Тверді форми макроциклічних інгібіторів кінази

Реферат: В даному документі запропоновано сольові форми макроциклічних інгібіторів протеїнкінази – кристалічний цитрат структури 1 та кристалічний фумарат структури 2 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаєну, фармацевтичні композиції, що їх містять, способи виготовлення та використання цих сполук і композицій для лікування проліферативного захворювання, опосередкованого активністю кінази. UA 115523 C2 (12) UA 115523 C2 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕХРЕСНІ ПОСИЛАННЯ [0001] Дана заявка претендує на пріоритет попередньої заявки США № 61/301, 771, поданої 5 лютого 2010 року, яка включена в даний документ у повному обсязі шляхом посилання. ПЕРЕДУМОВИ ДЛЯ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ [0002] Дане розкриття відноситься до гетероциклических інгібіторів протеінкінази, їх твердофазних форм, вміщуючих їх фармацевтичних композицій, способів виготовлення та використання цих сполук і композицій для лікування проліферативного захворювання, опосередкованого активністю кінази. РОЗКРИТТЯ ВИНАХОДУ [0003] Один варіант здійснення пропонує сіль лимонної кислоти 14-метил-20-окса-5,7,14,27тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена. [0004] Один варіант здійснення пропонує сіль фумарової кислоти 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0005] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0006] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0007] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного фумарату14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена. [0008] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного фумарату 14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена. [0009] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, що має температуру плавлення 191 °C, яка визначена диференціальною скануючою калориметрією. [0010] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного фумарату14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, що має температуру плавлення 240 °C, яка визначена диференціальною скануючою калориметрією. [0011] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 21,5°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 21,5° і 15,0°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 21,5°, 19,8° і 15,0°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, представленої на Фіг. 13. [0012] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного фумарату 14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 25,8°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 25,8° і 23,8°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 25,8°, 23,8° і 23.0°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, представленої на Фіг. 21. [0013] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 20,6°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 20,6° і 24,5°. [0014] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного фумарату 14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 14,9°. У ще одному варіанті здійснення 1 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 7,1° і 14,9°. [0015] Один варіант здійснення пропонує сіль бензолсульфонової кислоти 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного бесилату 14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25), 2,4, 6,8,10,12(26),16,21,23-декаена. [0016] Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного цитрату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного цитрату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12] гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, по суті, яка не має будь-якої іншої твердофазної форми цитрату 14-метил-20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10, 12(26), 16,21,23-декаена. [0017] Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного фумарату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного фумарату14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, по суті, яка не має будь-якої іншої твердофазної форми фумарату 14-метил-20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена. [0018] Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного бесилату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, по суті, яка не має будь-якої іншої твердофазної форми бесилату. [0019] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного цитрату14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0020] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного цитрату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0021] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного фумарату14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0022] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного фумарату14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0023] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного бесилату14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0024] Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому проліферативним захворюванням є рак. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому рак є гематологічним або мілеопроліфератівним. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому рак є твердою пухлиною. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому рак відрізняється підвищеними сигналами Flt3, CDK або JAK. 2 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ВКЛЮЧЕННЯ ШЛЯХОМ ПОСИЛАННЯ [0025] Усі публікації та патентні заявки, згадані в цьому описі винаходу, включені до нього шляхом посилання в тому ж обсязі, як якщо б кожна окрема публікація або патентна заявка була б конкретно і окремо вказана як включена шляхом посилання. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ [0026] Ознаки винаходу конкретно викладені в формулі винаходу. Більш краще розуміння ознак даного винаходу буде досягнуто в подальшому докладному описі, яке викладає ілюстративні варіанти здійснення, в яких використано принципи винаходу, і на доданих кресленнях, де: 1 Фіг. 1- H ЯМР спектр Сполуки I; Фіг. 2 - РХВР-хроматограма Сполуки I; Фіг. 3 - ПРД Сполуки I після дослідження стабільності (40 °C / 75 % відн. вол.), де верхня крива представляє J00286 після 6 тижнів при 40 °C / 75 % відносної вологості, і нижня крива представляє J00286 (Структура 1 вільної основи); Фіг. 4 - РХВР-хроматограма Сполуки I після дослідження стабільності; Фіг. 5 - фотокартка оптичної мікроскопії Сполуки I; Фіг. 6 - запис ТГА / ДСК Сполуки I при 10 °C / хв, де верхня крива являє масовий відсоток як функцію температури, і нижня крива представляє тепловий потік як функцію температури; Фіг. 7 і 8 - криві ГСП Сполуки I при 25 °C, де на Фіг. 7 показані два цикли сорбції та десорбції, і на Фіг. 8 показана зміна маси як функція часу і відносної вологості, яка змінюється, де в момент часу, рівний нулю, верхня крива представляє цільову відносну вологість, і нижня крива представляє зміну маси (на