Похідні n’-(феніл)-n-(морфолін-4-ілпіридин-2-іл)-піримідин-2,4-діаміну як інгібітори ephb4-кінази для лікування проліферативних станів

Реферат: Винахід стосується піримідинових сполук формули І або їх фармацевтично прийнятних солей: [R2]n R R 3 A1 R 4 1 N N A2 N H N ,І 1 2 3 1 2 3 4 де A , A A , R , n, R , R і R мають значення, вказані в описі. Даний винахід також стосується способу одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, які їх містять, і їх застосування для приготування лікарського засобу для застосування як UA 99131 C2 (12) UA 99131 C2 антипроліферативного засобу для запобігання або лікування проліферативних станів, які чутливі до інгібування EphB4-кіназ. [R2]n R1 R3 3 1 A A R4 N 2 A N N H N пухлин або інших UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Даний винахід стосується нових похідних піримідину, фармацевтичних композицій, які містять ці похідні, і їх застосування для лікування, зокрема, для запобігання й лікування злоякісного новоутворення, у теплокровної тварини, такої як людина. У багатьох сучасних підходах до лікування клітинних проліферативних захворювань, таких як псоріаз і злоякісне новоутворення, використовуються сполуки, які інгібують синтез ДНК. Такі сполуки звичайно є токсичними для клітин, однак їх токсичні дії на клітини, які швидко діляться, такі як пухлинні клітини, можуть бути корисними. В останні роки було встановлено, що клітина може перетворюватися в злоякісну шляхом трансформації частини її ДНК в онкоген, тобто ген, що, при активації, приводить до утворення злоякісних пухлинних клітин (Bradshaw, Mutagenesis , 1986, 1, 91). Деякі такі онкогени підвищують продукцію пептидів, які є рецепторами факторів росту. Активація рецепторів факторів росту приводить до підвищення проліферації клітин. Відомо, наприклад, що деякі онкогени кодують ферменти тирозинкінази й що певні рецептори факторів росту також є ферментами тирозинкіназами (Yarden та ін., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen та ін., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, глава 13). Рецепторні тирозинкінази відіграють важливу роль у передачі біохімічних сигналів, які ініціюють різні реакції-відповіді в клітинах - включаючи проліферацію, виживання й міграцію клітин. Вони є великими ферментами, які розташовані в клітинній мембрані й мають позаклітинний зв’язувальний домен для факторів росту, таких як фактор росту епідермісу (EGF), і внутрішньоклітинну частину, що функціонує як кіназа, фосфорилуючи амінокислотні тирозинові залишки в білках і в такий спосіб впливає на проліферацію клітин. Відома велика кількість рецепторних тирозинкіназ (Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60 43-73) і їх класифікують на основі сімейства факторів росту, які зв'язуються з позаклітинним доменом. Ця класифікація включає рецепторні тирозикінази I класу, що включають EGF сімейство рецепторних тирозинкіназ, такі як EGF, TGFα, Neu і erbВ рецептори, рецепторні тирозинкінази II класу, що включають інсулінове сімейство рецепторних тирозинкіназ, такі як інсуліновий і IGF1 рецептори й інсуліноподібний рецептор (IRR), і рецепторні тирозинкінази III класу, що включають сімейство тирозинкіназ фактора росту тромбоцитів (PDGF), такі як PDGFα, PDGFβ рецептори й рецептор колонієстимулювального фактора 1 (CSF1). Сімейство Eph є найбільшим з відомих сімейств рецепторних тирозинкіназ, з 14 рецепторами й 8 когнатними лігандами ефрину, ідентифікованих у ссавців (огляд в Kullander і Klein, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002, 3, 475-486). Сімейство рецепторів додатково поділяється на два підсімейства, головним чином відповідно до гомології позаклітинних доменів і спорідненості до конкретного типу ліганду. Загалом, всі Eph рецептори містять внутрішньоклітинний тирозинкіназний домен і позаклітинний Ig-подібний домен зі збагаченою цистеїном ділянкою з 19 консервативними цистеїнами й двома доменами фібронектину типу III. A-клас Eph рецепторів складається з 8 рецепторів, що позначаються як EphА1-8, які головним чином зв'язуються з їх когнатним ефринА класом лігандів, які позначаються як ефрин1-5. B-клас складається з 6 рецепторів, які позначаються як EphВ1-6, які зв'язуються з їх когнатними ефринВ лігандами, які позначаються як ефринВ1-3. Ліганди Eph рецепторів є незвичайними й відрізняються від більшості інших лігандів рецепторних тирозинкіназ, з якими вони також зв'язані в клітинах, за допомогою глікозилфосфатидилінозитольного лінкеру в ефринА лігандах або інтегральної трансмембранної ділянки в ефринВ лігандах. Зв'язування ліганду ефрину з Eph рецептором індукує конформаційну зміну в межах Eph внутрішньоклітинного домену, що надає можливість для фосфорилування залишків тирозину в межах ауто-інгібуючої навколомембранної ділянки, що знімає таке інгібування каталітичного сайту й надає можливість додаткового фосфорилування для стабілізації активної конформації й утворить більшу кількість сайтів «причалювання» для нижчерозташованих сигнальних ефекторів. Крім того, встановлено, що передача сигналів за допомогою Eph/ефрин може регулювати інші реакції-відповіді в клітинах, такі як проліферація й виживання. Отримано багато даних, які свідчать про те, що передача сигналів за допомогою Eph рецептора може сприяти утворенню пухлин при багатьох різних злоякісних новоутвореннях у людей, або шляхом прямого впливу на пухлинні клітини або опосередковано шляхом модуляції васкуляризації. Наприклад, багато Eph рецепторів понадекспресуються в пухлинах різних типів (огляд в Surawska та ін., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 419-433, Nakamoto і Bergemann, Microscopy Res and Technique, 2002, 59, 58-67). Експресія EphВ рецепторів, включаючи EphВ4, підвищено регулюється в таких пухлинах, як нейробластоми, лейкози, пухлини молочної залози, печінки, легенів і ободової кишки. Крім того, у різних дослідженнях в умовах in vitro і in vivo, що стосуються переважно EphВ4, було показано, що понадекспресія Eph 1 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 рецепторів у злоякісних клітинах здатна надавати канцерогенні фенотипи, такі як проліферація й інвазія, порівнянні з передбачуваною роллю в онкогенезі. Наприклад, інгібування експресії EphВ4 за допомогою интерферуючої РНК або антисмислових олігодезоксинуклеотидів інгібує проліферацію, виживання й інвазію PC3 клітин раку передміхурової залози на моделях ксенотрансплантатів в умовах in vitro і in vivo (Xia та ін., Cancer Res., 2005, 65, 4623-4632. Додатково до очевидного впливу Eph рецепторів на пухлинні клітини, переконливо доведено, що EphВ4 може сприяти васкуляризації пухлини (огляд в Brantley-Sieders та ін., Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 3431-3442, Cheng та ін., Cytokine and Growth Factor Reviews, 2002, 13, 75-85). Представники Eph сімейства, включаючи EphВ4, експресуються на клітинах ендотелію. У трансгенних дослідженнях було показано, що руйнування EphВ4 (Gerety та ін., Molecular Cell, 1999, 4, 403-414) або його ліганду ефринВ2 (Wang та ін., Cell, 1998, 93, 741-753) викликає смертність ембріонів, зв’язану з дефектами формування судин, порівнянними з вирішальною роллю в розвитку судин. Активація EphВ4 стимулює проліферацію й міграцію клітин ендотелію в умовах in vitro (Steinle та ін., J. Biol. Chem., 2002, 277, 43830-43835). Крім того, було показано, що інгібування EphВ4 передачі сигналів за допомогою розчинних позаклітинних доменів EphВ4 інгібує ріст і ангіогенез пухлини в дослідженні ксенотрансплантатів в умовах in vivo (Martiny-Baron та ін., Neoplasia, 2004, 6, 248-257, Kertesz та ін., Blood, 2005, попередньо опубліковане online). Таким чином, було встановлено, що інгібітор Eph рецепторів, особливо EphВ4, буде цінним як селективний інгібітор проліферації й виживання пухлинних клітин або шляхом прямого націлювання на пухлинні клітини або за допомогою їх впливу на васкуляризацію пухлин. Отже, такі інгібітори будуть цінними терапевтичними засобами для стримування та/або лікування пухлинного захворювання. Заявниками було виявлено, що певні піримідинові сполуки є корисними для EphВ4 і, отже, можуть бути корисними в терапії для лікування хворобливих станів, у які залучена підвищена активність EphВ4. Відповідно до першого аспекту винаходу, забезпечується сполука формули I [R2]n R1 R3 A R4 30 35 40 45 1 N A A 2 3 N N H N I у якій: 1 2 3 один з A , A або A являє собою N, а інші незалежно вибирають із CH або N; 1 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома 5 5 заміщуваними групами, вибраними з -OR (де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу), ціано, 6 7 6 7 галогену, або -NR R (де R і R незалежно вибирають із водню, (1-2C) алкілу або (12C)алканоїлу); n являє собою 0, 1, 2 або 3; 2 кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, гідрокси(1-2C)алкілу, або групи підформули: 8 -Q-R a a a a b a де Q вибирають із -CO-, -NR -, -NR -CO-, -NR -COO-, NR CONR , -CONR -, -S(O)z- (де z a a a b являє собою 0, 1 або 2); -SO2NR -, і -NR SO2-, R і R кожний незалежно вибирають із водню або 8 метилу, і R являє собою водень або (1-2C)алкіл; 3 R вибирають із: (i) водню, галогену, нітро, ціано, або гідрокси; (ii) необов'язково заміщеної (1-6C)алкільної, (2-6C)алкенільної, або (2-6C)алкінільної групи, де необов'язкові замісники вибирають із: ціано; галогену; групи підформули: 2 UA 99131 C2 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 -W-R b b де W вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, -CONR -, b b b b b NR CONR -, -SO2NR -, -NR SO2-, або -NR COO-; b R вибирають із водню або (1-2C)алкілу; 9 і R вибирають із водню або (1-4C)алкілу; 10 11 10 11 10 11 або -NR R , де R і R незалежно вибирають із водню, або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 4-х, 5-ти, 6-ти або 7-ми членного гетероциклічного кільця, яке 10 11 необов'язково містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де будь-які присутні S атоми необов'язково можуть бути окислені, утворюючи SO і SO2 групу, і де будь-який атом вуглецю, присутній у кільці, необов'язково заміщений оксо, галогеном, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілом, гідрокси(14C)алкілом, (1-4C)алкокси, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, (1-4C)алканоїлом, (14C)алкансульфонілом, (1-4C)алкоксикарбонілом, (1-6C)алкіламінокарбонілом або ди-(16C)алкіламінокарбонілом і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом, гідрокси(1-4C)алкілом, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, або (14C)алканоїлом; 12 13 12 13 (ііі) групи -NR R , де R і R кожний незалежно вибирають із водню або (1-6C)алкілу, або 12 13 R і R зв’язані з утворенням 4-х, 5-ти, 6-ти або 7-ми членного гетероциклічного кільця, яке 12 13 необов'язково містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де будь-які присутні S атоми необов'язково можуть бути окислені, утворюючи SO і SO2 групу, і де будь-який атом вуглецю, присутній у кільці, необов'язково заміщений оксо, галогеном, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілом, гідрокси(14C)алкілом, (1-4C)алкокси, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, (1-4C)алканоїлом, (14C)алкансульфонілом, (1-4C)алкоксикарбонілом, (1-6C)алкіламінокарбонілом або ди-(16C)алкіламінокарбонілом і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом, гідрокси(1-4C)алкілом, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, або (14C)алканоїлом; (iv) групи формули (II): 14 -X-R c c де X вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, -CONR -, c c NR COO-, і -NR SO2-, c де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу; 14 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена галогеном, гідрокси, 14 ціано, (1-4C)алкокси, або R являє собою 15 16 -NR R 15 16 15 16 де R і R незалежно вибирають із водню, (1-2C)алканоїлу або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 