Гетероциклічні сполуки для лікування запальних і алергічних порушень, спосіб їх отримання

1. Сполука загальної формули (І): 2 (19) 1 3 79558 4 q являє собою 0, 1 або 2; день, гідроксил, галоген, карбоксил, ціано, нітро, за умови, що R4 не є NH2, оксо (=O), тіо (=S), заміщений чи незаміщений алде Ra незалежно вибраний із групи: водень, замікіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщещений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаний чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкіміщений алкініл, заміщений чи незаміщений арил, ніл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, замічи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений щений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений амін, заміщений чи незаміщений гетероарил, заарилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, міщений "заміщеним гетероциклічним кільцем" чи заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, незаміщений гетероарилалкіл, заміщене чи незазаміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, міщений гуанідин, -COORx, -C(O)Rx, -C(S)Rx, ОН, ціано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, C(O)NRxRy, -C(O)ONR xR y, -NRxCONRyRz, -C(O)-Ra, -C(O)O-Ra, -C(O)NR aRa, -S(O)q -Ra, -S(O)q N(Rx)SORy, -N(Rx)SO2R y, -(=N-N(Rx)R y), NRaRa, -NR aRa, -ORa чи -SRa ; NRхC(O)OR y, -NRxR y, -NRxC(O)R y-, -NR xC(S)Ry, а також їхні аналоги, таутомери, регіоізомери, стеNRxC(S)NRyRz, -SONR xR y-, -SO2NR xRy-, -OR x, реоізомери, енантіомери, діастереомери, поліORxC(O)NRyRz, -OR xC(O)OR y-, -OC(O)R x, x y x y z x y морфні модифікації, їх фармацевтично прийнятні OC(O)NR R , -R NR (O)R , -R OR , -R xC(O)OR y, солі, їх N-оксиди і фармацевтично прийнятні сольRxC(O)NRyRz, -R xC(O)Rx, -RxOC(O)R y, -SR x, -SOR x, вати і фармацевтичні склади, що їх містять, і їх -SO2Rx, -ONO2 , де Rx, R y і Rz у кожній з вищеназфармацевтично прийнятні солі, за умови, що вони ваних груп може являти собою атом водню, заміне включають нижчеописану структур у: щений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаCl міщений алкоксил, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміH O O N N щений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений N Cl циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений амін, заміщений O чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений OCHF 2 . гетероарил, гетероарилалкіл, незаміщений чи за2. Сполука за п. 1, у якій Аr являє собою можливо міщений "заміщеним гетероарилалкільним кільзаміщений феніл, можливо заміщений бензил, цем", заміщене чи незаміщене гетероциклічне кіможливо заміщений піримідин, можливо заміщельце. ний піридил, вибраний із групи: 4-піридил, 34. Сполука за п. 1, у якій R 1 являє собою незаміпіридил і 2-піридил або можливо заміщений пірищений алкіл, такий як метил, або заміщений алкіл, дил-N-оксид, вибраний із групи: 4-піридил-N-оксид, такий як 3-піридил-N-оксид і 2-піридил-N-оксид, де можливі -CHF2. замісники (один або більше) можуть бути як одна5. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або 4, де Р являє ковими, так і різними, і вибрані незалежно з груп, собою О. що включають водень, гідроксил, галоген, ціано, 6. Сполука згідно з п. 1, у якій X вибраний з групи: нітро, карбоксил, трифторалкіл, заміщений чи неО, S і N-СН3. заміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алко7. Сполука за будь-яким з пп. 1-5 або 6, у якій Y ксил, заміщений чи незаміщений алкоксикарбоніл, являє собою -С(O)NH. заміщений чи незаміщеннй алкілкарбоніл, заміще8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 або 7, у якій Аr ний чи незаміщений алкілкарбонілокси, заміщений вибраний з групи: заміщений чи незаміщений 4чи незаміщений амін або одно- чи двозаміщений піридил; заміщений чи незаміщений 4-піридил-Nабо незаміщений алкіламін. оксид; заміщений чи незаміщений 3-піридил. 3. Сполука за п. 1, у якій замісники в ряді: заміще9. Сполука за п. 8, у якій вищеназваний замісник ний алкіл, заміщений алкоксил, заміщений алкеніл, являє собою галоген, такий як хлор. заміщений алкініл, заміщений циклоалкіл, заміще10. Сполука за п. 8, у якій Аr вибраний з групи: Oний циклоалкілалкіл, заміщений циклоалкеніл, заміщений арилалкіл, заміщений арил, заміщене N N N+ гетероциклічне кільце, заміщене гетероарильне та N кільце, заміщений гетероарилалкіл, заміщене геCl Cl . Cl Cl тероциклілалкільне кільце, заміщений амін, заміщений алкоксикарбоніл, заміщене циклічне кільце, ; ; заміщений алкілкарбоніл, заміщений алкілкарбоні11. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або 10, у якій локси можуть бути однаковими чи різними, причоm=0, n=l, a R 4 вибраний з групи: му один чи декілька замісників вибрані з груп: воH N O O H N S O , S O H N N , H N O S O , H N O , Cl O , 5 79558 6 O O H N H N H N O O , H N OC 2H5 O , O H N OH O , O , , O H N H N N O O , H N O , H N O O H N O H N O N H N O H N N O , H N H N H N , O H N O O H N H N S O , . O H N HN S S N O , , N O H N H N O OH O та , , O H N H N O H N S O H N , O O H N , O , O , 12. Сполука за п. 11, у якій m=0, n=1, a R 4 вибраний з групи: H N O H N OH , H N , H N S O OH H N O H N O H N , , H N O N , H N H N S O O H N O , H N , O N , N O O H N , H N C F3 O , O , O O OH H N H N H N O , O , H N CF3 , 13. Сполука за п. 1, вибрана з наступної групи: N(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8метансульфонамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(N,Nдиметилсульфонамід)-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8(етансульфонамід)-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетаміддибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(3хлорпропілкарбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8 O та N O . етилкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-tбутилкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8етоксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси8-гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран1-карбоксаміду; N-(3,5-диxлopпipид-4-ил)-4-мeтoкcи-8-(фyp-2-илкapбoкcaмiд)-дибeнзo[b,d]фypaн-l-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8 7 79558 8 (циклопропілкарбоніламін)-дибензо[b,d]фуран-1N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8карбоксамід або його фармацевтично прийнятна метансульфонамід-дибензо[b,d]фуран-1сіль; карбоксамід або його фармацевтично прийнятна N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(N,Nсіль; дициклопропілкарбоніламін)-дибензо[b,d]фуран-1натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4карбоксамід або його фармацевтично прийнятна дифторметокси-8-метансульфонамідсіль; дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміду; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8трифторацетамід-дибензо[b,d]фуран-1етансульфонамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-N,Nетоксикарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1диметиламінсульфонамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8ізобутилоксикарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1ацетамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або карбоксамід або його фармацевтично прийнятна його фармацевтично прийнятна сіль; сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-(1N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8хлорпропілкарбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-1феноксикарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8циклопропілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1циклопропілметоксикарбоксамідкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фарсіль; мацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8етоксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1трифторметилметоксикарбоксамідкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фарсіль; мацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-N,Nгідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1діетиламінкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід або його фармацевтично прийнятна карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; сіль; двонатрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамідциклопентиламінкарбоксамід-дибензо[b,d]фурандибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміду; 1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-фурсіль; 2-ил карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(Nкарбоксамід або його фармацевтично прийнятна метилпіперазин-4-іл-карбоксамід)сіль; дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фарN1-феніл-4-метокси-8-ацетамідмацевтично прийнятна сіль; дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фаргідрохлорид N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8мацевтично прийнятна сіль; (N-метилпіперазин-4-іл карбоксамід)N1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-8-ацетаміддибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміду; дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фарN-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(4мацевтично прийнятна сіль; гідроксипіперидин-1-іл карбоксамід)N1-феніл-4-метокси-8-ацетаміддибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фардибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна сіль; мацевтично прийнятна сіль; N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(морфол-4-іл N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід (етиламінтіокарбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-1або його фармацевтично прийнятна сіль; карбоксамід або його фармацевтично прийнятна N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8сіль; ізопропіламін карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(nкарбоксамід або його фармацевтично прийнятні бутиламінтіокарбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-1солі; карбоксамід або його фармацевтично прийнятна N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-n-гексиламін сіль; карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або N1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамідйого фармацевтично прийнятна сіль; дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фарN-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-етиламін мацевтично прийнятна сіль; карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамідйого фармацевтично прийнятна сіль; дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід-N-оксид або йоN-(3,5-диxлopпipид-4-ил)-4-мeтoкcи-8-мeтилaмiн го фармацевтично прийнятна сіль; карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8його фармацевтично прийнятна сіль; метансульфонамід-дибензо[b,d]фуран-1 9 79558 10 карбоксамід-N-оксид або його фармацевтично тил, галоген, захисні групи, -C(O)-Ra, -C(O)OR a, прийнятна сіль; C(O)NRaRa, -S(O)q -Ra, -S(O)q -NRaRa, -NR aRa, -ORa, N-(пірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетамідSRa, або де два R3 замісники, що знаходяться в дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід або його фарположенні орто відносно один одного, можливо, мацевтично прийнятна сіль; утворюють насичене чи ненасичене 3-7-членне N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2кільце, що включає, можливо, до двох гетероатооксо-етиламінкарбоніламін)-дибензо[b,d]фуран-1мів, однакових чи різних, вибраних з О, NRa чи S; карбоксамід або його фармацевтично прийнятна де R4 являє собою -NR5R6; де R5 і R6 можуть бути сіль; однаковими чи різними і незалежно вибрані з груп: N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідроксиводень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміще2-оксо-етиламінкарбоніламін)-дибензо[b,d]фуранний чи незаміщений алкеніл, заміщений чи неза1-карбоксамід або його фармацевтично прийнятна міщений алкініл, заміщений чи незаміщений циксіль; лоалкіл, заміщений чи незаміщений N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-етокси-2циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений цикоксо-етиламін)-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід лоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміабо його фармацевтично прийнятна сіль; щений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2-гідроксинезаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене 2-оксо-етиламін)-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений або його фармацевтично прийнятна сіль; гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений геN-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6тероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, галоген, -C(O)-Ra, ацетамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід або його фа-C(O)ORa, -C(O)NRaRa, -S(O)q -NRaRa, -C(=NR a)-Ra, рмацевтично прийнятна сіль; -C(=NR a)-RaRa, -C(=S)-NR aRa, -C(=S)-Ra, a a a a a a N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6N=C(R R ), -NR R , -OR , SR , захисні групи, або метансульфонамід-9H-4-карбазолкарбоксамід або де замісники R5 і R6, можливо, утворять насичене його фармацевтично прийнятна сіль; чи ненасичене 3-7-членне кільце, що включає, N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6можливо, до двох гетероатомів, однакових чи різетансульфонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід або них, вибраних з О, NRa aбo S; його фармацевтично прийнятна сіль; Аr вибраний з групи: заміщений чи незаміщений N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміпропіонамід-9H-4-карбазолкарбоксамід або його щене чи незаміщене гетероциклічне кільце і заміфармацевтично прийнятна сіль; щене чи незаміщене гетероарильне кільце; двонатрієва сіль 1N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4X вибраний з групи: О, S(O)q і NRa; дифторметокси-8-метансульфонамідY вибраний з групи: -C(O)NR 7, -NR7S(O)q , дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміду; S(O)q NR7 і -NR7C(O); N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-6-ацетамідR7 вибраний із групи: водень, заміщений чи незадибензо[b,d]тіофен-4-карбоксамід або його фарміщений алкіл, гідроксил, -ORa, заміщений чи немацевтично прийнятна сіль; заміщений арил і заміщене чи незаміщене гетеронатрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4циклічне