Похідні амідоалкілпіперидину та амідоалкілпіперазину, корисні для лікування розладів нервової системи

1. Сполука формули 2 (19) 1 3 75899 4 рупи, аміногрупи, C1-C4-алкіламіногрупи або ді(C1двома замісниками, незалежно вибраними з C1-C4C4-алкіл)аміногрупи; алкілу, C1-C4-алкоксигрупи або трифторметилу; де R6 та R7 є кожний незалежно вибраним із групи, тоді R3 є вибраним з групи, яка складається з арияка складається з гідрогену, C1-4-алкілу, арилу, лу та гетероарилу; де арил або гетероарил може аралкілу, C3-8-циклоалкілу, гетероарилу, гетероцибути при необхідності заміщеним одним замісниклоалкілу, C(O)-C1-6-алкілу, C(O)арилу, C(O)-C3-8ком, незалежно вибраним із C1-C4-алкілу або трициклоалкілу, C(О)-гетероарилу та C(O)фторметилу; гетероциклоалкілу; де арил, аралкіл, циклоалкіл, та її фармацевтично прийнятні солі. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що гетероарил або гетероциклоалкіл може бути при необхідності заміщеним одним або двома замісниX є вибраним із групи, яка складається з CH та N; ками, незалежно вибраними з галогену, гідроксигm є 1; рупи, C1-C4-алкілу, C1-C4-алкоксигрупи, трифторR1 є вибраним з групи, яка складається з гідрогену метилу, трифторметоксигрупи, нітрогрупи, та C1-C4-алкілу; ціаногрупи, аміногрупи, C1-C4-алкіламіногрупи або R2 є вибраним з групи, яка складається C1-C4ді(C1-C4-алкіл)аміногрупи; алкілу, арилу, аралкілу, C3-C8-циклоалкіл-C1-4R4 є вибраним з групи, яка складається з арилу, алкілу та гетероарилу; де арил або аралкіл може гетероарилу та гетероциклоалкілу; де арильна бути при необхідності заміщеним одним або двома група може бути при необхідності заміщеною одзамісниками, незалежно вибраними з галогену, ним або двома замісниками, незалежно вибранигідроксигрупи, C1-C4-алкілу, C1-C4-алкоксигрупи, ми з галогену, гідроксигрупи, C1-C4-алкілу, C1-C4трифторметилу, трифторметоксигрупи, ді(C1-C4алкоксигрупи, трифторметилу або аміногрупи; алкіл)аміногрупи або гетероциклоалкілу; при умові, що, коли а є 0; X є CH; m є 1; L1 є CH2; як альтернативний варіант, R1 та R2 узяті разом з R3 є фенілом; n є 0; та R4 є фенілом, де група феатомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть нілу може бути при необхідності заміщеною одним утворювати п„яти – шестичленну моноциклічну замісником, вибраним із галогену, гідроксигрупи, кільцеву структуру, вибрану з групи, що складаC1-C4-алкілу, C1-C4-алкоксигрупи, трифторметилу ється з піролідинілу, піперидинілу або морфолініабо аміногрупи; та де група R4 є зв„язаною з грулу; пою R3 у пара-положенні; R3 є вибраним з групи, яка складається з арилу та 1 2 тоді R та R є кожний незалежно вибраним з гругетероарилу; де арил або гетероарил може бути пи, яка складається з гідрогену, C2-C4-алкілу, арипри необхідності заміщеним замісником, вибраним лу, аралкілу, C3-C8-циклоалкіл-C1-4-алкілу, гетероіз C1-C4-алкілу або трифторметилу; арилу та гетероциклоалкілу; де арил, аралкіл або L2 є вибраним із групи, яка складається з C1-C4гетероарил може бути при необхідності заміщеним алкілу, C2-C6-алкенілу, C2-C6-алкінілу, NH-C1-C4одним або двома замісниками, незалежно вибраалкілу, C1-C4-алкіл-N(C1-C4-алкіл)-C1-C4-алкілу та ними з галогену, гідроксигрупи, C1-C4-алкілу, C1C1-C4-алкіл-N(C(O)C1-C4-алкіл)-C1-C4-алкілу; C4-алкоксигрупи, трифторметилу, трифторметокпри умові, що, коли а є 0; X є CH; m є 1; L1 є CH2; сигрупи, C1-C4-алкіламіногрупи, ді(C1-C4R3 є фенілом; n є 0; та R4 є фенілом, де група феалкіл)аміногрупи або гетероциклоалкілу; нілу може бути при необхідності заміщеною одним як альтернативний варіант, R1 та R2 узяті разом з замісником, вибраним із галогену, гідроксигрупи, атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть C1-C4-алкілу, C1-C4-алкоксигрупи, трифторметилу утворювати п„яти – шестичленну моноциклічну або аміногрупи, та де група R4 є зв„язаною з грукільцеву структуру, вибрану з групи, що складапою R3 у пара-положенні; ється з піролідинілу, піперидинілу, піперазинілу, тоді R1 є вибраним з групи, яка складається з гідморфолінілу та тіоморфолінілу; рогену та C2-C4-алкілу; при подальшій умові, що, коли а є 0; X є N; m є 1; R2 є вибраним з групи, яка складається з C2-C41 2 2 4 L є CH2; Y є C(O); n є 1; L є O; R є фенілом, де алкілу, арилу, аралкілу, C3-C8-циклоалкіл-C1-4феніл може бути при необхідності заміщеним одалкілу та гетероарилу; де арил або аралкіл може ним або двома замісниками, незалежно вибранибути при необхідності заміщеним одним або двома ми з галогену, гідроксигрупи, C1-C4-алкілу, C1-C4замісниками, незалежно вибраними з галогену, алкоксигрупи, трифторметилу або аміногрупи; а R1 гідроксигрупи, C1-C4-алкілу, C1-C4-алкоксигрупи, та R2 є кожний незалежно вибраним із групи, яка трифторметилу, трифторметоксигрупи, ді(C1-C4складається з гідрогену та C1-4-алкілу; алкіл)аміногрупи або гетероциклоалкілу; тоді R3 є вибраним з групи, яка складається з арияк альтернативний варіант, R1 та R2 узяті разом з лу та гетероарилу, іншого за тієнопіридиніл; де атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть арил або гетероарил може бути при необхідності утворювати п„яти – шестичленну моноциклічну заміщеним одним або двома замісниками, незакільцеву структуру, вибрану з групи, що складалежно вибраними з C1-C4-алкілу, трифторметилу ється з піролідинілу, піперидинілу та морфолінілу; або –(L2)n-R4; та її фармацевтично прийнятні солі. 3. Сполука за п. 2, яка відрізняється тим, що при подальшій умові, що, коли R1 та R2 є кожний 10 незалежно вибраним із групи, яка складається з R є вибраним із групи, яка складається з метилу 1 2 гідрогену та C1-4-алкілу або R та R , узяті разом з та бензилу; атомом нітрогену, з яким вони зв„язані, утворюють L1 є вибраним із групи, яка складається з CH2 та 1 морфолініл або піролідиніл; а є 0; X є N; m є 1; L є CH2CH2; CH2; Y2 є C(O); n є 0; та R4 є фенілом, де феніл R2 є вибраним із групи, яка складається з -CH2-(3може бути при необхідності заміщеним одним або трифторметилфеніл), -CH2-циклогексилу, -CH2(3,5-диметоксифеніл), -CH2-(4 5 75899 6 трифторметилфеніл), -CH2-(3,5дитрифторметилфеніл), 3-трифторметоксифенілу, -CH2-(4-диметиламінофеніл), фенілу, бензилу, 2фторфенілу, 4-фторфенілу, 2,4-дифторфенілу, 2,6-дифторфенілу, 4-гідроксифенілу, 4диметиламінофенілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4піридилу, 4-піридилметилу, 4-морфолінілфенілу, 4-піперидинілфенілу, метилу, ізопропілу, 4метоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, 2піримідинілу, 4-піримідинілу, 5-хінолінілу, 6хінолінілу та 8-хінолінілу; як альтернативний варіант, R1 та R2 узяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати п„яти – шестичленну моноциклічну кільцеву структуру, вибрану з групи, що склада, ється з піролідинілу, піперидинілу та морфолінілу; де R3 є вибраним із групи, яка складається з фенілу, R2 є вибраним із групи, яка складається з -CH2-(3метилфенілу, трифторметилфенілу, 4-оксазолілу трифторметилфеніл), -CH2-циклогексилу, -CH2та 3-(2-трифторметилфурил); (3,5-диметоксифеніл), -CH2-(42 L є вибраним із групи, яка складається з 2трифторметилфеніл), -CH2-(3,5дитрифторметилфеніл), -CH2-(4, 3, 4, 5диметиламінофеніл), фенілу, 2-фторфенілу, 4фторфенілу, 2,4-дифторфенілу, 2,6, 2, 3, 2дифторфенілу, 3-трифторметилфенілу, 4трифторметилфенілу, 4-гідроксифенілу, 4,3, 4, 2-CH2CH2, 3-CH2метоксифенілу, бензилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2CH2, 4-CH2-CH2, NH-CH2, CH2-N(CH3)-CH2, CH2піримідинілу, 4-піримідинілу, 5-хінолінілу, 6N(CH3)-CH2CH2, CH2-N(C(O)CH3)-CH2 та CH2хінолінілу, 8-хінолінілу, 4-(диметиламіно)фенілу, 4N(C(O)CH3)-CH2CH2; морфолінілфенілу, 4-піридилметилу та 4R4 є вибраним із групи, яка складається з фенілу, піперидилфенілу; 1-нафтилу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 3L2 є вибраним із групи, яка складається з 2гідроксифенілу, 2-метилфенілу, 3-амінофенілу, 4, 3, 4, 5метоксифенілу, 4-хлорфенілу, 2-тієнілу, 3-тієнілу, 3,5-ди(трифторметил)фенілу, 1-імідазолілу, 2бензімідазолілу, 1-піролідинілу, 2-фурилу та 2, 2, 3, 4тетрагідрофурилу; при умові, що, коли а є 0; X є CH; L1 є CH2; R3 є , 2,3, 2-CH2CH2, 3фенілом; n є 0; та R4 є фенілом, 4-хлорфенілом, 3CH2-CH2, 4-CH2-CH2, NH-CH2, 4-(CH2-N(CH3)-CH2), гідроксифенілом, 2-метилфенілом, 44-(CH2-N (CH3)-CH2CH2), 4-(CH2-N(C(O)CH3)-CH2) метоксифенілом або 3-амінофенілом; та де група та 4-(CH2-N(C(O)CH3)-CH2CH2); R4 є зв„язаною з групою R3 у пара-положенні; R4 є вибраним із групи, яка складається з фенілу, тоді R1 є вибраним з групи, яка складається з гід3-фенілу, 5-фенілу, 4-хлорфенілу, 3рогену та C2-C4-алкілу; гідроксифенілу, 3-(2-метилфеніл), 3-(3R2 є вибраним із групи, яка складається з -CH2-(3амінофеніл), 2-піридилу, 3-піридилу, 3-(3-піридил), трифторметилфеніл), -CH2-циклогексилу, -CH24-піридилу, 3-(3-тієніл), 3,5(3,5-диметоксифеніл), -CH2-(4ди(трифторметил)фенілу, 1-піролідинілу, 2трифторметилфеніл), -CH2-(3,5фурилу, 1-нафтилу, 2-тієнілу, 1-імідазолілу, 2дитрифторметилфеніл), 3-трифторметоксифенілу, бензімідазолілу та 2-тетрагідрофурилу; -CH2-(4-диметиламінофеніл), фенілу, бензилу, 2та її фармацевтично прийнятні солі. фторфенілу, 4-фторфенілу, 2,4-дифторфенілу, 5. Сполука за п. 3 формули 2,6-дифторфенілу, 4-гідроксифенілу, 4диметиламінофенілу, 2-піридилу, 3-піридилу, 4піридилу, 4-піридилметилу, 4-морфолінілфенілу, 4-піперидинілфенілу, ізопропілу, 4-метоксифенілу, 4-трифторметилфенілу, 2-піримідинілу, 4піримідинілу, 5-хінолінілу, 6-хінолінілу та 8хінолінілу; як альтернативний варіант, R1 та R2 узяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть утворювати п„яти – шестичленну моноциклічну кільцеву структуру, вибрану з групи, що складається з піролідинілу, піперидинілу та морфолінілу; та її фармацевтично прийнятні солі. 4. Сполука за п. 3 формули , 7 75899 8 де X є вибраним із групи, яка складається з CH та N; R1 є вибраним з групи, яка складається з гідрогену R2 є вибраним із групи, яка складається з фенілу, та метилу; 4-гідроксифенілу, 2-фторфенілу, 4-фторфенілу та R2 є вибраним із групи, яка складається з ізопропі2,4-дифторфенілу; лу, фенілу, 2-фторфенілу, 4-фторфенілу, 2,4L2 є вибраним із групи, яка складається з 3дифторфенілу, 2,6-дифторфенілу, 3-піридилу, 4піролідинілу, 4-(диметиламіно)фенілу та 4, 4, 2, 3, морфолінілфенілу; як альтернативний варіант, R1 та R2 узяті разом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть 4, 4-(CH2-N(CH3)-CH2CH2), 4-(CH2утворювати п„яти – шестичленну моноциклічну N(CH3)-CH2) та 3-NH-CH2; кільцеву структуру, вибрану з групи, що складаR4 є вибраним із групи, яка складається з 2ється з 1-піролідинілу, 1-піперидинілу та 1піридилу, 4-піридилу, 4-піролідинілу, 2-фурилу, 1морфолінілу; нафтилу та 3,5-ди(трифторметил)фенілу; 3 R є вибраним із групи, яка складається з фенілу та її фармацевтично прийнятні солі. та 3-(2-трифторметилфурил); 8. Сполука за п. 7, яка відрізняється тим, що Х є n є цілим числом від 0 до 1; 2 СН, R2 є фенілом, L2 є 3, R4 є 2L є вибраним із групи, яка складається з 2піридилом, та її фармацевтично прийнятні солі. 9. Фармацевтична композиція, яка містить фарма, 3, 2, 3цевтично прийнятний носій та сполуку за п.1. 10. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, при якому змішують сполуку за п.1 та фармацев, 3-CH2-CH2 та NH-CH2; тично прийнятний носій. 4 R є вибраним із групи, яка складається з фенілу, 11. Спосіб лікування захворювання нервової сис4-метоксифенілу, 4-хлорфенілу, 2-піридилу, 3теми у пацієнта, що потребує його, при якому ввопіридилу, 4-піридилу та 3,5дять пацієнту терапевтично ефективну кількість ди(трифторметил)фенілу; сполуки за п.1. та її фармацевтично прийнятні солі. 12. Спосіб за п.11, який відрізняється тим, що 6. Сполука за п. 3, вибрана з групи, яка складаєтьзахворювання нервової системи є вибраним із ся з: групи, що складається з депресії, слабоумства, N-феніл-1-[3-(2-піридинілетиніл)бензоїл]-4шизофренії, біполярного розладу, занепокоєння, піперидинацетаміду; блювання, мігрені, сверблячки, гострого болю, N-(2,4-дифторфеніл)-1-[3-(2невропатичного болю та порушень руху. піридинілетиніл)бензоїл]-4-піперидинацетаміду; 13. Спосіб лікування захворювання нервової сисN-феніл-4-[2-[(E)-2-(2-піридиніл)етиніл]бензоїл]-1теми у пацієнта, що потребує його, при якому ввопіперидинацетаміду; дять пацієнту терапевтично ефективну кількість N-феніл-4-[3-(2-піридиніл)етиніл)бензоїл]-1фармацевтичної композиції за п. 9. піперидинацетаміду; 14. Спосіб лікування захворювання нервової сисN-(4-гідроксифеніл)-1-[3-(2теми, вибраного з групи, яка складається з депрепіридинілетиніл)бензоїл]-4-піперидинацетаміду; сії та занепокоєння, у пацієнта, що потребує його, та її фармацевтично прийнятні солі. при якому вводять пацієнту терапевтично ефекти7. Сполука за п. 3 формули вну кількість сполуки за п.1. 15. Спосіб лікування захворювання нервової системи, вибраного з групи, яка складається з депресії та занепокоєння, у пацієнта, що потребує його, при якому вводять пацієнту терапевтично ефективну кількість фармацевтичної композиції за п. 9. 16. Спосіб лікування захворювання нервової системи, вибраного з групи, яка складається з депресії та занепокоєння, у пацієнта, що потребує його, при якому вводять пацієнту терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 8. , де 9 Даний винахід стосується нових похідних амідоалкіл-піперидину та амідоалкіл-піперазину, фармацевтичних композицій, які їх вміщують, та їх застосування для лікування захворювань нервової системи, таких як депресія, слабоумство, занепокоєння, біполярний розлад, шизофренія, блювота, мігрень, сверблячка, гострий біль, невропатичний біль та порушення руху. Сучасні фармакологічні терапії для лікування порушення спокою включають бензодіазепіни, модулятори рецептора серотоніну, СІПС (селективні інгібітори поглинання серотоніну) та інші. Жоден із цих класів лікарських засобів, за різними причинами, не може розглядатися як ідеальний. Бензодіазепіни є ліками, які найчастіше призначаються проти занепокоєння; вони демонструють відмінну ефективність та швидкий початок дії, але можуть викликати когнітивне погіршення, впливають на добову активність, та мають значний потенціал до звикання та неправильного застосування. Модулятори рецептора серотоніну, такі як азаперони, є, по суті прийнятними, але не такими ефективними, як бензодіазепіни. Селективні інгібітори поглинання серотоніну є ефективними для послаблення симптомів депресії та занепокоєння та є, по суті, прийнятними, але мають більш затриманий початок дії, ніж бензодіазепіни. Ідеальним засобом для лікування порушень спокою міг би бути той, що здатен впливати на патофізіологічні процеси, які лежать в основі порушень спокою. Він повинен швидко діяти та ефективно послаблювати симптоми занепокоєння, а також розлади панічного типу. Ідеальний засіб повинен також ефективно лікувати специфічні порушення спокою, такі як порушення, пов'язане з пост-травматичним стресом або генералізоване порушення спокою. Він повинен мати добрі сукупні показники побічних ефектів та мати низький потенціал до звикання, неправильного застосування та взаємодії ліків. Сучасні прийнятні опції фармакологічного лікування депресії, які включають модулятори серотоніну, селективні інгібітори поглинання серотоніну, трициклічні антидепресанти та інгібітори тірамінази, також не є ідеально обґрунтованими. Селективні інгібітори поглинання серотоніну, трициклічні антидепресанти та інгібітори моноамін оксидази призначаються найчастіше; вони пропонують хорошу ефективність, але мають повільний початок дії та значні побічні ефекти. Модулятори рецептора серотоніну, такі як азаперони, є по суті припустимими, але вони показують на виході тільки обмежений ефект антидепресантів у клінічних умовах. Хоча селективні інгібітори поглинання серотоніну взагалі є по суті припустимими та є ефективними для послаблення симптомів депресії та занепокоєння, селективні інгібітори поглинання серотоніну часто асоціюються зі значними побічними ефектами, такими як статева дисфункція та збільшення ваги тіла, що часто у результаті приводять до невідповідності та до самозупинення. Базуючись на попередніх клінічних дослідженнях, очікується, що антагоністи рецептора нейрокініну1 мають відносно швидкий початок фармакологічної дії, а також низький потенціал до побічних 75899 10 ефектів. Ідеальний засіб - антидепресант повинен бути таким, що лікує основну патофізіологію афективних захворювань. Він повинен давати швидкий початок дії та ефективне полегшення