сухій основі); Фіг. 9 - ПРД високого розширення Сполуки I; Фіг. 10 - ПРД Сполуки I після дослідження ГСП, де верхня крива представляє J00286 після ГСП при 25 °C, і нижня крива представляє J00286 (Структура 1 вільної основи); 1 Фіг. 11 H ЯМР-спектр поліморфа цитрату структури 1 Сполуки I; Фіг. 12 - РХВР-хроматограма поліморфа цитрату структури 1 Сполуки I; Фіг. 13 - ПРД високого розширення поліморфа цитрату структури 1 Сполуки I; Фіг. 14 - фотокартка оптичної мікроскопії поліморфа цитрату структури 1 Сполуки I; Фіг. 15 - запис ТГА / ДСК при 10 °C / хв поліморфа цитрату структури 1 Сполуки I, де верхня крива представляє масовий відсоток як функцію температури, і нижня крива представляє тепловий потік як функцію температури; Фіг. 16 і 17 - криві ГСП при 25 °C поліморфа цитрату структури 1 Сполуки I, де Фіг. 16 показує два цикли сорбції та десорбції, при чому при 40 % цільової відносної вологості верхня крива представляє сорбцію циклу 1, друга крива представляє десорбцію циклу 1, середня крива представляє десорбцію циклу 2, четверта крива представляє сорбцію циклу 2, і нижня крива представляє сорбцію циклу 3; і Фіг. 17 показує зміну маси як функцію часу і відносноу вологість, яка змінюється, де в момент часу, рівний 1000, верхня крива представляє цільову відносну вологість і нижня крива представляє зміну маси (на сухій основі); Фіг. 18 - ПРД поліморфа цитрату структури 1 і поліморфа фумарату структури 2 сполуки I після дослідження ГСП; 1 Фіг. 19- H ЯМР-спектр поліморфа фумарату структури 2 Сполуки I; Фіг. 20 - РХВР-хроматограма поліморфа фумарату структури 2 Сполуки I; Фіг. 21 - ПРД високого розширення поліморфа фумарату структури 2 Сполуки I; Фіг. 22 - фотокартка оптичної мікроскопії поліморфа фумарату структури 2 сполуки I; Фіг. 23 - запис ТГА / ДСК при 10 °C / хв поліморфа фумарату структури 2 Сполуки I, де верхня крива представляє масовий відсоток як функцію температури, і нижня крива представляє тепловий потік як функцію температури; Фіг. 24 і 25 - криві ГСП при 25 °C поліморфа фумарату структури 2 Сполуки I, де Фіг. 24 показує два цикли сорбції та десорбції, і де при 40 % цільової відносної вологості верхня крива представляє сорбцію циклу 1, друга крива представляє десорбцію циклу 1, середня крива представляє сорбцію циклу 2, четверта крива представляє десорбцію циклу 2, і нижня крива представляє сорбцію циклу 3; і Фіг. 25 показує зміну маси як функцію часу і відносну вологість, яка змінюється, де в момент часу, рівний 700, верхня крива представляє цільову відносну вологість і нижня крива представляє зміну маси (на сухій основі); Фіг. 26 - порівняння між експериментальною ПРД структури 1 вільної основи і вирахованої ПРД структурою форми 1, де верхня крива - експериментальна ПРД, і нижня крива - вирахувана ПРД; 3 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 27 - ПРД поліморфа бесилату структури 1 Сполуки I і форми 1 вільної основи, де верхня крива - еталон бесилату структури 1, середня крива - структура 1 бесилату і форма 1 вільної основи, і нижня крива - J00286 (структура 1 вільнї основи); Фіг. 28 - ПРД поліморфа бесилату структури 1 Сполуки I, отриманого за допомогою гарячої фільтрації, і суміші поліморфа бесилату структури 1 Сполуки I і форми 1 вільної основи, отриманої за допомогою фільтрації при кімнатній температурі, де верхня крива - бесилат структури 1 і форма 1 вільної основи, відфільтровані при кімнатній температурі, середня крива бесилат структури 1, відфільтрований при 50 °C, і нижня крива - J00286 (структура 1 вільної основи); Фіг. 29 - запис ТГА / ДСК при 10 °C / хв поліморфа фумарату структури 1 Сполуки I, де верхня крива представляє масовий відсоток як функцію температури, і нижня крива представляє тепловий потік як функцію температури; 1 Фіг. 30- H ЯМР-спектр поліморфа фумарату структури 1 Сполуки I; Фіг. 31 - дані ПРД, зібрані під час скринінгу поліморфа солі фумарату; Фіг. 32 - дані ПРД, зібрані під час скринінгу поліморфа солі цитрату; 1 Фіг. 33- H ЯМР-спектр поліморфа фумарату структури 1 Сполуки I, отриманий препаративно; Фіг. 34 - ПРД поліморфа фумарату структури 1 Сполуки I; Фіг. 35 - запис ТГА / ДСК при 10 °C / хв поліморфа фумарату структури 1 Сполуки I, де верхня крива представляє масовий відсоток як функцію температури і нижня крива представляє тепловий потік як функцію температури; Фіг. 36 - порівняння ТГА / ДСК при 10 °C / хв поліморфа фумарату структури 1 і фумарату структури 2 Сполуки I, і поліморфа цитрату структури 1 і цитрату структури 2 сполуки I; 1 Фіг. 37- H ЯМР-спектр поліморфа цитрату структури 2 Сполуки I, отриманий препативно; і Фіг. 38 - запис ТГА / ДСК при 10 °C / хв поліморфа цитрату структури 2 Сполуки I, де верхня крива представляє масовий відсоток як функцію температури, і нижня крива представляє тепловий потік як функцію температури. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0027] Хоча в цьому документі представлені та описані переважні варіанти здійснення даного винаходу, фахівцям у даній галузі техніки буде очевидно, що такі варіанти здійснення представлені тільки для прикладу. Фахівцям в даній галузі техніки будуть очевидні численні варіації, зміни та заміщення, що не порушують суть винаходу. Слід розуміти, що різні альтернативи описаних тут варіантів здійснення винаходу можуть бути застосовані при здійснюванні винаходу на практиці. Мається на увазі, що обсяг винаходу визначений в формулі винаходу, що пропонується, і що вона охоплює способи і структури в рамках пунктів формули винаходу та їх еквівалентів. [0028] Одним з основних досягнень у дослідженні раку є клінічне підтвердження ліків, спрямованих на молекулярний рівень, що інгібують активність протеінкіназ. Невеликі молекули інгібіторів кінази, які зараз схвалені при онкологічних показаннях, включають іматиніб, гефітиніб, ерлотиніб, сорафеніб, сунітініб і дасатініб (Baselga J., Science, 2006, 312, 1175-1178). Ряд кіназ, таких як JAK2, FLT3 і CDK2, є багатообіцяючими мішенями для фармакологічного втручання у тверді пухлини, гематологічні злоякісності, міелопроліферативні порушення і незлоякісні проліферативні порушення, такі як келоїди. Янускінази (JAK) є родиною цитоплазматичних тирозинкіназ, що складаються з JAK1, JAK2, JAK3 і Tyk2. Вони відіграють ключову роль в сигнальних шляхах численних цитокінів, гормонів і факторів росту (Rawlings JS et al, J. Cell Sci., 2004, 117, 1281-1283). Їх внутрішньоклітинні субстрати включають родину білків, що мають назву "перетворювач сигналу і активатор транскрипції" (STAT). Шляхи JAK-STAT, за допомогою належних дій лігандів, що регулюють важливі фізіологічні процеси, такі як імунна відповідь на віруси, еритропоез, лактація, ліпідний гомеостаз і т.д. Однак дисфункціональні сигнали, що викликаються величезним числом факторів, призводять до патофізіологічних станів, таким як алергія, астма, ревматоїдний артрит, важкий комбінований імунодефіцит, гематологічні злоякісності і т.