кільце; дифторметокси-8-ацетамід-дибензо[b,d]фуран-1у якому Р вибраний з групи, що включає О і S; карбоксаміду; де m являє собою 0-3; натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4n являє собою 1-4; дифторметокси-8-фур-2-ил карбоксамідq являє собою 0, 1 або 2; дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміду. за умови, що R4 не є NH2; 14. Спосіб одержання сполук загальної формули де Ra являє собою водень, заміщений чи незамі(1) щений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи Y Ar незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, 3) (R m R2 заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміX (R4) n щене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаP R1 , (1) міщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміде: щений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, форміл, 1 2 3 R , R і R можуть бути однаковими чи різними і ацетил, галоген, захисні групи, -C(O)-Ra, -C(O)Oнезалежно вибраними в кожному окремому випадRa, -C(O)NRaRa, -S(O)q -Ra, -S(O)q -NRaRa, -NRaRa, ку з груп: водень, заміщений чи незаміщений алORa або -SRa; кіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений а також їхні аналоги, таутомери, регіоізомери, стечи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщереоізомери, енантіомери, діастереомери, поліний циклоалкіл, заміщений чи незаміщений цикломорфні модифікації, їхні фармацевтично прийнятні алкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкесолі, їхні N-оксиди і фармацевтично прийнятні соніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений львати і фармацевтичні склади, що містять їх та чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміїхні фармацевтично прийнятні солі, що включає щений гетероарил, заміщена чи незаміщена гетебудь-яку з приведених нижче послідовностей опероциклічна група, заміщений чи незаміщений гетерацій: роциклілалкіл, заміщений чи незаміщений послідовність А: гетероарилалкіл, нітро, -ОН, ціано, форміл, аце 11 79558 а) приведення у взаємодію сполуки загальної формули (10) із сполукою загальної формули (11) у присутності основи (R3 )m 12 Y -Ar R2 CHO W X (H2 N)n (R 3)m R2 PR1 HX Z (O2N) n (10) PR1 (11) , , CHO (16) ; f) перетворення напівпродукту загальної формули (16) у бажану сполуку загальної формули (1), де Y являє собою -CONR7, R4 являє собою -NR5R6 Y -Ar W (R3)m R2 (R3 )m R2 X Z (O2 N)n PR1 X (R 4)n PR1 (12) , де Z являє собою галоген, W являє собою галоген; в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (12); b) перетворення напівпродукту загальної формули (12) із застосуванням реагенту, вибраного з групи: ацетат паладію в ДМФ чи крижаній оцтовій кислоті, нікелевий каталізатор у піридині чи ДМФ, або тетракистрифенілфосфін паладію в ДМФ у трициклічний напівпродукт загальної формули (13): (1) ; g) можливе перетворення сполук загальної формули (1) у відповідні солі і/або N-оксиди; послідовність Б: a) приведення у взаємодію сполуки загальної формули (17) із сполукою загальної формули (18) у присутності основи FG W CHO R2 (R 3)m (R3)m (O2 N)n R2 Z (O2N)n X PR 1 (17) PR1 (13) ; c) окислювання трициклічного напівпродукту загальної формули (13) до напівпродукту загальної формули (14) через взаємодію з хлоритом натрію або перманганатом калію COOH (18 ) , , де Z являє собою галоген, W являє собою галоген, FG вибраний із групи: СНО, СОСH3, CN, COOR a, у лужному середовищі; в результаті утвориться напівпродукт загальної формули (19) FG W (R3) m (O2N) n (R3)m (O2 N)n HX R R2 Z X 2 PR1 X PR1 (14) ; d) перетворення напівпродукту загальної формули (14) у напівпродукт загальної формули (15), де Y являє собою -CONR7, через взаємодію активованого напівпродукту карбонової кислоти, вибраного з групи: кислий галід, змішаний ангідрид або активний складний ефір загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- або гетероариламіном (ArNHR7) у лужному середовищі Y-Ar (19) ; b) перетворення напівпродукту загальної формули (19) із застосуванням реагенту, вибраного з групи: ацетат паладію в ДМФ або крижаній оцтовій кислоті, нікелевий каталізатор у піридині чи ДМФ, або тетракистрифенілфосфін паладію в ДМФ у трициклічний напівпродукт загальної формули (20) FG (R3 )m (O2N)n R2 X PR1 (20) (R3 )m (O2 N)n R2 X PR1 (15) ; e) відновлення напівпродукту загальної формули (15) до напівпродукту загальної формули (16); ; c) окислювання трициклічних напівпродуктів загальної формули (20), якщо FG являє собою СНО чи СОСН3, або гідроліз, якщо FG являє собою CN чи COORa, у напівпродукт загальної формули (14) 13 79558 14 (23) до напівпродукту загальної формули (24) COOH NH2 (R3) m R2 (O 2N) n R2 (R3) m X H3 COC X Z PR1 PR1 (14) ; d) перетворення напівпродукту загальної формули (14) у напівпродукт загальної формули (15), де Y являє собою -CONR7, через взаємодію активованого напівпродукту карбонової кислоти, вибраного з групи: кислий галід, змішаний ангідрид або активний складний ефір загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- чи гетероариламіном (ArNHR7) у лужному середовищі Y- Ar (24) ; c) циклування напівпродукту загальної формули (24) реакцією діазосполучення з наступним зв'язуванням із застосуванням реагенту, вибраного з групи: оксид міді в 0,1 N сірчаній кислоті і мідь у ДМСО, з утворенням в результаті трициклічного напівпродукту загальної формули (25) (R3 )m H 3COC (R3) R2 X PR1 R2 m (O2 N)n (25) X PR1 (15) ; е) відновлення напівпродукту загальної формули (15) у напівпродукт загальної формули (16) Y- Ar (R3)m R2 (H 2N)n X PR1 (16) ; f) перетворення напівпродукту загальної формули (16) у бажану сполуку загальної формули (1), де Y являє собою -CONR7, R4 являє собою -NR5R6 Y- Ar (R3)m R2 (R4)n X PR1 (1) ; g) можливо перетворення сполучень загальної формули (1) у відповідні солі і/або N-оксиди; послідовність В: a) приведення у взаємодію сполуки загальної формули (21) із сполукою загальної формули (22) у присутності основи NO 2 (R3) m R2 HX Z H 3COC PR1 (22) (21) , , де Z являє собою галоген, в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (23) NO2 (R3)m H3C OC R2 X Z PR1 (23) ; b) відновлення напівпродукту загальної формули ; d) перетворення ацетильної групи трициклічного напівпродукту загальної формули (25) в ацетамідну гр уп у. 15. Спосіб лікування запальних захворювань і імунних порушень або захворювань центральної нервової системи, або інсуліностійких форм діабету, або зменшення запалення в ураженому органі чи тканині у суб'єктів, що потребують даної терапії, який полягає у введенні в організм названого суб'єкта, або доставці в названий орган чи тканини, терапевтично ефективної кількості сполуки за пп. 1-12 або 13. 16. Спосіб лікування за п. 15, де згадані запальні захворювання та імунні порушення вибрані з групи: запальні захворювання, розлади і стани, які характеризуються або асоційовані з небажаною запальною імунною реакцією, і всі хвороби і стани, що викликані надлишковою секрецією TNF- a і PDE4 або асоційовані з нею. 17. Спосіб лікування за п. 15, де згадані запальні захворювання та імунні порушення вибрані з групи: астма, бронхіальна астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, алергійний риніт, еозинофільна гранульома, нефрит, ревматоїдний артрит, кістозний фіброз, хронічний бронхіт, розсіяний склероз, хвороба Крона, псоріаз, кропив'яна лихоманка, весняний кон'юнктивіт у дорослих, синдром респіраторного захворювання, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, подагричний артрит, запалення судинної оболонки очного яблука (увеїт), алергійний кон'юнктивіт, запальні захворювання кишечнику, виразковий коліт, екзема, атопічний дерматит і хронічне запалення, або названий запальний стан являє собою алергійний запальний стан, або запальний стан, вибраний з групи: бронхіальна астма, нефрит і алергійний риніт. 18. Спосіб за п. 17, де названі запальні стани та імунні порушення вибрані з групи: запальні стани та імунні розлади легень, суглобів, очей, кишечнику, шкіри і серця. 19. Спосіб за п. 15, де названі захворювання центральної нервової системи вибрані з групи: депресія, амнезія, слабоумство, хвороба Альцгеймера, серцева недостатність, шок і цереброваскулярне захворювання. 15 79558 Дана заявка є заявкою з пріоритетом [на підставі Індійської попередньої патентної заявки 363/MUM/2003, що подана 11 квітня 2003 року і Попередньої патентної заявки США 60/519,967, що подана 13 листопада 2003 року]. Обидві пріоритетні заявки включені в дану заявку у всій повноті через посилання. Даний винахід відноситься до нових гетероциклічних сполук, їхніх аналогів. таутомерів, регіоізомерів, стереомерів, енантіомерів, діастереомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичних складів, що їх містять. Даний винахід відноситься, зокрема, до нових інгібіторів фосфодіестерази типу 4 (PDE4) формули (1), їх аналогів, таутомерів, регіоізомерів, стереомерів, енан номерів. діастереомерів, поліморфних форм, фармацевтично прийнятних солей і фармацевтичних складів, що їх містять. Таким чином, винахід відноситься до сполук формули (1) (1) де R1, R2 і R3 можуть бути однаковими або різними і незалежно обрані в кожному окремому випадку з груп: водень, заміщений або незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщена чи незаміщена гетероциклічна група, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, -C(O)-Ra, -C(O)OR a, C(O)NRaRa, -S(O)q -Ra, -S(O)q -NRаRа, -NR aRa, -ORa, SRa або де два R3 замісника, що знаходяться в положенні орто відносно один одного, можливо, утворюють насичене чи ненасичене 3-7-членне кільце, що включає, можливо, до двох гетероатомів, однакових чи різних, обраних з О, NRа чи S. де R4 являє собою -NR5R6; де R5 і R6 можуть бути однаковими чи різними і незалежно обрані з груп: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, заміщений чи незаміщений 16 гетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, галоген, -C(O)Ra, -C(O)OR a , -C(O)NRaRa, -S(O)q -NRаRа, -C(=NR а)Rа, -C(=NR a)-RaRa, -C(=S)-NR aRa, -C(=S)-Ra, N=C(R aRa), -NRaRа, -ORа, SRа, захисні групи, або де замісники R5 і R6 можливо, утворюють насичене чи ненасичене 3-7-членне кільце, що включає, можливо до двох гетероатомів, однакових чи різних. обраних з О, NRa або S; Аr обраний з групи: заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце і заміщене чи незаміщене гетероарильне кільце; Аr переважно обраний з групи: можливо заміщений феніл, можливо заміщений бензил, можливо заміщений піримідий, можливо заміщений піриди. обраний з: 4-піридил, 3-піридил і 2-піридил або можливо заміщений піридил-N-оксид, обраний з: 4-тридил-N-оксид, 3-піридил-N-оксид і 2-піридилN-оксид, де можливі замісники можуть бути однаковими чи різними та обрані незалежно з груп, що включаю і ь водень, гідроксил, галоген, циано, нітро, карбоксил, трифторалкіл, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи незам і їдений алкоксикарбоніл, заміщений чи незаміщений алкилкарбоніл. заміщений чи незаміщений алкілкарбонілокси, заміщений чи незаміщений аміно чи моно- чи двохзаміщений чи незаміщений алкіламін; X обрано з групи: О, S(O)q і NRa; Υ обрано із групи: -C(O)NR7, -NR7S(O)q , S(O)q NR7 і -NR7C(O); R7 обрано з групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, гідроксил. -ORa, заміщений чи незаміщений арил і заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце; у якому Ρ обрано з групи, що включає О і S; де m являє собою 0-3; n являє собою 1-4; q являє собою 0, 1 або 2; за умови, що R4 не є NH2 де Ra незалежно обраний з групи: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений арил. заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил. заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл. заміщений чи незаміщений гетероарилалкіл, -ОН, циано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, C(O)-Ra, -C(O)OR a, -C(O)NR aRa, -S(O)q -NRaRa, NRaRa, -ORa, -SRa , а також їхні аналоги, таутомери, регіоізомери, стереоізомери, енантіомери, діастереомери, поліморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, їхні N-оксиди, їхні фармацевтично прийнятні сольвати та фармацевтичні склади, що містять їх або їх фармацевтично прийнятні солі. Даний винахід відноситься також до способу одержання вищезгаданих нових гетероциклічних сполук формули (1). 17 79558 18 Сполуки загальної формули (1), зокрема, зниФосфодіестерази циклічних нуклеотидів ссавжують або інгібірують вироблення TNF-α, оскільки ців (PDEs) підрозділяються на десять сімейств за є інгібіторами PDE4, внаслідок чого корисні при послідовностями амінокислот і/або послідовності лікуванні різних алергійних і запальних порушень, ДНК, специфіці субстрату і чутливості до впливу включаючи астму, хронічний бронхіт, атопічний фармакологічних агентів. [Soderling, S.