Синтез і сольові форми (r)-5-((e)-2-піролідин-3-ілвініл)піримідину

Реферат: Даний винахід належить до стереоспецифічного синтезу (R)-5-((E)-2-піролідин-3ілвініл)піримідину, його сольових форм і нових поліморфних форм цих солей. UA 107336 C2 (12) UA 107336 C2 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь техніки, якої стосується винахід Даний винахід належить до стереоспецифічного синтезу (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину, його сольових форм і нових поліморфних форм цих солей. Даний винахід також включає фармацевтичні композиції цих сольових форм і способи лікування широкого ряду захворювань і розладів, включаючи біль, запалення, і захворювань і розладів, пов'язаних з порушенням функції центральної та автономної нервових систем. Рівень техніки Сполука (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин являє собою агоніст нейронального нікотинового рецептора (NNR) із селективністю до нікотинового підтипу α4β2 відносно інших нікотинових підтипів, наприклад, підтипу α7, гангліозного і мускульного підтипів. (R)-5-((E)-2(піролідин-3-ілвініл)піримідин створює переваги в лікуванні або запобіганні розладів центральної нервової системи (CNS) і болю. (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин має наступну структурну формулу: Розробка виробництва в комерційних цілях потенційного лікарського засобу, такого як (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин, включає багато стадій, що включають розробку способу економічно ефективного синтезу, який є адаптованим до великомасштабного виробничого процесу. Розробка виробництва в комерційних цілях також включає дослідження, що стосуються сольових форм лікарської речовини, які мають придатну чистоту, хімічну стабільність, фармацевтичні властивості і характеристики, які сприяють зручному поводженню й обробці. Далі, композиції, що містять лікарську речовину, повинні мати адекватну тривалість збереження. Тобто, вони не повинні виявляти значних змін у фізико-хімічних характеристиках, таких як, але не обмежуючи ними, хімічний склад, вміст води, густина, гігроскопічність і розчинність при зберіганні протягом суттєвого періоду часу. На додаток, відтворені і постійні профілі концентрації лікарського засобу в плазмі з введення пацієнту також є важливими факторами. Тверді сольові форми зазвичай є переважними для пероральних препаратів, оскільки саме вони схильні до прояву таких властивостей; і у випадку основних лікарських засобів, таких як (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин, солі приєднання кислоти часто є переважною сольовою формою. Однак різні сольові форми сильно розрізняються за їх здатністю надавати такі властивості, і такі властивості не можуть бути передбачені з достатньою точністю. Наприклад, деякі солі являють собою тверді речовини при температурі навколишнього середовища, у той самий час інші солі являють собою рідини, в'язкі масла або смоли при температурі навколишнього середовища. Далі, деякі сольові форми є стабільними до впливу тепла і світла в екстремальних умовах, а інші легко розкладаються при набагато більш м'яких умовах. Таким чином, розробка придатної форми солі приєднання кислоти основного лікарського засобу для використання у фармацевтичній композиції є дуже непередбаченим процесом. Синтез (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину і його напівгалактаратної солі, її розділення за допомогою хіральної хроматографії на оптичні ізомери і галактаратні солі ізомерів розкриті в опублікованій заявці WO 04/078752 і патенті США № 7098331, кожний з яких включений у даний опис шляхом посилання. Однак, є бажаними стереоспецифічні синтези (R)5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, що є масштабованими для великомасштабного виробництва. Далі, тому що (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин у формі вільної основи являє собою в'язке масло з обмеженою розчинністю у воді і стабільністю, існує необхідність у сольових формах, що виявляють поліпшені властивості, які включають чистоту, стабільність, розчинність і біодоступність. Переважні характеристики цих нових сольових форм включають такі, які збільшили б простоту або ефективність виготовлення активного інгредієнта і його складу до комерційного продукту. Нарешті, існує необхідність у стабільних поліморфних формах цих солей, що уможливлює збільшення простоти або ефективності виготовлення активного інгредієнта і його складу до комерційного продукту. Суть винаходу Одним аспектом винаходу є сіль приєднання кислоти (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. У визначених варіантах здійснення кислоту вибирають із хлористоводневої, сірчаної, метансульфонової, малеїнової, фосфорної, 1-гідрокси-2-нафтойної, кетоглутарової, 1 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 малонової, L-винної, фумарової, лимонної, L-яблучної, гіпурової, L-молочної, бензойної, бурштинової, адипінової, оцтової, нікотинової, пропіонової, оротової, 4-гідроксибензойної, ди-(nтолуоїл)-D-винної, ді-n-анізоїл-D-винної, дибензоїл-D-винної, 10-камфорсульфонової, камфорної або фенцифосу. Одним аспектом винаходу є сіль малеїнової кислоти (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Іншим аспектом винаходу є сіль оротової кислоти (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Подальшим аспектом винаходу є сіль лимонної кислоти (R)-5-((E)-2(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Одним аспектом винаходу є моноцитрат (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Іншим аспектом винаходу є кристалічна поліморфна форма моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Одним аспектом винаходу є стереоспецифічний синтез (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Інші аспекти і варіанти здійснення даного винаходу будуть описані в даному документі. Обсяг даного винаходу включає комбінації аспектів, варіантів здійснення і переваги. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою діаграму XRPD аморфної форми моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Фіг. 2 являє собою діаграму XRPD форми I моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Фіг. 3 являє собою діаграму XRPD форми II моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Фіг. 4 являє собою діаграму XRPD форми III моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Фіг. 5 являє собою діаграму XRPD форми IV моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Фіг. 6 являє собою діаграму XRPD форми I монооротату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Фіг. 7 являє собою діаграму XRPD форми I мономалеату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Фіг. 8 являє собою діаграму XRPD форми II мономалеату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Докладний опис Визначення Наступні визначення мають на меті прояснити, але не обмежити визначені терміни. Якщо конкретний термін, використовуваний у даному документі, не є конкретно визначеним, то такий термін не повинен вважатися необмеженим. Скоріше, терміни використовуються в межах їх прийнятих значень. Вираз "сполуки даного винаходу" у тому вигляді, як він використовується в даному документі, належить до (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину або його солі приєднання кислоти. Кислоту вибирають із хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, малеїнової кислоти, фосфорної кислоти, 1-гідрокси-2-нафтойної кислоти, кетоглутарової кислоти, малонової кислоти, L-винної кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, L-яблучної кислоти, гіпурової кислоти, L-молочної кислоти, бензойної кислоти, бурштинової кислоти, адипінової кислоти, оцтової кислоти, нікотинової кислоти, пропіонової кислоти, оротової кислоти, 4-гідроксибензойної кислоти, ди-(n-толіл)-D-винної кислоти, ді-nанізоїл-D-винної кислоти, дибензоїл-D-винної кислоти, 10-камфорсульфонової кислоти, камфорної кислоти або 2-гідрокси-5,5-диметил-4-феніл-1,2,3-діоксафосфоринан-2-ону (фенцифосу). Дане поняття охоплює гідратну або сольватну форму. Далі, у тому вигляді, як він використовується в даному документі, термін "сполука" може бути використаний для позначення форми вільної основи або, альтернативно, сольової форми (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, залежно від контексту, що буде легко очевидним. Фахівці в даній галузі техніки зможуть легко розрізнити відмінність. У тому вигляді, як він використовується в даному документі, термін "фармацевтично прийнятний" належить до носія(їв), розріджувача(ів), інертного(их) наповнювача(ів) або сольових форм, які сумісні з іншими компонентами складу і не шкідливими для одержувача фармацевтичної композиції. У тому вигляді, як він використовується в даному документі, термін "фармацевтична композиція" належить до сполуки даного винаходу, необов'язково змішаної з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, інертними наповнювачами або ад'ювантами. Фармацевтичні композиції переважно виявляють відносну стабільність відносно 2 UA 107336 C2 50 умов навколишнього середовища так, щоб зробити їх придатними для цілей виготовлення і промислового виробництва. У тому вигляді, як вони використовуються в даному документі, терміни "ефективна кількість", "терапевтична кількість" або "ефективна доза" належать до кількості активного інгредієнта, достатнього для викликання бажаних фармакологічних або терапевтичних ефектів, у такий спосіб призводячи до ефективного запобігання або лікування розладу. Запобігання розладу може виявлятися як в уповільненні або запобіганні прогресування розладу, так і в уповільненні або запобіганні виникнення симптомів, пов'язаних з розладом. Лікування розладу може виявлятися в зниженні або видаленні симптомів, інгібуванні або обернення прогресування розладу, а також у будь-якому іншому внеску в гарне самопочуття пацієнта. Ефективна доза може варіюватися, залежно від факторів, таких як стан пацієнта, серйозність симптомів розладу, і способу, яким вводиться фармацевтична композиція. Зазвичай для введення в ефективній дозі необхідно вводити сполуки в кількості менше ніж 5 мг/кг маси пацієнта. Часто сполуки можуть бути введені в кількості від менше ніж приблизно 1 мг/кг маси пацієнта до менше ніж приблизно 100 мкг/кг маси пацієнта, і іноді між приблизно 10 мкг/кг і менше ніж 100 мкг/кг маси пацієнта. Вищевказані ефективні дози зазвичай представляють таку кількість, як введена як одна доза, або як одна або більше доз, введених протягом періоду в 24 години. Для пацієнта-людини