симптомів депресії. Він повинен мати добрі сукупні показники побічних ефектів та мати низький потенціал до звикання, неправильного застосування та взаємодії ліків. Потрібно, щоб при його застосуванні були відсутні седативний ефект, антихолінергічні ефекти, схильність до серцево-судинних захворювань, просудомна активність, і він не повинен стимулювати збільшення ваги тіла або статеву дисфункцію. Ефективність хімічних сполук для лікування порушень спокою та/або депресії може визначатися за допомогою тестування у природних умовах. Більш особливо, ефективність хімічних сполук для лікування порушень спокою та/або депресії може визначатися за допомогою вимірювання поведінкового ефекту (тремтіння голови) викликаного 1[2,5-диметокси-4-йодофеніл]-2-амінопропаном (DOI), ліками з дуже високим афінітетом як агоніст рецепторів 5-НТ2А/2С [Willins, D. L. та Meltzer, Η. Υ. J. Pharmacol. Exp. Ther. (1997), 282 стор.699-706], у мишей, яких обробляли хімічною сполукою, у порівнянні з мишами, яких обробляли індиферентною речовиною. Це тестування у природних умовах особливо корисно тому, що чуттєве до ліків, які регулюють провідні шляхи серотоніну або безпосередньо, або опосередковано. Дослідження [Sibille, Ε., та інші в Моl. Pharmacol. (1997), 52 стор.1056-1063] розкрили, що антидепресанти діють за допомогою знижувальної регуляції рецепторів 5-НТ2A та 5-НТ2С та, що інгібування антисенсибілізації у мишей пов'язано з ефектами антидепресантів. Таким чином, очікується, що сполуки, які інгібують тремтіння голови, мають терапевтичну корисність при лікуванні психіатричних захворювань, включаючи депресію, занепокоєння та шизофренію. Альтернативним варіантом, який широко застосовується у природних умовах для визначення ефективності хімічної сполуки для лікування порушень спокою та/або депресії, є піднесений хрестоподібний лабіринт (ПХЛ). Повністю кількісний комп'ютеризований піднесений хрестоподібний лабіринт має адекватність як модель занепокоєння з теоретичною основою та фармакологічними відкликами відомих транквілізаторів. Піднесений хрестоподібний лабіринт також має високу екологічну застосовність, тому що він вимірює безпосередні стереотипи поведінки у відповідь на взаємодію з навколишнім середовищем. Процедура для проведення дослідження з використанням піднесеного хрестоподібного лабіринту базується на природній відразі гризунів досліджувати відкриті та високі місця, а також їх уродженій тенденції до тігмотаксису. Коли пацюків вміщували у піднесений хрестоподібний лабіринт, вони мали нормальну тенденцію залишитися у закритих відгалуженнях лабіринту та уникали можливості потрапити до відкритих відгалужень. Тварини, яких обробляли типовими або атиповими транквілізаторами, показували підвищення затраченого часу (% Часу) у відсотковому відношенні та відсоток входжень (% 11 75899 12 Входжень) до відкритих відгалужень. Таким чином, незалежно вибраними з галогену, гідрокси групи, очікується, що сполуки, які індукують підвищення С1-6-алкілу, галогенованого С1-6-алкілу, С1-6% Часу та % Входжень у порівнянні з індиференталкокси групи, галогенованої С1-6-алкокси групи, ною речовиною, мають терапевтичну корисність нітро групи, ціано групи, аміно групи, С1-4при лікуванні психіатричних захворювань, вклюалкіламіно групи, ди(С1-4алкіл)аміно групи, С1-6чаючи депресію та занепокоєння. алкілсульфонілу, С1-6-алкокси-сульфонілу або гаShue та інші у Патенті США US №5,892,039 логенованого С1-6-алкілсульфонілу; розкривають похідні піперазину, корисні як антагоX є вибраним із групи, яка складається з СН, С ністи нейрокініну для лікування хронічних хвороб (C1-С6-алкіл) та N; дихальних шляхів, таких як астма. Таке та інші у m є цілим числом, вибраним з 0 та 1; міжнародній РСТ заявці W00/35915 розкривають L1 є вибраним із групи, яка складається з C1похідні піперазину, корисні для лікування та запоС6-алкілу; бігання хвороб, опосередкованих тахікініном. Y1 є вибраним із групи, яка складається з С (О) Himmelsbach та інші у Європейському Патенті та С (S); ЕР496378, Патенті США US №5,597,825, Патенті R1 та R2 є кожний незалежно вибраним із груСША US № 5,736,559 та Патенті США №5,922,763, пи, яка складається з гідрогену, C1-С6-алкілу, арирозкривають біфенільні похідні, які мають інгібуючі лу, аралкілу, С3-С8-циклоалкілу, С3-С8-циклоалкілефекти на агрегацію клітин. Franckowiak та інші у С1-6-алкілу, гетероарилу, гетероарил-С1-6-алкілу, Патенті США US №4,753,936 розкривають ряд гетероциклоалкілу та гетеро-циклоалкіл-С1-6піперазинів 1,4-дигідропіридин-3-карбонової кисалкілу; де арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил лоти, як активних сполук кровообігу. Mase та інші у або гетеро-циклоалкіл може бути при необхідності Європейському Патенті ЕР350154 розкривають заміщеним одним або більшою кількістю замісниряд похідних піридилтіазолідин карбоксаміду, які ків, незалежно вибраних із галогену, гідрокси грумають дію, спрямовану проти фактора активації пи, C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, галогеноватромбоцитів, корисну при лікуванні астми, запаного C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6алкокси лення, тромбозу, шоку та інших захворювань. групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи, С1-С4Takasugi та інші у Європейському Патенті алкіламіно групи, ди(C1-С4-алкіл)аміно групи, гетеЕР377457 розкривають сполуки тіазолу, які мають роарилу або гетероциклоалкілу; протитромбоцитну, судинорозширювальну, протияк альтернативний варіант, R1 та R2 узяті раалергічну, протизапалювальну інгібуючу активність зом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, та інгібуючу активність 5-ліпоксигенази. можуть утворювати п'яти - шестичленну моноцикДаний винахід спрямовано на створення нових лічну кільцеву структуру, вибрану з групи, що похідних амідоалкіл-піперидину та амідоалкілскладається з піролідинілу, піперидинілу, піперапіперазину, фармацевтичних композицій, які їх зинілу, морфолінілу та тіоморфолінілу; вміщують, та їх застосування для лікування захвоY2 є вибраним із групи, яка складається з СН2, рювань нервової системи, таких як депресія, слаС (О), С (S) та SO2; боумство, занепокоєння, біполярний розлад, шиR3 є вибраним із групи, яка складається з аризофренія, блювота, мігрень, сверблячий, гострий лу, аралкілу, С3-С8-циклоалкілу, гетероарилу, гебіль, невропатичний біль та порушення руху. тероциклоалкілу, С3-С8-циклоалкіл-С1-6-алкілу та Більш особливо, даний винахід спрямовано на гетероциклоалкіл-С1-6-алкілу; де арил, аралкіл, створення сполук Формули (І) циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл може бути при необхідності заміщеним одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраних із галогену, гідрокси групи, C1-С6-алкілу, C1-С6алкокси групи, галогенованого C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6алкокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи, C1-С4-алкіламіно групи, ди (C1С4-алкіл) аміно групи або -(L2)n-R4; n є цілим числом, вибраним з 0 та 1; L2 є вибраним із групи, яка складається з C1С8-алкілу, С2-С8алкенілу, С2-С8-алкінілу, С(О), С(S), SO2 та (A)0-1-Q-(B)0-1; де А та В є кожний незалежно вибраним із C1С6-алкілу, С2-С6-алкенілу та С2-С6-алкінілу; де Q є вибраним із групи, яка складається з NR5, О та S; де де R5 є вибраним із групи, яка складається з а є цілим числом, вибраним із діапазону від 0 гідрогену, С1-С6-алкілу, арилу, аралкілу, С3-8до 2; циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, 10 R є вибраним із групи, яка складається з С1С(О)-C1-С6-алкілу, С(О)-арилу, С(О)-аралкілу, С(О)-гетероарилу, С(О)-гетероциклоалкілу, SО26алкілу, арилу, С3-С8-циклоалкілу, аралкілу, гетероарилу, гетероарил-С1-6-алкілу, гетероциклоалкіC1-С6-алкілу, SО2-арилу, SО2-аралкілу, SО2лу та гетероциклоалкіл-С1-6-алкілу; де група арилу, гетероарилу, SО2-гетероцикло-алкілу та -CHR6R7; циклоалкілу, аралкілу, гетероарилу або гетероциде арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил або клоалкілу може бути при необхідності заміщеною гетероциклоалкіл може бути при необхідності зазамісниками, у кількості від одного до чотирьох, міщеним одним або більшою кількістю замісників, 13 75899 14 незалежно вибраних із галогену, гідрокси групи, алкілу, C1-С6-алкокси групи, галогенованого C1-С6C1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси групи, галогенованого алкілу, галогенованої C1-С6-алкокси групи, нітро C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6-алкокси групи, групи, ціано групи, аміно групи, C1-С4-алкіламіно нітро групи, ціано групи, аміно групи, C1-С4групи або ди(C1-С4-алкіл)аміно групи; та R1 та R2 є алкіламіно групи або ди(C1-С6-алкіл)аміно групи; кожний незалежно вибраним із групи, яка склада6 7 де R та R є кожний незалежно вибраним із ється з гідрогену та С1-6-алкілу; групи, яка складається з гідрогену, С1-6-алкілу, тоді R3 є вибраним із групи, яка складається з арилу, аралкілу, С3-8-циклоалкілу, гетероарилу, арилу, аралкілу, С3-С8-циклоалкілу, гетероарилу, гетероциклоалкілу, С(О)-С1-6-алкілу, С(О)арилу, іншого ніж тієнопіридиніл, гетероциклоалкілу, С3-8С(О)-С3-8-циклоалкілу, С(О)-гетероарилу та С(О)циклоалкіл-С1-6-алкілу та гетероциклоалкіл-С1-6гетероциклоалкілу; де арил, аралкіл, циклоалкіл, алкілу; де арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил гетероарил або гетероциклоалкіл може бути при або гетероциклоалкіл може бути при необхідності необхідності заміщеним одним або більшою кількізаміщеним одним або більшою кількістю заміснистю замісників, незалежно вибраних з галогену, ків, незалежно вибраних із галогену, гідрокси гругідрокси групи, C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, пи, C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, галогеновагалогенованого C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6ного C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6-алкокси алкокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно гругрупи, нітро групи, ціано групи, аміно групи, C1-С4пи, C1-С4-алкіламіно групи або ди (C1-С4-алкіл) алкіламіно групи, ди(C1-С4-алкіл)аміно групи або аміно групи; (L2)n-R4; 4 R є вибраним із групи, яка складається з арипри подальшій умові, що, коли а є 0; X є N; m є лу, аралкілу, С3-С8-циклоалкілу, гетероарилу та 1; L1 є СН2; Y2 є С (О) або С (S); n є 0; R1 та R2 узягетероциклоалкілу·, де арил, аралкіл, циклоалкіл, ті разом з атомом нітрогену, із яким вони зв'язані, гетероарил або гетероциклоалкіл може бути при утворюють піролідиніл; a R4 є піридилом; необхідності заміщеним одним або більшою кількітоді R3 є вибраним із групи, яка складається з стю замісників, незалежно вибраних із галогену, арилу, аралкілу, С3-С8-циклоалкілу, гетероарилу, гідрокси групи, C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, гетероциклоалкілу, іншого ніж тіазолідиніл; С3-8галогенованого C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6циклоалкіл-С1-6-алкілу та гетероциклоалкіл-С1-6алкокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно груалкілу; де арил, аралкіл, циклоалкіл, гетероарил пи, C1-С4-алкіламіно групи або ди(C1-С4або гетероциклоалкіл може бути при необхідності алкіл)аміно групи; заміщеним одним або більшою кількістю заміснипри умові, що, коли а є О; X є СН; m є 1; L1 є ків, незалежно вибраних із галогену, гідрокси груСН2; R3 є фенілом; n є 0; та R4 є фенілом, де група пи, C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, галогеновафенілу може бути при необхідності заміщеною ного C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6-алкокси одним замісником, вибраним із галогену, гідрокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи, C1-С4групи, C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, галогеноалкіламіно групи, ди(C1-С4-алкіл)аміно групи або ваного C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6-алкокси (L2)n-R4; групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи, C1-С4при подальшій умові, що, коли R1 та R2 є кожалкіламіно групи або ди(C1-С4-алкіл)аміно групи; ний незалежно вибраним із групи, яка складається та де група R4 є зв'язаною з групою R3 у парапоз гідрогену та С1-6-алкілу, або R1 та R2 узяті разом ложенні (тобто, коли R3 та R4 разом утворюють з атомом нітрогену, із яким вони зв'язані, утворюбіфеніл або монозаміщений біфеніл); ють морфолініл або піролідиніл; а є 0; X є N; m є 1; тоді R1 та R2 є кожний незалежно вибраним із L1 є СН2; Y2 є С (О) або С (S); n є 0; та R4 є фенігрупи, яка складається з гідрогену, С2-С6-алкілу (не лом, де феніл може бути при необхідності заміщеС1-алкілу), арилу, аралкілу, С3-С8-циклоалкілу, С3ним одним або більшою кількістю замісників, вибС8-циклоалкіл-C1-С6-алкілу, гетероарилу, гетероараних з C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, рил-С1-6-алкілу, гетероцикло-алкілу та гетероцикгалогенованого C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6лоалкіл-С1-6-алкілу; де арил, аралкіл, циклоалкіл, алкокси групи або нітро групи; гетеро-арил або гетероциклоалкіл може бути при тоді R3 є вибраним із групи, яка складається з необхідності заміщеним одним або більшою кількіарилу, аралкілу, (ні С3-С8-циклоалкілу), гетероаристю замісників, незалежно вибраних із галогену, лу, гетероциклоалкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-6-алкілу гідрокси групи, C1-С6-алкілу, C1-С6-алкокси групи, та гетероциклоалкіл-С1-6-алкілу; де арил, аралкіл, галогенованого C1-С6-алкілу, галогенованої C1-С6циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл моалкокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно груже бути при необхідності заміщеним одним заміспи, C1-С4-алкіламіно групи, ди(C1-С4-алкіл)аміно ником (ні одним або більшою кількістю), вибраним групи, гетероарилу або гетероциклоалкілу; із галогену, гідрокси групи, C1-С6-алкілу, C1-С6як альтернативний варіант, R1 та R2 узяті раалкокси групи, галогенованого C1-С6-алкілу, галозом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, генованої C1-С6-алкокси групи, нітро групи, ціано можуть утворювати п'яти - шестичленну моноцикгрупи, аміно групи, C1-С4-алкіламіно групи або лічну кільцеву структуру, вибрану з групи, що ди(C1-С4-алкіл)аміно групи; складається з піролідинілу, піперидинілу, піперата їх фармацевтично прийнятних солей. зинілу, морфолінілу та тіоморфолінілу; Ілюстрацією даного винаходу є фармацевтичпри подальшій умові, що, коли а є 0; X є N; m є на композиція, яка містить фармацевтично прийн1; L1 є СН2; Y2 є С (О) або С (S); n є 1; L2 є О; R4 є ятний носій та будь-яку з описаних вище сполук. фенілом, де феніл може бути при необхідності Ілюстрацією даного винаходу є фармацевтична заміщеним одним або більшою кількістю замісникомпозиція, отримана за допомогою змішування ків, вибраних із галогену, гідрокси групи, C1-С6будь-якої з описаних вище сполук та фармацевти 15 75899 16 чно прийнятного носія. Ілюстрацією даного виназахворювання кишечнику, включаючи як неспециходу є спосіб отримання фармацевтичної компофічний виразковий коліт, так й хворобу Крона, госзиції, який містить змішування будь-якої з описатра діарея (викликана інфекціями, ліками), хронічних вище сполук та фармацевтично прийнятного на діарея (запалювальні захворювання, носія. наприклад, неспецифічний виразковий коліт, поІлюстрацією даного винаходу є способи лікув'язані з ВІЛ, гастроентерит, радіаційний ентеровання захворювань нервової системи у пацієнтів, коліт; хвороблива моторика кишечнику, наприклад, які потребують такого лікування, що містять ввеневрологічна; наркотична, ідіопатична), синдром дення пацієнту терапевтично ефективної кількості підвищеної подразливості кишечнику, енкопрез, будь-якої з описаних вище сполук або фармацевгострий панкреатит; урологічні захворювання, такі тичних композицій. як енурез, внутрішньотканевий цистит; дерматолоПодальшою ілюстрацією даного винаходу є гічні захворювання, такі як запалювальспособи лікування станів, вибраних із групи, що ні/імунологічні хвороби шкіри (наприклад, герпемістить депресію, шизофренію, біполярні розлади, тиформний дерматит, пемфігус), алергічний занепокоєння, блювоту, гострий біль, невропатичдерматит, сверблячка, кропивна лихоманка та ний біль, сверблячку, мігрень та порушення руху, у псоріаз. пацієнтів, які потребують такого лікування, що місБільш особливо, даний винахід спрямований тять введення пацієнту терапевтично ефективної на створення нових похідних амідоалкілкількості будь-якої з описаних вище