Композиція, що включає модулятор pde4, і спосіб її застосування для лікування, профілактики або супроводу туберкульозу

Реферат: Винахід стосується способу лікування, профілактики або супроводу туберкульозу, що передбачає введення модулятора PDE4 або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, або стереоізомеру в комбінації з протитуберкульозним засобом. UA 103791 C2 (12) UA 103791 C2 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1. ГАЛУЗЬ ТЕХНІКИ, ДО ЯКОЇ НАЛЕЖИТЬ ВИНАХІД У даному винаході розроблені способи лікування, профілактики і/або супроводу туберкульозу і споріднених розладів із застосуванням модуляторів PDE4. Крім того, в даному винаході розроблені фармацевтичні композиції і схеми їх введення, призначені для цього лікування, профілактики і/або супроводу. 2. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ 2.1 Туберкульоз Туберкульоз (TB) є хронічною рецидивуючою інфекцією, викликаною мікобактеріями, частіше за все в легенях. Після появи інфекції клінічний TB може розвиватися протягом декількох місяців або ж може не проявлятися протягом багатьох років. Як правило, туберкульозом іменують тільки захворювання, викликане M. tuberculosis, M. bovis або M. africanum, хоч інші мікобактерії можуть викликати захворювання, схожі з TB. Туберкульоз прогресує через стадії первинної або початкової інфекції, латентної або прихованої інфекції і рецидивуючого або розвиненого TB. Значна частина первинних туберкульозних інфекцій залишається не виявленою, породжуючи латентну або приховану інфекцію. Первинний туберкульоз може залишатися активним протягом довільного часу, викликаючи клінічні ознаки TB в різних органах. TB, як правило, лікують хіміотерапією, застосовуючи бактерицидні або бактеріостатичні препарати. Однак лікування TB є складним, причому для виявлення інфекції потрібно 6 або більше місяців. Крім того, штами, що викликають TB, як правило, включають бактерії, стійкі до медикаментозної терапії, і це приводить до того, що за первинним поліпшенням слідує рецидив симптомів. Отже, як і раніше, існує потреба в ефективному лікуванні TB і споріднених розладів. 2.2 Модулятори PDE4 У техніці відомого рівня були синтезовані і протестовані сполуки, що іменуються модуляторами PDE4. Ці сполуки ефективно інгібують вироблення TNF-α і IL-12 і чинять помірний інгібуючий вплив на індукований LPS IL-1β. L. G.Corral, et al., J.Immunol., 163: 380-386 (1999). PDE4 є одним з основних ізоферментів з числа фосфодіестераз, який був виявлений в лініях мієлоїдних і лімфоїдних клітин людини. Цей фермент відіграє важливу роль в регулюванні клітинної активності за рахунок руйнування повсюдно поширеного вторинного месенджера cAMP і підтримки низьких внутрішньоклітинних рівнів cAMP. (Див. там же). Інгібування активності PDE4 спричиняє збільшення рівнів cAMP, що веде до модулювання хемокінезу і цитокінезу, в т.ч. до інгібування вироблення TNF-α, як в моноцитах, так і в лімфоцитах. 3. СУТЬ ВИНАХОДУ У даному винаході розроблені способи лікування, профілактики і/або супроводу TB і/або інших розладів, які включають введення суб'єкту терапевтично або профілактично ефективної кількості модулятора PDE4 або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату (наприклад, гідрату), стереоізомера або проліків, необов'язково в комбінації з одним або декількома стандартними способами лікування TB. В одному з варіантів здійснення винаходу розроблене застосування одного або декількох модуляторів PDE4 в комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами або іншими видами терапії, що застосовуються в даний час для лікування, профілактики і/або супроводу TB. Крім цього, в даному винаході розроблені фармацевтичні композиції, дозовані лікарські форми і набори, що підходять для застосування в лікуванні, профілактиці і/або супроводі TB і інших розладів, які включають модулятор PDE4 або його фармацевтично прийнятну сіль, сольват, стереоізомер або проліки, необов'язково в комбінації з одним або декількома терапевтичними агентами. 4. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Сполуки, запропоновані в даному винаході, можуть діяти індивідуально або в комбінації з іншими лікарськими засобами для ефективного лікування, профілактики і/або супроводу різних типів TB і інших споріднених розладів. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, вважають, що інгібітори PDE4 проявляють свою дію за рахунок збільшення внутрішньоклітинних рівнів cAMP в різних лейкоцитах, включаючи Т-клітини, В-клітини, NKклітини, нейтрофіли, моноцити, макрофаги, базофіли, еозинофіли і мастоцити. Крім того, PDE4 експресується в клітинах, що не є лейкоцитами, наприклад, в ендотеліальних клітинах, клітинах гладенької мускулатури, фібробластах і нейронах, які, як вважається, також роблять внесок в запалення. 1 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Доступні в даний час протитуберкульозні лікарські засоби діють за рахунок їх здатності пригнічувати і/або знищувати мікроорганізми, що активно розмножуються, і тому вони менш ефективні проти бацил, що не реплікуються. Не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, вважають, що сильна імунна відповідь організму хазяїна може перевести деякі бацили в стан, при якому не відбувається реплікація, і, тим самим, ненавмисно надати цим мікроорганізмам великої здатності протистояти дії протитуберкульозних препаратів. Далі, не обмежуючись якою-небудь конкретною теорією, можна передбачити, що селективне модулювання імунної відповіді організму хазяїна може змінювати вплив середовища на бацили, повертаючи їх фізіологічний стан до підвищеної чутливості до протитуберкульозних препаратів. У даному винаході розроблені способи лікування, профілактики і/або супроводу TB і споріднених розладів, які включають введення суб'єкту терапевтично або профілактично ефективної кількості модулятора PDE4 або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, стереоізомеру або проліків, необов'язково в комбінації з одним або декількома протитуберкульозними засобами або видами терапії. Крім того, в даному винаході розроблені фармацевтичні композиції, дозовані лікарські форми і набори, які включають один або декілька модуляторів PDE4 або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів стереоізомерів або проліків, а також один або декілька інших терапевтичних засобів. Наприклад, набір може містити одну або декілька сполук, запропонованих в даному винаході, і один або декілька протитуберкульозних терапевтичних засобів. Певні модулятори PDE4 можуть поліпшувати терапевтичну ефективність традиційних способів лікування TB і споріднених розладів. Отже, в даному винаході розроблені також способи поліпшення терапевтичної ефективності традиційної терапії або терапевтичних засобів, які включають введення суб'єкту, що одержує вказану терапію або терапевтичний засіб, терапевтично або профілактично ефективної кількості модулятора PDE4 або його фармацевтично прийнятної солі, сольвату, стереоізомеру або проліків. 4.1. Визначення У даному описі, якщо не вказане інше, термін «модулятори PDE4» охоплює низькомолекулярні лікарські засоби, наприклад, малі органічні молекули, що не є пептидами, білками, нуклеїновими кислотами, олігосахаридами або іншими макромолекулами. У деяких варіантах здійснення ці сполуки інгібують вироблення TNF-α. Ці сполуки можуть також чинити інгібуючу дію на LPS індукований IL-1β і IL-12. У деяких варіантах здійснення сполуки є потужними інгібіторами PDE4. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «фармацевтично прийнятна сіль» стосується солей, отриманих з фармацевтично прийнятних нетоксичних кислот, в т.ч. неорганічних кислот і органічних кислот. Прийнятні нетоксичні кислоти включають неорганічні і органічні кислоти, наприклад, але не обмежуючись перерахованими, оцтову, альгінову, антранілову, бензолсульфонову, бензойну, камфорсульфонову, лимонну, етансульфонову, мурашину, фумарову, фуранкарбонову, глюконову, глутамінову, глюкуронову, галактуронову, гліцидну, бромистоводневу, хлористоводневу, ізетіонову, молочну, малеїнову, яблучну, мигдалеву, метансульфонову, слизеву, азотну, памову, пантотенову, фенілоцтову, пропіонову, фосфорну, саліцилову, стеаринову, янтарну, сульфанілову, сірчану, винну і п-толуолсульфонову кислоти і т.п. В деяких варіантах здійснення фармацевтично прийнятні солі являють собою солі хлористоводневої, бромистоводневої, фосфорної і сірчаної кислот. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «сольват» означає сполуку за даним винаходом або її сіль, які додатково включають стехіометричну або нестехіометричну кількість розчинника, зв'язаного нековалентними міжмолекулярними силами. Якщо розчинником є вода, сольват являє собою гідрат. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «проліки» означає похідне сполуки, яке може зазнавати гідролізу, окислення або інших хімічних реакцій в біологічних умовах (in vitro або in vivo), утворюючи необхідну сполуку. Приклади проліків включають, не обмежуючись вказаними, сполуки, які містять фрагменти, що біологічно гідролізуються, наприклад, аналоги амідів, що біологічно гідролізуються, складних ефірів, що біологічно гідролізуються, карбаматів, що біологічно гідролізуються, карбонатів, що біологічно гідролізуються, уреїдів, що біологічно гідролізуються, і фосфатів, що біологічно гідролізуються. Інші приклади проліків включають сполуки, які містять фрагменти -NO, -NO2, -ONO або -ONO2. Проліки, як правило, можна отримати із застосуванням добре відомих методик, наприклад, описаних в Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred Е. Wolff ed., 5th ed. 1995) і Design of Prodrugs (Н. Bundgaard ed., Elselvier, New York 1985). 2 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У даному описі, якщо не вказане інше, терміни «карбамат, що біологічно гідролізується», «карбонат, що біологічно гідролізується», «уреїд, що біологічно гідролізується» і «фосфат, що біологічно гідролізується» означають, відповідно, карбамат, карбонат, уреїд і фосфат сполуки, які або 1) не заважають прояву біологічної активності сполуки, але здатні надавати сполуці сприятливих властивостей in vivo, як, наприклад, поглинання, тривалість дії або прискорений початок дії; або 2) біологічно неактивні, але перетворюються in vivo в біологічно активні сполуки. Приклади карбаматів, що біологічно гідролізуються, включають, не обмежуючись цим, похідні нижчих алкіламінів, заміщених етилендіамінів, амінокислот, гідроксіалкіламінів, гетероциклічних і гетероароматичних амінів і поліефірамінів. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «стереоізомер» охоплює всі енантіомерно/стереомерно чисті і енантіомерно/стереомерно збагачені сполуки, запропоновані в даному винаході. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни «стереомерно чистий» або «енантіомерно чистий» означають, що сполука містить один стереоізомер і в основному вільна від іншого стереоізомера або енантіомера. Наприклад, сполука є стереомерно або енантіомерно чистою, якщо сполука містить 80%, 90% або 95% або більше одного стереоізомера і 20%, 10% або 5%, або менше іншого стереоізомера. У деяких випадках сполука за даним винаходом вважається оптично активною або стереомерно/енантіомерно чистою (тобто знаходиться в основному в Rформі або в основному в S-формі) відносно хірального центра, якщо ee (енантіомерний надлишок) відносно даного хірального центра становить приблизно 80% або більше, переважно 90% або більше відносно цього хірального центра, і більш переважно 95% відносно цього хірального центра. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «стереомерно збагачений» або «енантіомерно збагачений» охоплює рацемічні суміші, а також інші суміші стереоізомерів сполук за даним винаходом (наприклад, R/S=30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 і 70/30). У даному описі, якщо не вказане інше, терміни «лікувати» і «лікування» передбачають дію, яка здійснюється, якщо пацієнт страждає від певного захворювання або розладу, і зменшує тяжкість захворювання або розладу, або затримує або сповільнює прогресування захворювання або розладу. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни «попереджати», «запобігання» і «профілактика» передбачають дію, яка здійснюється перед тим, як пацієнт починає страждати від певного захворювання або розладу, і пригнічує або зменшує тяжкість захворювання або розладу. У даному описі, якщо не вказане інше, терміни «супроводжувати» і «супровід» охоплюють профілактику рецидиву певного захворювання або розладу у пацієнта, який вже страждав від захворювання і/або розладу, і/або продовження часу, протягом якого у пацієнта, який страждав на захворювання або розлад, продовжується ремісія. Ці терміни охоплюють модулювання порогу, розвитку і/або тривалості захворювання або розладу, або зміна характеру реакції пацієнта на захворювання або розлад. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «терапевтично ефективна кількість» сполуки стосується кількості, достатньої для досягнення терапевтичного ефекту при лікуванні або супроводі захворювання або стану, або для відстрочки, або мінімізації одного або декількох симптомів, пов'язаних з цим захворюванням або станом. Терапевтично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, що застосовується індивідуально або в комбінації з іншими видами терапії, яка забезпечує досягнення сприятливого терапевтичного результату при лікуванні або супроводі захворювання або стану. Термін «терапевтично ефективна кількість» може охоплювати кількість, яка поліпшує загальні результати лікування, зменшує або купує симптоми або причини захворювання або розладу, або збільшує терапевтичну ефективність іншого терапевтичного засобу. У даному описі, якщо не вказане інше, термін «профілактично ефективна кількість» сполуки стосується кількості сполуки, достатньої для попередження захворювання або стану, або одного або декількох симптомів, пов'язаних із захворюванням або станом, або для запобігання рецидиву захворювання або стану. Профілактично ефективна кількість сполуки означає кількість терапевтичного засобу, що застосовується індивідуально або в комбінації з іншими засобами, яка забезпечує сприятливий профілактичний результат при попередженні захворювання. Термін «профілактично ефективна кількість» може охоплювати кількість, яка поліпшує загальний результат профілактики або посилює профілактичну ефективність іншого профілактичного засобу. 60 3 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 4.2 Модулятори PDE4 Сполуки за даним винаходом включають рацемічні, стереомерно чисті і стереомерно збагачені модулятори PDE4, стереомерно і енантіомерно чисті сполуки, які мають здатність селективно інгібувати активність цитокінів, а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, стереоізомери, клатрати і проліки. У деяких варіантах здійснення сполуки є відомими модуляторами PDE4 корпорації Celgene Corporation, NJ. Приклади модуляторів PDE4 включають, не обмежуючись цим, циклічні іміди, розкриті в патентах США №№ 5605914 і 5463063; циклоалкіл аміди і циклоалкіл нітрили, розкриті в патентах США №№ 5728844, 5728845, 5968945, 6180644 і 6518281; ариламіди (одним з варіантів здійснення яких є, наприклад, N-бензоїл-3-аміно-3-(3',4'-диметоксифеніл)пропанамід), розкриті в патентах США №№ 5801195, 5736570, 6046221 і 6284780; імідо/амідоефіри і спирти (наприклад, 3-фталімідо-3-(3',4'-диметоксифеніл)пропан-1-ол), розкриті в патенті США № 5703098; сукциніміди і малеіміди (наприклад, метил 3-(3',4',5',6'-тетрагідрофталімідо)-3-(3'',4''диметоксифеніл)пропіонат), розкриті в патенті США № 5658940; імідо- і амідозаміщені алкангідроксамові кислоти, розкриті в патенті США № 6214857 і WO 99/06041; заміщені фенетилсульфони, розкриті в патентах США №№ 6011050 і 6020358; фторалкокси-заміщені 1,3-дигідро-ізоіндоліли, розкриті в патенті США № 7173058; заміщені іміди (наприклад, 2фталімідо-3-(3',4'-диметоксифеніл)пропан), розкриті в патенті США № 6429221; заміщені 1,3,4оксадіазоли (наприклад, 2-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-(1,3,4-оксадіазол-2іл)етил]-5-метилізоіндолін-1,3-діон), розкриті в патенті США № 6326388; ціано і карбокси похідні заміщеного стиролу (наприклад, 3,3-біс-(3,4-диметоксифеніл)акрилонітрил), розкриті в патентах США №№ 5929117, 6130226, 6262101 і 6479554; ізоіндолін-1-он і ізоіндолін-1,3-діон, заміщений в 2-положенні α-(3,4-дизаміщений феніл)алкільною групою і в 4- і/або 5-ому положенні азотвмісною групою, розкриті в WO 01/34606 і патенті США № 6667316, наприклад, циклопропіл-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-3-оксоізоіндолін-4іл}карбоксамід, циклопропіл-N-{2-[1(S)-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-3оксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід і циклопропіл-N-{2-[1(R)-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]-3-оксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід; і імідо і амідо заміщені ацилгідроксамові кислоти (наприклад, (3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-етокси-4метоксифеніл)пропаноїламіно)пропаноат), розкриті в WO 01/45702 і патенті США № 6699899. Інші модулятори PDE4 включають дифенілетилени, розкриті в патенті США № 7312241, зміст яких включений в дану заявку у всій повноті за допомогою посилання. Інші модулятори PDE4 включають ізоіндолінові сполуки, розкриті в патентній публікації США № 2006/0025457A1, опублікованій 2 лютого 2006 р., і патенті США № 7244759. Інші специфічні модулятори PDE4 включають 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін1,3-діон і його стереоізомери. (+)-2-[1-(3-Етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4ацетиламіноізоіндолін-1,3-діон був розкритий в WO 03/080049. Повний зміст всіх патентів і заявок на патенти, згаданих в даній заявці, включений в заявку за допомогою посилання. Додаткові модулятори PDE4 належать до сімейства синтезованих хімічних сполук, типові варіанти яких включають 3-(1,3-діоксобензо[f]ізоіндол-2-іл)-3-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)пропіонамід і 3-(1,3-діоксо-4-азаізоіндол-2-іл)-3-(3,4диметоксифеніл)пропіонамід. Інші модулятори PDE4 належать до класу неполіпептидних циклічних амідів, розкритих в патентах США №№ 5698579, 5877200, 6075041 і 6200987 і заявці WO 95/01348, зміст яких включений в дану заявку за допомогою посилання. Типові циклічні аміди включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: n приймає значення 1, 2 або 3; 5 R означає о-фенілен, незаміщений або заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, і галогену; 4 UA 103791 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 R означає (i) феніл або феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, і галогену; (ii) незаміщений бензил або бензил, заміщений 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, і галогену; (iii) нафтил, і (iv) бензилокси; 12 R означає -OH, алкоксигрупу, що містить 1-12 атомів вуглецю, або ; 8 R означає водень або алкіл, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю; і 9 10 10 10 R означає водень, алкіл, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, -COR або -SO2R , де R означає водень, алкіл, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, або феніл. У деяких варіантах здійснення модулятор PDE4 являє собою одну з перерахованих нижче сполук або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрати, клатрат, стереоізомер або проліки: 3-феніл-2-(1-оксоізоіндолін-2-іл)пропіонову кислоту; 3-феніл-2-(1-оксоізоіндолін-2-іл)пропіонамід; 3-феніл-3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)пропіонову кислоту; 3-феніл-3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)пропіонамід; 3-(4-метоксифеніл)-3-(1-оксізоіндолін-іл)пропіонову кислоту; 3-(4-метоксифеніл)-3-(1-оксізоіндолін-іл)пропіонамід; 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(1-оксізоіндолін-2-іл)пропіонову кислоту; 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропіонамід; 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(1-оксізоіндолін-2-іл)пропіонамід; 3-(3,4-діетоксифеніл)-3-(1-оксізоіндолін-іл)пропіонову кислоту; метил 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)пропіонат; 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)пропіонову кислоту; 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-пропокси-4-метоксифеніл)пропіонову кислоту; 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-бутокси-4-метоксифеніл)пропіонову кислоту; 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-пропокси-4-метоксифеніл)пропіонамід; 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-бутокси-4-метоксифеніл)пропіонамід; метил 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-бутокси-4-метоксифеніл)пропіонат, або метил 3-(1-оксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-пропокси-4-метоксифеніл)пропіонат. Інші прийнятні циклічні аміди включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де Z являє собою 