д. Зокрема, мутації в JAK2 пов'язують з міелопроліферативними порушеннями (включаючи поліцитемію вера, тромбоцітемію неясної етиології і ідіопатичний міелофіброз) і широкою гамою лейкемій та лімфом (Percy MJ ef al, Hematol. Oncol., 2005, 23, 91-93). Що важливо, міелопроліферативні порушення відносяться до області незадоволеної медичної потреби, де деякі режими лікування не оновлювались впродовж останніх десятиліть (Schafer Al, Blood, 2006, 107, 4214-4222). [0029] Міелопроліферативні порушення (МПН) належать до групи гематологічних злоякісних, що виникають внаслідок клональної експансії мутованих стовбурових клітин-попередників у кістковому мозку. Документально підтверджений зв'язок одного МПН, хронічної міелоїдної 4 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лейкемії, з філадельфійською хромосомою. Філадельфія-негативні МПН включають тромбоцітемію неясної етиології, поліцитемію вера і хронічний ідіопатичний мієлофіброз. В даний час ефективного лікування не існує. Нещодавнє відкриття того, що одна придбана соматична мутація в JAK2 здається відповідальною за багато особливостей цих МПН, обіцяє вплинути на діагностику та лікування пацієнтів з такими порушеннями і привести до додаткових досліджень джерел нерегульованого росту і функціонування клітин. До недавнього часу вважалось, що більшість МПН є рідкісними захворюваннями, але дослідження, що проводяться зараз, припускають набагато більше поширення. [0030] Тромбоцітемія неясної етиології є хронічним МПН, що відрізняється підвищеним числом циркулюючих тромбоцитів, глибокою гіперплазією мегакаріоцитів кісткового мозку, спленомегалією і клінічним розвитком, з перемежованими геморагічними або тромботичними епізодами, або і тими, і іншими. Наявні зараз варіанти лікування включають аспірин в невеликих дозах або речовини, що знижують тромбоцити, такі як анагрелід, інтерферон або гідроксимочевина. Ці режими лікування мають важкі побічні ефекти, які знижують якість життя пацієнтів. [0031] Поліцитемія вера є хронічним прогресуючим МПН, що відрізняється підвищеним гематокритним числом, збільшенням маси еритроцитів і зазвичай підвищеною кількістю лейкоцитів, підвищеною кількістю тромбоцитів і збільшеною селезінкою. Найбільш частою причиною захворюваності та смертності є схильніність пацієнтів з поліцитемією вера до розвитку загрозливих життю артеріальних і ве-нозних тромбозів. Варіанти лікування включають: флеботомію з аспірином у невеликих дозах або варіанти міелопридушуючої терапії, такі як гідроксимочевина, інтерферон або анагрелід. Знову таки, ці режими лікування не ідеальні через тяжкі побічні ефекти. [0032] Хронічний ідіопатичний міелофіброз (МФ) є хронічним злоякісним гематологічним захворюванням, що відрізняється збільшеною селезінкою, ступенями анемії, які змінюються, і низькою кількістю тромбоцитів, еритроцитами в периферичній крові, які нагадують краплі сліз, появою невеликих кількостей незрілих, ядровмісних еритроцитів і лейкоцитів у крові, ступенями фіброзу, які змінюються, в порожнині кісткового мозку (міелофіброзу) і присутністю клітин кісткового мозку за межами порожнини кісткового мозку (екстрамедулярний гемопоез або міелоїдна метаплазія). Теперішнє лікування направлене на купірування звичайних симптомів, анемії і симптоматичної спленомегалії. Варіанти лікування включають гідроксимочевини, інтерферон, талідомід з преднизоном і трансплантацію алогенних стовбурових клітин. МФ має найгірший прогноз з філадельфія-негативних МПН і являє область найбільшої незадоволеної медичної потреби. [0033] Крім цього, через його роль у сигнальному шляху ангіотензину Il, JAK2 також залучена в етиологію серцево-судинних захворювань, таких як застійна серцева недостатність і легенева гіпертензія (Berk BC et al, Circ. Res, 1997, 80, 607-616). Крім того, передбачувана роль JAK2 була продемонстрована в келоїдному патогенезі та може складати новий підхід до управління келоїдами (Lim CP et al, Oncogene, 2006, 25, 5416-5425). Ще одне потенційне застосування інгібіторів JAK2 полягає в лікуванні захворюваннях сітківки, оскільки було встановлено, що інгібірування JAK2 надає захисні ефекти на фоторецептори в структури миші з дегенерацією сітківки (Samardzija M et al, FASEB J., 2006, 10, 1096). [0034] Родина рецепторних тирозинкіназ Класу III (РТК), включаючи c-Fms, c-Kit, fms-подібну рецепторну тирозинкіназу 3 (FLT3) і отримані з тромбоцитів рецептори фактора росту (PDGFRfct і β), відіграє важливу роль у підтримці, зростанні і розвитку гемопоетичних та негемопоетичних клітин. Як відомо, надмірна експресія і активуючі мутації цих РТК залучені в патофізіологію різних видів раку людини як твердого, так і гематологічного походження (Hannah AL, Curr. Mol. Med., 2005, 5, 625-642). Про мутації FLT3 спочатку повідомляли як про внутрішнє тандемне подвоєння (FLT3/ITD) білямембранної доменкодуючої послідовності, були знайдені мутації, вилучення та вставки навколишнього D835 кодуючої послідовності (Parcells BW et al, Stem Cells, 2006, 24, 1174-1184). Мутації FLT3 є найбільш частими генетичними змінами, що повідомляються при гострій міелоїдній лейкемії (ГМЛ) і залучені в сигнальний шлях блоку автономної проліферації і диференціації в лейкозних клітинах (Tickenbrock L et al, Expert Opin. Emerging Drugs, 2006, 11, 1-13). Кілька клінічних досліджень підтвердили, що тандем FLT3/ITD сильно пов'язаний з поганим прогнозом. Оскільки хіміотерапія у високих дозах і трансплантація стовбурових клітин не можуть подолати несприятливі ефекти мутацій FLT3, розробка інгібіторів кінази FLT3 могла б привести до більш ефективної стратегії лікування лейкемії. [0035] Циклінзалежні кінази (CDK) являються серин-треонін кіназами, які грають важливі ролі в управлінні циклами клітин (CDK1, 2, 4 і 6), ініціації транскрипції (CDK7 і 9) і нейронної функції (CDK5) (Knockaert M et al, Trends Pharmacol. Sci., 2002, 23, 417-425). Аберації в CDK 5 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 клітинного циклу і їх партнерів-циклінів спостерігалися в різних типах пухлин, включаючи пухлини грудей, прямої кишки, печінки і мозку (Shapiro GI, J. Clin. Oncol., 2006, 24, 1770-1783). Вважають, що фармакологічне інгібування CDK1, 2, 4, 6 та / або 9 може дати новий терапевтичний варіант для пацієнтів з різними видами раку. Зокрема, одночасне інгібування CDK1, 2 і 9, як було нещодавно доведено, призводить до підвищеного апоптичного придушення клітин раку легень (H1299) і остеосаркоми (U2OS) порівняно з інгібуванням тільки однієї CDK (Cai D et al, Cancer Res, 2006, 66, 9270-9280). [0036] Відповідно, сполуки, які є інгібіторами кіназ, мають потенціал до створення подальших біологічно активних сполук, які, як можна було б очікувати, матимуть корисні, поліпшені фармацевтичні властивості при лікуванні станів або порушенння, пов'язаних з кіназами, таких як рак та інші проліферативні порушення. [0037] У цьому документі запропоновано сполуку 14-метил-20-окса-5,7,14,27тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза1(25),2,4,6,8, 