Спосіб одержання 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону

Винахід відноситься до нового способу одержання 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]пентан-2~ону формули 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-он формули І корисний в якості проміжної речовини для одержання анксиолітичної активної сполуки 1-(3,4-диметокси-феніл)-4-метил-5-етил-7,8диметокси-5Н-2,3-бензодіазепіна, що має міжнародне непатентоване найменування (МНН) тофізопам. [Згідно HU 158091], сполуку формули І одержують із діізогомоевгенолу окислюванням з використанням оксиду хрому (VI); при цьому одержували тільки низький вихід. [Згідно HU 194529], 1-(3,4-диметокси-феніл)-3-метил-4-етил-6,7-диметокси-ізохроман окислюють з використанням оксиду хрому (VI) у відповідну сіль бензопирилію, що потім перетворюють у зазначену в заголовку сполуку формули І розкладом у лужно-водяному середовищі. Обидві методики мають загальний недолік, що полягає в тому, що в реакції окислювання утворюються сильно токсичні солі хрому, які шкідливі для навколишнього середовища. Збереження, нейтралізація і рециркуляція зазначених солей хрому представляє серйозну проблему для захисту навколишнього середовища. [HU 187161] спрямована на усунення згаданих недоліків відомих методик. Згідно HU 187161, з метою уникнути застосування хрому в процесі, сполуку формули І одержують взаємодією 3-(3,4-диметокси-феніл)пентан-2-ону з 3,4-диметокси-бензоіл хлоридом у присутності хлориду алюмінію (III) і розкладом утвореної солі бензопірилію в лужному середовищі. Недоліком вищеописаного способу є те, що використовуваний як вихідна речовина 3,4-диметокси-бензоіл хлорид дуже піддається розкладу, і продукт, що утвориться в цій реакції, по Фріделю-Крафтсу ви ходить сильно забрудненим, важким для роботи, і його очищення викликає серйозні проблеми. У задачу даного винаходу входить запропонувати спосіб одержання 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5диметокси-феніл]-пентан-2-ону формули І, який не використовує хром, що не мав би вищевказаних недоліків відомих методик, не був би агресивний стосовно навколишнього середовища і давав би більший вихід і велику чистоту сполуки формули І у порівнянні з відомими способами. Зазначена задача вирішується способом, запропонованим згідно із даним винаходом. Згідно із даним винаходом, запропонований спосіб одержання 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметоксифеніл]-пентан-2-ону формули , у якому вихідною сполукою є сполука загальної формули , де R1 і R2, кожний, позначають С 1-4 алкіл або разом утворюють С2-6алкілен, при якому а) у сполуці загальної формули II заміщують атом брому на атом лужного металу чи магнію; отримана в такий спосіб сполука з лужним металом чи магнієм приводять у взаємодію з приблизно еквімолярною кількістю аміду кислоти загальної формули , де R3 і R4 являють собою С 1-4алкіл, і здійснюють гідроліз отриманої у такий спосіб сполуки загальної формули де R1 і R2 такі як визначено вище; або б) у сполуці загальної формули II заміщують атом брому на атом лужного металу чи магнію; отримана в такий спосіб сполука з лужним металом чи магнієм приводить у взаємодію з приблизно еквімолярною кількістю ефіру загальної формули де R5 являє собою С 1-4алкіл, і здійснюють гідроліз отриманої у такий спосіб сполуки формули IV. Терміни, які використовуються в даному патентному документі, необхідно інтерпретувати таким чином. Термін «С1-4алкіл» відноситься до алкільних груп з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить 1-4 атома вуглецю (наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил і т.п.). Термін «С2-6алкілен» відноситься до алкіленових груп з прямим чи розгалуженим ланцюгом, що містить 26 атомів вуглецю (наприклад, етилен, триметилен і т.