ефективні дози сполук можуть потребувати введення сполуки в кількості щонайменше приблизно 1 мг/24 год./пацієнт, але не більше ніж приблизно 1000 мг/24 год./пацієнт, і часто не більше ніж 500 мг/24 год./пацієнт. У тому вигляді, як він використовується в даному документі, вираз "по суті кристалічний" включає більше ніж на 20 %, переважно, більше ніж на 30 %, і більш переважно, більше ніж на 40 % (наприклад, більше ніж будь-яке з 50, 60, 70, 80 або 90 %) кристалічний. Термін "стабільність", у тому вигляді, як він визначений у даному документі, включає хімічну стабільність і стабільність твердого стану, де вираз "хімічна стабільність" включає можливість зберігання солей винаходу в ізольованій формі або у формі складу, в якій вона присутня в суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, інертними наповнювачами або ад'ювантами, так що в пероральній лікарській формі, такій, як таблетка, капсула або їм подібна при нормальних умовах зберігання з незначним ступенем хімічного розпаду або розкладання, і вираз "стабільність твердого стану" включає можливість зберігання солей винаходу в ізольованій формі або у формі складу, в якій вона присутня, у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами, інертними наповнювачами або ад'ювантами, так що в пероральній лікарській формі, такій як таблетка, капсула або їм подібна, при нормальних умовах зберігання з незначним ступенем трансформації твердого стану, такого як кристалізація, перекристалізація, фазове перетворення у твердому стані, гідратація, дегідратація, сольватація або десольватація. Приклади "нормальних умов збереження" включають одну або більше з температур від 80С до 50С, переважно, від 0С до 40С, і, більш переважно, кімнатна температура, така як 15-30С, тиск 0,1-2 бар, переважно атмосферний тиск, відносну вологість 5-95 %, переважно 1060 %, і вплив 460 люкс або менше УФ/видимого світла, протягом тривалих періодів часу, таких як більше або рівних шістьом місяцям. За таких умов можна встановити, що солі винаходу є менше ніж на 5 %, більш переважно, менше ніж на 2 %, і, особливо, менше ніж на 1 % хімічно розкладеними або такими, що трансформували твердий стан, ніж це є прийнятним. Фахівець у даній галузі техніки повною мірою зрозуміє, що вищевказані верхні і нижні межі для температури, тиску і відносної вологості представляють крайні значення нормальних умов зберігання і що визначені комбінації цих крайніх значень не будуть спостерігатися при нормальному зберіганні (наприклад, температура в 50С і тиск у 0,1 бар). Сполуки Один варіант здійснення даного винаходу включає (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин (формула I) або його фармацевтично прийнятну сіль. 55 В одному варіанті здійснення сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль є по суті чистими. В одному варіанті здійснення сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль є по суті вільними від (S)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. В одному варіанті здійснення сполука формули I або її фармацевтично прийнятна сіль присутні в кількості 5 10 15 20 25 30 35 40 45 3 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 приблизно 75 % мас. у порівнянні з (S)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідином, переважно, більше ніж 85 % мас., більш переважно, більше ніж 95 % мас., більш переважно, більше ніж 98 % мас. і, найбільш переважно, 99 % мас. або більше. Один варіант здійснення даного винаходу включає спосіб одержання (R)-5-((E)-2-(піролідин3-ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що містять менше ніж 25 %, переважно, менше ніж 15 %, більш переважно, менше ніж 5 %, навіть більш переважно, менше ніж 2 %, і, найбільш переважно, менше ніж 1 % мас. (S)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Інший варіант здійснення даного винаходу включає спосіб одержання (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що містять менше ніж 25 %, переважно, менше ніж 15 %, більш переважно, менше ніж 5 %, навіть більш переважно, менше ніж 2 %, і, найбільш переважно, менше ніж 1 % мас. (S)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, без використання стадії хірального хроматографічного розділення. Один варіант здійснення даного винаходу включає спосіб одержання (R)-5-((E)-2-(піролідин3-ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що містять менше ніж 25 %, переважно, менше ніж 15 %, більш переважно, менше ніж 5 %, навіть більш переважно, менше ніж 2 %, і, найбільш переважно, менше ніж 1 % мас. (S)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Інший варіант здійснення даного винаходу включає спосіб одержання (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі, що містять менше ніж 25 %, переважно, менше ніж 15 %, більш переважно, менше ніж 5 %, навіть більш переважно, менше ніж 2 %, і, найбільш переважно, менше ніж 1 % мас. (S)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, без використання стадії хірального хроматографічного розділення. Таким чином, в одному варіанті здійснення даного винаходу створений спосіб одержання (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину підвищеної чистоти без залежності від хроматографічного розділення. Один варіант здійснення даного винаходу включає спосіб одержання сполуки даного винаходу в промисловому масштабі, а саме, де спосіб являє собою повністю атестоване за cGMP одержання активного фармацевтичного інгредієнта (API) у промисловому масштабі, з посиланням на частини 210 і 211 CFR, включені в даний документ шляхом посилання. Один варіант здійснення даного винаходу включає використання (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського засобу. Один варіант здійснення даного винаходу включає спосіб лікування або запобігання ряду розладів і порушень функцій, що включає введення потребуючому такого лікування ссавцю терапевтично ефективної кількості (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі. Більш конкретно, розлад або порушення функції можна вибрати з групи, що складається з розладів ЦНС, запалення, запальної відповіді, пов'язаної з бактеріальною і/або вірусною інфекцією, болю, метаболічного синдрому, аутоімунних розладів або інших розладів, описаних у даному документі більш докладно. Інший варіант здійснення даного винаходу включає сполуки, що корисні як діагностичні засоби й у дослідженнях зв'язування з рецептором, як описано в даному документі. Один варіант здійснення даного винаходу включає фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі, і один або більше фармацевтично прийнятний носій. Один варіант здійснення даного винаходу включає застосування фармацевтичної композиції даного винаходу у виготовленні лікарського засобу для лікування розладів і порушень функцій центральної нервової системи. Інший варіант здійснення даного винаходу включає (R)-5-((E)-2(піролідин-3-ілвініл)піримідин або його фармацевтично прийнятну сіль відносно будь-якого з прикладів. Інший варіант здійснення даного винаходу (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин або його фармацевтично прийнятну сіль для використання як активної терапевтичної речовини. Інший варіант здійснення даного винаходу включає (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин або його фармацевтично прийнятну сіль для використання для модуляції NNR у суб'єкта, якому вона потрібна. Інший варіант здійснення даного винаходу включає (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідин або його фармацевтично прийнятну сіль для використання при лікуванні або запобіганні захворювань або розладів, що управляються NNR. Інший варіант здійснення даного винаходу включає використання (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі у виготовленні лікарського засобу для використання в модуляції NNR у суб'єкта, якому вона потрібна. Інший варіант здійснення даного винаходу включає використання (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі для використання у виготовленні лікарського засобу для використання при лікуванні або запобіганні захворювань або розладів, що управляються NNR. Інший варіант здійснення даного винаходу включає спосіб модуляції NNR у суб'єкта, якому вона потрібна, за 4 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 допомогою введення (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину або його фармацевтично прийнятної солі. Якщо не вказане інше, структури, зображені в даному документі, також мають на меті включити сполуки, що відрізняються тільки присутністю одного або більше ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають дану структуру, за винятком заміни атома водню на 13 14 15 дейтерій або тритій, або заміни атома вуглецю на С або С, або заміни атома азоту на N, 17 18 або заміни атома кисню на О або О, знаходяться в межах винаходу. Такі ізотопно мічені сполуки є корисними як дослідницькі або діагностичні засоби. Як відзначено в даному документі, даний винахід включає конкретні репрезентативні сполуки, що докладно ідентифіковані в даному документі. Сполуки даного винаходу можна одержати рядом способів, включаючи широко відомі стандартні синтетичні способи. Ілюстративні загальні синтетичні способи наведені нижче, і потім конкретні сполуки винаходу одержують у робочих прикладах. В усіх прикладах, описаних нижче, за необхідності використовують захисні групи для чутливих або реакційноздатних груп, відповідно до загальних принципів синтетичної хімії. Захисними групами управляють згідно зі стандартними способами органічного синтезу (T.W. Green і P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, New York (1999)). Ці групи видаляють на зручній стадії синтезу сполуки з використанням способів, що є повністю очевидними фахівцям у даній галузі техніки. Вибір процесів так само, як і умов реакцій і порядку їх виконання буде відповідати одержанню сполук даного винаходу. У даному винаході також створений спосіб синтезу сполук, придатних як проміжні. Загальні способи синтезу Один аспект даного винаходу включає спосіб стереоспецифічного синтезу (R)-5-((E)-2(піролідин-3-ілвініл)піримідину (11), наведеного на схемі 1. Комерційно доступний трет-бутил(R)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилат (сполуку 1) обробляють метансульфонілхлоридом з утворенням трет-бутил-(R)-3-(метилсульфонілокси)піролідин-1-карбоксилату (сполука 2), що потім взаємодіє з діетилмалонатом і придатним основою (наприклад, трет-бутоксидом калію або етоксидом натрію) з утворенням діетил-(R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3іл)малонату (сполука 3) зі зворотною стереохімією у хірального атома вуглецю. Придатні розчинники для цих реакцій можна вибрати з групи, що складається з толуолу, ксилолів, 1-метил-2-піролідинону, диметилформаміду, диметилацетаміду, етанолу, третбутанолу, тетрагідрофурану, 1,2-диметоксіетану, діоксану і їх сумішей. В одному варіанті здійснення розчинник для утворення метансульфонового складного ефіру являє собою толуол і розчинник для введення малонату являє собою 1-метил-2-піролідинон. В іншому варіанті здійснення розчинник для введення малонату являє собою етанол. Придатні основи для цих реакцій можна вибрати з групи, що складається з триетиламіну, діетилізопропіламіну, діізопропілетиламіну, трет-бутоксиду калію, металевого натрію, гідриду натрію, етоксиду натрію, гідриду калію і гідриду літію. В одному варіанті здійснення основа для утворення метансульфонового складного ефіру являє собою триетиламін, і основа для введення малонату являє собою трет-бутоксид калію. В іншому варіанті здійснення основа для введення малонату являє собою етоксид натрію. Гідроліз діефіру 3 водним гідроксидом калію призводить до утворення (R)-2-(1-(третбутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонової кислоти (сполука 4), що декарбоксилюють з одержанням (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)оцтової кислоти (сполука 5). Придатні розчинники для цих реакцій можна вибрати з групи, що складається з води, етанолу, тетрагідрофурану, диметилформаміду, диметилацетаміду, 1,2-диметоксіетану, діоксану, 1метил-2-піролідинону, толуолу, диметилсульфоксиду і їх сумішей. В одному варіанті здійснення розчинник для гідролізу складного ефіру являє собою водний тетрагідрофуран, і розчинник для декарбоксилювання являє собою 1-метил-2-піролідинон. В іншому варіанті здійснення розчинник для гідролізу складного ефіру являє собою етанол, і розчинник для декарбоксилювання являє собою суміш диметилсульфоксиду і толуолу. Придатні основи для реакції гідролізу можна вибрати з групи, що складається з гідроксиду калію, гідроксиду натрію, карбонату калію, карбонату натрію, гідроксиду барію і карбонату цезію. В одному варіанті здійснення основа являє собою гідроксид калію. Відновлення сполуки 5 призводить до утворення трет-бутил-(R)-3-(2-гідроксіетил)піролідин-1-карбоксилату (сполука 6), які можна ввести в реакцію з метансульфонілхлоридом і потім йодидом натрію з утворенням трет-бутил(R)-3-(2-метилсульфонілоксі)етил)піролідин-1-карбоксилату (сполука 7) і трет-бутил-(R)-3-(2йодетил)піролідин-1-карбоксилату (сполука 8), відповідно. Придатні розчинники для реакції відновлення можна вибрати з групи, що складається з тетрагідрофурану, простого ефіру, діоксану, 1,2-диметоксіетану і їх сумішей. В одному варіанті здійснення розчинник являє собою 5 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 тетрагідрофуран. Придатні відновні агенти можна вибрати з групи, що складається з борану, диборану, комплексу боран-тетрагідрофуран, комплексу боран-диметиловий ефір і комплексу боран-диметилсульфід. Придатні розчинники для утворення метансульфонового ефіру можна вибрати з групи, що складається з толуолу, ксилолів, простого ефіру, тетрагідрофурану, 1,2диметоксіетану, діоксану і їх сумішей. В одному варіанті здійснення розчинник для утворення метансульфонового ефіру являє собою толуол. Придатні основи для утворення метансульфонового ефіру можна вибрати з групи, що складається з триетиламіну, діетилізопропіламіну і діізопропілетиламіну. В одному варіанті здійснення основа для утворення метансульфонового ефіру являє собою триетиламін. Придатні розчинники для заміщення йодиду можна вибрати з групи, що складається з 1-метил-2-піролідинону, диметилформаміду, диметилацетаміду, етанолу, трет-бутанолу, тетрагідрофурану, 1,2-диметоксіетану, діоксану, диметилсульфоксиду і їх сумішей. В одному варіанті здійснення розчинник для заміщення йодиду являє собою 1,2-диметоксіетан. Нарешті, обробка сполуки 8 трет-бутоксидом калію дає сполуку 9. Придатні розчинники для цієї реакції можна вибрати з групи, що складається з 1,2-диметоксіетану, 1-метил-2піролідинону, диметилформаміду, диметилацетаміду, етанолу, тетрагідрофурану, діоксану і їх сумішей. В одному варіанті здійснення розчинник являє собою 1,2-диметоксіетан. Придатні основи для цієї реакції можна вибрати з групи, що складається з трет-бутоксиду калію, етоксиду натрію і діазабициклоундекану. В іншому варіанті здійснення основа являє собою трет-бутоксид калію. Каталізоване паладієм поєднання сполуки 9 з 5-бромпіримідином призводить до утворення (R)-1-(трет-бутоксикарбоніл)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину (10), з якого знімають захисну групу на кінцевій стадії для одержання (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину (11). Придатні розчинники для каталізованої паладієм реакції поєднання можна вибрати з групи, що складається з 1-метил-2-піролідинону, диметилформаміду, диметилацетаміду й ацетонітрилу. В одному варіанті здійснення розчинник являє собою диметилацетамід. Придатні основи для каталізованої паладієм реакції поєднання можна вибрати з групи, що складається з триетиламіну, діетилізопропіламіну, діізопропілетиламіну й ацетату натрію. В одному варіанті здійснення основа являє собою ацетат натрію. Придатні фосфінові ліганди для каталізованої паладієм реакції поєднання можна вибрати з групи, що складається з три-н-бутилфосфіну, тритрет-бутилфосфіну, трициклогексилфосфіну, трифенілфосфіну, три-о-толілфосфіну і 1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцену. В одному варіанті здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен. Придатні паладієві каталізатори для каталізованої паладієм реакції поєднання можна вибрати з групи, що складається з ацетату паладію, хлориду паладію і дипаладій-трис(дибензилацетону). В одному варіанті здійснення паладієвий каталізатор являє собою ацетат паладію. Придатні розчинники для реакції зняття захисної групи можна вибрати з групи, що складається з води, дихлорметану, хлороформу і дихлоретану. В одному варіанті здійснення розчинник являє собою воду. Придатні кислоти для реакції зняття захисної групи можна вибрати з групи, що складається з трифтороцтової кислоти, хлористоводневої кислоти і сірчаної кислоти. В одному варіанті здійснення кислота являє собою хлористоводневу кислоту. Фахівці в даній галузі техніки - органічного синтезу - легко зрозуміють, що існують численні способи одержання сполук даного винаходу, які є міченими радіоактивним ізотопом, що 11 придатні для різних діагностичних цілей. Наприклад, поєднання міченого С 5-бромпіримідину зі сполукою 9 або з наступним видаленням захисних груп, як описано, призведе до одержання сполуки, що придатна для використання в позитронно-емісійній томографії. 6 UA 107336 C2 Схема 1 5 10 15 20 25 30 35 Сольові форми Один аспект даного винаходу належить до нових сольових форм(R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин у формі вільної основи являє собою в'язке масло з обмеженою розчинністю у воді. Однак вільна основа буде реагувати і з неорганічними, і з органічними кислотами з утворенням визначених солей приєднання кислоти, що мають фізичні властивості, які є переважними для виготовлення фармацевтичних композицій, такі як кристалічність, розчинність у воді і стабільність відносно хімічного розпаду. Зазвичай ці сольові форми являють собою фармацевтично прийнятні солі. Один аспект даного винаходу включає солі приєднання кислоти (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину. Кислоту вибирають із хлористоводневої, сірчаної, метансульфонової, малеїнової, фосфорної, 1-гідрокси-2-нафтойної, кетоглутарової, малонової, L-винної, фумарової, лимонної, L-яблучної, гіпурової, L-молочної, бензойної, бурштинової, адипінової, оцтової, нікотинової, пропіонової, оротової, 4-гідроксибензойної, ди-(п-толуоїл)-D-винної, ді-панізоїл-D-винної, дибензоїл-D-винної, 10-камфорсульфонової, камфорної кислоти і фенцифосу. Даний винахід також включає гідрати і сольвати цих сольових форм. Стехіометричний склад солей, що складають даний винахід, може варіюватися. Наприклад, є звичайним, що молярне співвідношення кислоти і (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину складає 1:2 або 1:1, але й інші співвідношення, такі як 3:1, 1:3, 2:3, 3:2 і 2:1 є можливими. Залежно від способу, яким одержані солі, описані в даному документі, солі можуть мати кристалічні структури, що включають розчинники, які присутні під час утворення солі. Таким чином, солі можуть існувати у вигляді гідратів і інших сольватів з різним стехіометричним складом розчинника відносно (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. В одному варіанті здійснення даного винаходу сіль має стехіометричний склад кислоти відносно (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину 1:2. В іншому варіанті здійснення сіль має стехіометричний склад кислоти відносно (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину 1:1. Інший варіант здійснення даного винаходу включає моноцитрат (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину, або його гідрат, або сольват. Інший варіант здійснення даного винаходу включає монооротат (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, або його гідрат або сольват. Інший варіант здійснення даного винаходу включає мономалеат (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину, або його гідрат, або сольват. Подальший аспект даного винаходу включає способи одержання солей. Точні умови, за яких утворюються солі, можна встановити емпірично. Солі можна одержати шляхом кристалізації в контрольованих умовах. 