сполук або піперидину та амідоалкіл-піперазину, корисних для фармацевтичних композицій. лікування депресії, слабоумства, шизофренії, біПрикладом даного винаходу є спосіб лікування полярного розладу, занепокоєння, блювоти, гостзахворювання нервової системи, вибране з групи, рого або невропатичного болю, сверблячки, мігрещо містить депресію та занепокоєння. ні та порушень руху. Іншим прикладом даного винаходу є викорисПереважно, даний винахід спрямований на тання будь-якої з описаних у цьому опису сполук створення нових похідних амідоалкіл-піперидину для виготовлення ліків для лікування: (а) депресії, та амідоалкіл -піперазину, корисних для лікування (b) занепокоєння, (с) біполярного розладу, (d) шидепресії та занепокоєння. зофренії, (e) блювоти, (f) гострого болю, (g) невроСпочатку вважали, що сполуки даного винахопатичного болю, (h) сверблячки, (і) мігрені, (j) сладу діють за допомогою модуляції рецептора нейбоумства або (k) порушень руху, у пацієнтів, які рокініну, більш особливо, рецептора нейрокініну-1. потребують такого лікування. Подальші дослідження показали, що хоча сполуки Даний винахід спрямований на створення ноданого винаходу мають деяку активність як модувих похідних амідоалкіл-піперидину та амідоалкіллятори рецептора нейрокініну-1, активність сполук піперазину, корисних для лікування захворювань може також поширюватися на модуляцію інших нервової системи, включаючи психіатричні захворецепторів та/або біологічних шляхів метаболізму, рювання, такі як глибокі депресивні захворювання включаючи модуляцію нейрокініну-2, нейрокініну-3 з занепокоєнням або без нього, захворювання, та нервових шляхів серотоніну. У цей час точний пов'язані зі втратою спокою, включаючи узагальмеханізм (механізми) дії сполук даного винаходу нене занепокоєння, передчасне занепокоєння у ще не визначені. фобічному розладі (ситуативне), занепокоєння, а Сполуками даного винаходу є сполуки формутакож лікування компоненту занепокоєння розладу ли (І): панічного типу та нав'язливого неврозу, розлад, пов'язаний зі стресом, шизофренічні захворювання та психози, зловживання алкоголем або наркотиками та абсистенція, біполярний розлад, статева дисфункція, розлади, пов'язані з прийомом їжі; неврологічні захворювання, такі як нудота та блювота; запобігання та контроль, сильні та відстрочені компоненти блювоти, викликаної хіміотерапією та радіотерапією, нудота та блювота, викликані ліками, післяопераційні нудота та блювота, циклічний синдром блювоти, психогенічна блювота, морська хвороба, апноє у ві сні, порушення руху, такі як синдром Тоуретте, когнітивні розлади, як нейропротективний засіб, церебральноваскулярне захворювання, нейро-дегенеративні де, a, R10, X, m, L1, Y1, R1, R2, Y2, R3, n, L2 R4 є хвороби (наприклад, хвороба Паркінсона, аміоттакими, як визначено вище. рофічний бічний склероз), біль, гострий біль, наПереважно, X є вибраним із групи, яка складаприклад, післяопераційний, зубний біль, скелетноється з СН, С (метил) та N. Більш переважно, X є м'язовий, ревматологічний біль, невропатичний вибраним із групи, яка складається з СН та N. біль, хвороблива периферійна невропатія, післяПереважно, L1 є вибраним із групи, яка склагерпетична невралгія, хронічний онкологічний біль дається з С1-4-алкілу, більш переважно L1 є СН2 та та біль, пов'язаний із ВІЛ, нейрогенічний, запалюСН2СН2, найбільш переважно L1 є СН2. вальний біль, мігрень; шлунково-кишкові захворюПереважно, Y1 є С (О). Переважно, й Y2 є С вання, такі як гастроінтестинальні порушення пе(О). Більш переважно Y1 є С (О) та Y2 є С (О). ристальтики та рухомості, запалювальні 17 75899 18 Переважно, R1 та R2 є кожний незалежно вибдвома замісниками, незалежно вибраними з галораним із групи, яка складається з гідрогену, С1-4гену, C1-С4-алкілу, C1-С4-алкокси групи, трифторалкілу, арилу, аралкілу, С3-8-циклоалкіл-C1-С4метилу, трифторметокси групи, нітро групи, ціано алкілу, гетероарилу та гетероциклоалкілу; де групи, аміно групи, C1-С4-алкіламіно групи або арил, аралкіл або гетероарил може бути при необди(C1-С4-алкіл)аміно групи; 6 7 хідності заміщеним одним або двома замісниками, де R та R є кожний незалежно вибраним із незалежно вибраними з галогену, гідрокси групи, групи, яка складається з гідрогену, С1-4-алкілу, C1-С4-алкілу, C1-С4-алкокси групи, трифторметилу, арилу, аралкілу, С3-8-циклоалкілу, гетероарилу, трифторметокси групи, C1-С4-алкіламіно групи, гетероциклоалкілу, С(О)-С1-6-алкілу, С(О)-арилу, ди(C1-С4-алкіл)аміно групи або гетероциклоалкілу. С(О)-С3-8-циклоалкілу, С(О)-гетероарилу та С(О)Більш переважно, R1 є гідрогеном або метилом, a гетероциклоалкілу; де арил, аралкіл, циклоалкіл, R2 є вибраним із групи, яка складається з С1-4гетероарил або гетероциклоалкіл може бути при алкілу, арилу, аралкілу, С3-8-циклоалкіл-С1-4-алкілу необхідності заміщеним одним або двома заміснита гетероарилу; де арил або аралкіл може бути ками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси при необхідності заміщеним одним або двома загрупи, C1-С4-алкілу, C1-С4-алкокси групи, трифтормісниками, незалежно вибраними з галогену, гідметилу, трифторметокси групи, нітро групи, ціано рокси групи, C1-С4-алкілу, C1-С4-алкокси групи, групи, аміно групи, C1-С4-алкіламіно групи або трифторметилу, трифторметокси групи, ди(C1-С4ди(C1-С4-алкіл)аміно групи. алкіл)аміно групи або гетероциклоалкілу. НайБільш переважно, L2 є вибраним із групи, яка 1 2 більш переважно, R є гідрогеном, a R є вибраним складається з C1-С4-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6із групи, яка складається з -СН2-(3алкінілу, NН-С1-4-алкілу, С1-4-алкіл-N(С1-4алкіл)-С1трифторметилфеніл), -СН2- циклогексилу, -СН24-алкілу та С1-4-алкіл-N(C(О)С1-4-алкіл)-С1-4-алкілу. (3,5-диметоксифеніл), -СН2-(4У подальшому класі даного винаходу L2 є вибратрифторметилфеніл), -СН2-(3,5-дитрифторним із групи, яка складається з 2, 3, метилфеніл), 3-трифторметоксифенілу, -СН2-(44, 5, 2, 3, 2, диметиламінофеніл), фенілу, бензилу, 2фторфенілу, 4-фторфенілу, 2,4-дифторфенілу, 3, 4, 2-CH2CH2, 3-CH2-CH2, 4-CH2-CH2, 2,6-дифторфенілу, 4-гідроксифенілу, 4NH-CH2, CH2-N(CH3)-CH2, CH2-N(CH3)-CH2CH2, диметиламіно-фенілу, 3-піридилу, 4-морфолінілCH2-N(C(O)CH3)-CH2 та CH2-N(C(O)CH3)-CH2CH2. фенілу, 4-піперидиніл-фенілу, метилу, ізопропілу, Переважно, R4 є вибраним із групи, яка скла4-метоксифенілу, 4-трифторметил-фенілу, 2дається з арилу, гетероарилу та гетероциклоалкіпіримідинілу, 4-піримідинілу, 2-піридилу, 4лу; де група арилу може бути при необхідності піридилу, 4-піридил- метилу, 5-хінолінілу, 6заміщеною одним або двома замісниками, незахінолінілу та 8-хінолінілу. лежно вибраними з гідрокси групи, галогену, C1-С41 2 Як альтернативний варіант, R та R узяті раалкілу, C1-С4-алкокси групи, трифторметилу або зом з атомом нітрогену, до якого вони приєднані, аміно групи. Більш переважно, R4 є вибраним із можуть утворювати п'яти - шестичленну моноцикгрупи, яка складається з фенілу, 2-піридилу, 3лічну кільцеву структуру, вибрану з групи, що піридилу, 4-піридилу, 3-гідроксифенілу, 2складається з піролідинілу, піперидинілу та морметилфенілу, 3-аміно-фенілу, 3-тієнілу, 3,5фолінілу. ди(трифторметил)-фенілу, 4-метоксифенілу, 4Переважно, R3 є вибраним із групи, яка склахлор-фенілу, 2-тієнілу, 2-фурилу, 1-піролідинілу, 1дається з арилу та гетероарилу; де арил або гетеімідазолілу, 2-бензімідазолілу, нафтилу та тетрагіроарил може бути при необхідності заміщеним дрофурилу. одним або двома замісниками, незалежно вибраУ класі винаходу а є цілим числом, вибраним з 2 4 ними з C1-С4-алкілу, трифторметилу або -(L )n-R . 0 та 1. У переважному варіанті реалізації а є 0 так, 3 Більш переважно, R є арилом або гетероарилом, що R10 є відсутнім. Проте, у підкласі винаходу а є де арил або гетероарил може бути при необхідно1. У цьому випадку, R10 є переважно вибраним із сті заміщеним одним або двома замісниками, негрупи, яка складається з C1-С4-алкілу та аралкілу; залежно вибраними з C1-С4-алкілу або трифторбільш переважно, R10 є вибраним із групи, яка 3 метилу. Найбільш переважно, R є вибраним із складається з метилу та бензилу. групи, яка складається з фенілу, метилфенілу, У іншому класі даного винаходу є сполука фотрифторметилфенілу, 4-оксазолілу та 3-(2рмули (І), де а є 0; X є вибраним з групи, яка склатрифторметил-фурил). дається з СН та Ν; Υ1 є С (О); m є 1; L1 є СН2; R1 є Переважно, L2 є вибраним із групи, яка склагідрогеном; R2 є вибраним із групи, яка складаєтьдається з C1-С6-алкілу, С2-С6-алкенілу, С2-С6ся з фенілу, 4-гідроксифенілу, 2-фторфенілу, 4алкінілу та (А)0-1 -Q- (В)0-1; фторфенілу та 2,4-дифторфенілу; Y2 є С (О); R3 є де А та В є кожний незалежно вибраним із C1фенілом; n є 1; L2 є вибраним з групи, яка складаС4-алкілу; де Q є вибраним із групи, яка складається з ється із 3, 4, 2, 3, 45 NR , О та S; де R5 є вибраним із групи, яка складається з , 4-(CH2-N(СН3)-СН2СН2), 4-(CH2-N(CH3)гідрогену, C1-С4-алкілу, С(О)-C1-С6-алкілу, С(О)СН2) та 3-NH-CH2; R4 є вибраним із групи, яка арилу, С(О)-аралкілу, С(О)-гетероарилу, С(О)складається із 2-піридилу, 4-піридилу, 4гетероциклоалкілу та -CHR6R7; де арил, аралкіл, піролідинілу, 2-фурилу, 1-нафтилу та 3,5циклоалкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл моди(трифторметил)фенілу; та її фармацевтично же бути при необхідності заміщеним одним або прийнятні солі. 19 75899 20 Для використання у ліках солі сполук даного призначені для того, щоб входити до обсягу форвинаходу відносять до нетоксичних "фармацевтимули даного винаходу. чно прийнятних солей". Проте, при отриманні споТермін "галоген", який використовують у цьому лук згідно даного винаходу, можуть бути корисниопису, позначає хлор, бром, фтор та йод. ми інші солі або їх фармацевтично прийнятні солі. Термін "алкіл", який використовують у цьому Відповідні фармацевтично прийнятні солі сполук опису, або окремо, або як частину групи заміснивключають кислотно-адитивні солі, які можуть ків, включає прямі або розгалужені ланцюжки, які отримуватися, наприклад, за допомогою змішумістять від одного до десяти атомів карбону. Навання розчина сполуки з розчином фармацевтичприклад, алкільні радикали включають метил, но прийнятної кислоти, такої як соляна кислота, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, сек-бутил, сірчана кислота, фумарова кислота, малеїнова т-бутил, пентил та інші, їм подібні. Якщо не зазнакислота, бурштинова кислота, оцтова кислота, чено інакше, термін "нижчі", коли його використобензойна кислота, лимонна кислота, винна кисловують з алкілом, позначає композицію карбонових та, карбонова кислота або фосфорна кислота. ланцюжків із кількістю атомів карбону від одного Крім того, там, де сполуки даного винаходу несуть до шести. кислу складову, їх фармацевтично прийнятні солі Термін "алкеніл", який використовують окремо можуть включати солі лужного металу, наприклад, або як частину групи замісників, включає прямі або солі натрію або калію; лужні солі лужноземельного розгалужені алкенові ланцюжки, які містять від металу, наприклад, солі кальцію або магнію; та двох до десяти атомів карбону. Прийнятні прикласолі, утворені прийнятними органічними лігандади включають вініл, 1-пропеніл, 2-пропеніл, 1ми, наприклад, четвертинні солі амонію. Таким бутеніл, 2-бутеніл, 1-пентеніл, 2-пентеніл, 1-ізобутчином, зразки фармацевтично прийнятних солей 2-еніл та інші, їм подібні. включають такі солі: Термін "алкініл", який використовують окремо ацетат, бензолсульфанат, бензоат, бікарбоабо як частину групи замісників, включає прямі або нат, бісульфат, бітартрат, борат, бромід, едетат розгалужені алкінові ланцюжки, які містять від кальцію, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, двох до десяти атомів карбону. Прийнятні приклацитрат, дихлорид, едетат, едизилат, естолат, езиди включають 2-пропиніл, 2-бутиніл, 1-пентиніл та лат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, інші, їм подібні. гліколіларсанілат, гексилресорцинат, гідрабамін, Термін "проксимальний алкеніл" та "проксимабромгідрат, хлоргідрат, гідроксинафтоат, йодид, льний алкініл", коли його використовують разом із ізотіонат, лактат, лактобіонат, лаурат, малат, маL2, повинен позначати алкенільний або алкінільний леїт, манделат, мезилат, метилбромід, метилнітланцюг, де кінцевий атом карбону є частково нерат, метилсульфат, мукат, напзилат, нітрат, Nнасиченим. Придатний приклад включає метилглюкаміна амонію сіль, олеат, памоат (ембонат), пальмітат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полігалактуронат, саліцилат, стеарат, сульфат, та інші, їм подібні. подацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, Як використовують у цьому опису, якщо інактозилат, триетіодид та ва лерат. ше не зазначено, термін "алкокси" повинен познаДаний винахід включає проліки на основі спочати оксигеновий радикал простого ефіру описаної лук даного винаходу, які входять в обсяг формули вище прямого або розгалуженого ланцюга алкільданого винаходу. Взагалі, такі проліки є функціоної групи. Наприклад, метокси групи, етокси групи, нальними сполуками, які можна легко перетворити н-пропокси групи, сек-бутокси групи, т-бутокси груу природних умовах у бажану сполуку. Таким чипи, н-гексилокси групи та інших, їм подібних. ном, у способах лікування даного винаходу термін Як використовують у цьому опису, якщо інак"введення" охоплює лікування різних захворювань, ше не зазначено, термін "циклоалкіл" повинен поописаних із сполукою, специфічно розкритою, або значати моноциклічну насичену кільцеву структузі сполукою, яка не може бути специфічно розкриру, яка містить від трьох до восьми атомів тою, проте яка перетворюється у специфічну спокарбону. Придатні приклади включають циклопролуку у природних умовах після введення її пацієнпіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклоту. Загальновідомі процедури для вибору та гептил та циклооктил. отримання прийнятних похідних проліків описані, Як використовують у цьому опису, якщо інакнаприклад, у ["Розробка Проліків", під редакцією Н. ше не зазначено, термін "арил" повинен стосуваBundgaarfl, Elsevier, 1985]. тися ізоциклічних ароматичних груп, таких як феЯкщо сполуки у відповідності з даним винахоніл, нафтил, та інші, їм подібні. дом мають, принаймні, один хіральний центр, вони Як використовують у цьому опису, якщо інакможуть відповідно існувати як енантіомери. Якщо ше не зазначено, термін "аралкіл" повинен познасполуки мають два або більшу кількість хіральних чати будь-яку нижчу алкільну групу, заміщену арицентрів, вони можуть додатково існувати як діасльною групою, такою як феніл, нафтил та інші, їм тереомери. Зрозуміло, що усі такі ізомери та їх подібні. Наприклад, бензил, фенілетил, фенілпросуміші входять в обсяг формули даного винаходу. піл, нафтилметил та інші, їм подібні. Крім того, деякі з кристалічних форм сполук моЯк використовують у цьому опису, якщо інакжуть існувати як поліморфи та також призначаше не зазначено, термін "гетероарил" повинен ються для того, щоб бути включеними в даний позначати будь-яку п'яти- або шестичленну моно винахід. Додатково, деякі зі сполук можуть утвоциклічну ароматичну кільцеву структуру, яка місрювати сольвати з водою (тобто гідрати) або звитить, принаймні один гетероатом, вибраний із гручайні органічні розчинники, й такі сольвати також 21 75899 22 пи, що складається з О, N або S, який при необного до трьох замісників, найбільш переважно від хідності містить від одного до трьох додаткових одного до двох замісників, незалежно вибраних із гетероатомів, незалежно вибраних із групи, яка списку замісників. складається з О, N та S; або дев'яти- або десятичВважається, що визначення будь-якого замісленну біциклічну ароматичну кільцеву структуру, ника або змінної у специфічному місце розташуяка містить, принаймні, один гетероатом, вибраванні у молекулі не залежить від її визначень в ний з групи, що складається з О, N та S, яка при іншому місці у молекулі. Зрозуміло, що замісники необхідності містить від одного до трьох додаткота зразки замісників на сполуках даного винаходу вих гетероатомів, незалежно вибраних з групи, яка можуть бути вибрані звичайним фахівцем у цій складається з О, N та S. Гетероарильна група могалузі, для отримання сполук, які є хімічно стабіже бути приєднаною до будь-якого гетероатому льними та, які можуть бути легко синтезовані за або атому карбону кільця таким чином, що резульдопомогою процедур, відомих у цій галузі, а також татом є