4-х, 5-ти, 6-ти або 7-ми членного гетероциклічного кільця, яке 15 16 необов'язково містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де будь-які присутні S атоми необов'язково можуть бути окислені, утворюючи SO і SO2 групу, і де будь-який атом вуглецю, присутній у кільці, необов'язково заміщений оксо, галогеном, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілом, гідрокси(14C)алкілом, (1-4C)алкокси, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, (1-4C)алканоїлом, (14C)алкансульфонілом, (1-4C)алкоксикарбонілом, (1-6C)алкіламінокарбонілом або ди-(16C)алкіламінокарбонілом і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (14C)алкілом, гідрокси(1-4C)алкілом, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, або (1-4C)алканоїлом; або (v) 4-х-7-ми членної гетероциклічної групи, яка зв’язана за допомогою атома вуглецю; 4 17 18 17 18 R являє собою групу -NR R , де R і R зв’язані з утворенням 4-х, 5-ти, 6-ти або 7-ми членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково містить, додатково до атома азоту, до 17 18 якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де будь-які присутні S атоми необов'язково можуть бути окислені, утворюючи SO або SO 2 групу, і де будьякий атом вуглецю, присутній у кільці, необов'язково заміщений оксо, галогеном, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілом, гідрокси(1-4C)алкілом, (1-4C)алкокси, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, (14C)алканоїлом, (1-4C)алкансульфонілом, (1-4C)алкоксикарбонілом, (1-6C)алкіламінокарбонілом або ди-(1-6C)алкіламінокарбонілом і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом, гідрокси(1-4C)алкілом, (1-2C)алкокси-(1-4C)алкілом, або (1-4C)алканоїлом; або її фармацевтично прийнятна сіль. Також мається на увазі, що оскільки певні сполуки формули I, наведені вище, можуть існувати в оптично активних або рацемічних формах внаслідок наявності одного або декількох асиметричних атомів вуглецю, то винахід охоплює будь-яку таку оптично активну або рацемічну 3 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 форму, яка має вищевказану активність. Синтез оптично активних форм можна здійснювати за допомогою стандартних методик органічної хімії, які добре відомі в даній галузі, наприклад, шляхом здійснення синтезу з оптично активних вихідних речовин або шляхом розділення рацемічної форми. Подібно до цього, визначення вищевказаної активності може здійснюватися за допомогою стандартних лабораторних методик, які будуть наведені надалі. Мається на увазі, що певні сполуки формули I, заявлені вище, можуть проявляти таутомерію. Зокрема, таутомерія може зачіпати будь-які гетероциклічні групи, які несуть 1 або 2 оксо замісники. Мається на увазі, що даний винахід також охоплює будь-яку таку таутомерну форму або їх суміш, що має вищевказану активність і не обмежується тільки будь-якою таутомерною формою, яку використовують в наведених формулах або вказаних у прикладах. Також мається на увазі, що певні вище сполуки формули I можуть існувати в несольватованих формах, а також у сольватованих формах, таких як, наприклад, гідратовані форми. Також мається на увазі, що даний винахід охоплює всі такі сольватовані форми, які мають протиракову або протипухлинну активність. Також мається на увазі, що певні сполуки формули I можуть мати поліморфізм і що даний винахід охоплює всі такі форми, які мають протиракову або протипухлинну активність. 2 Крім того, мається на увазі, що будь-яка присутня R група на фенільному компоненті анілінової групи, яка розташована в 4-ому положенні на піримідиновому кільці, може бути розташована в будь-якому доступному положенні на вказаному фенільному компоненті. Якщо 2 2 присутні багато R груп, то кожна R група може бути однаковою або різною. У даному описі загальний термін “алкіл” включає як прямоланцюгові алкільні групи, так і алкільні групи з розгалуженим ланцюгом, такі як пропіл, ізопропіл і трет-бутил. Однак, відносно конкретних алкільних груп, таких як “пропіл”, маються на увазі тільки групи із прямим ланцюгом, відносно конкретних алкільних груп, таких як “ізопропіл”, є у вигляді тільки групи з розгалуженим ланцюгом. Аналогічна умова застосовується й до інших загальних термінів, наприклад, (14C)алкокси включає метокси, етокси й ізопропокси. Термін “галоген” стосується фтору, хлору, брому або йоду. Термін “гетероциклічне кільце” або “гетероциклічна група”, якщо спеціально не вказано інакше в даній заявці, стосується насичених, частково насичених або ненасичених моноциклічних кілець, що містять 4, 5, 6 або 7 кільцевих атомів, де принаймні один із вказаних атомів, і підходяще від 1-4 або вказані атоми, являють собою гетероатом, такий як кисень, сірка або азот. Якщо вони є ненасиченими, то вони можуть бути ароматичними, і такі кільця описуються як “гетероарильні” групи. У переважних сполуках за винаходом, “гетероциклічні кільця” являють собою насичені моноциклічні кільця, які містять 4, 5, 6 або 7 кільцевих атомів, і, особливо, 5 або 6 кільцевих атомів. Прикладами й підходящими значеннями терміна “гетероциклічне кільце”, як використовується в даній заявці, є піролідиніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піперидиніл, піперазиніл, морфолін-4-іл, тіоморфолін-4-іл, 1,4-оксазепан-4-іл, діазепаніл і оксазолідиніл. Приклади “гетероарильних” кілець включають тієніл, фураніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, оксазоліл, тіадіaзоліл, оксадіазоліл, триaзоліл, тетразоліл, піридиніл, піразиніл, піридазиніл або піримідиніл. Переважні нові сполуки за винаходом включають, наприклад, сполуки формули I, або їх 1 2 фармацевтично прийнятні солі, у яких, якщо спеціально не вказано інакше, кожний з R , n, R , 3 4 R або R має будь-яке зі значень, вказаних в даній заявці вище або в абзацах від (1) до (40) надалі: 1 (1) R являє собою (1-4C)алкіл; 1 (2) R вибирають із метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, 2-метилпропілу або циклопропілметилу; 1 (3) R вибирають із метилу, етилу, ізопропілу або циклопропілметилу; 1 (4) R являє собою метил; 1 (5) R являє собою ізопропіл; 1 (6) R являє собою циклопропілметил; 1 (7) R являє собою етил; (8) n являє собою 1, 2 або 3; (9) n являє собою 2 або 3; (10) n являє собою 1; (11) n являє собою 2; (12) n являє собою 3; 4 UA 99131 C2 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (13) кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, гідрокси(1-2C)алкілу, або групи підформули: 8 -Q-R a a де Q вибирають із -NR -CO-, -S(O)z- (де z являє собою 0, 1 або 2); R вибирають із водню 8 або метилу, і R являє собою водень або (1-2C)алкіл; 2 (14) кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, гідрокси(1-2C)алкілу, або групи підформули: 8 -Q-R a a де Q вибирають із -NR -CO-, -S(O)z- (де z являє собою 0, 1 або 2); R вибирають із водню 8 або метилу, і R являє собою водень або (1-2C)алкіл; 2 (15) кожну присутню R групу незалежно вибирають із метилу, фтору, хлору, гідроксиметилу, метокси, ацетамідо, або метилтіо; 2 (16) кожну присутню R групу незалежно вибирають із метилу, фтору, хлору, гідроксиметилу, або метокси; 2 (17) кожну присутню R групу незалежно вибирають із фтору або хлору; 2 (18) кожну присутню R групу незалежно вибирають із метилу або гідроксиметилу; 2 (19) кожна присутня R група являє собою метил; 2 (20) кожна присутня R група в гідроксиметил; 2 (21) кожну присутню R групу незалежно вибирають із ацетамідо або метокси; 2 (22) кожна присутня R група являє собою метокси; 3 (23) R вибирають із: (i) водню, галогену, нітро, ціано, або гідрокси; (ii) необов'язково заміщеної (1-6C)алкільної групи, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, або групи підформули: 9 -W-R b b b де W вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, або -CONR -; R 9 вибирають із водню або (1-2C)алкілу; і R вибирають із водню або (1-4C)алкілу; 10 11 10 11 або -NR R , де R і R незалежно вибирають із водню, (1-2C)алканоїлу або (1-2C)алкілу, 10 11 або R і R зв’язані з утворенням 5-ти або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке 10 11 необов'язково містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов’язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; 12 13 12 13 (iii) групи -NR R , де R і R кожний незалежно вибирають із водню або (1-6C)алкілу, або 12 13 R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ти або 7-ми членного гетероциклічного кільця, яке містить, 12 13 додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; або (iv) групи формули (II): 14 -X-R де X вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, c c c -NR CO-, -CONR -, або -NR COO-, c де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу; 14 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена галогеном, гідрокси, 14 ціано, (1-4C)алкокси, або R являє собою 15 16 -NR R 15 16 15 16 де R і R незалежно вибирають із водню, (1-2C)алканоїлу або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти, або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково 15 16 містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; 3 (24) R вибирають із: (i) водню, галогену, ціано, або гідрокси; 5 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (ii) необов'язково заміщеної (1-4C)алкільної групи, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, групи підформули: 9 -W-R b b b де W вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, або -CONR -; R вибирають із водню або (1-2C)алкілу 9 і R вибирають із водню або (1-4C)алкілу; 10 11 10 11 10 11 або -NR R , де R і R незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково 10 11 містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, або (1-4C)алкілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом; 12 13 12 13 (iii) групи -NR R , де R і R кожний незалежно вибирають із водню або (1-6C)алкілу, або 12 13 R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми членного гетероциклічного кільця, і де, 12 13 додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов’язково заміщене на будьякому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, або (1-4C)алкілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом; або (iv) групи формули (II): 14 -X-R c де X вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), або -CONR -, c де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу; 14 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена галогеном, гідрокси, ціано, (1-4C)алкокси; 3 (25) R вибирають із: (i) водню, галогену, або ціано; (ii) необов'язково заміщеної (1-2C)алкільної групи, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, групи підформули: 9 -W-R b b b де W вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, або -CONR -; R вибирають із водню або (1-2C)алкілу 9 і R вибирають із водню або (1-4C)алкілу; 10 11 10 11 10 11 або -NR R , де R і R незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу), або R і R зв’язані з утворенням 5-ти або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково 10 11 містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, або (1-4C)алкілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом; 12 13 12 13 (iii) групи -NR R , де R і R кожний незалежно вибирають із водню або (1-6C)алкілу, або 12 13 R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми членного гетероциклічного кільця, і де, 12 13 додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов’язково заміщене на будьякому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, або (1-4C)алкілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом; або (iv) групи формули (II): 14 -X-R c де X вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), або -CONR -, c де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу; 14 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена галогеном, гідрокси, ціано, (1-4C)алкокси; 3 12 13 12 13 (26) R являє собою групу -NR