанні з придатними добавками послідовного використання в антивірусному лікубудь-якої природи у незначних пропорціях, котрі ванні. Різні ліки можуть комбінуватись в єдиний не дають значного шкідливого впливу на шкіру. препарат разом з фармацевтично прийнятними Сполуки даного винаходу можуть також увоносіями. Наприклад, сполуки даного винаходу мо 43 75866 44 жуть комбінуватись з інтерфероном-бета або факc) Дисперсію гідриду натрію у мінеральному тором-альфа пухлинного некрозу для лікування маслі (60%) (0,0518моль) додавали порціями при або запобігання RS V інфекціям. 5°С під током N2 до суміші проміжної сполуки (1) Наступні приклади мають на меті проілюстру(0,0471моль) у DMF (200мл). Дану суміш перемівати даний винахід. шували при 5°С/10°С протягом 1 години. По крапЕкспериментальна частина лях додавали розчин проміжної сполуки (4) У наступному викладі "DMF" визначається як (0,0565моль) у DMF (50мл). Дану суміш перемішуΝ,Ν-диметилформамід, "DIPE" визначається як вали при кімнатній температурі протягом 3 годин і діізопропіловий ефір. виливали у Н2О. Залишок відфільтровували і розА. Одержання проміжних сполук чиняли у СН2Сl2. Органічний розчин осушували Приклад А1 (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. а) Метилат натрію (0,2моль) додавали до суЗалишок (32г) очищали методом колонкової хроміші N-(4-піперидиніл)-1Н-бензімідазол-2-амін диматографії на силікагелі (елюент: гідроброміду (0,1моль) у метанолі (389мл), дану СН2Сl2/СН3ОН/NH4ОН 95/5/0,1; 20-45мкм). Чисті суміш охолоджували на льодяній бані та переміфракції збирали, і розчинник випарювали з вихошували протягом 2 годин. дом 13,3г (58%) (±)-1,1-диметилетил 4-[[1-(2До охолодженої суміші на льодяній бані додахлоро-5,6,7,8-тетрагідро5хіноксалініл)-1Нвали ди-трет-бутилдикарбонат (0,1моль) і потім бензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидинкарбоксилату перемішували протягом 18 годин при кімнатній (проміжна сполука 5). температурі. Дану суміш випарювали та суспендуПриклад A3 вали у вода/DIPE. Залишок відфільтровували, a) 2,3-бутандіон (0,0776моль) додавали при промивали сумішшю вода/DIPE та висушували. кімнатній температурі до розчину піросульфіту Залишок піддавали кип'ятінню у СН3ОН з виходом натрію (0,1моль) у воді (75мл). Дану суміш нагрі17,46г (55,2%) 1,1-диметилетил 4-(1Нвали до 70°С і потім додавали до розчину етил бензімідазол-2-іламіно)-1-піперидинкарбоксилату; 2,3-діамінобензоату (0,0776моль) у воді (75мл). Тпл. 249,4°С (проміжна сполука 1). Суміш перемішували при 100°С протягом 12 гоb) Суміш проміжної сполуки (1) (0,05моль), 2дин, охолоджували, підлуговували K2СО3 10% та (хлорометил)хінолін моногідрохлориду екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлю(0,055моль) та карбонату натрію (0,075моль) у вали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинDMF (250мл) перемішували при 55°С протягом ник випарювали. Залишок (17,5г) очищали метоночі. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у дом колонкової хроматографії на силікагелі Н2О та СН2Сl2. Органічний шар відокремлювали, (елюент: СН2Сl2/ ЕtOАс 93/7; 20-45мкм). Чисті висушували, фільтрували, і розчинник випарювафракції збирали, і розчинник випарювали з вихоли. Залишок очищали методом колонкової хромадом 12г (67%) етил 2,3-диметил-5тографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2/СН3ОН 97/3 хіноксалінкарбоксилату (проміжна сполука 6). та 97/5). Чисті фракції збирали, і розчинник випаb) Літій хлорид (0,6моль) додавали порціями рювали. Залишок суспендували у DIPE, відфільтпри 80°С до суміші проміжної сполуки (6) ровували та висушували з виходом 13,5г (59%) (0,06моль) та тетрагідроборату калію (0,6моль) у 1,1-диметилетил 4-[[1-(хінолінілметил)-1Нтетрагідрофурані (300мл). Дану суміш перемішубензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидинкарбоксилату вали при 80°С протягом 5 годин, охолоджували, (проміжна сполука 2). виливали у Н2О та екстрагували EtOAc. ОрганічПриклад А2 ний шар відокремлювали, промивали Н2О, осушуa) Суміш 5,6,7,8-тетрагідро-2(1Н)вали (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарюхіноксалінону у фосфорилхлориді (200мл) перевали з виходом 10,5г (91%) (±)-1,2,3,4-тетрагідромішували та нагрівали із оберненим холодильни2,3-диметил-5-хыноксалін-метанолу (проміжна ком протягом 3 годин. Розчинник випарювали. Засполука 7). лишок розчиняли у льодяній воді та СН2Сl2. Суміш c) МnО2 (100г) додавали порціями при кімнатпідлуговували NH4OH. Органічний шар відокремній температурі до суміші проміжної сполуки (7) лювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і роз(0,0546моль) у дихлорометані (500мл). Дану суміш чинник випарювали з виходом 34г (86%) 2-хлороперемішували при кімнатній температурі протягом 5,6,7,8-тетрагідрохіноксаліну (проміжна сполука 3). ночі, фільтрували через целіт, промивали СН2Сl2, і b) Суміш проміжної сполуки (3), 1-бромо-2,5фільтрат випарювали. Даний продукт використопіролідиндіону (0,116моль) та дибензоїлпероксиду вували без додаткової очистки з виходом 7,8г (1,3г) у тетрахлорометані (400мл) перемішували (77%) 2,3-диметил-5-хіноксалінкарбоксальдегіду та нагрівали із оберненим холодильником протя(проміжна сполука 8). гом 35 хвилин, охолоджували до кімнатної темпеd) Тетрагідроборат натрію (0,084моль) додаратури і потім фільтрували. З використанням тих вали порціями при 5°С до суміші проміжної сполусамих кількостей знову проводили дану