Комбінація антибіотика(ів) і полімерних естерів акрилової та метакрилової кислот та спосіб нанесення композитного покриття (варіанти)

Винахід стосується комбінації антибіотик/антибіотики-полімер, яка у фізіологічних умовах забезпечує безперервне вивільнення антибіотиків протягом кількох днів і може бути застосована у медицині та у ветеринарії. У медицині та у ветеринарії застосовуються медичні вироби із синтетичних матеріалів у формі дренажів, катетерів, захисних плівок і сіток як тимчасові чи довготривалі імплантати для відведення секретів, промивання, захисту і фіксації. При цьому виникають проблеми, пов'язані з тим, що - зокрема в разі введення дренажу чи катетерів - вздовж цих синтетичних шлангів можуть розповсюджуватися мікроорганізми і викликати інфекційні захворювання, що можуть розповсюджуватися далі в організмі. Аналогічні проблеми виникають також при застосуванні зовнішніх фіксаторів. При цьому мікроорганізми можуть таким же чином проникати в організм вздовж штирів. В разі стоматологічних імплантатів також відома проблема виникнення інфекції на поверхні імплантату. Тому виникає необхідність при медичних застосуваннях цих імплантатів вживати заходів для профілактики чи подолання інфекції. Таке пригнічення інфекції принципово може бути здійснено системно або локально за допомогою придатних антибіотиків. Системне застосування антибіотиків пов'язане з рядом проблем. Для досягнення системної ефективної концентрації антибіотиків необхідні порівняно високі дози антибіотиків. При цьому - зокрема в разі антибіотиків типу аміноглікозиду і тетрацикліну можуть виникнути небажані ушкодження внаслідок їх нефротоксичності чи ототоксичності. Тому пригнічення інфекції шляхом локального введення антибіотиків є більш доцільним, оскільки таким чином можуть бути досягнуті ефективні локальні концентрації антибіотиків з уникненням значних системних концентрацій антибіотиків. Виготовлення і застосування антибіотичних полімерних композитів уже багато років є предметом інтенсивних досліджень, які привели до видачі ряду патентів. Так, Шеферд і Гоулд (Shepherd, Gould) запропонували покриття катетерів гідрофільними поліметакрилатами і поліакрилатами, в які для боротьби з інфекціями введений детальніше не описаний антибіотик [F.E. Gould: Catheter. 03.03.1971 US 3,566,874). Також Шефердом і Гоулдом була в 1970-і роки запропонована система затримки на основі гідрофільних гідроксиалкілакрилатів і гідроксиметалакрилатів, які були полімеризовані у оснащені антибіотиками формовані елементи (Т.Н. Shepherd, F.E. Gould: Dry hidrophilic Mcrylate or methacrylate polymer porlonged release drug implants. 31.12.1974 US 3,587,932). Клемм описав виготовлені із поліметакрилату і поліакрилату синтетичні частинки для лікування остеомієліту [К.КІеmm: Surgical synthetic-resin material and method of treating osteomielitis, 13.05.1975 US 3,882,858). Ці синтетичні частинки були просочені гентаміцином або іншим антибіотиком. Гросс та інші запропонували спосіб виготовлення Цементу для кісток, що містить гентаміцин (A. Gross, Я. Schaefer, S. Reiss: Bone cement compositions containing gentamycin. 22.11.1977 US 4,059,684). При цьому як допоміжні речовини до суміші, що складається із порошкоподібних співполімерів метилметакрилату і Метилакрилату, метилметакрилату, гідрохлориду гентаміцину і/або сульфату гентаміцину, додавали легко розчинні у воді солі, такі як хлорид натрію, хлорид калію, бромід натрію і бромід калію. Цю суміш полімеризували пероксидом. Легко розчинні у воді солі після внесення кісткового цементу, у фізіологічне середовище розчиняються і залишають після себе порожнини. Бетіч та інші описали нову систему вивільнення на основі співполімерів, синтезовану із використанням слабко кислих мономерів, яка при значенні рН 8,5 набухає і завдяки цьому уможливлює вивільнення фармацевтичних активних речовин (CD. Barich, M.S. Cohen, К. Forster: Compositions and devices for controlled relese of active ingredients. 