R , де R і R кожний незалежно вибирають із водню або 12 13 (1-6C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми членного гетероциклічного 12 13 кільця, і де, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними 6 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту, присутній у кільці, необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; 3 (27) R являє собою галоген, такий як хлор; 3 (28) R являє собою 4-х-7-ми членну гетероциклічну групу, яка зв’язана за допомогою атома вуглецю; 3 (29) R являє собою 5-ти-6-ти членну гетероциклічну групу, яка зв’язана за допомогою атома вуглецю; 3 (30) R являє собою 5-ти-6-ти членну гетероарильну групу, яка зв’язана за допомогою атома вуглецю; 3 (31) R вибирають із вуглець-зв’язаного піролідинілу, імідазолідинілу, піразолідинілу, піперидинілу, піперазинілу, морфолінілу, тіоморфолінілу, оксазолідинілу, тієнілу, фуранілу, піролілу, імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, ізоксазолілу, оксазолілу, оксадіазолілу, тіадіaзолілу, триaзолілу, тетразолілу, піридинілу, піразинілу, піридазинілу або піримідинілу; 3 (31.1) R вибирають із азот-зв’язаного піперидинільного, піперазинільного або морфолінільного кільця, де будь-який атом вуглецю, присутній у кільці, необов'язково заміщений гідрокси, і доступний атом азоту, присутній у піперазинільному кільці, необов'язково заміщений метилом; 4 17 18 17 18 (32) R являє собою групу -NR R , де R і R зв’язані з утворенням 5-ти або 6-ти членного 17 18 гетероциклічного кільця, яке необов'язково містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де будь-які присутні S атоми необов'язково можуть бути окислені, утворюючи SO або SO 2 групу, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (14C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом, гідрокси(1-4C)алкілом, або (1-4C)алканоїлом; 4 17 18 17 18 (33) R являє собою групу -NR R , де R і R зв’язані з утворенням 6-ти членного 17 18 гетероциклічного кільця, яке необов'язково містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, або (1-4C)алкілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом, гідрокси(1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; 4 (34) R являє собою групу формули: N Y 35 y z y де Y вибирають із O, S, NR , або CR , де R вибирають із водню, (1-2C)алкілу, гідрокси(1z 2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу, і R вибирають із водню, гідрокси, (12C)алкілу, гідрокси(1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу; 4 (35) R являє собою групу формули: 40 N Y y 45 50 z y z де Y вибирають із O, NR , або CR , де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу, і R вибирають із водню або гідрокси; 4 (36) R вибирають із морфолін-4ілу, 4-метилпіперазин-1-ілу, або 4- гідроксипіперидин-1-ілу; 4 (37) R являє собою морфолін-4-іл; 1 2 (38) A або A являє собою азот; 2 3 (39) A або A являє собою CH; 1 2 3 (40) A являє собою азот і A і A являють собою CH. 1 У переважній групі сполук формули I, R являє собою алкільну групу, як визначено в будь1 якому з абзаців (1)-(7) вище. У подальшій групі сполук за винаходом, R являє собою метил. У подальшій групі сполук формули I, n являє собою ціле число, вибране з 0, 1, 2 або 3, і 2 кожна присутня R група може мати значення, як визначено в будь-якому з абзаців (13)-(22) 7 UA 99131 C2 2 5 вище. У переважній групі сполук за винаходом, кожна присутня R група має значення, як визначено в будь-якому з абзаців (15)-(22) вище. 2 У подальшій підгрупі сполук за винаходом, n являє собою 3 і кожну R групу вибирають із фтору або хлору. У подальшій групі сполук, анілін в 4-ому положенні піримідинового кільця має наступну структуру: F R1 Cl N F 10 1 де R має будь-яке з визначень, представлених у даній заявці. 2 У подальшій підгрупі сполук, n являє собою 2 і кожну присутню R групу вибирають із метилу або гідроксиметилу. У подальшій групі сполук, анілін в 4-ому положенні піримідинового кільця має наступну структуру: 15 R1 OH N 1 20 де R має будь-яке з визначень, представлених у даній заявці. 2 У подальшій підгрупі сполук, n являє собою 1 і присутня R група являє собою метокси. У подальшій групі сполук, анілін в 4-ому положенні піримідинового кільця має наступну структуру: R1 O N 1 25 30 де R має будь-яке з визначень, представлених у даній заявці. 3 У подальшій переважній групі сполук за винаходом, R має значення, вказані в будь-якому з абзаців (23)-(27) вище, і особливо, як вказано в абзацах (25), (26) або (27) вище. 4 У переважній групі сполук за винаходом, R має значення, вказані в будь-якому з абзаців 4 (32)-(37) вище. У подальшій переважній групі сполук за винаходом, R має значення, вказані або 4 в абзаці (36) або (37). Підходяще, R являє собою морфолін-4іл. 1 3 У групі сполук формули I, n, R і R мають будь-які зі значень, наведених у даній заявці вище, R4 являє собою групу формули: N Y 35 40 y y 2 де Y являє собою -NR -, і R вибирають із водню або (1-2C)алкілу, і кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, гідрокси(1-2C)алкілу, або групи підформули: 8 -Q-R a a де Q вибирають із -CO-, -NR -, або -S(O)z- (де z являє собою 0, 1 або 2); R вибирають із 8 водню або метилу, і R являє собою водень або (1-2C)алкіл. 4 У подальшій групі сполук формули I, R являє собою групу формули: 8 UA 99131 C2 N Y y 5 y 2 де Y являє собою -NR -, і R вибирають із водню або (1-2C)алкілу, і кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, або гідрокси(12C)алкілу. 4 У підгрупі сполук формули I, R являє собою групу формули: N Y 10 15 20 z z 1 2 3 де Y являє собою O або -CR -, і R вибирають із водню або гідрокси, і R , R , n і R кожний має будь-яке зі значень, наведених у даній заявці вище. 1 2 3 У переважній підгрупі сполук, A , A та/або A мають значення, вказані в абзацах (38)-(40) 1 2 3 1 2 вище. Підходяще, один або два з A , A або A являє собою азот, і, особливо, один з A , A або 3 1 A являє собою азот, тоді як інші являють собою CH. Зокрема, атоми азоту знаходяться в A 2 1 2 3 та/або A положенні. У переважно варіанті здійснення, A являє собою азот і A і A являють 2 1 3 собою CH. В альтернативному варіанті здійснення, A являє собою азот і A і A являють собою CH. Переважна підгрупа сполук за винаходом, або їх фармацевтично прийнятні солі, мають структурну формулу IA: [R2]n R1 R3 A N Y 1 N A A 2 3 N N H N IA 25 30 35 40 у якій: y z y Y вибирають із O, S, NR , або CR , де R вибирають із водню, (1-2C)алкілу, гідрокси(1z 2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу, і R вибирають із водню, гідрокси, (12C)алкілу, гідрокси(1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу; 1 2 3 A , A і A мають значення, вказані для формули (I); 1 R являє собою (1-4C)алкільну групу; n являє собою 0, 1, 2 або 3; 2 кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, гідрокси(1-2C)алкілу, або групи підформули: 8 -Q-R a a a a де Q вибирають із -CO-, -NR -, –NR -CO-, -CONR -, -S(O)z- (де z являє собою 0, 1 або 2); R 8 вибирають із водню або метилу, і R являє собою водень або (1-2C)алкіл; 3 R вибирають із: (i) водню, галогену, нітро, ціано, або гідрокси; (ii) необов'язково заміщеної (1-4C)алкільної групи, де необов'язкові замісники вибирають із ціано, галогену, або групи підформули: 9 -W-R 9 UA 99131 C2 b 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 b де W вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, -CONR -; b R вибирають із водню або (1-2C)алкілу 9 і R вибирають із водню або (1-2C)алкілу; 10 11 10 11 10 11 або -NR R , де R і R незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково 10 11 містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; 12 13 12 13 (iii) групи -NR R , де R і R кожний незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу, або 12 13 R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми членного гетероциклічного кільця, і де, 12 13 додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов’язково заміщене на будьякому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; або (iv) групи формули (II): 14 -X-R c c де X вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, або -CONR -, c R вибирають із водню або (1-2C)алкілу, і 14 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена галогеном, гідрокси, 14 ціано, (1-4C)алкокси, або R являє собою 15 16 -NR R 15 16 15 16 де R і R незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти, або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково містить, 15 16 додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однієї або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; або (v) 5-ти-6-ти членного гетероциклічного кільця (яке може являти собою гетероарильне кільце). У подальшій підгрупі сполук структурної формули IA, або їх фармацевтично прийнятних солей: 1 2 3 один з A , A або A являє собою N, а інші незалежно вибирають із CH або N; 1 R являє собою (1-4C)алкільну групу; n являє собою 0, 1, 2 або 3; 2 кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, гідрокси(1-2C)алкілу, або групи підформули: 8 -Q-R a a a a де Q вибирають із -CO-, -NR -, -NR -CO-, -CONR -, -S(O)z- (де z являє собою 0, 1 або 2); R 8 вибирають із водню або метилу, і R являє собою водень або (1-2C)алкіл; 3 R вибирають із: (v) водню, галогену, нітро, ціано, або гідрокси; (vi) необов'язково заміщеної (1-4C)алкільної групи, де необов'язкові замісники вибирають із: ціано; галогену; групи підформули: 9 -W-R b b де W вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, -CONR -, b R вибирають із водню або (1-2C)алкілу, 9 і R вибирають із водню або (1-2C)алкілу; 10 11 10 11 10 11 або -NR R , де R і R незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково 10 11 містить, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; 10 UA 99131 C2 12 13 12 13 (vii) групи -NR R , де R і R кожний незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу, або 13 R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми членного гетероциклічного кільця, і де, 12 13 додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов’язково заміщене на будьякому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; або (viii) групи формули (II): 14 -X-R c c де X вибирають із -O-, -S(O)p- (де p являє собою 0, 1 або 2), -CO-, -NR CO-, або -CONR -, c R вибирають із водню або (1-2C)алкілу, і 14 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена галогеном, гідрокси, 14 ціано, (1-4C)алкокси, або R являє собою 15 16 -NR R 15 16 15 16 де R і R незалежно вибирають із водню або (1-2C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти, або 6-ти членного гетероциклічного кільця, яке необов'язково містить, 15 16 додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однієї або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; і y z y Y вибирають із O, S, NR , або CR , де R вибирають із водню, (1-2C)алкілу, гідрокси(1z 2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу, і R вибирають із водню, гідрокси, (12C)алкілу, гідрокси(1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу; або (v) 4-х-7-ми членної гетероциклічної групи, яка зв’язана за допомогою атома вуглецю; і y z y Y вибирають із O, S, NR , або CR , де R вибирають із водню, (1-2C)алкілу, гідрокси(1z 2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу, і R вибирають із водню, гідрокси, (12C)алкілу, гідрокси(1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси(1-2C)алкілу, або (1-2C)алканоїлу. y z y У переважній групі сполук формули IA, Y вибирають із O, NR або CR , де R вибирають із z водню або (1-2C)алкілу, і R вибирають із водню або гідрокси. У подальшій групі сполук y y формули IA, Y вибирають із O або NR , де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу. У подальшій групі сполук формули IA, Y являє собою O. 1 У сполуках формули IA, R підходяще має будь-яке зі значень, наведених в абзацах (2)-(7) 1 вище. У переважній групі сполук формули IA, R являє собою метил. У