реакцію. ки (8) (0,042моль) у метанолі (100мл). Дану суміш Залишки поєднували. Розчинник випарювали. Заперемішували при 5°С протягом 30 хвилин, гідролишок (60г) очищали методом колонкової хромалізували у холодному стані та екстрагували EtOAc. тографії на силікагелі (елюент: циклогексан/EtOAc Органічний шар відокремлювали, осушували 85/5; 15-35мкм). Дві чисті фракції збирали, і їх роз(MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали з чинники випарювали з виходом 25г (43%) (±)-5виходом 6,7г (85%) 2,3-диметил-5бромо-2-хлоро-5,6,7,8-тетрагідрохіноксаліну (прохіноксалінметанолу (проміжна сполука 9). міжна сполука 4) та 12г (21%) (±)-8-бромо-2-хлороe) Тіонілхлорид (0,045моль) додавали по кра5,6,7,8-тетрагідрохіноксаліну. плях при 5°С до суміші проміжної сполуки (9) 45 75866 46 (0,03моль) у дихлорометані (50мл). Дану суміш розділяли на відповідні шари. Водний шар екстраперемішували при кімнатній температурі протягом гували СН2Сl2. Об'єднаний органічний шар осушу2 годин, виливали на лід та K2СО3 10%. Органічвали (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарюний шар відокремлювали, промивали K2СО3 10%, вали з виходом 13,7г (кількісн.) 5,6,7,8-тетрагідроосушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник ви3-метокси-2-метилхінолін, 1-оксиду (проміжна спопарювали. Даний продукт використовували без лука 14). додаткової очистки з виходом 6,2г (кількісний) 5c) Суміш проміжної сполуки (14) (0,067моль) в (хлорометил)-2,3-диметил-хіноксаліну (проміжна оцтовому ангідриді (100мл) перемішували при сполука 10). 90°С протягом 1 години, виливали на лід та підлуf) Дисперсію гідриду натрію у мінеральному говували NaOH 3N. Додавали CH2Cl2. Органічний маслі (60%) (0,021моль) додавали порціями при шар відокремлювали, промивали розведеним роз5°С під током N2 до суміші проміжної сполуки (1) чином NaOH, осушували (MgSO4), фільтрували, і (0,02моль) у DMF (30мл). Дану суміш перемішуварозчинник випарювали з виходом 16,8г (кількісн.) ли при 5°С під током N2 протягом 1 години. По 5,6,7,8-тетрагідро-3-метокси-2-хінолінметанол краплях додавали розчин проміжної сполуки (10) ацетату (ефір) (проміжна сполука 15). (0,03моль) у невеликій кількості DMF при 5°С. Даd) Суміш проміжної сполуки (15) (0,067моль) ну суміш перемішували при кімнатній температурі та гідроксиду натрію (13г) у метанолі (60мл) перепід током N2 протягом 2 годин, гідролізували та мішували та нагрівали із оберненим холодильниекстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлюком протягом 20 хвилин, виливали на лід та екствали, промивали кілька разів Н2О, осушували рагували СН2Сl2. Органічний шар (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. відокремлювали,, осушували (MgSO4), фільтруваЗалишок (12,5г) очищали методом колонкової ли, і розчинник випарювали з виходом 12,3г (95%) хроматографії на силікагелі (елюент: 5,6,7,8-тетрагідро-3-метокси-2-хінолінметанолу CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97,5/2,5/0,1; 20-45мкм). Дві (проміжна сполука 16). чисті фракції збирали, і їх розчинники випарювали У подібний спосіб одержували також (±)з виходом 7,8г (80%) 1,1-диметилетил 4-[[1-[(2,35,6,7,8-тетрагідро-2-метил-8-хінолінол (проміжна диметил-5-хіноксалініл)метил]-1Н-бензімідазол-2сполука 17). іл]аміно]-1-піперидинкарбоксилату (проміжна споПриклад А6 лука 11). До суміші (±)-5,6,7,8-тетрагідро-2-метил-8Приклад А4 хінолінолу (проміжна сполука 17) (0,03моль) у то8-бромо-2-метилхінолін (0,0675моль) додавалуолі (20мл) додавали по краплях при 0°С/5°С під ли порціями при -70°С під током азоту до суміші током N2 трибромід фосфору (0,0105моль). Дану розчину бутиллітію у гексані (1,6М) (0,135моль) у суміш підігрівали до кімнатної температури та пететрагідрофурані (300мл) та діетиловому ефірі ремішували при кімнатній температурі протягом (300мл). Дану суміш перемішували протягом 30 ночі. Додавали льодяну воду. Суміш підлуговувахвилин. Швидко додавали розчин DMF (0,405моль) ли концентрованим розчином NaOH та екстрагуу тетрагідрофурані (100мл). Суміш охолоджували вали СН2Сl2. Органічний шар відокремлювали, до -70°С та перемішували протягом 15 хвилин. осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник виДодавали етанол (70мл) та розчин NH4Cl 10%. парювали. Залишок (6г) очищали методом колонДану суміш підігрівали до кімнатної температури кової хроматографії на силікагелі (елюент: та розмішували протягом 15 хвилин. Додавали СН2Сl2/СН3OН 99/1; 20-45мкм). Чисті фракції збиNH4CI. Суміш екстрагували EtOAc. Органічний шар рали, і розчинник випарювали з виходом 2г (29%) відокремлювали, промивали Н2О, осушували (±)-8-бромо-5,6,7,8-тетрагідро-2-метилхіноліну (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. (проміжна сполука 18). Продукт використовували без додаткової очистки з Приклад А7 виходом 15г (>100%) 2-метил-8a) Суміш N-2,6-диметил-2,3-піридиндіаміну хінолінкарбоксальдегіду (проміжна сполука 12). (0,122моль) у трифторооцтовій кислоті (250мл) Приклад А5 перемішували та нагрівали із оберненим холодиa) Суміш 3-метокси-2-метилхіноліну льником протягом 6 годин і охолоджували до кім(0,081моль) у трифторооцтовій кислоті (150мл) натної температури. Розчинник випарювали. Запіддавали гідруванню при кімнатній температурі лишок розчиняли у СН2СІ2 та K2СО3 10%. під тиском 3-4бар протягом 48 годин з використанОрганічний шар відокремлювали, осушували ням паладію на активованому вугіллі (2г) як ката(MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. лізатора. Після поглинання водню (2еквів.) каталіЗалишок (32г) очищали методом колонкової хрозатор відфільтровували через целіт та промивали матографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2/ЕtOАс водою. Фільтрат підлуговували концентрованим 97/3; 20-45мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник розчином NH4OH та екстрагували СН2СІ2. Органічвипарювали. Залишок розчиняли у петролейному ний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), ефірі. Осад відфільтровували та висушували з фільтрували, і розчинник випарювали з виходом виходом 15г залишку (фракція 1). Маточний шар 14,3г (кількісн.) 