10.10.1996 US 5,554,147). Предметом ряду інших робіт було антибактеріальне покриття медичних виробів антибіотичними полімерними системами. Так, Конвей та інші розробили полімерну матрицю із силікону, в яку включені тонко розподілені, розчинні у воді активні речовини на основі нітрофурану (AJ. Conway, PJ. Conway, R.D. Fryar Jr: Sustained release bactericidal pannula, 16.11.1993 US 5,261,896). Використання полімерів, що утворюють матрицю, із групи поліуретанів, силіконів або здатних біологічно розкладатися полімерів, в яких суспендована суміш солі срібла і хлоргексидину, забезпечує виготовлення інфекційно бтійких медичних виробів (C.L Fox Jr., S.M. Modak, LA. Sampath: Infection-resistant compositions, medical devices and surfaces and methods for preparing and using same. 28.05.1991 US 5,019,096). Соломон, Байрон і Парке запропонували аналогічні антиінфекційні системи на основі поліуретану і диспергованого в ньому хлоргексидину {p.D. Solomon, М.Р. Byron: Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method fоr their preparation. 19.09.1995 US 5,451',424; D.D. Solomon, M.P. Parke: Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation. 13.01.1998 US 5,707,366; DID. Solomon, M.P. Parke; Anti-infective and antithrombogenic medical articles and method for their preparation. 13.01.1998 US 5,165,952). Ці системи можуть бути виготовлені із розплаву шляхом екструзії з утворенням формованих виробів. Опублікована також антибіотична композиція, що складається із олігодинамічно діючих металів і полімерів (D.Laurin, J.Stupar: Antimicrobial composition. 29.07.1984 US 4,603,152). Як полімери використовуються співполімери акрилнітрил-бутадієн-стирен, поліестери, поліуретани, стиренові блок-епівполімери і гума, в які введено олігодинамічно діючі метали.для пригнічення інфекції. Еластомери також можуть бути виконані антибіотичними. Так, Аллен виготовив комбінації еластомер/активна речовина шляхом домішування і введення активних речовин у каучукові маточні суміші {D.L Allen: Elastomeric comosition containing therapeutic agents and articles manufactured therefrom. 28.05.1991 US 5,019,378), Каучукові маточні суміші складаються із каучуку, слюди і діоксиду титану. Антибіотичне покриття, що складається із суміші рифампіну і міноцикліну, диспергованих у полімер, запропонували Раад і Даруаш (І.І. Raad, R.O. Darouiche: Antibacterial coated medilac implants. 08.06.1993 US 5,217,493). Полімерний матеріал детальніше не охарактеризовано. Де Леон та інші ©публікували спосіб антибіотичного покриття імплантатів, згідно з яким поверхню, що підлягає покриттю, спочатку покривають силіконовим маслом (J. De Leon, Т.Н. Fergusson, D.S. Skinner Jr.: Method of making antimicrobial coated implants. 28.03.1990 US 4,952,419). На шар силіконового масла наносять активну речовину у формі порошку. При цьому як активну речовину використовують окситетрациклін. Такігавою було описане подібне покриття на основі силіконового масла і поліестерів метакрилової кислоти), яке отримували, виходячи із розчину силіконового масла і полі(естеру метакрилової кислоти) у терпентиновому маслі, N-декані, тетрахлорметані, бутан-2-оні, 1,4-діоксан», етоксиетанолі і толуені (В. Takigawa: Coating solution containing silicon oil aand pоlymetacrylate. 24.1998 US5,721,301). Мустакич та інші описали антимікробну полімерну комбінацію, в якій жирні кислоти та їх солі як біоцидні реагенти введені у використовувані в медицині полімери (R.V. Mustacich, D.S.Lucas, R.L. Stone: Antimicrobial polymer compositions. 