стабільна структура. способів, наведених у цьому опису. Приклади прийнятних гетероарильних груп Згідно стандартної специфікації, яку викорисвключають, але не обмежуються тільки ними, пітовують протягом опису даного винаходу, спочатроліл, фурил, тієніл, оксазоліл, імідазоліл, пуразоку описують кінцеву частину позначеного бічного ліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тріазоліл, тіадіазоліл, ланцюга, а потім суміжні функціональності у напіридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, пірапрямку точки приєднання. Таким чином, наприніл, фуразиніл, індолізиніл, індоліл, ізоіндолініл, клад, замісник "феніл C1-С6-алкіламінокарбоніл C1індазоліл, ізоксазоліл, бензофурил, бензотієніл, С6-алкіл" стосується групи формули: бензімідазоліл, бензтіазоліл, пуриніл, хінолізиніл, хінолініл, ізохінолініл, ізотіазоліл, цинолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, птеридиніл та інші, їм подібні. Гетероарильні групи, яким надається перевага, включають піридил, тієніл, фурил, імідазоліл, індоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піримідиніл, хінолініл та бензімідазоліл. Термін "пацієнт", який використовується у Як використовується у цьому опису, термін цьому опису, стосується тварин, переважно ссав"гетероциклоалкіл" повинен позначати будь-яку ців, найбільш переважно людей, які є об'єктом п'яти- або семичленну моноциклічну, насичену, лікування, спостереження або експерименту. ненасичену або частково насичену ароматичну Термін "терапевтично ефективна кількість", кільцеву структуру, яка містить, принаймні, один який використовується у цьому опису, позначає гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, кількість активної сполуки або фармацевтичного N та S, який при необхідності містить від одного до засобу, що виявляє біологічний або лікарський трьох додаткових гетероатомів, незалежно вибравідклик у системі тканини тварини або людини, них із групи, яка складається з О, N та S; або деякий сподіваються знайти дослідник, ветеринар, в'яти- або десятичленну насичену, ненасичену або медичний доктор або інший клініцист, що включає частково насичену ароматичну біциклічну кільцеву послаблення ознак хвороби або захворювання, структуру, яка містить, принаймні, один гетероаяке лікують. том, вибраний з групи, що складається з О, N та S, Як використовується у цьому опису, термін який при необхідності містить від одного до трьох "композиція" призначено для охоплення продукту, додаткових гетероатомів, незалежно вибраних з який містить специфічні інгредієнти у специфічної групи, яка складається з О, N та S. Гетероциклоакількості, а також будь-який продукт, який отримулкільна група може бути приєднаною до будьють у результаті безпосередньо або непрямо з якого гетероатому або атому карбону кільця таким комбінації специфічних інгредієнтів у специфічних чином, що результатом є стабільна структура. кількостях. Приклади прийнятних гетероциклоалкільних Як використовують у цьому опису, якщо інакгруп включають, але не обмежуються тільки ними, ше не зазначено, термін "захворювання нервової піролініл, піролідиніл, діоксаланіл, імідазолініл, системи" повинен включати глибокі депресивні імідазолідиніл, піразолініл, піразолідиніл, піперизахворювання із занепокоєнням або без нього, диніл, діоксаніл, морфолініл, дітіаніл, тіоморфолізахворювання, пов'язані зі втратою спокою, узаніл, піперазиніл, тритіаніл, індолініл, хроменіл, 3,4гальнене занепокоєння, передчасне занепокоєння метилендіоксифеніл, 2,3-дигідробензофурил, ізоку фобічному розладі (ситуативне), компонент засазолініл, тетрагідрофурил та інші, їм подібні. Генепокоєння розладу панічного типу, компонент тероциклоалкільні групи, яким надається перевага, занепокоєння нав'язливого неврозу, розлад, пов'явключають тетрагідрофурил, піролідиніл, піперизаний зі стресом, шизофренічні захворювання, диніл, піперазиніл, морфолініл, піразолідиніл та психози, зловживання алкоголем або наркотиками ізоксазолініл. та абсистенція, біполярний розлад, статева дисЯк використовується у цьому опису, символ "*" функція, розлади, пов'язані з прийомом їжі; нудоповинен позначати присутність стереогенічного та, блювота (включаючи як запобігання, так й концентру. троль), сильна блювота, викликана хіміотерапією Коли специфічна група є "заміщеною" (наприта радіотерапією, відстрочена блювота, викликана клад, арильна, циклоалкільна, гетероарильна, гехіміотерапією та радіотерапією, нудота та блювотероциклоалкільна), то така група може мати один та, викликані ліками, післяопераційні нудота та або більшу кількість замісників, переважно від одблювота, циклічний синдром блювоти, психогенічного до п'яти замісників, більш переважно від одна блювота, морська хвороба, апное у ві сні, синд 23 75899 24 ром Тоуретте, когнітивні розлади, церебральнодразливості кишечнику, енкопрез, гострий панкреваскулярне захворювання, нейродегенеративні атит; енурез, внутрішньотканевий цистит; герпехвороби, хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінтиформний дерматит, пемфігус, алергічний дерсона, аміотрофічний бічний склероз (АБС), біль, матит, сверблячка, кропивна лихоманка та гострий біль, післяопераційний біль, зубний біль, псоріаз. скелетно-м'язовий, ревматологічний біль, невроЗахворювання нервової системи, яким віддапатичний біль, хвороблива периферійна невропають перевагу, включають депресію, занепокоєння, тія, після-герпетична невралгія, хронічний онколобіполярний розлад, шизофренію, блювоту, міггічний біль, біль, пов'язаний із ВІЛ, нейрогенічний, рень, сверблячку, гострий біль, невропатичний запалювальний біль, мігрень; гастроінтестинальні біль та порушення руху. Захворювання нервової порушення перистальтики та рухомості, запалюсистеми, яким найбільше віддають перевагу, вальні захворювання кишечнику, неспецифічний включають депресію та занепокоєння. виразковий коліт, хвороба Крона, гостра діарея Нижче наводяться скорочення, які використо(викликана інфекціями, ліками), хронічна діарея, вують у даному описі, особливо у Схемах та Прикгастроентерит, радіаційний ентероколіт; хворобладах: лива моторика кишечник, синдром підвищеної поВОС або Вос BSA DCE DCM DEA DIC DIPEA DMAP DME DMF Et Ето ЕtOН Et2O Fmoc FMPB HEPES HATU HOAT HOBT Me NaBH(OAc)3 NMP Ph RT або rt TEA TFA THF TMOF = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = = т-бутоксикарбоніл бичачий сироватковий альбумін дихлоретан дихлорметан диетиламін діізопропілкарбодіімід дiiзопропілетиламін 4-Ν,Ν-диметиламінопіридин 1,2-диметоксиетан диметил формамід етил етилацетат етанол диетиловий ефір 9Н-флуорен-9-ілметоксикарбоніл 4-(4-форміл-3-метоксифенокси)бутирил амонію смола 4-(2-Гідроксиетил)-1-піперизин етан сульфокислоти O-(7-Азабензотріазол-1-іл)-N,N,N",N"-Тетраметил Уронію Гексафторфосфат 1-гідрокси-7-азабензотріазол 1-Гідроксибензотріазол метил триацетоксиборогідрид натрію N-Метил-2-піролідинон феніл кімнатна температура триетиламін трифтороцтова кислота тетрагідрофуран триметилортоформат Сполуки даного винаходу можна отримати згідно зі способами, наведеними у Схемах 1-21. Сполуки формули (І), де X є СН, m є 1, L1 є СН2, Y1 є С (О), Y2 є С (О), n є 1 та L2 є проксима льним алкенілом або проксимальним алкінілом, можуть бути отримані згідно способу, наведеному в Схемі І. 25 Більш особливо, відповідно заміщену сполуку формули (І), відому сполуку або сполуку, отриману за допомогою відомих способів, піддають реакції з реагентом Вітіга (Wittig), такого як (карбетоксиметилен) трифенілфосфоран, сполукою формули (III), у присутності гідрокарбонового розчинника, такого як толуол, бензол, ксілол та інші, їм подібні, при підвищеній температурі, переважно приблизно при температурі утворення флегми, що дає на виході відповідну сполуку формули (IV). Сполуку формули (IV) депротектують та послаблюють за допомогою обробки газом гідрогеном при підвищеному тиску у діапазоні приблизно 310345кПа (45-50psi), у присутності розчинника, такого як каталізатор Пеарлмана та інших, йому подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (V). Сполуку формули (V) піддають реакції з відповідно заміщеним хлорангідридом формули (VI), де W є йодом або бромом, у присутності органічної основи, такої як триетиламін, діізопропілетиламін та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та 75899 26 інших, їм подібних, при температурі приблизно від 0°С до кімнатної температури, що дає на виході відповідну сполуку формули (VIII). Як альтернативний варіант, сполуку формули (V) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою формули (VII), де W є йодом або бромом, у присутності зв'язуючої речовини, такої як HATU, у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (VIII). Сполуку формул (VIII) піддають реакції зі сполукою формули (IX), де L2 є проксимальним алкенілом або проксимальним алкінілом, таким як , , та іншим, їм подібним, у присутності солі міді, такої як йодиста мідь (І), та інших, їй подібних, у присутності паладієвого каталізатора, такого як хлористий паладій (II), ацетат паладію, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, та інших, йому подібних, при підвищеній температурі, переважно при температурі у діапазоні 80-130°С, у ізольованій трубці, що дає на виході відповідну сполуку формули (X). Сполуку формули (X) піддають реакції з водною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію, карбонат калію, та іншими, їм подібними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діоксан, та інші, їм подібні, що дає на виході відповідну сполуку формули (XI). Сполуку формули (XI) з'єднують з відповідно заміщеним аміном, сполукою формули (XII), у присутності зв'язуючої речовини, такої як ізобутилхлороформат, HATU, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, при температурі від приблизно 0°С до приблизно температури навколишнього середовища, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іа). Якщо сполука формули (XII) є вторинним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU. Якщо сполука формули (XII) є циклічним вторинним аміном (наприклад, піролідином, піперидином, морфоліном, та іншими, їм подібними), то зв'язуюча речовина є переважно HATU, та, крім того, переважно у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, та інших, йому подібних. Сполуки формули (І), де X є N, m є 1, L1 є СН2, 1 Y є С (О), Y2 є С (О), n є 1, та L2 є проксимальним алкенілом або проксимальним алкінілом, може бути отриманою у відповідності зі способом, наведеним у 27 Схемі 2. 75899 28 Якщо сполука формули (XII) є вторинним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU. Якщо сполука формули (XII) є циклічним вторинним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU, та, крім того, переважно у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, та інших, йому подібних. Сполуку формули (XV) піддають реакції із сполукою формули (IX), де L2 є проксимальним алкенілом або проксимальним алкінілом, таким як , , та іншим, їм подібним, у присутності солі міді, такої як йодиста мідь (І), та інших, їй подібних, у присутності паладієвого каталізатора, такого як хлористий паладій (II), ацетат паладію, Pd(РРh3)4, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, та інших, йому подібних, при підвищеній температурі, переважно при температурі у діапазоні приблизно 80-130°С, у ізольованій трубці, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іb). Сполуки формули (І), де m є 1, L1 є СН2, Y1 є С (О), Y2 є SO2, n є 1 та L2 є проксимальним алкенілом або проксимальним алкінілом, може бути отриманою у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 3. Більш особливо, відповідно заміщену сполуку формули (V'), відому сполуку (придбану у фірми Ланкастер) піддають реакції з відповідно заміщеним хлорангідридом формули (VI), де W є йодом або бромом, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, при температурі від приблизно 0°С до кімнатної температури, що дає на виході відповідну сполуку формули (XIII). Як альтернативний варіант, відповідно заміщену сполуку формули (V) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою формули (VII), де W є йодом або бромом, у присутності зв'язуючої речовини, такої як HATU, у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (XIII). Сполуку формули (XIII) піддають реакції з водною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію, карбонат калію, та іншими, їм подібними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діоксан, та інші, їм подібні, що дає на виході відповідну сполуку формули (XIV). Сполуку формули (XIV) з'єднують з відповідно заміщеним аміном, сполукою формули (XII), у присутності зв'язуючої речовини, такої як ізобутилхлороформат, HATU, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, при температурі від приблизно 0°С до приблизно температури навколишнього середовища, що дає на виході відповідну сполуку формули (XV). Більш особливо, сполуку формули (XVI), відому сполуку або сполуку, отриману за допомогою відомих способів, піддають реакції з відповідно заміщеним хлористим сульфонілом, сполукою формули (XVII), де W є йодом або бромом, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, при температурі від приблизно 0°С до кімнатної температури, що дає на виході відповідну сполуку формули (XVIII). Сполуку формули (XVIII) піддають реакції з водною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію, карбонат калію, та іншими, їм подіб 29 75899 30 ними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діоксан, та інші, їм подібні, що дає на виході відповідну сполуку формули (XIX). Сполуку формули (XIX) з'єднують з відповідно заміщеним аміном, сполукою формули (XII), у присутності зв'язуючої речовини, такої як ізобутилхлороформат, HATU, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, Відповідно, сполуку формули (IV), отриману як такому як хлористий метилен, хлороформ, та іну Схемі І, з'єднують шляхом 1,4-сполученої реакції ших, їм подібних, при температурі від приблизно додавання з відповідно заміщеним реагентом лі0°С до приблизно температури навколишнього тійдіалкіл міді, сполукою формули (XXI), де А є С1середовища, що дає на виході відповідну сполуку С6-алкілом, таким як літій диметил купрат, літій формули (XX). диетил купрат, та іншими, їм подібними, у присутЯкщо сполука формули (XII) є вторинним аміності ефірного розчинника, такого як THF, диетином, то зв'язуюча речовина є переважно HATU. ловий ефір, та інших, їм подібних, при необхідності Якщо сполука формули (XII) є циклічним вторину присутності кислоти Л'юїса, такої як BF3, та інним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно ших, їй подібних, що дає на виході відповідну споHATU, та, крім того, переважно у присутності з'єдлуку формули (XXIII). нувального додатка, такого як НОВТ, та інших, Як альтернативний варіант, сполука формули йому подібних. (IV) може бути з'єднаною шляхом 1,4-сполученої Сполуку формули (XX) піддають реакції із спореакції додавання, використовуючи реагент Грилукою формули (IX), де L2 є проксимальним алкен'яра, сполукою формули (XXII), де А є С1-С6нілом або проксимальним алкінілом, таким як алкілом, таким як метил бромистий магній, етил , , та іншим, їм подібним, у присутбромистий магній, та інших, їм подібних, у присутності солі міді, такої як йодиста мідь (І), та інших, ності мідного каталізатора, такого як СuСІ, та інїй подібні, у присутності паладієвого каталізатора, ших, йому подібних, у присутності ефірного розтакого як хлористий паладій (II), ацетат паладію, чинника, такого як диетиловий ефір, THF, та Pd(РРh3)4, та інших, їм подібних, у присутності орінших, їм подібних, що дає на виході відповідну ганічної основи, такої як TEA, DEA, та інших, їм сполуку формули (XXIII). подібних, в органічному розчиннику, такому як Сполуку формули (XXIII) депротектують та поDMF, та інших, йому подібних, при підвищеній теслаблюють за допомогою обробки газом гідрогемпературі, переважно при температурі у діапазоні ном при підвищеному тиску у діапазоні приблизно приблизно 80-130°С, у ізольованій трубці, що дає 310-345кПа (45-50psi), у присутності розчинника, на виході відповідну сполуку формули (Іс). такого як етанол, метанол, та інших, їм подібних, у Сполуки формули (І), де X є С (С1-С6-алкіл), m присутности каталізатора, такого як каталізатор є 1, L1 є СН2, Y1 є С (О), Y2 є С(О), може бути Пеарлмана та інших, йому подібних, що дає на отриманою у відповідності зі способом, наведеним