10,12(26),16,21,23-декаена (Номер Chemical Abstracts [937270-47-8]; також відомої як TG02 або SB1317) і згадується в цьому документі як Сполука I. [0038] Сполука I являється потужним in vitro інгібітором CDK2, FLT3, JAK2 і JAK V617F з IC 50 менше 1 мкмоль. У клітинних аналізах Сполуки I проявляє GI 50 менше 1 мкмоль в клітинних лініях HL60, Colo205, HEL92.1.7, MV4-11 і DU145. Про синтез та біологічну активність Сполуки I йдеться в документі WO 2007/058628, який включений в повному обсязі шляхом посилання. Проте було встановлено, що фізико-хімічні властивості Сполуки I погані, наприклад, було встановлено, що розчинність у воді складає менше ніж 0,001 мг/мл, таким чином обмежуючи придатність Сполуки I в якості терапевтичної речовини. [0039] Один варіант здійснення пропонує сіль лимонної кислоти 14-метил-20-окса-5,7,14,27 тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза- 1(25),2,4,6,8, 10,12(26),16,21,23-декаена. [0040] Один варіант здійснення пропонує сіль фумарової кислоти 14-метил-20-окса-5,7,14,27 тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза -1(25),2,4,6,8, 10,12(26),16,21,23-декаена. [0041] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27 тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8, 10,12(26),16,21,23-декаена. [0042] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27 тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8, 10,12(26),16,21,23-декаена. [0043] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного фумарату 14-метил20-окса-5,7,14,27тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8, 10,12(26),16,21,23-декаена. [0044] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного фумарату 14-метил20-окса-5,7,14,27 тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8, 10,12(26),16,21,23-декаена. [0045] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27 тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, що має температуру плавлення 191 °C, яка визначена диференціальною скануючою калориметрією. [0046] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного фумарату14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло -[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, що має температуру плавлення 240 °C, яка визначена диференціальною скануючою калориметрією. [0047] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23 6 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 21,5°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 21,5° і 15,0°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 21,5°, 19,8° і 15,0°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, представленої на Фіг. 13. [0048] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного фумарату 14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 25,8°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 25,8° і 23,8°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 25,8°, 23,8° і 23.0°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, представленої на Фіг. 21. [0049] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 2 кристалічного цитрату 14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 20,6°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 20,6° і 24,5°. [0050] Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного фумарату 14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, що відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, яка має відображення при 2 тета = 14,9°. У ще одному варіанті здійснення композиція відрізняється порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має відображення при 2 тета = 7,1° і 14,9°. [0051] Один варіант здійснення пропонує сіль бензолсульфонової кислоти 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує структуру 1 кристалічного бесилату 14-метил20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена. [0052] Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного цитрату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного цитрату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12] гептакоза1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, по суті, яка не має будь-якої іншої твердофазної форми цитрату 14-метил-20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26), 16,21,23-декаена. [0053] Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного фумарату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного фумарату14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12, 6.18, 12] гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, по суті, яка не має будь-якої іншої твердофазної форми фумарату 14-метил-20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена. [0054] Один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, яка включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного бесилату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. Ще один варіант здійснення пропонує фармацевтичну композицію, по суті, яка не має будь-якої іншої твердофазної форми бесилату. [0055] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного цитрату14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. 7 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 [0056] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного цитрату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0057] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного фумарату14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12] гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0058] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного фумарату14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0059] Один варіант здійснення пропонує спосіб лікування проліферативного захворювання, що включає призначення терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що включає терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного бесилату14-метил-20окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12] гептакоза- 1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена. [0060] Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому проліферативним захворюванням є рак. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому рак є гематологічним або мілеопроліфератівним. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому рак є твердою пухлиною. Ще один варіант здійснення пропонує спосіб, в якому рак відрізняється підвищеними сигналами Flt3, CDK або JAK. Фармацевтичні композиції [0061] В даному документі запропоновані фармацевтичні композиції, що включають такі солі-адукти як цитрат, фумарат або бесилат Сполуки I в якості активного інгредієнта і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. У різних варіантах здійснення фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний наповнювач, носій, розчинник або їх суміш. [0062] В даному документі запропоновано фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного цитрату14-метил-20-окса-5,7,14,27тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12] гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, в якості активного інгредієнта і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. У різних варіантах здійснення фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний наповнювач, носій, розчинник або їх суміш. [0063] В даному документі запропоновано фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного цитрату14-метил-20-окса-5,7,14,27тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18,12] гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена, в якості активного інгредієнта і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. У різних варіантах здійснення фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний наповнювач, носій, розчинник або їх суміш. [0064] В даному документі запропоновано фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного фумарату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, в якості активного інгредієнта і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. У різних варіантах здійснення фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний наповнювач, носій, розчинник або їх суміш. [0065] В даному документі запропоновано фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість структури 2 кристалічного фумарату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, в якості активного інгредієнта і один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів або носіїв. У різних варіантах здійснення фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний наповнювач, носій, розчинник або їх суміш. [0066] В даному документі запропоновано фармацевтичні композиції, що включають терапевтично ефективну кількість структури 1 кристалічного бесилату 14-метил-20-окса5,7,14,27-тетраазатетрацикло-[19.3.1.12,6.18, 12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23декаена, в якості активного інгредієнта і один або більше фармацевтично прийнятних 8 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 наповнювачів або носіїв. У різних варіантах здійснення фармацевтична композиція включає фармацевтично прийнятний наповнювач, носій, розчинник або їх суміш. [0067] У цьому документі запропоновано фармацевтичні композиції в покритих плівкою лікарських формах, які включають поєднання активного інгредієнта і одного або кількох таблетуючих наповнювачів для формування ядра таблетки з використуванням відомих способів таблетування з подальшим нанесенням покриття на ядро. Ядра таблеток можуть бути виготовлені з використанням відомих способів гранулю-вання, наприклад, мокрого або сухого гранулювання, з, за вибором, подрібненням гранул і наступним пресуванням і нанесенням покриття. [0068] Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути представлені у формах одноразової дози або у формах багаторазової дози. Форма одноразової дози, що згадується в даному документі, відноситься до фізично окремих доз, які підходять для введення людям і тваринам і упакованим окремо, як відомо з рівня техніки. Кожна одноразова доза містить певну кількість активного інгредієнта, достатньої для отримання бажаного терапевтичного ефекту, разом з фармацевтичними носіями або наповнювачами, які вимагаються. Приклади форм одноразової дози включають ампули, шприци і окремо упаковані таблетки і капсули. Форми одноразової дози можуть бути введені їх частками або кратними. Форма багаторазової дози являється декількома формами ідентичних одноразових доз, упакованими в один контейнер для введення у відокремлюваній формі одноразової дози. Приклади форм багаторазової дози включають бульбашки або пляшечки таблеток або капсул. [0069] Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути введені відразу або кілька разів з інтервалами в часі. При цьому розуміється, що точне дозування і тривалість лікування можуть змінюватися залежно від віку, ваги і стану пацієнта і можуть бути визначені емпіричним шляхом з використанням відомих протоколів випробувань або шляхом екстраполяції з даних тестів або діагностики in vivo або in vitro. Також розуміється, що для будьякого конкретного індивідуума специфичні режими дозування повинні коректуватися з плином часу в залежності від індивідуальної потреби і професійної думки особи, що вводить або контролюючого введення композицій. [0070] У тому випадку, якщо стан пацієнта не покращується, на розсуд лікаря введення поєднань може здійснюватися хронічно, тобто, протягом продовженого періоду часу, включаючи тривалість життя пацієнта, щоб поліпшувати або іншим чином контролювати або обмежувати симптоми захворювання або стану пацієнта. У тому випадку, якщо стан пацієнта дійсно покращується, на розсуд лікаря введення поєднань може здійснюватися безперервно або може бути тимчасово призупинено на визначений період часу (тобто, "відпочинок від ліків"). У деяких варіантах здійснення, якщо настало поліпшення стану пацієнта, при необхідності призначається підтримуюча доза. Згодом дозування або частота введення, або і те, і інше, можуть бути зменшені залежно від симптомів до рівня, при якому зберігається поліпшення хвороби, порушення або стану. [0071] Лікувальні дози звичайно можуть титруватися для оптимізації безпеки та ефективності. Зазвичай відношення доза-ефект з досліджень in vitro спочатку можуть дати корисну підказку по належним дозам для введення пацієнтові. Дослідження на моделях тварин також зазвичай можна використовувати як підказку по ефективним дозам для лікування відповідно до даного розкриття. У відношенні протоколів лікування слід розуміти, що доза, яка призначається, буде залежати від декількох факторів, включаючи конкретну речовину, що призначається, призначений тип введення, стан конкретного пацієнта і т.д. Визначення цих параметрів добре зрозуміло фахівцеві в даній галузі. Ці міркування, а також ефективні композиції і процедури введення добре відомі в даній галузі і описані в стандартних підручниках. [0072] Композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути введені як такі або в поєднанні з одним або кількома іншими активними інгредієнтами. [0073] Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути виконані в різних лікарських формах для перорального, парентерального, інтраназального, епідурального, сублінгвального, пульмонарного, локального, ректального, трансдермального або топікального введення. Фармацевтичні композиції також можуть бути виконані в лікарській формі модифікованого вивільнення, включаючи лікарські форми з відкладеним, розширеним, продовженим, стійким, пульсуючим, контрольованим, прискореним і швидким, цільовим, програмованим вивільненням і утриманням в шлунку. Ці лікарські форми можуть бути приготовані згідно з відомими способами і прийомами, які відомі фахівцям в даній галузі (дивіться: Remington: The Science і Practice of Pharmacy, вище; Modified-Release Drug Deliver 9 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Technology, Rathbone et al., Eds., Drugs