7 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Спосіб одержання сольових форм може варіюватися. Одержання сольових форм (R)-5-((E)2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину зазвичай включає (i) змішування вільної основи або розчину вільної основи (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину необхідного ступеня чистоти в придатному розчиннику, з будь-якою з кислот у чистому вигляді або у вигляді розчину будь-якої з кислот у придатному розчиннику, зазвичай 0,5-1 еквівалентів кислоти, (ii) (a) охолодження одержаного розчину солі, якщо необхідно, для викликання випадіння осаду, або (ii) (b) додавання придатного антирозчинника для викликання випадіння осаду, або (ii) (c) випаровування першого розчинника і додавання нового розчинника і повторення або стадій (ii) (a) або стадії (ii) (b) і (iii) фільтрування для виділення солі і необов'язкову перекристалізацію. Використовувані стехіометричний склад, суміш розчинників, концентрація розчиненої речовини і температура можуть варіюватися. Репрезентативні розчинники, які можна використовувати, щоб одержати або перекристалізувати сольові форми, включають, без обмеження, етанол, метанол, ізопропіловий спирт, ізопропілацетат, ацетон, етилацетат, толуол, воду, метилетилкетон, метилізобутилкетон, трет-бутилметиловий ефір, тетрагідрофуран, дихлорметан, н-гептан і ацетонітрил. Один варіант здійснення даного винаходу включає солі хлористоводневої кислоти, сірчаної кислоти, метансульфонової кислоти, малеїнової кислоти, фосфорної кислоти, 1-гідрокси-2нафтойної кислоти, кетоглутарової кислоти, малонової кислоти, L-винної кислоти, фумарової кислоти, лимонної кислоти, L-яблучної кислоти, гіпурової кислоти, L-молочної кислоти, бензойної кислоти, бурштинової кислоти, адипінової кислоти, оцтової кислоти, нікотинової кислоти, пропіонової кислоти, оротової кислоти, 4-гідроксибензойної кислоти, ди-(п-толуоїл)-Dвинної кислоти, ді-п-анізоїл-D-винної кислоти, дибензоїл-D-винної кислоти, 10камфорсульфонової кислоти, камфорної кислоти і солей фенцифосу з (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідином у по суті кристалічній формі. Ступінь (%) кристалічності може бути визначений фахівцем у даній галузі техніки з використанням рентгенівської порошкової дифрактометрії (XRPD). Можна також використовувати інші методи, такі як спектроскопію твердофазного ЯМР, FT-IR, раманівську спектроскопію, диференційну скануючу калориметрію (DSC) і мікрокалориметрію. Для сполук даного винаходу було виявлено, що є можливим одержати солі у формах, що є кристалічними більше ніж на 80 %. Деякі з цих кристалічних форм виявляли стабільність, достатню для встановлення їх перспективності у виготовленні фармацевтичних складів. Таку стабільність можна продемонструвати різними способами. Схильність захоплювати і віддавати атмосферну вологу можна оцінити за допомогою динамічної сорбції пари (DVS). Стабільність відносно підвищених температур і вологості можна вивчити шляхом зберігання твердих солей при 40С/75 %RH протягом аж до восьми днів, і потім знову вивчити кожну за масою, виглядом під мікроскопом і XRPD. Поліморфи Сполуки даного винаходу можуть кристалізуватися більше ніж в одній формі; ця характеристика відома як поліморфізм, і такі поліморфні форми ("поліморфи") підпадають під обсяг домагань даного винаходу. Поліморфізм, загалом, може виникати як відповідь на зміни в температурі, тиску, або і того, і іншого. Поліморфізм також може бути викликаний змінами в процесі кристалізації. Поліморфи можна розрізнити за різними фізичними характеристиками, відомим з рівня техніки, таким як діаграми XRPD (дифрактограми), розчинність у різних розчинниках і точка плавлення. Даний винахід включає різні поліморфні форми сольових форм (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину, включаючи гідрати і сольвати солей. Такі поліморфні форми характеризуються за їх діаграмами рентгенівської порошкової дифрактометрії (XRPD) (дифрактограмами). Один варіант здійснення даного винаходу включає кристалічну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Інший варіант здійснення даного винаходу включає аморфну форму моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Інший варіант здійснення даного винаходу включає аморфну форму моноцитрату (R)-5-((E)-2-(піролідин-3ілвініл)піримідину, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 1. Один варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму I, що характеризується діаграмою XRPD, яка включає щонайменше один з наступних піків: 8 UA 107336 C2 5 10 15 2θ 5,27 10,03 13,77 21,73 Інший варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму I, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 2. Один варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму II, що характеризується діаграмою порошкової рентгенівської дифрактометрії, що включає щонайменше один з наступних піків: 2θ 11,02 20,01 22,06 24,66 32,13 33,35 34,61 35,96 38,65 40,23 Інший варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму II, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 3. Один варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму III, що характеризується діаграмою XRPD, що включає щонайменше один з наступних піків: 2θ 9,43 12,24 16,24 18,38 19,18 19,48 21,52 22,89 23,08 24,28 30,77 31,27 32,36 33,09 34,86 37,26 37,63 39,47 Інший варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму III, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 4. Один варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму IV, що характеризується діаграмою XRPD, яка включає щонайменше один з наступних піків: 2θ 5,05 10,81 14,06 15,20 9 UA 107336 C2 5 10 15 20 17,43 23,57 24,21 25,52 26,95 Інший варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму моноцитрату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму IV, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 5. Один варіант здійснення даного винаходу включає кристалічну форму монооротату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Один варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму монооротату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму I, що характеризується діаграмою XRPD, що включає щонайменше один з наступних піків: 2θ 2,55 6,54 8,66 13,26 14,56 15,98 17,47 18,53 19,30 20,26 21,05 22,02 23,14 24,32 25,56 26,87 27,84 28,76 29,53 Інший варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму монооротату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму I, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 6. Один варіант здійснення даного винаходу включає кристалічну форму мономалеату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину. Один варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму мономалеату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму I, що характеризується діаграмою XRPD, що включає щонайменше один з наступних піків: 2θ 12,81 16,09 18,00 19,07 24,49 26,40 26,04 27,88 Інший варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму мономалеату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму I, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 7. Один варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму мономалеату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму II, що характеризується діаграмою XRPD, що включає щонайменше один з наступних піків: 2θ 4,31 10 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 16,56 18,29 18,78 19,64 20,27 21,02 21,46 21,90 22,43 22,86 25,40 25,73 26,15 26,56 27,40 28,59 29,57 Інший варіант здійснення даного винаходу включає поліморфну форму мономалеату (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину, форму II, чия діаграма XRPD по суті відповідає наведеній на Фіг. 8. Як вказано, сольові форми (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину можуть існувати як сольватовані, наприклад гідратовані, так само, як і у вигляді несольватованих форм. Даний винахід охоплює всі такі форми. Даний винахід також включає ізотопно мічені сполуки, в яких один або більше атомів замінені на атом, що має атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, що зазвичай зустрічаються в природі. Приклади ізотопів, які можна включити в сполуки винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору і 2 3 13 14 15 18 17 хлору, такі як H, H, C, C, N, O і O. Такі ізотопно мічені сполуки є корисними як дослідницькі або діагностичні засоби. Фармацевтичні композиції Хоча є можливим ввести сполуку даного винаходу у формі активної хімічної речовини самої по собі, є переважним вводити сполуку у формі фармацевтичної композиції або складу. Таким чином, один аспект даного винаходу включає фармацевтичні композиції, що включають сполуку даного винаходу й один або більше з фармацевтично прийнятних носіїв, розріджувачів або інертних наповнювачів. Інший аспект даного винаходу надає процес одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування сполуки даного винаходу з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ексципієнтами. Спосіб, яким сполуку даного винаходу вводять, може варіюватися. Сполуку даного винаходу, переважно, вводять перорально. Переважні фармацевтичні композиції для перорального введення включають таблетки, капсули, таблетки у формі капсул, сиропи, розчини і суспензії. Фармацевтичні композиції даного винаходу можна створити у вигляді лікарських форм уповільненого вивільнення, таких як склади таблеток і капсул із затримкою вивільнення. Фармацевтичні композиції також можна ввести шляхом ін'єкції, а саме внутрішньовенно, внутрішньом'язово, підшкірно, внутрішньоперитонально, внутрішньоартеріально, підоболонково і інтрацеребровентрикулярно. Внутрішньовенне введення є переважним способом ін'єкції. Придатні носії для ін'єкції є добре відомим фахівцям у даній галузі техніки і включають 5 % розчини декстрози, фізіологічний розчин і буферизований фосфатами фізіологічний розчин. Склади також можна ввести з використанням інших способів, наприклад, ректального введення. Склади, придатні для ректального введення, такі як супозиторії, є добре відомим фахівцям у даній галузі техніки. Сполуки також можна ввести шляхом інгаляції, наприклад, у вигляді аерозолю; місцевим чином, таким як у вигляді лосьйону; трансдермально, так як, наприклад, з використанням трансдермального пластиру (наприклад, шляхом використання технології, що є комерційно доступною від Novartis і Alza Corporation), шляхом порошкової ін'єкції, або шляхом ротової, під'язичної або внутрішньоносової абсорбції. Фармацевтичні композиції можуть бути складені у вигляді дозованої лікарської форми або у вигляді багаторазових або субодиничних форм. Введення фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, може бути переривчастим, або з поступовою, безперервною, постійною або контрольованою швидкістю. Фармацевтичні композиції можна ввести теплокровній тварині, наприклад, ссавцю, такому як 11 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 миша, щур, кішка, кролик, собака, свиня, корова або мавпа; але, переважним чином, їх вводять людині. Додатково, час доби і кількість разів на день, коли фармацевтичну композицію вводять, можуть варіюватися. Сполуку даного винаходу можна використовувати в лікуванні різних розладів і захворювань саму по собі, можна використовувати в комбінації з різними іншими придатними