переважній групі сполук формули IA, n має значення, вказані в будь-якому з абзаців (8)2 (12) вище, і R має будь-яке з визначень, представлених у даній заявці вище, або має будь-яке зі значень, наведених в абзацах (13)-(22) вище. 3 У переважній групі сполук формули IA, R має значення, вказані в будь-якому з абзаців (25) або (26) вище. Подальша підгрупа сполук за винаходом мають структурну формулу IB, представлену нижче 12 5 10 15 20 25 30 35 40 [R2]n R12 R13 R1 N A N Y 1 N A A 2 3 N N H N IB 45 у якій: 1 2 3 A , A і A мають значення, вказані для формули (I): 1 2 Y, R , n і R кожний має будь-яке зі значень, представлених вище для формули IA; 12 13 12 13 R і R кожний незалежно вибирають із водню або (1-6C)алкілу, або R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми членного гетероциклічного кільця, і де, додатково до атома 11 UA 99131 C2 12 5 10 15 20 13 азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (1-4C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом; або її фармацевтично прийнятну сіль. 12 13 У підгрупі сполук формули IB, R і R підходяще зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми 12 13 членного гетероциклічного кільця, і де, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один або два додаткові гетероатоми, вибрані з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (14C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом. 12 13 У подальшій підгрупі сполук формули IB, R і R зв’язані з утворенням 5-ти, 6-ми або 7-ми 12 13 членного гетероциклічного кільця, і де, додатково до атома азоту, до якого R і R приєднані, кільце необов'язково містить один додатковий гетероатом, вибраний з O, N або S, і де кільце необов'язково заміщене на будь-якому доступному атомі вуглецю однією або двома заміщуваними групами, вибраними з оксо, галогену, гідрокси, ціано, (1-4C)алкілу, або (14C)алкансульфонілу, і будь-який доступний атом азоту необов'язково заміщений (1-4C)алкілом або (1-4C)алканоїлом. Подальша переважна підгрупа сполук формули I має структурну формулу IC, представлену нижче [R2]n 3 R A 1 A A N N 3 2 N N H O N (IC) 25 1 2 3 2 3 де A , A і A , n, R , і R мають будь-яке зі значень, представлених вище для формули I, або її фармацевтично прийнятну сіль. Подальша переважна підгрупа сполук за винаходом являє собою сполуки формули ID [R2]n R1 R3 A R4 N 1 N A 2 N H (ID) 30 1 35 N 2 1 2 3 4 1 де A , A , R , R , R , R і n мають значення, вказані для формули (I). Особливо, A являє 2 собою N і A являє собою CH або N, особливо, CH. Подальша переважна підгрупа сполук за винаходом являє собою сполуки формули IE, або їх фармацевтично прийнятні солі: 12 UA 99131 C2 [R2]n Y R1 N N N N O N N H N (IE) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 у якій: 1 R являє собою (1-4C)алкільну групу, яка необов'язково заміщена однією або декількома 5 5 заміщуваними групами, вибраними з -OR (де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу), ціано, 6 7 6 7 галогену, або -NR R (де R і R незалежно вибирають із водню, (1-2C) алкілу або (12C)алканоїлу); n являє собою 0, 1, 2 або 3; 2 кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано, гідрокси(1-2C)алкілу, або групи підформули: 8 -Q- R a a a a b a де Q вибирають із -CO- , -NR - , -NR -CO- , -NR -COO- , NR CONR , -CONR - , -S(O)z- (де z a a a b являє собою 0, 1 або 2); -SO2NR - , і -NR SO2- , R і R кожний незалежно вибирають із водню 8 або метилу, і Rявляє собою водень або (1-2C)алкіл; і y z y z Y вибирають із O, -NR - або -CR -, де R вибирають із водню або (1-2C)алкілу й R вибирають із водню або гідрокси. y z y У підгрупі сполук формули IE, Y вибирають із O, -NR - або -CR -, де R являє собою метил і z R вибирають із водню або гідрокси. z z У подальшій підгрупі сполук формули IE, Y вибирають із O або CR , де R вибирають із водню або гідрокси. 1 1 У подальшій підгрупі сполук формули IE, R являє собою (1-4C) алкіл, більш переважно, R являє собою метил. У подальшій підгрупі сполук формули (IE), n являє собою 1 або 2, більш переважно n являє собою 2. 2 У подальшій підгрупі сполук формули (IE), кожну присутню R групу незалежно вибирають із (1-2C)алкілу, (1-2C)алкокси, фтору, хлору, ціано або гідрокси(1-2C)алкілу, більш переважно, 2 кожну присутню R групу незалежно вибирають із метилу, метокси або гідроксиметилу. Переважні нові сполуки за винаходом включають будь-яку з наступних сполук: N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)-N-(4-хлор-6-морфолін-4-іл-піридин-2-іл)-N'-метил-піримідин2,4-діамін; N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)-N-(2,6-диморфолін-4-ілпіридин-4-іл)-N'-метил-піримідин-2,4діамін; N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)-N-(4,6-диморфолін-4-ілпіридин-2-іл)-N'-метил-піримідин-2,4діамін; N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)-N-(2-хлор-6-морфолін-4-іл-піридин-4-іл)-N'-метил-піримідин2,4-діамін; N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)-N-(2,6-диморфолін-4-ілпіримідин-4-іл)-N'-метил-піримідин-2,4діамін; [3-[[2-[(4-хлор-6-морфолін-4-іл-піридин-2-іл)аміно]піримідин-4-іл]-метил-аміно]-4-метилфеніл]метанол; [3-[[2-[(2,6-диморфолін-4-ілпіридин-4-іл)аміно]піримідин-4-іл]-метил-аміно]-4-метилфеніл]метанол; 3-[[2-[(4,6-диморфолін-4-ілпіридин-2-іл)аміно]піримідин-4-іл]-метил-аміно]-4-метилфеніл]метанол; [3-[[2-[(2-хлор-6-морфолін-4-іл-піридин-4-іл)аміно]піримідин-4-іл]-метил-аміно]-4-метилфеніл]метанол; 13 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [3-[[2-[(2,6-диморфолін-4-ілпіримідин-4-іл)аміно]піримідин-4-іл]-метил-аміно]-4-метилфеніл]метанол; N4-(5-метокси-2-метилфеніл)-N4-метил-N2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)-6-морфолінoпіридин4-іл)піримідин-2,4-діамін; або 1-(4-(4-((5-метокси-2-метилфеніл)(метил)аміно)піримідин-2-іламіно)-6-морфолінoпіридин-2іл)піперидин-4-ол; або їх фармацевтично прийнятну сіль. Підходяща фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом являє собою, наприклад, сіль приєднання кислоти сполуки за винаходом, яка є достатньо основною, наприклад, сіль приєднання кислоти, наприклад, з неорганічною або органічною кислотою, наприклад, соляною, бромистоводневою, сірчаною, фосфорною, трифтороцтовою, лимонною або малеїновою кислотою. Додатково, підходяще фармацевтично прийнятна сіль сполуки за винаходом, яка є достатньо кислотною, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль із органічною основою, яка забезпечує фізіологічно-прийнятний катіон, наприклад, сіль із метиламіном, диметиламіном, триметиламіном, піперидином, морфоліном або трис-(2-гідроксіетил)аміном. Сполуки за винаходом можуть вводитися у вигляді проліків, що представляють собою сполуку, що розпадається в організмі людини або тварини з вивільненням сполуки за винаходом. Проліки можуть застосовуватися для зміни фізичних властивостей та/або фармакокінетичних властивостей сполуки за винаходом. Проліки можуть утворюватися, якщо сполука за винаходом містить підходящу групу або замісник, до якої (якого) може приєднуватися група, що модифікує властивість. Прикладами проліків є похідні складних ефірів, здатні до розщеплення в умовах in vivo, які можуть утворюватися на карбокси групі або гідрокси групі в сполуці формули I, IA, IB, IC, ID або IE, і похідні амідів, здатні до розщеплення в умовах in vivo, які можуть утворюватися на карбокси групі або гідрокси групі в сполуці формули I, IA, IB, IC, ID або IE. Таким чином, даний винахід охоплює ті сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, як визначено в даному винаході вище, які стають доступними шляхом органічного синтезу або стають доступними в організмі людини або тварини при розщепленні їх проліків. Отже, даний винахід охоплює ті сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, які утворюються за допомогою способів органічного синтезу, а також ті сполуки, які утворюються в організмі людини або тварини при здійсненні метаболізму попередника сполуки, таким чином, сполука формули I, IA, IB, IC, ID або IE може бути синтетично отриманою сполукою або метаболічно отриманою сполукою. Підходящими фармацевтично прийнятними проліками сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE є проліки, які відповідно до прийнятних медичних міркувань, вважається придатними для введення в організм людини або тварини без небажаних фармакологічних активностей і без надмірноїтоксичності. Різні форми проліків описані, наприклад, у наступних документах. a) Methods in Enzymology, том 42, стор. 309-396, за ред. K. Widder, та ін (Academic Press, 1985); b) Design of Pro-drugs, за ред. H. Bundgaard, (Elsevier, 1985); c) A Textbook of Drug Design and Development, за ред. Krogsgaard-Larsen і H. Bundgaard, розділ 5 “Design and Application of Pro-drugs”, H. Bundgaard сс. 113-191 (1991); d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); e) H. Bundgaard, та ін., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); f) N. Kakeya, та ін., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); g) T. Higuchi і V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, том 14; і h) E. Roche (ред.), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987. Підходящими фармацевтично прийнятними проліками сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, що містить карбокси групу, є, наприклад, її складний ефір, здатний до розщеплення в умовах in vivo. Складний ефір сполуки формули I, здатний до розщеплення в умовах in vivo, що містить карбокси групу, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який розщеплюється в організмі людини або тварини з утворенням вихідної кислоти. Підходящі фармацевтично прийнятні складні ефіри для карбокси включають (1-6C)алкілові складні ефіри, такі як метил, етил і трет-бутил, (1-6C)алкоксиметилові складні ефіри, такі як метоксиметилові складні ефіри, (1-6C)алканоїлоксиметилові складні ефіри, такі як півалоїлоксиметилові складні ефіри, 3-фталідилові складні ефіри, (3-8C)циклоалкілкарбонілокси-(1-6C)алкілові складні ефіри, такі як циклопентилкарбонілоксиметиловий і 1-циклогексилкарбонілоксіетиловий складні ефіри, 14 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-оксо-1,3-діоксоленілметилові складні ефіри, такі як 5-метил-2-оксо-1,3-діоксолен-4-ілметилові складні ефіри й (1-6C)алкоксикарбонілокси-(1-6C)алкілові складні ефіри, такі як метоксикарбонілоксиметиловий і 1-метоксикарбонілоксіетиловий складні ефіри. Підходящими фармацевтично прийнятними проліками сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, що містить гідрокси групу, є, наприклад, її складний або простий ефір, здатний до розщеплення в умовах in vivo. Складний або простий ефір сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, здатний до розщеплення в умовах in vivo, що містить гідрокси групу, являє собою, наприклад, фармацевтично прийнятний складний або простій ефір, який розщеплюється в організмі людини або тварини з утворенням вихідної гідрокси сполуки. Підходящими фармацевтично прийнятними групами, які утворюють складний ефір, для гідрокси групи є неорганічні складні ефіри, такі як фосфатні складні ефіри (включаючи фосфорамідні циклічні складні ефіри). Подальшими підходящими фармацевтично прийнятними групами, які утворюють складний ефір, для гідрокси групи є (1-10C)алканоїльні групи, такі як ацетильна, бензоїльна, фенілацетильна й заміщені бензоїльна й фенілацетильна групи, (1-10C)алкоксикарбонільні групи, такі як етоксикарбонільна, N,N-[ди-(1-4C)алкіл]карбамоїльна, 2-діалкіламіноацетильна й 2-карбоксіацетильна групи. Прикладами кільцевих замісників на фенілацетильній і бензоїльній групах є амінометил, N-алкіламінометил, N,N-діалкіламінометил, морфолінометил, піперазин-1ілметил і 4-(1-4С)алкілпіперазин-1-ілметил. Підходящими фармацевтично прийнятними групами, які утворюють простий ефір, для гідрокси групи є (-ацилоксіалкільні групи, такі як ацетоксиметильна й півалоїлоксиметильна групи. Підходящими