and the Pharmaceutical Science, Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2002; Vol. 126). [0074] У різних варіантах здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути запропоновані у твердій, напівтвердій або рідкій лікарських формах для перорального введення. [0075] У використовуваному тут сенсі пероральне введення також включає букальне, лінгвальнн і сублінгвальне введення. Відповідні лікарські форми для перорального введення включають, але без обмеження, таблетки, капсули, пігулки, коржі, льодяники, пастилки, облатки, кульки, медичну жувальну гумку, гранули, порошки, шипучі або не шипучі порошки або гранули, розчини, емульсії, суспензії, вафлі, спреї, еліксири і сиропи. На додаток до активного інгредієнта (або інгредієнтів) фармацевтичні композиції можуть містити один або кілька фармацевтично прийнятних носіїв або наповнювачів, включаючи, але без обмеження, з'єднувачі, наповнювачі, розріджувачі, речовини, що викликають дезінтеграцію, змочуючі речовини, змащувальні речовини, речовини, що надають ковзання, речовини, що надають колір, інгібітори міграції барвника, підсолоджувачі та ароматизатори. [0076] В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути запропоновані як пресовані таблетки, таблетки, які ростираються в порошок, жувальні льодяники, швидкорозчинні таблетки, багаторазово пресовані таблетки або таблетки з ентеросолюбильним покриттям, цукровим покриттям або плівковим покриттям. Пігулки з ентеросолюбильним покриттям - це пресовані таблетки, покриті речовинами, які протистоять дії шлункової кислоти, але розчиняються або дезінтегруються в кишечнику, таким чином захищаючи активні інгредієнти від кислого середовища шлунка. [0077] Лікарські форми таблеток можуть бути приготовані з активного інгредієнта в порошковій, кристалічній або гранульованій формах, окремо або у поєднанні з одним або декількома носіями або наповнювачами, описаних у даному документі, включаючи з'єднувачі, дезінтегруючі речовини, полімери контрольованого вивільнення, змащувальні речовини, розріджувачі та/або барвники. Ароматизатори та підсолоджувачі особливо корисні при виготовленні жувальних таблеток і льодяників. [0078] Фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути запропоновані як м'які або тверді капсули, які можуть бути виготовлені з желатину, метилцелюлози, крохмалю або альгінату кальцію. Тверда желатинова капсула, також відома як капсула сухого наповнення (КСН), складається з двох секцій, одна з яких находить на іншу, таким чином повністю закриваючи активний інгредієнт. М'яка еластична капсула (МЕК) є м'якою сферичною оболонкою, такою як желатинова оболонка, яка пластифікована шляхом додавання гліцерину, сорбітолу або подібного поліола. Запропоновані в даному документі рідкі, напівтверді і тверді лікарські форми можуть бути укладені в капсулу. Відповідні рідкі та напівтверді лікарські форми включають розчини та суспензії в пропіленкарбонаті, рослинних оліях або тригліцеридах. [0079] В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути запропоновані як і шипучі або не шипучі гранули і порошки для перетворення в рідку лікарську форму. Фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі, які використовуються в не шипучих гранулах чи порошках, можуть вклю-чати розріджувачі, підсолоджувачі і змочуючі речовини. Фармацевтично прийнятні носії та наповнювачі, які використовуються в шипучих гранулах чи порошках, можуть включати органічні кислоти і джерело діоксиду вуглецю. [0080] У різних варіантах здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, можуть бути виконані як лікарська форма з модифікованим вивільненням. Використовуваний в даному документі термін "модифіковане вивільнення" відноситься до лікарської форми, в якої швидкість або місце вивільнення активного інгредієнта (або інгредієнтів) відрізняється від проміжної лікарської форми при введенні тим же способом. Лікарські форми з модифікованим вивільненням включають з відкладеним, розширеним, продовженим, стійким, пульсуючим, контрольованим, прискореним і швидким, цільовим, програмованим вивільненням та лікарські форми з утриманням в шлунку. Фармацевтичні композиції в лікарських формах з модифікованим вивільненням можуть бути приготовані з використанням пристроїв і способів модифікованого вивільнення, відомих спеціалістам в даній області, включаючи, але без обмеження, матричні пристрої контролюючого вивільнення, осмотичні пристрої контрольованого вивільнення, багаточасткові пристрої контрольованого вивільнення, іонообмінні смоли, ентеросолюбильні покриття, багатошарові покриття, мікросфери, ліпосоми та їх поєднання. Швидкість вивільнення активного інгредієнта також може бути модифікована шляхом зміни розміру часток активного інгредієнта (або інгредієнтів). 10 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклади модифікованого вивільнення включають, але без обмеження, ті, які описані в патентах США №: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 4,008,719; 5,674,533; 5,059,595; 5,591,767; 5,120,548; 5,073,543; 5,639,476; 5,354,556; 5,639,480; 5,733,566; 5,739,108; 5,891,474; 5,922,356; 5,972,891; 5,980,945; 5,993,855; 6,045,830; 6,087,324; 6,113,943; 6,197,350; 6,248,363; 6,264,970; 6,267,981; 6,376,461; 6,419,961; 6,589,548; 6,613,358 і 6,699,500. [0081] В інших варіантах здійснення фармацевтичні композиції, запропоновані в даному документі, в лікарській формі з проміжним вивільненням здатні вивільняти не менше ніж 75 % терапевтично активного інгредієнта або поєднання та/або відповідати вимогам до дезінтеграції або розчинення, що пред'являються до пігулок з проміжним вивільненням з конкретних лікарських речовин або поєднання, включених в ядро таблетки, як зазначено в USP XXII, 1990 (Фармакопея США). [0082] Термін "терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" є кількістю, достатньою для отримання сприятливих чи бажаних клінічних результатів. Ефективна кількість може бути введена за один або декілька прийомів. Ефективної кількості зазвичай достатньо для полегшення, зменшення, стабілізації, обернення, уповільнення або відкладання прогресування хворобливого стану. [0083] Приклади та препарати, представлені нижче, далі ілюструють сполуки даного розкриття і способи виготовлення таких сполук. При цьому розуміється, що обсяг даного розкриття жодним чином не обмежений обсягом наступних прикладів і препаратів. Приклади [0084] Дане розкриття далі проілюстровано наступними прикладами, які не повинні тлумачитися як такі, які якимось чином його обмежують. Експериментальні процедури для отримання даних описані нижче більш докладно. Розкриття було описано ілюстративно, і при цьому розуміється, що використана термінологія носить описуваний, а не обмежувальний характер. Загальні подробиці експериментів Подробиці про прилади та методології Порошкова рентгенівська дифракція (ПРД) [0085] Структури порошкової рентгенівської дифракції були отримані на дифрактометрі Bruker