терапевтичними засобами, придатними в лікуванні або профілактиці цих розладів або захворювань. Так, один варіант здійснення даного винаходу включає введення сполуки даного винаходу в комбінації з іншими терапевтичними сполуками. Наприклад, сполуку даного винаходу можна використовувати в комбінації з іншими лігандами NNR (такими як вареніклін), антиоксидантами (такими як засоби-пастки вільних радикалів), антибактеріальними засобами (такими як пеніцилінові антибіотики), противірусними засобами (такими як нуклеозидні аналоги, типу зидовудину й ацикловіру), антикоагулянтами (такими як варфарин), протизапальними засобами (NSAID, нестероїдні протизапальні засоби), антипіретиками, анальгетиками, анестетиками (такими як використовувані в хірургії), інгібіторами ацетилхолінестерази (такими як донепезил і галантамін), антипсихотичними засобами (такими як галоперидол, клозапін, оланзапін і кветіапін), імунодепресантами (такими як циклоспорин і метотрексат), нейрозахисними засобами, стероїдами (такими як стероїдні гормони), кортикостероїдами (такими як дексаметазон, предізон і гідрокортизон), вітамінами, мінералами, нутрицевтиками, антидепресантами (такими як іміпрамін, флуоксетин, пароксетин, есциталопрам, сертралін, венлафаксин і дулоксетин), анксіолітиками (такими як алпразолам і буспірон), антиконвульсантами (такими як фенітоїн і габапентин), вазодилятаторами (такими як празосин і силденафіл), стабілізаторами настрою (такими як валпроат і арипіразол), протираковими лікарськими засобами (такими як антипроліферативні засоби), антигіпертензивними засобами (такими як атенолол, клонідин, амлопідин, верапаміл і олмесартан), проносними, розм'якшувачами випорожнення, діуретиками (такими як фуросемід), протиспазмовими засобами (такими як дицикломін), протидискінетичними і противиразковими медикаментами (такими як езомепразол). Таку комбінацію фармацевтично активних засобів можна ввести разом або по окремості і, при введенні по окремості, введення може відбуватися одночасно або послідовно, у будь-якому порядку. Кількості сполук або засобів і відносні періоди часу введення будуть вибиратися з метою досягти бажаного терапевтичного ефекту. Введення сполуки даного винаходу в комбінації з іншими лікувальними засобами може полягати в комбінації шляхом введення паралельно в (1) загальній фармацевтичній композиції, що включає обидві сполуки, або (2) окремих фармацевтичних композицій, де кожна включає одну зі сполук. Альтернативним чином, комбінацію можна ввести по окремості послідовним способом, в якому один лікувальний засіб вводять першим, а інший другим. Подібне послідовне введення може бути близьким за часом або віддаленим у часі. Інший аспект даного винаходу включає комбіновану терапію, що включає введення суб'єкту терапевтично або профілактично ефективної кількості сполуки даного винаходу і проведення одного або більше інших видів терапії, що включають хіміотерапію, радіаційну терапію, генну терапію або імунотерапію. Спосіб лікування (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин, його фармацевтично прийнятну сіль або фармацевтичну композицію, що їх містить, можна використовувати для запобігання або лікування різних захворювань або розладів, для яких були запропоновані або були показані як придатні як терапевтично активні інші типи нікотинових сполук, таких як розлади ЦНС, запалення, запальна відповідь, пов'язана з бактеріальною і/або вірусною інфекцією, біль, метаболічний синдром, аутоімунні розлади або інші розлади, описані в даному документі більш докладно. Цю сполуку можна також використовувати як діагностичний засіб у дослідженнях зі зв'язування з рецепторами (in vitro і in vivo). Такі терапевтичні й інші ідеї описані, наприклад, у посиланнях, раніше перерахованих у даному документі, включаючи Drug News Perspec. 7(4): 205 (1994), Arneric et al., CNS Drug Rev. 1(1): 1-26 (1995), Arneric et al., Exp. Opin. Invest Drugs 5(1): 79-100 (1996), Bencherif et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1413 (1996), Lippiello et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 279: 1422 (1996), Damaj et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 291: 390 (1999); Chiari et al., Anesthesiology 91: 1447 (1999), Lavand'homme and Eisenbach, Anesthesiology 91: 1455 (1999), Holladay et al., J. Med. Chem. 40(28): 4169-94 (1997), Bannon et al., Science 279: 77 (1998), PCT WO 94/08992, PCT WO 96/31475, PCT WO 96/40682, і патенти США № 5583140, Bencherif et al., 5597919, Dull et al., 5604231, Smith et al. і 5852041, Cosford et al. Розлади ЦНС (R)-5-((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідин, його фармацевтично прийнятна сіль або фармацевтичні композиції, що їх містять, є придатними в лікуванні або запобіганні різних 12 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 захворювань ЦНС, включаючи нейродегенеративні розлади, нейропсихіатричні розлади, нейрологічні розлади і залежності. Сполуки і їх фармацевтичні композиції можна використовувати для лікування або запобігання когнітивних порушень і порушень функцій, пов'язаних з віком, і інших; розладів уваги і божевіль, включаючи обумовлені інфекційними засобами або метаболічними порушеннями; для створення нейропротективної дії; для лікування конвульсій і множинних церебральних інфарктів; для лікування розладів настрою, компульсивностей і поведінки, пов'язаної з залежностями; для створення знеболювання; для контролю запалення, такого як керованого цитокінами і ядерним фактором каппа-В; для лікування запальних розладів; для створення полегшення болю; і для лікування інфекцій, як протиінфекційних засобів для лікування бактеріальних, грибкових і вірусних інфекцій. Серед розладів, хвороб і захворювань, для лікування або запобігання яких можна використовувати фармацевтичні композиції даного винаходу, знаходяться вікове порушення пам'яті (AAMI), помірні когнітивні порушення (MCI), вікове зниження когнітивних здатностей (ARCD), передсенільне слабоумство, рання стадія хвороби Альцгеймера, сенільне слабоумство, слабоумство альцгеймерівського типу, хвороба Альцгеймера, зниження когнітивних здатностей без слабоумства (CIND), хвороба дифузійних тілець Леви, ВІЛ-деменція, комплекс розумових розладів при СНІД, судинна деменція, синдром Дауна, травма голови, травматичне ушкодження мозку (TBI), деменція боксерів, хвороба Крейцфельда-Якоба і пріонні захворювання, удар, ішемія, розлад дефіциту уваги, синдром гіперактивності з розладом уваги, дислексія, шизофренія, шизофреноформний розлад, шизоафективний розлад, зниження когнітивних здатностей при шизофренії, когнітивні розлади при шизофренії, паркінсонізм, включаючи хворобу Паркінсона, постенцефалітичний паркінсонізм, паркінсонізм-деменцію Гаума, лобовоскроневу деменцію паркінсонівського типу (FTDP), хворобу Піка, хворобу Німанна-Піка, хворобу Хантінгтона, хорею Хантінгтона, пізню дискінезію, гіперкінезію, прогресуючий над'ядерний параліч, синдром неспокійних ніг, хворобу Крейтцфельда-Якоба, множинний склероз, аміотрофічний латеральний склероз (ALS), хвороби рухового нейрона (MND), множинну системну атрофію (MSA), кортико-базальну дегенерацію, синдром Гійома-Барре (GBS) і хронічну запальну демілінізуючу поліневропатію (CIDP), епілепсію, аутосомно-домінантну нічну лобову епілепсію, манію, занепокоєння, депресію, передменструальну дисфорію, панічні розлади, булімію, анорексію, нарколепсію, надлишкову денну сонливість, біполярні розлади, генералізований тривожний розлад, обсесивно-компульсивний розлад, спалахи люті, опозиційно-викликаючий розлад, синдром Туретта, аутизм, наркотичну й алкогольну залежність, тютюнову залежність і розлади харчування. Когнітивні порушення або дисфункції можуть бути пов'язані з психіатричними розладами або захворюваннями, такими як шизофренія, і іншими психотичними розладами, але без обмеження, шизофреніформним розладом, шизоафективним розладом, маревним розладом, коротким психотичним розладом, індукованим психотичним розладом і психотичними розладами внаслідок соматичних захворювань, деменцій і інших когнітивних розладів, що включають (але не обмежуваних ними) помірні когнітивні порушення, предсенільне слабоумство, хворобу Альцгеймера, сенільне слабоумство, слабоумство альцгеймерівського типу, вікове зниження пам'яті, деменцію тілець Леві, судинну деменцію, комплекс розумових розладів при СНІД, дислексію, паркінсонізм, включаючи хворобу Паркінсона, когнітивні порушення і слабоумство при хворобі Паркінсона, когнітивні порушення при множинному склерозі, когнітивні порушення, викликані травматичним ушкодженням мозку, деменції, пов'язані з іншими соматичними захворюваннями, тривожні розлади, що включають (але не обмежувані ними) панічний розлад без агорафобії, панічний розлад з агорафобією, агорафобію без історії панічного розладу, специфічну фобію, соціальну фобію, обсесивно-компульсивний розлад, посттравматичний стресовий розлад, гострий стресовий розлад, генералізований тривожний розлад і генералізований тривожний розлад внаслідок соматичного захворювання, розлади настрою, що включають (але не обмежувані ними) великий депресивний розлад, дистимічний розлад, біполярну депресію, біполярну манію, біполярний розлад I, депресію, пов'язану з манією, депресивні або змішані випадки, біполярний розлад II, циклотимічний розлад і розлади настрою внаслідок соматичних захворювань, розлади сну, що включають (але не обмежувані ними) розлади дисомнії, первинну інсомнію, первинну гіперсомнію, нарколепсію, парасомніальні розлади, розлади з нічними кошмарами, пов'язане зі страхом порушення сну і лунатизм, розумову відсталість, розлади здатності до навчання, розлади рухових навичок, комунікативні розлади, первазивні розлади розвитку, розлад дефіциту уваги і розлад дизруптивної поведінки, дефіцитарний розлад уваги, розлад дефіциту уваги з гіперактивністю, розладу годування і харчування у дитини, дітей або дорослих, тикові розлади, розлади від віддалення, пов'язані з речовинами розлади, що включають (але не обмежувані ними) залежність від речовин, 13 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 зловживання речовинами, отруєння речовинами, абстиненцію від речовин, пов'язані з алкоголем розлади, пов'язані з амфетаміном або амфетаміноподібними речовинами розлади, пов'язані з кофеїном розлади, пов'язані з маріхуаною розлади, пов'язані з кокаїном розлади, пов'язані з галюциногенами розлади, пов'язані з інгаляціями розлади, пов'язані з нікотином розлади, пов'язані з опіоїдами розлади, пов'язані з фенциклідином