30.10.1984 US 4,479,795). Вайтборном і Манганом була запропонована цікава покривна композиція, в якій четвертинні сполуки амонію як антимікробні реагенти введені у нерозчинний у воді полімер, наприклад, естер целюлози (R.J. Whitboume, M.A. Mangan: Coating composition comprising pharmaceutical agents. 11.06.1996 US 5,525,348). Відомі кілька патентів Фрідмана та ін., які стосуються виготовлення стоматологічних лаків (М. Fridmann, D. Stelnerg, A,Soskolne: Sustained-release Pharmaceuticals compositions. 11.06.1991 US 5,023,082; M. Fridmann, A. Sintov: Liquid polymer composition, and method of use. 03.11.1992 US 5,160,737; M. Fridmann, A. Sintov: Dental varnish composition, and method of use. 19.07.1992 US 5,330,746; M. Fridmann, A. Sintov: Dental varnish composition, and method of use. 15.07.1997 US 5,648,399; M. Fridmann, A. Sintov: Dental varnish composition, and method of use. 17.06.1997 US 5,639,795). Ці патенти за суттю майже однакові і як активні антимікробні речовини містять четвертинні солі амонію. В патентах описані лаки і необхідні для їх одержання розчини полімерів, які в основному містять такі складові: побудовані із метакрилової кислоти і естерів метакрилової кислоти співполімери з вільними групами карбонової кислоти, побудовані із метакрилової кислоти і метилового естеру метакрилової кислоти співполімери з вільними групами карбонової кислоти, побудовані із диметиламіноетилакрилату і етилметакрилату співполімери і співполімери, утворені із метилакрилату і хлортриметиламонійметилметакрилату. У патенті US 5,648,399 цікавим є те, що як реагент, що впливає на вивільнення активної речовини, до полімерної комбінації додають речовину із групи реагентів, що утворюють поперечні зв'язки: полісахариди, ліпіди, полігідроксильні сполуки, полікарбонові кислоти, дивалентні катіони, лимону кислоту, цитрат натрію, докусат натрію, протеїни, поліоксиетилен-сорбітанмоноолеат і амінокислоти. Байстон і Грове запропонували цікавий спосіб виготовлення антимікробних Медичних виробів (R.Bayston, NJ, Grove: Antimicrobial device and method. 17.04.1990 US4,914,686). При цьому антибіотичні речовини розчиняють у підхожому органічному розчиннику. Цим розчином можна діяти на поверхню полімеру, що підлягає модифікації. Завдяки наявності розчинника полімер набухає і активна речовина може проникати в його поверхню. Раад і Даруаш запропонували в принципі аналогічний спосіб антимікробного просочення катетерів та інших медичних імплантатів, згідно з яким антимікробна активна речовина також розчиняється в органічному розчиннику (И.О. Darouiche, I.I. Raad: Antimicrobial impregnated catheters and other medical implants and method for impregnating catheters and other medical implants with antimicrobial agent. 29.04.1997 US 5,624,704). Цей розчин також можна наносити на оброблювану поверхню, причому активна речовина проникає в матеріал і відкладається в ньому. Альтернативу описаним вище системам представляє описаний Лі спосіб покриття поверхні катіонними антибіотиками (С.С. Lee: Coating medical devices with cationic antibiotics. 23.01.1990 US 4,895,566). Згідно з цим способом спочатку негативно заряджений шар гепарину наносять на поверхню, що підлягає покриттю, а потім - після його зчеплення - наносять катіонний антибіотик. Греко та інші запропонували аналогічне рішення, згідно з яким спочатку розчином аніонних поверхнево-активних речовин діють на поверхню (R.S. Greco, R.A. Harvey, S.Z. Trooskin: Drug bonded prosthesis and process for producing same. 07.11.1989 US 4,879,135). При цьому аніонні молекули адсорбуються на поверхні. Потім електростатичним методом наносять катіонні молекули, наприклад, гентаміцину. Стосовно двох