п.). Синтез і характеристика кеталей 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону загальної формули II розкритий в [угорських патентних заявках №№01/05326 і 01/05327, поданих 13 грудня 2001p.], які знаходяться в процесі одночасного розгляду. У звичайно використовуваному способі діарил-кетони одержують арил-металеві сполуки, здійснюючи взаємодію зазначеної арил-металевої сполуки з ароматичним нітрилом і проводячи гідроліз утворюваного іміну. Однак, згаданий спосіб не можна застосовувати для одержання 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5диметокси-феніл]-пентан-2-ону, тому що, як випливає з рівня техніки, скоріше варто було б очікувати утворення не 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону формули І, а хінолінової похідної [Khim. Geterosikl. Soedin, (1998), (1), 134-5]. Утворення сполуки загальної формули IV можна очікувати для реакції арил-металевих сполук із широко застосовуваними амідами Вейнреба (N-метил-N-метокси-амід.). Однак, застосування зазначеного реагенту робить цей синтез дуже дорогим і неекономічним [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (1993), 1991-2]. Синтез сполук загальної формули IV взаємодією арил-металевих сполук із хлорангідридами кислот не підходить, через те, що хлорангідриди кислот легко піддаються розкладанню і звичайно, забруднені неорганічними кислотами, що значно знижує вихід і підви щує швидкість побічних реакцій. Раптово було виявлено, що сполуки загальної формули IV можна легко одержати з використанням амідів загальної формули Ша і ефірів загальної формули ШЬ, причому зазначені сполуки загальних формул Ша і ШЬ дотепер не мали широкого застосування в метал-органічній хімії для утворення кетонів. Даний винахід заснований на тому відкритті, що бажаний 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметоксифеніл]-пентан-2-он формули І можна легко одержати, здійснюючи взаємодію сполуки лужного металу чи магнію, утвореного з кеталя 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону загальної формули II, зі сполукою загальної формули IIIа чи IIIb, після чого проводячи гідроліз отриманого в такий спосіб кеталя 3-[2-(3,4диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону загальної формули IV. Відповідно до варіанта (а) способу по винаходу, атом брому в складі загальної формули II заміщають на атом лужного металу чи магнію, після чого отриману в такий спосіб сполуку лужного металу чи магнію приводять у взаємодію з N,N-діалкіл-амідом 3,4-диметокси-бензойної кислоти загальної формули IIIа; зазначену сполуку можна одержати з 3,4-диметокси бензойної кислоти відомим методом. Атом брому в складі загальної формули II заміщають на атом лужного металу (наприклад, натрію, калію чи літію) чи на атом магнію в реакції Гріньяра. Переважно, можна проводити реакцію обміну бром®літій. її можна здійснювати, приводячи сполуку загальної формули II у взаємодію з алкіллітієм (переважно з нбутиллітієм чи н-гексиллітієм). Алкіллітієву сполуку краще використовувати в розчині з алканом, переважно нгексаном. Заміщення атома брому на атом літію можна здійснювати при температурі між -78С° та -10С°, переважно приблизно при -10С° в безводному те трагідрофурані. Сполуку лужного металу чи магнію, що утворюється, - краще сполуку літію - потім приводять у взаємодію з приблизно еквімолярною кількістю (переважно 1,0-1,2 молярних еквіваленти) аміду загальної формули ІІІа. Взаємодія сполуки літію зі сполукою загальної формули ІІІа можна проводити без виділення, у реакційній суміші, отриманій при утворенні зазначеної сполуки літію. Реакцію можна проводити при температурі нижче 0С°, переважно приблизно при 20С°. Утворену в такий спосіб сполуку загальної формули IV можна виділити з реакційної суміші. Відповідно до варіанта (б) способу по даному винаходу, а том брому в сполуці загальної формули II заміщають на атом лужного металу чи магнію, після чого отриману в такий