5,6,7,8-тетрагідро-3-метокси-2випарювали. Залишок поєднували з 14,1г фракції метилхіноліну (проміжна сполука 13). 1 з виходом 28,9г 1,6-диметил-2-(трифторометил)b) 3-хлоропербензойну кислоту (0,1моль) до1Н-імідазо[4,5-b]піридину; Tпл. 100°С (проміжна давали порціями при 5°С до суміші проміжної спосполука 19). луки (13) (0,067моль) у дихлорометані (300мл). b) 1-бромо-2,5-піролідиндіон (0,0735моль) та Дану суміш перемішували при кімнатній темперадибензоїлпероксид (1,5г) додавали при кімнатній турі протягом ночі, підлуговували K2СО3 10% та температурі до розчину проміжної сполуки (19) 47 75866 48 (0,07моль) у тетрахлорометані (450мл). Суміш b) Суміш 6-хінолінметанаміну (0,074моль), 2перемішували та нагрівали із оберненим холодихлоро-3-нітропіридину (0,0888моль) та карбонату льником протягом 7 годин, потім охолоджували до калію (0,185моль) в ацетонітрилі перемішували та кімнатної температури та фільтрували. З викориснагрівали із оберненим холодильником протягом 5 танням тих самих кількостей знову проводили дагодин і потім охолоджували до кімнатної темперану реакцію. Суміші поєднували. Розчинник випатури. Додавали EtOAc та Н2О. Дану суміш екстрарювали. Залишок (50г) очищали методом гували НСl 3N. Водний шар підлуговували твердим колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: K2СО3 та екстрагували СН2Сl2. Об'єднаний органіСН2Сl2/СН3ОН 100/0 та 98/2; 20-45мкм). Чисті фрачний шар осушували (MgSO4), фільтрували, і розкції збирали, і розчинник випарювали з виходом чинник випарювали з виходом 17,8г (84%) N-(320,2г (49%) 6-(бромометил)-1-метил-2нітро-2-піридиніл)-8-хінолінметанаміну (проміжна (трифторометил)-1Н-імідазо[4,5-b]піридину (просполука 24). міжна сполука 20). Приклад А10 с) Суміш етил 4-(1Н-бензімідазол-2-іламіно)-1a) Суміш проміжної сполуки (24) (0,064моль) у піперидин-карбоксилату (0,0464моль), проміжної метанолі (200мл) піддавали гідруванню під тиском сполуки (20) (0,051моль) та карбонату калію 3 бар протягом 2 годин з використанням нікелю (0,1392моль) в ацетонітрилі (250мл) перемішували Рені (10г) як каталізатора. Після поглинання водню та нагрівали із оберненим холодильником протя(3еквів.) каталізатор відфільтровували через целіт, гом 90 хвилин і потім охолоджували до кімнатної і фільтрат випарювали з виходом 14,8г (93%) N2температури. Додавали воду, і суміш екстрагували (8-хінолінілметил)-2,3-піридиндіаміну (проміжна два рази СН2Сl2. Об'єднаний органічний шар осусполука 25). шували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випаb) Суміш проміжної сполуки (25) (0,059моль) рювали. Даний продукт використовували без дота етил 4-ізотіоціанато-1-піперидинкарбоксилату даткової очистки з виходом 23г (>100%) етил 4-[[1(0,059моль) у метанолі (150мл) перемішували та [[1-метил-2-(трифторометил)-1Н-імідазо[4,5нагрівали із оберненим холодильником протягом 4 b]піридин-6-іл]метил]-1Н-бензімідазол-2-іл]аміно]годин і охолоджували до кімнатної температури. 1-піперидинкарбоксилату (проміжна сполука 21). Розчинник випарювали. Залишок очищали метоПриклад А8 дом колонкової хроматографії на силікагелі (елюСуміш етил 4-(1Н-бензімідазол-2-іламіно)-1ент: СН2СІ2/СН3ОН 97/3; 20-45мкм). Потрібні фрапіперидин-карбоксилату (0,0289моль), 7-хлоро-6,7кції збирали, і розчинник випарювали з виходом дигідро-5Н-циклопента[b]піридину (0,0289моль) та 10,5г (37%) етил 4-[[[[2-[(8-хінолінілметил)аміно]-3карбонату калію (0,0867моль) в ацетонітрилі піридиніл]аміно]сульфініл]аміно]-1-піперидин(250мл) перемішували та нагрівали із оберненим карбоксилату (проміжна сполука 26). холодильником протягом 48 годин і потім охолоc) Суміш проміжної сполуки (26) (0,026моль), джували до кімнатної температури. З використаноксиду ртуті (II) (0,052моль) та сірки (0,2г) в етаноням тих самих кількостей знову проводили дану лі (120мл) перемішували та нагрівали із обернереакцію. Суміші поєднували, виливали у воду та ним холодильником протягом 2 годин, охолоджуекстрагували ЕtOАс. Органічний шар відокремлювали до кімнатної температури та фільтрували вали, промивали Н2О, осушували (MgSO4), фільтчерез целіт. Фільтрат випарювали з виходом 8,7г рували, і розчинник випарювали. Залишок (25г) (96%) 4-[[1-(8-хінолінілметил)-1Н-імідазо[4,5очищали методом колонкової хроматографії на b]піридин-2-іл]аміно]-1-піперидинкарбоксилату силікагелі (елюент: СН2Сl2/СН3ОН/NH4ОН 97/3/0,5; (проміжна сполука 27). 