Η., Baуuga, дерматит, кропив'яну лихоманку, алергійний риніт, S.J., and Beavo, J.A., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, алергій ни и кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, 96,7071-7076 (1999), Fujishige. K. Kotera, J., Michiеозинофільну гранулему, псоріаз, ревматоїдний bata, H., Yuasa, K., Takebayashi, Si, Okamura, K. артрит, септичний шок, виразковий коліт, хворобу and Omori, K., J. Biol Chem., 274, 18438-18445 Крона, реперфузне ураження міокарда і реперфу(1999) включено у всій повноті через посилання]. зне ураження мозку, хронічний гломерулонефрит, Багато типів кліток експресують більш ніж один тип ендотоксичний шок і синдром дихальної недостатPDE, причому розподіл ізоферментів від клітини ності у дорослих. Сполуки, згідно із даним винаходо клітини значно варіює. Тому розробка високодом, зокрема, корисні при лікуванні астми чи хроселективних інгібіторів ізоферментів PDE надає нічного обструктивного легеневого захворювання унікальну можливість для вибіркового впливу на (COPD). різні патофізиологічні процеси. Запалення дихальних шляхів виникає при деФосфодіестераза типу 4 (PDE4) являє собою яких серйозних легеневих за хворюваннях, таких як фермент, що регулює активність клітин, які привоастма і хронічне обструктивне легеневе захворюдять до запалення легенів. PDE4, сАМРвання (COPD). Серед причин, що призводять до специфічний і Са+2-незалежний фермент, є ключообструкції дихальних шляхів, набряк стінок дихавим ізоферментом в процесі гідролізу сАМР в масльних шляхів, інфільтрація клітин запального осетоцитах, базофілах, еозинофілах, моноцитах і ліредку до легеню, вироблення різних медіаторів мфоцитах. Зв'язок між збільшенням кількості сАМР запалення і підвищене відділення слизу. Дихальні в клітках осередка запалення і розслабленням і шляхи хворих астмою інфільтровані запальними ладної мускулатури дихальних шляхів і інгібірулейкоцитами, серед яких переважають еозинофіванням вироблення медіатора привела до виникли. Сила астматичних реакцій прямо залежить від нення загальної зацікавленості в розробці інгібітокількості присутніх у легенях еозинофілів. рів PDE4. [TrophyT.J., Am J. Respir. Crit. Care Med., Виявлено, що в легенях пацієнтів, хворих аст157, 351-370 (1998) включено у всій повноті через мою, значно підвищується кількість еозинофілів; у посилання] Вважається, що розвиток або ускладтой час як у легенях здорової людини їх зовсім нення деяких небажаних фізіологічних станів, а небагато. Еозинофіли сприяють лізису або актисаме ряду захворювань, включаючи'остеоартрит і вації клітин і руйнують тканини. Активовані еозиінші артритні стани, септичний шок. синдром реснофіли виробляють запальні цитокіни, такі як IL-1, піраторного захворювання і хвороби, пов'язані з IL-3, TNF-α і медіатори запалення, такі як PAF, резорбцією кості є наслідком надлишкової чи неLTD4 і відповідні сполучення кисню, що можуть регульованої продукції TNF-α; оскільки TNF-α тавикликати набряки і бронхостеноз. Відомо, що в кож відіграє певну роль у виникненні і прогресупатогенезі ряду аутоімунних і запальних захворюванні аутоімунних захворювань, інгібітори PDE4 вань бере участь фактор некрозу пухлини (TNF-α). можуть знайти застосування у якості терапевтичОтже, вплинувши на вироблення сигнальних цитоних агентів при ревматоїдному артриті, розсіяному кінов чи шляхів· біосинтезу, пов'язаних з цими білсклерозі і хворобі Крона. [Nature Medicine, 1, 211ками, можна забезпечити додатковий терапевтич214 (1995) and ibid., 244-248, включено у всій повний ефект при лікуванні таких хворобливих станів. ноті через посилання]. Переконливо показано, що вироблення TNF-α у Сильний інтерес до препаратів, що здатні до протизапальних клітинах знижується при підвиселективного інгібірування PDЕ4, виник з кількох щенні внутрішньоклітинної концентрації циклічного причин. Розподіл PDE4 у тканинах дозволяє приаденозин 3'5'-монофосфату (сАМР). Цей вторинпустити, що на патології, пов'язані з центральною ний мессенджер (посередник у передачі сигналів) нервовою та імунною системою, можна впливати регулюється ферментами сімейства фосфодіестеза допомогою селективних інгібіторів PDE4. Крім рази (PDE) Ферменти фосфодіестерази відіграють того, підвищення внутрішньоклітинної концентрації істотну роль у роботі клітинних сигнальних механісАМР, очевидного біохімічного наслідку інгібірузмів через гідроліз сАМР і cGP у неактивні 5' форвання PDE4, добре відомо для імунокомпетентних ми. Таким чином, інгібірування ферментів PDE клітин, де воно служить сингалом деактивації. проявляється в зниженні рівня сАМР і/або cGP і Нещодавно сімейство PDE4 розширилося за змінює внутрішньоклітинну реакцію (внутрішньорахунок появи чотирьох підтипів - від PDE4A до клітинну відповідь) на позаклиинні сигнали, за доPDE4D, кожний з них кодується окремим геном помогою впливу на процеси, у яких медіаторами є (British Journal of Pharmacology; 1999; ν.128; циклічні нуклеотиди. Оскільки вважається, що еоp.1393-1398, включено у всій повноті через посизинофіли являють собою основну прозапальну лання]. мішень при астмі, виявлення експресії сімейства Показано, що підвищення рівня сАМР в таких генів PDE4 у еозинофілах призвела до вибору клітинах виявляється в придушенні клітинної актиPDE4 у якості потенціальної терапевтичної мішені вації, що у свою чергу інгібірує продукцію і видіпри лікуванні астми [Rogers, D.F. Giembycz, M.A., лення прозапальних цитокінів, таких як TNF-α. Trends Pharmacol. Sci, 19, 160-164(1998); Barnes, Оскільки вважають, що еозинофіли являють соP.J., Trends Pharmacol. Sci., 19, 415-423 (1998) бою найважливішу протизапальну мішень при асвключено у всій повноті через посилання]. тмі, ідентифікація експресії сімейства генів PDE4 у 19 79558 20 еозинофілах, виявила PDE4 як потенційну терапеті засобів лікування астми були зняті з клінічних втичну мішень при лікуванні астми. іспитів. Інші сполуки С і F у даний час проходять Застосування деяких інгібіторів PDE4, на першу фазу клінічних іспитів. жаль, обмежено через ряд небажаних побічних По ходу дослідження, метою якого було досліефектів, таких як нудота і блювота (через вплив дження нових антиастматичних сполук, що мають PDE4 на центральну нервову систему) і підвищенпотенціальну PDE4 інгібіруючу активність, ми заня шлункової кислотної секреції через вплив PDE4 реєстрували [заявку на патент WTO під No на париетальні клітини кишечника. [Barnette, M.S., 922/MUM/2002 від 23 жовтня 2002 року і заявку No Grous, M., Cieslinsky. L.B., Burman, Μ., Christensen, РСТ/ІВ03/04442 від 4 жовтня 2003 року], включені S.B., Trophy, Τ J., J. Pharmacol Exp. Ther., тут у всій повноті через посилання, на нові серії 273,1396-1402 (1995)], включено у всій повноті трициклічних сполук, застосовних при лікуванні через посилання). Один з перших препаратів порушень запальної чи алергійної природи. інгібіторів PDE4, Rolipram™, був знятий із клінічних Відповідно, даний винахід пропонує нові гетевипробувань через виникнення ряду неприйнятних роциклічні сполуки загальної формули важких побічних ефектів. [Zeller Ε. et. al., Pharmacopsychialr, 17, 188-190 (1984)], включено у всій повноті через посилання. Причина виникнення важких побічних ефектів (1) при використанні деяких інгібіторів PDE4 у ході клінічних іспитів на людському організмі з'ясувалася недавно. Існує два сайти зв'язування PDE4 ссавців, у яких молекули інгібітору можуть утворювати зв'яде зок. Крім того, PDE4 існує в дво х різних формах, R1, R2 і R3 можуть бути однаковими чи різними що представляють різні конформації. їх визначаі незалежно обрані в кожному окремому випадку з ють як сайт зв'язування PDE4Н високої споріднегруп: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, ності до Rolipram і сайт зв'язування PDE4L низької заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи спорідненості до Rolipram [Jacobitz. S., McLaughlin, незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений M.M., Livi, G.P., Burman, M., Trophy, T.J., Моl. циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкіPharmaco., 50, 891-899 (1996)], включено у всій лалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, повноті через посилання. Показано, що деякі незаміщений чи незаміщений арил, заміщений чи бажані побічні ефекти (нудота і шлункова кислотна незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщесекреція) пов'язані з PDF-4H-інгібіруванням, у той ний гетероарил, заміщена чи незаміщена гетерочас як деякий сприятливий ефект асоціювали з циклічна група, заміщений чи незаміщений гетеPDE-4L інгібіруванням. Було виявлено, що рекомроциклілалкіл, заміщений чи незаміщений бінантна PDE-4 людини існує в чотирьох ізофоргетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, форміл, ацемах А, В, С і D [Muller, Т., Engels, P., Fozard, J.R., тил, галоген, захисні групи, -C(O)-Rа. -C(O)OR a, Trends Pharmacol Sci., 17, 294-298 (1996)], вклюC(O)NRaRa, -S(O)q -Ra; -S(O)q -NRaRa, -NR aRa, -ORa, чено у всій повноті через посилання. Відповідно SRa або де два R3 замісника, що знаходяться в виявлено, що сполуки, які виявляють велику селеположенні орто відносно один одного, можливо, ктивність у відношенні ізоферменту PDh-4D, виутворять насичене чи ненасичене 3-7-членне кількликають менше побічних ефектів, ніж Rolipram це, що включає, можливо, до двох гетероатомів, [Hughes. В et.al., Br J Pharmacol, 1996, 118, 1183однакових чи різних, обраних з О, NRa або S; 1191], включено у всій повноті через посилання. де R4 являє собою -N R5 R6; де R5 і R6 можуть Тому селективні інгібітори ізоферментів PDE-4 бути однаковими чи різними і незалежно обрані з можуть мати терапевтичний ефект при лікуванні груп: водень, заміщений чи незаміщений алкіл, запальних захворювань, таких як астма та інші заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи респіраторні захворювання. незаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений Незважаючи на те, що по всьому світу працює циклоалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкікілька груп дослідників, що займаються пошуком лалкіл, заміщений чи незаміщений циклоалкеніл, високоселективних інгібіторів ізоферментів PDE-4. заміщений чи незаміщений арил, заміщений чи дотепер їм вдалося домогтися лише обмеженого незаміщений арилалкіл, заміщений чи незаміщеуспіху. Інгібіручий вплив на PDE-4 проявляють ний гетероарил, заміщене чи незаміщене гетеробагато сполук. циклічне кільце, заміщений чи незаміщений гетеСполуки "Ariflo" від SmithKline Beecham форроциклілалкіл, заміщений чи незаміщений мули A, Roflumilast від Byk Gulden формули D і гетероарилалкіл, нітро, -ОН, циано, галоген, -C(O)Bay-19-8004 від Bayer формули Ε знаходяться на Ra, -C(O)OR a, -C(O)NR aRa, -S(O)q -Ra, -S(O)q -NRaRа, просунути х етапах клінічних іспитів на людському -C(=NR a)-Ra, -C(=NR a)-RaRа, -C(=S)-NR aRa, -C(=S)організмі. Інші сполуки, що виявили виражену Ra, -N=C(R aRa), -NRaRa, -ORa, SRa, захисні групи, PDE-4 інгібіруючу дію, включають: CDP-840 від або де заступники R5 і R6 можливо, утворюють Celltech формули B,D-4418 від Schering Plough насичене чи ненасичене 3-7-членне кільце, що формули С, 5СР-220,629 від Pfizer формули F, включає, можливо до двох гетероатомів, однакоPD-168787 від Parke Davis формули G і Filaminast вих чи різних, обраних з О, NRa чи S; від Wyeth формули Н. Однак, нещодавно через Аr обраний з групи: заміщений чи незаміщений проблеми, що пов'язані з ефективністю і побічниарил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміми ефектами, Ariflo, CDP-840 і Bay-19-8004 в якосщене чи незаміщене гетероциклічне кільце і замі 21 79558 22 щене чи незаміщене гетероарильне кільце; обструктивного легеневого захворювання (COPD). Аr переважно обраний з групи: можливо заміДалі перевага віддається сполукам, у яких защений феніл, можливо заміщений бензил, можлимісники в ряді: заміщений алкіл, заміщений алкокво заміщений піримідин, можливо заміщений пірисил, заміщений алкеніл, заміщений алкініл, замідил, обраний з: 4-піридил, 3-піридил і 2-піридил щений циклоалкіл, заміщений циклоалкілалкіл, або можливо заміщений піридил-N-оксид, обраний заміщений циклоалкеніл, заміщений арилалкіл, з 4-піридил-N-оксид, 3-піридил-N-оксид і 2-піридилзаміщений арил, заміщене гетероциклічне кільце, N-оксид, де можливі замісники можуть бути одназаміщене гетероарильне кільце, заміщений гетековими або різними й обрані незалежно з груп, що роарилалкіл', заміщене гетероциклілалкільне кільвключають водень, гідроксил, галоген, циано, нітце, заміщений амін, заміщений алкоксикарбоніл, ро, карбоксил, трифторалкіл, заміщений чи незазаміщене циклічне кільце, заміщений алкілкарбоміщений алкіл, заміщений чи незаміщений алкокніл, заміщений алкілкарбонілокси можуть бути сил, заміщений чи незаміщений алкоксикарбоніл, однаковими чи різними, причому один чи декілька заміщений чи незаміщений алкілкарбоніл, заміщезамісників обрані з наступних гр уп, водень, гідроний чи незаміщений алкі л карбоніл окси, заміщексил, галоген, карбоксил, циано, нітро, оксо (-0), ний чи незаміщений аміно чи моно- чи двоxтио (=S), заміщений чи незаміщений алкіл, замізаміщений чи незаміщений алкіламін; щений чи незаміщений алкоксил, заміщений чи X обраний із групи: О, S(O)q і NRa; незаміщений алкені, заміщений чи незаміщений Υ обраний із групи: -C(O)NR7, -NR7S(O)q , алкініл, заміщений чи незаміщений арил, заміщеS(O)q NR7 і -NR7C(O); ний чи незаміщений арилалкіл, заміщений чи неR обраний з групи: водень, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, заміщений чи незаміщений заміщений алкіл, гідроксил. -ORa, заміщений чи циклоалкеніл, заміщений чи незаміщений амін, незаміщений арил і заміщене чи незаміщене гетезаміщений чи незаміщений гетероарил, заміщений роциклічне кільце, «заміщеним гетероциклічним кільцем» чи незаміу якому Ρ обраний із групи, що включає О і S; щений гетероарилалкіл, заміщене чи незаміщене де m являє собою 0-3; гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений n являє собою 1-4; гуанідин, -COOR х, -C(O)R х, -C(S)Rх, -C(O)NR4R х, q являє собою 0, 1 або 2; C(O)ONRxRy, NRxCONR yRz, -N(R x)SOR y, 4 x y x y х за умови, що R не є NH2 N(R )SO2R , -(=N-N(R )R ), -NR C(O)OR х, -NRxR y, де Ra незалежно обраний з групи: водень, заNRxC(O)Ry-, -NR xC(S)Ry, -NRxC(S)NRyRz, x y х х х міщений чи незаміщений алкіл, заміщений чи неSONR R -, -SO2NR R , -OR , -ORxC(O)NR yRz, заміщений алкеніл, заміщений чи незаміщений ORxC(O)OR y-, -OC(O)R х, -OC(O)NR xRy, х у z x y x алкініл, заміщений чи незаміщений циклоалкіл, R NR COR , -R OR , -R C(O)OR y, -R xC(O)NRyRz, заміщений чи незаміщений циклоалкілалкіл, заміRxC(O)Rx, -RxOC(O)R y, -SR x, -SOR х, -SO 2Rх, -ONO2, щений чи незаміщений циклоалкеніл, заміщений де Rх, Ry і Rz у кожній з вищезгаданих груп може чи незаміщений арил, заміщений чи незаміщений являти собою атом водню, заміщений чи незаміарилалкіл, заміщений чи незаміщений гетероарил, щений алкіл, заміщений чи незаміщений алкоксил, заміщене чи незаміщене гетероциклічне кільце, заміщений чи незаміщений алкеніл, заміщений чи заміщений чи незаміщений гетероциклілалкіл, занезаміщений алкініл, заміщений чи незаміщений міщений чи незаміщений гетероарилалкіл, -ОН, арил, заміщений чи незаміщений арилалкіл, заміциано, форміл, ацетил, галоген, захисні групи, щений чи незаміщений циклоалки, заміщений чи C(O)-Ra, -C(O)OR a, -C(O)NR aRa, -S(O)q -NRaRa, незаміщений циклоалкеніл, заміщений чи незаміNRaRа, -ОRа, -SRа; щений амін, замішений чи незаміщений гетероа також їхні аналоги, таутомери, регіоізомери, арил, заміщений «заміщеним гетероциклическим стереоізомери, енантіомери, діастереомери, полікільцем» чи незаміщений гетероарилалкіл, заміморфні форми, фармацевтично прийнятні солі, щене чи незаміщене гетероциклічне кільце. їхні N-оксили, їхні фармацевтично прийнятні сольДалі бажано надати перевагу сполученню, де вати і фармацевтичні склади, що містять їх або R1 являє собою незаміщений алкіл. їхні фармацевтично прийнятні солі. Далі бажано надати перевагу сполученню, де Даний винахід відноситься також до способу R1 являє собою метил. одержання вищезгаданих нових гетероциклічних Далі бажано надати перевагу сполученню, де сполук формули (1). Сполуки загальної формули R1 являє собою заміщений алкіл. (1) зокрема знижують або інгібірують вироблення Далі бажано надати перевагу сполученню, де TNF-α, оскільки є інгібіторами PDE4, внаслідок R1 являє собою -CHF2. чого можуть застосовуватися при лікуванні різних Далі бажано надати перевагу сполученню, де алергійних і запальних порушень, включаючи астΡ являє собою О. му, хронічний бронхіт, атопічний дерматит, кропиДалі бажано надати перевагу сполученню, де в'яну лихоманку, алергійний риніт, алергійний X являє собою О, N-СН3, S. кон'юнктивіт, весняний кон'юнктивіт, еозинофільну Далі бажано надати перевагу сполученню, де гранулему, псоріаз, ревматоїдний артрит, септичΥ являє собою -C(O)NH. ний шок, виразковий коліт, хворобу Крона, реперДалі бажано надати перевагу сполученню, де фузне ураження міокарда і реперфузне ураження Аr обрано з групи: заміщений чи незаміщений 4мозку, хронічний гломерулонефрит, ендотоксичпіридил; заміщений чи незаміщений 4-піридил-Nний шок і синдром дихальної недостатності у дооксид; заміщений чи незаміщений 3-піридил. рослих. Сполуки згідно із дійсним винаходом, зокДалі бажано надати перевагу сполученню, де рема, корисні при лікуванні астми або хронічного зазначений замісник Аr являє собою галоген. 