спосіб сполуку лужного металу чи магнію приводять у взаємодію з алкіл-3,4-диметокси-бензоатомом загальної формули IIIb, одержуючи сполуку загальної формули IV. Сполуку загальної формули IV, отриману в реакції у варіанті (а) чи (б), можна виділити й очистити шляхом перекристалізації. Виділений кеталь загальної формули IV піддають гідролізу до кетона формули І за допомогою неорганічної кислоти відомим самим по собі методом. Гідроліз кеталя загальної формули IV можна переважно проводити за допомогою неорганічної кислоти, зокрема, розведеної сірчаної кислоти чи розведеної соляної кислоти, найбільш переважно - розведеною сірчаною кислотою. Цю реакцію можна проводити в реакційній суміші, що складається з двох фаз, переважно, при температурі 20-40С°. Одну фазу зазначеної двофазної системи складає органічний розчинник, що не змішується з водою, (переважно ароматичний вуглеводень, наприклад, бензол, толуол чи ксилол; чи аліфатичний галогенований вуглеводень, наприклад, дихлорметан), а друга фаза складається з водяного кислотного розчину. Реакцію можна проводити, додаючи кизельгель у 2-5-кратній кількості стосовно сполуки загальної формули IV. Сполука формули І, тобто без виділення сполуки загальної формули IV. Взаємодію можна проводити, обробляючи утворену сполук у загальної формули IV in situ кислотою. У цьому випадку виділяють і очищають тільки сполуку формули І. Сполуку формули І, отриману таким чином, можна очистити, якщо необхідно, перекристалізацією з придатного розчинника. Як розчинник для перекристалізації найкраще використовувати Сь4 аліфатичні спирти з прямим чи розгалуженим ланцюгом. Одержана в такий спосіб сполука формули І має чистоту 98% і дуже добре підходить для одержання кінцевого продукту - фармацевтично активної речовини тофізопама. Перевагою способу за даним винаходом є те, що він дозволяє одержувати проміжну сполуку 3-[2-(3,4диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-он формули І, корисний для виробництва тофізопама з високим виходом і з використанням неагресивних у відношенні навколишнього середовища речовин. Інші подробиці винаходу можна знайти в нижченаведених прикладах, що не обмежують обсяг захисту. Приклад 1 Етиленкеталь 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону (IV) 17,26г (0,05моль) етиленкеталя 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону (II) розчиняють у 173мл безводного тетрагідрофурана, після чого розчин прохолоджують до -78°С, прохолоджуючи зовні за допомогою сухого льоду. 2,5 молярний розчин бутиллітію (0,06моль) у 24мл гексана додають при перемішуванні протягом 45 хвилин. Після завершення додавання суміш перемішували протягом 2 годин при -78°С, після чого додавали 10,46г (0,05моль) N,N-диметиламіду 3,4-диметокси-бензойної кислоти (III). Через 20 хвилин після реакції температура повільно піднялася до кімнатної температури. Через 2 години протікання реакції суміш змішували з насиченим розчином хлориду амонію й екстрагували етилацетатом. Етилацетатну фазу промивали насиченим розчином хлориду амонію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і фільтрат упарювали. Неочищений продукт очищали перекристалізацією. У такий спосіб одержали 9,0г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід: 42%.Т.пл. 165-166°С. ІК(КВг): 1638см -1. Н-ЯМР (ДМСО-d 6, ТМС, i400): 7.35 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.20 (dd, J=1.9, 8.4 Hz, Ш), 7.08 (s, 1H), 7.00 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.80 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.80-3.50 (m, 4H), 3.02 (dd, =3.7, 11.2 Hz, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.00 (s, 3H), 0.56 (t, J=7.4 H z, 3Н) м.д. С-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, i400): 197.1, 154.6, 151.1, 149.9, 147.4, 134.8, 134.2, 132.1, 127.2, 113.1, 112.9,. 