20-45мкм). Дві фракції збирали, і їх розчинники Приклад A11 випарювали з виходом 8г етил 4-[[1-(6,7-дигідроа) Суміш 8-хінолінкарбоксальдегіду 5Н-1-піридин-7-іл)-1H-бензімідазол-2-іл]аміно]-1(0,092моль) та 4-метилбензолсульфонової кислопіперидинкарбоксилату (проміжна сполука 22). ти (0,3г) у 2-етоксиетанолі (110мл) перемішували Приклад А9 та нагрівали із оберненим холодильником протяа) Дисперсію гідриду натрію у мінеральному гом 24 годин з використанням приладу Діна Стармаслі (0,261моль) додавали порціями при кімнатка (Dean Stark). Розчинник випарювали. З викориній температурі під током N2 до суміші N-8станням тих самих кількостей знову проводили хінолінілформаміду (0,174моль) у DMF (500мл). дану реакцію. Залишки поєднували та розчиняли у Дану суміш перемішували при кімнатній темпераСН2Сl2. Органічний розчин промивали K2СО3 10% турі протягом 1 години. По краплях додавали розта піддавали декантації. Органічний шар осушувачин 1-хлоро-2-нітробензолу (0,53моль) у DMF ли (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. (200мл). Дану суміш перемішували при 140°С проЗалишок (14г) очищали методом колонкової хротягом 12 годин і потім охолоджували до кімнатної матографії на силікагелі (елюент: СН2Сl2/СН3OН температури. Додавали H2О, і суміш екстрагували 98/2; 20-45мкм). Дві чисті фракції збирали, і їх розСН2СІ2. Органічний шар відокремлювали, осушучинники випарювали з виходом 20г (34%) 8-[біс(2вали (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарюетоксиетокси)метил]хіноліну (проміжна сполували. Залишок (110г) очищали методом колонкока 28). вої хроматографії на силікагелі (елюент: b) Суміш 8-хінолінкарбоксальдегіду СН2Сl2/циклогексан 80/20; 20-45мкм). Чисті фракції (0,248моль), триетоксиметану (0,4464моль) та 4збирали, і розчинник випарювали з виходом 9,8г метилбензолсульфонової кислоти (4г) в етанолі (21%) N-(2-нітрофеніл)-8-хінолінаміну (проміжна (250мл) перемішували та нагрівали із оберненим сполука 23). холодильником протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, виливали у K2СО3 10% 49 75866 50 та екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремми додавали тетрагідроборат натрію (0,04моль). лювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розСуміш перемішували протягом 90 хвилин. Додачинник випарювали. Даний продукт використовували Н2О. Розчинник випарювали. Залишок екствали без додаткової очистки з виходом 48,5г (80%) рагували СН2Сl2. Органічний шар відокремлювали, 8-(діетоксиметил)-хіноліну (проміжна сполука 29). промивали водою, осушували (MgSO4), фільтруc) Суміш 8-хінолінкарбоксальдегіду (0,08моль) вали, і розчинник випарювали з виходом 17г (96%) та 4-метилбензолсульфонової кислоти (0,25г) в (±)-4-[[1-[етокси(8-хінолініл)метил]-1Нетанолі (100мл) перемішували та нагрівали із обебензімідазол-2-іл]аміно]-альфа-(1-метилетил)-1рненим холодильником протягом 48 годин і охолопіперидинетанолу (проміжна сполука 35). джували до кімнатної температури. З використанc) Діетил азодикарбоксилат (0,015моль) доданям тих самих кількостей знову проводили дану вали по краплях при 0°С під током N2 до розчину реакцію. Суміші поєднували. Розчинник випарюпроміжної сполуки (35) (0,01моль), фталіміду вали. Залишок розчиняли у СН2Сl2. Органічний (0,015моль) та трифенілфосфіну (0,015моль) у розчин промивали K2СО3 10% та водою, потім тетрагідрофурані (100мл). Дану суміш перемішуосушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник вивали при кімнатній температурі протягом 2 годин. парювали. Даний продукт використовували без Додавали EtOAc. Суміш екстрагували НСl 3N та додаткової очистки з виходом 32,5г 2розділяли на відповідні шари. Водний шар проми(діетоксиметил)хіноліну (проміжна сполука 30). вали два рази ЕtOАс, підлуговували твердим Приклад А12 K2СО3 та екстрагували СН2Сl2. Об'єднаний органіПроміжнусполуку (1) (0,0377моль) та проміжчний шар осушували (MgSO4), фільтрували, і розну сполуку (29) (0,0755моль) нагрівали при 160°С чинник випарювали. Залишок очищали методом протягом 1 години і потім очищали методом колоколонкової хроматографії на силікагелі (елюент: нкової хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 97/3/0,2; 20-45мкм). Дві чисСН2СІ2/СН3ОН 98/2; 15-35мкм). Чисті фракції збиті фракції збирали, і їх розчинники випарювали з рали, і розчинник випарювали з виходом 15г (79%) виходом 2,3г (30%) (±)-2-[2-[4-[[1-[етокси(8(±)-1,1-диметилетил 4-[[1-[етокси(8хінолініл)метил]-1Н-бензімідазол-2-іл]аміно]-1хінолініл)метил]-1Н-бензімідазол-2-іл]аміно]-1піперидиніл]-3-метилбутил]-1Н-ізоіндолпіперидинкарбоксилату (проміжна сполука 31). 1,3(2Н)діону (проміжна сполука). Приклад А13 d) Одержання проміжної сполуки 4-метилбензолсульфоніл хлорид (0,2222моль) додавали порціями при 10°С до суміші 1,1диметилетил [1-(гідроксиметил)-2метилпропіл]карбамінової кислоти (ефіру) 90,202моль) у піридині (65мл). Дану суміш перемішували при 10°С протягом 2 годин. При 10°С додавали Н2О (75мл). Осад відфільтровували, промивали водою та розчиняли у СН2СІ2. Органічний розчин промивали водою, осушували, фільтРозчин (0,024моль) (одержаний рували, і розчинник випарювали з виходом 49г (68%) (±)-1,1-диметилетил[1-[[[(4метилфеніл)сульфонал]окси]метил]-2згідно з А14b) та Et3N (0,072моль) у СН2СІ2 метилпропіл]карбамату; Тпл. 85°С (проміжна спо(100мл) охолоджували до 0°С під током N2. По лука 32). краплях додавали суміш метансульфонілхлориду Приклад А14 (0,036моль) у СН2Сl2 (невелика кількість). а) Суміш сполуки (33) (0,0347моль), 1-бромоДану суміш охолоджували до кімнатної темпе3-метил-2-бутанону (0,052моль) та карбонату каратури при перемішуванні протягом 3 годин. Долію (0,104моль) в ацетонітрилі (255мл) перемішудавали воду. Суміш піддавали декантації. Органівали та нагрівали із оберненим холодильником