23 79558 24 Далі бажано надати перевагу сполученню, де Далі бажано надати перевагу сполученню, де зазначений замісник Аr являє собою хлор. Аr являє собою Далі бажано надати перевагу сполученню, де Аr обрано з групи: Далі бажано надати перевагу сполученню, де m=0, n=1 і R4 обраний з групи Далі бажано надати перевагу сполученню, де m=0, n=1 і R4 обраний з групи 25 79558 Даний винахід особливо виключає наступне сполучення Термін «алкіл» відноситься к вуглеводневим радикалам, що містять прямий чи розгалужений вуглеводневий ланцюг, який складається винятково з атомів вуглецю і водню, повністю насиченим; що містить від одного до восьми атомів вуглецю, зв'язаним з рештою молекули простим зв'язком. Приклади: метил, этил, н-пропіл, 1-метилетил (ізопропіл), н-бутил, н-пентил, 1,1-діметилетил (tбутил), і т. п. Термін «алкеніл» відноситься до аліфатичних вуглеводневих гр уп, що містять подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок; вуглецевий ланцюг може бути прямим чи розгалуженим, або мати відгалуження, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю. Приклади: етени, 1-пропеніл, 2-пропеніл (аліл), ізопропеніл, 2-метил-1-пропеніл, 1-бутеніл, 2-бутеніл і т.п. Термін «алкініл» відноситься до вуглеводневих радикалів з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить принаймні один потрійний вуглецьвуглецевий зв'язок, з кількістю атомів вуглецю від 2 до 12 (радикали з кількістю атомів вуглецю від 2 до 10 у даному випадку будуть переважні). Приклади: етиніл, пропініл, бутиніл і т.п. Термін «алкоксил» позначає описану вище алкільну груп у, що приєднується до решти молекули через кисневий зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -ОСН3, -ОС2Н5 і т.п. Термін «алкілкарбоніл» позначає описану вище алкільну групу, приєднану до решти молекули через карбонільний зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -С(О)СН3, - С(О)С 2Н5 і т.п. Термін «алкоксикарбоніл» позначає описану вище алкоксильну груп у, приєднай) до решти молекули через карбонільний зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -С(О)-ОСН3, - С(О)ОС2Н5 і т.п. Термін «алкілкарбонілокси» позначає описану вище алкілкарбонільну груп у, приєднану до решти молекули через кисневий зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: О-С(О)СН3, - О-С(О)С2Н5 і т.п. Термін «алкіламіно» позначає описану вище алкільну груп у, приєднану до решти молекули через амінний зв'язок. Репрезентативні приклади подібних груп: -NH2CН3, -NH(CH3)2, -N(CH3)3 і т.п. Термін «циклоалкіл» позначає неароматичну моно або поліциклічну кільцеву систему, що містить приблизно від 3 до 12 атомів вуглецю, наприклад: циклопропіл. циклобутил, циклопентил, циклогексил; приклади мультициклічних циклоалкільних груп, включають пергідронафтил-, адамантил- і норборнілові групи, циклічні групи. що містять місток, чи спіробіциклічні групи, наприклад, спіро (4,4) нон-2-іл. Термін «циклоалкілалкіл» відноситься до циклічних радикалів, що містять кільця, до складу 26 яких входить приблизно від 3 до 8 атомів вуглецю, прямо зв'язаних з алкільною групою, що у свою чергу зв'язана з основною структурою через будьякий атом вуглецю алкільної групи, з утворенням, в результаті, стабільної структури, такої як циклопропілметил, циклобутилетил, циклопентилетил і т.п. Термін «циклоалкеніл» відноситься до циклічних радикалів, що містять кільця, до складу яких входить приблизно від 3 до 8 атомів вуглецю, щонайменше, з одним подвійним вуглець-вуглецевим зв'язком, такі як циклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл і т.п. Термін «арил» відноситься до ароматичних радикалів, до складу яких входить приблизно від 6 до 14 атомів вуглецю, таких як феніл, нафтил, тетрагидронафтил, інданіл, біфеніл і т.п. Термін «арилалкіл» відноситься до описаної вище арильної групи, прямо зв'язаної з алкільної групою, що описана вище. Приклади: -СН2С6Н5, С2Н5С6Н5 і т.п. Термін «гетероциклічне кільце» відноситься до стабільного 3-15 членного кільцевого радикала, що складається з атомів вуглецю і від одного до п'яти гетероатомів, обраних з групи: азот, фосфор, кисень або сірка. В рамках задач дійсного винаходу гетероциклічний кільцевий радикал може являти собою моноциклічну, біциклічну або трициклічну кільцеву систему, яка може включати конденсовану, що містить місток, або спіралевидну кільцеву систему, а атоми азоту, фосфору, вуглецю, кисню або сірки, що входять до гетероциклічного кільцевого радикалу, можливо окислені до різних ступенів окислювання. Крім того, атом азоту не обов'язково може бути кватернізован; а кільцевий радикал може бути частково або повністю насиченим (напр., гетероароматичним або гетероариловим ароматичним). Приклади подібних гетероциклічних кільцевих радикалів включають без обмеження: азетиндил, акринідил, бензодіоксоліл, бензодіоксаніл, бензофуран, карбазоліл, циннолініл, діоксоланіл, індолізиніл, нафтиридиніл, пергідроазепініл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, фталазиніл, піридил, птеридиніл, пуриніл, хіназолініл, хінооксалініл, хінолініл, ізохінолініл, тетразоіл, імідазоліл, тетрагідроізоуіноліл, піперидиніл, піперазиніл, 2-оксопшеразиніл, 2оксопіперидиніл, 2-оксопірролідиніл, 2оксоазепініл, азепініл, піроліл, 4-піперидоніл, пірролідиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, оксазоліл, оксазолініл, оксазолідиніл, тріазоліл, інданіл, ізоксазоліл, ізоксазолідиніл, морфолініл, тіазоліл, тіазолініл, тіазолідиніл, ізотіазоліл, хінуклідиніл, ізотіазолідиніл, індоліл, ізоіндоліл, індолініл, ізоіндолініл, октагідроіндоліл, октагідроізоіндоліл, хіноліл, ізохіноліл, декагідроізохіноліл, бензимідазоліл, тіадіазоліл, бензопіраніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, фурил, тетрагідрофуртил, тетрагідропіраніл, тіеніл, бензотіеніл, тіаморфолініл, тіаморфолініл сульфоксид, тіаморфолініл сульфон, діоксафосфоланіл, оксадіазоліл, хроманіл, ізохроманіл і т.п. Термін «гетероарил» відноситься до описаних вище ге тероциклічних кільцевих радикалів. Гетероариловий кільцевий радикал може бути зв'яза 27 79558 28 ний з основною структурою через будь-який з геЩе одним об'єктом даного винаходу є спосіб тероатомів або через атом вуглецю, в результаті лікування запальних станів і імунних порушень у чого утворюється стабільна структура. суб'єкта, що потребує лікування, який включає Термін «гетероарилалкіл» відноситься до опивведення в організм названого суб'єкта терапевсаного вище гетероарилового кільцевого радикатично ефективної кількості сполуки по формулі 1. ла, прямо пов'язаного з алкільною групою. ГетероЗапальні захворювання та імунні порушення арилалкільний радикал може бути зв'язаний з переважно вибирають з групи: астма, бронхіальна основною структурою через будь-який з атомів астма, хронічне обструктивне легеневе захворювуглецю алкільної групи, в результаті чого утворювання, алергійний риніт, еозинофільна гранулема, ється стабільна структура. нефрит, ревматоїдний артрит, кістозний фіброз, Термін «гетероцикліл» відноситься до описахронічний бронхіт, розсіяний склероз, хвороба ного вище гетероциклічного кільцевого радикала. Крона, псоріаз, кропив'яналихоманка, весняний Гетероциклічний кільцевий радикал може бути (vernal) кон'юнктивіт у дорослих, синдром респіразв'язаний з основною структурою через будь-який торного захворювання, ревматоїдний спондиліт, з гетероатомів або атомів вуглецю, в результаті остеоартрит, подагричний артрит, запалення сучого утворюється стабільна структура. динної оболонки очного яблука, алергійний кон'юТермін «гетероциклілалкіл» відноситься до нктивіт, запальні захворювання кишечника, виразописаного вище гетероциклічного кільцевого радиковий коліт, екзема, атопічний дерматит і хронічне кала, прямо пов'язаного з алкільною групою. Гетезапалення. Більш переважними є алергійні запароциклілалкільний радикал може бути зв'язаний з льні стани. основною структурою через атом вуглецю алкільБільш переважними є запальні стани та імунні ної групи, в результаті чого утворюється стабільна порушення, обрані з групи: запальні стани та імунструктура. ні розлади легень, суглобів, очей, кишечнику, шкіТермін «циклічне кільце» відноситься до цикри і серця. лічної групи, що містить 3-10 атомів вуглецю. Більш переважними є запальні стани обрані з Термін «захисна група» відноситься до карбогрупи: бронхіальна астма, нефрит і алергійний бензилокси (CBZ) або трет-бутилокси карбонілу риніт. (ВОС) і т.п. Ще одним об'єктом даного винаходу є спосіб Термін «галоген» відноситься до фтор-, хлор-, зменшення запалення в ушкодженому органі або бром- і йод-радикалів. тканині, який включає доставку до названого оргаЧастиною даного винаходу є фармацевтично на або тканини терапевтично ефективної кількості прийнятні солі неорганічних основ таких як Li, Na, сполуки, представленої сполукою по формулі 1. K, Са, Mg, Fe, Cu, Zn, Μn; органічних основ, таких Ще одним об'єктом дійсного винаходу є спосіб як Ν,Ν'-діацетилетилендіамін, глюкамін, триетилалікування захворювань центральної нервової сисмін, холін, гідроксид, дициклогесиламін, метфортеми у суб'єкта, який потрібує лікування, що вклюмін, бензиламін, триалкіламін, тіамін і т.п.; чає введення в організм названого суб'єкта терахіральні основи, такі як алкілфеніламін, гліципевтично ефективної кількості сполуки по формулі нол, феніл гліцинол і т.п., солі природних аміноки1. слот, таких як гліцин, аланін, валін, лейцин, ізоПереважно захворювання центральної нерволейцин, норлейцин, тирозин, цистин, цистеїн, вої системи вибирають з групи: депресія, амнезія, метіонін, пролін, гідроксипролін, гістидин, омітин, слабоумство, хвороба Альцгеймера, серцева нелізин, аргінін, серин і т.п.; четвертинні амонійні достатність, шок і цереброваскулярне захворюсолі сполук по даному винаходу й алкилгалідів, вання. алкіл сульфати, такі як Mel, (Me)2SO 4 і т.п. НеприЩе одним об'єктом винаходу є спосіб лікуванродні амінокислоти, такі як D-ізомери або заміщені ня інсулін-резистентного діабету у суб'єкта, який амінокислоти; гуанідин, заміщений гуанідин, в потребує лікування, що включає введення в оргаякому замісники обрані з групи: нітро, аміно, алкіл, нізм названого суб'єкта терапевтично ефективної алкеніл, алкініл, амоній або заміщені солі амонію і кількості сполуки по формулі 1. солі алюмінію. Там, де це можливо, солі можуть Термін «лікування» стану включає: являти собою кислі солі, наприклад: сульфати, (1) запобігання або уповільнення прояву клінінітрати, фосфати, перхлорати, борати, гідрогалічних симптомів стану, порушення або захворюди, ацетати, тартрати, малеати, цитрати, сукцинавання, що розвиваються в організмі ссавця, який ти, пальмоати, метансульфонати, бензоати, саліможливо знаходиться або є схильним до стану, цилати, бензосульфонати, аскорбати, порушенню або захворюванню, у стадії, коли ще гліцерофосфати, кетоглутарати і т.