Спосіб одержання похідних 4-аміно-2-(піперазін1-іл)- або 4-аміно-2-(гомопіперазін-1-іл)хіназоліна або їх фармацевтично прийнятих солей з кислотами

16403 Реєну6пик К ПАТЕНТУ дополнительный к патенту ляетемь № 11 Дата опубликования описания 2 3.0181 547.856. .1.07(088.8) Иностранец Саймон Фрейзер Кэмлбелл (Великобритания) (72) Автор изобретения Иностранная фирма "Пфайзер Корпорейшн" (Панама) (71) Заявитель {54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 4-АМИНО-2-(ПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)-ИЛИ 4-АМИНО-2-(ГОМОПИПЕРАЗИН-1-ИЛ)ХИНАЗОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕП С КИСЛОТАМИ Изобретение относится к способу получения новых производных хиназолина, а именно производных 4-аминс-2-(пиперазин-1-ил)- или 4-амино-2-(гомопиперазин-1-ил)хиназолина общей формулы х м-к Г~\ обладающих ценными фармакологическими свойствами. Поставленная цель д о с т и г а е т с я тем, что в способе получения соединений общей формулы I хиназолин общей формулы (0) (1)10 где значения ( Ю и приведена выше, т2 Q - атомы хлора, брома или иода,подгде (RV ~ б,7-ди-(низший а л к о к с и ) 15 вергают взаимодействию с пипераэином -или 6,7,В-три-(низший алкокси), m или гомопипераэином общей формулы равно 1 или 2, х - обозначает группу -CHR"* , в которой R - атом водорода или метил, R* и R' одинаковы или р а з личны и обозначают каждый атом водо(GO HN рода или атом хлора, или их фармацэв-20 N тически приемлемых солей с кислотами, которые могут найти применение в где значения R 2 ,R^, X и m приведехимико-фармацевтической промышленноены выше, к целевой продукт выделяют 25 в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислоИзвестно взаимодействие пипераэитой. на с галогенуглеводородами [і]. Под фармацевтически приемлемыми Цель изобретения - разработка, на солями соединений общей формулы I основе известного метода, способа получения новых производных хиНАЭД^л^р, 30 подразумевают их хлоргидрат, бром гл 816403 гидрат, сульфат или бисульфат, фат или кислый фосфат, ацетат, ат, фумарат, сукцинат, лактат, рат, цитрат, глюкоьат, сахарат И-толуолсулъфонат. H K Исходные соединения общих формул I I или І і I получают известными прие мами, например, промежуточные соеди нения общей формулы І І I получают по схеме фосмалетартили т NH+CF-C Целевые продукты обладают противо гипертанической активностью и могут быть применены в качестве лекарствен ных препаратов либо стоматическим, либо внутривенным способами. Причем, при стоматическом использовании доза составляет примерно от 1 До 20 мг/день для пациента со средним весом (70 к г ) ; эта доза принимается либо за один раз, либо подразделяется на три отдельные дозы. При внутривенном применении предполагается, что доза должна составлять от 1/5 до 1/10 ежедневной дозы при стоматическом применении. Препарат 1. N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пипераэин + нее 4 ' перекристаллизовывают из метанола, в результата чего получают N - (1,4-бензиодиоксан-2-карбонил)пиперазин хлоргидрат (4,85 г) с точкой плавления 265-267°С. Найдено, %: С 54,6, Н 5 ,5,_ N 9,7. Вычислено,%: С 54,8, Н 6,0, N 9,8. 20 П р и м е р 1. 4-Амино-2-Г4~ (1,4 -бензодиоксан-2-карбонил)пипераэин-1-ил]-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат . 4~Амино-2-хлор -Є , ""-диметоксихина25 золин (140 г) и N- (1,4-бензодиоксан-2-карбонил) пиперазин (150 г) перемешивают при температуре кипения в н-бутаноле (2 л) в течение 3,5 ч. Смесь охлаждают до 80 D C, твердый продукт фильтруют, промывают холод30 ным н -бутанолом (2x250 мл) и сушат. Неочищенный продукт растворяют в горячем (80°С) диметилформамиде (530 мл) и воде (130 м л ) , фильтруют, концентрируют под вакуумом до объема 35 примерно 300 мл, затем охлаждают и добавляют простой эфир (1,8 л ) . Полученный осадок фильтруют и промывают простым эфиром, в результате чего получают 4-амино-2-[4-(1,4-бензодиок Суспензия пипеоазина (11,88 г) и а ц е т а т а натрия (20,30 г) в смеси в о ды (70 мл) и ацетона (95 г) перемешивается при 10-15°С, а затем добавляют концентрированную соляную к и с лоту (примерно 35 мл) до тех пор, пока величина рН не достигнет 1,5. Затем по каплям добавляют 1 , 4 - б е н з о - 40 сан-2-карбонил)пиперизин-1-ил ]-6,7диоксан-2-карбонилхлорид (31,0 г) и -диметоксихиназолин хлоргидрат гидрат окиси натрия ( 5н.,примерно (215 г ) , температура плавления 28945 м л ) , при этом поддерживают темпе290°С. ратуру 10-15°С, с помощью гидрата Найдено,%: С 56,9, Н 5,4,N 14,4. окиси натрия величину рН поддержива45 ют на уровне 1 , 7 - 2 , 2 . После того как Вычислено,%: С 56,5, Н 5,4,N 14,4. процесс добавления завершен, величину рН доводят до 2,0 добавлением гид П р и м е р 2. 4-Амино-2-[ 4— р а т а окиси натрия, а затем суспензию -(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пипераперемешивают еще в течение 30 мин. 50 зин-1-ил]-6,7,8-триметоксихиназолин. Затем в нее добавляют воду до тех 4-Амино~2-хлор-6,7,8-триметоксипор, пока не будет получен однородхиназолин (1 г) и N-(1,4-бензодиокный раствор, ацетон удаляют под вакусан-2-карбонил)пиперазин (1,168 г) умом, а водный остаток экстрагируют нагревают да кипения в н -бутаноле хлороформом (3x200 м л ) . Далее основ(67 мл) с триэтиламином (1,87 г) ; ность водной фазы доводят до рН 55 эту температуру поддерживают в тече8-9 при помощи гидрата окиси натрия ние 24 ч. Далее в смесь добавляют (5 н р а с т в о р ) , вновь экстрагир/ют N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)пипехлороформом (3x200 мл) и экстракты разин (0,026 г) и смесь кипятят еще промывают водой, сушат над сульфав течение 30 ч. Затем бутанол отгонятом натрия и выпаривают под вакуумом 60 ют под вакуумом, а к остатку прибавМасляный остаток растворяют в этилляют водный раствор карбоната ната ц е т а т е , обрабатывают раствором хлория и хлороформ. Комбинированные ристого водорода, в эфире выпариваэкстракты хлороформа промывают водой, ют под вакуумом, а твердый остаток сушат (Na^SO,}) и выпаривают под вакурастирают с поостым эФиоом, затем 65 умом, в результате чего образуется 816403 твердый остаток (3,4 г ) , который растворяют в минимальном количестве диметилформамида, а затем выдерживают в течение 12 ч при О °С. Затем в смесь добавляется простой эфир и мутный раствор охлаждают, в р е з у л ь т а т е чего получают 4-амино-2- [4- (1,4-бензодкоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-6,7,8-триметоксихинаэолин (0,5в -), температура плавления 269-271°С. Найдено,Е: С 5 9 , 3 , Н 5,6, N 1 4 , 1 . рат Й (0,19 г ) , точка плавления 180184 С (раэлож.). Результаты анализа. Найдено,%: С 53,3, Н 5,5, N 12,2 Z i5 Н29 Н$°$ Н С 1 ' *• 1 / 2 Н 2° Вычислено,%: С 5 3 , 5 , Н 6 , 3 , N 12,5. 10 П р и м е р 4 . 4-Амино-2-(*4-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)гомопипераэин-1-ил]-6,7-диметоксихиназолин. 