або фенциклідиноподібними речовинами розлади і пов'язані із седативними, гіпнотичними або транквілізуючими речовинами розлади, розлади особистості, що включають (але не обмежувані ними) обсесивнокомпульсивний розлад особистості і розлади спонукань. Вищевказані захворювання і розлади обговорюються більш докладно, наприклад, у American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision, Washington, DC, American Psychiatric Association, 2000. Запалення Відомо, що нервова система, переважно через блукаючий нерв регулює магнітуду природженої імунної відповіді шляхом інгібування викиду макрофагового фактора некрозу пухлин (TNF). Фізіологічний механізм відомий як "холінергічний протизапальний шлях" (см., наприклад, Tracey, "The inflammatory reflex", Nature 420: 853-9(2002)). Надлишкове запалення і фактор некрозу пухлин викликають ускладнення і навіть смертність у ряді захворювань. Ці захворювання включають (але не обмежуються ними) ендотоксемію, ревматоїдний артрит, остеоартрит, псоріаз, астму, атеросклероз, ідіопатичний пневмосклероз і запальну хворобу кишечнику. Запальні стани, які можна лікувати або запобігти шляхом введення сполук, описаних у даному документі, включають (але не обмежуються ними) хронічне і гостре запалення, псоріаз, ендотоксемію, подагру, гостру псевдоподагру, гострий подагричний артрит, артрит, ревматоїдний артрит, остеоартрит, відторгнення алотрансплантата, хронічне відторгнення трансплантата, астму, атеросклероз, залежне від моноядерних фагоцитів ураження легень, ідіопатичний пневмофіброз, атопічний дерматит, хронічне обструктивне захворювання легень, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, гострий грудний синдром у захворюванні серпоподібних клітин, запальну хворобу кишечнику, турбуючий кишковий синдром, хворобу Крона, виразковий коліт, гострий холангіт, афтозний стоматит, паучит, гломерулонефрит, вовчаковий нефрит, тромбоз і реакцію трансплантат-проти-хазяїна. Запальна відповідь, пов'язана з бактеріальною і/або вірусною інфекцією Багато бактеріальних і/або вірусних інфекцій пов'язані з побічними ефектами, що привносяться утворенням токсинів, і природною відповіддю організму на бактерії або вірус, і/або на токсини. Як обговорювалося вище, відповідь організму на інфекцію часто включає генерацію значної кількості TNF і/або інших цитокінів. Надекспресія цих цитокінів може призвести до значного ураження, такого як септичний шок (коли бактерії являють собою сепсис), ендотоксичний шок, уросептичну вірусну пневмонію і синдром токсичного шоку. Експресія цитокінів керується NNR і може бути інгібована шляхом введення агоністів або часткових агоністів цих рецепторів. Сполуки, описані в даному документі, що є агоністами або частковими агоністами цих рецепторів, можуть бути, таким чином, використані для мінімізації запальної відповіді, пов'язаної з бактеріальною інфекцією так само, як і з вірусними і грибковими інфекціями. Приклади таких бактеріальних інфекцій включають сибірську виразку, ботулізм і сепсис. Деякі з цих сполук можуть також мати протимікробні властивості. Ці сполуки також можна використовувати як допоміжну терапію в комбінації з існуючими терапіями для боротьби з бактеріальними, вірусними і грибковими інфекціями, такими як антибіотики, противірусні і протигрибкові препарати. Протиотрути також можна використовувати для зв'язування з токсинами, виробленими інфекційними агентами, і зробити можливим для зв'язаних токсинів проходити через організм без генерації запальної відповіді. Приклади протиотрут розкриті, наприклад, у патенті США № 6310043, виданому Bundle et al. Інші засоби, ефективні проти бактеріальних і інших токсинів, і їх терапевтична дія можуть супроводжуватися спільним введенням зі сполуками, описаними в даному документі. Біль Сполуки даного винаходу і їх фармацевтичних композицій є особливо корисними в лікуванні і запобіганні болю, включаючи гострий, постійний і хронічний біль. Типи болю і хворобливі стани, який можна лікувати або запобігати з використанням сполук і їх фармацевтичних композицій, включають ноцицептивний біль, нейрологічний біль, невропатичний біль, специфічний для жінок біль, запальний біль, фіброміалгію, післяопераційний біль, біль, пов'язаний із соматичним захворюванням (таким, як СНІД або інший розлад) біль, біль при артриті, розлад скронево-щелепного суглоба, пекучий біль, біль при пораненні, біль у спині, ішіалгію, біль у стопі, головний біль, біль у животі, біль у м'язах і сполучній тканині, біль у 14 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 суглобі, проривний біль, біль при раку, соматичний біль, вісцеральний біль, синдром хронічної втоми, психогенний біль і больові розлади. Невропатичні больові синдроми є наслідком ненормальних змін, що відбуваються всередині больових сигнальних систем і периферійної, і центральної нервової системи. Різноманітне походження і симптоматика традиційно робили їх особливо важкими для лікування при будьякому типовому перебігу. Приклади невропатичних больових синдромів включають пов'язані з тригемінальною або герпетичною невралгією, периферійними невропатіями (діабетична невропатія, викликана хемотерапією невропатія), постгерпетичну невралгію, невропатії здавлювання (синдром зап'ястного каналу), радикулопатію, комплексний регіональний больовий синдром, каузалгію, біль у нижній частині спини, спонтанний біль (біль без зовнішнього подразника) і деаферентаційні синдроми, такі як авульсія плечового зчеплення й ушкодження спинного мозку. Гіпералгезія (сильний біль, пов'язаний із середньої сили подразником), алодинія (біль, пов'язаний з нейтральним подразником), парестезії (відчуття онімілості або поколювання під час відсутності зовнішнього подразника) і дизестезія (спонтанні або викликані неприємні ненормальні відчуття) також зазвичай характеризуються як типи невропатичного болю. Сполуки даного винаходу і їх фармацевтичних композицій є особливо корисними в лікуванні і запобіганні цих типів невропатичного болю і пов'язаних захворювань. Інші розлади Додатково, до лікування розладів ЦНС, запалення і болю сполуки даного винаходу також можна використовувати для запобігання або лікування визначених захворювань іншого роду, хвороб і розладів, в яких NNR відіграють роль. Приклади включають аутоімунні розладі, такі як вовчак, розлади, пов'язані з викидом цитокінів, вторинна кахексія після інфекції (наприклад, як відбувається при СНІД, комплексі, пов'язаному зі СНІД, і неоплазії), ожиріння, пухирчатка, нетримання сечі, ретинальні хвороби, інфекційні хвороби, міастенія, синдром Ітона-Ламберта, гіпертензію, остеопороз, вазоконстрикцію, вазодилатацію, серцеві аритмії, діабет I типу, діабет II типу, булімію, анорексію, діарею, запор і виразки, також, як і вказівки, наведені в опублікованій заявці PCT WO 98/25619. Сполуки даного винаходу також можна вводити для лікування конвульсій, таких як ті, які є симптоматичними для епілепсії, і для лікування захворювань, таких як сифіліс і хвороба Крейтцфельда-Якоба. Діагностичні застосування Сполуки можна використовувати в діагностичних композиціях, таких як зонди, особливо, коли вони є модифікованими, щоб включати придатні мітки. Зонди можна використовувати, наприклад, для визначення відносної кількості і/або функції визначених рецепторів, особливо, рецепторного підтипу α4β2. Для цієї мети сполуки даного винаходу найбільш переважно мітять 11 18 76 123 125 радіоактивною ізотопною частиною, такою як С, F, Br I або I. Введені сполуки можна детектувати з використанням відомих способів детектування, що придатні для використаної мітки. Приклади способів детектування включають позитронноемісійну томографію (PET) і однофотонну емісійну комп'ютерну томографію (SPECT). 11 18 76 Радіоактивні мітки, описані вище, є придатними у візуалізаціях PET (наприклад, С, F або Br) 123 11 і SPECT (наприклад, I) з періодами напіврозпаду приблизно 20,4 хвилини для С, приблизно 18 123 76 109 хвилин для F, приблизно 13 годин для I і приблизно 16 годин для Br. Бажана висока питома активність для візуалізації вибраних рецепторних підтипів при ненасичуючих концентраціях. Введені дози зазвичай знаходяться нижче діапазону токсичності і дозволяють одержати високо контрастні зображення. Від сполук очікується здатність поглинання їх у нетоксичних кількостях. Визначення дози проводять способом, відомим фахівцю в даній галузі техніки - радіоізотопної візуалізації. См., наприклад, патент США № 5969144, виданий London et al. Сполуки можна вводити з використанням відомих способів. См., наприклад, патент США № 5969144, виданий London et al. Сполуки можна вводити в складах-композиціях, що включають інші інгредієнти, такі як типи інгредієнтів, які є придатними для складання діагностичної композиції. Сполуки, придатні відповідно до здійснення даного винаходу, найбільш переважно використовують у формі високої чистоти. См. патент США № 5853696, виданий Elmach et al. Після того, як сполуки ввели суб'єкту (наприклад, людині), наявність цієї сполуки всередині суб'єкта можна візуалізувати і оцінити кількісно за допомогою придатних способів з метою встановлення наявності, кількостей і функціональності вибраних підтипів NNR. Крім людей, сполуки можна також вводити іншим тваринам, таким як миші, щури, собаки і мавпи. Візуалізацію SPECT і PET можна проводити з використанням будь-якого придатного способу і пристрою. См. Villemagne et al., In: Arneric et al., (Eds.) Neuronal Nicotinic receptors: Pharmacology and Therapeutic Opportunities, 235-250 (1998) і патент США № 5853696, виданий Elmach et al. 15 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Мічені радіоактивними мітками сполуки зв'язуються з високою спорідненістю із селективними підтипами NNR (наприклад, α4β2) і, переважно, виявляють незначне неспецифічне зв'язування з іншими підтипами нікотинових холінергічних рецепторів (наприклад, таких рецепторних підтипів, що пов'язані з м'язами і ганглієм). У зв'язку з цим сполуки можна використовувати як засоби для неінвазивної візуалізації підтипів нікотинових холінергічних рецепторів всередині тіла суб'єкта, особливо, всередині мозку для діагностування, пов'язаного з рядом хвороб і розладів ЦНС. В одному аспекті діагностичні композиції можна використовувати в способі для діагностування хвороби у суб'єкта, такого як пацієнт-людина. Спосіб включає введення такому пацієнту детектованим чином міченої сполуки, як описано в даному документі, і детектування зв'язування цієї сполуки з вибраними підтипами NNR (наприклад, з рецепторним