Спосіб інгібування тирозинкінази рецептора епідермального фактора росту (варіанти), біциклічні сполуки піримідину, фармацевтична композиція, яка має активність, що інгібує тирозинкіназу рецептора епідермального

1 Способ ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста при лечении млекопитающего путем введения млекопитающему бицикл ического производного, отличающийся тем, что в качестве бициклического производного используют бициклическое производное пиримидина общей формулы (I) н Ar—R где 1 - 2 из радикалов А - Е означают азот, а остальные радикалы - углерод, или два смежных радикала А - Е вместе представляют гетероатом из группы азот, сера, при этом один из двух оставшихся радикалов представляет собой углерод, а другой означает углерод или азот, причем А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое, пиримидиновое, тиенильное, пиррольное, имидазольное кольцо, X - группы NH, NHR5, где R5 означает низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, п - 0, 1 или 2, R - отсутствует или означает водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, перфторалкил с 1 4 атомами углерода, гидроксил, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, Аг - фенил, тиенил, R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга отсутствуют или означают водород, хлор, фтор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, ациламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода, при этом а) по крайней мере один из радикалов R1 - R4 имеет значение, отличное от водорода, низшего алкила с 1 - 4 атомами углерода или алкоксила с 1 - 4 атомами углерода, б) если Е и В означают азот, D и А - углерод, R1 и R4 отсутствуют, R3 - водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - тиенил, то R2 имеет значение, отличное от водорода, амино или моно- или диалкиламиногруппы с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, в) если R1 является фтором или хлором, R2 отсутствует или представляет собой водород, один из R3 и R4 отсутствует, а другой представляет собой водород, или оба R3 и R4 О 0 0 о (О З 62028 представляют собой водород, то А - Е вместе с = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет прилегающими атомами углерода означают пиризначения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, ра1 1 2 диновое кольцо, г) если R отсутствует или преддикал А - азот, один из радикалов R или R озна2 ставляет собой водород, R является фтором чает моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атома3 4 один из R и R отсутствует, а другой представлями углерода в каждой алкильнои группе, а другой 3 4 3 ет собой водород, или оба R и R представляют алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, R отсутствует 4 собой водород, то А - Е вместе с прилегающими и R имеет указанное в п 1 значение атомами углерода означают пиридиновое кольцо, 10 Способ по п 1, отличающийся тем, что исили его фармацевтически приемлемую соль в пользуют соединение, в котором X означает NH, n эффективном количестве = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, A, D и Е - углерод, ра2 Способ по п 1, отличающийся тем, что ис2 дикал В - азот, a R - алкоксил с 1 - 4 атомами угпользуют соединение, в котором X означает NH, n 1 3 4 лерода, R отсутствует, a R и R имеют указанное = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет в п 1 значение значения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, ра1 2 дикал А - азот, один из радикалов R или R озна11 Способ по п 1, отличающийся тем, что исчает водород, а другой - алкоксил с 1 - 4 атомами пользуют соединение, в котором X означает NH, n 3 4 углерода, R отсутствует и R имеет указанное в п = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет 1 значение значения, указанные в п 1, A, D и Е - углерод, радикал В - азот, a R2 - аминогруппа, R1 отсутствует, 3 Способ по п 1, отличающийся тем, что исa R3 и R4 имеют указанное в п 1 значение пользуют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет 12 Способ по п 1, отличающийся тем, что исзначения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, рапользуют соединение, в котором X означает NH, n дикал А - азот, один из радикалов R1 или R2 озна= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет 3 чает водород, а другой - аминогруппу, R отсутстзначения, указанные в п 1, A, D и Е - углерод, равует и R имеет указанное вп 1 значение дикал В - азот, a R2 - моно- или диалкиламиногруппа с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкиль4 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n ной группе, R1 отсутствует, a R~ и R4 имеют ука= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет занное в п 1 значение значения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, ра13 Способ по п 1, отличающийся тем, что исдикал А - азот, один из радикалов R1 или R2 ознапользуют соединение, в котором X означает NH, n чает водород, а другой - моно- или диалкиламино= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет группу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильзначения, указанные в п 1, A, D и Е - углерод, раной части, R3 отсутствует и R4 имеет указанное в дикал В - азот, a R2 - алкил с 1 - 4 атомами