40 45 , де: 1 R являє собою двовалентний залишок (i) 3,4-піридин, (ii) піролідину, (iii) імідазолу, (iv) нафталіну, (v) тіофену або (vi) лінійного або розгалуженого алкану, що містить 2-6 атомів вуглецю, незаміщеного або заміщеного фенілом, або фенілом, в свою чергу заміщеним нітро, ціано, трифторметилом, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоїлом, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілом, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупою, що містить 1-10 атомів вуглецю, і галогеном, де два валентні зв'язки вказаного залишку знаходяться у сусідніх циклічних атомів вуглецю; 2 R означає -CO або -SO2; 5 UA 103791 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R означає (i) феніл, заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (ii) піридил, (iii) піроліл; (iv) імідазоліл, (v) нафтил, (vi) тієніл, (vii) хіноліл, (viii) фурил або (ix) індоліл; 4 R означає аланіл, аргініл, гліцил, фенілгліцил, гістидил, лейцил, ізолейцил, лізил, метіоніл, проліл, саркозил, серил, гомосерил, треоніл, тироніл, тирозил, валіл, бензімідол-2-іл, бензоксазол-2-іл, фенілсульфоніл, метилфенілсульфоніл або фенілкарбамоїл; і n приймає значення 1, 2 або 3. Інші прийнятні циклічні аміди включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 5 R означає (i) о-фенілен, незаміщений або заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; або (ii) двовалентний залишок піридин, піролідину, імідазолу, нафталіну або тіофену, де два валентні зв'язки знаходяться у сусідніх циклічних атомів вуглецю; 6 R означає CO-, -CH2- або -SO2-; 7 6 R означає (i) водень, якщо R являє собою -SO2-, (ii) лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю, (iii) піридил, (iv) феніл або феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 110 атомів вуглецю, або галогену; (v) алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, (vi) бензил, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, вибраними з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 110 атомів вуглецю, або галогену; (vii) нафтил; (viii) бензилокси; або (ix) імідазол-4-ілметил; 12 R означає -OH, алкоксигрупу, що містить 1-12 атомів вуглецю, або ; n приймає значення 0, 1, 2 або 3; 8' R означає водень або алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю; і 9' 10 10 10 R означає водень, алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, -COR або -SO2R , де R означає водень, алкіл, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, або феніл. Інші типові іміди включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 7 R означає (i) лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю, (ii) піридил, (iii) феніл або феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 110 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (iv) бензил, незаміщений або заміщений одним-трьома замісниками, вибраними з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-4 атоми вуглецю, або галогену; (v) нафтил; (vi) бензилокси; або (vii) імідазол-4ілметил; 12 R означає -OH, алкоксигрупу, що містить 1-12 атомів вуглецю, -O-CH2-піридил, -О-бензил або 6 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ; де n приймає значення 0, 1, 2 або 3; 8' R означає водень або алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю; і 9' 10 R означає водень, алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, -CH2-піридил, бензил, -COR або 10 10 -SO2R , де R означає водень, алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю, або феніл. Інші модулятори PDE4 включають імідо- і амідозаміщені алкангідроксамові кислоти, розкриті в WO 99/06041 і патенті США № 6214857, обидва вказаних документа включені в дану заявку за допомогою посилання. Приклади цих сполук включають, не обмежуючись цим: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 2 кожний із замісників R і R , незалежно від іншого, являє собою водень, нижчий алкіл, або ж 1 2 R і R спільно і разом із зображеними в формулі атомами вуглецю, з яким зв'язаний кожний з них, являють собою о-фенілен, о-нафтилен або циклогексен-1,2-діїл, незаміщений або заміщений 1-4 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, алкілу, що містить 110 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, і галогену; 3 R означає феніл, заміщений одним-чотирма замісниками, вибраними з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкілтіогрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, бензилокси, циклоалкоксигрупи, що містить 3-6 атомів вуглецю, C4-C6циклоалкіліденметилу, C3-C10-алкіліденметилу, інданілокси і галогену; 4 R означає водень, алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, феніл або бензил; 4' R означає водень або алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю; 5 R означає -CH2-, -CH2-CO-, -SO2-, -S- або -NHCO-; і n приймає значення 0,1 або 2. У деяких варіантах здійснення модулятор PDE4 являє собою одну з перерахованих нижче сполук або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват, гідрати, клатрат, стереоізомер або проліки: 3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідрокси-3-(1-оксоізоіндолініл)пропіонамід; 3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-метокси-3-(1-оксоізоіндолініл)пропіонамід; N-бензилокси-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-фталімідопропіонамід; N-бензилокси-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-(3-нітрофталімідо)пропіонамід; N-бензилокси-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-(1-оксоізоіндолініл)пропіонамід; 3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідрокси-3-фталімідопропіонамід; N-гідрокси-3-(3,4-диметоксифеніл)-3-фталімідопропіонамід; 3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідрокси-3-(3-нітрофталімідо)пропіонамід; N-гідрокси-3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(1-оксоізоіндолініл)пропіонамід; 3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідрокси-3-(4-метилфталімідо)пропіонамід; 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-N-гідрокси-3-фталімідопропіонамід; 3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідрокси-3-(1,3-діоксо-2,3-дигідро-1H-бензо[f]ізоіндол-2іл)пропіонамід; N-гідрокси-3-{3-(2-пропокси)-4-метоксифеніл}-3-фталімідопропіонамід; 3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-(3,6-дифторфталімідо)-N-гідроксипропіонамід; 3-(4-амінофталімідо)-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідроксипропіонамід; 3-(3-амінофталімідо)-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідроксипропіонамід; 3-(3-ацетамідофталімідо)-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N-гідроксипропіонамід; N-гідрокси-3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(1-оксоізоіндолініл)пропіонамід; 3-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-N-гідрокси-3-(1-оксоізоіндолініл)пропіонамід, або N-бензилокси-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-(3-нітрофталімідо)пропіонамід. 7 UA 103791 C2 Інші модулятори PDE4 включають заміщені фенетилсульфони, які заміщені по фенільній групі оксоізоіндиновою групою. Приклади таких сполук включають, не обмежуючись цим, сполуки, розкриті в патенті США № 6020358, який включений в дану заявку за допомогою посилання, і стосується наступних сполук: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 а також їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів, клатратів, стереоізомерів і проліків, де: атом вуглецю, позначений символом *, є центром хіральності; 1 2 3 4 Y означає С=О, CH2, SO2 або CH2C=О; кожний з R , R , R і R незалежно від інших є воднем, галогеном, алкілом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкоксигрупою, що містить 8 9 1 2 3 4 від 1 до 4 атомів вуглецю, нітро, ціано, гідрокси або -NR R ; або два будь-яких з R , R , R і R , що знаходяться у сусідніх атомів вуглецю, спільно із зображеним феніленовим циклом, являють собою нафтиліден; 5 6 кожний з фрагментів R і R незалежно від іншого є воднем, алкілом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкоксигрупою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, ціано або циклоалкоксигрупою, що містить до 18 атомів вуглецю; 7 8' 9' R означає гідрокси, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, феніл, бензил або NR R ; 8 9 кожний з R і R незалежно від іншого є воднем, алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, 8 9 10 10 фенілом або бензилом, або один з R і R являє собою водень, і інший є -COR або -SO2R , 8 9 або ж R і R спільно являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або 1 1 CH2CH2X CH2CH2-, де X означає -O-, -S- або -NH-; і 8' 9' кожний з R і R незалежно від іншого є воднем, алкілом, що містить 1-8 атомів вуглецю, 8' 9' 10' 10' фенілом або бензилом, або один з R і R являє собою водень, і інший є -COR або -SO2R , 8' 9' або ж R і R спільно являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен або 2 2 CH2CH2X CH2CH2-, де X означає -O-,-S- або -NH-. Потрібно розуміти, що хоч описані вище сполуки для зручності іменуються 7 8' 9' фенетилсульфонами, вони включають сульфонаміди, якщо R являє собою NR R . У деяких варіантах здійснення ці сполуки являють собою такі сполуки, в яких Y означає С=О або CH2. 1 2 В інших варіантах здійснення ці сполуки являють собою такі сполуки, в яких кожний з R , R , 3 4 R і R незалежно від інших є воднем, галогеном, метилом, етилом, метокси, етокси, нітро, 8 9 8 9 ціано, гідрокси або -NR R , де кожний з R і R незалежно від іншого являє собою водень або 8 9 метил, або ж один з R і R є воднем, і інший являє собою групу -COCH3. 1 2 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких один із замісників R , R , 3 4 1 2 3 4 R і R являє собою -NH2, і інші замісники з R , R , R і R є атомами водню. 1 2 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких один із замісників R , R , 3 4 1 2 3 4 R і R являє собою -NHCOCH3, і інші замісники з числа R , R , R і R є атомами водню. 1 2 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких один із замісників R , R , 3 4 1 2 3 4 R і R являє собою -N(СH3)2, і інші замісники з числа R , R , R і R є атомами водню. 1 2 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких один із замісників R , R , 3 4 1 2 3 4 R і R є метилом, і інші замісники з числа R , R , R і R є атомами водню. 1 2 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких один із замісників R , R , 3 4 1 2 3 4 R і R є атомом фтору, і інші замісники з числа R , R , R і R є атомами водню. 