виході відповідну сполуку формули (XXIV). у Схемі 4. Сполуку формули (XXIV) піддають реакції з відповідно заміщеним хлорангідридом формули (VI), де W є йодом або бромом, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, при температурі приблизно від 0°С до кімнатної температури, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXV). Як альтернативний варіант, сполуку формули (XXIV) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою формули (VII), де W є йодом або бромом, у присутності зв'язуючої речовини, такої як HATU, у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, хлористий метилен, хлороформ, та інші, їм подібні, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXV). Сполуку формули (XXV) піддають реакції із сполукою формули (IX), де L2 є проксимальним алкенілом або проксимальним алкінілом, таким як , , та іншим, їм подібним, у присутності солі міді, такої як йодиста мідь (І), та інших, їй подібних, у присутності паладієвого каталізатора, такого як хлористий паладій (II), ацетат паладію, Pd(РРh3)4, та інших, їм подібних, у присутності 31 75899 32 органічної основи, такої як TEA, DEA, та інших, їм сполуку або сполуку, отриману за допомогою віподібних, в органічному розчиннику, такому як домих способів, де ЗГ є захисною групою, такою як DMF, та інших, йому подібних, при підвищеній теВОС, бензил, Fmoc, та іншими, їм подібними, демпературі, переважно при температурі у діапазоні протектували за допомогою відомих способів (наприблизно 80-130°С, у ізольованій трубці, що дає приклад, якщо захисна група є кислотнона виході відповідну сполуку формули (XXVI). нестабільною групою, такою як ВОС, та їй подібСполуку формули (XXVI) піддають реакції з ними, депротектування виконують за допомогою водною основою, такою як гідроксид літію, гідрокобробки кислотою, такою як TFA, НСІ, та іншими, сид натрію, карбонат калію, та іншими, їм подібїм подібними; якщо захисна група є бензильною ними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діокгрупою, депротектування виконують за допомогою сан, та інші, їм подібні, що дає на виході відповідну обробки газом гідрогеном при підвищеному тиску у сполуку формули (XXVII). діапазоні приблизно 310-345кПа (45-50psi), у приСполуку формули (XXVII) з'єднують із відповісутності розчинника, такого як етанол, метанол, та дно заміщеним аміном, сполукою формули (XII), у інших, їм подібних, у присутності каталізатора таприсутності зв'язуючої речовини, такої як ізобутилкого як каталізатор Пеарлмана та інших, йому похлороформат, HATU, та інших, їм подібних, у придібних), що дає на виході відповідну сполуку форсутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та мули (XXIX). інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, Сполуку формули (XXIX) піддають реакції з вітакому як хлористий метилен, хлороформ, та індповідно заміщеним хлорангідридом формули (VI), ших, їм подібних, при температурі від приблизно де W є йодом або бромом, у присутності органіч0°С до приблизно температури навколишнього ної основи, такої як TEA, DIPEA та інших, їм подібсередовища, що дає на виході відповідну сполуку них, у галогенованому розчиннику, такому як хлоформули (Id). ристий метилен, хлороформ, та інших, їм Якщо сполука формули (XII) є вторинним аміподібних, при температурі приблизно від 0°С до ном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU. кімнатної температури, що дає на виході відповідЯкщо сполука формули (XII) є циклічним вторинну сполуку формули (XXX). ним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно Як альтернативний варіант, сполуку формули HATU, та, крім того, переважно у при сутності з'єд(XXIX) піддають реакції з відповідно заміщеною нувального додатка, такого як НОВТ, та інших, карбоновою кислотою формули (VII), де W є йойому подібних. дом або бромом, у присутності зв'язуючої речовиСполуки формули (І), де m є 1, L1 є (CH2)0-6, Y1 ни, такої як HATU, у присутності з'єднувального є С (О) та Y2 є С (О), можуть бути отриманими у додатка, такого як НОВТ, у присутності органічної відповідності зі способом, наведеним у Схемі 5. основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, хлористий метилен, хлороформ, та інші, їм подібні, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXV). Сполуку формули (XXX) піддають реакції із сполукою формули (IX), де L2 є проксимальним алкенілом або проксимальним алкінілом, таким як Відповідно, сполуку формули (XXVIII), відому , , та іншим, їм подібним, у присутності солі міді, такої як йодиста мідь (І), та інших, їй подібні, у присутності паладієвого каталізатора, такого як хлористий паладій (II), ацетат паладію, Pd(РРh3)4, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, та інших, йому подібних, при підвищеній температурі, переважно при температурі у діапазоні приблизно 80-130°С, у ізольованій трубці, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXI). Сполуку формули (XXXI) піддають реакції з водною основою, такою як гідроксид літію, гідроксид натрію, карбонат калію, та іншими, їм подібними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діоксан, та іншим, йому подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXII). Сполуку формули (XXXII) з'єднують із відповідно заміщеним аміном, сполукою формули (XII), у присутності зв'язуючої речовини, такої як ізобутилхлороформат, HATU, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, при температурі від приблизно 0°С до приблизно температури навколишнього 33 75899 34 середовища, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іе). Більш особливо, сполуку формули (XXXV), віЯкщо сполука формули (XII) є вторинним амідому сполуку або сполуку, отриману за допомогою ном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU. відомих способів, піддають реакції з відповідно Якщо сполука формули (XII) є циклічним вторинзаміщеною сполукою формули (XXXVI), у присутним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно ності паладієвого каталізатора, такого як тетракисHATU, та, крім того, переважно у присутності з'єдтрифенілфосфін паладію (0), хлористий нувального додатка, такого як НОВТ, та інших, біс(трифенілфосфін) паладію (II), та інших, їм пойому подібних. дібних, у присутності основи, такої як карбонат Сполуки формули (І), де L1 є (СН2)4-6 та захиснатрію, карбонат цезію, та інших, їм подібних, в на група є бензилом, можуть бути отриманими у органічному спирті, такому як етанол, метанол, та відповідності зі способом, наведеним у Схемі 6. інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як толуол, ксилол та інших, їм подібних, при температурі у діапазоні від температури навколишнього середовища до температури утворення флегми, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXVII). Сполуку формули (XXXVII) гідролізують за допомогою реакції з водним розчином основи, таким як LiOH, NaOH, К2СО3 та іншими, їм подібними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діоксан, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXVIII). Більш особливо, сполуку формули (XXXIII), віСполуку формули (XXXVIII) з'єднують із відподому сполуку, піддають реакції зі спиртом, таким відно заміщеним аміном, сполукою формули (XII), як метанол, етанол, та іншими, їм подібними, у у присутності зв'язуючої речовини, такої як ізобуприсутності кислоти, такої як TFA, НСІ, та інших, їм тилхлороформат, HATU, та інших, їм подібних, у подібних, у супроводі захисту групи амінів за доприсутності органічної основи, такої як TEA, помогою реакції з бензилгалідом, у присутності DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому основи, такої як TEA, піридин, та інших, їм подіброзчиннику, такому як хлористий метилен, хлороних, в органічному розчиннику, такому як DMF, форм, та інших, їм подібних, при температурі від THF, та інших, їм подібних, що дає на виході відприблизно 0°С до приблизно температури навкоповідну сполуку формули (XXXIV). лишнього середовища, що дає на виході відповідСполуку формули (XXXIV) піддають послідовну сполуку формули (If). ної гомологізації, за допомогою реакції сполуки Якщо сполука формули (XII) є вторинним аміформули (XXXIV) із Вr2СНLі, у супроводі реакції з ном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU. бутиллітієм, переважно при температурі у діапазоЯкщо сполука формули (XII) є циклічним вторинні від кімнатної температури до температури приним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно близно 100°С, що дає на виході відповідну сполуку HATU, та, крім того, переважно у присутності з'єдформули (XXVIIIa). Для сполук формули (XXVIIIa), нувального додатка, такого як НОВТ, та інших, де L є (СН2)4, гомологізацію виконують один раз, йому подібних. для сполук формули (XXVIIIa), де L є (СН2)5, гомоСполуки формули (І), де Y2 є СН2 або C(S), логізацію виконують двічі, для сполук формули можуть бути отриманими у відповідності зі спосо(XXVIIIa), де L є (СН2)6, гомологізацію виконують бом, наведеним у Схемі 8. тричі. 2 Сполуки формули (І), де n є 0, (тобто L є відсутнім), a Y2 є С (О) або SO2, можуть бути отриманими у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 7. 35 Відповідно, сполуку формули (XXXI), отриману як у Схемі 5, піддають реакції з реагентом Лавессона, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXIX). Сполуку формули (XXXIX) послаблюють у присутності нікелевого каталізатора, такого як нікелевий каталізатор Ренея (Raney), борида нікелю та інших, їм подібних, у присутності ефірного розчинника, такого як THF, метанол, етанол, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХХХ). Сполуку формули (ХХХХ) гідролізують за допомогою реакції з водним розчином основи, таким як LiOH, NaOH, К2СО3 та іншими, їм подібними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діоксан, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХХХІ), де Y2 є СН2. Як альтернативний варіант, сполуку формули (XXXIX) безпосередньо гідролізують за допомогою реакції з водним розчином основи, таким як LiOH, NaOH, К2СО3 та іншими, їм подібними, в ефірному розчиннику, такому як THF, діоксан, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХХХІ), де Y2 є С (S). Сполуку формули (ХХХХІ) з'єднують із відповідно заміщеним аміном, сполукою формули (XII), у присутності зв'язуючої речовини, такої як ізобутилхлороформат, HATU, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, та інших, їм подібних, при температурі від приблизно 0°С до приблизно температури навко 75899 36 лишнього середовища, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іg). Якщо сполука формули (XII) є вторинним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU. Якщо сполука формули (XII) є циклічним вторинним аміном, то зв'язуюча речовина є переважно HATU, та, крім того, переважно у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, та інших, йому подібних. Сполуки формули (І), де L2 є С2-С8-алкілом, можуть бути отриманими у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 9. Більш особливо, сполуку формули (Іе), де L2 є С2-С8-алкенілом або С2-С8алкінілом, отриману як у Схемі 5, послаблюють за допомогою обробки газом гідрогену, де тиск газу гідрогену у діапазоні від приблизно 35кПа (5psi) до приблизно 345кПа (50psi), у присутності каталізатора гідрогенізації, такого як паладій на карбоні, гідроксид паладію, платина на карбоні, хлористий трис(трифенілфосфін) родій (І) (каталізатор Вілкінсона) та інших, їм подібних, у присутності спирту, такого як метанол, етанол, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іh). Сполуки формули (І), де L2 є цис-С2-С8алкенілом, можуть бути отриманими у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 10. Більш особливо, сполуку формули (Іе), де L2 є С2-С8-алкінілом, отриманим як у Схемі 5, селективно послаблюють при умовах гідрогенізації (тобто, за допомогою обробки газом гідрогеном, де газ гідроген застосовують при тиску у діапазоні від приблизно 14кПа (2psi) до приблизно 345кПа (50psi)), у присутності каталізатора Ліндлара, в органічному розчиннику, такому як етилацетат, етанол, та інших, їм подібних, що дає на виході 37 75899 38 відповідну цис-алкенільну сполуку формули (Ij). новлювальним засобом, таким як боран, літійалюСполуки формули (І), де X є N, m є 1, L1 є СН2, міній гідрид, борогідрид натрію та іншими, їм поді1 Y є С (О) та Y2 є С (О), можуть бути, як альтернабними, в органічному розчиннику, такому як THF, тивний варіант, отриманими у відповідності зі сподіетиловий ефір та інших, їм подібних, що дає на собом, наведеним у Схемі 11. виході відповідну сполуку формули (XXXXVI). Сполуку формули (XXXXVI) піддають реакції з відповідно заміщеною сполукою формули (XXXXVII), у присутності основи, такої як третбутоксид калію, гідрид натрію та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як THF, діетиловий ефір та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXXVIII). Сполуку формули (XXXXVIII) піддають реакції зі сполукою формули (ХХХХІХ), у присутності з'єднувального засобу, такого як хлористий оксаліл, бензотриазол-1-ілоксатрис(диметиламіно)фосфоній гексафторофосфат, HATU, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ, THF, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (Ik). Сполука формули (ХХХХІХ) може бути отриманою у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 12. Більш особливо, сполуку амінокислоти формули (ХХХХІІ), де захисна група є захисною групою аміну, такою як трет-бутоксикарбоніл, бензилокси-карбоніл, та іншими, їм подібними, піддають реакції із з'єднувальною речовиною, такою як ізобутилхлороформат, HATU, бензотриазол-1-ілокситрис (диметиламіно) фосфонію гексафторфосфат, та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як дихлорметан, хлороформ, тетрагідрофуран, та інших, їм подібних, а потім обробляють відповідно заміщеною амінокислотою, сполукою формули (ХХХХІІІ), такою як гліцин метиловий ефір, аланін метиловий ефір, фенілаланін метиловий ефір, та інших, їм подібних, де група R10 на сполуці формули (ХХХХІІ) та група R10 на сполуці формули (ХХХХІІІ) кожна є незалежно вибраною, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXXIV). Захисну групу на сполуці формули (XXXXIV) вилучають за допомогою відомих способів, наприклад, коли захисна група є ВОС, тоді за рахунок обробки кислотою, такою як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, та інших, їм подібних, та нагрівання до підвищеної температури, переважно до температури у діапазоні приблизно 95-110°С, в органічному розчиннику, такому як суміш бутанолу, толуолу та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (XXXXV). Сполуку формули (XXXXV) оброблюють від Особливо, сполуку формули (VII), де W є йодом, бромом, трифлатом та іншими, їм подібними, піддають реакції зі сполукою формули (IX), де L2 проксимальним алкенілом або проксимальним алкінілом, таким як , , та іншим, їм подібним, у присутності солі міді, такої як йодиста мідь (І), хлориста мідь (І) та інших, їй подібних, у присутності паладієвого каталізатора, такого як хлористий паладій (II), ацетат паладію, Pd(РРh3)4, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DEA, DIPEA та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, DME та інших, їм подібних, при підвищеній температурі, переважно при температурі у діапазоні приблизно 80-130°С, що дає на виході відповідну сполуку формули (ХХХХІХ). Сполуки формули (І), де X є СН, m є 1, L1 є СН2, Y1 є С (О), R1 є Η, Υ2 є С(О), та n є 0 (L2 є відсутнім) можуть бути, як альтернативний варіант, отриманими у відповідності зі способом, наведе 39 75899 40 рбоновою кислотою, сполукою формули (VII), де W ним у Схемі 13. є йодом або бромом, у присутності з'єднувального засобу, такого як HATU, хлористий 2-хлоро-1,3диметилімідазолій, та інших, їм подібних, при необхідності у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, НОАТ та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, піридин, та інших, їм подібних, у розчиннику, такому як DMF, хлористий метилен, DCE та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DV). Сполуку формули (DV) піддають реакції з відповідно заміщеною бороновою кислотою, сполукою формули (XXXVI), у присутності паладієвого каталізатора, такого як ацетат паладію (II), тетракис(трифенілфосфін)паладій (0) та інших, їм подібних, у присутності основи, такої як TEA, карбонат калію, карбонат натрію та інших, їм подібних, у розчиннику, такому як DMF, при підвищеній температурі, переважно