углеп 1 значение рода, R1 отсутствует, a R3 и R4 имеют указанное в п 1 значение 5 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n 14 Способ по п 1, отличающийся тем, что ис= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет пользуют соединение, в котором X означает NH, n значения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, ра= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет дикал А - азот, один из радикалов R1 или R2 озназначения, указанные в п 1, А, В и Е - углерод, радикал D - азот, a R1 - алкоксил с 1 - 4 атомами угчает водород, а другой - алкил с 1 - 4 атомами 3 4 лерода, R2 отсутствует, a R3 и R4 имеют указанное углерода, R отсутствует и R имеет указанное в п в п 1 значение 1 значение 6 Способ по п 1, отличающийся тем, что ис15 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n пользуют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, разначения, указанные в п 1, А, В и Е - углерод, радикал А - азот, радикалы R1 и R2 означают алкокдикал D - азот, a R1 - аминогруппа, R2 отсутствует, 3 4 сил с 1 - 4 атомами углерода, R отсутствует и R a R3 и R4 имеют указанное в п 1 значение имеет указанное в п 1 значение 16 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n 7 Способ по п 1, отличающийся тем, что ис= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет пользуют соединение, в котором X означает NH, n значения, указанные в п 1, А, В и Е - углерод, ра= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет дикал D - азот, a R1 - моно- или диалкиламинозначения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, ра1 2 группа с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильдикал А - азот, радикалы R и R означают алкил с нои группе, R2 отсутствует, a R3 и R4 имеют ука1 - 4 атомами углерода, R3 отсутствует и R4 имеет занное в п 1 значение указанное в п 1 значение 8 Способ по п 1, отличающийся тем, что ис17 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n пользуют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, В, D и Е - углерод, разначения, указанные в п 1, А, В и Е - углерод, радикал А - азот, один из радикалов R1 или R2 ознадикал D - азот, a R1 - алкил с 1 - 4 атомами углечает аминогруппу, а другой - алкоксил с 1 - 4 аторода, R2 отсутствует, a R3 и R4 имеют указанное в мами углерода, R3 отсутствует и R4 имеет указанп 1 значение ное в п 1 значение 18 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n 9 Способ по п 1, отличающийся тем, что ис= 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет пользуют соединение, в котором X означает NH, n значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, ра1 2 дикал Е - азот, один из радикалов R или R означает водород, а другой - алкоксил с 1 - 4 атомами 3 углерода, R отсутствует, a R имеет указанное в п 1 значение 19 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, ра1 2 дикал Е - азот, один из радикалов R или R озна4 чает водород, а другой - аминогруппу, R отсутст3 вует, a R имеет указанное в п 1 значение 20 Способ по п 1 отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, ра1 2 дикал Е - азот, один из радикалов R или R означает водород, а другой - моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкиль4 ной группе, R отсутствует, a R имеет указанное в п 1 значение 21 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, радикал Е - азот, один из радикалов R1 или R2 означает водород, а другой - алкил с 1 - 4 атомами углерода, R4 отсутствует, a R3 имеет указанное в п 1 значение 22 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, радикал Е - азот, радикалы R1 и R2 означают алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, R4 отсутствует, a R3 имеет указанное в п 1 значение 23 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, радикал Е - азот, радикалы R1 и R2 означают алкил с 1 - 4 атомами углерода, R4 отсутствует, a R3 имеет указанное в п 1 значение 24 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещеннный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, радикал Е - азот, один из радикалов R1 или R2 означает аминогруппу, а другой - алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, R4 отсутствует, a R3 имеет указанное в п 1 значение 25 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А, В и D - углерод, радикал Е - азот, один из радикалов R1 или R2 означает моно- или диалкиломиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильнои группе, а другой алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, R4 отсутствует, a R3 имеет указанное в п 1 значение 26 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А и D - углерод, В и Е - азот, R2 алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, R3 имеет указанное в п 1 значение, a R1 и R4 отсутствуют 62028 6 27 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А и D - углерод, В и Е - азот, 2 R - моно- или диалкиламиногруппа с 1 - 4 атома3 ми углерода в каждой алкильнои группе, R имеет 1 указанное в п 1 значение, a R и R отсутствуют 28 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А и D - углерод, В и Е - азот, 2 3 R - аминогруппа, R имеет указанное в п 1 значе1 4 ние, a R и R отсутствуют 29 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А