фармацевтично прийнятними проліками сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, що містить аміногрупу, є, наприклад, її похідне аміду, здатне до розщеплення в умовах in vivo. Підходящі фармацевтично прийнятні аміди з аміногрупи включають, наприклад, амід, утворений з (1-10C)алканоїльними групами, такими як ацетильна, бензоїльна, фенілацетильна й заміщені бензоїльна й фенілацетильна групи. Прикладами кільцевих замісників на фенілацетильній і бензоїльній групах є амінометил, N-алкіламінометил, N,N-діалкіламінометил, морфолінометил, піперазин-1-ілметил і 4-(1-4C)алкілпіперазин-1-ілметил. На дії сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE в умовах in vivo можуть частково впливати один або декілька метаболітів, які утворюються в організмі людини або тварини після введення сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE. Як вказувалося в даному винаході раніше, також на дії сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE в умовах in vivo можуть впливати метаболізм попередника сполуки (проліків). Відповідно до подальшого аспекту здійснення винаходу забезпечується фармацевтична композиція, яка містить сполуку формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено в даному винаході вище, у сполученні з фармацевтично прийнятним розріджувачем або носієм. Композиції за винаходом можуть знаходитися у формах, що підходять для перорального застосування (наприклад, у вигляді таблеток, коржів, твердих або м'яких капсул, водних або масляних суспензій, емульсій, диспергованих порошків або гранул, сиропів або еліксирів), для місцевого введення (наприклад, у вигляді паст, мазей, гелів, водних або масляних розчинів або суспензій), для введення шляхом інгаляції (наприклад, у вигляді тонкоподрібненого порошку або рідкого аерозолю), для введення шляхом вдмухування (наприклад, у вигляді тонкоподрібненого порошку), або для парентерального введення (наприклад, у вигляді стерильного водного або масляного розчину для внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового або внутрішньом'язового введення, або у вигляді супозиторію для ректального введення). Композиції за винаходом можуть бути отримані звичайними способами при використанні звичайних фармацевтичних наповнювачів, добре відомих у даній галузі. Таким чином, композиції, призначені для перорального введення, можуть містити, наприклад, один або декілька барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів та/або консервантів. Сполука формули I, IA, IB, IC, ID або IE звичайно вводиться теплокровній тварині в 2 стандартній дозі в інтервалі 5-5000 мг/м площі поверхні тіла тварини, тобто приблизно 0,1-100 мг/кг, і це звичайно забезпечує терапевтично ефективну дозу. Стандартна дозована форма, така як таблетка або капсула, звичайно містить, наприклад 1-250 мг активного компонента. Переважно, використовують добову дозу в інтервалі 1-50 мг/кг. Однак, добова доза обов'язково буде змінюватися залежно від хазяїна, який піддається лікуванню, конкретного шляху введення, і тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Таким чином, лікар, що лікує будь-якого конкретного пацієнта, може визначити оптимальну дозу. Приготування сполук формули I 15 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Для фахівця в даній галузі техніки є очевидним, що при здійсненні деяких реакцій, описаних у даному винаході, може бути необхідним/бажаним захищати будь-які чутливі групи в сполуках. Приклади, коли такий захист необхідний або бажаний й підходящі способи захисту відомі фахівцеві в даній галузі хімії. Можуть застосовуватися звичайні захисні групи відповідно до стандартних способів (див., наприклад, T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Таким чином, якщо реагуючі речовини містять, такі групи, як аміногрупа, карбоксильна група або гідроксильна група, то може бути бажаним захищати таку групу в деяких реакціях, описаних у даному винаході. Підходящою захисною групою для аміногрупи або алкіламіногрупи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, алкоксикарбонільна група, наприклад, метоксикарбонільна, етоксикарбонільна або трет-бутоксикарбонільна група, арилметоксикарбонільна група, наприклад, бензилоксикарбоніл, або ароїльна група, наприклад, бензоїл. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином залежать від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або алкоксикарбонільна група або ароїльна група, можуть бути відщеплені, наприклад, шляхом гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад, гідроксид літію або натрію. Альтернативно, ацильна група, така як трет-бутоксикарбонільна група може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки підходящою кислотою, такою як соляна, сірчана або фосфорна кислота або трифтороцтова кислота й арилметоксикарбонільна група, така як бензилоксикарбонільна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі, або шляхом обробки кислотою Л’юіса, наприклад, трис(трифторацетатом) бору. Підходящою альтернативною захисною групою для первинної аміногрупи є, наприклад, фталоїльна група, яка може бути відщеплена шляхом обробки алкіламіном, наприклад, диметиламінопропіламіном, або гідразином. Підходящою захисною групою для гідроксильної групи є, наприклад, ацильна група, наприклад, алканоїльна група, така як ацетил, ароїльна група, наприклад, бензоїл, або арилметильна група, наприклад, бензил. Умови зняття захисту для вищезгаданих захисних груп головним чином будуть залежати від вибору захисної групи. Так, наприклад, ацильна група, така як алканоїльна або ароїльна група, може бути відщеплена, наприклад, за допомогою гідролізу з підходящою основою, такою як гідроксид лужного металу, наприклад гідроксид літію або натрію. Альтернативно, арилметильна група, така як бензильна група, може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Підходящою захисною групою для карбоксильної групи є, наприклад, естерифікована група, наприклад, метильна або етильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідролізу з основою, такою як гідроксид натрію, або, наприклад, трет-бутильна група, яка може бути відщеплена, наприклад, шляхом обробки кислотою, наприклад, органічною кислотою, такою як трифтороцтова кислота, або, наприклад, бензильна група, що може бути відщеплена, наприклад, шляхом гідрування в присутності каталізатора, такого як паладій на вугіллі. Захисні групи можуть бути відщеплені на будь-якій підходящій стадії синтезу за допомогою звичайних методик, добре відомих в галузі хімії. Крім того, синтез оптично активних форм може здійснювати за допомогою стандартних методик органічної хімії, які добре відомі в даній галузі техніки, наприклад, шляхом синтезу з оптично активних вихідних речовин або шляхом розділення рацемічної форми. Сполуки формули I можуть бути отримані за допомогою різних загальноприйнятих методів, які очевидні для хіміка. Зокрема, сполуки формули I можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (II): R3 A R4 50 1 L A A 1 2 3 N N H 2 3 N (II) 3 4 де A , A , A , R і R мають значення, вказані для формули I, за умови, що будь-які функціональні групи необов'язково захищені, і L являє собою групу, яка вилучається, із сполукою формули (III) 16 UA 99131 C2 [R2]n R1 N H (III) 1 5 10 15 20 25 2 де R , n і R мають значення, вказані для формули I, за умови, що будь-які функціональні групи необов'язково захищені. Після цього, будь-які захисні групи можуть бути вилучені за допомогою загальноприйнятих методів, і, при необхідності, сполука формули I може бути перетворена в іншу сполуку формули I або сіль, також за допомогою загальноприйнятих хімічних методів, які добре відомі в даній галузі. Підходящими групами L, що вилучаються, є галогени, такі як хлор. Взаємодію підходяще здійснюють в органічному розчиннику, такому як C 1-6алканол, наприклад, н-бутанол, ізопропанол або 2-пентанол, диметилацетамід (DMA), або N-метилпіролідин (NMP) або їх суміші. Підходяще до реакційної суміші додають кислоту й, зокрема, неорганічну кислоту, таку як соляна кислота. Взаємодію підходяще здійснюють при підвищених температурах, наприклад, при температурах 80-150 C, підходяще при температурі флегми розчинника. Альтернативно, реакцію між (II) і (III) можна каталізувати за допомогою комплексів перехідних металів, таких як паладієві каталізатори. Приклади підходящих паладієвих каталізаторів включають Pd2(dba)3 (трис(дибензиліденацетон)дипаладій), Pd(PPh 3)4 і Pd(OAc)2. Цю реакцію, каталізовану паладієм, підходяще здійснюють у присутності підходящої основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію, фосфат калію, трет-бутилат натрію, або 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU). Підходящими розчинниками для такої реакції є толуол, діоксан або етиленглікольдиметиловий ефір (DME). Підходящими лігандами для застосування в такій реакції є ксантфос (4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен), BINAP (2,2’-біс(дифенілфосфіно)-1,1’-бінафтил) або DPPF (1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен). Реакцію підходяще здійснюють при підвищеній температурі, звичайно при температурі флегми конкретного використовуваного розчинника. Звичайною температурою є 90-140 °C. Сполуки формули (II) можуть бути отримані за допомогою різних методів, включаючи, наприклад, де L являє собою галоген, шляхом взаємодії сполуки формули (IV) R3 A 1 A A R4 30 35 O 1 3 2 HN N H 2 3 N (IV) 3 4 де A , A , A , R і R мають значення, вказані для формули I, з підходящим галогенувальним засобом, таким як оксихлорид фосфору. Взаємодію здійснюють в умовах реакції, які підходять для застосовуваного галогенувального засобу. Наприклад, її можна здійснювати при підвищених температурах, наприклад, при температурі 50-100 C, в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил або дихлорметан (ДХМ). Сполуки формули (IV) підходяще одержують шляхом взаємодії сполуки формули (V) O HN S N 40 із сполукою формули (VI) 17 UA 99131 C2 R3 A 1 A A R4 1, 5 3 2 NH2 2 3 3 (VI) 4 де A A , A , R і R мають значення, вказані для формули I. Взаємодію підходяще здійснюють в органічному розчиннику, такому як диглім, також при підвищених температурах, наприклад, 120-180 C, і підходяще при температурі флегми розчинника. Сполуки формули (II), у яких L являє собою хлор, також можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули XIII 10 R3 A 1 A A R4 2 1 15 3 O H N H 2 XIII 3 3 4 де A , A , A , R і R мають значення, вказані для формули I, з 4-хлор-2-метилсульфонілпіримідином у присутності підходящої основи, такої як гідрид натрію. Альтернативно, сполуки формули I можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (VII) [R2]n R1 N N L N 1 20 25 (VII) 2 де R , n, і R мають значення, вказані для формули I, за умови, що будь-які функціональні групи необов'язково можуть бути заміщені, і L являє собою групу, яка вилучається, як визначено для формули (II) , або може являти собою -SO2Me, із сполукою формули (VI) , як визначено вище. Крім того, будь-які захисні групи можуть бути вилучені за допомогою загальноприйнятих методів, і, при необхідності, сполука формули I може бути перетворена в іншу сполуку формули I або сіль, також за допомогою загальноприйнятих методів. Умови для здійснення такої реакції подібні до умов, необхідних для реакції між сполуками (II) і (III), описаними вище. Сполуки формули (VII) підходяще одержують шляхом взаємодії сполуки формули (III), як визначено вище, із сполукою формули (VIII)\ 30 18 UA 99131 C2 L 1 N 2 N L (VIII) 1 5 10 2 де L і L являють собою групи, які вилучаються, такі як, і зокрема, хлор. Взаємодію підходяще здійснюють у присутності органічної основи, такої як триетиламін. Взаємодію також підходяще здійснюють при підвищеній температурі, наприклад, від 80 до 120 °C у підходящому органічному розчиннику, такому як C 1-6алканол, наприклад, етанол. Реакцію також здійснюють у