при температурі приблизно від 80° до приблизно 110°С, що дає на виході відповідну сполуку формули (DVI). Сполуку формули (DVI) розщеплюють із твердої речовини розщеплювальною речовиною, такою як 25%-ва трифтороцтова кислота у хлористому метилені, DCE та інших, їм подібних, при температурі навколишнього середовища, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іm). Сполуки формули (І), де X є СН, т є 1, L1 є Більш особливо, кінцеву альдегідну смолу, СН2, Y1 є С (О), R1 є Η, Υ2 є С (О) та L2 є С2-С8сполуку формули (D), відому сполуку (наприклад, алкенілом або С2-С8-алкінілом, можуть бути отриFMPB Смола від фірми Іrоrі (заміщення маними у відповідності зі способом, наведеним у (1,02мМоль/г))) піддають реакції з первинним аміСхемі 14. ном, сполукою формули (DI), в органічному розчиннику, такому як DMF, DCE, DCM, та інших, їм подібних, у присутності кислоти, такої як НСІ, TFA, оцтова кислота та інших, їм подібних, у присутності конденсуючої речовини, такої як триметил ортоформат, молекулярне сито та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DII). Сполуку формули (DII) піддають реакції з Fmoc-(4-карбоксиметил)-піперидином, сполукою формули (Dili), відомою сполукою або сполукою, отриманою за допомогою відомих способів, у присутності з'єднувального засобу, такого як хлористий 2-хлоро-1,3-диметилімідазолій, HATU, та інших, їм подібних, при необхідності у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, НОАТ, та інших, їм подібних, у присутності органічної осноВідповідно, сполуку формули (DV), отриману ви, такої як TEA, DIPEA, та інших, їм подібних, у як у Схемі 13, піддають реакції зі сполукою форрозчиннику, такому як диметилформамід, хлорисмули (IX), де L2 є проксимальним алкенілом або тий метилен, DCE, та інших, їм подібних, а потім проксимальним алкінілом,таким як , депротектують 25%-м піперидином у DMF, фтористим тетрабутиламонієм у DMF, та інших, їм поді, та іншим, їм подібним, у присутності солі бних, що дає на виході відповідну сполуку формуміді, такої як йодиста мідь (І), та інших, їй подібних, ли (DIV). у присутності паладієвого каталізатора, такого як Сполуку формули (DIV) піддають реакції з відацетат паладію (II), тетраповідно заміщеним хлорангідридом, сполукою фокис(трифенілфосфін)паладію (0) та інших, їм подірмули (VI), де W є йодом або бромом, у присутнобних, у присутності органічної основи, такої як сті органічної основи, такої як TEA, DIPEA, TEA, DEA та інших, їм подібних, в органічному ропіридин, та інших, їм подібних, у галогенованому зчиннику, такому як DMF, толуол, діоксан та інших, розчиннику, такому як хлористий метилен, DCE та їм подібних, при підвищеній температурі, переваінших, їм подібних, що дає на виході відповідну жно при температурі від приблизно 80°С до прибсполуку формули (DV). лизно 110°С, що дає на виході відповідну сполуку Як альтернативний варіант, сполуку формули формули (DVIII). (DIV) піддають реакції з відповідно заміщеною каСполуку формули (DVIII) розщеплюють із тве 41 75899 42 рдої речовини розщеплювальною сумішшю, такою ності зі способом, наведеним у Схемі 16. як 25%-ва трифтороцтова кислота у хлористому метилені, дихлоретані та інших, їм подібних, при температурі навколишнього середовища, що дає на виході відповідну сполуку формули (In). 1 Сполуки формули (І), де X є СН, m є 1, L є 1 1 2 5 СН2, Y є С (О), R є Η, n є 1, L є CH2-NR та Y2 є С(О), можуть бути отриманими у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 15. Більш особливо, сполуку формули (DIV), отриману як у Схемі 13, піддають реакції з відповідно заміщеним хлорангідридом, сполукою формули (DIX), де V є залишковою групою, такою як бромід, хлорид, О-тозил та іншими, їм подібними, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, карбонат цезію та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, DMF, DCE та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXI). Як альтернативний варіант, сполуку формули (DIV) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою, сполукою формули (DX), де V є залишковою групою, такою як бромід, хлорид, Отозил та іншими, їм подібними, у присутності з'єднувального засобу, такого як HATU, хлористий 2хлоро-1,3-диметилімідазолій, та інших, їм подібних, при необхідності у присутності з'єднувального додатка, такого як НОВТ, НОАТ, та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, піридин, та інших, їм подібних, у розчиннику, такому як DMF, хлористий метилен, DCE, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXI). Сполуку формули (DXI) піддають реакції з аміном формули (DXII), де R5 є таким, як попередньо визначено, у присутності основи, такої як карбонат цезію, у розчиннику, такому як DMF, DCM, DCE та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXIII). Сполуку формули (DXIII) розщеплюють із твердої речовини розщеплювальною сумішшю, такою як 25%-ва трифтороцтова кислота у хлористому метилені, DCE та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іо). Сполуки формули (І), де X є СН, m є 1, L1 є СН2, Y1 є С (О), R1 є Η, n є 1, L2 є СН2-O або CH2-S та Y2 є С(О), можуть бути отриманими у відповід Відповідно, сполуку формули (DXI), отриману як у Схемі 15, піддають реакції зі сполукою формули (DXIV) або сполукою формули (DXV), де R4 є такою, як попередньо визначено, у присутності основи, такої як гідрид натрію, карбонат цезію, тбутоксид калію та інших, їм подібних, у розчиннику, такому як DMF, DCM, N-метил-морфолін, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXVI). Сполуку формули (DXVI) розщеплюють із твердої речовини розщеплювальною сумішшю, такою як 25%-ва трифтороцтова кислота у хлористому метилені, дихлорметан та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (Ір). Якщо у сполуці формули (DXIII), отриманої як у Схемі 15, R5 є Н, частина аміну формули (DXIII) може бути надалі при необхідності заміщеною для того, щоб утворювати сполуку формули (І), де L2 є CH2-NR5, де R5 є вибраним із С(О)-С1-6-алкілу, С(О)-арил С(О)-аралкілу, С(О)-гетероарилу або С(О)-гетероцикло-алкілу, у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 17. Більш особливо, сполуку формули (DXIII), отриману як у Схемі 15, піддають реакції з відповідно заміщеним хлорангідридом, сполукою формули (DXVII), де RA є вибраним із групи, яка складається з С1-6-алкілу, арилу, аралкілу, гетероарилу та гетероциклоалкілу; де арил, аралкіл, гетероарил або гетероциклоалкіл може бути при необхідності заміщеним одним або більшою кількістю замісників, незалежно вибраними з галогену, гідрокси групи, С1-С6-алкілу, С1-С6-алкокси групи, галогенованого С1-С6-алкілу, галогенованої С1-С6алкокси групи, нітро групи, ціано групи, аміно групи, СгС4-алкіламіно групи, ди(С1-С4-алкіл)аміно 43 75899 групи, у присутності основи, такої як TEA, DIPEA, піридин та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, дихлоретан та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXIX). Як альтернативний варіант, сполуку формули (DXIII) піддають реакції з відповідно заміщеною карбоновою кислотою, сполукою формули (DXVIII), де RA є таким, як попередньо визначено, у присутності з'єднувального засобу, такого як DIC, хлористий 2-хлоро-1,3-диметилімідазолій, НОАТ, та інших, їм подібних, при необхідності у присутності з'єднувальних додатків, таких як НОВТ, НОАТ та інших, їм подібних, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, піридин, та інших, їм подібних, у розчиннику, такому як DMF, хлористий метилен, дихлоретан та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXIX). Сполуку формули (DXVI) розщеплюють із твердої речовини розщеплювальною сумішшю, такою як 25%-ва трифтороцтова кислота у хлористому метилені, дихлорметані та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (Iq). Якщо у сполуці формули (DXIII), отриманої як у Схемі 15, R5 є Н, частина аміну сполуки формули (DXIII) може бути, як альтернативний варіант, надалі при необхідності заміщеною у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 18. Відповідно сполуку формули (DXIII), отриману як у Схемі 15, піддають реакції зі сполукою формули (DXX), де R6 та R7 є такими, як попередньо визначено, у розчиннику, такому як DMF, DCM, DCE та інших, їм подібних, у присутності кислоти, такої як оцтова кислота, TFA, та інших, їм подібних, у присутності додатка, такого як TMOF, молекулярні сита та інших, їм подібних, у присутності відновлюючої речовини, такої як триацетоксиборогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXXI). Сполуку формули (DXXI) розщеплюють із твердої речовини розщеплювальною сумішшю, такою як 25%-ва трифтороцтова кислота у хлористому метилені, дихлорметані та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (Іr). Сполуки формули (І), де X є СН, m є 1, L1 є СН2, Y1 є С (О), Y2 є С (О), R3 є фенілом, n є 1, та L2 є NH-Chfe, можуть бути отриманими у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 19. 44 Більш особливо, сполуку формули (DIV), отриману як у Схемі 13, піддають реакції з хлористим нітробензоїлом, де нітро група є зв'язаною у 2, 3 або 4 позиції, у кількості у діапазоні від приблизно 3 до приблизно 8 еквівалентів, переважно приблизно 5 еквівалентів, у присутності органічної основи, такої як піридин, TEA, DIPEA та інших, їм подібних, де основа є присутньою у кількості у діапазоні від приблизно 3 до приблизно 8 еквівалентів, переважно приблизно 6 еквівалентів, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, хлороформ та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXXII). Сполуку формули (DXXII) послаблюють за допомогою обробки послаблюючої речовини, такої як хлористе олово (II), NaBH4, хлорне залізо та інших, їм подібних, в органічному розчиннику, такому як DMF, N-метил-піролідинон, у присутності приблизно 1% води за об'ємом, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXXIIІ). Сполуку формули (DXXIIІ) піддають реакції з відповідно заміщеним альдегідом формули (DXXIV), де альдегід є присутнім у кількості у діапазоні від приблизно 5 до приблизно 15 еквівалентів, переважно приблизно 10 еквівалентів, у суміші розчинників, таких як DCE/TMOF, DCM/TMOF, DMF/TMOF та інших, їм подібних; потім промивають органічним розчинником, таким як DCE, DMF та іншими, їм подібними, переважно DCE (для вилучення надлишків сполуки формули (DXXIV)); а потім обробляють відновлюючою речовиною, та 45 75899 кою як NaBH(OAc)3, у кількості у діапазоні від приблизно 3 до приблизно 8 еквівалентів, переважно приблизно 5 еквівалентів, у органічному розчиннику, такому як DCE, хлороформ, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну сполуку формули (DXXV). Сполуку формули (DXXV) розщеплюють із твердої речовини розщеплювальною сумішшю, такою як 50%-ва TFA у DCM та інші, їм подібні, що дає на виході відповідну сполуку формули (Is). При необхідності, сполуку формули (Is) надалі піддають реакції з хлорангідридом, сполукою формули R5-C(O)СІ, сполукою формули (DVII), такою як ацетилхлорид, хлористий бензоїл, та іншими, їм подібними, у присутності органічної основи, такої як TEA, DIPEA, піридин, та інших, їм подібних, у галогенованому розчиннику, такому як хлористий метилен, дихлоретан, та інших, їм подібних, та надалі до заміщеної кінцевої вторинної групи амінів. Сполуки формули (І), де m є 1, L1 є СН2, Y1 є С (О), R1 є гідрогеном, Y2 є С(О), n є 1 та L2 є С(О), можуть бути отриманими у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 20. Більш особливо, сполуку формули (DV), отриману як у Схемі 13, піддають реакції з тонкою металічною сіткою з магнію, переважно у присутності додатка, такого як хлористий цинк, тетракис(трифенілфосфін)паладію (0) та інших, їм подібних, переважно хлористого цинку, у розчиннику, такому як діетиловий ефір, THF та інших, їм подібних, при температурі, достатньої для початку формування магнієорганічного галіду, а потім піддають реакції з відповідно заміщеним хлорангідридом, сполукою формули (DXXVII), що дає на виході відповідну сполуку формули (DXXVIII). Сполуку формули (DXXVIII) розщеплюють із твердої речовини розщеплювальною речовиною, такою як 25%-ва трифтороцтова кислота у хлористому метилені, DCE та інших, їм подібних, при температурі навколишнього середовища, що дає на виході відповідну сполуку формули (It). Сполуки формули (І), де Y1 є С (О), m є 1, L1 є СН2, Y2 є С(О), R3 є фенілом, n є 1, та L2 є NH-CH2O, можуть бути отриманими у відповідності зі способом, наведеним у Схемі 21. 46 Більш особливо, смолу формули (DXXIX), що є у продажу, піддають реакції з відповідно заміщеним амінобензойним складним ефіром (де аміно група є зв'язаною у 2, 3 або 4 позиції), де амінобензойний складний ефір є присутній у кількості у діапазоні від приблизно 5 до приблизно 15 еквівалентів, переважно приблизно 10 еквівалентів, у присутності додатка, такого як НОВТ, N, Обис(триметилсіліл)ацетамід із DMAP та інших, їм подібних, де каталізатор є присутнім у кількості у діапазоні від приблизно 3 до приблизно 8 еквівалентів, переважно приблизно 5 еквівалентів, та у присутності органічної основи, такої як DIPEA, TEA, піридин та інших, їм подібних, де органічна основа є присутньою у кількості у діапазоні від приблизно 5 до приблизно 15 еквівалентів, переважно приблизно 10 еквівалентів, у суміші розчинників DCM/NMP, DCM/THF та інших, їм подібних, переважно DCM/NMP зі співвідношенням 67%/33% (за масою), що дає на виході відповідну сполуку формули (DXXX). Сполуку формули (DXXX) піддають реакції із сильною основою, такою як NaH, т-бутил-ONa та іншими, їм подібними, переважно NaH, де основа є присутньою у кількості у діапазоні від приблизно 2 до приблизно 4 еквівалентів, переважно приблизно 3 еквівалентів, в органічному розчиннику, такому як DMF, NMP та інших, їм подібних, а потім 47 75899 48 піддають реакції з від приблизно 5 до приблизно роциклоалкільній групі є -(L2)n-R4, можуть бути 15 еквівалентів сполуки формули (DXXXI), де R4 є отриманими за допомогою при'єднання хлористого таким, як попередньо визначено, переважно прибдибромо- або дийодобензоїлу або дибромо- або лизно 10 еквівалентів, що дає на виході відповідну дийодобензойної кислоти до відповідно заміщеносполуку формули (DXXXII). го піперазину або піперидину попередньо описаСполуку формули (DXXXII) гідролізують із воним способом, а потім за допомогою реакції дибдною основою, такою як NaOH, карбонат натрію та ромо- або дийодозаміщеного продукту з, іншими, їм подібними, переважно NaOH, у присутпринаймні, 2 мольними еквівалентами або сполуки ності органічного розчинника, такого як DME, THF формули (XXXVI) (тобто, R4-боронової кислоти), як та інших, їм подібних, переважно DME, при темпеописано у Схемі 7, або сполуки формули (IX) (тобратурі у діапазоні 25-80°С, переважно при темпето, сполуки формули R4-L2-H), як описано у Схемі ратурі приблизно 55°С, що дає на виході відповід1. ну сполуку формули (DXXXIIІ). Досвідченому фахівцю у цій галузі зрозуміло, що Сполуку формули (DXXXIII) з'єднують із відпобезліч різних сполук даного винаходу можна отривідно заміщеною сполукою формули (DXXXIV), у присутності з'єднувальної речовини, такої як DIC, HATU/DIPEA та інших, їм подібних, переважно HATU/DIPEA, в органічному розчиннику, такому як DMF, NMP та інших, їм подібних, переважно NMP, мати за допомогою приєднання на що дає на виході відповідну сполуку формули складових частинах -(L1)m-Y1-NR1R2 та -Y2-R3-(L2)n(DXXXV). R4 за допомогою селективного об'єднання етапів Сполуку формули (DXXXV) гідролізують із воз'єднання бажаної частини -(L1)m-Y1-NR1R2 з етадною основою, такою як NaOH, карбонат натрію та пами з'єднання бажаних частин -Y2-R3-(L2)n-R4. інших, їм подібних, переважно NaOH, у присутносТому, даний винахід спрямовано на створення ті органічного розчинника, такого як DME, THF та способу лікування захворювань нервової системи інших, їм подібних, переважно DME, при темперау пацієнта, який цього потребує, що включає призтурі у діапазоні приблизно 25-80°С, переважно при начення пацієнту будь-якої з визначених у цьому температурі приблизно 55°С, що дає на виході опису сполук у кількості, що достатня для лікуванвідповідну сполуку формули (DXXXVI). ня вказаного захворювання. Сполука може призСполуку формули (DXXXVI) піддають реакції з начатися пацієнту будь-яким з традиційних шляхів відповідно заміщеною сполукою формули (XII), де введення, включаючи, але, не обмежуючись ними, 1 2 R та R є такими, як попередньо визначено, у