останніх способів слід зауважити, що товщина шару, з антибіотиком значною мірою обмежена, а також, що міцність зчеплення таких покриттів слід вважати критичною. В основу винаходу покладено задачу розробки гнучкої комбінації антибіотик/антибіотики-полімер, яка у фізіологічних умовах забезпечує безперервне вивільнення антибіотиків протягом кількох днів або тижнів, і може бути використана в Медицині і у ветеринарії. Ця комбінація антибіотик/антибіотики-полімер повинна забезпечувати просте і надійне нанесення на поверхню медичних синтетичних і металевих імплантатів, При цьому важливо, щоб це покриття було гнучким і еластичним і не виділяло токсичних складових. Крім того, гнучка комбінація антибіотик/антибіотики-полімер повинна бути придатною для виготовлення антибіотичних ниток, плівок і формованих виробів. В основі винаходу лежить несподіваний висновок про те, що однорідні суміші полімерів, що складаються із одного або кількох гідрофобних полімерів із груп пфлі(естерів метакрилової кислоти), поліестерів акрилової кислоти), спів-полімерів еетерів метакрилової кислоти і естерів акрилової кислоти і одного чи кількох гідрофільних полімерів із групи поліетерів, в яких суспендовано один або кілька погано розчинних у ваді антибіотиків із груп аміноглікозидів, лінкосамідів, тетрациклінів і хінолонів, утворюють стабільні композити, які у водному середовищі забезпечують вивільнення антибіотиків прртягом кількох днів. Наведене нижче пояснення є описовою інтерпретацією процесів, що, як вважають, відбуваються в композитах. Після введення композиту у водне середовище гідрофільний поліетер розчиняється і переходить у розчин, причому гідрофобні, не розчинні у воді полімери залишаються. Таким чином у гідрофобній полімерній матриці утворюються мікроскопічні, з'єднані між собою порожнини. Тобто лише під дією водного або фізіологічного середовища, в умовах in situ відбувається утворення мікроскопічних, з'єднаних між собою порожнин. У цій гідрофобній полімерній матриці, яка залишилася після утворення мікропорожнин, фізично містяться погано розчинні у воді частинки атибіотиків. Лише після утворення цих з'єднаних між собою порожнин водне середовище може досягти до погано розчинних у воді антибіотиків. Таким чином, вивільнення антибіотиків починається лише під час або після вимивання поліетеру. Вказані гідрофільні полімери є токсикологічно безпечними, а деякі з них занесені до європейської фармакопеї. Особлива перевага цієї комбінації антибіотик/антибіотики-полімер полягає в тому, що суспендовані у однорідній полімерній суміші антибіотики до Поміщення їх у водне, фізіологічне середовище захищені від хімічних і механічних впливів, наприклад, від виколупування. Лише після утворення мікроскопічних, з'єднаних між собою порожнин комбінація антибіотик/антибіотики-полімер відкривається для вивільнення антибіотиків. Завдяки· використанню антибіотиків з поганою розчинністю у воді досягається їх повільне вимивання із з'єднаних між собою порожнин. До того ж, неочікувано виявилося, що шляхом зміни частки гідрофільних полімерів у однорідній суміші полімерів можна регулювати швидкість вивільнення антибіотиків. Задача винаходу вирішена тим, що у однорідній полімерній суміші, яка складається із одного або кількох гідрофобних полімерів із груп полі(естерів метакрилової кислоти), полі(естерів акрилової кислоти, співполімерів естерів метакрилової кислоти і естерів акрилової кислоти і одного чи кількох гідрофільних полімерів із групи поліетерів, суспендовано один або кілька погано розчинних у воді антибіотиків із груп аміноглікозидів, лінрюамідів, тетрациклінів і хінолонів, при необхідності легко розчинний у воді антибіотик із груп аміноглікозидів, лінкосамідів, β-лактамів і