присутності сильної основи, такої як гідрид натрію, в органічному розчиннику, такому як DMA. Якщо використовують лужні умови реакції, то підходяще використовують знижені температури, наприклад, від -20 C до 20 C, підходяще приблизно при 0 C. Сполуки формули (VII) також можуть бути отримані шляхом взаємодії сполуки формули (IX) [R2]n H N N L 15 20 N (IX) 2 де L являє собою групу, яка вилучається, як визначено в даній заявці вище, і R і n мають значення, вказані для формули I із сполукою 1 R -X 1 де X являє собою підходящу групу, яка вилучається, таку як галоген, і R має значення, вказані вище для формули I. Цю реакцію підходяще здійснюють, використовуючи основу, таку як карбонат цезію, у підходящому розчиннику, такому як, наприклад, диметилформамід. В іншому методі для одержання сполук формули I використовують реакцію сполуки формули (X) [R2]n H R3 3 1 N A A 2 N A R4 N N P 25 1 2 3 (X) 2 3 4 де A , A , A , R , n, R і R мають значення, вказані вище для формули I; із сполукою 1 R -X 19 UA 99131 C2 1 5 де X являє собою підходящу групу, яка вилучається, таку як галоген, і R має значення, вказані вище для формули I, і P являє собою підходящу захисну групу для цієї реакції, наприклад, 4-метоксибензильну групу. Цю взаємодію підходяще здійснюють, використовуючи сильну основу, таку як гідрид натрію, у підходящому розчиннику, наприклад, диметилформаміді. В іншому методі для одержання сполук формули I використовують взаємодію сполуки формули (XI) R1 R3 3 1 R4 10 N A A 2 N H A 1, 2 H N 3 N (XI) 1 3 4 де A A , A , R , R і R мають значення, вказані вище для формули I; із сполукою формули (XII) [R2]n L 15 20 25 30 35 40 45 (XII) 2 де R і n мають значення, вказані вище для формули I і L являє собою галоген, наприклад, бром. Цю реакцію підходяще здійснюють у присутності підходящого каталізатора, такого як паладієвий каталізатор. Приклади підходящих паладієвих каталізаторів включають Pd2(dba)3 (трис(дибензиліденацетон)дипаладій), Pd(PPh3)4 і Pd(OAc)2. Цю реакцію, каталізовану паладієм, підходяще здійснюють у присутності підходящої основи, такої як карбонат калію, карбонат цезію, фосфат калію, трет-бутилат натрію, або 1,8-діазабіцикло[5,4,0]ундец-7-ен (DBU). Підходящими розчинниками для такої реакції є толуол, діоксан або етиленглікольдиметиловий ефір (DME). Підходящими лігандами для застосування в такій реакції є ксантфос (4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен), BINAP (2,2’-біс(дифенілфосфіно)-1,1’-бінафтил) або DPPF (1,1’-біс(дифенілфосфіно)фероцен). Реакцію підходяще здійснюють при підвищеній температурі, звичайно при температурі флегми конкретного використовуваного розчинника. Звичайною температурою є 90-140 °C. Сполуки формули (III) і (VIII) або є відомими сполуками або вони можуть бути отримані з відомих сполук, використовуючи аналогічні методи, які очевидні для фахівця в даній галузі хімії. Сполуки формули (VI) також або є відомими сполуками або вони можуть бути отримані з відомих сполук, використовуючи загальноприйняті методи. Сполуки формули I можуть бути перетворені в інші сполуки формули I, використовуючи стандартні процедури, загальноприйняті в даній галузі. Приклади типів реакцій перетворення, які можуть використовуватися для перетворення сполуки формули I в іншу сполуку формули I, включають введення замісника за допомогою реакції ароматичного заміщення або реакції нуклеофільного заміщення, відновлення замісників, алкілування замісників і окислювання замісників. Реагенти й умови реакцій для таких процедур добре відомі в галузі хімії. Переважні приклади реакцій ароматичного заміщення включають введення алкільної групи, використовуючи алкілгалогенід і кислоту Л’юіса (таку як трихлорид алюмінію) в умовах ФріделяКрафта; і введення галогенової групи. Переважні приклади реакцій нуклеофільного заміщення включають введення алкокси групи або моноалкіламіно групи, діалкіаміно групи або N-вмісного гетероциклу, використовуючи стандартні умови. Конкретними прикладами відновних реакцій є відновлення карбонільної групи до гідрокси групи з борогідридом натрію або нітро групи до аміно групи шляхом каталітичного гідрування з нікелевим каталізатором або шляхом обробки із залізом у присутності соляної кислоти при нагріванні. 20 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Одержання переважних сполук формули I, таких як сполуки формули IA, IB, IC, ID або IE, використовуючи вищеописані методи, становить подальший аспект за винаходом. Біологічні дослідження A) Дослідження ферменту EphВ4 в умовах in vitro У цьому дослідженні визначають інгібітори EphВ4-опосередкованого фосфорилування поліпептидного субстрату, використовуючи Alphascreen™ люмінесцентну методику визначення. Коротко, рекомбінантний EphВ4 інкубували з біотинільованим поліпептидним субстратом (біотин-полі-GAT) у присутності магнію-ATP. Реакцію зупиняли шляхом додавання EDTA, разом з покритими стрептавідином донорними кульками, які зв'язуються з біотином-субстратом, що містить будь-які фосфориловані тирозинові залишки. Анти-фосфотирозинові антитіла, що знаходяться на акцепторних кульках, зв'язуються з фосфорилованим субстратом, у такий спосіб донорні й акцепторні кульки розташовуються близько одна до одної. Наступне збудження донорних кульок при 680 нм генерує синглетні види кисню, які взаємодіють із хемілюмінесцентним компонентом на акцепторних кульках, що приводить до світлового випромінювання при 520-620 нм. Інтенсивність сигналу прямо пропорційна до рівня фосфорилування субстрату й, отже, інгібування визначають за зниженням сигналу. Приготування водної сполуки: Тестовані сполуки готували у вигляді 10 мМ маточних розчинів у ДМСО (Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT № каталогу 154938) і серійно розводили з 5 % ДМСО, одержуючи діапазон тестованих концентрацій при 6x необхідній кінцевій концентрацій. Аліквоти 2 мкл кожного розведення сполуки переносили в підходящі лунки низькооб’ємних білих планшетів для досліджень на 384 лунки (Greiner, Stroudwater Business Park, Stonehouse, Gloucestershire, GL10 3SX, № каталогу 784075) у двох повторах. Кожний планшет також містив контрольні лунки: максимальний сигнал створювався за допомогою лунок, що містять 2 мкл 5 % ДМСО, і мінімальний сигнал, що відповідав 100 % інгібуванню, створювався за допомогою лунок, що містять 2 мкл 0,5M EDTA (Sigma-Aldrich Company Ltd, № каталогу E7889). Приготування звукової сполуки: Тестовані сполуки готували в 100 % ДМСО й диспергували в декількох повторах краплинно по 2,5 нл у цільові лунки планшета для аналізу, використовуючи Labcyte Echo550 (Sunnyvale, California 94089, USA). Для гарантування того, що кожна лунка містить усього 120 нг ДМСО, лунки заповнювали, як було вказано. Максимальні контрольні лунки містили ДМСО, мінімальні контрольні лунки містили 120 нл сполуки в концентрації, достатньої для повного інгібування активності ферменту. Тестований діапазон сполук становив 100x необхідної кінцевої концентрації. Для аналізу, використовуючи сполуки, приготовлені у воді, додатково до сполуки або контролю, кожна лунка планшета для аналізу містила; 10 мкл суміші для дослідження, що містить кінцевий буфер (10 мМ Трис, 100 мкМ EGTA, 10 мМ ацетат магнію, 4 мкМ ATP, 500 мкМ DTT, 1 мг/мл BSA), 0,25 нг рекомбінантного активного EphВ4 (амінокислоти 563-987; реєстр. № Swiss-Prot. P54760) (ProQinase Gmb, Breisacher Str. 117, D-79106 Freiburg, Germany, № кат. 0178-0000-3) і 5 нМ полі-GAT субстрату (CisBio International, BP 84175, 30204 Bagnols/Cèze Cedex, France, № каталогу 61GATBLB). Потім планшети для аналізу інкубували при кімнатній температурі протягом 1 години. Для досліджень, використовуючи сполуки, приготовлені шляхом акустичного диспергування, суміш для аналізу доводили таким чином, що кінцевий аналізований об'єм 12 мкл містив таку ж концентрацію реагенту, що й 10 мкл суміші для аналізу, використовуваної при дослідженні водних сполук. Незалежно від способу приготування сполуки, реакцію зупиняли шляхом додавання 5 мкл/лунку стоп-буфера (10 мМ Трис, 495 мМ EDTA, 1 мг/мл BSA), що містить 0,25 нг кожного з AlphaScreen анти-фосфоТирозин-100 акцепторних кульок і донорних кульок, покритих стрептавідином (Perkin Elmer, № кат. 6760620M). Планшети запечатували в умовах природного освітлення, загортали в алюмінієву фольгу й інкубували в темряві додатково протягом 20 годин. Сигнал, отриманий при аналізі, визначали на планшет-рідері Perkin Elmer EnVision. Із всіх значень віднімали мінімальне значення, і сигнал представляли графічно відносно концентрації сполуки для одержання IC50 даних. Метод, використовуваний для приготування розведень сполуки, записували в базі даних зі значенням IC50. Дані для сполук, приготовлених за допомогою акустичного диспергування, позначали як “Echo”, а інші результати позначали як “Genesis”. Сполуки за винаходом тестували в дослідженні ферменту EphВ4 в умовах in vitro і отримані при цьому значення IC50 представлені в таблиці A нижче. 21 UA 99131 C2 Таблиця A № прикладу 1 2.1 2.2 2.3 2.4 3 4.1 4.2 4.3 4.4 5.1 5.2 5 10 15 20 25 30 35 40 Дослідження ферменту EphВ4 значення IC50 (мкМ) 38,3 1,12 0,808 1,78 6,27 0,198 0,297 0,456 0,473 0,374 0,00231 0,00325 Метод приготування сполуки Genesis Genesis Genesis Genesis Genesis Genesis Genesis Genesis Genesis Genesis Echo Echo B) Клітинне дослідження EphВ4 в умовах in vitro У дослідженні ідентифікували інгібітори клітинного EphВ4 шляхом вимірювання зниження фосфорилування EphВ4 після обробки клітин сполукою. У кінцевій точці дослідження використовували сендвіч-ELISA для визначення фосфорилованого стану EphВ4. Коротко, Myc-мічений EphВ4 з лізату оброблених клітин захоплювали на ELISA планшет за допомогою анти-c-Myc антитіла. Після цього вимірювали фосфорилований стан захопленого EphВ4, використовуючи родове фосфотирозинове антитіло, кон’юговане з HRP, шляхом колориметричних результатів, каталізованих HRP, з рівнем EphВ4 фосфорилування, прямо пропорційного до інтенсивності кольору. Поглинання вимірювали спектрофотометрично при 450 нм. Клонували повнорозмірний EphВ4 людини (реєстр. № Swiss-Prot P54760) за допомогою стандартних методик із кДНК, приготовленої з HUVEC з використанням ЗТ-ПЛР. Потім фрагмент кДНК субклонували в pcDNA3.1 експресійному векторі, що містить Myc-His епітопну мітку для створення повнорозмірного EphВ4, що містить Myc-His мітку на C-кінці (Invitrogen Ltd. Paisley, UK). Клітини CHO-K1 (LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK, № каталогу CCL-61) підтримували в середовищі HAM F12 (Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT, № каталогу N4888), що містить 10 % інактивовану нагріванням фетальну телячу сироватку (PAA lab GmbН, Pasching, Austria № каталогу PAA-A15-043) і 1 % глутамакс-(Invitrogen Ltd., № каталогу 35050-038) при 37 °C з 5 % CO2. Конструювали клітини CHO-K1 для стабільної експресії EphВ4-Myc-His конструкції за допомогою стандартних методик стабільної трансфекції, з одержанням клітин, які надалі в даній заявці позначаються як EphВ4-CHO. Для кожного дослідження, 10 тис. клітин EphВ4-CHO висівали в кожну лунку планшета для культивування тканин Costar на 96 лунок (Fisher Scientific UK, Loughborough, Leicestershire, UK., № каталогу 3598) і культивували протягом ночі в повнім середовищі. У день 2, клітини інкубували протягом ночі в 90 мкл/лунку середовища, що містить 0,1 % Hyclone збіднений за сироваткою (Fisher Scientific UK, № каталогу SH30068,02). Тестовані сполуки готували у вигляді 10 мМ маточних розчинів у ДМСО (Sigma-Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT № кат. 154938) і серійно розводили середовищем без сироватки для одержання діапазону тестованих концентрацій при 10x необхідної кінцевої концентрації. Аліквоту 10 мкл кожного розведення сполуки переносили в лунки планшет для клітин у двох повторах, і клітини інкубували протягом 1 години при 37 °C. Кожний планшет також