и В - вместе означа1 3 ют атом азота, D и Е - углерод, R и R отсутству2 ют, R означает водород, алкил с 1 - 4 атомами, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами 4 углерода в каждой алкильнои группе, a R имеет указанное в п 1 значение 30 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение, в котором X означает NH, n = 0 или 1, Аг - R-замещенный фенил, где R имеет значения, указанные в п 1, А и В - углерод, a D и Е - вместе означают атом азота, R означает водород, алкил с 1 - 4 атомами, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильнои группе, R2 и R4 отсутствуют, a R3 имеет указанное в п 1 значение 31 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение формулы (І) в виде отдельных стереоизомеров или рацемических и/или диастереомерных смесей 32 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение следующей циклической структуры R где R, R1 и R2 имеют указанные в п 1 значения 33 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение следующей циклической структуры где R и R имеют указанные в п 1 значения 34 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение следующей циклической структуры 62028 8 чают пиридиновое, пиримидиновое, тиенильное, пиррольное, имидазольное кольцо, X - группы NH, NHR5, где R5 означает низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, п - 0, 1 или 2, R - отсутствует или означает водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, перфторалкил с 1 4 атомами углерода, гидроксил, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, где R, R1 и R2 имеют указанные в п 1 значения Аг - фенил, тиенил, 36 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение следующей циклической R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга отсутстструктуры вуют или означают водород, хлор, фтор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, ациламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода, при этом а) по крайней мере один из радикалов R1 где R и R имеют указанные в п 1 значения - R4 имеет значение, отличное от водорода, низ37 Способ по п 1, отличающийся тем, что исшего алкила с 1 - 4 атомами углерода или алкокпользуют соединение, выбранное из группы, сила с 1 - 4 атомами углерода, б) если Е и В ознавключающей 6-амино-4-(3чают азот, D и А - углерод, R1 и R4 отсутствуют, R3 броманилино)пиридо[3,2-сі]пиримидин, 4-(3- водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фенил, замеброманилино)-6-метиламинопиридо[3,2щенный галогеном, амино или гидроксилом, или с^пиримидин, 4-(3-броманилино)-6если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, замещенный (диметиламино)пиридо[3,2-сі]пиримидин, 7-аминогалогеном, амино или гидроксилом, или если п 4-(3-нитроанилино)пиридо[4,3-сі]пиримидин, 7означает 1 или 2 и Аг - тиенил, то R2 имеет значеамино-4-(3-броманилино)пиридо[4,3-сі]пиримидин, ние, отличное от водорода, амино или моно- или 7-амино-4-(4-броманилино)пиридо[4,3диалкиламиногруппы с 1 - 4 атомами углерода в с^пиримидин, 7-амино-4-(3каждой алкильной части, в) если R1 является фтотрифторметиланилино)пиридо[4,3-сі]пиримидин, 7ром или хлором, R2 отсутствует или представляет ацетиламино-4-(3-броманилино)пиридо[4,3собой водород, один из R3 и R4 отсутствует, а друс^пиримидин, 4-бензиламинопиридо[4,3гой представляет собой водород, или оба R3 и R4 с^пиримидин, 7-ацетамидо-4представляют собой водород, то А - Е вместе с бензиламинопиридо[4,3-сі]пиримидин, 4-(3прилегающими атомами углерода означают пириброманилино)-6-метоксипиридо[3,4-сі]пиримидин, диновое кольцо, г) если R1 отсутствует или пред4-(3-броманилино)-6-метиламинопиридо[3,4ставляет собой водород, R2 является фтором с^пиримидин, 4-(3-броманилино)-6один из R3 и R4 отсутствует, а другой представля(диметиламино)пиридо[3,4-сі]пиримидин, 4-(3ет собой водород, или оба R3 и R4 представляют броманилино)тиено[3,4-сі]пиримидин, 4собой водород, то А - Е вместе с прилегающими бензиламинотиено[3,4-сі]пиримидин, 4-(3атомами углерода означают пиридиновое кольцо, броманилино)тиено[3,2-сі]пиримидин, 4их отдельные стереоизомеры, рацемат или смесь бензиламинотиено[3,2-сі]пиримидин, 4-(3диастереомеров или их фармацевтические соли броманилино)тиено[2,3-сі]пиримидин и N6-(3или гидраты бромфенил)аденин 39 Бициклические производные пиримидина об38 Бициклические производные пиримидина общей формулы (І) по п 38, выбранные из группы, щей формулы I включающей 6-амино-4-(3Н броманилино)пиридо[3,2-с!]пиримидин, 4-(3броманилино)-6-метиламинопиридо[3,2с!]пиримидин, 4-(3-броманилино)-6(диметиламино)пиридо[3,2-с!]пиримидин, 7-амино4-(3-нитроанилино)пиридо[4,3-с1]пиримидин, 7амино-4-(3-броманилино)пиридо[4,3-с!]пиримидин, 7-амино-4-(4-броманилино)пиридо[4,3с^пиримидин, 7-амино-4-(3трифторометиланилино)пиридо[4,3-с!]пиримидин, 7-ацетиламино-4(3-броманилино)пиридо[4,3где с^пиримидин, 7-ацетамидо-41 - 2 из радикалов А - Е означают азот, а остальбензиламинопиридо[4,3-с!]пиримидин, 4-(3ные радикалы - углерод, или два смежных радиброманилино)-6-диметиламинопиридо[3,4кала А - Е вместе представляют гетероатом из с^пиримидин, 4-(3-броманилино)-6группы азот, сера, при этом один из двух оставметиламинопиридо[3,4-с!]