5 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких кожний із замісників R і 6 R незалежно від інших є воднем, метилом, етилом, пропілом, метокси, етокси, пропокси, циклопентокси або циклогексокси. 5 6 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких R означає метокси і R означає моноциклоалкокси, поліциклоалкокси і бензоциклоалкокси. 5 6 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких R означає метокси і R означає етокси. 8 UA 103791 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких R означає гідрокси, 8' 9' 8' 9' метил, етил, феніл, бензил або NR R , де кожний з R і R незалежно від іншого є воднем або метилом. 7 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких R означає метил, етил, 8' 9' 8' 9' феніл, бензил або NR R , де кожний з R і R незалежно від іншого є воднем або метилом. 7 В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких R являє собою метил. 7 8' 9' В інших варіантах здійснення сполуки є такими сполуками, в яких R означає NR R , де 8' 9' кожний з R і R незалежно від іншого є воднем або метилом. Інші модулятори PDE4 включають фторалкокси-заміщені 1,3-дигідроізоіндольні сполуки, розкриті в патенті США № 7173058, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Типові сполуки включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: Y означає -С(О)-, -CH2-, -CH2C(О)-, С(О)CH2- або SO2; 3 Z означає Н, -C(О)R , -(C0-1-алкіл)-SO2-(С1-4алкіл), -C1-8-алкіл, -CH2OH, CH2(О)(C1-8-алкіл) або -CN; 1 2 кожний із замісників R і R незалежно являє собою -CHF2, -C1-8-алкіл, -C3-18-циклоалкіл або 1 2 (С1-10-алкіл)(C3-18-циклоалкіл), і, щонайменше, один із замісників R і R являє собою -CHF2; 3 4 5 R являє собою -NR R , -алкіл, -OH, -O-алкіл, феніл, бензил, заміщений феніл або заміщений бензил; 4 5 6 кожний із замісників R і R незалежно являє собою -Н, -C1-8-алкіл, -OH, -OC(О)R ; 6 R означає -C1-8-алкіл, -аміно(C1-8-алкіл), -феніл, -бензил або -арил; кожний із замісників X1, X2, X3 і X4 незалежно являє собою -Н, галоген, -нітро, -NH2, -CF3, -C17 8 8 6-алкіл, -(С0-4-алкіл)-(C3-6-циклоалкіл), -(С0-4-алкіл)-NR R , -(С0-4-алкіл)-N(Н)С(О)-(R ), -(С0-4-алкіл)7 8 7 8 8 N(Н)С(О)N(R R ), -(С0-4-алкіл)-N(Н)С(О)О(R R ), -(С0-4-алкіл)-OR , -(С0-4-алкіл)імідазоліл, -(С0-4алкіл)піроліл, -(С0-4-алкіл)оксадіазоліл або -(С0-4-алкіл)триазоліл, або два замісники з числа X1, X2, X3 і X4 можуть бути об'єднані один з одним з утворенням циклоалкілу або гетероциклоалкілу (наприклад, X1 і X2, X2 і X3, X3 і X4, X1 і X3, X2 і X4 або X1 і X4 можуть утворювати 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл, який може бути ароматичним, що приводить до утворення біциклічної системи з ізоіндолільним циклом); і 7 8 кожний із замісників R і R незалежно являє собою Н, C1-9-алкіл, C3-6-циклоалкіл, (C1-6-алкіл)7 8 8 (C3-6-циклоалкіл), (C1-6-алкіл)-N(R R ), (C1-6-алкіл)-OR , феніл, бензил або арил. Інші модулятори PDE4 включають енантіомерно чисті сполуки, розкриті в патенті США № 6962940; міжнародних патентних публікаціях №№ WO 2003/080048 і WO 2003/080049; патенті США № 7312241, виданому G. Muller і співавторам; і патентній публікації США № 2004/0167199A1, опублікованій 26 серпня 2004 р., причому всі перераховані джерела включені в дану заявку за допомогою посилання. У деяких варіантах здійснення сполука є енантіомером 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-ацетиламіноізоіндолін-1,3-діону і енантіомером 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропіонаміду. У деяких варіантах здійснення модулятори PDE4, запропоновані в даному винаході, являють собою 3-(3,4-диметоксифеніл)-3-(1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропіонамід і {2-[1-(3етокси-4-метоксифеніл)-2-метансульфонілетил]-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4-іл}амід циклопропанкарбонової кислоти, які можна придбати у Celgene Corp., Warren, NJ. 3-(3,4Диметоксифеніл)-3-(1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропіонамід має наступну хімічну структуру: 9 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, циклоалкіламіди і циклоалкілнітрили, розкриті в патентах США №№ 5728844, 5728845, 5968945, 6180644 і 6518281 і WO 97/08143 і WO 97/23457, всі вказані джерела включені в дану заявку за допомогою посилання. Типові приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 2 3 один із замісників R і R являє собою R -X- і інший є воднем, нітро, ціано, трифторметилом, карбо(нижчою)алкоксигрупою, ацетилом, карбомоїлом, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, 3 нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном або R -X-; 3 R є моноциклоалкілом, біциклоалкілом або бензоциклоалкілом, що включає до 18 атомів вуглецю; X є зв'язком вуглець-вуглець, фрагментом -CH2- або -О-; 5 R означає (i) о-фенілен, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбо(нижчої)алкоксигрупи, ацетилу або карбамоїлу, незаміщеного або заміщеного нижчим алкілом, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, (нижчий алкіл)аміно, (нижчий ацил)аміно або нижчої алкоксигрупи; (ii) віцинально двовалентний залишок піридин, піролідин, імідазол, нафталін або тіофен, де дві валентні зв'язки знаходяться у віцинальних атомів вуглецю в циклі; (iii) віцинально двовалентний циклоалкіл або циклоалкеніл, що містить 4-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбо(нижчої)алкоксигрупи, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, (нижчий алкіл)аміно, нижчого алкілу, нижчої алкоксигрупи або фенілу; (iv) вінілен, заміщений двома нижчими алкілами; або (v) етилен, незаміщений або заміщений одним або двома нижчими алкілами; 6 R означає -CO-, -CH2- або -CH2CO-; 8 Y означає -COZ, -CN, -OR , нижчий алкіл або арил; 9 9 Z означає -NH2, -OH, -NHR, -R або -OR ; 8 R означає водень або нижчий алкіл; 9 R означає нижчий алкіл або бензил; і n приймає значення 0, 1, 2 або 3. 1 2 3 В одному з варіантів здійснення один із замісників R і R являє собою R -X-, і інший є воднем, нітро, ціано, трифторметилом, карбо(нижчою)алкоксигрупою, ацетилом, карбамоїлом, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном або 3 R -X-; 3 R є моноциклоалкілом, що містить до 10 атомів вуглецю, поліциклоалкілом, що містить до 10 атомів вуглецю, або бензоциклоалкілом, що включає до 10 атомів вуглецю; X є -CH2- або -О-; 5 R означає (i) віцинально двовалентний залишок піридину, піролідину, імідазолу, нафталіну або тіофену, де два зв'язки двовалентного залишку знаходяться у віцинальних атомів вуглецю циклу; (ii) віцинально двовалентний циклоалкіл, що містить 4-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, 10 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або фенілу; (iii) дизаміщений вінілен, заміщений нітро, ціано, трифторметилом, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоїлом, карбамоїлом, заміщеним алкілом, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміногрупою, аміногрупою, заміщеною алкілом, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, алкілом, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкоксигрупою, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або галогеном; (iv) етилен, незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, карбамоїлу, заміщеного алкілом, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміногрупи, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю, алкілу, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, або галогену; 6 R означає -CO-, -CH2- або -CH2CO-; 8 Y означає COX, -CN, -OR , алкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або арил; 9 9 X означає -NH2, -OH, -NHR, -R , -OR або алкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю; 8 R означає водень або нижчий алкіл; 9 R означає алкіл або бензил; і n приймає значення 0, 1, 2 або 3. 1 2 3 В іншому варіанті здійснення один із замісників R і R являє собою R -X-, і інший є воднем, нітро, ціано, трифторметилом, карбо(нижчою)алкоксигрупою, ацетилом, карбомоїлом, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, нижчим алкілом, нижчою алкоксигрупою, галогеном, 3 HF2CO, F3CO або R -X-; 3 R є моноциклоалкілом, біциклоалкілом, бензоциклоалкілом, що включає до 18 атомів вуглецю, тетрагідропіраном або тетрагідрофураном; X є зв'язком вуглець-вуглець, -CH2-, -О- або -N=; 5 R означає (i) о-фенілен, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбо(нижчої)алкоксигрупи, ацетилу або карбамоїлу, незаміщеного або заміщеного нижчим алкілом, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, (нижчий алкіл)аміно, (нижчий ацил)аміно або нижчою алкоксигрупою; (ii) віцинально двовалентний залишок піридину, піролідину, імідазолу, нафталіну або тіофену, де дві валентні зв'язки знаходяться у віцинальних атомів вуглецю в циклі; (iii) віцинально двовалентний циклоалкіл або циклоалкеніл, що містить 4-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або великою кількістю замісників, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбо(нижчої)алкоксигрупи, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, (нижчий алкіл)аміно, нижчого алкілу, нижчої алкоксигрупи або фенілу; (iv) вінілен, заміщений двома нижчими алкілами; або (v) етилен, незаміщений або заміщений одним або двома нижчими алкілами; 6 R означає -CO-, -CH2- або -CH2CO-; 8 Y означає COX, -CN, -OR , алкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або арил; 9 9 X означає -NH2, -OH, -NHR, -R , -OR або алкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю; 8 R означає водень або нижчий алкіл; 9 R означає алкіл або бензил; і n приймає значення 0, 1, 2 або 3. Інші приклади сполук включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: Y означає -CN або CO(CH2)mCH3; m приймає значення 0, 1, 2 або 3; 5 R означає (i) о-фенілен, незаміщений або заміщений 1-3 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, карбамоїлу, заміщеного алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміногрупи, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить від 1 до 4 атомів 11 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вуглецю, або галогену; (ii) двовалентний залишок піридину, піролідину, імідазолу, нафталіну або тіофену, де два валентні зв'язки знаходяться у сусідніх атомів вуглецю циклу; (iii) двовалентний циклоалкіл, що містить 4-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від іншого вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, фенілу або галогену; (iv) дизаміщений вінілен, заміщений нітро, ціано, трифторметилом, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоїлом, карбамоїлом, заміщеним алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупою, заміщеною алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкілом, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-4 атоми вуглецю або галогеном; або (v) етилен, незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, карбамоїлу, заміщеного алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-4 атоми вуглецю, або галогену; 6 R означає -CO-, -CH2-, -CH2CO- або -SO2-; 7 R означає (i) лінійний або розгалужений алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю; (ii) циклічний або біциклічний алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю; (iii) піридил; (iv) феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, лінійного, розгалуженого, циклічного або біциклічного алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, лінійної, розгалуженої, циклічної або біциклічної алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, групи CH2R, де R є циклічним або біциклічним алкілом, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (v) бензил, заміщений одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (vi) нафтил; або (vii) бензилокси; і n приймає значення 0, 1, 2 або 3. В іншому варіанті здійснення модулятори PDE4 включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 5 R означає (i) двовалентний залишок піридину, піролідину, імідазолу, нафталіну або тіофену, де два валентні зв'язки знаходяться у сусідніх атомів вуглецю циклу; (ii) двовалентний циклоалкіл, що містить 4-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від іншого вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, фенілу або галогену; (iii) дизаміщений вінілен, заміщений нітро, ціано, трифторметилом, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилом, карбамоїлом, карбамоїлом, заміщеним алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупою, заміщеною алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкілом, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупою, що містить 1-4 атоми вуглецю, або галогеном; або (iv) етилен, незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, карбамоїлу, заміщеного алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-4 атоми вуглецю, або галогену; 6 R означає -CO-, -CH2-, -CH2CO- або -SO2-; 7 R означає (i) циклічний або біциклічний алкіл, що містить 4-12 атоми вуглецю; (ii) піридил; (iii) феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, 12 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, лінійного, розгалуженого, циклічного або біциклічного алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, лінійної, розгалуженої, циклічної або біциклічної алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, групи CH2R, де R є циклічним або біциклічним алкілом, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (iv) бензил, заміщений одним-трьома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (v) нафтил, або (vi) бензилокси; і 8 Y означає -COX, -CN, -OR , алкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, або арил; 9 9 X означає -NH2, -OH, -NHR, -R , -OR або алкіл, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю; 8 R означає водень або нижчу алкіл; 9 R означає алкіл або бензил; і n приймає значення 0, 1, 2 або 3. Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, ариламіди (наприклад, одним з варіантів здійснення є N-бензоїл-3-аміно-3-(3',4'-диметоксифеніл)пропанамід), розкриті в патентах США №№ 5801195, 5736570, 6046221 і 6284780, кожний з яких включений в дану заявку за допомогою посилання. Типові сполуки включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: Ar означає (i) лінійний, розгалужений або циклічний незаміщений алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю; (ii) лінійний, розгалужений або циклічний заміщений алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю; (iii) феніл; (iv) феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (v) гетероцикл; або (vi) гетероцикл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 110 атомів вуглецю, або галогену; R означає Н, алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, CH2OH, CH2CH2OH або CH2COZ, де Z 1 1 являє собою алкоксигрупу, що містить 1-10 атомів вуглецю, бензилокси або NHR , де R є Н або алкілом, що містить 1-10 атомів вуглецю; і Y означає i) феніл або гетероцикл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; або ii) нафтил. Інші приклади сполук включають сполуки формули; і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: Ar означає 3,4-дизаміщений феніл, де кожний замісник незалежно від інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 110 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, і галогену; Z означає алкоксигрупу, що містить 1-10 атомів вуглецю, бензилокси, аміно або алкіламіногрупу, що містить 1-10 атомів вуглецю; і Y означає i) феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, і галогену; або ii) нафтил. 13 UA 103791 C2 Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, імідо/амідо ефір і спирти (наприклад, 3-фталімідо-3-(3',4'-диметоксифеніл)пропан-1-ол), розкриті в патенті США № 5703098, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 R означає (i) лінійний, розгалужений або циклічний незаміщений алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю; (ii) лінійний, розгалужений або циклічний заміщений алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю; (iii) феніл; або (iv) феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, ациламіно, алкіламіно, ді(алкіл)аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, циклоалкілу, що містить 3-10 атомів вуглецю, біциклоалкілу, що містить 5-12 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, циклоалкоксигрупи, що містить 3-10 атомів вуглецю, біциклоалкоксигрупи, що містить 5-12 атомів вуглецю, і галогену; 2 R означає водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, бензил, піридилметил або алкоксиметил; 3 R означає (i) етилен, (ii) вінілен, (iii) розгалужений алкілен, що містить 3-10 атомів вуглецю, (iv) розгалужений алкенілен, що містить 3-10 атомів вуглецю, (v) циклоалкілен, що містить 4-9 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, аміногрупи, заміщеної ацилом, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-12 атомів вуглецю, і галогену, (vi) циклоалкенілен, що містить 4-9 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, аміногрупи, заміщеної ацилом, що містить 16 атомів вуглецю, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-12 атомів вуглецю, і галогену, (vii) о-фенілен, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить 1-6 атомів вуглецю, аміногрупи, заміщеної ацилом, що містить 1-6 атомів вуглецю, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-12 атомів вуглецю, і галогену, (viii) нафтил, або (ix) піридил; 4 R означає -CX-, -CH2- або -CH2CX-; X означає О або S; і n приймає значення 0, 1, 2 або 3. Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, сукциніміди і малеіміди (наприклад, метил 3-(3',4',5',6'-тетрагідрофталімідо)-3-(3’,4’-диметоксифеніл)пропіонат), розкриті в патенті США № 5658940, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 R означає -CH2-, -CH2CO- або -CO-; 2 3 фрагменти R і R спільно являють собою (i) етилен, незаміщений або заміщений алкілом, що містить 1-10 атомів вуглецю, або фенілом, (ii) вінілен, заміщений двома замісниками, кожний з яких незалежно від іншого вибраний з групи, що складається з алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, і фенілу, або (iii) двовалентний циклоалкіл, що містить 5-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від 14 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, незаміщеного або заміщеного алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, норборнілу, фенілу або галогену; 4 R означає (i) лінійний або розгалужений незаміщений алкіл, що містить 4-8 атомів вуглецю, (ii) циклоалкіл або біциклоалкіл, що містить 5-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з групи, що складаєтьсяз нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, розгалуженого, лінійного або циклічного алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, фенілу або галогену, (iii) феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, циклоалкілу або біциклоалкілу, що містить 3-10 атомів вуглецю, циклоалкокси або біциклоалкоксигрупи, що містить 3-10 атомів вуглецю, фенілу або галогену, (iv) піридин або піролідин, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, фенілу або галогену; і 5 R означає -COX, -CN, -CH2COX, алкіл, що містить 1-5 атомів вуглецю, арил, -CH2OR, CH2арил або -CH2OH, 6 де X означає NH2, OH, NHR або OR , де R є нижчим алкілом; і 6 де R є алкілом або бензилом. Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, заміщені іміди (наприклад, 2фталімідо-3-(3',4'-диметоксифеніл)пропан), розкриті в патенті США № 6429221, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 R означає (i) лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю, (ii) феніл або феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, лінійного або розгалуженого алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; (iii) бензил або бензил, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; або (iv) Y-Ph, де Y являє собою лінійний, розгалужений або циклічний алкіл, що містить 1-12 атомів вуглецю, і Ph означає феніл або феніл, заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно від інших вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкілу, що містить 110 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або галогену; 2 R означає Н, розгалужений або нерозгалужений алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, феніл, піридил, гетероцикл, -CH2-арил або -CH2-гетероцикл; 3 R означає i) етилен, ii) вінілен, iii) розгалужений алкілен, що містить 3-10 атомів вуглецю, iv) розгалужений алкенілен, що містить 3-10 атомів вуглецю, v) циклоалкілен, що містить 4-9 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-4 атоми вуглецю, або галогену, vi) циклоалкенілен, що містить 4-9 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких 15 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-4 атоми вуглецю, або галогену, або vii) о-фенілен, незаміщений або заміщений 1-2 замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-4 атоми вуглецю, або галогену; і 4 R означає -CX або -CH2-; X означає О або S. Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, заміщені 1,3,4-оксадіазоли (наприклад, 2-[1-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)-2-(1,3,4-оксадіазол-2-іл)етил]-5метилізоіндолін-1,3-діон), розкриті в патенті США № 6326388, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: атом вуглецю, позначений символом *, є центром хіральності; Y означає С=О, CH2, SO2 або CH2C=О; X означає водень або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю; 1 2 3 4 кожний із замісників R , R , R і R , незалежно від інших, означає водень, галоген, трифторметил, ацетил, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить 1-4 8 9 8 9 8 9 атоми вуглецю, нітро, ціано, гідрокси, -CH2NR R , -(CH2)2NR R або -NR R , або 1 2 3 4 два будь-яких замісники з числа R , R , R і R , що знаходяться у сусідніх атомів вуглецю, спільно із зображеним бензольним кільцем, являють собою нафтиліден, хінолін, хіноксалін, бензімідазол, бензодіоксол або 2-гідроксибензімідазол; 5 6 кожний із замісників R і R , незалежно від іншого, являє собою водень, алкіл, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, ціано, бензоциклоалкокси, циклоалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю, біциклоалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю, трициклоалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю, або циклоалкілалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю; 8 9 кожний із замісників R і R , незалежно від іншого, являє собою водень, лінійний або розгалужений алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, феніл, бензил, піридил, піридилметил, або 8 9 10 10 8 9 один із замісників R і R є воднем, і інший - групою -COR або SO2R , або ж замісники R і R спільно являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, -CH=NCH=CH- або 1 1 CH2CH2X CH2CH2-, де X означає -O-, -S- або -NH-; 10 R означає водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл, циклоалкілметил, що 11 12 містить до 6 атомів вуглецю, феніл, піридил, бензил, імідазолілметил, піридилметил, NR R , 14 15 11 12 CH2R R або NR R ; 14 15 де R і R незалежно один від одного означають водень, метил, етил або пропіл; і 11 12 де R і R незалежно один від одного означають водень, алкіл, що містить від 1 до 8 атомів вуглецю, феніл або бензил. У деяких варіантах здійснення сполуки включають сполуки формули: 16 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: атом вуглецю, позначений символом *, є центром хіральності; Y означає С=О, CH2, SO2 або CH2C=О; X означає водень або алкіл, що містить 1-4 атоми вуглецю; 1 2 3 4 (i) кожний із замісників R , R , R і R , незалежно від інших, означає водень, галоген, трифторметил, ацетил, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить 1-4 8 9 8 9 8 9 атоми вуглецю, нітро, ціано, гідрокси, -CH2NR R , -(CH2)2NR R або -NR R або 1 2 3 4 (ii) два будь-яких замісники з числа R , R , R і R , що знаходяться у сусідніх атомів вуглецю, спільно із зображеним бензольним кільцем, до якого вони приєднані, являють собою нафтиліден, хінолін, хіноксалін, бензімідазол, бензодіоксол або 2-гідроксибензімідазол; 5 6 кожний із замісників R і R , незалежно від іншого, являє собою водень, алкіл, що містить від 1-4 атоми вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1-6 атомів вуглецю, ціано, бензоциклоалкокси, циклоалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю, біциклоалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю, трициклоалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю, або циклоалкілалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю; 8 9 (i) кожний із замісників R і R , незалежно від іншого, являє собою водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, феніл, бензил, піридил, піридилметил, або 8 9 10 10 10 (ii) один із замісників R і R є воднем, і інший - групою -COR або -SO2R , де R означає водень, алкіл, що містить 1-8 атомів вуглецю, циклоалкіл, циклоалкілметил, що містить до 6 11 12 атомів вуглецю, феніл, піридил, бензил, імідазолілметил, піридилметил, NR R або 14 15 11 12 CH2NR R , де R і R незалежно один від одного означають водень, алкіл, що містить від 1 14 15 до 8 атомів вуглецю, феніл або бензил, і R і R незалежно один від одного означають водень, метил, етил або пропіл; або 8 9 (iii) замісники R і R спільно являють собою тетраметилен, пентаметилен, гексаметилен, 1 1 CH=NCH=CH- або -CH2CH2X CH2CH2-, де X означає -O-, -S- або -NH-. Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, ціано- і карбокси-похідні заміщеного стиролу (наприклад, 3,3-біс-(3,4-диметоксифеніл)акрилонітрил), розкриті в патентах США №№ 5929117, 6130226, 6262101 і 6479554, кожний з яких включений в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 (a) X означає -О- або -(CnH2n)-, де n набуває значення 0, 1, 2 або 3, і R є алкілом, що містить 1-10 атомів вуглецю, моноциклоалкілом, що містить до 10 атоміввуглецю, поліциклоалкілом, що містить до 10 атомів вуглецю, або бензоциклоалкілом, що містить до 10 атомів вуглецю, або 1 (b) X означає -CH=, і R є алкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю, моноциклоалкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю, або біциклоалкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю; 2 R означає водень, нітро, ціано, трифторметил, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоїл, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, нижчий алкіл, нижчий алкіліденметил, нижчу алкоксигрупу або галоген; 3 R означає (i) феніл, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, карбамоїлу, заміщеного алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкілу, що містить до 10 атомів вуглецю, циклоалкілу, що містить до 10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить до 10 атомів вуглецю, циклоалкоксигрупи, що містить до 10 атомів вуглецю, алкіліденметилу, що містить до 10 атомів вуглецю, циклоалкіліденметилу, що містить до 10 атомів вуглецю, фенілу або метилендіоксигрупи; (ii) піридин, заміщений піридин, піролідин, імідазол, нафталін або тіофен; (iii) циклоалкіл, що містить 4-10 атомів вуглецю, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, фенілу; 17 UA 103791 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 5 4 5 кожний із замісників R і R індивідуально являє собою водень, або ж R і R спільно означають зв'язок вуглець-вуглець; Y означає -COZ, -CN або нижчий алкіл, що містить 1-5 атомів вуглецю; 6 6 7 7 6 7 Z означає OH, -NR R , -R або -OR ; R являє собою водень або нижчий алкіл; R є алкілом або бензилом. У деяких варіантах здійснення модулятори PDE4 включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 (a) X означає -О- або -(CnH2n)-, де n приймає значення 0, 1, 2 або 3, і R означає алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, моноциклоалкіл, що містить до 10 атомів вуглецю, поліциклоалкіл, що містить до 10 атомів вуглецю, або бензоциклоалкіл, що містить до 10 атомів вуглецю, або 1 (b) X означає -CH=, і R є алкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю, моноциклоалкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю, або біциклоалкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю; 2 R означає водень, нітро, ціано, трифторметил, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоїл, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, нижчий алкіл, нижчий алкіліденметил, нижчу алкоксигрупу або галоген; 3 R означає піролідин, імідазол або тіофен, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю, або фенілу; 4 5 4 5 кожний із замісників R і R індивідуально являє собою водень, або ж R і R спільно означають зв'язок вуглець-вуглець; Y означає -COZ, -CN або нижчий алкіл, що містить 1-5 атомів вуглецю; 6 6 7 7 6 7 Z означає -OH, -NR R , -R або -OR ; R являє собою водень або нижчий алкіл; R є алкілом або бензилом. У деяких варіантах здійснення винахід стосується сполук формули: і їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів, клатратів, стереоізомерів і проліків, де: 1 (a) X означає -О- або -(CnH2n)-, де n набуває значень 0, 1, 2 або 3, і R означає алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, моноциклоалкіл, що містить до 10 атомів вуглецю, поліциклоалкіл, що містить до 10 атомів вуглецю, або бензоциклоалкіл, що містить до 10 атомів вуглецю, або 1 (b) X означає -CH=, і R є алкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю, або моноциклоалкіліденом, що містить до 10 атомів вуглецю; 2 R означає водень, нітро, ціано, трифторметил, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоїл, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, нижчий алкіл, нижчу алкоксигрупу або галоген; і 3 R означає (i) феніл або нафтил, незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу або карбамоїлу, заміщеного алкілом, що містить 1-3 атоми вуглецю, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, аміногрупи, заміщеної алкілом, що містить від 1 до 5 атомів вуглецю, алкоксигрупи або циклоалкоксигрупи, що містить до 10 атомів вуглецю; або (ii) циклоалкіл, що містить 4-10 атомів вуглецю, 18 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 незаміщений або заміщений одним або декількома замісниками, кожний з яких незалежно вибраний з групи, що складається з нітро, ціано, галогену, трифторметилу, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетилу, карбамоїлу, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, заміщеної аміногрупи, алкілу, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупи, що містить 1-10 атомів вуглецю, або фенілу. В одному з варіантів здійснення сполука має формулу: Інші модулятори PDE4 включають, не обмежуючись цим, ізоіндолін-1-он і ізоіндолін-1,3діон, заміщений у 2-ому положенні α-(3,4-дизаміщеною феніл)алкільною групою, і в 4-ому і/або 5-ому положенні азотвмісною групою, розкриті в WO 01/34606 і патенті США № 6667316, причому вказані документи включені в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: один з X і X' являє собою =С=О або =SO 2 і інший з X і X' являє собою =С=О, =CH2, =SO2 або =CH2C=О; n приймає значення 1, 2 або 3; 1 2 кожний із замісників R і R незалежно означає (C1-C4)алкіл, (C1-C4)алкокси, ціано, (C3C18)циклоалкіл, (C3-C18)циклоалкокси або (C3-C18)циклоалкілметокси; 3 R означає SO2-Y, COZ, CN або (C1-C6)гідроксіалкіл, де: Y являє собою (C1-C6)алкіл, бензил або феніл; 6 7 Z означає -NR R , (C1-C6)алкіл, бензил або феніл; 6 R означає Н, (C1-C4)алкіл, (C3-C18)циклоалкіл, (C2-C5)алканоїл, бензил або феніл, кожний з яких може бути необов'язково заміщений галогеном, аміно або (C1-C4)алкіламіно; 7 R означає Н або (C1-C4)алкіл; 4 5 8 8 8 R і R спільно утворюють -NH-CH2-R -, -NH-CO-R - або -N=CH-R -, де: 8 R означає CH2, О, NH, CH=CH, -CH=N або N=CH; або 4 5 4 5 один із замісників R і R являє собою Н, і інший замісник з числа R і R є імідазолілом, піролілом, оксадіазолілом, триазолілом або структурою формули (А): де: z приймає значення 0 або 1; 9 R означає: Н; (C1-C4)алкіл, (C3-C18)циклоалкіл, (C2-C5)алканоїл або (C4-C6)циклоалканоїл, необов'язково заміщений галогеном, аміно, (C1-C4)алкіламіно або (C1-C4)діалкіламіно; феніл; бензил; бензоїл; (C2-C5)алкоксикарбоніл; (C3-C5)алкоксіалкілкарбоніл; N-морфолінокарбоніл; карбамоїл; N-заміщений карбамоїл, заміщений (C1-C4)алкілом; або метилсульфоніл; і 10 R означає Н, (C1-C4)алкіл, метилсульфоніл або (C3-C5)алкоксіалкілкарбоніл; або 19 UA 103791 C2 9 5 10 R і R спільно утворюють -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- або (C1-C2)алкіліден, необов'язково заміщений аміно, (C1-C4)алкіламіно або (C1-C4)діалкіламіно; або 4 5 обидва замісники R і R є структурами формули (А). 