п. не проявилися клінічні чи субклінічні симптоми Фармацевтично прийнятні сольвати можуть стану, порушення або захворювання. являти собою гідрати; або містити молекули інших (2) Полегшення стану, порушення або захворозчинників, наприклад, спиртів. рювання, тобто, запобігання або уповільнення Ще одним об'єктом винаходу є спосіб лікуванрозвитку захворювання, щонайменше, одного з ня запальних захворювань і станів, які характерийого клінічних чи субклінічних симптомів, або зуються або асоційовані з небажаними імунними (3) Полегшення плину захворювання, тобто запальними реакціями, а також усіх захворювань і поява регресії стану, порушення чи захворювання, станів, викликаних надлишковою секрецією TNF-α або, щонайменше, одного з його клінічних і субкліі PDE-4, або зв'язаних з нею, який включає ввенічних симптомів. дення в організм суб'єкта терапевтично ефективКористь для суб'єкта, який одержує лікування, ної кількості сполуки по формулі 1. або оцінюється статистично, як значна, або, що 29 79558 30 найменше, визнається такою пацієнтом або ліка- стани, пов'язані з гострою травмою, такі як рем. ушкодження мозку внаслідок забитого місця - сенТермін «терапевтично ефективна кількість» сорні порушення, моторні порушення, утрата свіозначає достатню кількість сполуки, яка будучи домості; введеною до організму ссавця для лікування ста- ушкодження серцевої тканини внаслідок міону, порушення або захворювання, підтримує дане кардиальної ішемії - біль, задишка; лікування. «Терапевтично ефективна кількість» - поразки легень, подібні тим, що виникають варіює в залежності від сполуки, захворювання та при синдромі респіраторного захворювання у дойого важкості, а також віку, ваги, фізичного стану і рослих - задишка, гіпервентиляція, зниження оксиреакції організму ссавця, що одержує лікування. генації, легеневі інфільтрати; Чотирма класичними симптомами гострого за- запалення, що супроводжує інфекцію, таку як палення є почервоніння, підвищена температура, сепсис, септичний шок, синдром токсичного шоку набряк і біль в ураженій області, а також порушенлихоманка, респіраторна недостатність, тахікардія, ня функціонування ураженого органа. гіпотензія, лейкоцитоз; Симптоми та ознаки запалення, зв'язаного з - інші запальні стани в окремих органах або визначеними станами включають: тканинах, такі як нефрит (напр. гломерулонефрит) - ревматоїдний артрит - біль, набряклість, під- олігурія, порушення сечовиділення; вищена температура і чутливість в уражених суг- запалення апендикса - лихоманка, біль, чутлобах; загальна чи ранкова ригідність; ливість, лейкоцитоз; - інсулін-залежний діабет - mellitus- insulitis; це - подагра - біль, чутливість, припухлість і позахворювання може приводить до безлічі ускладчервоніння навколо ураженого суглоба, підвищеннень із запальною складовою, включаючи: ретиноня кількості сироватки і/або сечової кислоти в сечі; патію, невропатію, нефропатію; захворювання - запалення жовчного міхура - біль і чутливість коронарної артерії, периферичне васкулярне зав області живота, нудота, ли хоманка, лейкоцитоз; хворювання і цереброваскулярне захворювання; - хронічне обструктивне легеневе захворю- аутоіммунний тироідит - слабість, запор, завання - задишка, подих зi свистінням; дишка, набряклість обличчя, рук і ступней, пери- застійна серцева недостатність - задишка, феричний набряк, брадикардія; вологі хрипи, периферичний набряк; - розсіяний склероз - еластичність, нечіткий - Діабет II типу - призводить зрештою до зір, запаморочення, слабість у кінцівках, парестеускладнень у внутрішніх органах, включаючи винизія; кнення кардиоваскулярних, очних, ниркових і пе- увеальний ретиніт - погіршення нічного зору, риферичних васкулярних захворювань; легеневий утрата периферичного зору; фіброз - гіпервентиляція, задишка, зниження окси- червона волчанка - біль у суглоба х, висипка, генації; світлочутливість, лихоманка, біль у м'язах, набря- васкулярні захворювання, такі як атеросклеклість рук і ступнів, розладу сечовиділення (гемароз і restenosis- біль, утрата чутли вості, ослаблентурія, циліндурія, протеінурія), гломерулонефрит, ня пульсу, порушення функції та алоімунітет, що когнітивний розлад, тромбоз судин, перикардит; приводить до відторгнення трансплантанта - біль, - склеродерма - хвороба Рэйнода (Raynaud); чутливість, ли хоманка. припухлість кистей рук, верхніх і нижніх кінцівок і Субклінічні симптоми включають без обмеобличчя; стовщення шкіри; біль, набряки і припухження діагностичні маркери запалення. поява яких лість пальців і колін, шлунково-кишковий розлад, може передувати маніфестації клінічних симпторестриктивний легеневий процес; перикардит: мів. Один клас субклінічних симптомів представниркова недостатність; ляють імунологічні симптоми, такі як інвазія або - інші артритні стани з запальною складовою, акумуляція в органі чи тканині протизапальних наприклад, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, лімфоїдних клітин, місцева або периферична присептичний артрит і поліартрит-лихоманка, біль, сутність активованих προ-запальних лімфоїдних набряклість, чутли вість; клітин, які розпізнають (специфічних до) патоген - інші запальні захворювання мозку, такі як чи антиген, характерний для орган) чи тканини. менінгіт, хвороба Альцгеймера, асоційований зі Активацію клітин можна вимірити способами, віСНІД синдром деменція енцефаліт-фотофобія, домими фахівцям у даній галузі. когнітивний розлад, втрата пам'яті; «Доставка» терапевтично ефективної кількості - інші запальні захворювання очей, наприклад, активного інгредієнта в конкретну частин у організретиніт - зниження гостроти зору; му пацієнта означає створення терапевтично ефе- запальні шкірні порушення, наприклад, екзективної концентрації активного інгредієнта в крові ма, інші дерматити (напр. атопічний, контактний), пацієнта у зазначеній частині організму. Цього псоріаз, опіки від ультрафіолетового випромінюможна досягти, наприклад, шляхом місцевого або вання (сонячні промені та інші джерела УФсистемного введення активного інгредієнта в оргавипромінювання) - еритема, біль, лущення, нанізм пацієнта. бряк, чутливість; «Суб'єкт» чи «пацієнт» - терміни, що відно- запальні захворювання кишечнику, такі як сяться до ссавців тварин та до людини, переважхвороба Крона, виразковий коліт - біль, діарея, но. запор, аноректальна кровотеча, лихоманка, артОкремі репрезентативні сполуки по дійсному рит; астма - задишка, подих із свистінням; винаходу представлені нижче, однак вони не об- інші алергійні розлади, такі як алергійний римежують дійсного винаходу; ніт - чихання, свербіння, нежить; 1. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8 31 79558 32 метансульфонамід-дибензо[b,d]фуран-124. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(4карбоксамід. гідроксипіперидин-1-ил карбоксамід)2. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(N,Nдибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. диметилсульфонамід)-дибензо[b,d]фуран-125. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід. (морфол-4-ил карбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-13. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід. (етансульфонамід)-дибензо[b,d]фуран-126. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід. ізопропіламіно карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-14. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід. ацетамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. 27. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-n5. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(3гексиламіно карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1хлорпропілкарбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід. карбоксамід. 28. N-(3,5-дихлортрид-4-ил)-4-метокси-86. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8етиламіно карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1етилкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід. карбоксамід. 29. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-87. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-tметиламіно карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1бутилкабоксамід-дибензо[b,d]фураіі-1карбоксамід. карбоксамід. 30. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-48. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8дифторметокси-8-метансульфонамідетоксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. карбоксамід. 31 Натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-49. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8дифторметокси-8-метансульфонамідгідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. карбоксамід. 32 N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси10. Натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-48-етансульфонамід-дибензо[b,d]фуран-1метокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамідкарбоксамід. дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміда. 33 N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси11. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(фур8-N,N-диметиламіносульфонамід2-ил-карбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. карбоксамід. 34. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-412. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8дифторметокси-8-ацетамід-дибензо[b,d]фуран-1 (циклопропілкарбоніламіно)-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід. карбоксамід. 35. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-413. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(N,Nдифторметокси-8-(1-хлорпропілкарбоксамід)дициклопропілкарбоніламіно)-дибензо[b,d]фурандибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. 1-карбоксамід. 36. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-414. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8дифторметокси-8-циклопропілкарбоксамідтрифторацетамід)-дибензо[b,d]фуран-1 дйбензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. карбоксамід. 37. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-415. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8дифторметокси-8-етоксикарбонілкарбоксамідетоксикарбамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. дибензо [b,d]фуран-1-карбоксамід. 16. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-838. N-(3,5-диxлopпipид-4-ил)-4ізобутилоксикарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1дифтopмeтoкcи-8-гiдpoкcикapбoнiлкapбoкcaмідкарбоксамід. дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. 17. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-839. Двунатриєва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)феноксикарбоксамід-дибензо [b,d]фуран-14-дифторметокси-8-гідроксикарбонілкарбоксамідкарбоксамід. дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміда. 18. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-840. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4циклопропілметоксикарбоксаміддифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксаміддибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. 19. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-841. N1-феніл-4-метокси-8-ацетамідтрифторметилметоксикарбоксамід-дибензо дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. [b,d]фуран-1-карбоксамід. 42. N1-(4-метоксифеніл)-4-метокси-820. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-N,Nацетамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід діетиламінокарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-143. N1-бензил-метокси-8-ацетамідкарбоксамід. дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. 21. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-844. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8циклопентиламінокарбоксамід-дибензо[b,d]фуран(етиламінотіокарбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-11-карбоксамід. карбоксамід. 22. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-N45. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(nметилпіперазин-4-ил карбоксамідбутиламінотіокарбоксамід)-дибензо [b,d]фуран-1дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. карбоксамід. 23. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-N46. N1-(пірид-3-ил)-4-метокси-8-ацетамідметилпіперазин-4-ил карбоксаміддибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміда гідрохлорид. 47. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8 33 79558 34 ацетамід-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід-Nацетамід-дибензо[b,d]тіофен-4-карбоксамід. оксид. 60. Натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-448. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8дифторметокси-8-ацетамід-дибензо[b,d]фуран-1метансульфонамід-дибензо[b,d]фуран-1карбоксаміда. карбоксамід-N-оксид. 61. Натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-449. N1-(пірид-4-ил)-4-метокси-8-ацетаміддифторметокси-8-фур-2-ил-карбоксаміддибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. дибензо[b,d]фуран-4-карбоксаміда, 50. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2а також фармацевтично прийнятні солі вищеетокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)згаданих сполук. дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. Сполуки по дійсному винаходу можна приготу51. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2вати наступними способами Символи, що викоригідрокси-2-оксо-етиламінокарбоніламіно)стовуються в нижчеподаних формула х Р, Аr, X, Y, дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід. R1, R2, R1 і R4 представляють групи з опису до фо52. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2рмули (1), якщо не зазначене інше. етокси-2-оксо-етиламіно)-дибензо[b,d]фуран-1Даний винахід описує процес приготування карбоксамід. сполук загальної формули (1). 53. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(2гідрокси-2-оксо-етиламіно)-дибензо[b,d]фуран-1карбоксамід. 54. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9(1) метил-6-ацетамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід. 55. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9метил-6-метансульфонамід-9Н-4карбазолкарбоксамід. По одному прикладу реалізації бажані сполуки 56. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9формули (1), у яких Υ являє собою CONR7; R4 явметил-6-етансульфонамід-9Н-4ляє собою -NR5R6; Ρ, Аr, X, Y, R 1, R2 , R3 , R4 R5 , R6 карбазолкарбоксамід. R7, m та n приймають значення, вказані в загаль57. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9ному опису винаходу, можна синтезувати і загальметил-6-пропіонамід-9Н-4-карбазолкарбоксамід. ного напівпродукту формули (16). 58. Двунатриєва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)Загальний напівпродукт формули (16) можна 4-дифторметокси-8-метансульфонамідсинтезувати за загальною методикою, описаною в дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміда. схемі синтезу І. 59. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-6Схема-синтезу І. Відповідно до вищеописаної схеми синтезу сполука загальної формули (10), у якому Ζ являє собою галоген, переважно фтор, вступає у взаємодію з сполукою загальної формули (11), де W являє собою галоген, переважно бром або йод, у лужному середовищі (калієві солі в DMF або DMSO, Na у D MF або DMSO і тому подібні) в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (12). Напівпродукт загальної формули (12) утворює додатковий цикл в ході реакції за участю сполуки металу або при утворенні зв'язку в присутності металевого каталізатора (ацетат паладію в ДМФ або крижаній оцтовій кислоті, нікелевий каталізатор у піридині чи ДМФ тетракистрифенілфосфін паладію в ДМФ і тому подібне), переважно ацетат паладію в ДМФ; при цьому утворюється трициклічний напівпродукт (13). Трициклічний напівпродукт загальної формули (13) далі окислюють до утворення напівпродукту загальної формули (14) за допомогою стандартних способів (хлорит натрію чи перманганат калію і тому подібне), що описані в літературі. Напівпродукт загальної формули (14) далі перетворюють у напівпродукт загальної формули (15), де Υ являє собою – CONR7, приведенням у взаємодію відповідним чином активованого напівпродукту карбонової кислоти (кислого галіду, або змішаного ангідриду, або активного складного ефіру) загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- або гетороариламіном (ArNHR7) у лужному середовищі (NaH у ДМФ, диізопропіламіно або триетиламін, або піридин у THF і тому подібне), спосіб описано в літературі. Напів 35 79558 36 продукт загальної формули (15) далі відновлюють Отримані бажані сполуки загальної формули стандартними способами (нікель Ранея/гідразин, (1) далі перетворюють у відповідні солі і/або Nзалізо/хлорид амонію, гідрогенізація в присутності оксиди і, за бажанням, перетворюють отримані Pd/C, і тому подібне), що описані в літературі, до солі сполук формули (1) у вільні форми. напівпродукту загальної формули (16). За іншим прикладом реалізації, бажані сполуНапівпродукт загальної формули (16) переки формули (1), де Υ являє собою -CONR7, R4 явтворюють у бажану сполуку загальної формули ляє собою -NR5R6; Ρ, Аr, Χ, Υ, R1, R2, R3, R4, R5, R6, (1), де Υ являє собою - CONR7, R4 являє собою R7, m та n приймають значення, вказані в загаль5 6 1 2 3 4 5 6 7 NR R ; Ρ, Аr, Χ, Υ. R , R , R , R , R , R , R , m та n ному опису винаходу, можна синтезувати з загаприймають значення, що зазначені в загальному льного напівпродукту формули (16). Загальний описі винаходу, загальноприйнятими способами, напівпродукт формули (16) можна синтезувати описаними в літературі. способом, що описано у схемі синтезу II. Схема синтезу II. Відповідно до вищеописаної схеми сполука загальної формули (17), де Ζ являє собою галоген, переважно фтор; W також являє собою галоген, перевалено бром чи йод вступає у взаємодію із сполукою загальної формули (18), де FG являє собою СНО, СОСН3, CN або -COORa, у лужному середовищі (калієві солі в ДМФ чи ДМСО, NaH у ДМФ чи ДМСО і тому подібне); в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (19). Напівпродукт загальної формули (19) утворює додатковий цикл в ході реакції за участю сполуки металу або при утворенні зв'язку в присутності металевого каталізатора (хлорид нікелю, ацетат паладію і тому подібне), переважно ацетат паладію; при цьому утворюється трициклічний напівпродукт (20). Трициклічний напівпродукт загальної формули (20) далі окисляють за допомогою KMnO4 , NaOCІ2 і тому подібного, якщо FG являє собою СНО чи СОСН 3; або піддають гідролізу в присутності NaOH або H2SO4, якщо FG являє собою CN чи -COOR3, до напівпродукту загальної формули (14); спосіб описаний у літературі. Напівпродукт загальної формули (14) далі перетворюють у напівпродукт загальної формули (15), де Υ являє собою - CONR7, через взаємодію відповідним чином активованого напівпродукту карбонової кислоти (кислого галіду, чи змішаного ангідриду, чи активного складного ефіру) загальної формули (14) з можливо заміщеним арил- або гетероари ламіном (ArNHR7) у відповідному лужному середовищі, наприклад, NaH у ДМФ, чи триетиламін, або тому подібне, спосіб описано в літературі. Напівпродукт загальної формули (15) далі відновлюють стандартними способами (хлорид паладію або нікель Ранея) до напівпродукту загальної формули (16). Напівпродукт загальної формули (16) перетворюють у бажану сполуку загальної формули (1), де Υ являє собою - CONR7, R4 являє собою NR5R6; Ρ, Аr, Χ, Υ, R1, R2. R3 , R4, R5 , R6, R7 , m та n приймають значення, вказані в загальному опису винаходу. загальноприйнятими способами, описаними в літературі. Отримані бажані сполуки загальної формули (1) далі перетворюють у відповідні солі і/або Nоксиди через взаємодію із m-хлор пер-бензойною кислотою або H2O2 і тому подібним; далі, за бажанням, отримані солі сполук формули (1) перетворюють у вільні форми. За ще одним прикладом реалізації бажані сполуки формули (1), де Υ являє собою -CONR7, R4 являє собою -NHCOCH3, n=1; Ρ, Аr, Χ, Υ, R1, R2, 37 79558 38 R3, R4, R5, R6, R7 та m приймають значення, вказаNHCOCH3, можна перетворити в –NR5R6 способані в загальному опису винаходу, можна синтезувами, що описані в літературі. ти за схемою III. Далі, R4 там, де R4 являє собою Схема синтезу III. Відповідно до вищезгаданої схеми сполука формули (21), де Ζ являє собою галоген, переважно фтор, реагує зі сполукою загальної формули (22) у лужному середовищі (калієві солі в ДМФ чи ДМСО, NaH у ДМФ чи ДМСО і тому подібне); в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (23). Далі напівпродукт загальної формули (23) відновлюють до напівпродукту загальної формули (24) за допомогою стандартних відновлювачів, таких як нікель Ранея/гідразин або паладій на вуглеці в атмосфері водню. Напівпродукт загальної формули (24) перетворюють стандартними способами (оксид міді в 0,1 N сірчаній кислоті, мідь у ДМСО) у трициклічний напівпродукт загальної формули (25) реакцією азосполучення. Ацетильну гр уп у трициклічного напівпродукту загальної формули (25) далі перетворюють в ацетамідну групу через перегрупування Бекмана; у результаті утворюється напівпродукт загальної формули (26). Напівпродукт загальної формули (26) формилірують стандартними способами, наприклад, приведенням у взаємодію з дихлорметил метиловим ефіром із хлоридом олова (IV) і т.п.; в результаті утворюється напівпродукт загальної формули (27). Далі, напівпродукт загальної формули (27) окислюють за допомогою КМ11О4 або NaOCh до напівпродукту загальної формули (28) стандартними способами, що описані в літературі. Напівпродукт загальної формули (28) перетворюють у бажану сполуку загальної формули (1), де Υ являє собою - CONR7, R4 являє собою -NHCOCH3, n=1; Ρ, Аr, Χ, Υ, R1, R2 , R3, R4 , R5, R 6, R7 та m приймають значення, вказані в загальному опису, через взаємодію з відповідним чином активованим напівпродуктом карбонової кислоти (кислого галіду, чи змішаного ангідриду, або активного складного ефіру) загальної формули (28) з можливо заміщеним арил- або гетороариламіном (ArNHR); спосіб описаний у літературі. Далі R4 там, де R4 являє собою -NHCOCH3, можна перетворити в – NR5R6 способами, що описані в літературі. Отримані бажані сполуки загальної формули (1) далі перетворюють у відповідні солі і/або Nоксиди; далі, за бажанням, отримані солі сполук формули (1) перетворюють у вільні форми. Способи одержання N-оксидів добре відомі фа хівцям, що працюють у даній галузі, наприклад, через взаємодію з m-перхлорбензийною кислотою в дихлорметані при кімнатній температурі. Рядовому фа хівцю відомі умови проведення даної реакції. Сполуки згідно даному винаходу виділяють і очищують загальноприйнятими способами, наприклад, відгоном розчинника у вакуумі, рекристалізацією осаду з відповідного розчинника, або одним із традиційних методів очищення: наприклад, колонковою хроматографією на відповідному носії. Солі одержують розчиненням вільної сполуки у відповідному розчиннику, наприклад, у хлорованому вуглеводні: метилен хлориді або хлороформі, або в низькомолекулярному аліфатичному спирті (етанол, ізопропанол), що містить бажану кислоту чи основу, або ж до спирту потім додають бажану кислоту або основу. Солі одержують фільтрацією, переосадженням, осадженням з рідини, у якій вони не розчинні або випаром розчинника. Отримані солі можна перетворити у вільні сполуки реакцією з кислотою або основою; їх, у свою чергу, можна перетворити в солі. Загалом, ефірні розчинники, що застосовуються у ви щеописаному способі готування сполук по формулі (1) обрані з наступних: диетиловий ефір, 1,2-диметоксиетан, тетрагідрофуран, диізопропіловий ефір, 1,4 диоксан і т.п. Застосовуваний хлорований розчинник можна вибирати з наступних: дихлорметан, 1,2дихлоретан, хлороформ, четирьохлористий вуглець і т.п. Застосовувані ароматичні розчинники можна вибирати з бензолу ί толуолу. Спиртові розчинники вибирають з наступних: метанол, етанол, 39 79558 40 n-пропанол, ізопропанол, трет-бутанол і т.п. Апропідсолоджувачи і т.п. у відповідних твердих чи рідтонні розчинники вибирають з Ν,Νких носіях або розчинниках, або ж у відповідному диметилформаміду, диметилсульфоксиду і т.п. стерильному середовищі для готування розчинів, і Загалом, сполуки, виготовлені за описаними суспензій для ін'єкцій. Активні сполучення формувище методиками, одержують у чистому виді, зали (1) повинні бути присутніми у таких фармацеввдяки застосуванню добре відомих способів очитичних складах у кількості, що. забезпечує ввещення, як: кристалізація із застосуванням таких дення необхідної дози у вищевказаному діапазоні. розчинників, як пентан, диетиловьш ефір, ізопроТаким чином, для перорального введення сполуки піловий ефір, хлороформ, дихлорметан, етилацеформули (1) можна сполучати з відповідним твертат, ацетон, метанол, етанол, ізопропанол, вода дим чи рідким носієм або розріджувачем, виготовабо їх сполучення; або колонкова хроматографія ляючи капсули, таблетки, порошки, сиропи, розчина алюмо- або силікагелі з застосуванням в якості ни, суспензії і т.п. Фармацевтичні склади можуть, елюенту таких розчинників, як гексан, петролейний за бажанням, містити додаткові компоненти, такі ефір, хлороформ, етилацетат, ацетон, метанол як ароматизатори, підсолоджувачи, наповнювачи і або їх сполучення. т. п. Парентеральне введення сполуки формули Різні поліморфні модифікації сполук загальної (1) можна проводити зі стерильними водяними чи формули (1), що складають частину цього винахоорганічними середовищами, виготовляючи розчиду, можна приготувати кристалізацією сполуки ни і суспензії для ін'єкцій. Наприклад, розчини в формули (1) у різних умовах, наприклад, із застокунжутній чи арахісовій олії, водяному пропіленглісуванням різних традиційних розчинників або їх колі і т. п. можна застосовувати поряд з водяними сумішей для рекристалізації; кристалізацією при розчинами водорозчинних фармацевтично прийнрізних температурах, з різними режимами охолоятних кислих чи основних солей сполучення фордження - від дуже швидкого до дуже повільного мули (1). Виготовлені в такий спосіб розчини для режиму кристалізації. Поліморфні модифікації моін'єкцій можна вводити в організм внутрівенно, жна одержувати нагріванням або плавленням сповнутріочеревно, підшкірно, внутрім'язово; для люлуки з наступним поступовим або швидким охолодини переважно внутрім'язове введення. дженням. Наявність поліморфних модифікацій Сполуки можна вводити шляхом інгаляції, у визначають ЯМР-спектроскопією зразка твердої випадках, коли необхідне введення препарату в речовини, ІЧ-спектроскопією, диференціальною дихальні шляхи. Готування лікарських складів, що скануючою калориметрією, дослідженням дифракмістять дані сполуки, має особливе значення для ції рентгенівських променів на порошку або подібпрепаратів респіраторної інгаляції, там де сполуними способами. чення формули (1) вводять в організм у виді аероДаний винахід пропонує нові гетероциклічні золю під тиском. Переважно тонке здрібнювання сполуки, їхні аналоги, та утомери, регіоізомери, часток сполуки формули (1) після гомогенізації, стереоізомери, енантіомери, діастереомери, полінаприклад, у лактозі, глюкозі, вищих жирних кисморфні модифікації, їхні фармацевтично прийнятні лотах," натрієвій солі діоктилсульфоянтарної киссолі, відповідні N-оксиди та їхні фармацевтично лоти або, найбільше переважно, у карбоксиметилприйнятні солі. целлюлозі, щоб більшість мікрочастинок не Даний винахід пропонує також фармацевтично перевищували розмір 5мкм. Склад для інгаляцій, прийнятні склади, що містять вищеописані сполуки аерозоль можна змішувати з газом або рідиною загальної формули (1), їх похідні, аналоги, таутодля розпилення активної субстанції. Можливе замерні форми, стереоізомери, поліморфні модифістосування інгалятора, пульверизатора або розкації, енантіомери, діастереомери, їхні фармацевпилювача. Подібні пристрої відомі. [Див., напр.. тично прийнятні солі або їх фармацевтично Newman et al.. Thorax, 1985, 40: 61-675; Berenberg, прийнятні сольвати в сполученні з традиційними M., J. Asthma USA, 1985, 22: 87-92]; включено в носіями, що використовуються у фармакології, даний винахід у всій повноті через посилання. Морозріджувачами і т.п. Фармацевтичні склади за жливо також застосування розпилювача Bird'a. цим винаходом можна застосовувати для лікуван[Див. також Патенти США 6,402,733; 6,273,086; і ня порушень алергійної природи. 6,228,346], включені в даний винахід у всій повноті Бажано, щоб деякі вищеописані сполуки загачерез посилання. Сполуки структури (1) краще льної формули (1) за цим винаходом, містили застосовувати для інгаляції у вигляді сухого пороодин чи більше асиметрично заміщених атомів шку з тонко здрібненими частками. Дозування вуглецю. Присутність одного або більше асиметсполук за даним винаходом можливо також за доричних центрів в сполуках загальної формули (1) помогою дозуючого інгалятора у спосіб, [описаний породжує велику кількість стереоізомерів, і в кожв Патенті США 6,131,566], який включено в даний ному окремому випадку винахід поширюється на винахід у всій повноті через посилання. всі стереоізомери, включаючи енантіомери і діасКрім сполук по формулі (І) фармацевтичні тереомери, а також їхні суміші, включаючи рацемісполуки за даним винаходом можна застосовувати чні суміші. Винахід може включати геометричні чи вводити в організм одночасно з одним або кільізомери Ε і Ζ, там, де це можливо в сполуках загакома препаратами, обраними з інших клінічно кольної формули (1), це відноситься як до окремого рисних терапевтичних агентів. ізомеру, так і до суміші обох ізомерів. Докладний опис винаходу наведений в описаФармацевтичні склади можна готувати в траних нижче прикладах, що представлені винятково диційно застосовуваних формах, таких як таблетяк ілюстрації, і ні в якій мірі не обмежують винахоки, капсули, порошки, сиропи, розчини, суспензії і ди, що зведені у представлену нижче Таблицю 1. т.