пиримидин шихся радикалов представляет собой углерод, а другой означает углерод или азот, причем А - Е 40 Фармацевтическая композиция, обладающая вместе с прилегающими атомами углерода ознаингибирующей тирозинкиназу рецептора эпидергде R и R1 имеют указанные в п 1 значения 35 Способ по п 1, отличающийся тем, что используют соединение следующей циклической структуры мального фактора роста активностью, включающая бициклическое соединение в смеси с фармацевтически приемлемым экципиентом, разбавителем или носителем, отличающаяся тем, что в качестве бициклического соединения она содержит бициклическое производное пиримидина общей формулы (I) 62028 10 или его фармацевтически приемлемую соль в эффективном количестве 41 Способ ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста при лечении раковых заболеваний путем введения млекопитающему бициклического производного, отличающийся тем, что в качестве бициклического производного используют бициклическое производное пиримидина общей формулы (I) н где 1 - 2 из радикалов А - Е означают азот, а остальные радикалы - углерод, или два смежных радикала А - Е вместе представляют гетероатом из группы азот, сера, при этом один из двух оставшихся радикалов представляет собой углерод, а другой означает углерод или азот, причем А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое, пиримидиновое, тиенильное, пиррольное, имидазольное кольцо, X - группы NH, NHR5, где R5 означает низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, п - 0, 1 или 2, R - отсутствует или означает водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, перфторалкил с 1 4 атомами углерода, гидроксил, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, Аг - фенил, тиенил, R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга отсутствуют или означают водород, хлор, фтор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, ациламиногруппу с 1- 4 атомами углерода, 1 при этом а) по крайней мере один из радикалов R - R4 имеет значение, отличное от водорода, низшего алкила с 1 - 4 атомами углерода или алкоксила с 1 - 4 атомами углерода, б) если Е и В означают азот, D и А - углерод, R1 и R4 отсутствуют, R3 - водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - тиенил, то R2 имеет значение, отличное от водорода, амино или моно- или диалкиламиногруппы с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, в) если R1 является фтором или хлором, R2 отсутствует или представляет собой водород, один из R3 и R4 отсутствует, а другой представляет собой водород, или оба R3 и R4 представляют собой водород, то А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое кольцо, г) если R1 отсутствует или представляет собой водород, R2 является фтором один из R3 и R4 отсутствует, а другой представляет собой водород, или оба R3 и R4 представляют собой водород, то А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое кольцо, где 1 - 2 из радикалов А - Е означают азот, а остальные радикалы - углерод, или два смежных радикала А - Е вместе представляют гетероатом из группы азот, сера, при этом один из двух оставшихся радикалов представляет собой углерод, а другой означает углерод или азот, причем А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое, пиримидиновое, тиенильное, пиррольное, имидазольное кольцо, X - группы NH, NHR5, где R5 означает низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, п - 0, 1 или 2, R - отсутствует или означает водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, перфторалкил с 1 4 атомами углерода, гидроксил, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, Аг - фенил, тиенил, R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга отсутствуют или означают водород, хлор, фтор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, ациламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода, при этом а) по крайней мере один из радикалов R1 - R4 имеет значение, отличное от водорода, низшего алкила с 1 - 4 атомами углерода или алкоксила с 1 - 4 атомами углерода, б) если Е и В озна1 4 3 чают азот, D и А - углерод, R и R отсутствуют, R - водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - тиенил, то R2 имеет значение, отличное от водорода, амино или моно- или диалкиламиногруппы с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, в) если R1 является фтором или хлором, R2 отсутствует или представляет собой водород, один из R3 и R4 отсутствует, а другой представляет собой водород, или оба R3 и R4 представляют собой водород, то А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое кольцо, г) если R1 отсутствует или представляет собой водород, R2 является фтором один из R3 и R4 отсутствует, а другой представляет собой водород, или оба R3 и R4 представляют 62028 12 11 3 4 один из R и R отсутствует, а другой представлясобой водород, то А - Е вместе с прилегающими 3 4 ют собой водород, или оба R и R представляют атомами углерода означают пиридиновое кольцо, собой водород, то А - Е вместе с прилегающими или его фармацевтически приемлемую соль в атомами углерода означают пиридиновое кольцо, эффективном количестве или его фармацевтически приемлемую соль в 42 Способ ингибирования тирозинкиназы рецепэффективном количестве тора