внутрішньовенним, оральним, підшкірним, внутріприсутності з'єднувальної речовини, такої як DIC, шньом'язовим, внутрішньошкірним, парентеральHATU/DIPEA та інших, їм подібних, переважно ним. Кількість сполуки, яка є ефективною для лікуHATU/DIPEA, в органічному розчиннику, такому як вання захворювання нервової системи, складає DMF, NMP та інших, їм подібних, переважно NMP, від 0,1мг до 200мг на кілограм ваги тіла пацієнта. що дає на виході відповідну сполуку формули Даний винахід також спрямований на створен(DXXXVII). ня фармацевтичних композицій, що містять одну Сполуку формули (DXXXVII) розщеплюють із або більше сполук даного винаходу в сполученні з твердої речовини кислотною розщеплювальною фармацевтично прийнятним носієм. Переважно ці сумішшю, такою як 50%-ва трифтороцтова кислосполуки є у формах одиниць дозування, таких як та в хлористому метилені, що дає на виході відпотаблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стевідну сполуку формули (їй). рильні парентеральні розчини або суспензії, дозоСполуки формули (І), де Y1 та Y2 є кожний С вані аерозолі або рідкі спреї, краплі, ампули, авто(S), можуть бути отриманими за допомогою реакції інжекторні пристрої або супозиторії; для відповідної сполуки формули (1), де Y1 та Y2 є коперорального, парентерального, інтраназального, жний С (О), із реагентом Лавессона (2,4-біс(4сублінгуального або ректального призначення, або метоксифеніл)-1,3-дитіа-2,4-дифосфетан-2,4для введення за допомогою інгаляції або інсуфлядисульфід), у присутності розчинника, такого як ції. Як альтернативний варіант, композиції можуть толуол, ксілол та інших, їм подібних. бути представлені у для призначення один раз на Сполуки формули (І), де один з Y1 або Y2 є С тиждень, або один раз на місяць; наприклад, не(S), можуть бути отриманими за допомогою реакції розчинної солі активної сполуки, такої як деканоавідповідно заміщеною проміжною сполукою, де тна сіль, і можуть бути адаптовані для отримання один з Y1 або Y2 є С (О), із реагентом Лавессона у накопичувального препарату для внутрішньом'яприсутності розчинника, такого як толуол, ксілол зової ін'єкції. Для отримання твердих композицій, та інших, їм подібних, що дає на виході відповідну таких як таблетки, головний активний компонент проміжну сполуку, де вказані Y1 та Y2 є С (S), а змішують з фармацевтично прийнятним носієм, потім надалі за допомогою реакції проміжної спонаприклад, звичайним наповнювачем для таблелуки у відповідності з попередньо розкритими споток, таким як крохмаль, лактоза, цукроза, сорбітол, собами, щоб отримати на виході бажану сполуку тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дифоформули (І). сфат кальцію, або гуми та інші фармацевтичні Досвідченому фахівцю у цій галузі зрозуміло, розріджувачі, наприклад, вода, для отримання що сполуки формули (І), де R3 є вибраними із затвердої пре-рецептури композиції, що містить гоміщеного арилу, заміщеного аралкілу, заміщеного могенну суміш сполуки даного винаходу або її фагетероарилу або заміщеного гетероциклоалкілу та рмацевтично прийнятну сіль. Гомогенність по відзамісник на арилі, аралкілі, гетероарилі або гетеношенню до такої пре-рецептури композиції 49 75899 50 означає, що активний компонент повністю дисперGroups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, гований по всій композиції так, що вона з легкістю Renum Press, 1973; та T.W. Greene & P.G.M. Wuts, може бути розділена на еквівалентні ефективні Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley & одиничні форми дозування, такі як таблетки, пілюSons, 1991]. Захисні групи можуть бути вилучені на лі та капсули. Така тверда пре-рецептура компопридатному наступному етапі, використовуючи зиції потім розділяється на окремі одиничні форми способи, що відомі з рівня техніки. дозування вищезгаданих типів, що містять від Спосіб лікування захворювань нервової сисприблизно 5мг до приблизно 1000мг активного теми, що описаний у даному винаході, може бути компоненту даного винаходу. Таблетки або пілюлі проведений з використанням фармацевтичної з нових композицій можуть бути покриті, або якикомпозиції, що містить будь-яку з визначених у мось іншим чином оброблені, для отримання фоцьому опису сполуку, та фармацевтично прийнятрми дозування з продовженою дією. Для прикладу, ний носій. Фармацевтична композиція може міститаблетки або пілюлі можуть містити внутрішній та ти приблизно від 5мг до 1000мг, переважно прибзовнішній компонент дозування, останній у вигляді лизно від 10мг до 500мг, сполуки та може бути у оболонки над першим. Два компоненти можуть вигляді будь-якої форми, що є придатною для оббути розділені ентеральним прошарком, що призраного режиму призначення. Носії включають неначений для запобігання розпаду в шлунку та дообхідні та інертні фармацевтичні наповнювачі, зволяє внутрішньому шару дійти незмінним до включаючи, але, не обмежуючись тільки ними, дванадцятипалої кишки, або затримати його вивізв'язуючі речовини, суспендувальні агенти, любльнення. Для такого покриття або ентерального риканти, смакові добавки, підсолоджувачі, консерпрошарку може бути застосовано велику кількість ванти, барвники та покриття. Композиції, що приматеріалів, серед таких матеріалів велика кількість датні для перорального призначення, включають полімерних кислот із такими матеріалами як шетверді форми, такі як пілюлі, таблетки, каплети, лак, цетиловий спирт та ацетат целюлози. капсули (кожна включаючи миттєвого виділення, Рідкі форми, в яких присутні нові композиції тривалого виділення, та безперервного виділенможуть застосовуватись для призначення перораня), гранули, порошки та рідкі форми, такі як розльно або за допомогою ін'єкцій, включають водні чини, сиропи, еліксири, емульсії та суспензії. Форрозчини, переважно сиропи зі смаковими добавми, що використовуються для парентерального ками, водні або масляні суспензії, та емульсії зі призначення, включають стерильні розчини, емусмаковими добавками з харчовими оліями, такими льсії та суспензії. як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія Переважно, сполуки даного винаходу можуть або арахісова олія, а також еліксири та подібні призначатися однією добовою дозою, або загальмедичні носії. Придатними диспергуючими або на добова доза може бути розділена на дози, що суспендуювальними агентами для водних суспенприймаються два, три або чотири рази на день. зій є синтетичні та натуральні гуми, такі як трагаНадалі, сполуки даного винаходу можуть бути кант, акація, альгінати, декстран, карбоксиметилпризначені інтраназально, через топічне викорисцелюлоза натрію, метилцелюлоза, тання інтраназальних засобів, або з використанполівінілпіролідон або желатин. ням трансдермальних пластирів на шкіру, добре Коли способи отримання сполук цього винаховідомих із рівня техніки. Для призначення у формі ду дають у результаті суміш стереоізомерів, такі трансдермальної системи доставки, призначення ізомери можуть бути розділені звичайними шлядоз, звичайно, повинно бути значно більш тривахами, наприклад, препаративною хроматографією. лим, ніж при періодичному призначенні дозових Сполуки можуть бути отримані у формі рацемату, форм. або окремі енантіомери можуть бути отримані або Наприклад, для перорального призначення у за допомогою енантіоселективного синтезу, або за формі таблетки або капсули, активний компонент допомогою розділення ізомерів. Ізомери можуть, ліків повинен поєднуватись з нетоксичним фарманаприклад, бути розділені на окремі енантіомери цевтично прийнятним інертним носієм, таким як стандартними шляхами, такими як утворення діасетанол, гліцерин, вода та інших, їм подібних. тереомерних пар через утворення солей з оптично Більш того, якщо бажано або необхідно, придатні активною кислотою, такими як (-)-ди-п-толуол-Озв'язувальні речовини, любриканти, дезінтегруючі винна кислота та/або (+)-ди-п-толуол-L-винна кисагенти та барвники також можуть включатися до лота, із наступною фракційною кристалізацією або суміші. Придатні зв'язуючі речовини включають, регенерацією вільної основи. Сполуки можуть табез обмеження, крохмаль, желатин, натуральний кож бути розділені за допомогою формування діацукор, такий як глюкоза, бета-лактоза, підсолостереомерних складних ефірів або амідів, із наджувачі, натуральні або синтетичні гуми, такі як ступним хроматографічним розділенням та акація, трагакант або натрію олеат, натрію стеавидаленням допоміжного хірального центру. Як рат, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат наальтернативний варіант, сполуки можуть бути ротрію, хлорид натрію, та інших, їм подібних. Дезінзділені, використовуючи хіральну колонку рідинної тегруючі агенти включають, без обмеження ними, хроматографії високого тиску. крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантаПід час будь-яких способів отримання сполук нову гуму та інших, їм подібних. даного винаходу, може бути необхідно та/або баРідкі форми можуть включати смакові добавжано захистити чутливі або реактивні групи на ки, суспендувальні або диспергуючі агенти, такі як будь-якій зв'язаної з ними молекулі. Цього можна синтетичні та натуральні гуми, наприклад, трагадосягти за допомогою використання звичайних кант, акація, метилцелюлоза та інших, їм подібних. захисних груп, таких, які описані в [Protective Для парентерального призначення, бажаними є 51 75899 52 стерильні суспензії та розчини. Ізотонічні препараNMR або на спектрометрі Брукера АС-300МГц ти, звичайно, містять консерванти та застосовуNHR. Розраховані номери молекулярної маси явються, коли бажаним є внутрішньовенне призналяють собою середнє значення, яке базується на чення. надлишку ізотопів, та виміряні молекулярні масі Сполуки даного винаходу можуть також призвизначалися на мас-спектрометрі Micromass начатися у формі ліпосомних систем доставки, Platform LC LC/MS, який обладнано джерелом таких як маленькі уніламелярні бульбашки, великі електророзпилення іонів. уніламелярні бульбашки та мультиламелярні буПриклад 1 льбашки. Ліпосоми можуть бути утворені з великої N-феніл-1-[3-(2-піридинілетиніл)бензоїл]-4кількості фосфоліпідів, таких як холестерол, стеапіперидинацетамід риламін та фосфатидилхоліни. Сполука 10 Сполуки даного винаходу можуть також доставлятися за допомогою використання моноклональних антитіл як індивідуальних носіїв, із якими з'єднані молекули сполуки. Сполуки даного винаходу також можуть з'єднуватися з розчинними полімерами, як носіями ліків. Такі полімери можуть включати полівінвлпіролідон, кополімер пірану, полігідроксипропілметакріламідофенол, полігідроксиетил -аспартамідофенол або поліетиленоксидполілізин, заміщений пальмітоїловим залишком. Надалі, сполуки даного винаходу також можуть з'єднуватися з класом полімерів, що біоруйнуються, які є корисним для керованого вивільнення ліків, наприклад, полімолочна кислота, поліЕтап А: епсилон капролактам, полігідроксибутанова кисДо розчину 1-бензилпіперидинону (25г, лота, поліортоскладні ефіри, поліацеталі, полідигі0,132моль) у толуолі (300мл) під тиском азоту при дропірани, поліціаноакрілати та перекресні та амкімнатній температурі додавали (карбетоксиметифіпатичні блок-кополімери гідрогелів. лен) трифенілфосфоран (48г, 0,138моль). РеакСполуки даного винаходу можуть призначатиційну суміш нагрівали з оберненим охолодженням ся в будь-якій з нижченаведених композицій відпота надавали можливість для перемішування при відно до встановленого режиму дозування, що температурі утворення флегми протягом ночі. Ревстановлений фахівцями, для лікування захворюакційній суміші надавали можливість охолонути до вання нервової системи, де таке лікування необкімнатної температури та вилучали толуол за дохідне. помогою роторного випарювання. Отриману у реЩоденна доза продуктів може змінюватися у зультаті неочищену маслянисту речовину очищушироких межах, від 5мг до приблизно 1000мг на вали за допомогою колонкової хроматографії дорослу людину на день. Для перорального призвикористовуючи градієнт від 0 до 20% начення, композиції переважно застосовуються у ЕtOАс/Гексани як розчинник елюювання, що дало формі таблеток, які містять приблизно 5,0, 10,0, на виході продукт у вигляді маслянистої речовини 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 та 500мг активжовтого кольору. ного компоненту для симптоматичного регулюванЕтап В: ня дози для пацієнта, якого лікують. Ефективна До розчину продукту, отриманого на Етапі А кількість ліків, звичайно, досягається при дозуван(21г, 0,081моль) в ЕtOН (100мл), у балон гідрогеніні від приблизно 0,1мг/кг до приблизно 200мг/кг зації, який мав такий самий рівень нітрогену, домаси тіла на день. Переважним є дозування від давали каталізатор Пеарлмана (гідроокис палаприблизно 0,2мг/кг до приблизно 100мг/кг маси дію, 20 % за вагою Pd (суха вага) з основою на тіла на день, та особливо від приблизно 0,5мг/кг карбоні) (2,1г, 10% за вагою). Розчин піддавали до приблизно 75мг/кг маси тіла на день. Сполуки впливу гідрогену у змішувачі Парра (Parr) при тисможуть призначатися від одного разу на день до 4 ку 345кПа (50psi) протягом 15 годин. Суспензію разів на день. фільтрували крізь Целіт, та ЕtOН вилучали за доОптимальні дозування для введення можуть помогою роторного випарювання, що дало на вибути легко визначені фахівцем у цій галузі, та моході продукт у вигляді безкольорової рідини. жуть змінюватися у залежності від обраної сполуЕтап С: ки, сили препарату, режиму призначення та проДо розчину продукту, отриманого на Етапі В гресу у стані хвороби. Також певну роль можуть (16,3г, 0,095моль) в хлористому метилені (300мл) відігравати фактори, що залежать від конкретного під нітрогеном при температурі 0°С додавали трипацієнта, якого лікують, включаючи його вік, вагу, етиламін (27мл, 0,2моль) та хлористий 3дієту або час призначення, що обумовлюють небромобензоїл (13,9мл), 0,1моль). Розчину надаваобхідність корекції дозування. ли можливість нагрітися до кімнатної температури Наступні Приклади наводяться для полегшента перемішували протягом 2 годин. Хлористий ня розуміння винаходу, та не призначені і не пометилен вилучали у вакуумі та залишок розділяли винні розглядатися як обмеження винаходу, який між водою (300мл) та ЕtOАс (500мл). Шари віддірозкривається у наведеній нижче формулі. ляли та органічний шар висушували соляним розЯкщо інакше не зазначено, 1Н ЯМР виконувачином (500мл), висушували над Na2SO4, фільтрули або на спектрометрі Брукера Avance 300МГц вали та концентрували шляхом роторного 53 75899 54 випаровування. Неочищену маслянисту речовину (м, 1Н), 3,21 (м, 1Н), 3,69 (м, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 7,10 очищували за допомогою колонкової хроматогра(т, 1Н, J=2,24, 3,39Гц, 1Н), 7,31 (т, J=3,19, 3,75Гц, фії елюйованої градієнтом від 0 до 20% J=3,19, 2Н), 7,55 (д, J=1,29Гц, 2Н), 7,62 (д, ЕtOАс/Гексани, що дало на виході продукт у виJ=0,16Гц, 2Н), 7,79 (s, 1 Η), 7,82-7,86 (м, 1Η), 8,05 гляді маслянистої речовини оранжевого кольору. (м, 1Η), 8,26 (д, J=0,90Гц, 1Η), 8,64 (т, J=2,58, Етап D: 2,70Гц, 2Н), 8,87 (д, J=0,1Гц, 1Η) Суміш сполуки, отриманої на Етапі С (20г, МН+ 424,25 0,056моль), 2-етинілпіридину (7,6г, 0,073моль), Cul Приклад 2 (2г), хлористий бис-трифенілфосфінпаладій (II) (2г, Ν-феніл-3R-бензил-4-[3-(25моль), триетиламін (12мл) та диметилформамід піридинілетиніл)бензоїл]-1-піперазинацетамід нагрівали до температури 130°С в герметичній Сполука 203 трубці протягом 48 годин. Реакційній суміші надавали можливість нагрітися до кімнатної температури та потім розділяли між водою (200мл) та ЕtOАс (200мл). Розчин із частинками фільтрували крізь Целіт та шари відділяли. Водний розчин екстрагували з ЕtOАс (2 200мл). Комбіновані органічні шари промивали соляним розчином (4 100мл), висушували над Na2SO4, фільтрували та концентрували шляхом роторного випаровування. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії елюйованої сумішшю 1 :1 ЕtOАс/Гексани, що дало на виході продукт у вигляді маслянистої Етап А: речовини темного кольору. Ν-(трет-Бутоксикарбоніл)-D-фенілаланін Етап Е: (2,00г, 7,54ммоль) розчиняли у сухому дихлормеДо розчину сполуки, отриманої на Етапі D (8г, тані (50мл). Додавали триетиламін (1,91г, 0,02моль) в THF (200мл) при кімнатній температурі 18,85ммоль), а потім ізобутилхлороформат (1,03г, додавали розчин LiOH (1,01г, 0,04моль) у воді 7,54ммоль), та розчин перемішували при кімнатній (100мл). Реакційній суміші надавали можливість температурі протягом 10 хвилин. Додавали хлорперемішуватися при кімнатній температурі протягідрат гліцинметилового ефіру (1,14г, 9,05ммоль) гом ночі. Розчин підкислювали за допомогою дота суміш перемішували протягом ночі. Реакційну давання лимонної кислоти (8г, 0,04моль) та екстсуміш виливали у розділювальну лійку та послідорагували ЕtOАс (2 200мл). Органічний шар вно промивали водним розчином соляної кислоти висушували над Na2SO4, фільтрували та концент(1,0Ν, 50мл), насиченим водним розчином бікаррували шляхом роторного випаровування, що дабонату натрію та соляним розчином. Органічну ло на виході продукт у вигляді маслянистої речофазу концентрували під вакуумом, що дало безковини темного кольору. льорову маслянисту речовину, яку розчиняли у Етап F: мурашиній кислоті (100мл). Після перемішування До розчину сполуки, отриманої на Етапі Ε (6г, протягом 2 годин при кімнатній температурі, роз0,017моль) в хлористому метилені (150мл) при чин випаровували під вакуумом, що забезпечило кімнатній температурі під нітрогеном додавали маслянисту речовину жовтого кольору, яку розчианілін (1,7мл, 0,018мл) та триетиламін (4,8мл, няли у розчині 2-бутанолу (50мл) та толуолі 0,035моль). Розчин охолоджували до температури (50мл). Суміш кип'ятили у незакупореній колбі з 0°С та потім додавали ізобутил хлороформат рівнем розчинників, яку підтримували за допомо(2,6мл, 0,02моль). Реакційній суміші надавали могою додавання 2-бутанолу. Потім реакційну суміш жливість нагрітися до кімнатної температури та охолоджували та зберігали протягом ночі при темперемішували протягом 30 хвилин. Хлористий пературі -20°С. Отриманий у результаті осад білометилен вилучали у вакуумі та до залишку додаго кольору відбирали за допомогою вакуумної фівали ЕtOАс (300мл). Органічний розчин промивальтрації, що дало на виході продукт ли соляним розчином (300мл), висушували над дикетопіперазину. Na2SO4, фільтрували та концентрували шляхом Етап В: роторного випаровування. Залишок очищували за [Як описано у Jung та інші, у J. Org. Chem., допомогою колонкової хроматографії елюйованої 1985, 50, 4909-4913] сумішшю 1:1 ЕtOАс/Гексани, що дало на виході Сполуку дикетопіперазину, отриману на Етапі продукт у вигляді маслянистої речовини коричнеА, (0,640г, 3,13ммоль) додавали до перемішаного вого кольору. розчину боран-THF (1,0М. в THF, 31,3мл, Етап G: 31,3ммоль). Реакційну суміш перемішували протяДо неочищеного продукту, отриманого на етапі гом 4 діб при кімнатній температурі, а потім гасили F додавали ЕtOАс (100мл) та 1N НСІ у діетиловоза допомогою повільного додавання водного розму ефірі (15мл, 0,15моль). Летючі фракції вилучачину гідроксиду натрію (1,0N). Розчин екстрагували у вакуумі та отриману у результаті тверду рели дихлорметаном, висушували, концентрували човину висушували у вакуумі, що дало на виході під вакуумом та хроматографували (сілікагель, вказану у заголовку сполуку у вигляді солі НСІ. 10:90 метанол:дихлорметан), що дало на виході 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD): 1,23-1,34 (м, 2Н), продукт (R)-2- бензилпіреразину. 1,79 (д, J=0,03Гц, 1Н), 1,95 (д, J=0,81МГц, 1Н), Етап С: 2,17-2,22 (м, 1Н), 2,38 (т, J=0,64, 1,83Гц, 2Н), 2,95 Сполуку, отриману на Етапі В, (0,354г, 55 75899 56 2,01ммоль) розчиняли у сухому THF (10мл). Додавали трет-бутоксид (1,0М. в THF, 2,21мл, 2,21ммоль) та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. До розчину додавали 2-Бромо-N-фенілацетамід (0,516г, 2,41ммоль). Приблизно через 5 годин розбавляли діетиловим ефіром та водою. Розчин екстрагували діетиловим ефіром. Комбінований органічний розчин висушували, концентрували та хроматографували (сілікагель, 95:5 дихлорметан:метанол), що дало на виході продукт у вигляді твердої речовини До розчину сполуки, отриманої як у Прикладі 1 білуватого кольору. (0,5г, 1,2ммоль) в етанолі (20мл), додавали Етап D: Pd/карбон (10%) (0,1г) під N2. отриману у резульДо розчину триетиламіну (4мл) та DMF (4мл) таті суміш піддавали дії гідрогену при тиску додавали 3-йодобензойну кислоту (1,48г, 13,8кПа (20psi) в апараті для струшування Парра 5,97ммоль) та 2-етинілпіридин (0,923г, 8,95ммоль). (Parr) протягом 2 годин. Суміш піддавали вакуумКрізь розчин протягом 10 хвилин пропускали кипній фільтрації крізь Целіт та фільтрат концентрулячий газ N2, додавали хлористий бісвали за допомогою роторного випарювання, що трифенілфосфін паладію (II) хлориду та йодисту дало на виході зменшену кількість продукту у вимідь (І). Розчин нагрівали з оберненим охологляді маслянистої речовини. Маслянисту речовину дженням до температури приблизно 150°С протяобробляли сумішшю 1N НСІ/простий ефір (1,2мл), гом ночі. Реакційну суміш охолоджували, концентщо дало на виході продукт у вигляді кристалічної рували під вакуумом до приблизно 1мл, солі соляної кислоти. розбавлювали етилацетатом (100мл) та промива1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD): 1,29-1,69 (м, 2Н), ли соляним розчином. Органічний розчин екстра1,73-1,86 (м, 2Н), 2,1-2,3 (м, 1Н), 2,36 (м, 2Н), 2,88гували водним розчином гідроксиду натрію (1N, 2,91 (м, 1Н), 3,10-3,21 (м, 2Н), 3,30-3,43 (м, 3Н), 100мл). Комбіновані основні екстракти нейтралізу3,60-3,64 (м, 1Н), 4,59-4,63 (м, 1Н), 7,07 (т, вали концентрованою сірчаною кислотою, а потім J=7,43Гц, 1Н), 7,26-7,41 (м, 6Н), 7,55 (д, 2Н, екстрагували дихлорметаном. Органічні екстракти J=8,33Гц, 2Н), 7,88-7,96 (м, 2Н), 8,51 (т, висушували та концентрували, що дало на виході J=6,75МГц, 1 Н), 8,74 (д, J=5,45МГц, 1Н) продукт у вигляді порошку коричневого кольору. МН+ 428,33 Етап Е: Приклад 4 До розчину сполуки, отриманої на Етапі D N-феніл-1-[4-[(Ζ)-2-(4(0,015г, 0,066ммоль) в дихлорметані (1мл) додапіридиніл)етиніл]бензоїл]-4-піперидинацетамід вали триетиламін (0,008г, 0,083ммоль), а потім Сполука 73 хлорангідрид щавлевої кислоти (2,0М. в дихлорметані, 0,033мл, 0,066ммоль). Темний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, та потім додавали сполуку, отриману на Етапі С (0,017г, 0,055ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш переносили безпосередньо до препаративної тарілки тонкошарової хроматографії для очищення (5:95 метанол:дихлорметан). Очищений продукт розчиняли у діетиловому ефірі та додавали соляну кислоту (1Μ розчину у діетиловому ефіри, 0,1мл). Потім суміш концентрували до сухого стану, що дало на виході у вигляді порошку білого кольору, як його хлористоводнева сіль. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD): 2,9-3,1 (м, 1Η), 3,3-4,0 (м, 8Η), 4,2-4,4 (м, 2Η), 7,0-7,9 (м, 14Η), 8,00 (д, J=5,9Гц, 1Η), 8,22 (м, 1Η), 8,56 (м, 1Η), 8,86 (br s, 1Η) MH+ 515,37. Приклад 3 Ν-феніл-1-[3-[2-(2-піридиніл)етил]бензоїл]-4піперидинацетамід Сполука 72 Етап А: До охолодженого до температури льоду розчину піперидинового складного ефіру (12г, 0,07моль) у хлористому метилені (100мл) додавали TEA (19мл) та хлористий 4-йодоацетил (20г, 0,077моль). Отриману у результаті суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш фільтрували та фільтрат концентрували шляхом роторного випаровування. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюйованої сумішшю 20/80 етилацетат/гексан, що дало на виході продукт у вигляді маслянистої речовини. Етап В: Йодобензоїл піперидину (6г, 0,015моль) з Етапу А, 4-етиніл піридин (2,0г, 0,02моль), Cul (0,3г, 5% вагових) та бістрифенілфосфін паладію дихлорид (0,54г, моль 5% вагових) вміщували до ізольованої трубки з сумішшю TEA/DMF (5/5мл). 57 75899 58 Отриману у результаті суміш перемішували при температурі 110°С протягом 3,5 годин. Суміш розділювали поміж етилацетатом (300мл) та водою (100мл). Шар етилацетату відділяли, промивали соляним розчином, висушували над Na2SO4, фільтрували та концентрували шляхом роторного випаровування. Залишок очищували за допомогою колонкової хроматографії на сілікагелі, елюйованої етилацетатом, що дало на виході продукт у вигляді маслянистої речовини оранжевого кольору. Етап А: Етап С: До розчину йодобензоїл піперидину (3,0г, До розчину складного ефіру піперидину (0,8г, 7,5ммоль) DMF (50мл) при кімнатній температурі 2,1ммоль) з Етапу В в етанолі (20мл) додавали додавали TEA (50мл), каталізатор Ліндлара (0,16г). Отриману у резульбіс(ацетато)біс(трифенілфосфін)паладію (II) (0,25г, таті суміш піддавали дії гідрогену при тиску 4% моль) та 4-вініл піридин (1,57мл, 15ммоль). 20,7кПа (3psi) в апараті для струшування Парра Отриманий у результаті розчин нагрівали у ізольопротягом 24 годин. Суміш піддавали вакуумній ваній трубці при температурі 100°С протягом 48 фільтрації та фільтрат концентрували шляхом годин. Розчин охолоджували до кімнатної темпероторного випаровування, що дало на виході суратури та виливали на 100мл води. Розчин екстраміш бажаного цис-алкенового продукту, алкінового гували етилацетатом (200мл). Шар етилацетату початкового матеріалу та продукту алкілу, що цілвідділяли, промивали соляним розчином ком приводиться. Суміш застосовували без очи(2 100мл), висушували над сульфатом натрію, щення. фільтрували та концентрували шляхом роторного Етап D: випаровування. Отриману у результаті неочищену До розчину суміші з Етапу С (0,68г, маслянисту речовину очищували за допомогою 0,0018моль) у THF/H2O додавали LiOH (0,086г, колонкової хроматографії, елюйованої етилацета0,0036моль) та отриманому у результаті розчину том, що дало на виході продукт у вигляді маслянинадавали можливість перемішуватися при кімнатстої речовини оранжевого кольору. ній температурі протягом ночі. Додавали лимонну Етап В: кислоту (0,7г) та суміш перемішували протягом ще До розчину алкеніл піперидину (1,1г, 30 хвилин. Потім розчин екстрагували етилацета2,9ммоль) з Етапу А у THF (30мл) та воді (20мл) том (100мл). Відділяли шар етилацетату, висушудодавали LiOH (0,14г, 5,8ммоль) та отриманий у вали над MgSO4, фільтрували та концентрували результаті розчин перемішували при кімнатній шляхом роторного випаровування, що дало на температурі протягом ночі. Додавали лимонну виході продукт у вигляді твердої речовини жовтого кислоту (1,4г) та продовжували перемішування кольору. протягом 10 хвилин. Розчин екстрагували етилаЕтап Е: цетатом (100мл). Шар етилацетату висушували До розчину продукту з Етапу D (0,1г, над сульфатом натрію та концентрували, що дало 0,28ммоль) у СН2СІ2/ТЕА (4мл/0,08мл) додавали на виході продукт у вигляді твердої речовини жовізобутил хлороформат (0,04мл, 0,31ммоль) у сутого кольору. проводі аніліну (0,03г, 0,31ммоль). Суміш переміЕтап С: шували при кімнатній температурі протягом 15 До розчину продукту, отриманому на Етапі В хвилин. Неочищену суміш миттєво вміщували на (0,1г, 0,28ммоль) у СН2СІ2/ТЕА (4мл/0,08мл) додапрепаративну тарілку тонкошарової хроматографії вали ізобутил хлороформат (0,04мл, 0,31ммоль) у та очищували, що дало на виході продукт циссупроводі аніліну (0,03г, 0,31ммоль). Суміш переалкену. мішували при кімнатній температурі протягом 15 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3): 1,18-1,36 (м, 2Н), хвилин. Неочищену суміш миттєво очищували за 1,69-1,94 (м, 2Н), 2,10-2,15 (м, 1Н), 2,28-2,37 (м, допомогою препаративної тонкошарової хромато2Н), 2,80-2,94 (м, 1Н), 3,06-3,17 (м, 1Н), 3,62-3,71 графії, що дало на виході продукт, який перетво(м, 1Н), 4,53-4,61 (м, 1Н), 6,90 (д, J=11,76Гц, 1Η), рювався у сіль соляної кислоти під час обробки 7,08 (д, J=11,76Гц, 1 Η), 7,28-7,61 (м, 9Н), 7,81 (д, сумішшю 1Μ НСІ/Et2O. J=5,4Гц, 2Н), 8, 62 (д, J=5,80Гц, 2Н) Вихід: 0,07г (58%) 1 МН+ 426,27. Н ЯМР (300МГц, CD3OD): 1,20-1,35 (м, 2Н), Приклад 5 1,71-1,93 (м, 2Н), 2,11-2,18 (м, 1Н), 2,28-2,37 (м, Ν-феніл-1-[3-[(E)-2-(22Н), 2,86-2,98 (м, 1Н), 3,10-3,21 (м, 1Н), 3,65-3,77 піридиніл)етиніл]бензоїл]-4-піперидинацетамід (м, 1Н), 4,60-4,69 (м, 1Н), 7,07 (т, J=7,4Гц, 1Η), 7,39 Сполука 74 (т, J=7,6Гц, 2Н), 7,44 (д, J=16,3Гц, 1Н), 7,50-7,58 (м, 5Н), 7,76 (с, 1Н), 7,80-7,90 (м, 2Н), 7,99 (д, J=16,3Гц, 1Н) МН+ 426,30. Приклад 6 N-(4-гідроксифеніл)-1-[3-(2піридинілетиніл)бензоїл]-4-піперидинацетамід Сполука 75 59 75899 60 речовини. Етап В: До перемішаного розчину сполуки, отриманої на Етапі А, (8,24г, 20,5ммоль) в метанолі (15мл) при кімнатній температурі, додавали розчин КОН (1,72г, 30,6ммоль) у воді (20мл). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 годин краплями додавали водний розчин концентрованої НСІ (5мл). Розчинник вилучали за допомогою роторного випаровування, а залишок розчиняли у метанолі. Осад білого кольору вилуДо розчину N-феніл-1-[3-(2чали за допомогою фільтрації. Фільтрат концентпіридинілетиніл)бензоїл]-4-піперидин-ацетаміду рували до сухого стану шляхом роторного випаро(0,3г, 0,86ммоль), отриманому як у Прикладі 1, в вування, що дало на виході неочищений продукт у СН2СІ/TEA (4мл/0,24мл) додавали ізобутилу хловигляді солі НСІ, твердої речовини білого кольору, роформат (0,12мл, 0,9ммоль) у супроводі 4яку використовували без подальшого очищення. амінофенолу (0,1г, 0,9ммоль). Суміш перемішуваЕтап С: (Сполука №102) ли протягом 15 хвилин при кімнатній температурі. До розчину продукту, отриманому на Етапі В Неочищену суміш очищували за допомогою препри кімнатній температурі, додавали анілін (2,29г, паративної тонкошарової хроматографії, що дало 24,6ммоль), Ν,Ν-діізопропілетиламін (21мл, на виході продукт, який перетворювали у сіль со123ммоль) у DMF (50мл), 2-(1Н-бензотріазол-1-іл)ляної кислоти під час обробки 1Μ НСІ/Et2O. 1,1,3,3-тетраметилуронію гексафтор-фосфат 1 Н ЯМР (300МГц, DMSO): 1,14-1,25 (м, 2Н), (HBTU) (9,32г, 24,6ммоль). Отриманому у резуль1,60-1,79 (м, 2Н), 2,00-2,08 (м, 1Н), 2,19-2,23 (м, таті розчину надалі можливість перемішуватися 2Н), 2,77-2,86 (м, 1Н), 3,01-3,11 (м, 1Н), 3,49-3,80 при кімнатній температурі протягом ночі, а потім (м, 1Н), 4,38-4,50 (м, 1Н), 6,66 (д, J=8,82Гц, 1Η), додавали воду (50мл). Краплями додавали водний 7,35 (д, J=8,82Гц, 2Н), 7,44-7,60 (м, 5Н), 7,68 (д, розчин NaOH (3N), поки розчин залишався злегка J=7,61Гц, 2Н), 7,88 (м, 2Н), 8, 62 (д, J=4,68Гц, 1Н), основним. Розчин екстрагували етилацетатом 9,14 (с, 1Н, ОН), 9,63 (с, 1Н, NH) (3 50мл). Комбіновані органічні шари промивали МН+ 440,34. водою (50мл) та висушували над MgSO4. Розчин Приклад 7 концентрували та залишок очищували за допомоN-феніл-4-[3-(2-піридинілетиніл)бензоїл]-1гою флеш хроматографії на сітці сілікагелю (230піперазинацетамід 400), елюйованої сумішшю 4:1 етилацетат/гексан, Сполука 106 що дало на виході продукт у вигляді безкольорової маслянистої речовини. Етап D: До перемішаного розчину сполуки, отриманої на Етапі С (1,24г, 2,76ммоль), у суміші розчинників DMF (4,0мл) та триетиламіну (4,0мл) при кімнатній температурі додавали 2-етинілпіридин (0,57г, 5,53ммоль) та йодисту мідь (І) (0,052г, 0,27ммоль). Суміш енергійно дегазували за допомогою киплячого аргону протягом 10 хвилин. Потім додавали дихлоробіс(трифенілфосфін)паладію (II) (0,29г, 0,41ммоль). Розчин нагрівали при температурі 118°С у напірній трубці протягом 18 годин. Суміші надавали можливість нагрітися до кімнатної температури та летючі фракції вилучали за допомогою роторного випаровування. Залишок очищуваЕтап А: ли за допомогою колонкової хроматографії над До розчину 3-йодобензойної кислоти (7,86г, сілікагелем, елюйованої сумішшю етилаце29,5ммоль) у DMF (100мл) при кімнатній температат/гексан (90/10), що дало на виході продукт у турі додавали 1-(етоксикарбоніл)піперазин (5,08г, вигляді злегка кольорової маслянистої речовини, 29,5ммоль), Ν,Ν- діізопропілетиламін (DIPEA) яку перетворювали у сіль соляної кислоти за до(10,3мл, 59,0ммоль) та о-(7-аза-бензотріазол-1помогою обробці з НСІ в етилацетаті. іл)Ν,Ν,Ν',N'-тетраметилуронію гексафторофосфат 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD), 2,41 (широкий, (HATU) (13,46г, 35,4ммоль). Отриманому у резуль8Н), 3,10 (с, 2Н), 5,96 (дд, J=7,8Гц, 1Н), 6,15 (дд, таті розчину надавали можливість переміщуватися J=8,8Гц, 2Н), 6,33-6,55 (м, 4Н), 6,70 (д, J=7Гц, 1Η), протягом 2 днів, а потім до розчину додавали воду 6,76 (с, 1Η), 6,85 (дд, J=6,7Гц, 1Η), 7,06 (д, J=8Гц, (100мл). Розчин екстрагували етилацетатом 2H), 7,42 (дд, J=7,8Гц, 1Η), 7,68 (д, J=5Гц, 1Η) (3 100). Органічні шари об'єднували, промивали МН+ 425, 32. водою та висушували над MgSO4. розчин фільтруПриклад 8 вали та летючі фракції вилучали у вакуумі. ЗалиΝ-феніл-4-[3-[(E)-2-(4шок очищували за допомогою флеш хроматограпіридиніл)етеніл]бензоїл]-1-піперазинацетамід фії на сітці сілікагелю (230-400), елюйованої Сполука 111 сумішшю етилацетат/гексан (4:1), що дало на виході продукт у вигляді безкольорової маслянистої