3 В одному з варіантів здійснення z не дорівнює 0, якщо (i) R означає -SO2-Y, -COZ або -CN, і 4 5 9 10 (ii) один із замісників R або R є атомом водню. В іншому варіанті здійснення R і R спільно являють собою -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-N=CH- або (C1-C2)алкіліден, заміщений аміно, (C14 5 C4)алкіламіно або (C1-C4)діалкіламіно. В іншому варіанті здійснення обидва замісники R і R є структурами формули (А). У деяких варіантах здійснення сполуки, що описуються, включають сполуки формул: 10 20 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки. Інші приклади включають, не обмежуючись цим, 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4,5-динітроізоіндолін-1,3-діон; 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4,5-діаміноізоіндолін-1,3-діон; 7-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-3-піроліно[3,4-e]бензімідазол-6,8-діон; 7-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]гідро-3-піроліно[3,4-e]бензімідазол-2,6,8-трион; 2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-3-піроліно[3,4-f]хіноксалін-1,3-діон; циклопропіл-N-{2-[1(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід; 2-хлорN-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; 2аміно-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-1,3-діоксоізоіндолін-4іл}ацетамід; 2-N,N-диметиламіно-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-1,3діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-1,3діоксоізоіндолін-4-іл}-2,2,2-трифторацетамід; N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}метоксикарбоксамід; 4-[1-аза-2(диметиламіно)вініл]-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]ізоіндолін-1,3-діон; 4-[1-аза-2-(диметиламіно)проп-1-еніл]-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]ізоіндолін-1,3-діон; 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4-(5-метил-1,3,4-оксадіазол-2-іл)ізоіндолін-1,3-діон; 2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-піролілізоіндолін-1,3-діон; 4-(амінометил)-2-[1-(3етокси-4-метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]ізоіндолін-1,3-діон; 2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4-(піролілметил)ізоіндолін-1,3-діон; N-{2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-гідроксибутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1R-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-гідроксибутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1R-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1S-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-гідроксибутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1S-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; 4-аміно-2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-гідроксибутил]ізоіндолін-1,3-діон; 4-аміно-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3оксобутил]ізоіндолін-1,3-діон; 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-оксобутил]-4-піролілізоіндолін1,3-діон; 2-хлор-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-оксобутил]-1,3-діоксоізоіндол-4-іл}ацетамід; 2-(диметиламіно)-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-оксобутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4іл}ацетамід; 4-аміно-2-[1R-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-гідроксибутил]ізоіндолін-1,3-діон; 4аміно-2-[1R-(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-оксобутил]ізоіндолін-1,3-діон; 2-[1R-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-4-піролілізоіндолін-1,3-діон; 2-(диметиламіно)-N-{2-[1R-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; циклопентил-N-{2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід; 3(диметиламіно)-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін4-іл}пропанамід; 2-(диметиламіно)-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}пропанамід; N-{2-[(1R)-1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}-2-(диметиламіно)ацетамід; N-{2-[(1S)-1-(3етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}-2(диметиламіно)ацетамід; 4-{3-[(диметиламіно)метил]піроліл}-2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]ізоіндолін-1,3-діон; циклопропіл-N-{2-[(1S)-1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід; 2-[1-(3,4-диметоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]-4-піролілізоіндолін-1,3-діон; N-{2-[1-(3,4-диметоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}-2-(диметиламіно)ацетамід; циклопропіл-N-{2[1-(3,4-диметоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід; циклопропіл-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-3-оксоізоіндолін-4 21 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 іл}карбоксамід; 2-(диметиламіно)-N-{2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-3оксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; циклопропіл-N-{2-[(1S)-1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]-3-оксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід; циклопропіл-N-{2-[(1R)-1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-3-оксоізоіндолін-4-іл}карбоксамід; (3R)-3-[7(ацетиламіно)-1-оксоізоіндолін-2-іл]-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N,N-диметилпропанамід; (3R)3-[7-(циклопропілкарбоніламіно)-1-оксоізоіндолін-2-іл]-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N,Nдиметилпропанамід; 3-{4-[2-(диметиламіно)ацетиламіно]-1,3-діоксоізоіндолін-2-іл}-3-(3-етокси-4метоксифеніл)-N,N-диметилпропанамід; (3R)-3-[7-(2-хлорацетиламіно)-1-оксоізоіндолін-2-іл]-3(3-етокси-4-метоксифеніл)-N,N-диметилпропанамід; (3R)-3-{4-[2-(диметиламіно)ацетиламіно]1,3-діоксоізоіндолін-2-іл}-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N,N-диметилпропанамід; 3-(1,3-діоксо-4піролілізоіндолін-2-іл)-3-(3-етокси-4-метоксифеніл)-N,N-диметилпропанамід; 2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-4-(імідазолілметил)ізоіндолін-1,3-діон; N-({2-[1-(3етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}метил)ацетамід; 2хлор-N-({2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4іл}метил)ацетамід; 2-(диметиламіно)-N-({2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2(метилсульфоніл)етил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}метил)ацетамід; 4-[біс(метилсульфоніл)аміно]2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]ізоіндолін-1,3-діон; 2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-(метилсульфоніл)етил]-4-[(метилсульфоніл)аміно]ізоіндолін-1,3-діон; N-{2-[1(3-етокси-4-метоксифеніл)-3-гідроксипентил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1-(3етокси-4-метоксифеніл)-3-оксопентил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; 2-[(1R)-1-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-гідроксибутил]-4-(піролілметил)ізоіндолін-1,3-діон; 2-[(1R)-1-(3-етокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-4-(піролілметил)ізоіндолін-1,3-діон; N-{2-[1-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)-3-гідроксибутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; N-{2-[1-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-1,3-діоксоізоіндолін-4-іл}ацетамід; 2-[1-(3-циклопентилокси-4метоксифеніл)-3-оксобутил]-4-піролілізоіндолін-1,3-діон; 2-[1-(3,4-диметоксифеніл)-3оксобутил]-4-[біс(метилсульфоніл)аміно]ізоіндолін-1,3-діон; і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки. Ще одна група модуляторів PDE4 включає, не обмежуючись цим, імідо- і амідозаміщені ацилгідроксамові кислоти (наприклад, (3-(1,3-діоксоізоіндолін-2-іл)-3-(3-етокси-4метоксифеніл)пропаноїламіно)пропаноат), розкриті в WO 01/45702 і патенті США № 6699899, які включені в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: атом вуглецю, помічений символом *, є центром хіральності, 4 12 R означає водень або -(С=О)-R , 1 12 кожний із замісників R і R , незалежно від іншого, являє собою алкіл, що містить 1-6 атомів вуглецю, феніл, бензил, піридилметил, піридил, імідазоліл, імідазолілметил або * * 0 CHR (CH2)nNR R , * 0 де R і R незалежно один від одного означають атом водню, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, феніл, бензил, піридилметил, піридил, імідазоліл або імідазолілметил, і n приймає значення 0, 1 або 2; 5 R означає С=О, CH2, CH2-CO- або SO2; 6 7 кожний із замісників R і R , незалежно від іншого, означає нітро, ціано, трифторметил, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоїл, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, циклоалкоксигрупу, що містить від 3 до 8 атомів вуглецю, галоген, біциклоалкіл, що містить до 18 атомів вуглецю, трициклоалкоксигрупу, що містить до 18 атомів вуглецю, 1інданілокси, 2-інданілокси, C4-C8-циклоалкіліденметил або C3-C10-алкіліденметил; 8 9 10 11 кожний із замісників R , R , R і R , незалежно від інших, являє собою 22 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (i) водень, нітро, ціано, трифторметил, карбетокси, карбометокси, карбопропокси, ацетил, карбамоїл, ацетокси, карбокси, гідрокси, аміно, алкіламіно, діалкіламіно, ациламіно, алкіл, що містить 1-10 атомів вуглецю, алкоксигрупу, що містить 1-10 атомів вуглецю, галоген або 8 9 10 11 (ii) один із замісників R , R , R і R є ациламіногрупою, що включає нижчий алкіл, і інші 8 9 10 11 замісники з числа R , R , R і R є атомами водню, або 8 9 (iii) водень, якщо R і R спільно являють собою бензо, хінолін, хіноксалін, бензімідазол, бензодіоксол, 