эпидермального фактора роста для предотвращения имплантации бластоцита путем введе43 Композиция, обладающая контрацептивным ния млекопитающему бициклического соединения, действием, включающая бициклическое соединеотличающийся тем, что в качестве бицикличение в смеси с контрацептивно приемлемым экциского соединения используют бициклическое пропиентом, разбавителем или носителем, отлиизводное пиримидина общей формулы (I) чающаяся тем, что в качестве бициклического н соединения она содержит бициклическое производное пиримидина общей формулы (I) н где 1 - 2 из радикалов А - Е означают азот, а остальные радикалы - углерод, или два смежных радикала А - Е вместе представляют гетероатом из группы азот, сера, при этом один из двух оставшихся радикалов представляет собой углерод, а другой означает углерод или азот, причем А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое, пиримидиновое, тиенильное, пиррольное, имидазольное кольцо, X - группы NH, NHR5, где R5 означает низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, п - 0, 1 или 2, R - отсутствует или означает водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, перфторалкил с 1 4 атомами углерода, гидроксил, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, Аг - фенил, тиенил, R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга отсутствуют или означают водород, хлор, фтор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, ациламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода, при этом а) по крайней мере один из радикалов R1 - R4 имеет значение, отличное от водорода, низшего алкила с 1 - 4 атомами углерода или алкоксила с 1 - 4 атомами углерода, б) если Е и В означают азот, D и А - углерод, R1 и R4 отсутствуют, R3 - водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - тиенил, то R2 имеет значение, отличное от водорода, амино или моно- или диалкиламиногруппы с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, в) если R1 является фтором или хлором, R2 отсутствует или представляет собой водород, один из R3 и R4 отсутствует, а другой представляет собой водород, или оба R3 и R4 представляют собой водород, то А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое кольцо, г) если R1 отсутствует или представляет собой водород, R2 является фтором где 1 - 2 из радикалов А - Е означают азот, а остальные радикалы - углерод, или два смежных радикала А - Е вместе представляют гетероатом из группы азот, сера, при этом один из двух оставшихся радикалов представляет собой углерод, а другой означает углерод или азот, причем А - Е вместе с прилегающими атомами углерода означают пиридиновое, пиримидиновое, тиенильное, пиррольное, имидазольное кольцо, X - группы NH, NHR5, где R5 означает низший алкил с 1 - 4 атомами углерода, п - 0, 1 или 2, R - отсутствует или означает водород, алкил с 1 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, нитрогруппу, галоген, перфторалкил с 1 4 атомами углерода, гидроксил, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, Аг - фенил, тиенил, R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга отсутствуют или означают водород, хлор, фтор, алкил с 1 - 4 атомами углерода, алкоксил с 1 - 4 атомами углерода, ацилокси с 1 - 4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1 4 атомами углерода в каждой алкильной группе, ациламиногруппу с 1 - 4 атомами углерода, при этом а) по крайней мере один из радикалов R1 - R4 имеет значение, отличное от водорода, низшего алкила с 1 - 4 атомами углерода или алкоксила с 1 - 4 атомами углерода, б) если Е и В означают азот, D и А - углерод, R1 и R4 отсутствуют, R3 - водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, замещенный галогеном, амино или гидроксилом, или если п означает 1 или 2 и Аг - тиенил, то R2 имеет значение, отличное от водорода, амино или моно- или диалкиламиногруппы с 1 - 4 атомами углерода в каждой алкильной части, в) если R1 является фтором или хлором, R2 отсутствует или представляет собой водород, один из R3 и R4 отсутствует, а другой представляет собой водород, или оба R3 и R4 представляют собой водород, то А - Е вместе с 62028 14 13 прилегающими атомами углерода означают пирисобой водород, то А - Е вместе с прилегающими 1 диновое кольцо, г) если R отсутствует или предатомами углерода означают пиридиновое кольцо, 2 ставляет собой водород, R является фтором или его фармацевтически приемлемую соль в 3 4 один из R и R отсутствует, а другой представляэффективном количестве 3 4 ет собой водород, или оба R и R представляют Настоящее изобретение относится к области ингибирования протеинкиназы, более конкретно, к способам ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, новым бициклическим производным пиримидина, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующей тирозинкиназу рецептора эпидермального фактора роста активностью, и композиции, обладающей контрацептивным действием Поверхностные клеточные рецепторы семейства тирозинкиназных рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) играют роль в ряде заболеваний, например раковых заболеваний Это семейство состоит из EGF рецептора (также называемого Erb-B1), Erb-B2 рецептора и его существенно активного онкопротеинового