підтипом α4β2). Фахівці в галузі техніки використання діагностичних інструментів, таких як PET і SPECT, можуть використовувати мічені радіоізотопами сполуки, описані в даному документі, для діагностування широкого ряду захворювань і розладів, включаючи захворювання і розлади, пов'язані з порушенням функції центральної та автономної нервових систем. Такі розлади включають широкий ряд хвороб і розладів ЦНС, включаючи хворобу Альцгеймера, хворобу Паркінсона і шизофренію. Ці й інші репрезентативні хвороби і розлади, які можна оцінити, включають вказані в патенті США № 5952339, Bencheriff et al. В іншому аспекті діагностичні композиції можна використовувати в способі для моніторингу селективних нікотинових рецепторних підтипів у суб'єкта, такого як пацієнт-людина. Спосіб включає введення такому пацієнту детектованим чином міченої сполуки, як описано в даному документі, і детектування зв'язування цієї сполуки з вибраними нікотиновими рецепторними підтипами, а саме, рецепторними підтипами α4β2. Зв'язування з рецептором Сполуки даного винаходу можна використовувати як порівняльні ліганди в аналізах на зв'язування для сполук, що зв'язуються з підтипами NNR, особливо, з рецепторними підтипами α4β2. Для цієї мети сполуки даного винаходу переважно мітять радіоактивною ізотопною 3 14 частиною, такою як Н або С. Приклади таких аналізів на зв'язування докладно описані нижче. Приклади Наступні приклади наведені для того, щоб проілюструвати даний винахід і не повинні тлумачитися як обмежуючі. У цих прикладах всі частини і процентні частинки наведені за масою, якщо не вказано інакше. Приклад 1 Інструментальні й експериментальні послідовності для характеристик сольових форм (R)-5((E)-2-(піролідин-3-ілвініл)піримідину Рентгенівська порошкова дифрактометрія (XRPD) Діаграми рентгенівської порошкової дифрактометрії одержували на дифрактометрі Bruker AXS C2 GADDS з використанням випромінювання CuKα (40 кВ, 40 мА), автоматичного XYZстолика, лазерного відеомікроскопа для автоматичного позиціонування зразка і 2-вимірного детектора площі HiStar. Рентгенівська оптика складається з одиночного багатошарового дзеркала Gobel, з'єднаного з точковим коліматором у 0,3 мм. Розходження пучка (тобто ефективний розмір рентгенівського променя на зразку) складало приблизно 4 мм. Використовували безперервний режим сканування θ-θ з відстанню зразок-детектор у 20 см, що дає ефективний діапазон 2θ в 3,2-29,7. Зазвичай зразок піддавали впливу рентгенівського променя протягом 120 секунд. Зразки, досліджені при температурі навколишнього середовища, виготовили у вигляді зразків - плоских пластин з використанням порошку, у тому вигляді, як він був одержаний, без розтирання. Приблизно 1-2 мг зразка злегка придавили на скляній пластинці для одержання плоскої поверхні. Зразки, досліджені за умов, що відрізняються від умов навколишнього середовища, змонтували на кремнієву пластину з теплопровідною сполукою. Зразок потім нагрівали до придатної температури приблизно при 10С/хв і потім витримували ізотермічно протягом 5 хв перше, ніж починали збір даних. Положення піків наведені у вигляді 2θ з точністю ±0,1. XRD монокристалу (SXD) Дані одержували на дифрактометрі Bruker AXS 1K SMART CCD, обладнаному охолодним пристроєм Oxford Cryosystems Cryostream. Структури розшифрували з використанням програм або SHELXS, або SHELXD і уточнили за допомогою програми SHELXL як частини програмного пакета Bruker AXS SHELXL. Якщо не вказано інакше, атоми водню, зв'язані з вуглецем, розташовували геометрично й уточнювали за допомогою ковзного ізотропного параметра зсуву. Положення атомів водню, приєднаних до гетероатому, встановлювали в диференційному синтезі Фур'є й уточнили вільним чином за допомогою ізотропного параметра зсуву. 16 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Спектрометрія ядерного магнітного резонансу (ЯМР) Спектри ЯМР одержували або на спектрометрі Varian Unity 300 МГц, або на приладі Bruker 400 МГц, обладнаному автодозатором і керованому консоллю DRX400. Автоматичні експерименти здійснювали з використанням ICONNMR v4.0.4 (build 1), що працює разом з Topspin v 1.3 (patch level 8) з використанням стандартних завантажених шаблонів Bruker. Для нерутинної спектроскопії дані одержували з використанням тільки Topspin. Температура плавлення Використовували апарат Фішера-Джонса для визначення температури плавлення з гарячим столиком, з установками, що відповідають швидкості нагрівання приблизно в 5С за хвилину. Диференційна скануюча калориметрія (DSC) Дані одержували на TA Instruments Q1000 або Mettler DSC 823e, обладнаних 50-позиційним автодозатором. Інструмент калібрували для калібрування енергії і температури з використанням сертифікованого індію. Зазвичай 0,5-1,5 мг будь-якого зразка в алюмінієвій чашці з голчастим отвором нагрівали при 10С/хв від 25С до 175-200С. Над зразком підтримували продування азотом у 30 мл/хв. Термогравіметричний аналіз (TGA) Дані TGA одержували на TA Instruments Q500 TGA, обладнаному 16-позиційним автодозатором, або на Mettler TGA/SDTA 851e, обладнаному 34-позиційним автодозатором. TA Instruments Q500: Прилад калібрували за температурою з використанням сертифікованого алюмелю. Зазвичай 5-10 мг будь-якого зразка поміщували в заздалегідь тарований платиновий тигель і алюмінієву DSC-чашку, і нагрівали при 10 °C/хв від кімнатної температури до 350 °C. Над зразком підтримували продування азотом у 60 мл/хв. Mettler TGA/SDTA 851e: Прилад калібрували за температурою з використанням сертифікованого індію. Зазвичай 5-10 мг будьякого зразка поміщували в заздалегідь тарований алюмінієвий тигель і нагрівали при 10С/хв від температури навколишнього середовища до 350С. Над зразком підтримували продування азотом у 50 мл/хв. Мікроскопія в поляризованому світлі (PLM) Зразки вивчали на мікроскопі поляризованого світла Leica LM/DM з цифровою відеокамерою для захоплення зображень. Маленьку кількість будь-якого зразка поміщували на скляний слайд, опускали в імерсійне масло і покривали покривним склом, при цьому індивідуальні частинки розділяли наскільки можливо. Зразок розглядали з придатним збільшенням і в частково поляризованому світлі, суміщеному з λ-штучним колірним фільтром. Високотемпературна мікроскопія (HSM) Високотемпературну мікроскопію проводили з використанням мікроскопа поляризованого світла Leica LM/DM, комбінованого з високотемпературним столиком Mettler-Toledo MTFP82HT і цифровою відеокамерою для захоплення зображень. Маленьку кількість будь-якого зразка поміщували на скляний слайд, при цьому індивідуальні частинки розділяли, наскільки можливо. Зразок розглядали з придатним збільшенням і в частково поляризованому світлі, суміщеному з λ-штучним колірним фільтром, при нагріванні в той самий час від температури навколишнього середовища звичайно при 10С/хв. Динамічна сорбція пари (DVS) Ізотерми сорбції визначали з використанням аналізатора сорбції вологи SMS DVS Intrinsic, керованого програмним забезпеченням SMS Analysis suite. Температуру зразка підтримували при 25С за допомогою елементів керування приладу. Вологість контролювали шляхом змішування потоків сухого і вологого азоту, із загальною швидкістю потоку в 200 мл/хв. Відносну вологість вимірювали за допомогою каліброваного зонда Rotronic (динамічний діапазон 1,0100 % RH), розташованого поруч зі зразком. Зміна маси (релаксація маси) зразка як функцію від %RH постійно відслідковували за допомогою мікровагів (точність ±0,005 мг). Зазвичай 5-20 мг зразка поміщували в тарований сітчастий кошик з нержавіючої сталі за умов навколишнього середовища. Зразок завантажували і вивантажували при 40 % RH і 25С (звичайні умови навколишнього середовища). Ізотерму сорбції вологи побудували так, як вказано нижче (2 скани, що дають 1 повний цикл). Стандартну ізотерму побудували при 25С з інтервалами в 10 % RH у діапазоні 0-90 % RH. Основні параметри методу DVS 55 17 UA 107336 C2 Параметри Адсорбція - скан 1 Десорбція/Адсорбція - скан 2 Інтервали (%RH) Число сканів Швидкість потоку (мл/хв) Температура (С) Стабільність (С/хв) Час сорбції (годин) 5 10 15 20 Значення 40-90 90 - сухий, сухий - 40 10 2 200 25 0,2 6-годинна перерва Зразки виділили після завершення ізотерми і знову проаналізували за допомогою XRPD. Визначення води за Карлом Фішером (KF) Вміст води в кожному зразку визначали на кулонометрі Mettler Toledo DL39 з використанням реактиву Hydranal Coulomat AG і продувки аргоном. Зважені тверді зразки вводили в посудину на платиновій чашці TGA, що була приєднана до септи для уникнення потрапляння води. Приблизно 10 мг зразка використовували на одне титрування, і були зроблені дублюючі визначення. Термодинамічна розчинність у воді за ВЕРХ Розчинність у воді визначали шляхом суспендування достатньої кількості сполуки у воді, щоб одержати максимальну кінцеву концентрацію в ≥10 мг/мл вихідної вільної форми сполуки. Суспензію приводили в рівновагу при 25С протягом 24 год. і потім вимірювали рН. Суспензію потім фільтрували через фільтр зі скловолокна класу С в 96-ямковий планшет. Фільтрат потім розвели в 101 разів. Кількісне вимірювання здійснювали за ВЕРХ відносно стандартного розчину приблизно в 0,1 мг/мл у ДМСО. Вводили різні об'єми розчинів стандарту, розведеного і нерозбавленого зразка. Розчинність розрахували з використанням ділянок піків, встановлених шляхом інтегрування піка, знайденого з тим самим часом утримування, що й основний пік у введенні стандарту. Якщо на фільтрувальній пластині знаходилося достатньо твердої речовини, то одержували дані XRPD. Параметри методу ВЕРХ для методу термодинамічної розчинності у воді Тип методу Колонка Температура колонки (С) Введення стандарту (мкл) Введення проби (мкл) Детектування: довжина хвилі, діапазон довжин хвиль (нм): Швидкість потоку (мл/хв) Фаза А: Фаза В: Графік за часом 25 Зворотна фаза з градієнтним елююванням Phenomenex Luna, C18(2), 5 мкм, 504,6 мм 25 1, 2, 3, 5, 7, 10 1, 2, 3, 10, 20, 50 260, 80 2 0,1 % TFA у воді 0,085 % TFA в ацетонітрилі Час (хв) % фази А % фази В 0,0 95 5 1,0 80 20 2,3 5 95 3,3 5 95 3,5 95 5 4,4 95 5 Аналіз проводили на системі серії Agilent HP1100, обладнаній діодною матрицею і програмним забезпеченням ChemStation v.02.01-SR1. Хімічна чистота за ВЕРХ Аналіз чистоти проводили на системі серії Agilent HP1100, обладнаній діодною матрицею і програмним забезпеченням ChemStation v.02.01-SR1. Параметри методу ВЕРХ для визначення хімічної чистоти 30 18 UA 107336 C2 Готування зразка Стовпчик Температура колонки (С) Введення (мкл) Детектування: довжина хвилі, діапазон довжин хвиль (нм): Швидкість потоку (мл/хв) Фаза А: Фаза В: Графік за часом 5 0,5 мг/мл у суміші ацетонітрил:вода 1:1 (об./об.) Phenomenex Luna, C18(2), 1504,6 мм, 5 мкм 25 5 255, 90 1 0,1 % TFA у воді 0,085 % TFA в ацетонітрилі Час (хв) % фази А % фази В 0 95 5 25 5 95 25,2 95 5 30 95 5 Іонна хроматографія Дані одержували з використанням Metrohm 761 Advanced Compact IC (для катіонів) і Metrohm 861 Advanced Compact IC (для аніонів) з використанням програмного забезпечення IC NET v2.3. Зразки готували у вигляді 1000 м.