тетрациклінів і при необхідності один, або кілька органічних допоміжних матеріалів, і ця суспензія утворює стабільний композит. Наведені нижче форми-виконання були підтверджені практикою. Відповідно до винаходу композит утворений із текучої суспензії, яка складається із однорідної суміші пропан-2-ону і/або бутан-2-ону, одного або кількох гідрофобних полімерів із груп полі(естерів метакрилової кислоти), полі(естерів акрилової кислоти, співполімерів естерів метакрилової кислоти і естерів акрилової кислоти і одного чи кількох гідрофільних полімерів із групи поліетерів, в якій суспендовано один або кілька погано розчинних у воді антибіотиків із груп аміноглікозидів, лінкосамідів, тетрациклінів і хінолонів, при необхідності легко розчинний у воді антибіотик із груп аміноглікозидів, лінкосамідів, β-лактамів і тетрациклінів і при необхідності один або кілька органічних допоміжних матеріалів, шляхом випарювання пропан-2-ону і/або бутан-2-ону. Також відповідно до винаходу композит утворений із розплаву, який складається із одного або кількох гідрофобних полімерів із груп полі(естерів метакрилової кислоти), полі(естерів акрилової кислоти, співполімерів естерів метакрилової кислоти і естерів акрилової кислоти і одного чи кількох гідрофільних полімерів із групи поліетерів, в якому суспендовано один або кілька погано розчинних у воді антибіотиків із груп аміноглікозидів, лінкосамідів, тетрациклінів і хінолонів, при необхідності легко розчинний у воді антибіотик із груп аміноглікозидів, лінкосамідів, і тетрациклінів і при необхідності один або кілька органічних допоміжних матеріалів. Крім того, відповідно до винаходу вміст гідрофільного полімеру у однорідній полімерній суміші становить від 0,1 до 60 мас.%. Відповідно до винаходу як поліетер перевагу має поліетиленгліколь з середньою молярною масою в діапазоні від 120 до 35 000 гмоль -1. Також, відповідно до винаходу як поліетер перевагу має поліпропіленгліколь з середньою молярною масою в діапазоні від 200 до 35 000 гмоль -1. Відповідно до винаходу як поліетер особливу перевагу має поліетиленгліколь з середньою молярною масою в діапазоні від 200 до 600 гмоль-1. Відповідно до винаходу як гідрофобні полімери перевагу мають полі(метиловий естер метакрилової кислоти), полі(етиловий естер метакрилової кислоти), полі(пропіловий естер метакрилової кислоти-, полі(пбутиловий естер метакрилової кислоти), полі(n-гексиловий естер метакрилової кислоти), полі(циклогексиловий естер метакрилової кислоти), полі(метиловий естер акрилової кислоти), полі(етиловий естер акрилової кислоти), полі(пропіловий естер акрилової кислоти), полі(бутиловий естер акрилової кислоти) і полі(циклогексиловий естер акрилової кислоти) із середньою молярною масою від 20 000 гмоль -1 до 1 000 000 гмоль -1. акож, відповідно до винаходу як гідрофобні полімери перевагу мають співполімери і терполімери з середньою молярною масою від 20 000 гмоль-1 до 1 000 000 гмоль -1, одержані із метилового естеру акрилової кислоти, етилового естеру акрилової кислоти, пропілового естеру акрилової кислоти, n-гексилового естеру акрилової кислоти, циклогексилового естеру акрилової кислоти, метилового естеру метакрилової кислоти, этилового естеру метакрилової кислоти, пропілового естеру метакрилової кислоти, бутилового естеру метакрилової кислоти, n-гексилового естеру метакрилової кислоти і циклогексилового естеру метакрилової кислоти. Відповідно до винаходу як органічні допоміжні речовини перевагу мають 4ульфонаміди і/або антифлогістики і/або анестетики і/або ванкоміцин. Відповідно до винаходу композит утворений у формі ниток із текучої суспензії Шляхом прядіння із випаровуванням пропан-2-ону і/або бутан-2-ону. Відповідно до винаходу композит утворений у формі