містив контрольні лунки: максимальний сигнал створювався неопрацьованими клітинами, а мінімальний сигнал, що відповідає інгібуванню 100 %, створювався лунками, що містять порівняльну сполуку для якого пригнічення активності EphВ4. Рекомбінантний ефрин-B2-Fc (R&D Systems, Abingdon Science Park, Abingdon, Oxon OX14 3NB UK, № каталогу 496-EB), Fc-мічена форма когнатного ліганду для EphВ4, попередньо кластеризували при концентрації 3 мкг/мл з 0,3 мкг/мл анти-людського IgG, зі специфічністю до Fc фрагмента (Jackson ImmunoResearch Labs, Northfield Business Park, Soham, Cambridgeshire, UK CB7 5UE, № каталогу 109-005-008) у середовищі без сироватки протягом 30 хвилин при 4 °C при незначному перемішуванні. Після обробки сполукою, клітини стимулювали кластеризованим ефрин-B2 у кінцевій концентрації 1 мкг/мл протягом 20 хвилин при 37 °C для індукування EphВ4 фосфорилування. Після стимуляції, середовище видаляли й клітини 22 UA 99131 C2 5 10 15 20 лізували в 100 мкл/лунку буфера для лізису (25 мМ Трис HCl, 3 мМ EDTA, 3 мМ EGTA, 50 мМ Na, 2 мМ ортованадат, 0,27M сахароза, 10 мМ -гліцерофосфат, 5 мМ пірофосфат натрію, 2 % Тритон X-100, pН 7,4). Кожну лунку планшета ELISA Maxisorp на 96 лунок (Nunc; Fisher Scientific UK, Loughborough, Leicestershire, UK., № каталогу 456537) покривали протягом ночі при 4 °C за допомогою 100 мкл анти-c-Myc антитіла у фосфатно-сольовому буферному розчині (10 мкг/мл; отриманому від AstraZeneca). Планшети два рази промивали за допомогою PBS, що містить 0,05 % Твін-20, і блокували за допомогою 250 мкл/лунку 3 % TopBlock (Fluka) (Sigma- Aldrich Company Ltd, Gillingham, Dorset SP8 4XT, № каталогу 37766) мінімально протягом 2 годин при кімнатній температурі. Планшети два рази промивали за допомогою PBS/0,05 % Твін-20 і інкубували з 100 мкл/лунку лізатау клітин протягом ночі при 4 °C. ELISA планшети промивали чотири рази за допомогою PBS/0,05% Твін-20 і інкубували протягом 1 години при кімнатній температурі з 100 мкл/лунку кон’югованого з HRP 4G10 анти-фосфотирозиновим антитілом (Upstate, Dundee Technology Park, Dundee, UK, DD2 1SW, № каталогу 16-105), розведеним 1:6000 в 3 % Top Block. ELISA планшети промивали чотири рази за допомогою PBS/0,05 % Твін-20 і обробляли за допомогою 100 мкл/лунку TMB субстрату (Sigma-Aldrich Company Ltd, № каталогу T0440). Реакцію зупиняли через 15 хвилин шляхом додавання 25 мкл/лунку 2M сірчаної кислоти. Поглинання визначали при 450 нм, використовуючи Tecan SpectraFluor Plus. Із всіх значень віднімали мінімальне значення, і сигнал представляли графічно щодо концентрації сполуки для одержання IC50 даних. Сполуки за винаходом були активними у вищеописаних дослідженнях, наприклад, у цілому проявляли IC50 значення менше 40 мкМ у дослідженні A і 0,4 мкМ у дослідженні B. Подальші ілюстративні значення IC50, отримані за допомогою дослідження B, для відбору сполук, представлених у даній заявці, наведені в таблиці B нижче. 25 Таблиця B Середні значення IC50, отримані за допомогою дослідження B № прикладу 1 2.1 3 4.2 30 35 40 45 50 Середнє значення IC50 (мкМ) 0,354 0,008 0,028 0,302 У результаті їх активностей, продемонстрованих у вищеописаних скринінгах, вважають, що сполуки відповідно до даного винаходу будуть корисними для лікування захворювань або медичних станів, опосередкованих тільки ферментативною активністю EphВ4 або частково опосередкованих ферментативною активністю EphВ4, тобто сполуки можуть використовуватися для одержання інгібуючої дії по відношенню до EphВ4 у теплокровної тварини, яка потребує такого лікування. Отже, сполуки згідно із даним винаходом забезпечують спосіб лікування проліферації злоякісних клітин, що характеризується інгібуванням ферменту EphВ4, тобто сполуки можуть використовуватися для одержання антипроліферативної дії, опосередкованої тільки інгібуванням EphВ4 або частково опосередкованої інгібуванням EphВ4. Відповідно до іншого аспекту даного винаходу, забезпечується сполука формули I, IA, IB, IC, ID або IE або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено в даній заявці вище, для застосування в способі терапевтичного лікування організму людини або тварини. Таким чином, відповідно до подальшого аспекту винаходу, забезпечується сполука формули I, IA, IB, IC, ID або IE або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено в даній заявці вище, для застосування як лікарський засіб. Відповідно до подальшого аспекту винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання інгібуючої дії по відношенню до EphВ4 у теплокровної тварини, такої як людина. Відповідно до подальшого варіанта цього аспекту винаходу, забезпечується спосіб одержання інгібуючої дії по відношенню до EphВ4 у теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище. 23 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до подальшого аспекту винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище, для приготування лікарського засобу для застосування для одержання антиангіогенної дії в теплокровної тварини, такої як людина. Відповідно до подальшого варіанта цього аспекту винаходу, забезпечується спосіб одержання анти-ангіогенної дії в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище. Відповідно до додаткової особливості цього аспекту винаходу, забезпечується спосіб лікування злоякісного новоутворення в теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище. Відповідно до додаткової особливості цього аспекту винаходу, забезпечується сполука формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено в даній заявці вище, для застосування для лікування злоякісного новоутворення. Відповідно до додаткової особливості цього аспекту винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище, для застосування для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення. В подальшому аспекті даного винаходу, забезпечується застосування сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE, або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище, для приготування лікарського засобу для застосування для лікування сóлідного пухлинного захворювання, зокрема нейробластом, раку молочної залози, печінки, легенів і ободової кишки або лейкозів. Відповідно до додаткової особливості цього аспекту винаходу, забезпечується сполука формули I, IA, IB, IC, ID або IE або її фармацевтично прийнятна сіль, як визначено в даній заявці вище, для застосування для лікування сóлідного пухлинного захворювання, зокрема нейробластом, раку молочної залози, печінки, легенів і ободової кишки або лейкозів. В подальшому аспекті даного винаходу, забезпечується спосіб лікування нейробластом, раку молочної залози, печінки, легенів і ободової кишки або лейкозів у теплокровної тварини, такої як людина, яка потребує такого лікування, що включає введення вказаній тварині ефективної кількості сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено в даній заявці вище. Протиракове лікування, описане в даній заявці вище, може застосовуватися у вигляді монотерапії або, додатково до сполуки за винаходом, можна застосовувати загальноприйняті хірургічні методи або променеву терапію або хіміотерапію. Таке спільне лікування можна здійснювати шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів лікування. В галузі медичної онкології, звичайною практикою є застосування комбінації різних форм лікування для лікування кожного пацієнта зі злоякісним новоутворенням. У медичній онкології, інший (і) компонент (и) такого спільного лікування додатково до анти-ангіогенного лікування, визначеного в даній заявці вище, може (можуть) включати: хірургічні методи, променеву терапію або хіміотерапію. Така хіміотерапія може включати один або декілька наступних класів протипухлинних засобів: (i) антипроліферативні/протипухлинні лікарські засоби і їх сполучення, які застосовуються в онкології, такі як алкілуючі засоби (наприклад, цис-платин, оксаліплатин, карбоплатин, циклофосфамід, азотний іприт, мельфалан, хлорамбуцил, бусульфан, темозоламід і нітрозосечовини); антиметаболіти (наприклад, антифолати, такі як фторпіримідини, такі як 5фторурацил і тегафур, ралтитрексед, метотрексат, арабінозид цитозину, гідроксисечовина й гемцитабін); протипухлинні антибіотики (наприклад, антрацикліни, такі як адріаміцин, блеоміцин, доксорубіцин, дауноміцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітоміцин-C, дактиноміцин і мітраміцин); антимітотичні засоби (наприклад, алкалоїди барвінку, такі як вінкристин, вінбластин, віндезин і вінорелбін і таксоїди, такі як таксол і таксотер, і інгібітори polo-кінази); і інгібітори топоізомерази (наприклад, епіподофілотоксини, такі етопозид і теніпозид, амсакрин, топотекан і камфотецин); (ii) цитостатичні засоби, такі як антиестрогени (наприклад, тамоксифен, фульвестрант, тореміфен, ралоксифен, дролоксифен і йодоксифен), антиандрогени (наприклад, бікалутамід, флутамід, нілутамід і ципротерон ацетат), антагоністи LHRH або агоністи LHRH (наприклад, гозерелін, лейпрорелін і бузерелін), прогестогени (наприклад, мегестрол ацетат), інгібітори ароматази (наприклад, анастрозол, летрозол, воразол і ексеместан) і інгібітори 5 -редуктази, такі як фінастерид; 24 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (iii) антиінвазивні засоби [наприклад, інгібітори сімейства c-Src кінази, такі як 4-(6-хлор-2,3метилендіоксіаніліно)-7-[2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси]-5-тетрагідропіран-4-ілоксихіназолін (AZD0530; міжнародна патентна заявка WO 01/94341) і бозутиніб (SKI-606), і інгібітори металопротеїнази, такі як маримастат, і інгібітори функції рецептора урокіназного активатора плазміногену]; (iv) інгібітори дії фактора росту: наприклад, такі інгібітори включають антитіла до фактора росту й антитіла до рецептора фактора росту [наприклад, анти-erbВ2 антитіло трастузумаб і анти-erbВ1 антитіла цетуксимаб (C225) і панітумумаб]; такі інгібітори також включають, наприклад, інгібітори тирозинкінази [наприклад, інгібітори сімейства фактора росту епідермісу (наприклад, інгібітори сімейства EGFR тирозинкіназ, такі як гефітиніб (ZD1839), ерлотиніб (OSI-774) і CI 1033, і інгібітори erbВ2 тирозинкінази, такі як лапатиніб), інгібітори сімейства фактора росту гепатоцитів, інгібітори сімейства рецептора інсулін-подібного фактора росту, інгібітори сімейства фактора росту тромбоцитів та/або bcr/abl кінази, такі як іматиніб, дазатиніб (BMS-354825) і нілотиніб (AMN107), інгібітори клітинної передачі сигналів за допомогою MEK, AKT, PI3, c-kit, Flt3, CSF-1R та/або аурора-кіназ]; такі інгібітори також включають інгібітори циклін-залежні кінази, включаючи CDK2 і CDK4 інгібітори; і такі інгібітори також включають, наприклад, інгібітори серин/треонін кіназ (наприклад, інгібітори Ras/Raf передачі сигналів, такі як інгібітори фарнезилтрансферази, наприклад сорафеніб (BAY 43-9006), типіфарніб (R115777) і лонафарніб (SCH66336); (v) антиангіогенні речовини, такі як ті, які інгібують дію фактора росту ендотелію судин, [наприклад, антитіло до фактора росту клітин ендотелію судин, таке як бевацизумаб (Avastin™) або, наприклад, інгібітор тирозинкінази рецептора VEGF, такий як вандетаніб (ZD6474), ваталаніб (PTK787), сунитиніб (SU11248), акситиніб (AG-013736), пазопаніб (GW 786034) і 4-(4фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (AZD2171; Приклад 240 у заявці WO 00/47212), або, наприклад, сполука, яка діє за іншим механізмом (наприклад, ліномід, інгібітори дії інтегрину v 3 і ангіостатину)]; (vi) речовини, які плшкоджують судини, такі як комбрестатин A4; (vii) антисмислова терапія, наприклад, така, що спрямована на мішені, перераховані вище, такі як ISIS 2503, антисмислова терапія на основі гена ras; (viii) способи генної терапії, включаючи, наприклад, способи заміни аберантних генів, такі як способи аберації p53 або аберації BRCA1 або BRCA2, GDEPT (пролікарська терапія, спрямована на ген ферменту), способи з