AXS C2 GADDS або дифрактометрі Bruker D8. [0086] Структури порошкової рентгенівської дифракції, отримані на дифрактометрі AXS C2 GADDS, були виконані з використанням випромінювання Cu Ka (40 кВ, 40 мА), автоматизованої стадії XYZ, лазерного відеомікроскопа для автоматичного позиціювання проби і детектора двомірної області HiStar. Рентгенівська оптика складається з одного багатошарового дзеркала Гебеля, з'єднаного з точковим коліматором 0,3 мм. Розходження пучка, тобто, ефективний розмір рентгенівського пучка на пробі, становило приблизно 4 мм. Був застосований режим безперервного сканування θ-θ при відстані від проби до детектора 20 см, що дає ефективний діапазон 2θ3,2° - 29,7°. Зазвичай на пробу діють рентгенівським пучком протягом 120 секунд. Для збору даних використовували програмне забезпечення GADDS для WNT 4.1.16, і дані проаналізували і представили з використанням Diffrac Plus EVA версії 9.0.0.2 або 13.0.0.2. Проби, аналізовані в умовах навколишнього середовища, були підготовлені як зразки на плоских пластинках із використанням отриманого порошку без розмелювання. Приблизно 1-2 мг проби злегка ущільнювали на скляній пластинці для отримання плоскої поверхні. [0087] Структури, отримані порошковою рентгенівською дифракцією на дифрактометрі Bruker D8, виконували з використанням випромінювання Cu Ka (40 кВ, 40 мА), гоніометра θ-2θ і при розходженні V4 з прийомними прорізами, монохроматора Ge і детектора Lynxeye. Експлуатаційні характеристики приладу перевірили з використанням сертифікованого еталонного корунду (NIST 1976). Для збору даних використовували програмне забезпечення Diffrac Plus XRD Commander версії 2.5.0, і дані проаналізували і представили із використанням Diffrac Plus EVA версії 11,0.0.2 або 13.0.0.2. Проби аналізували в умовах навколишнього середовища як зразки на плоских пластинках, використовуючи отриманий порошок. Приблизно 20 мг проби обережно помістили в порожнину, вирізану у полірованій, з нульовим фоном (510) кремнієвій пластині. Пробу повертали в її площині під час аналізу. Подробиці збору даних: • Кутовий діапазон: 2-42° 2θ • Величина кроку: 0,05° 2θ -1 • Час збору: 0,5 с.крок Рентгенівська дифракція на монокристалі (РДМК) [0088] Дані отримували на дифрактометрі Bruker AXS 1K SMART CCD, оснащеному охолоджуючим пристроєм Oxford Cryosystems Cryostream. Структури вирішували з використанням програм SHELXS або SHELXD і уточнювали програмою SHELXL як частина 11 UA 115523 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 пакету Bruker AXS SHELXTL. Якщо не вказано інше, атоми водню, прикріплені до вуглецю, розташовували геометрично і давали їм вписуватися з рухомим параметром ізотропного зміщення. Атоми водню, прикріплені до гетероатому, розташовували в диференціальному синтезі Фур'є, і давали їм вписуватися з рухомим параметром ізотропного зміщення. Ядерний магнітний резонанс (ЯМР) 1 [0089] H ЯМР-спектри отримували на приладі Bruker 400 МГц, оснащеному автоматичним пробовідбірником і керованому з пульта DRX400. Автоматизовані експерименти проводили з використанням програми ICON-NMR версії 4.0.4 (збірка 1) виконуваної разом з програмою Topspin версії 1.3 (з патчем рівня 8), використовуючи стандартні завантажені експерименти Bruker. Для непересічної спектроскопії дані отримували з використанням тільки програми Topspin. Проби готували в d6-DMSO, якщо не вказано інше. Автономний аналіз виконували з використанням програми ACD SpecManager версії 9.09 (збірка 7703). Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК) [0090] Дані ДСК отримували на приладі TA Instruments Q2000, оснащеному автоматичним 50-позиційним пробовідбірником. Калібрування на теплоємність виконували з використанням сапфіра, і калібрування на енергію та температуру виконували з використанням сертифікованого індію. Зазвичай 0,5-3 мг кожної проби в точковому алюмінієвому лотку -1 нагрівали зі швидкістю 10˚C/хв з 25 °C до 250 °C. Над пробою виконували продувку сухим -1 азотом з витратою 50 мл/хв . Приладом керувало програмне забезпечення Advantage for Q Series версії 2.8.0.392 і Thermal Advantage версії 4.8.3, і дані аналізували з викорис-тання програми Universal Analysis версії 4.3A. Термогравіметричний аналіз (ТГА) [0091] Дані ТГА збирали на приладі TA Instruments Q500 TGA, оснащеному автоматим 16позиційним пробовідбірником. Прилад калібрували на температуру з використанням сертифікованого алюмеля. Зазвичай 5-15 мг кожної проби поміщали в попередньо тарований -1 тигель на алюмінієвому лотку для ДСК і нагрівали зі швидкістю 10 °C/ хв з навколишньою -1 температурою до 250 °C. Над пробою виконували продувку азотом з витратою 60 мл/ хв . Приладом керувало програмне забезпечення Advantage for Q Series версії 2.8.0.392 і Thermal Advantage версії 4.8.3. Мікроскопія в поляризованому світлі (ПЛМ) [0092] Проби досліджували на мікроскопі Leica LM/DM в поляризованому світлі з цифровою відеокамерою для отримання зображень. Невелику кількість кожної проби поміщали на скляну пластинку, встановлювали в імерсійне масло і закривали скляним кожухом, окремі частки відокремлювали наскільки можливо. Пробу розглядали при збільшенні, яке підходило, і частково поляризованому світлі, пов'язаному з X спектрозональним фільтром. Гравіметрична сорбція парів (ГСП) [0093] Ізотерми сорбції отримували, використовуючи аналізатор сорбції власної вологи SMS DVS, керований програмним забезпеченням SMS Analysis Suite. Температуру проби підтримувати на 25 °C органами керування приладу. Вологість регулювали шляхом змішування -1 потоків сухого і мокрого азоту при сукупній витраті 200 мл/хв . Відносну вологість вимірювали каліброваним датчиком Rotronic (динамічний діапазон 1,0-100 % відн. вол.), який розташовувався поряд з пробою. Зміна маси (зменшення) проби як функцію % відн. вол. безперервно контролювали за допомогою мікровагів (точність ± 0,005 мг). Зазвичай 5-20 мг проби поміщали в тарований кошик із сітки з нержавіючої сталі в умовах навколишнього середовища. Пробу завантажували і вивантажували при 40 % відн. вол. і 25 °C (типові кімнатні умови). Ізотерму сорбції вологи отримували як зазначено нижче (2 сканування дають 1 повний цикл). Еталонну ізотерму отримували при 25 °C з інтервалами 10 % відн. вол. в діапазоні 0.590 % відн. вол. Пробу витягували після завершення ізотерми і повторного аналізу шляхом ПРД. 12 UA 115523 C2 Таблиця 1 Параметри способу для власних експериментів SMS DVS Параметри Адсорбція - Сканування 1 Десорбція / Адсорбція - Сканування 2 Інтервали (% відн. вол.) Число сканувань -1 Витрати (мл/хв ) Температура (°C) -1 Стабільність (°C/хв ) Час сорбції (годин) 5 10 Значення 40-90 85 - суха, суха - 40 10 2 200 25 0,2 6 Термодинамічна розчинність у воді [0094] Розчинність у воді визначали шляхом суспендування достатньої кількості сполуки у -1 воді, щоб отримати максимальну кінцеву концентрацію 210 мг / мл сполуки у формі без батьківських елементів. Суспензію приводили в рівновагу при 25 °C