4-Амино-2-хлор-6,7-диметоксихиназолин (1,58 г) и N-(1,4-бензодиоксан-2-карбонил)гомопипераэин (2,0 г) кипятят в н -бутаноле (114 мл) в т е чение 60 ч . Далее смесь охлаждают, бутанол отгоняют под вакуумом, твердый остаток растирают с простым эфиром, растворяют в горячем метаноле, фильтруют и охлаждают. Твердый продукт фильтруют, а оставшийся раствор выпаривают под вакуумом, твердый остаток растворяют в горячем изолропаноле, раствор охлаждают, осадок фильтруют и фильтрат вновь выпаривают под вакуумом. Полученный осадок соединяют с первоначальным твердым продуктом, обрабатывают холодным метанолом и перекристаллизовывают из этанола, в р е з у л ь т а т е чего получают 4-амино-2-[4-(1,4-бенэодиоксан-2-карбонил) гомопиперазин-1-ил]-6,7-диметоксихиназолин хлоргидрат (0,57 г) с 250-251°С. Вычислено,%: С 5 9 , 9 , Н 5 , 7 , N 14,6. П р и м е р 3. 4-АМИНО-2-[4-(1,4 -бенэодиоксан-2-карбонил)пиперазин-1-ил]-6,7-диэтоксихинаэолин. 4-Амино-2-хлор-6,7-диэтоксихинаэолин (0,33 г) и N-(1,4-бенэодиоксан-2-карбонил)пиперазин ( 0 , 3 2 ) нагревают при кипении в н -бутаноле (30 мл) в течение 12 ч . Далее раство -20 ритель отгоняют под вакуумом и к полученному осадку прибавляют раствор карбоната натрия и хлороформ. Комбинированные экстракты хлороформа промывают водой, сушат над сульфатом 25 натрия, выпаривают под вакуумом, а остаток подвергают хроматографии на силикагеле (70 г) с использованием смеси хлороформ/метанол (0,5%) в к а ч е с т в е элюента. Одинаковые фрэкции соединяют, выпаривают под вакуумом, 30 затем снова растворяют в смеси хлороформ/метанол и обрабатывают эфирРезультаты анализа. ным раствором хлористого водорода.Да Найдено,!: С 5 7,2, Н 5,4, лее раствор выпаривают под вакуумом, N 13,8. а остаток перекристаллиэовывают из 3 5 иэопропанола, в р е з у л ь т а т е чего полу Вычислено,%: С 57,4, Н 5,6, чают 4 - а м и н о - 2 - [ 4 - ( 1 , 4 - б е н з о д и о к с а н N 14,0. -2-карбонил)пиперазин-1-ил]-6,7-диАналогично примеру 1 получают сое1этоксихинаэолин хлоргидрат 2,5 гиддинения приведенные в таблице. сн3о Выделенная форма Результаты анализа,' (теоретические э нэчения в скобках) ., 1 Гемигидрат 242-243сС . Н Формула 4,3 (52,2) (4,6) 54,0 5,5 (53,6) Хлоргидрат, гидрат 52,5 N (6,0) изобретения Способ получения производных 4-амино-2-(пипераэин-1-ил)- или 4-амино-2-(гомопиперазин-і-ил)хинаэолина общей формулы /~л 'т О н 816403 ном или гомопипераэином общей форму лы где (к)ц * 6,7-ди-(низший алкоксн) или 6 , 7 , 5 - три - (низший алкокси), m равно 1 или 2, X - означает группу -CHft* , в которой R' - атом водорода или метил; R*2 и R одинаковы или различны и обозначают каждый атом водорода или атом хлора, или их фармацевтически приемлемых солей с кислотами, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что киназолин общей формулы UN 10 NH 2 где значения (R)tt приведены выше, 0_,- атомы хлора, брома или йода,подвергают взаимодействию с пиперази Редактор С. Патрушева в м где значения R*,R 3 х и т приведены выше, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли с кислотой. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1. Гетероциклические соединения. Под.ред. Р. Эльдерфилда, М., 1960, т.6, с. 349. Составитель Ж. Сергеева Техред Т.Маточка Корректор М. Демчик Заказ 1058/94 Тираж 443 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4