використанням деамінази цитозину, тимідинкінази або бактеріальної нітроредуктази й способи підвищення стійкості пацієнта до хіміотерапії або радіотерапії, такі як генна терапія резистентності до багатьох лікарських засобів; і (ix) способи імунотерапії, включаючи, наприклад, способи підвищення імуногенності пухлинних клітин пацієнта в умовах ex vivo і in vivo, такі як трансфекція цитокінами, такими як інтерлейкін 2, інтерлейкін 4 або фактор стимуляції колоній гранулоцитів-макрофагів, способи зниження активності T-клітин, способи з використанням трансфектованих імунних клітин, таких як цитокін-трансфектовані дендритні клітини, способи з використанням цитокінтрансфектованих ліній пухлинних клітин і способи з використанням анти-ідиотипічних антитіл. Таке комбіноване лікування може здійснюватися шляхом одночасного, послідовного або окремого введення окремих компонентів для лікування. Такі комбіновані продукти можуть містити сполуки згідно із даним винаходом в межах застосовуваних доз, описаних раніше в даному винаході, і іншу фармацевтично активну речовину в межах застосовуваних доз. Відповідно до цього аспекту винаходу, забезпечується комбінація, придатна для застосування для лікування порушень проліферації клітин (таких як сóлідне пухлинне захворювання), що містить сполуку формули I, IA, IB, IC, ID або IE, як визначено в даній заявці вище, і додатковий протипухлинний засіб, як визначено в даній заявці вище. Відповідно до цього аспекту винаходу, забезпечується фармацевтичний продукт, що містить сполуку формули I, IA, IB, IC, ID або IE, як визначено в даній заявці вище, і додаткове протипухлинний засіб, як визначено в даній заявці вище, для спільного лікування злоякісного новоутворення. В одному варіанті здійснення цього аспекту винаходу, забезпечується комбінація, придатна для застосування для лікування порушень проліферації клітин (таких як сóлідне пухлинне захворювання), що містить сполуку формули I, IA, IB, IC, ID або IE, як визначено в даній заявці вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, і інгібітор тирозинкінази рецептора VEGF, наприклад, 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (AZD2171), або її фармацевтично прийнятну сіль. 25 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Переважною сіллю 4-(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піролідин-1ілпропокси)хіназоліну (AZD2171) є малеатна сіль (AZD2171 малеат), що описана в міжнародній патентній заявці, опублікованій за WO 05/061488. Малеатна сіль AZD2171 також може бути синтезована відповідно до способів, описаних в WO 05/061488. В одному варіанті здійснення цього аспекту винаходу, забезпечується фармацевтичний продукт, який містить сполуку формули I, IA, IB, IC, ID або IE, як визначено в даній заявці вище, або її фармацевтично прийнятну сіль, і інгібітор тирозинкінази рецептора VEGF, наприклад, 4(4-фтор-2-метиліндол-5-ілокси)-6-метокси-7-(3-піролідин-1-ілпропокси)хіназолін (AZD2171, або її фармацевтично прийнятну сіль. Як було вказано вище, доза, необхідна для терапевтичного або профілактичного лікування конкретного порушення проліферації клітин обов'язково залежить від хазяїна, що піддається лікуванню, шляху введення й тяжкості захворювання, яке піддається лікуванню. Стандартна доза знаходиться в інтервалі, наприклад, 1-100 мг/кг, переважно 1-50 мг/кг. Комбіновані лікування згідно із даним винаходом, як описано в даній заявці, представляють інтерес у зв'язку з їх антиангіогенними діями та/або діями на проникність судин. Ангіогенез та/або підвищена проникність судин присутній при багатьох хворобливих станах, включаючи злоякісне новоутворення (включаючи лейкоз, множинну мієлому й лімфому), діабет, псоріаз, ревматоїдний артрит, саркому Капоши, гемангіому, гостру й хронічну нефропатії, атерому, артеріальний рестеноз, аутоімунні захворювання, гостре запалення, астму, лімфоедему, ендометріоз, дисфункціональні маткові кровотечі й захворювання очей із проліферацією судин сітківки, включаючи пов'язану зі старінням дегенерацію жовтої плями. Вважають, що комбіновані лікування згідно із даним винаходом особливо придатні для профілактики й лікування таких захворювань, як злоякісне новоутворення і саркома Капоши. Особливо, вважають, що такі комбіновані лікування за винаходом придатні для лікування злоякісного новоутворення, наприклад, раку легенів, голови й шиї, головного мозку, ободової кишки, прямої кишки, стравоходу, шлунка, печені, жовчних шляхів, щитовидної залози, нирок, шийки матки, яєчників, матки, шкіри, молочної залози, сечового міхура, передміхурової залози, підшлункової залози й включаючи гематологічні злоякісні новоутворення, такі як лейкоз, множинна мієлома й лімфома. Зокрема, вважають, що такі комбіновані лікування за винаходом сприятливо сповільнюють ріст первинних і рецидивних сóлідних пухлин. Більш переважно, вважають, що такі комбіновані лікування за винаходом інгібують будь-яку форму злоякісного новоутворення, зв’язану з VEGF, включаючи лейкоз, множинну мієлому й лімфому, а також, наприклад, інгібують ріст тих первинних і рецидивних сóлідних пухлин, які зв’язані з VEGF, особливо тих пухлин, які істотно залежать від VEGF для їх росту й поширення, включаючи, наприклад, певні пухлини ободової кишки, прямої кишки, підшлункової залози, головного мозку, сечового міхура, яєчників, молочної залози, передміхурової залози, легенів, зовнішніх жіночих статевих органів, печінки й шкіри. Додатково до їх застосування в терапевтичній медицині, сполуки формули I, IA, IB, IC, ID або IE і їх фармацевтично прийнятні солі, також корисні як фармакологічні засоби для розвитку й стандартизації тест-систем in vitro і in vivo для оцінки дій інгібіторів антиангіогенної активності в лабораторних тварин, таких як коти, собаки, кролики, мавпи, щури й миші, як складова частина пошуку нових терапевтичних засобів. Далі винахід ілюструється наступними прикладами, у яких, у цілому: (i) температура наведена в градусах Цельсія (°C); дії здійснювали при кімнатній температурі або при температурі навколишнього середовища, тобто, при температурі в інтервалі від 18 до 25 °C; (ii) органічні розчини висушували над безводним сульфатом магнію або безводним сульфатом натрію; упарювання розчинника здійснювали на роторному випарнику при зниженому тиску (600-4000 Па; 4,5-30 мм.рт.ст.) з температурою бані аж до 60 °C; (iii) хроматографія означає флеш-хроматографію на силікагелі; тонкошарову хроматографію (ТШХ) здійснювали на силікагелевих пластинах; (iv) у цілому, здійснення реакцію відслідковують за допомогою ТШХ та/або аналітичної РХМС, і час реакцій наведений тільки для ілюстрацій. Час утримання (t) вимірювали на системі LC/MS Waters 2790 / ZMD Micromass, обладнаною колонкою Waters Symmetry (C18,3,5 мкМ, 4,6x50 мм) або колонкою Waters Sunfire (C18,3,5 мкМ, 4,6x50 мм); Уф-визначення 254 нМ і MС; елюювання : швидкість потоку 2,5 мл/хв., лінійний градієнт від 95 % води - 5 % метанолу, що містить 5 % мурашину кислоту, до 40 % води - 55 % ацетонітрилу - 5 % метанолу, що містить 5 26 UA 99131 C2 5 10 15 20 25 30 % мурашину кислоту, протягом 3 хвилин; потім лінійний градієнт до 95 % ацетонітрилу - 5 % метанолу, що містить 5 % мурашину кислоту протягом 1 хвилини; (v) структуру кінцевих продуктів підтверджували за допомогою спектра ядерного магнітного резонансу (ЯМР) та/або мас-спектральних даних; (vi) виходи представлені тільки з метою ілюстрації й необов'язково, що їх можна одержати при ретельному здійсненні способу; приготування можна повторювати, якщо необхідна додаткова кількість речовини; (vii) дані ЯМР, якщо вони наведені, представлені у вигляді дельта-значень для основних діагностичних протонів, вказаних у вигляді часток на мільйон (част. на млн.) відносно тетраметилсилану (TMС) як внутрішній стандарт, визначені при 500 МГц із застосуванням обробленого дейтерієм диметилсульфоксиду (ДМСО-d6) як розчинник, якщо спеціально не вказано інакше; використовуються наступні скорочення: s, синглет; d, дублет; t, триплет; q, квартет; m, мультиплет; br, широкий; (viii) хімічні символи мають їх звичайні значення; використовуються одиниці й символи SI; (ix) співвідношення розчинників представлені у вигляді об'ємних значень (об./об.); і (x) мас-спектральний аналіз здійснювали при енергії електронів 70 еВ у режимі хімічної іонізації (CI), використовуючи зонд прямого опромінення; де вказану іонізацію здійснювали шляхом електронного удару (EI), бомбардування швидкими атомами (FAB) або електророзпилення (ESP); представлені значення для m/z; звичайно наведені тільки іони, які вказані у вихідній масі; і якщо спеціально не вказане інакше, мас-іон у дужках являє собою + + (MH) , що стосується протонованого мас-іона; посилання на M стосується мас-іона, отриманого + шляхом втрати електрона; і посилання на M-H стосується мас-іона, отриманого шляхом втрати протона; (xi) якщо спеціально не вказане інакше, то сполуки, що містять асиметрично заміщений атом вуглецю та/або сірки, не розділяли; (xii) якщо описаний синтез є аналогічним до наведеного в попередньому прикладі, то використовувані кількості являють собою мілімолярні співвідношення, еквівалентні по відношенню до використовуваних в попередньому прикладі; (xiii) будь-які мікрохвильові реакції здійснювали в мікрохвильовому синтезаторі Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP; (xiv) препаративну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ) здійснювали на обладнанні Waters, використовуючи наступні умови: 30 мм x 15 см Xterra Waters, Колонка: C18, 5 мм Вода з 1% оцтовою Розчинник A: кислотою або 2 г/л карбонату амонію Розчинник B: Ацетонітрил Швидкість 40 мл/хв потоку: Час прогону: 35 15 хвилин з 10-хвилинним градієнтом від 5-95 % B Довжина хвилі: 254 нм Об'єм, який 2,0-4,0 мл вводять Додатково, при необхідності, використовуються наступні скорочення: NMP 1-метил-2-піролідинон DMA N,N-диметилацетамід ДХМ Дихлорметан ДМФА N,N-диметилформамід; і Ефір простий діетиловий ефір Приклад 1 N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)-N-(4-хлор-6-морфолін-4-іл-піридин-2іл)-N'-метил-піримідин-2,4-діамін 27 UA 99131 C2 F N Cl F Cl N N N N N O 5 10 Суміш 2-хлор-N-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)-N-метил-піримідин-4-аміну (Метод 6, 180 мг, 0,62 ммоль), 4-хлор-6-морфолін-4-іл-піридин-2-аміну (Метод 1, 138 мг, 0,65 ммоль), карбонату калію (1,72 г, 12,5 ммоль), Pd2dba3 (18 мг, 0,031 ммоль) і Ксантфос (36 мг, 0,062 ммоль) у толуолі, дегазовану з аргоном (15 мл), нагрівали в колбі зі зворотним холодильником протягом 15 годин. Після фільтрації, розчинник видаляли у вакуумі й залишок ресуспендували в метиленхлориді й очищали на силікагелі ( від 1 до 4 % MeOH в CH2Cl2), одержуючи вказану в заголовку сполуку (230 мг, вихід 79 %) у вигляді білої твердої речовини. ЯМР-спектр (500 МГц, ДМСОd6) 3,35 (s, 3H), 3,37-3,47 (m, 4H), 3,60-3,68 (m, 4H), 6,30 (bs, 1H), 6,37 (s, 1H), 7,26- 7,36 (m, 1H), 7,45 (dd, + 1H), 7,58 (ddd, 1H), 8,14 (d, 1H), 9,02 (s, 1H). Мас-спектр: MH 467. Приклад 2 Методику, описану в прикладі 1, повторювали, використовуючи відповідний аміно гетероцикл. У такий спосіб одержували сполуки, описані нижче. 15 F N Cl F N N Приклад N R Назва R (вихідний амін) Молекулярний + іон (MH ) O 2.1 N N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)N-(2,6-диморфолін-4-ілпіридин-4іл)-N'-метил-піримідин-2,4-діамін N 518 N O (Метод 2) O 2.2 N N'-(3-хлор-2,4-дифтор-феніл)N-(4,6-диморфолін-4-ілпіридин-2іл)-N'-метил-піримідин-2,4-діамін 518 N N O (Метод 3) 28 ЯМР-спектр 3,24-3,30 (m, 8H), 3,38 (s, 3H), 3,64-3,69 (m, 8H), 5,93 (bs, 1H), 6,61 (s, 2H), 7,47 (dd, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 8,02 (d, 1H), 9,17 (s, 1H) 3,10-3,20 (m, 4H), 3,35-3,42 (m, 7H), 3,64-3,72 (m, 8H), 5,82 (s, 1H), 5,92 (bs, 1H), 7,23 (bs, 1H), 7,46 (dd, 1H), 7,60 (ddd, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,22 (bs, 1H)