п., вони можуть також містити ароматизатори, 41 79558 42 43 79558 44 45 79558 46 47 79558 48 49 79558 50 51 79558 При синтезі сполучень, що являють собою репрезентативні приклади по дійсному винаходу, були застосовувані наступні напівпродукти. Напівпродукт 1 N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамид Етап 1: 2-Бромизованілін Ізованілін (5гм, 0,033моль) розчинили в крижаній оцтовій кислоті (30мол). До вищезгаданого розчину додали безводний ацетат натрію (5,4гм), потім порошок заліза (0,15гм). Систему ретельно продули азотом. До вищезгаданої суспензії протягом 15 хвилин додавали при перемішуванні розчин брому (5,79гм, 0,0362моль) у крижаній оцтовій кислоті (10мл) при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Реакційну суміш вилили в 2% водяний розчин бісульфіту натрію (200мл) і перемішували протягом 10 хвилин. Відфільтрований осад промили водою (100мл), висушили і одержали в результаті 3,5 гм 2бромізованіліна у вигляді білого порошку, темп, пл.: 200-202°С. IR (KВr) 3233, 2990, 2891, 2844, 1669, 1593, 1564, 1494, 1463, 1286, 1238, 1205, 1019, 987, 805, 786cm -1. 1 H NMR (300MHz, CDCI3) δ 3.99 (s, 3H), 6.13 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.55 (d, 1H, J=8.4 Hz), 10.23 (s, 1H). Етап 2: 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4-метокси бензальдегід До суспензії фториду калію (1,89гм, 0,0326моль) у безводному ДМСО (10мл) додали розчин 2-бромізованіліна (5,0гм, 0,0217моль) у ДМСО (10мл). Розчин 4-фторнітробензола (5,0гм, 0,0260моль) у ДМСО (5мл) додали до вищезгаданої суспензії і реакційну суміш перемішували при 140°С протягом 4 годин. Реакційну суміш остудили до кімнатної температури і вилили вміст у воду (150мл) і проекстрагували етилацетатом (50мл´3). Органічні екстракти об'єднали і промили 1N гідроксидом натрію (25мл´2), водою і сольовим розчином, потім висушили над безводним сульфатом натрію. Збезводнений органічний шар сконцентрували під вакуумом і очистили осад колонковою хроматографією з використанням у якості елюенту 20% суміш етилацетат-петролейного ефіру; в результаті одержали 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4метокси бензальдегід у вигляді твердої речовини блідо-жовтого кольору (5,0гм), темп. пл. 132140°С. IR(KBr) 3084, 2874, 1689, 1584; 1506, 1486, 1348, 1285, 1253, 1234, 1114, 1025, 848, 815, 747cm -1. 1 H NMR (300MH z, CDCI3) δ 3.86 (s, 3H), 6.89 (d, 2H, J=7.2 Hz), 7.07 (d, 1H,J=9.0 Hz), 7.92 (d, 1H, J=8.4Hz), 8.17 (d,2H, J=9.0 Hz), 10.24 (s, 1H). Етап 3: 4-метокси-8-нітро-1-формил дибензо[b,d]фуран 52 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4-метокси бензальдегід (3,5гм, 0,0087моль), безводний карбонат натрію (1,125гм, 0,0106моль) і ацетат паладію (II) (0,19гм, 0.0008моль) у диметилацетаміді (15мл) нагріли і перемішували в атмосфері азоту при 170°С протягом 2 годин. Воду (90мл) додали до охолодженої реакційної суміші. Осаджену тверду речовину відфільтрували і промили 5% соляною кислотою, потім водою. В результаті одержали продукт у вигляді твердої речовини жовтого кольору (3,4гм). Етап 4: 4-метокси-8-нітро дибензо[b,d]фуран1-карбонова кислота 4-метокси-8-нітро-1-форміл дибензо[b,d]фуран (1,1гм, 0,0034моль) в ацетоні (5мл) нагрівали до 60-70°С протягом 10 хвилин. До вищезгаданої суспензії протягом 10 хвилин додавали по краплях гарячий розчин перманганату калію (1,07гм, 0,0068моль) у суміші вода:ацетон (1:3) (15мл). Реакційну суміш нагрівали до 60-70°С на протязі 10 хвилин, остудили до кімнатної температури, відфільтрували Осад промили ацетоном і проекстрагували фільтрат 10% розчином гідроксиду натрію. Після підкислення, подальшого фільтрування і промивання осаду одержали 4-метокси-8-нітродибензо[b,d]фуран-1-карбонову кислоту (0,6гм) у вигляді твердої речовини білого кольору; темп. пл. 178°С (dec). IR (KBr) 3467, 2942, 1711, 1694, 1633, 1610, 1574, 1522, 1453, 1417, 1344, 1278, 1069, 846, 826, 743cm -1. 1 Н NMR (300MH z, DMSO) δ 4.08 (s, 3H), 7.36 (d, 1 H, J=8.4 Hz), 7.98 (d, 1H J=9.0 Hz), 8.07 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.44 (dd, 1H, J=9.0 Hz, 2.7 Hz), 9.79 (d, 1H, J=2.4 Hz) Етап 5а: 4-метокси-8-нітро дибензо[b,d]фуран1-карбонової кислоти хлорангідрид Суспензію 4-метокси-8-нітро дибензо[b,d]фуран-1-карбонової кислоти (150мг, 0,52ммоль) (по етапу 4) у суміші бензолу (2мл) і свіжоперегнаного тіонілхлориду (2мл) нагрівали зі зворотним холодильником протягом 4 годин. Надлишок і тіонілхлориду відігнали під вакуумом, в результаті одержали відповідний хлорангідрид, що вступив в реакцію на наступному етапі. Етап 5b: N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8нітро дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід До попередньо промитої суспензії гідриду натрію (52мг, 2,5екв., 1,3ммоль, 60% масляна дисперсія) у ДМФ (2мл) додали по краплях розчин 4аміно-3,5-дихлоропіридину (93мг, 0,52ммоль) у ДМФ (2мл) при температурі -10°С. Попередньо охолоджений розчин вищезгаданого хлорангідриду (0,52ммоль) (по етапу 5а) у ТГФ (2мл) додали в один прийом до реакційної суміші і перемішували вміст при -10°С протягом 30 хвилин. Реакцію погасили додаванням сольового розчину, розбавили водою і відфільтрували, в результаті утворилася неочищена тверда речовина; після промивання етанолом одержали N-[-(3,5-дихлоропірид-4-ил)-4метокси-8-нітро дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід у вигляді білої твердої речовини (80мг); темп. пл. 315-317°С. IR (KBr): 3245, 3092, 2845, 1662, 1614, 1581, 1554, 1519, 1483, 1461, 1439, 1391, 1337, 1282, 53 79558 54 1205, 1181, 1067cm -1. таті одержали 800 мі 2-бром-4-циклопентокси-31 H NMR (300MHz, DMSO) δ 4.12 (8,3Н), 7.48 (d, гідрокси-бензальдегіду у вигляді білого порошку, 1Η, J=8.1 Hz), 8 03 (d, 1Н, J=8.1 H z), 8 06(d, 1Н, темп, пл. 107-109°С. 1 J=8.4Hz), 8.44 (dd, 1Н, J=7.2Hz), 8.81 (s, 2H) 9.43 H NMR (300MH z, CDCI3) δ 1.66-2.03 (m, 8H), (d, 1H, J=12 Hz). 10.95 (s, 1H). 4.92 (m, 1H), 6.15 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), Етап 6: N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-810.25 (s, 1H). аміно-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід Етап 3: 2-бром-4-циклопентокси-3-(рПорошок заліза (467мг, 8,35ммоль) і хлорид нітрофенокси)-бензальдегід амонію (742мг, 13,5ммоль) нагрівали протягом 15 До суспензії фториду калію (125мг, хвилин при 80°С. Суспензії N-(3,5-пірид-4-ил)-42,104ммоль) у безводному ДМСО (2,5мол) додали метокси-8-нітро дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміду при перемішуванні розчин 2-бром-4(800мг, 1,85ммоль) у метанолі дозволили вільно циклопентокси-3-гідрокси-бензальдегід (500мг, стекти у вищезгадану реакційну суміш при нагрі1,754ммоль) у ДМСО (2,5мл). До названої суспенванні зі зворотним холодильником. Реакційну сузії додали розчин 4-фторнітробензолу (500мг, міш нагрівали зі зворотним холодильником протя2,631ммоль) у ДМСО (2,5мл). Реакційну суміш гом 3 годин і відфільтрували в гарячому вигляді. перемішували при 140°С протягом 6 годин, потім Після випару метанолу осад промили водою і виохолодили до кімнатної температури і вилили користовували його без додаткового очищення вміст у воду (100мл) і проекстрагували етилацетапри синтезі сполук по наступних прикладах. том (50мл´3). Органічні екстракти об'єднали і проНапівпродукт 2 мили 1N гідроксидом натрію (25мл´2), водою і N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8сольовим розчином, висушили над безводним аміно-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід сульфатом натрію. Безводний органічний шар сконцентрували під вакуумом; в результаті одержали 2-бром-3-(р-нітрофенокси)-4-метокси бензальдегід у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (500мг), темп. пл. 115-117°С. 1 H NMR (300MH z, CDCI3) δ 1.18-1.23 (m, 2H), 1.39-1.53 (m, 4H), 1.73-1.81 (m. 2H), 5,01 (m, 1H), Етап 1: 4-циклопентокси-3-гидрокси7.09 (dd, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.24 (dd. бензальдегід 2H), 10.13 (s, 1H). Суспензію 3,4-дигідроксибензальдегіду (5,0гм, Етап 4: 4-циклопентокси-8-нітро-1-форміл ди0,0362моль), безводного карбонату калію (6,0гм, бензо[b,d]фуран 0,0434моль) і циклопентил броміду (6,5гм, Напівпродукт 2-бром-4-циклопентокси-3-(р0,0434моль) у безводному ДМФ (50мл) нагрівали нітрофенокси)-бензальдегід (500мг, 1.09ммоль), протягом 24 годин при температурі 80°С. Потім безводний карбонат натрію (150мг, 1,325ммоль) і реакційну суміш остудили і розбавили водою ацетат палладія (II) (25мг, 0,096ммоль) у димети(500мл), підкислили IN HCI і проекстрагували етилформаміді (10мл) нагріли і перемішували в атмолацетатом (3´100мл). Етилацетатний екстракт сфері азоту при 130°С протягом 7 годин. До охопромили 5% бікарбонатом натрію потім сольовим лодженої реакційної суміші додали воду (90мл) і розчином і висушили над безводним сульфатом проекстрагували етилацетатом (2´25мл). Об'єднанатрію Після концентрування з безводного екстрані органічні екстракти промили 5% соляною кислокту виділився осад, що очистили колонковою хротою, потім водою, і висушили над безводним суматографією на силікагелі з використанням як льфатом натрію; в результаті одержали продукт у елюенту 10% етилацетату у петролейному ефірі; в вигляді жовтої твердої речовини (200мг); темп, пл результаті утворилося 5,0 гм названого продукту у 230-240°С. 1 вигляді білої твердої речовини, темп. пл. 87-89°С. H NMR (300MH z, DMSO) δ 1.70 (m, 2Н), 1.77IR (KВr) 2964, 1670, 1605, 1580, 1500, 1463, 1.92 (m, 4Н). 2.09 (m, 2H), 5.25 (m, 1H), 7.53 (d, 1H), 1358, 1271, 1122, 976, 806, 748cm-1 8.05 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.51 (d, 1H), 9.80 (s, 1H), 1 H NMR (300MH z, CDCI3) δ 1.65-2.04 (m, 8H), 10.14 (s, 1H). 4,93 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 6 94 (d, 1H), 7.38-7.43 (m, Етап 5: 4-гідрокси-8-нітро-1-форміл дибен2H), 9.82 (s, 1H). зо[b,d]фуран Етап 2: 2-бром-4-циклопентокси-3-гідрокси4-циклопентокси-8-нітро-1-форміл дибенбензальдегід зо[b,d]фуран (200мг, 0,530моль) протягом 7-8 го4-циклопентокси-3-гидрокси-бензальдегід дин нагрівали в НВr (47% в оцтовій кислоті) (5мл) у (1,0гм, 4,84ммоль) розчинили в крижаній оцтовій крижаній оцтовій кисло 11 (10мл) при 50°С. Реаккислоті (20мл). Додали до названого розчину безційну масу вилили в крижану воду (200мл) і проекводний ацетат натрію (0.8гм, 9,7ммоль), потім пострагували етилацетатом (3´50мл). Об'єднані оррошок заліза (0,22гм). Систему ретельно продули ганічні екстракти промили насиченим розчином азотом. До названої суспензії при перемішуванні бікарбонату натрію, потім водою, і висушили над за 15 хвилин додали розчин брому (0,854гм, безводним сульфатом натрію. Після видалення 5,32ммоль) у крижаній оцтовій кислоті (10мл) при органічного розчинника під вакуумом утворився 15°С. Реакційну суміш перемішували при 15°С неочищений продукт у вигляді білої твердої речопротягом 45 хвилин. Реакційну суміш вилили в 2% вини (150мг). Неочищену тверду речовину викориводяний розчин бісульфіту натрію (100мл) і перестали далі в синтезі без додаткового очищення, мішували протягом 15 хвилин. Осад відфільтруватемп. пл. >270°С. 1 ли, промили водою (100мл) і висушили; в резульH NMR (300MH z, D MSO) δ 7.28 (d, 1H), 8.01 55 79558 56 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 8 50 (d, 1H), 9.83 (s, 1H), 10.09 Hz), 7.77 (d, 1H), 8.09 (d. 1H), 8.13 (d, 1H), 8.52 (dd, (s, 1H), 11.92 (s, 1H). 1Н, J= 9.3 Hz, 2.4 Hz), 8.86 (s, 2H), 9.39 (d, 1H, Етап 6: 4-дифторметокси-8-нітро-1-форміл диJ=2.7 Ηz), 11.21 (s, 1H). бензо[b,d]фуран Етап 9: N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4Суспензію 4-гідрокси-8-нітро-1-формил дибендифторметокси-8-амін-дибензо[b,d]фураи-1зо[b,d]фурана (150мг, 0,485ммоль) і безводного карбоксамід карбонату калію (200мг, 1,455ммоль) у безводноСуміш N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4му ДМФ (5,0мл) перемішували протягом 10 хвилин дифторметокси-8-нiтро-дибензо[b,d]фуран-1при 80°С. Газоподібний хлордифторметан пропускарбоксаміду (етап 8) (100мг), метанолу (10мл) і кали через реакційну суміш протягом 45 хвилин. 10% Pd/3 (10мг) гідрогенізували при 60psi протяРеакційну суміш остудили, розбавили водою гом 12 годин. Реакційну суміш профільтрували через цеолітний шар, під розрідженням видалили (50мл) і проекстрагували етилацетатом (3´25мл). Об'єднаний органічний екстракт промили водою і розчинник метанол; в результаті одержали Ν-(3.5дихлорпірид-4-ил)-4-дифторметокси-8-аміновисушили над безводним сульфатом натрію. Видибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід у вигляді білої далили органічний розчинник під вакуумом; в ретвердої речовини, темп. пл. >270°С. зультаті одержали продукт у вигляді твердої речоIR (KВr): 3436, 3360, 3185, 2921, 1659, 1555, вини білого кольору (150мг), темп. пл. 245-248°С. Етап 7: 4-дифторметокси-8-нітро дибен1484, 1391, 1292, 1195, 1133, 1055, 910, 811, 674cm -1. зо[b,d]фуран-1-карбонова кислота 1 H NMR (300MHz, DMSO) δ 5.14 (brs. 2Н), 6.86 4-дифторметокси-8-нітро-1-форміл дибен(dd, 1Н, J=8.7 Hz, 2.4 Ηz), 7.53 (t, 1H, J=72 Hz), зо[b,d]фуран (150мг, 0,48ммоль) в ацетоні (20мл) і 7.46-7.51 (m, 2H), 7.80 (d, 1Н, J=9.0 Hz), 8 80 (s, воді (5мл) нагрівали протягом 10 хвилин до 6070°С. До вищезгаданого розчину додали за 10 2H), 10 96 (s, 1H). Напівпродукт 3 хвилин по краплях розчин перманганату калію N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил(150мг, 0.973ммоль) у воді (5мл). Реакційну суміш аміно-9Н-4-карбазолкарбоксамід нагрівали до 60-70°С протягом 30 хвилин, потім профільтрували в гарячому стані через цеолітний шар. Фільтрат підкислили, після чого відбулося випадання осаду, який відфільтрували і промили водою, в результаті одержали 4-дифторметокси-8нітро-дибензо[b,d]фуран-1-карбонову кислоту (100мг) у вигляді білої твердої речовини; темп. пл. >270°С. Етап 1: іметил-3-(2-бром-4-нітроанілін)-41 H NMR (300MHz, D MSO) δ 7.61 (t, 1Н, J=72 метоксибензоат Hz), 7.60 (d, 1H), 8.07 (d. 1Н), 8.13 (d, 1H), 8.52 (d, 3-аміно-4-метокси-метилбензоат (3,5гм, 1H), 9.77 (s, 1H), 13.80 (s, 1H). 