112.7, 112.4, 112.0, 66.3, 65.5, 57.3, 57.0, 56.9, 50.8, 24.6, 24.0, 13.8 м.д. Приклад 2 Етиленкеталь 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону (IV) Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що реакцію здійснювали при -20°С. У такий спосіб одержали 6,9г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 32%.Т.пл. 164-166°С. Приклад 3 Етиленкеталь 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону (IV) Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що замість 2,5 молярного розчину бутиллітію в гексані використовували 2,5 молярний розчин гексиллітію в гексані; реакцію проводили при -78°С. У такий спосіб одержали 8,6г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 40%. Приклад 4 Етиленкеталь 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону (IV) Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що замість 2,5 молярного розчину бутиллітію в гексані використовували 2,5 молярний розчин гексиллітію в гексані і реакцію проводили при 20°С. У такий спосіб одержали 6,2г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 29%. Приклад 5 Етиленкеталь 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону (IV) Одержання здійснювали як описано в прикладі 1, за тим виключенням, що замість 1Ч,М-диметиламіда 3,4диметокси бензойної кислоти (IIIа) використовували 9,8г (0,05моль) метил-3,4-диетокси-бензоату. У такий спосіб одержали 6,9г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 32%. Т.пл.: 164-166°С. Приклад 6 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-он (І) До суміші 25,0г кизельгеля, 100мл дихлорметану і 2,5мл 15% (мас/об.) розчин сірчаної кислоти додавали 6,46г (0,015моль) етиленкеталя 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-ону. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 2 години, після чого відфільтровували кизельгель і промивали дихлорметаном. Дихлорметановий розчин сушили над сульфатом магнію й упарювали. Неочищений продукт перекристалізовували. У такий спосіб одержали 5,4г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 93%. Т.пл. 158159°С. Приклад 7 3-[2-(3,4-диметокси-бензоіл)-4,5-диметокси-феніл]-пентан-2-он (І) Одержання здійснювали як описано в прикладі 6, за тим виключенням, що сполуку формули IV не очищували, але для кислотного гідролізу використовували неочищений продукт, отриманий способом, описаним у кожному із прикладів 1-5. Перекристалізацією очищали тільки сполуку формули І. У такий спосіб одержали 6,2-9,6г зазначеної в заголовку сполуки. Вихід 32-50% (з розрахунку на сполуку формули II). Приклад 8 Етиленкенталь 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону (II) 34,3г (0,11моль) 3-(2-бром-4,5-диметокси-феніл)-пентан-2-ону розчиняли в 250мл толуолу. До розчину додавали 11,2мл (0,20моль) етиленгліколю і 1,5г n-толуолсульфонової кислоти. Реактор був постачений водовіддільником, і реакційну суміш перемішували, нагріваючи до кипіння, доти, поки не відокремилася теоритично розрахована кількість води. Воду видаляли, толуоловий розчин, який не має кислоти, промивали розчином карбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували й упарювали у вакуумі. У такий спосіб одержали 38г неочищеного продукту, що потім піддавали перегонці при 149-152С°/12Па. У такий спосіб одержали 36,2г хроматографічно однорідні продукти, зазначені в заголовку. Ви хід 92%. Т.пл. 44-45°С. ІК (плівка): 2962 (СН30), 591 (С-Вг) см -1. Н-ЯМР (ДМСО-d6, ТМС, i400): 7.09 (s, 1H), 7.01 (s, 1Н), 3.94-3. 77 (m, 4Н), 3.72 (s, 3Н), 3.71 (Sj 3Н), 3.27 (dd, J=3.4, 11.5 Hz, 1Н). 1.92-1. 85 (m, 1H), 1.64-1. 56 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 0.63 (t, J=7. 4 H z, 3Н) м.д. С-ЯМР CAMCO-d6 , ТМС, i400): 148.3,148:1, 132.1, 116.6, 115.1, 111.9, 110.8, 65.2, 64.4, 55.8, 55.7, 53.3, 23.3, 22.8, 11.9 м.д. Елементний аналіз: розраховано: С 52.19%, Н 6.13%. Вг 23.14%; знайдено: С 52.36%, Н6.12%,Вг23.23%