ч. (ppm) розчинів у ДМСО. Зразки розбавляли до 100 м.ч. ДМСО перед дослідженням. Кількісний аналіз здійснювали шляхом порівняння зі стандартними розчинами з відомою концентрацією аналізованого іона. Метод іонної хроматографії для аніонів 10 Тип методу Колонка Температура колонки (С) Введення (мкл) Детектування: Швидкість потоку (мл/хв) Елюент Аніонний обмін Metrosep A Supp 5-250 (4,0×250 мм) Навколишнього середовища 20 Детектор за провідністю 0,7 3,2 мМ карбонат натрію, 1,0 мМ гідрокарбонат натрію у воді Метод іонної хроматографії для катіонів Тип методу Колонка Температура колонки (С) Введення (мкл) Детектування: Швидкість потоку (мл/хв) Елюент 15 20 25 Катіонний обмін Metrosep С 2-250 (4,0×250 мм) Навколишнього середовища 20 Детектор за провідністю 1,0 4,0 мМ винна кислота 0,75 мМ дипіколінова кислота у воді Визначення і передбачення рКа Дані одержували на приладі Sirius GlpKa із приставкою D-PAS. Вимірювання проводили при 25 °C в водному розчині за допомогою УФ і в метанольно-водних сумішах за допомогою потенціометрії. Титрувальне середовище було налаштоване за іонною силою (ISA) за допомогою 0,15 М KCl (водного). Значення, знайдені в метанольно-водних сумішах скорегували до 0 % співрозчинника за допомогою екстраполяції за Ясуда-Шидлівським. Дані уточнювали з використанням програмного забезпечення Refinement Pro v1.0. Передбачення значень рKа здійснювали з використанням програмного забезпечення для передбачення рKа ACD v9. Визначення Log P Дані одержували за допомогою потенціометричного титрування на приладі Sirius GlpKa з використанням трьох співвідношень октанол:вода з налаштованою іонною силою (ISA) для генерації значень Log P, Log Pion і Log D. Дані уточнювали з використанням програмного 19 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 забезпечення Refinement Pro v1.0. Передбачення значень Log P здійснювали з використанням програмного забезпечення ACD v9 і Syracuse KOWWIN v1.67. Приклад 2 Синтез трет-бутил-(R)-3-(метилсульфонілокси)піролідин-1-карбоксилату (2) Процедура А: До розчину трет-бутил-(R)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату (200 г, 1,07 моль) і триетиламіну (167 г, 1,63 моль) у толуолі (700 мл) при температурі від -20 до -30С по краплях додавали метансульфонілхлорид (156 г, 1,36 моль), підтримуючи при цьому температуру -10 до -20С. Розчин прогріли до температури навколишнього середовища і залишили перемішуватися. З реакційного розчину щогодини відбирали пробу й аналізували за допомогою ВЕРХ для встановлення завершення реакції. Після завершення реакції суспензію відфільтрували для видалення гідрохлориду триетиламіну. Фільтрат промили ~600 мл розведеного водного розчину бікарбонату натрію. Органічний шар висушили і сконцентрували при зниженому тиску й одержали 2 у вигляді в'язкого масла (260 г, 92 %), що використовували без подальшого очищення. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 5,27 (м, 1Н), 3,44-3,76 (м, 4Н), 3,05 (с, 3Н), 2,26 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н). Процедура В: У реактор завантажили трет-бутил-(R)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилат (2,00 кг, 10,7 моль), толуол (8,70 кг) і триетиламін (1,75 кг, 17,3 моль). Реактор продули азотом протягом 15 хв. Суміш перемішували і охолоджували до 3С. Метансульфонілхлорид (1,72 кг, моль) повільно додавали (протягом періоду в 2 год.) при неперервному охолодженні на льодяній бані (екзотермічна реакція) (після повного додавання температура складала 14С). Суміш триетиламіну, тепер в'язку від гідрохлориду, що випав, перемішували 12 год., у міру того як вона нагрівалася до 20С. І аналіз за ГХ, і за ТШХ (нінгідринова проба) показали, що вихідного матеріалу не залишилося. Суміш відфільтрували для видалення гідрохлориду триетиламіну і фільтрат повернули в реактор. Фільтрат потім промили (2×3 кг) 5 % водним бікарбонатом натрію, використовучи 15-хвилинне перемішування і 15-хвилинний час відстоювання для будь-якого промивання. Одержаний органічний шар висушили над безводним сульфатом натрію й відфільтрували. Леткі речовини видалили з фільтрату при зниженому тиску, спочатку при 50С протягом 4 год., потім при температурі навколишнього середовища протягом 10 год. Залишок важив 3,00 кг (106 % вихід) і був ідентичним за даними хроматографічного і ЯМР-аналізу раніше одержаним зразкам, за винятком того, що він містив толуол. Приклад 3 Синтез діетил-(R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонату (3) Одержання А: До розчину трет-бутоксиду калію (187 г, 1,62 моль) у 1-метил-2-піролідиноні (1,19 л) додавали діетилмалонат (268 г, 1,67 моль), підтримуючи при цьому температуру нижче 35С. Розчин нагріли до 40С і перемішували протягом 20-30 хв. Додали трет-бутил-(R)-3(метилсульфонілоксил)піролідин-1-карбоксилат (112 г, 420 ммоль) і розчин нагріли до 65С, і перемішували протягом 6 год. З реакційного розчину відбирали пробу кожні 2 год. і аналізували за ВЕРХ для встановлення завершення реакції. Після завершенні реакції (10-12 год.) суміш остудили приблизно до 25 °C. До розчину додали деіонізовану воду (250 мл) і рН довели до 3-4 шляхом додавання 2н хлористоводневої кислоти (650 мл). Одержану суспензію відфільтрували і додали воду (1,2 л) і хлороформ (1,4 л). Розчин ретельно перемішали, відділили хлороформовий шар і упарили при зниженому тиску з утворенням жовтого масла. Масло розчинили в гексанах (2,00 л) і промили деіонізованою водою (21,00 л). Органічний шар сконцентрували при зниженому тиску при 50-55С з утворенням блідо-жовтого масла (252 г), 1 що, як свідчить аналіз за Н ЯМР, складається з 49,1 % 3 (123,8 г) разом з 48,5 % діетилмалонату (122 г) і 2 % 1-метил-2-піролідинону (5 г). Матеріал використовували далі в наступній стадії без подальшого очищення. 1 Н ЯМР (CDCl3, 400 МГц) δ 4,20 (кВ, 4Н), 3,63 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,30 (м, 1Н), 3,27 (д, J=10 Гц, 1Н), 3,03 (м, 1Н), 2,80 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,27 (т, 6Н). Одержання В: У реактор, підтримуваний в атмосфері азоту, завантажили етанол міцності 200 (5,50 кг) і 21 % мас. етоксиду натрію в етанолі (7,00 кг, 21,6 моль). Суміш перемішували і нагріли до 30С. Протягом періоду часу в 20 хвилин додали діетилмалонат (3,50 кг, 21,9 моль). Реакційну суміш потім нагрівали до 40С протягом 1,5 год. Додали розчин трет-бутил-(R)-3(метилсульфонілоксил)піролідин-1-карбоксилату (3,00 кг із продукту прикладу 2, процедури В, 10,7 моль) в етанолі міцності 200 (5,50 кг), і одержану суміш нагрівали при кипінні (78С) протягом 2 год. Аналіз і за ГХ, і за ТШХ (нінгідринова проба) показав, що вихідного матеріалу не залишилося. Суміш, що перемішується, потім остудили до 25С, розвели водою (2,25 кг) і 20 UA 107336 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 повільно обробляли розчином концентрованої хлористоводневої кислоти (1,27 кг, 12,9 моль) у воді (5,44 кг). Цю суміш промили двічі метил-трет-бутиловим ефіром (MTBE) (14,1 кг і 11,4 кг) з використанням 15 хв перемішування і 15 хвилин відстоювання для будь-якого промивання. Об'єднані промивання MTBE висушили над безводним сульфатом натрію (1 кг), відфільтрували і сконцентрували під вакуумом при 50С протягом 6 год. Залишок (червоне масло) важив 4,45 кг і складався на 49 % з бажаного продукту за даними аналізу за ГХ (62 % загальний вихід з третбутил-(R)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксилату). Приклад 4 Синтез (R)-2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-3-іл)малонової кислоти (4) Процедура А: До розчину продукту з прикладу 3, процедури А (232 г), що містить 123,8 г (380 ммоль) 3 і 121,8 г (760 ммоль) діетилмалонату в тетрагідрофурані (1,2 л) додали 21 % розчин гідроксиду калію (450 г у 0,50 л деіонізованої води), підтримуючи температуру при цьому нижче 25С. Реакційну суміш нагріли до 45С і перемішували протягом 1 год. З реакційного розчину щогодини відбирали пробу й аналізували за ВЕРХ для встановлення завершення реакції. Після завершенні реакції (2-3 год.) суміш остудили приблизно до 25 °C. Відділили водний шар і остудили до 5 °C. рН довели до 2 шляхом додавання 4н хлористоводневої кислоти (750 мл), і одержану суспензію витримували при 5-10 °C протягом 30 хв. Суміш відфільтрували й осад на фільтрі промили гексанами (1 л). Водний фільтрат екстрагували хлороформом (1 л) і хлороформовий шар відстоювали. Тверді речовини, одержані на стадії фільтрації, знову розчинили в хлороформі шляхом нагрівання до 40С. Розчин відфільтрували для видалення неорганічних твердих речовин, що не розчинилися. Хлороформові шари об'єднали і сконцентрували при зниженому тиску при 50-55С з утворенням не зовсім білої твердої речовини (15 г). Тверді речовини об'єднали і розчинили в етилацетаті (350 мл) з утворенням суспензії, що нагрівали при 55-60С протягом 2 год. Суспензію відфільтрували гарячою й одержаний осад промили етилацетатом (2×150 мл) і гексанами (2×250 мл) з утворенням 83,0 г (80,1 %) 4 у вигляді твердої білої речовини, що використовували на наступній стадії без подальшого очищення. 1 Н ЯМР (d4-CH3OH, 400 МГц) δ 3,60 (м, 1Н), 3,46 (м, 1Н), 3,29-3,32 (м, 2Н), 2,72 (м, 1Н), 2,09 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н). Процедура В: Розчин продукту з прикладу 3, процедури В (4,35 кг), що містить 2,13 кг (6,47 моль) 3 у тетрагідрофурані (13,9 кг) додали до охолодженого перемішуваного розчину гідроксиду калію (1,60 кг, 40,0 моль) у деіонізованій воді (2,00 кг) в атмосфері азоту, підтримуючи при цьому температуру нижче 35 °C. Реакційну суміш нагріли і підтримували при 40-45 °C протягом 24 год., через цей час аналіз за ГХ і ТШХ показав, що реакція завершилася. Суміш остудили до 25 °C і промили МТБЕ (34 кг) перемішували протягом 15 хв і дали час відстоятися протягом 15 хв. Водний шар зібрали й остудили до 1 °C. Потім повільно додали суміш концентрованої хлористоводневої кислоти (2,61 кг, 26,5 моль) у деіонізованій воді (2,18 кг), підтримуючи температуру суміші