0,0193моль) (технічний) розчинили в ДМΦ (20мл) і Етап 8: N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4додали до суспензії гідриду натрію (60% диспердифторметокси-8-нітро дибензо[b,d]фураи-1сія) (1,54гм, 0,0386моль) у ДМФ (20мл). Реакційну карбоксамід суміш перемішували в атмосфері азоту протягом Розчин 4-дифторметокси-8-нітро дибен30 хвилин при кімнатній температурі, потім при зо[b,d]фуран-1-карбонової кислоти (100мг, 0°С за 10 хвилин додали розчин 3-бром-40,30ммоль) у суміші бензолу (2мл) і свіжоперегнафторнітробензол (5,05гм, 0,0231моль) у ДМФ ного тіонилхлориду (2мл) нагрівали до температу(20мл). Реакційну масу перемішували при кімнатри рефлюксу протягом 4 годин. Надлишок тіонілхній температурі протягом 18 годин. Реакцію погалориду видалили під вакуумом, в результаті сили сольовим розчином і розбавили суміш криодержали відповідний тіонілхлорид. жаною водою (500мл); осад, що утворився, До попередньо промитої суспензії гідриду навідфільтрували, висушили і одержали неочищений трію (25мг, 60% масляна дисперсія) у ДМФ (3мл) продукт. Продукт очистили колонковою хроматогдодали по краплях розчин 4-аміно-3,5рафією з використанням у якості елюенту 40% дихлорпіридину (53мг, 0,30ммоль) у ДМФ (2мл) етилацетату в петролейному ефірі; в результаті при -10°С. До реакційної суміші додали попереодержали чистий продукт у вигляді жовтої твердої дньо охолоджений розчин вищезгаданого хлоранречовини. гідриду (0,30ммоль) у ТГФ (5мл), після чого реакIR (KBr): 3363, 3103, 3005, 2952, 2951, 1720, ційну масу перемішували при -10°С протягом 30 1600, 1581, 1506, 1492, 1443, 1327, 1295, 1255, хвилин. Реакцію погасили сольовим розчином, 1144, 1117, 1103, 1020, 1003, 824, 760, 743cm -1 1 розбавили водою і відфільтрували неочищений H NMR (300MHz, D MSO): δ 3.83 (s, 3Н), 3.85 осад, що утворився, який очистили колонковою (s, 3Н), 6.50 (d, 1Η, J=9.0 Hz), 7.29 (d, 1Н, J=9.0 хроматографією на силікагелі з використанням у Hz), 7.86 (s, 1H), 8.01 (d, 1H, J=7.2 H z ), 8 03 (d, 1H, якості елюенту 10% ацетону в хлороформі; в реJ=7.2 Hz), 8.19 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). зультаті одержали 100мг n-(3.5-дихлорпірид-4-ил)Етап 2: метил-1-метокси-6-нітро-9H4-дифторметокси-8-нітро-дибензо[b,d]фуран-1карбазолкарбоксилат карбоксаміду у вигляді твердої речовини білого Метил-3-(2-бром-4-нітроанілін)-4кольору, темп. пл. >270°С. метоксибензоат (3гм, 0,0093моль), безводний карIR (KВr): 3213, 2926, 1664, 1555, 1526, 1488, бонат натрію (2,96гм, 0,0275моль) і ацетат пала1339, 1285, 1199, 1090, 904. 823сm -1. дію (II) (1гм, 0,0046моль) у диметилформаміді 1 H ΝΜΚ (300MHz, DMSO) δ 7.63 (t, 1Η, J=72 (60мл) нагрівали і перемішували в атмосфері азо 57 79558 58 ту при 140°С протягом 18 годин. Реакційну суміш суміші додали в один прийом попередньо охолоохолодили і профільтрували крізь цеолітний шар. джений розчин вищезгаданого хлорангідриду) уДо охолодженої реакційної суміші додали воду ТГФ (5мл) при температурі -50°С і перемішували (90мл) Осад, що утворився підкислили, відфільтвміст при -50°С впродовж 1 години. Реакцію погарували і промили водою. В результаті одержали сили додаванням сольового розчину, розбавили продукт у виді твердої речовини жовтого кольору водою і відфільтрували; в результаті одержали N(3,4гм) (3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-нітроIR (KВr); 3404, 3133, 3017, 2964, 1724, 1626, 9Н-4-карбазолкарбоксамід у виді жовтої твердої 1615, 1571, 1513, 1461, 1435, 1318, 1267, 1231, речовини (250мг); темп. пл. >250°С. 1200, 1070, 920, 741cm -1. IR(KBr): 3432, 3199, 2936, 2841, 1662, 1575, 1 H NMR (300MHz, D MSO): δ 3.99 (s, 3Н), 4.11 1513, 1479, 1398, 1323, 1313, 1275, 1254, 1095, (s, 3Н), 7 24 (d, 1Η, J=8.7 Hz), 7.67 (d, 1H, J=9.0 1067,1018, 809, 745cm -1. 1 Hz), 8.01 (d, 1H, J=9.0 Hz ), 8.34 (dd, 1H, J=8 7 and H NMR (300MHz, D MSO): δ 4.08 (s, 3H), 4.25 2.4 Hz), 9.05 (d, 1H, J=2.4 H z), 12.57 (s, 1H). (s, 3H), 7.32 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.76-7.83 (m, 2H), Етап 3: метил-1-метокси-9-метил-6-нітро-9Н-48.36 (dd, 1Н, J=9.0 and 2.4 Hz), 8.84 (s, 2H), 10.03 карбазолкарбоксилат (d, 1H, J=2.4 Hz), 10.89 (s, 1H). До суспензії гідриду натрію (104мг, Етап 6: N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-90,0052моль) додали за 10 хвилин метил-1метил-6-аміно-9Н-4-карбазолкарбоксамід метокси-6-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксилат (1гм, Приготували суспензію N-(3,5.-дихлорпірид-40,0026моль), який розчинено у ДМФ (10мл) при ил)-1-метокси-9-метил-6-нпро-9H-4кімнатній температурі. Розчин метиліодиду (549мг, карбазолкарбоксаміда (250мг) у ДМФ (20мл) і ме0,0039моль) у ДМФ (10мл) додали до реакційної танолі (10мл), додали до суспензії нікель Ранея суміші і перемішували її ще протягом 1 години. (25мг, 10% вага/вага) і проводили відновлення при Потім реакцію погасили додаванням сольового підвищеному тиску (60psi) впродовж 18 годин при розчину і розбавили реакційну суміш водою. Осад, кімнатній температурі. Реакційну суміш профільтщо утворився, підкислили, потім відфільтрували, в рували через цеоліт, і після випару ДМФ утворирезультаті одержали тверду речовину жовтого лася тверда речовина зеленого кольору, яку прокольору. мили водою і одержали в результаті 1М-(3,5IR (KВr): 3131, 2943, 2846, 1730, 1618, 1572, дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9-метил-6-аміно-9Н1514, 1438, 1324, 1251, 1136, 1068, 1017, 809, 4-карбазолкарбоксамід. Перевірено реакцією і 740cm -1. нінгідрином. 1 H NMR (300MHz, D MSO): δ 3.97 (s, 3H), 4.05 Сполучення без додаткового очищення вико(s, 3H), 4 19 (s, 3H), 7.22 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.75 (d, ристовували при синтезі сполучення по прикладах 1Н, J=9.0 Hz). 7.95 (d, 1H, J=9.0 Hz ), 8.34 (dd, 1H, 54, 55, 56 і 57. J=8.7 and 2.4 Hz), 9.90 (d, 1Н, J=2.4Hz). Репрезентативні сполучення по даному винаЕтап 4: 1-метокси-9-метил-6-нітро-9Н-4ходу ніяк не обмежують даного винаходу і предкарбазолкарбонова кислота ставлені в Таблиці 1 загальною структурною форПриготували суспензію метил-1метокси-9мулою (1А). метил-6-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксилату (500мг) Приклад 1 у метанолі (15мл) і додали 1М NaOH (10мл). РеакN-(3,5-диxлopпipид-4-ил)-4-мeтoкcи-8ційну суміш нагрівали зі зворотним холодильником мeтaнcyльфoнaмід-дибeнзo-[b,d]-фypaн-1протягом 18 годин. Після випару метанолу сполуку карбоксамід розбавили водою, потім додали..НСI. Осад відфіN-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-амінольтрували, в результаті одержали тверду речовидибензо-[b,d]-фуран-1-карбоксамід (100мг, ну коричневого кольору. 0,249ммоль) (напівпродукт 1) обробили метансу1 H NMR (300MHz, D MSO): δ 4.06 (s, 3Н), 4.23 льфонілхлоридом (24мг, 0.299ммоль) у ТГФ (s, 3Н), 7.24 (d, 1Η, J=8.7 Hz). 7.82 (d, 1H, J=9.0 (10мл), який містить піридин (23мг, 0,299ммоль) Hz), 7.95 (d, J=9.0 Hz), 8.36 (dd, 1Н, J=9.0 and 2.4 при 0°С i витримували до нагрівання до кімнатної Hz), 10.03 (d, 1H, J=2.4Hz), 13.01(bre, 1H). температури. Реакційну суміш перемішували при Етап 4а: 1-метокси-9-метил-6-нітро-9Н-4кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Після карбазолкарбонової кислоти хлорангідрид випару ТГФ осад промили насиченим розчином Приготували суспензію 1-метокси-9-метил-6бікарбонату натрію і водою. Отриману тверду ренітро-9Н-4-карбазолкарбонової кислоти (300мг) у човину очистили колонковою хроматографією на свіжоперегнаному тіонілхлориді (2мл), нагрівали силікагелі, використовуючи в якості елюенту 30% до температури рефлюкса протягом 4 годин. Надсуміш ацетону і хлороформу; в результаті одерлишок тіонілхлориду видалили під вакуумом і одежали 30мг N-(3.5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8ржали відповідний хлорангідрид, який безпосереметансульфонамід-дибензо-[b,d]-фуран-1дньо використовували на наступному етапі карбоксамиду у виді білої твердої речовини; темп. синтезу. пл. 315°С. Етап 5: N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-1-метокси-9IR (KBr): 3272, 3147, 2925, 1661, 1607, 1490, метил-6-нітро-9Н-4-карбазолкарбоксамід 1393, 1313, 1288, 1145, 1101, 810cm -1. 1 До попередньо промитої суспензії гідриду наH NMR (300MH z, DMSO) δ 2,91 (s, 3H), 4.07 трію (100мг, 2,5eкв., 0,0025: 60% масляна диспер(s, 3H), 7.35 (d, 1R J=8.4 Нz), 7.44 (d, 1H, J=8.4 Hz), сія) у ДМФ (3мл) додали по краплях розчин 47.73 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.80 (d, 1H, J=8.4 Hz), 8.31 аміно-3,5-дихлорпіридину (244мг, 0,0015моль) у (s, 1H), 8 77 (s, 2H), 9.65 (s, 1H), 10.80 (s, 1H). ДМФ (3мл) при температурі -10°С. До реакційної Сполуки по прикладах 2 і 3 синтезували в 59 79558 60 умовах, аналогічних умовам по прикладу 1, за ви(t, 2H), 3.7 (t, 2H), 4.07 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J=8 4 нятком застосування відповідного заміщеного суHz), 7.68 (d, 1H, J=8.7 H z) 7.94 (d, 1H, J=8.4 H z), льфонілхлориду замість метансульфонілхлориду. 7.94 (d, 1H, J=8.7 Hz) 8.44 (s, 1H, J=2.4 Hz) 8.76 (s, Приклад 2 2H,), 10.12 (s, 1H), 10.77 (s, 1H). N-(3,5-диxлopпipид-4-ил)-4-мeтoкcи-8-(N,NПриклад 6 димeтилcyльфoнaмiд)-дибeнзо-[b,d]фуран-1N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід етилкарбоксамід-дибензо-[b,d]-фуран-1IR (KВr): 3370, 2922, 1675, 1608, 1483, 1278, карбоксамід 1147, 963, 899, 801, 701cm-1. IR (KBr): 3302, 2937, 1649, 1607, 1500, 1392, 1 H NMR (300MH z, DMSO) δ 2.65 (s, 6H), 4.07 1196, 1103, 809, 723cm -1. 1 (s, 3Н), 7.33 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.43 (dd, 1H, J=8.7 H NMR (300MH z, D MSO) δ 1.10 (t, 2H), 2.34 (q, and 1.8 Hz), 7.68 (d, 1Н, J=8.7 H z), 7.88 (d, 1H, 3H), 4.07 (s, 3H), 7.33 (d, 1H, J=9 Hz), 766 (d, 1H), J=8.7 Hz), 8.31 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.77 (s, 2H), 9.82 7.97-7.91 (m, 2H), 8.44 (s, 1Н, J=2.4 Hz), 8.75 (s, (s, 1H), 10.79 (s, 1H). 2H), 9.95 (s, 1H), 10.72 (s, 1H). Приклад 3 Приклад 7 N-(3,5-диxлopпipид-4-ил)-4-мeтoкcи-8N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-t(eтaнcyльфoнaмiд)-дибeнзo-[b,d]-фypaн-1бутилкарбоксамід-дибензо-[b,d]-фуран-1карбоксамід карбоксамід 1 H NMR (300MH z, D MSO-d 6) δ 1.19 (t, 3H, J=7.2 IR (KBr): 3327, 3201, 29S8, 1647, 1606, 1522, Hz), δ 2.99 (q, 2H, J=7.5 Hz), δ 4.07 (s, 3H), δ 7.36 1495, 1444, 1395, 1289, 1197, 1099, 1025, 936, 806, (d, 1Н, J=8.4 Hz), δ 7.41 (dd, 1H, J=8.7 Hz and J=2.4 779, 670, 540cm -1. 1 Hz), δ 7.72 (d, 1H, J=8.7Hz), δ 7.91 (d, 1Н, J=8.4 H NMR (300MH z, DMSO) δ 1.22 (s, 9H), 4.07 Hz), δ 8.32 (d,1Н, J=2.4 Hz), δ 8.77 (s, 2H). δ 9.73 (s, (s, 3H), 7.33 (d, 1H, J=9 Hz), 7.66 (d, 1H) 7.79 (d, 1Н, 1H) δ 10.80 (s, 1Η). J=8.7 Hz), 7.93 (d, 1H, J=9Hz), 8.51 (s, 1H, J=2.4 IR (KВr) 3304, 2968, 2933, 1680, 1608, 1484, Hz), 8.75 (s, 2Н) 9.38 (s, 1H), 10.71 (s, 1H). 1461, 1332, 1282, 1196, 1143, 1101, 1022, 957, 810, Приклад 8 780cm -1. N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-метокси-8Приклад 4 етоксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід ацетамід-дибензо-[b,d]-фуран-1-карбоксамід IR (KBr): 3349, 3214, 2928, 1753, 1708, 1671, N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-аміно1606, 1392, 1281, 1199, 1183, 1022, 806, 685cm -1. 1 дибензо-[b,d]-фуран-1-карбоксамід (100мг, H NMR (300MHz, DMSO) δ 1.33 (t, 3H), 4.08 (s, 0,249ммоль) (напівпродукт 1) обробили ацетил3H), 4.32 (q, 2H), 7.37 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.75 (d, 1H, хлоридом (22мг, 0,299ммопь) у ТГФ (10мл), що J=8.7 Hz), 7.88 (d, 1H, J=9 Hz), 7.95 (d, 1Н, J=8.1 містить піридин (23мг, 0,299ммоль) при 0°С і виHz), 8 69 (s, 1H, J=1.8 Hz) 8.77 (s, 2H,) 10.78 (s, тримали до нагрівання до кімнатної температури. 1H), 10.95 (s, 1H). Реакційну суміш перемішували при кімнатній темПриклад 9 пературі протягом 30 хвилин. Після випару ТГФ N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8осад промили насиченим розчином бікарбонату гідроксикарбонілкарбоксамід-дибензо[b,d]фуран-1натрію і водою. Тверду речовину, що отримали, карбоксамід очистили колонковою хроматографією на силікаСполучення синтезували шляхом гідролізу Nгелі, використовуючи в якості елюєнту 30% суміш (3,5-дихлорпiрид-4-ил)-4-мегокси-8ацетону і хлороформу; в результаті одержали етоксикарбонілкарбоксамід-дибензо[Ь4]фуран-125мг N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8карбоксамід (Приклад 8) з використанням гідроацетамід-дибензо-[b,d]-фуран-1-карбоксаміда у ксиду калію (3екв.) в метанолі. виді білої твердої речовини темп. пл. 252°С. Темп. пл. >250°С. IR (KBr): 3271, 2961, 2925, 2852, 1660, 1607, Отримане сполучення безпосередньо викори1542, 1499, 1468, 1392, 1285, 1261, 1101, 1021, стовували для приготування речовини за прикла805cm -1. дом 10 без додаткової ідентифікації. 1 H NMR (300MH z, DMSO) δ 2.01 (s, 3Н), 4.07 Приклад 10 (s, 3Н), 7.32 (d, 1Н. J=8.4 Hz), 7.65 (d, 1H, J=8.4 Натрієва сіль N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4Hz), 7.93 (m,2H), 8.41 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 10.06 (s, метокси-8-гідроксикарбоніл карбоксамід1H), 10.76 (s, 1H) дибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміда Сполучення за прикладами 5, 6, 7, 8, 11, 12 і Сполучення синтезували з N-(3,5-дихлорпірид13 синтезували в умовах, аналогічних умовам за 4-ил)-4-метокси-8-гідроксикарбоніл карбоксамідприкладом 4, за винятком застосування відповіддибензо[b,d]фуран-1-карбоксаміду (приклад 9) з ного заміщеною хлорангідриду замість ацетилхловикористанням 1% метанольного гідроксиду нариду. трію (1,0екв.). 1 Приклад 5 H NMR (300MH z, DMSO) δ 4.08 (s, 3Н), 7.32 N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(3(d, 1Н, J=8.4 Hz), 7.68 (d, 1H, J=8.7 Hz), 7.92 (d, хлорпропілкарбоксамід)-дибензо-[b,d]-фуран-12H), 8.62 (s, 1H) 8.74 (s, 2H,) 10.19 (s, 1H), 10.80 (s, карбоксамід 1H). IR (KBr): 3244, 2940, 1655, 1606, 1543, 1493, Приклад 11 1446, 1393, 1283, 1222, 1199, 1090, 1022, 936, 810, N-(3,5-дихлорпірид-4-ил)-4-метокси-8-(фур-2722, 670, 575cm -1. ил-карбоксамід)-дибензо[b,d]фуран-1-карбоксамід 1 H NMR (300MH z, D MSO): δ 2.00 (m, 2H), 2 50 IR (KВr): 3247, 2925, 1660, 1606, 1566, 1548,