2-гідроксибензімідазол, метилендіокси, діалкокси або діалкіл, або 10 11 (iv) водень, якщо R і R спільно являють собою бензо, хінолін, хіноксалін, бензімідазол, бензодіоксол, 2-гідроксибензімідазол, метилендіокси, діалкокси або діалкіл, або 10 11 (v) водень, якщо R і R спільно являють собою бензо. Ще одна група модуляторів PDE4 включає, не обмежуючись цим, 7-амідоізоіндолільні сполуки, розкриті в патенті США № 7034052, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де Y означає -С(О)-, -CH2-, -CH2C(О)- або SO2; X означає Н; 3 Z означає (C0-4-алкіл)-С(О)R , C1-4-алкіл, (C0-4-алкіл)-OH; (C1-4-алкіл)-О(C1-4-алкіл), (C1-4алкіл)-SO2(C1-4-алкіл), (C0-4-алкіл)-SO(C1-4-алкіл), (C0-4-алкіл)-NH2, (C0-4-алкіл)-N(C1-8-алкіл)2, (C0-4алкіл)-N(Н)(OH) або CH2NSO2(C1-4-алкіл); 1 2 R і R незалежно означають C1-8-алкіл, циклоалкіл або (C1-4-алкіл)циклоалкіл; 3 4 5 R означає NR R , OH або О-(C1-8-алкіл); 4 R означає Н; 5 6 R означає -OH або -OC(О)R ; і 6 R означає C1-8-алкіл; аміно (C1-8-алкіл), (C1-8-алкіл)-(C3-6-циклоалкіл), C3-6-циклоалкіл, феніл, бензил або арил. В інших варіантах здійснення даний винахід стосується сполук наведеної нижче формули або їх фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів, стереоізомерів, клатратів або проліків: , де: Y означає –C(O)-, CH2, -CH2C(O)- або SO2; 7 8 X означає галоген, -CN, -NR R , -NO2 або -CF3; 3 Z означає (C0-4-алкіл)-SO2(C1-4-алкіл), -(C0-4-алкіл)-CN, -(C0-4-алкіл)-С(О)R , C1-4-алкіл, (C0-4алкіл)OH, (C0-4-алкіл)О(C1-4-алкіл), (C0-4-алкіл)SO(C1-4-алкіл), (C0-4-алкіл)NH2, (C0-4-алкіл)N(C1-8алкіл)2, (C0-4-алкіл)N(Н)(OH), (C0-4-алкіл)дихлорпіридин або (C0-4-алкіл)NSO2(C1-4-алкіл); 7 8 W означає C3-6-циклоалкіл, -(С1-8алкіл)-(C3-6-циклоалкіл), -(С0-8алкіл)-(C3-6-циклоалкіл)-NR R , 7 8 9 7 8 (С0-8алкіл)-NR R , -(С0-4алкіл)-CHR -(С0-4алкіл)-NR R ; 1 2 R і R незалежно означають C1-8-алкіл, циклоалкіл або (C1-4-алкіл)циклоалкіл; 3 4 5 R означає C1-8-алкіл, NR R , OH або О-(C1-8-алкіл); 4 5 R і R незалежно являють собою Н, C 1-8-алкіл, -(С0-8-алкіл)-(C3-6-циклоалкіл), OH або 6 OC(О)R ; 6 R означає C1-8-алкіл, (С0-8-алкіл)-(C3-6-циклоалкіл), аміно(C1-8-алкіл), феніл, бензил або арил; 23 UA 103791 C2 7 5 8 кожний із замісників R і R незалежно являє собою Н, C1-8-алкіл, (С0-8-алкіл)-(C3-6циклоалкіл), феніл, бензил, арил, або обидва вказаних замісника, спільно з атомом, який їх з'єднує, утворюють 3-7-членний гетероциклоалкіл або гетероарил; 9 R означає C1-4алкіл, (C0-4алкіл)арил, (С0-4алкіл)-(C3-6-циклоалкіл), (С0-4алкіл)-гетероцикл. В одному з варіантів здійснення W являє собою . В іншому варіанті здійснення приклади сполук включають сполуки формули: 10 15 і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: 1 2 3 R , R і R незалежно являють собою Н або C1-8-алкіл, при умові, що щонайменше один із 1 2 3 замісників R , R і R не є Н. Ще одна група модуляторів PDE4 включає, не обмежуючись цим, ізоіндолінові сполуки, розкриті в патентній публікації США № 2006/0025457A1, опублікованій 2 лютого 2006 р., яка включена в дану заявку за допомогою посилання. Типові сполуки включають сполуки, наведені нижче в таблиці 1, а також їх фармацевтично прийнятні проліки, солі, сольвати, гідрати, клатрати і стереоізомери: 24 UA 103791 C2 Таблиця 1 25 UA 103791 C2 5 10 15 В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується також 2-[1-(3-етокси-4метоксифеніл)-2-метилсульфонілетил]-4,5-динітроізоіндолін-1,3-діону або його фармацевтично прийнятних солей, сольватів, гідратів, клатратів, стереоізомерів або проліків. В одному з варіантів здійснення даний винахід стосується гідрохлориду 2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2метилсульфонілетил]-4,5-динітроізоіндолін-1,3-діону. Ще одна група модуляторів PDE4 включає, не обмежуючись цим, ізоіндолінові сполуки, розкриті в патенті США № 7244259, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Типові приклади сполук включають {2-[1-(3-етокси-4-метоксифеніл)-2-[1,3,4]оксадіазол-2ілетил]-3-оксо-2,3-дигідро-1H-ізоіндол-4-іл}амід циклопропанкарбонової кислоти, який має наведену нижче хімічну структуру, а також його фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, проліки і стереоізомери: Ще одна група модуляторів PDE4 включає, не обмежуючись цим, ізоіндолільні похідні Nалкілгідроксамової кислоти, розкриті в патенті США №6911464, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Типові приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: Y означає -С(О)-, -CH2-, -CH2C(О)- або SO2; 26 UA 103791 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 R і R незалежно являють собою C1-8-алкіл, CF2H, CF3, CH2CHF2, циклоалкіл або (C1-8алкіл)циклоалкіл; Z1 означає Н, C1-6-алкіл, -NH2, -NR3R4 або OR5; Z2 означає Н або С(О)R5; кожний з X1, X2, X3 і X4 незалежно являє собою Н, галоген, NO2, OR3, CF3, C1-6-алкіл, (C0-4алкіл)-(C3-6-циклоалкіл), (C0-4-алкіл)-N-(R8R9), (C0-4-алкіл)-NHC(О)-(R8), (C0-4-алкіл)NHC(О)CH(R8)(R9), (C0-4-алкіл)-NHC(О)N(R8R9), (C0-4-алкіл)-NHC(О)О(R8), (C0-4-алкіл)-O-R8, (C0-4алкіл)імідазоліл, (C0-4-алкіл)піроліл, (C0-4-алкіл)оксадіазоліл, (C0-4-алкіл)триазоліл або (C0-4алкіл)гетероцикл; кожний із замісників R3, R4 і R5 незалежно являє собою Н, C1-6-алкіл, O-C1-6-алкіл, феніл, бензил або арил; R6 і R7 незалежно означають Н або C1-6-алкіл; і кожний із замісників R8 і R9 незалежно являє собою Н, C1-9-алкіл, C3-6-циклоалкіл, (C1-6-алкіл)(C3-6-циклоалкіл), (C0-6-алкіл)-N(R4R5), (C1-6-алкіл)-OR5, феніл, бензил, арил, піперидиніл, піперазиніл, піролідиніл, морфоліно або C3-7-гетероциклоалкіл. Інша група модуляторів PDE4 включає, не обмежуючись цим, похідні дифенілетилену, розкриті в патенті США № 7312241, який включений в дану заявку за допомогою посилання. Типові приклади включають сполуки формули: а також їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: R1 означає -CN, нижчий алкіл, -COOH, -C(О)-N(R9)2, -C(О)-нижчий алкіл, -C(О)-бензил, C(О)О-нижчий алкіл, -C(О)О-бензил; R4 означає -Н, -NO2, ціано, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, -OH, -C(О)(R10)2, -COOH, -NH2, -OC(О)-N(R10)2; R5 є заміщеним або незаміщеним нижчим алкілом, заміщеною або незаміщеною алкоксигрупою або заміщеним або незаміщеним алкенілом; X означає заміщений або незаміщений феніл, заміщений або незаміщений піридин, заміщений або незаміщений піролідин, заміщений або незаміщений імідазол, заміщений або незаміщений нафталін, заміщений або незаміщений тіофен або заміщений або незаміщений циклоалкіл; R9 в кожному випадку незалежно являє собою -Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл; і R10 в кожному випадку незалежно являє собою -Н або заміщений або незаміщений нижчий алкіл. В іншому варіанті здійснення типові приклади включають сполуки формули: і їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати, гідрати, клатрати, стереоізомери і проліки, де: R1 і R2 незалежно являють собою -Н, -CN, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений алкеніл, заміщений або незаміщений алкініл, -COOH, -C(О)-нижчий алкіл, -C(О)О-нижчий алкіл, -C(О)-N(R9)2, заміщений або незаміщений арил або заміщений або незаміщений гетероцикл; Ra, Rb, Rc і Rd в кожному випадку незалежно являють собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, 27 UA 103791 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ціано, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(О)-R10, -OC(О)-R10-N(R10)2, -C(О)N(R10)2, -NHC(О)-R10, NHS(О)2-R10, -S(О)2-R10, -NHC(О)NH-R10, -NHC(О)N(R10)2, -NHC(О)NHSO2-R10, -NHC(О)-R10N(R10)2, -NHC(О)CH(R10)(N(R9)2) або NHC(О)-R10-NH2; R3 являє собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, ціано, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(О)R10, -OC(О)-R10-N(R10)2, -C(О)N(R10)2, -NHC(О)-R10, -NHS(О)2-R10, -S(О)2-R10, -NHC(О)NH-R10, NHC(О)N(R10)2, -NHC(О)NHSO2-R10, -NHC(О)-R10-N(R10)2, -NHC(О)CH(R10)(N(R9)2) або -NHC(О)R10-NH2, або ж R3 разом з будь-яким Ra або з R4 утворюють -O-C(R16R17)-О- або -О-(С(R16R17))2О-; R4 являє собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, ціано, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(О)R10, -OC(О)-R10-N(R10)2, -C(О)N(R10)2, -NHC(О)-R10, -NHS(О)2-R10, -S(О)2-R10, -NHC(О)NH-R10, NHC(О)N(R10)2, -NHC(О)NHSO2-R10, -NHC(О)-R10-N(R10)2, -NHC(О)CH(R10)(N(R9)2) або -NHC(О)R10-NH2; R5 являє собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, ціано, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(О)R10, -OC(О)-R10-N(R10)2, -C(О)N(R10)2, -NHC(О)-R10, -NHS(О)2-R10, -S(О)2-R10, -NHC(О)NH-R10, NHC(О)N(R10)2, -NHC(О)NHSO2-R10, -NHC(О)-R10-N(R10)2, -NHC(О)CH(R10)(N(R9)2) або -NHC(О)R10-NH2; R6 являє собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, ціано, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(О)R10, -OC(О)-R10-N(R10)2, -C(О)N(R10)2, -NHC(О)-R10, -NHS(О)2-R10, -S(О)2-R10, -NHC(О)NH-R10, NHC(О)N(R10)2, -NHC(О)NHSO2-R10, -NHC(О)-R10-N(R10)2, -NHC(О)CH(R10)(N(R9)2) або -NHC(О)R10-NH2; R7 являє собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, ціано, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(О)R10, -OC(О)-R10-N(R10)2, -C(О)N(R10)2, -NHC(О)-R10, -NHS(О)2-R10, -S(О)2-R10, -NHC(О)NH-R10, NHC(О)N(R10)2, -NHC(О)NHSO2-R10, -NHC(О)-R10-N(R10)2, -NHC(О)CH(R10)(N(R9)2) або -NHC(О)R10-NH2; R8 являє собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений гетероцикл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщену або незаміщену алкоксигрупу, галоген, ціано, -NO2, -OH, -OPO(OH)2, -N(R9)2, -OC(О)R10, -OC(О)-R10-N(R10)2, -C(О)N(R10)2, -NHC(О)-R10, -NHS(О)2-R10, -S(О)2-R10, -NHC(О)NH-R10, NHC(О)N(R10)2, -NHC(О)NHSO2-R10, -NHC(О)-R10-N(R10)2, -NHC(О)CH(R10)(N(R9)2) або -NHC(О)R10-NH2, або ж R8 разом з будь-яким Rc або з R7 утворюють -O-C(R16R17)-О- або -О-(С(R16R17))2О-; R9 в кожному випадку незалежно являє собою -Н, заміщений або незаміщений нижчий алкіл або заміщений або незаміщений циклоалкіл; R10 в кожному випадку незалежно являє собою заміщений або незаміщений нижчий алкіл, заміщений або незаміщений циклоалкіл, заміщений або незаміщений арил, заміщений або незаміщений нижчий гідроксіалкіл, або ж R10 і атом азоту, до якого він приєднаний, утворюють заміщений або незаміщений гетероцикл, або R10 представляє -Н, в тих випадках, коли це можливо; і R16 і R17 в кожному випадку незалежно являють собою -Н або галоген. В іншому варіанті здійснення даний винахід стосується метилового ефіру 3-(3,4диметоксифеніл)-3-(1-оксо-1,3-дигідроізоіндол-2-іл)пропіонової кислоти: 28