мутанта Neu, Erb-ВЗ рецептора и Erb-B4 рецептора EGFR имеет в качестве наиболее важных лигандов эпидермальный фактор роста (EGF) и трансформирующий фактор роста альфа (TGF альфа) Повидимому, рецепторы проявляют только минимальные функции у взрослых людей, но возможно вовлекаются в процесс заболевания в значительной части всех видов рака, особенно рака ободочной кишки и груди Близко родственные рецепторы Erb-B2, Erb-ВЗ и Erb-B4 имеют в качестве основных лигандов семейство герегулинов, а рецептор сверхэкспрессии и мутации был четко определен как основной фактор риска при плохом прогнозе рака груди Кроме того, также было показано, что все четыре члена этого семейства рецепторов могут образовывать гетеродимерные сигнальные комплексы с другими членами семейства и что это может привести к синергической трансформирующей способности, если более одного члена семейства проявляет сверхэкспрессию при злокачественной опухоли дозировании EGF является мощным митогеном для клеток почечных канальцев Четырехкратное увеличение как EGF секреции мочи, так и EGF и мРНК было отмечено у мышей на ранней стадии диабета, вызванного стрептозойцином Кроме того, повышенная экспрессия EGFR была отмечена у пациентов с пролиферативным гломерулонефритом (Roychaudhury и др , Pathology, 1903, 25, 327) Сообщалось, что хронический панкреатит коррелирует с большим увеличением эксперссии как EGFR, так и TGF альфа (Когс и др , 1994, 35, 1468) У пациентов с более серьезной формой заболевания, обычно при увеличении верхней части поджелудочной железы, также была показана сверхэкспрессия Erb-B2 рецептора (Fness и др , Ann Surg 1994, 220, 183) В процессах созревания бластоцита, имплантации бластоцита в маточный эндометриум и в других случаях переимплантации ткани матки продуцируют EGF и TGF альфа (Taga Nippon Sanka Fujinka Gakkai Zasshi, 1992, 44, 939), имеют повышенные уровни EGFR (Brown и др, Endocrinology, 1989, 124, 2882) и легко могут быть индуцированы на продуцирование гепаринсвязующих EGF за счет близости развившегося, но не прекратившего развития бластоцита (Das и др , Development, 1994, 120, 1071) В свою очередь, бластоцит имеет достаточно высокий уровень TGF альфа и EGFR экспрессии (Adamson, Мої Reprod Dev, 1990, 27, 16) Хирургическое удаление подчелюстных желез, основного участка секреции EGF в организме, и лечение анти-EGFR моноклональными антителами, обе меры значительно снижают фертильность мышей (Tsutsumi и flp , J Endocrinology, 1993, 138, 437) за счет успешного снижения имплантации бластоцита Сверхэкспрессия более чем одного члена семейства, мак было показано, является относительно обычной для злокачественных опухолей у людей Пролиферативное заболевание кожи псориаз в настоящее время не может успешно лечиться Его часто лечат противораковыми средствами, такими, как метотрексат, который имеет очень серьезнее побочные эффекты и который является не очень эффективным при ограниченных токсичностью дозах, которые могут быть использованы Полагают, что TGF альфа является основным фактором роста, сверхпродуцирующим при псориазе, поскольку у 50% трансгенных мышей, которые сверхэкспрессируют TGF альфа, развивается псориаз Это наводит на мысль, что хороший ингибитор EGFR сигнализации может быть использован в качестве противопсориазного средства, предпочтительно, но не обязательно, при местном Известны бис-моно- и бициклические ариловые и гетероариловые соединения, которые можно применять для ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста и/или рецептора фактора роста тромбоцитов (см заявку WO 92/20642, С07С43/21, А61К31/44, 31/50, 31/495, 26 11 1992г) Задачей изобретения является расширение арсенала возможностей ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста, например, Erb-b2, Erb-ЬЗ или Erb-b4 Поставленная задача решается нижеописанными объектами Первым объектом изобретения является способ ингибирования тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста при лечении млекопитающего путем введения млекопитающему бициклического производного, который заключается в том, что в качестве бициклического производно 15 62028 16 или если п означает 1 или 2 и Аг тиенил, то R го используют бициклическое производное пириимеет значение, отличное от водорода, амино или мидина общей формулы (I) моно- или диалкиламиногруппы с 1-4 атомами н углерода в каждой алкильной части, их отдельные стереоизомеры, рацемат или смесь диастереомеров или их фармацевтические (I) соли или гидраты Предпочтительными бициклическими производными пиримидина формулы (I) являются соединения, выбранные из группы, включающей 6амино-4-(3-броманилино)пиридо[3,2-сі]пиримидин, 4-(3-броманилино)-6-метиламинопиридо[3,21 - 2 из радикалов А - Е означает азот, а оссі]пиримидин, 4-(3-броманилино)-6тальные радикалы углерод, или два смежных радикала А - Е вместе представляют гетероатом из диметиламинопиридо[3,2-сі]пиримидин, 7-амино-4группы азот, сера, при этом А - Е вместе с приле(3-нитроанилино)пиридо[4,3-сі]пиримидин, 7гающими атомами углерода означают пиридиноамино-4-(3-броманилино) пиридо[4,3-сі]пиримидин, вое, пиримидиновое, тиенильное, пиррольное, 7-амино-4-(4-броманилино)пиридо[4,3имидазольное кольцо, с^пиримидин, 7-амино-4-(3X - группы NH, NHR5, где R5 означает низший трифторометиланилино)пиридо[4,3-сі]пиримидин, алкил с 1-4 атомами углерода, 7-ацетиламино-4(3-броманилино)пиридо[4,3п - 0, 1 или 2, с^пиримидин, 7-ацетамидо-4-бензиламинопиридо R - отсутствует или означает водород, алкил с [4,3-сі]пиримидин, 4-(3-броманилино)-61-4 атомами углерода, алкоксил с 1-4 атомами диметиламинопиридо[3,4-сі]пиримидин углерода, нитрогруппу, галоген, перфторалкил с 1Третьим объектом изобретения является 4 атомами углерода, гидроксил, аминогруппа, мофармацевтическая композиция, обладающая инно- или диалкиламиногруппа с 1-4 атомами углегибирующей тирозинкиназу рецептора эпидеррода в каждой алкильной группе, мального фактора роста активностью, которая в смеси с фармацевтически приемлемым эксципиАг - фенил, тиенил, ентом, разбавителем или носителем включает R1, R2, R3 и R4 независимо друг от друга отбициклическое производное пиримидина вышесутствуют или означают водород, алкил с 1-4 атоприведенной общей формулы (I) или его фармамами углерода, алкоксил с 1-4 атомами углерода, цевтическую соль в эффективном количестве ацилокси с 1-4 атомами углерода, аминогруппу, моно- или диалкиламиногруппу с 1-4 атомами угЧетвертым объектом изобретения является лерода в каждой алкильной группе, ациламиноспособ ингибирования тирозинкиназы рецептора группу с 1-4 атомами углерода, эпидермального фактора роста при лечении ракопри этом а) по крайней мере один из радикавых заболеваний, псориаза, панкреатита или полов R1-R4 имеет значение, отличное от водорода, чечных заболеваний путем введений млекопинизшего алкила с 1-4 атомами углерода или алтающему бициклического производного пиримикоксила с 1-4 атомами углерода, б) если Е и В оздина вышеприведенной общей формулы (I) или начает азот, D и А - углерод, R1 и R4 отсутствуют, его фармацевтически приемлемой соли в эффекR3 - водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фенил, тивном количестве замещенный галогеном, амино или гидроксилом, Данный способ может также применяться при или если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, замелечении псориаза, панкреатита или почечных защенный галогеном, амино или гидроксилом, или болеваний 2 если п означает 1 или 2 и Аг тиенил, то R имеет Пятым объектом изобретения является спозначение, отличное от водорода, амино или монособ ингибирования тирозинкиназы рецептора эпиили диалкиламиногруппы с 1-4 атомами углерода дермального фактора роста для предотвращения в каждой алкильной части, или его фармацевтиимплантации бластоцита путем введения млекочески приемлемую соль в эффективном количестпитающему бицикпического производного пириве мидина вышеприведенной общей формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в эффекПредпочтительные признаки предлагаемого тивном количестве способа включены в подпункты 2-50 формулы изобретения Шестым объектом изобретения является комВторым объектом изобретения являются бипозиция, обладающая контрацептивным действициклические производные пиримидина вышеприем, которая включает в смеси с комтрацептивно веденной формулы (I), где приемлемым эксципиентом, разбавителем мли носителем бициклическое производное пиримиR - R4, X, Аг, А, В, D, Е и п имеют вышеуказандина вышеприведенной общей формулы (I) или ные значения, при этом а) по крайней мере один его фармацевтическую соль в эффективном колииз радикалов R1 - R4 имеет значение, отличное от честве водорода, низшего алкила с 1-4 атомами углерода или алкоксила с 1-4 атомами углерода, б) если Е и Бициклические производные пиримидина выВ означают азот, D и А - углерод, R1 и R4 отсутстшеприведенной общей формулы (I) можно полу3 вуют, R - водород, X - NH, n - 0, 1 или 2, Аг - фечать известными способами, например, представнил, замещенный галогеном, амино или гидроксиленными на следующих схемах І-ХІХ, в которых Аг лом, или если п означает 1 или 2 и Аг - фенил, означает замещенный фенил или тиенил замещенный галогеном, амино или гидроксилом, 62028 17 18 Схема I RaNiWlHiyPtl 1 C C NMi| uN NH2 CONH, C N ны .^•ч. ^ N Замещение 2-хлора в 2,6-дихлор-Знитропиперидине проводят с помощью цианида одновалентной меди в ІЧ-метил-2-пирролидоне (NMfl) Замещение второго хлора в этом нитриле на фторид на этой стадии может быть предпочтительным Затем проводят мягкое восстановление нитрогруппы в условиях, когда галоген не гидролизуется Гидролиз нитрила с последующей кристаллизацией орто-формита и хлорирование по типу Вильсмеиера приводят к дигалогенпиридопиримидину Замещение более реактивного 4-хлора -f-Ar Rl 1 Аг(СН;)„НН, основание, нагрев 2 R1H основание, нагрев на соответствующий амин проводят после замещения 6-галогена на соответствующий нуклеофил для образования конечных продуктов Данным способом можно получать также соединения, у которых один из R1 или R2 означает водород, а другой является низшим алкоксилом, или один из R1 или R2 является водородом, а другой - аминогруппой, или один из R или R2 означает водород, а другой является низшей моно- или диалкилами1 2 ногруппой, или один из R или R означает водород, а другой - низший алкил Схема: N0, 2Нг8О460°С 1 ArjCH^NH, . 