чний шар осушували (MgSO4), фільтрували, і протягом 2 годин і потім фільтрували. Фільтрат розчинник випарювали з виходом 8,5г проміжної випарювали. Залишок розчиняли у воді, і дану сполуки (80) (86%). суміш екстрагували ЕtOАс. Органічний шар відоe) Одержання проміжної сполуки кремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Даний продукт використовували без додаткової очистки з виходом 16,84г (±)-1-[4-[[1-[етокси(8-хінолініл)метил]-1Нбензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидиніл]-3-метил-2бутанону (проміжна сполука 34) (кількісн.). У подіРозчин 1Н-ізоіндол-1,3(2Н)-діону (0,0828моль) бний спосіб були також одержані: у DMF (80мл) охолоджували до 10°С. Порціями 1-[4-(1Н-бензімідазол-2-іламіно)-1додавали NaH 60% у маслі (0,0828моль). При пепіперидиніл]-3-метил-2-бутанон; ремішуванні протягом 1 години суміш охолоджу1-[4-[[1-(8-хінолініл)-1Н-бензімідазол-2вали до кімнатної температури. По краплях додаіл]аміно]-1-піперидиніл]-3-метил-2-бутанон;та вали суміш проміжної сполуки (80) (0,0207моль) 1-[4-[[1-(2-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2(одержаної згідно з A14d) у DMF (невелика кільіл]аміно]-1-піперидиніл]-3-метил-2-бутанон. кість). Дану суміш перемішували при кімнатній b) Суміш проміжної сполуки (34) (0,036моль) у температурі протягом 1,5 години, при 60°С протяметанолі (200мл) перемішували при 10°С. Порціягом 5 годин і при кімнатній температурі протягом 51 75866 52 тижня. Залишок (9,6г) кристалізували із діетилово(1,2,3,4-тетрагідро-8-хінолініл)-1Н-бензімідазол-2го ефіру та СН3СN. Осад відфільтровували та виаміну; Тпл. 205°С (сполука 48). сушували з виходом 4г проміжної сполуки (81) Приклад А17 (42%). a) Суміш N-(4-піперидиніл)-1-(4Приклад А15 хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-аміну (сполука a) Суміш 1-[4-(1Н-бензімідазол-2-іламіно)-123) (0,0129моль), хлороацетонітрилу (0,0155моль), піперидиніл]-3-метил-2-бутанону (0,03моль) та йодиду калію (0,00129моль) та карбонату калію бензолметанаміну (0,09моль) у метанолі (200мл) (0,0258моль) у 4-метил-2-пентаноні (80мл) перепіддавали гідруванню при 40°С під тиском 3 бар мішували та нагрівали із оберненим холодильнипротягом 48 годин з використанням паладію на ком протягом 5 годин. Додавали Н2О. Розчинник активованому вугіллі (1,3г) як каталізатора. Після випарювали. Додавали Н2О та СН2Сl2. Осад відпоглинання водню каталізатор відфільтровували фільтровували. Фільтрат розділяли на відповідні через целіт, промивали СН3ОН, і фільтрат випашари. Органічний шар осушували (MgSO4), фільтрювали. Гідрування продовжували протягом 24 рували, і розчинник випарювали. Залишок (3,5г) годин. Після поглинання водню каталізатор відфіочищали методом колонкової хроматографії на льтровували через целіт, промивали СН3ОН, і фісилікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 95/5/0,3; льтрат випарювали. Залишок очищали методом 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник виколонкової хроматографії на силікагелі (елюент: парювали. Залишок кристалізували із CH3CN. CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/14/1; 20-45мкм). Потрібні Осад відфільтровували та висушували з виходом фракції збирали, і розчинник випарювали. Зали0,94г 4-[[1-(4-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2шок кристалізували із діетилового ефіру. Осад іл]аміно]-1-піперидинацетонітрилу; Тпл. 190°С відфільтровували та висушували з виходом 0,4г (проміжна сполука 41). (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1Нb) Суміш N-(4-піперидиніл)-[1,2'-bі-1Нбензімідазол-2-аміну; Тпл. 138°С (проміжна сполубензімідазол[-2-аміну (сполука 71) (0,01моль), ка 37). хлороацетонітрилу (0,01моль) та бікарбонату наb) Ди-трет-бутил дикарбонат (0,02моль) додатрію (0,02моль) у DMF (50мл) перемішували при вали при 5°С до суміші проміжної сполуки (37) 50°С протягом ночі. Розчинник випарювали. За(0,0186моль) у дихлорометані (60мл). Дану суміш лишок розчиняли у воді, і суміш екстрагували перемішували при кімнатній температурі протягом СН2Сl2. Органічний шар відокремлювали, фільтру3 годин та виливали у Н2О. Органічний шар відовали, і розчинник випарювали. Залишок суспендукремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і вали у DIPE, відфільтровували та висушували з розчинник випарювали. Даний продукт використовиходом 2,3г (63%) продукту. Цю фракцію очищавували без додаткової очистки з виходом 5,9г (±)ли з використанням силікагелю на скляному філь1,1-диметилетил [1-[[4-[[1-[(1,1трі (елюент: СН2Сl2/(СН3ОН/NН3) 97/3). Чисті фрадиметилетокси)карбоніл]-1Н-бензімідазол-2кції збирали, і розчинник випарювали з виходом іл]аміно]-1-піперидиніл]метил]-21,36г (37%) 4-[(1,2'-bi-1Н-бензімідазол-2-іл)аміно]метилпропіл]карбамату) (проміжна сполука 38). 