протягом 24 годин, потім вимірювали pH. Потім суспензію фільтрували через фільтр з скловолокна C в планшет з 96 лунками. Потім фільтрат розбавляли в 101 раз. Кількісний аналіз виконували за допомогою -1 РХВР у порівнянні з еталонним розчином приблизно 0,1 мг / мл в ДМСО. Закачували різні обсяги еталонного, розведеного і нерозведеного розчинів проби. Розчинність обчислювали, використовуючи області піків, визначені шляхом інтеграції піку, виявленого при тому ж часі утримання, що і головний пік в еталонному розчині. Таблиця 2 Параметри способу РХВР для вимірювань розчинності Тип способу: Колонка: Температура колонки (°C): Стандартні ін'єкції (пл): Контрольні ін'єкції (пл): Виявлені: довжина хвилі, полоса (нм): -1 Витрати (мл/хв ): Фаза A: Фаза B: Графік: 15 20 Зворотня фаза з градієнтним елююванням Phenomenex Luna, C18 (2) 5pm 50 × 4,6 мм 25 1, 2, 3, 5, 7, 10 1, 2, 3, 10, 20, 50 260,80 2 0,1 % ТФА в воді 0,085 % ТФА в ацетонітрилі Час (хв) % Фази A 0,0 95 1,0 80 2,3 5 3,3 5 3,5 95 4,4 95 % Фази B 5 20 95 95 5 5 [0095] Аналіз виконали на системі Agilent HP1 100 series, оснащеної детектором з діодними гратами, і з використанням програмного забезпечення ChemStation версії B.02.01-SR1. Визначення хімічної чистоти шляхом РХВР [0096] Аналіз чистоти виконали на системі Agilent HP1 100 series, оснащеної детектором з діодними гратами, і з використанням програмного забезпечення ChemStation версії B.02.01SR1. 13 UA 115523 C2 Таблиця 3 Параметри способу РХВР для визначення хімічної чистоти Подготовка проби: Колонка: Температура колонки (°C): Ін'єкція (пл): Виявлені: довжина хвилі, полоса (нм): -1 Витрати (мл/хв ): Фаза A: Фаза B: Графік: 5 0,6-3 мг/мл в ацетонітрилі: воді 1:1 по об'єму Phenomenex Luna C18 (2), 150 × 4,6 мм, 5 мкм 25 1-5 255, 90 1 0,1 %ТФА в воді 0,085 % ТФА в ацетонітрилі Час (хв) % Фази A 0 95 25 5 25.2 95 30 95 % Фази B 5 95 5 5 Іонна хроматографія (ІХ) [0097] Дані отримували на приладі Metrohm 861 Advanced Compact IC (для аніонів) із використанням програмного забезпечення IC Net версії 2.3. Точно відважені проби готували як вихідні розчини в ДМСО і розбавляли 1:9 або ДМСО або водою перед випробуванням. Кількісний аналіз виконували шляхом порівняння з еталонними розчинами відомої концентрації аналізованого іона. Таблиця 4 Параметри способу РХВР для аніонної хроматографії Тип способу Колонка: Температура колонки (°C): Ін'єкція (мкл): Виявлені: -1 Витрати (мл/хв ): Елюент: Аніонний обмін Metrosep A Supp 5 – 250 (4,0 × 250 мм) Оточуюча 20 Детектор провідності 0,7 3,2 мм карбоната натрія, 1,0 мм карбоната натрія-водню в 5 % водному ацетоні. 10 15 20 25 Визначення та прогноз pKa [0098] Дані збирали на приладі Sirius GlpKa з приєднаним D-PAS. Вимірювання виконували при 25 °C у водному розчині шляхом ультрафіолетового випромінювання і в сумішах метанола з водою шляхом потенціометрії. Титровані середовища коректували по іонній силі за допомогою 0,15 моль KCl (водного). Значення в сумішах метанолу з водою коректували до 0 % співрозчинника за допомогою екстраполяції Ясуда-Шедловські. Дані уточнювали, використовуючи програмне забезпечення Refinement Pro версії 2.2. Прогноз значення pKa був зроблений з використанням прогнозного програмного забезпечення ACD pKa версії 12. Визначення Log P [0099] Дані збирали шляхом потенціометричного титрування на приладі Sirius GlpKa, використовуючи три співвідношення октанол/вода зі скоригованою іонною силою для одержання значень Log P, Log Pion і Log D. Дані уточнювали, використовуючи програмне забезпення Refinement Pro версії 2.2. Прогноз значення Log P був зроблений з використанням програмного забезпечення ACD версії 12. Приклад 1: Процеси синтезу 14-метил-20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26),16,21,23-декаена (Сполука I) Про синтез вільної основи Сполуки I повідомлялося в документі WO 2007/058628, який включений в повному обсязі шляхом посилання. Додаткові способи синтезу Сполуки I представлені нижче. 14 UA 115523 C2 Схема 1 - Синтез Сполуки I 5 10 15 [00100] Як показано на Схемі 1,2,4-дихлорпіримідин (1) піддали опосередкованій паладієм (II) реакції перехресної взаємодії с 3-гідроксифенілборною кислотою (2), щоб отримати 4заміщений піримідин 3. Після алкилування 1-бромо-3-бутеном була виконана конденсація аниліном 7, забезпечуваним трицикличним алкеном 8. Після того, як сполука 8 була піддана реакції обміну шляхом замикання кільця, отримали Сполуку I, яка була виділена як гідрохлоридна сіль. Схема 2 - Синтез проміжного 7 [00101] На Схемі 2 показаний синтез аніліну 7. 3-нітробензальдегід піддали відновлювальному амінуванню N-метилаліламіном, щоб отримати амін 6. Відновлення нітрогрупи за допомогою SnCl2 дало анилін 7. Схема 3 - Синтез Сполуки I 15 UA 115523 C2 5 10 [00102] Альтернативний синтез Сполуки I представлений на Схемі 3, алкільовані 3гідроксифенілборної кислоти 1-бромо-3-бутеном з подальшою опосередкованою паладієм (II) реакцією перехресної сполуки із сполукою 2,4-дихлорпіримідин 2-хлорпіримідин 4. Конденсація аниліном 7 дала трициклічний діен 8. Вплив на сполуку 8 реакцією обміну для замикання кільця дало Сполуку I, яка була виділена як цитратна сіль. Приклад 2: Визначення характеристик 14-метил-20-окса-5,7,14,27-тетраазатетрацикло[19.3.1.12,6.18,12]гептакоза-1(25),2,4,6,8,10,12(26), 16,21,23-декаена (Сполука I) [00103] У наведеній нижче Таблиці підсумовані характеристики вільної основи Сполуки I. Таблиця 5 Зведені характеристики вільної основи Сполуки I. Експеримент 1 H-ЯМР (400 МГц, ДМСО, d6) Чистота за РХВР Стабільність за ПРД (40 °C / 75 % відн. вол.) Чистота за РХВР після встановлення рівноваги (40 °C / 75 % відн. вол.) Оптична мікроскопія ТГА/ДСК на швидкості 10 °C/хв ГСП при 25 °C Термодинамічна стабільність в воді Зауваження 1 H-ЯМР-спектр збігся з запропонованою структурою. 96,8 % - 3 основних домішки були виміряні в області 2,01, 0,51 і 0,35 %. Матеріал був кристалічний, і дифракційна картина відповідала Структурі1 вільної основи. У камері вологості не спостерігалося змін після зберігання проби при 40° C і 75 % відн. вол. протягом 6 тижнів. Після 6 тижнів у камері вологості чистоту Сполуки I виміряли в області 97,0 %. Чотири основних домішки були виміряні в області 1,87; 0,37 і 0,30 %. Матеріал показує подвійне променезаломлення в поляризованому світлі; частинки мають голчасту морфологію. Розплав продукту був зареєстрований при 181 °C і був пов'язаний з невеликою втратою маси при ТГА в 0,24 % по масі (до розкладання, приблизно, 250° C). Було виявлено невелике ендотермічне плече, яке може бути пов'язане з присутністю кристалічної хімічної домішки, іншою кристалічною фазою вільної основи Сполуки I або з вивільненням залишкового розчинника. ГСП-аналіз був виконаний при 25 °C. Явище гідратації не спостерігалося, і ізотерми показали різницю менше 7,5 мас. % між 0 і 90 % відносної вологості. Після експерименту ніяких змін в картині ПРД (структура 1 вільної основи) виявлено не було. Нерозчинено