плівок із текучої суспензії шляхом лиття із випаровуванням пропан-2-ону і/або бутан-2-ону. Відповідно до винаходу композит утворений у формі порошків і гранул із текучої суспензії шляхом розбризкування із випаровуванням пропан-2-ону і/або бутан-2-ону. Відповідно до винаходу композит шляхом пресування, штрангпресування і вальцювання сформований у формовані вироби і плівки. Відповідно до винаходу покриті композитом синтетичні шланги, синтетичні нитки, синтетичні плівки, сфероподібні синтетичні вироби, валкоподібні синтетичні вироби, а також ланцюгоподібні синтетичні вироби використовують як медичні імплантати. Відповідно до винаходу катетери, трахеальні канюлі і шланги для інтраперитонеального живлення покриті композитом. Відповідно до винаходу призначені для імплантування металеві пластинки, металеві голки, металеві гвинти покриті композитом. Крім того, відповідно до винаходу композит використовують для склеювання використовуваних у медицині синтетичних формованих виробів, синтетичних плівок, синтетичних ниток, металевих пластин і металевих трубок. Відповідно до винаходу композит використовують як в'яжучий матеріал для виготовлення антибіотичних формованих виробів із синтетичних гранул, синтетичних порошків, здатних до ресорбції скляних порошків, не здатних до ресорбції скляних порошків і кварцевих порошків. Відповідно до винаходу текучу суспензію наносять на поверхні синтетичних і/або металевих виробів шляхом занурення, розбризкування, намазування, набивання щіткою і вальцювання, і шляхом випаровування пропон-2-ону і/або бутан-2-ону утворюють композит у формі покриття. Відповідно до винаходу композит як покриття наносять на використовувані у медицині синтетичні нитки, синтетичні плівки, синтетичні шланги, синтетичні сумки і Синтетичні флакони. · Відповідно до винаходу композит як покриття наносять на сфероподібні формовані вироби, на валкоподібні формовані вироби і на ланцюгоподібні формовані вироби, виготовлені із синтетичного матеріалу і/або металу. Крім того, відповідно до винаходу композит як покриття наносять на формовані вироби, плівки і нитки із полі(естеру метакрилової кислоти), полі(естеру акрилової кислоти), співполімеру естеру метакрилової кислоти і естеру акрилової кислоти, полівінілхлориду, полівініліденхлориду, силікону, полістирену і полікарбонату. Також відповідно до винаходу композит використовують як в'яжучий матеріал для виготовлення антибіотичних ламінатів. Крім того, відповідно до винаходу композит як покриття наносять на поверхні металевих і/або синтетичних виробів шляхом спікання. Винахід детальніше пояснюється на трьох прикладах. Приклад 1: Готували розчин із 1,5 г полі(метилметакрилату), 120 г поліетиленгліколю 600 і 5 мл ацетону. В цьому розчині суспендували 300 мг тонкого порошку гентаміцин-пентакіс-гексадецилсульфонату і 300 мг гентаміцинсульфату. Цю суспензію виливали на скляну пластинку. Давали ацетону випаруватися. При цьому отримували напівпрозору, еластичну, відокремлювану від пластинки, плівку. Приклад 2: Готували розчин із 1,5 г полі(метилметакрилату), 120 г поліетиленгліколю 600 і 5 мл ацетону. В цьому розчині суспендували 300 мг тонкого порошку гентаміцин-пентакіс-додецилсульфату і 300 мг гентаміцинсульфату. У цю суспензію занурювати п©лівінілхпоридний шланг довжиною 3 см, діаметром 4 мм. Шланг сушили при кімнатній температурі. Отримували еластичне покриття з доброю адгезією до полівінілхлоридного шланга. Приклад 3: У розплав (150°С) 2 мг співполімеру естеру метакрилової кислоти і метакрилового естеру акрилової кислоти і 200 мг поліетиленгліколю додавали 200 мг гентаміцин-пентакіс-гексадецилсульфонату і рівномірно розмішували. Після охолодження розплаву отримували молочно-мутний, твердий композит.