1-піперидин-ацетонітрилу (проміжна сполука 42). Приклад А16 Приклад А18 Суміш 1-[4-[[1-(8-хінолініл)-1Н-бензімідазол-2Одержання проміжної сполуки іл]аміно]-1-тперидиніл]-3-метил-2-бутанону (0,0222моль) та бензолметанаміну (0,0666моль) у метанолі (250мл) піддавали гідруванню при 40°С під тиском 3 бар протягом 24 години з використанням паладію на активованому вугіллі (1,5г) як каСуміш 2-хлоро-1Н-бензімідазолу (0,0189моль) талізатора. Після поглинання водню каталізатор та 1,1-диметилетил 2відфільтровували через целіт, промивали СН2Сl2 аміноциклогексанкарбамоату (0,04725моль) (одета СН3ОН, і фільтрат випарювали. Знову додавали ржаного згідно з Ala) перемішували при 140°С паладій на активованому вугіллі (1,5г) та метанол протягом 3 годин, потім охолоджували до кімнат(250мл). Гідрування продовжували при 40°С під ної температури та розчиняли у СН2СІ2/СН3ОН. тиском 3 бар протягом 24 годин. Після поглинання Таку саму процедуру повторювали 3 рази з виководню каталізатор відфільтровували через целіт, ристанням тих самих кількостей 2-хлоро-1Нпромивали СН2Сl2, і фільтрат випарювали. Залибензімідазолу та 1,1-диметилетил 2шок (22г) очищали методом колонкової хроматогаміноциклогексанкарбамоату. Маточні шари поєдрафії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH нували, осушували (MgSO4), фільтрували, і роз95/5/0,1 та 85/15/1; 20-45мкм). Три чисті фракції чинник випарювали. Залишок (28г) очищали метозбирали, і їх розчинники випарювали з виходом дом колонкової хроматографії на силікагелі 2,6г 1-[4-[[1-(1,2,3,4-тетрагідро-8-хінолініл)-1Н(елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,1; 15бензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидиніл]-3-метил-235мкм). Дві фракції збирали, і розчинник випарюбутанону (проміжна сполука 40) (фракція 1), 2,9г вали з виходом 4,5г проміжної сполуки (84) (24%). фракції 2 та 0,7г фракції 3. Фракції 2 та 3 кристаліПриклад А19 зували із CH3CN. Осад відфільтровували та висуОдержання проміжної сполуки шували з виходом 0,82г (±)-Ν-[1-[3-метил-2[(фенілметил)аміно]бутил]-4-піперидиніл]-1(1,2,3,4-тетрагідро-8-хінолініл)-1Н-бензімідазол-2аміну; Тпл. 126°С та 0,55г N-(4-піперидиніл)-1 53 75866 54 Суміш етил 4-(1Н-бензімідазол-2-іламіно)-11Н-імідазол (0,0188моль). Дану суміш перемішупіперидинкарбоксилату (0,0154моль), вали при кімнатній температурі протягом 4,5 годин. Додавали (метиламіно)ацетонітрил.НСІ (0,0154моль) (одержаного згідно з (0,0188моль). Дану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Органічний A14d) та K2СО3 (0,0463моль) у CH3CN (50мл) та шар відокремлювали, промивали два рази водою, DMF (5мл) перемішували та нагрівали із обернеосушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник виним холодильником протягом 6 годин, виливали у парювали. Залишок очищали методом колонкової воду та екстрагували EtOAc. Органічний шар відохроматографії на силікагелі (елюент: кремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і СН2СІ2/СН3ОН 98,5/1,5; 35-70мкм). Чисті фракції розчинник випарювали. Залишок очищали метозбирали, і розчинник випарювали. Залишок (2,2г) дом колонкової хроматографії на силікагелі (елюкристалізували із CH3CN. Осад відфільтровували ент: СН2СІ2/СН3ОН 97/3; 35-70мкм). Чисті фракції та висушували з виходом 1,5г проміжної сполуки збирали, і розчинник випарювали з виходом 0,87г (83) (41%). проміжної сполуки (76) (13%). Приклад А21 Приклад А20 а) Одержання проміжної сполуки Суміш проміжної сполуки Розчин (0,0105 моль) (одер жаний згідно з Alb) у НСl 6N (60мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 12 годин і потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у 2-пропанолі. Осад відфільтровували, промивали CH3CN, діетиловим ефіром та висушували з виходом 4г проміжної сполуки (82) (94%). b) Одержання проміжної сполуки (проміжна сполука 85) (0,0461моль) (одержаної згідно з Alb) у НСl 3N (200мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 1 години. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у EtOAc та NH4OH. Дану суміш перемішували протягом 30 хвилин та фільтрували. Розчинник випарювали. Даний продукт був використаний без додаткової очистки з виходом 14г (проміжна сполука 86) (100%). У Таблицях 1,2 та 3 подано перелік проміжних сполук, що були одержані у спосіб, аналогічний до застосованого в одному з вищенаведених прикладів. Проміжну сполуку (82) (0,0094моль) додавали при кімнатній температурі до СН2Сl2 (70мл). Додавали Et3N (0,0188моль). Додавали 1,1'-карбонілбісТаблиця 1 Пром. сп. № 43 44 45 46 47 48 49 2 50 51 52 31 53 Пр. № A10c A12 A12 A7c A7c A7c A7c A1b A12 A12 A12 A12 A3f Ra Η СН3 СН3 СН3 Η Η Η СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 Η Rb H H H H H H H H СН3 H Η Η Η Rc Η O(CH2)2OC2H5 О(СН2)2ОС2Н5 Η Η Η Η Η ОС2Н5 ОС2Н5 ОС2Н5 ОС2Н5 Η n 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 Α Ν СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН СН * 2 8 2 2 2 2 2 2 8 2 2 8 8 b С С C Ν С C C C C C С С С Rd Η Η Η Η Re Η Η Η ОСН3 Η Η Η Η Η Η ОСН3 Η Η Rf Η Η Η Η Сl Η Η Η Η Η Η Η Rs Η Η Η Cl Η Η Η Η Η 55 75866 56 Продовження таблиці 1 54 55 11 56 57 27 58 66 67 68 69 70 71 A3f A7c A3f A7c A7c A10c A10c A12 A12 A1b A1b A1b A1b СН3 СН3 СН3 Η Η Η Η СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 СН3 Η Η Η Η СН3 Η Η СН3 Η СН3 Η Η Η Η Η Η Η Η ΗО(С2Н5)ОС2Н5 О(С2Н5)ОС2Н5 СН3 Η Η Η 1 1 1 1 1 1 0 1 1 1 1 1 1 СН СН СН СН СН Ν СН СН СН СН СН СН СН 8 8 8 4 8 8 8 8 8 8 2 2 8 Ν С Ν С С С C C C C C N С Η СН3 СН3 Η Η Η Η Η Η Η ОСН3 Η Η СН3 Η Η Η Η Η Η Η ОСН3 Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η Η * = Положення біциклічного гетероциклу Таблиця 2 Таблиця 3 57 В. Одержання кінцевих сполук Приклад В1 a) Суміш 2-пропанолу та хлористоводневої кислоти (15мл) додавали до суміші проміжної сполуки (2) (0,0284моль) у 2-пропанолі (150мл). Дану суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 90 хвилин та охолоджували. Осад відфільтровували, промивали 2пропанолом та DIPE і висушували з виходом 10,36г N-(4-піперидиніл)-1-(2-хінолінілметил)-1Нбензімідазол-2-аміну дигідрохлориду (сполука 1). b) Суміш сполуки (1) (0,01моль) та карбонату натрію (0,03моль) у 4-метил-2-пентаноні (250мл) перемішували і нагрівали із оберненим холодильником протягом кількох годин з використанням водовіддільника (до припинення виділення газу). Додавали 1,1-диметилетиловий ефір 2бромоетилкарбамінової кислоти (0,015моль). Дану суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 18 годин з використанням водовіддільника, потім охолоджували, промивали водою, осушували, фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: СН2СІ2/С2Н5ОН 95/5 та 90/10). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали з виходом 3,8г 1,1диметилетил [2-[4-[[-(2-хінолінілметил)-1Нбензімідазол-2-іл]аміно]-1піперидиніл]етил]карбамату (сполука 2). c) Суміш сполуки (2) (0,0076моль) у суміші 2пропанолу та хлористоводневої кислоти (10мл) і 2пропанолу (100мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 1 години, і потім охолоджували. Осад відфільтровували, промивали 2-пропанолом та DIPE і висушували з виходом 3,08г N-[1-(2-аміноетил)-4-піперидиніл]-1(2-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол-2-аміну тетрагідрохлориду моногідрату (сполука 3). d) Суміш сполуки (115) (0,00305моль) у НВr/НОАс 33% (34мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, виливали на лід, підлуговували концентрованим розчином NH4OH та екстрагували СН2Сl2. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4). фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 96/4/0,2; 15-40мкм). Дві фракції (F1 та F2) збирали, і їх розчинники випарювали з виходом 0,56г F1 (46%) та 0,69г F2 (50%). F1 кристалізували із діетилового ефіру. Осад відфільтровували та висушували з виходом 0,27г (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4піперидиніл]-4-метил-1-(8-хінолінілметил)-1Нбензімідазол-2-аміну (сполука 116). e) Суміш сполуки (155) (0,0024моль) у СН3ОН (3мл) та 2-пропанолу (15мл) перемішузали та нагрівали із оберненим холодильником протягом 2 годин, фільтрували, промивали 2-пропанолом та висушували. Залишок (1,05г) розчиняли у СН2Сl2 та підлуговували NH4OH. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,42г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 85/15/2; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали. 75866 58 Залишок (0,35г) розчиняли у СН3ОН і переводили у сіль етандикислоти. Осад відфільтровували та висушували. Цю фракцію розчиняли у воді та СН2Сl2 та підлуговували K2СО3 10%. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок (0,21г) очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 75/28/1; 15-40мкм). Чисті фракції збирали, і розчинник випарювали з виходом 0,13г сполуки (156). Приклад В2 Суміш сполуки (27) (0,02моль) у хлористоводневій кислоті (6N) (85мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником при 50°С протягом ночі і потім охолоджували до кімнатної температури. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у K3СО3 10% та екстрагували СН2СІ2. Органічний шар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали з виходом 5г (69%) N-(4-піперидиніл)-3-(8хінолінілметил)-3Н-імідазо[4,5-b]піридин-2-аміну (сполука 41). Приклад В3 Суміш проміжної сполуки (41) (0,00668моль) у розчині амонію в метанолі (7N) (70мл) піддавали гідруванню при кімнатній температурі під тиском 3 бар протягом 5 годин з використанням нікелю Рені (2,7г) як каталізатора. Після поглинання водню (2еквів.) каталізатор відфільтровували через целіт, промивали СН2Сl2 та СН3ОН, і фільтрат випарювали. Залишок розчиняли у СН2СІ2 та невеликій кількості СН3ОН. Органічний шар промивали водою, осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок кристалізували із ЕtOАс. Осад відфільтровували та висушували з виходом 1,6г (60%) N-[1-(2-аміноетил)-4піперидиніл]-1-(4-хінолінілметил)-1Н-бензімідазол2-аміну; Тпл. 196°С (сполука 24). Приклад В4 Суміш проміжної сполуки (36) (0,00351моль) у гідразині (2,5мл) та етанолу (30мл) перемішували та нагрівали із оберненим холодильником протягом 20 хвилин і охолоджували до кімнатної температури. Додавали льодяну воду. Дану суміш екстрагували СН2Сl2 та розділяли на відповідні шари. Водний шар промивали два рази СН2СІ2. Об'єднаний органічний шар осушували (MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок розчиняли у діетиловому ефірі. Осад відфільтровували та висушували з виходом 1г (±)-N-[1-[1-(амінометил)2-метилпропіл]-4-піперидиніл]-1-[етокси(8хінолініл)метил]-1Н-бензімідазол-2-аміну; Тпл. 202°С (сполука 100). Приклад В5 Проміжну сполуку (32) (0,1382моль) додавали при 55°С до суміші (±)-1-[етокси(3-метокси-2хінолініл)метил]-N-(4-піперидиніл)-1Нбензімідазол-2-аміну (0,0346моль) та карбонату калію (0,242моль) в ацетонітрилі (108мл) та DMF (20мл) (1еквів. проміжної сполуки (32) додавали кожну годину). Дану суміш перемішували при 55°С протягом 1 години та фільтрували. Фільтрат виливали у воду, і дану суміш екстрагували EtOAc. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим розчином NaCl, осушували (MgSO4), 59 75866 60 фільтрували, і розчинник випарювали. Залишок вали розчин (±)-2,8-дибромо-5,6,7,8очищали методом колонкової хроматографії на тетрагідрохіноліну (0,0084моль) у DMF (10мл). силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH 98/2/0,4 Дану суміш перемішували при кімнатній температа 96/4/0,5; 20-45мкм). Дві фракції збирали, і їх турі протягом 2 годин. Додавали Н2О та EtOAc. розчинники випарювали з виходом 2,5г (23%) (±)Органічний шар відокремлювали, промивали на1,1-диметилетил[1-[[4-[[1-[етокси(3-метокси-2сиченим розчином NaCl, осушували (MgSO4), фіхінолініл)метил]-1Н-бензімідазол-2-іл]аміно]-1льтрували, і розчинник випарювали. Залишок піперидиніл]метил]-2-метилпропіл]карбамату (спо(5,6г) очищали методом колонкової хроматографії лука 38). на силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH Приклад В6 97/3/0,5; 20-45мкм). Чисті фракції збирали, і розСуміш 1-[4-[[1-(2-хінолінілметил)-1Нчинник випарювали з виходом 1,1г (25%) (±)-1,1бензімідазол-2-іл]аміно]-1-піперидиніл]-3-метил-2диметилетил[1-[[4-[[1-(2-бромо-5,6,7,8-тетрагідробутанону (0,0158моль) та бензолметанаміну 8-хінолініл)-1Н-бензімідазол-2-іл]аміно]-1(0,0474моль) у метанолі (150мл) піддавали гідрупіперидиніл]метил]-2-метилпропіл]карбамату (спованню при 40°С під тиском 3 бар протягом 48 голука 55). дин з використанням паладію на активованому с) Суміш проміжної сполуки 84 (0,0145моль), вугіллі (0,7г) як каталізатора. Після поглинання 8-бромометилхіноліну (0,0174моль) та K2СО3 водню (1еквівал.) каталізатор відфільтровували (0,029моль) у CH3N (70мл) перемішували та нагрічерез целіт, промивали СН2СІ2/СН3ОН, і фільтрат вали із оберненим холодильником протягом 4 говипарювали. Залишок (11,5г) очищали методом дин, потім охолоджували до кімнатної температуколонкової хроматографії на силікагелі (елюент: ри. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у CH2CI2/CH3OH/NH4OH 94/6/0,5; 20-45мкм). Чисті Н2О та екстрагували два рази CH2Cl2. Органічний фракції збирали, і розчинник випарювали з вихошар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтдом 4г залишку. Дану фракцію перетворювали у рували, і розчинник випарювали. Залишок кристасіль хлористоводневої кислоти за допомогою 2лізували із діетиловий ефір/СН3СN. Осад відфільпропанол/НСІ. Осад відфільтровували та висушутровували та висушували з виходом 5,07г сполуки вали з виходом 5,1г продукту. Цю фракцію перет79 (74%). ворювали у вільну основу і потім очищали метоПриклад В8 дом колонкової хроматографії на C18 (елюент: с) (±)-N-[1-(2-аміно-3-метилбутил)-4CH3OH/NH4OAc 60/40 та 80/20; колонка: піперидиніл]-1-[(5,6,7,8-тетрагідро-3-метокси-2KROMASIL С18). Дві чисті фракції збирали, і їх хінолініл)метил]-1Н-бензімідазол-2-амін тетрагідрозчинники випарювали з виходом 0,8г фракції 1 рохлорид моногідрат (0,00218моль) підлуговували та 2г фракції 2. Фракцію 1 кристалізували із діетиK2СО3 10%. Дану суміш екстрагували СН2Сl2. Орлового ефіру. Осад відфільтровували та висушуганічний шар відокремлювали, осушували вали з виходом 0,5г (±)-N-[1-(2-аміно-3(MgSO4), фільтрували, і розчинник випарювали з метилбутил)-4-піперидиніл]-1-(2-хінолінілметил)одержанням А'. Суміш А' у дихлорометані (50мл) 1Н-бензімідазол-2-аміну; Тпл. 135°С (сполука 6). охолоджували до 0°С. По краплях додавали розФракцію 2 розчиняли у 2-пропанолі та переводили чин трибромоборану у дихлорометані у сіль хлористоводневої кислоти (1:4). Осад відфі(0,01526моль). Дану суміш перемішували при кімльтровували та висушували з виходом 2,2г (±)-Nнатній температурі протягом ночі, виливали на лід, [1-(2-аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1підлуговували концентрованим розчином NH4OH, [(1,2,3,4-тетрагідро-2-хінолініл)метил]-1Ндекантували та екстрагували СН2СІ2. Органічний бензімідазол-2-аміну тетрагідрохлориду моногідшар відокремлювали, осушували (MgSO4), фільтрату; Тпл. 230°С (сполука 46). рували, і розчинник випарювали. Залишок (1,1г) Приклад В7 очищали методом колонкової хроматографії на a) Дисперсію гідриду натрію у мінеральному силікагелі (елюент: CH2CI2/CH3OH/NH4OH маслі (60%) (0,01моль) додавали порціями при 0°С 90/10/0,5; 20-45мкм). Потрібні фракції збирали, і під током N2 до суміші проміжної сполуки (38) розчинник випарювали. Даний залишок переводи(0,005моль) у DMF (25мл). Дану суміш перемішули у сіль хлористоводневої кислоти (1:4) за доповали при кімнатній температурі протягом 1 години. могою НСl/2-пропанол. Осад відфільтровували та По краплях додавали розчин 2-(бромометил)-3висушували з виходом 0,5г (37%)) (±)-N-[1-(2метоксихіноліну (0,0055моль) у DMF (10мл). Дану аміно-3-метилбутил)-4-піперидиніл]-1-[(5,6,7,8суміш перемішували при кімнатній температурі тетрагідро-3-гідрокси-2-хінолініл)метил]-1Нпротягом 2 годин, гідролізували K2СО3 10% та ексбензімідазол-2-аміну тетрагідрохлориду моногідтрагували ЕtOАс. Органічний шар відокремлюварату; Тпл. 240°С (сполука 63). ли, промивали NaCl, осушували (MgSO4), фільтруПриклад В9 вали, і розчинник випарювали з виходом 4,5г a) Суміш сполуки 158 (0,0089моль) у НСl 3N (>100%) (±)-1,1-диметилетил[1-[[4-[[1-[(3-метокси(40мл) перемішували при 100°С протягом 12 го2-хінолініл)метил]-1Н-бензімідазол-2-іл]-аміно]-1дин, потім охолоджували до кімнатної температупіперидиніл]метил]-2-метилпропіл]карбамату (спори та виливали на лід і NH4OH. Додавали ЕtOАс. лука 14). Осад відфільтровували, промивали ЕtOАс та виb) Дисперсію гідриду натрію у мінеральному сушували з виходом 2г сполуки 159. маслі (60%) (0,014моль) додавали порціями при b) Суміш сполуки 168 (0,00895моль) у НСl 3N 0°С під током N2 до суміші проміжної сполуки (38) (35мл) перемішували при 100°С протягом 24 го(0,007моль) у DMF (30мл). Дану суміш перемішудин. Розчинник випарювали. Залишок розчиняли у вали при 5°С протягом 1 години. По краплях додаEtOAc. Дану суміш підлуговували NH4OH. Органіч