2 3 восстановление Замещение хлора в 2-хлор-3,5динитропиридине приводят с помощью цианида меди в NMFI Восстановление нитрогрупп в аминогруппы проводят после гидролиза нитрила в амид Его циклизуют в пиримидон с помощью ортоформиата, который превращают в хлорид с помощью хлорангодрида ортофосфорной кислоты, или при желании превращают в тиометильное производное путем обработки пентасульфидом фосфора, потом метилйодидом и мягким основанием Замещение соответствующим амином дает целевое 7-аминосоеданение Аминная функция может быть восстановительно алкилирована или активирована диазотированием аминогруппы в кислых или щелочных условиях, затем восстановлена в гидразид или превращена в низший алкил, простой эфир или в галоген при действии купрата или сочетанием Стилла по методикам, известным специалистам в данной области Альтернативно, амин может быть восстановительно аминирован с образованием алкиламинной боковой цепи Данным способом можно также получать соединения, упомянутые выше в связи с описанием схемы I Схема III 1ГША-78сС,в' 2 Б(ОМє)з .3 HjOj/NaOH 4 R основание W •^ 1 Л0А-7ГС 2 RONO2 3 KCN •^r^ NOz CN 1 H,SOa50-C 2. H^Pd 19 62028 Обработка ЛДА (диизопропиламид лития) с последующей обработкой боратом/пероксидом водорода позволяет ввести 3-гидроксизаместитель Если пиридин подвергают 2-му металлированию в положении 4, спирт может быть защищен как ТИПС (триизопропилсил иловый) простой эфир, который будет вызывать второе металлирование в положении 5 Могут быть использованы альтернативные нитрования, такие, как превращение литиевого промежуточного производного в станнан и обработка тетранитрометаном, или использование NO2BF4 (нитронийтетрафторборат) Сі - замещение может быть проведено с использованием цианида одновалентной меди или других источников ионов цианида После 20 гидролиза нитрила и восстановления нитрогруппы может быть использован ортоформиат вместо формамида для циклизации, и возможно, что некоторые циклизации будут требовать замещения F на MeS перед реакцией Положение 4 активируют хлорированием, а затем вводят амин с боковой цепью Окончательное замещение может быть выполнено с помощью алкоксидных или аминных нуклеофилов Данным способом можно также по1 2 лучать соединения, у которых R и R являются 1 2 низшими алкоксилами, один из R или R означает аминогруппу, а другой является низшим алкокси1 2 лом, или один из R или R означает моно- или диалкиламиногруппу, а другой - низший алкоксил Схема IV 4 Ra, SnPd-катзшзатар Применение 6-алкилхинальдиновой кислоты после ионного бромирования в жестких условиях дает ангидрид, который раскрывают аммиаком, рециклизуют в имид и затем проводят разложение по Гофману с потерей активного карбонила Цик лизацию и присоединение циклической боковой цепи обычным образом проводят путем сочетания по Стиллу для введения алкильной группы, радикала R1 и/или R2 Схема V Динитрование 2,8-диоксипиридина проводят для превращения в очень реактивное дихлорсоединение Динитродихлорпиридин просто замещают цианидом одновалентной меди в ЫМП, а затем соединение восстанавливают в мягких условиях в диамин Нитрил гидролизуют до амида, который затем циклизуют в пиридопиримидон, который хлорируют обычным пугем Замещение более ре активного хлора в 4-боковой цепи проводят после замещения 6-хлора акоксидом Для получения соединений, у которых R1 или R2 означает моноили диалкиламино, а другой - низший алкоксил, амин должен быть соответственно алкилирован по методикам, известным специалистам в данной области Схема VI ИМ 21 62028 2,4-диамино-5-цианопиридин может быть циклизован непосредственно во многие производные 4-бензиламинопиридопиримидина при обработке бензиламином и муравьиной кислотой при высокой температуре Для менее нуклеофильных аминов 2,4-диамино-5-цианопиридин превращают путем обработки этилортоформиатом/уксусным ангидридом, последующей циклизацией с помощью гидросульфид-иона в безводных условиях с получением 7-амино-4-тионо-ЗН-пиридо/4,3-сМпиримидина S-алкилирование и замещение соответствующим амином дают целевой продукт Если 2 R не является аминогруппой, амин может быть ацилирован или восстановительно алкилирован Альтернативно, 2,4-диамино-5-цианопиридин мо 22 жет быть гидролизован в соответствующий амид и эта группа может быть циклизована в 7-амино-4оксо-ЗН-пиридо/4,3-с!/-пиримидин с помощью ортоформиата Диазотирование 7-аминогруппы и замещение фтором позволяют ввести другие аминные и алкоксидные нуклеофилы в конце синтеза, после того, как С4-заместитель был введен обычным образом Диазотирование и замена аминогруппы бромом позволяют провести сочетания Стилла в положении 7 Данным способом можно получать соедине2 ния, у которых R означает низший алкил, низший алкоксил, аминогруппу или низшую моно- или диалкиламиногруппу Схема VI! 1 KFMeCN СО2Н BocNH^/-. 2 никель Реня ti^ ^J^_ , 3 3 Вос-ангидрцд N f Т4,д 'ТФА •Аг 2 РОСІ. 2 R*Hоснование К' 2-хлор-5-нитропиридин превращают в соответствующее 2-фторсоединение с помощью фторида калия в диметилсульфоксиде Восстановление нитрогруппы с последующей обработкой Восангидридом (Вое = трет-бутоксикарбонил) дйет Вос-аминопроизводное, которое металлируют и карбоксилируют в 4-положении Удаление Восгруппы с помощью трифторуксусной кислоты и циклизация пиримидонового цикла формамидом дают 6-фтор-4-оксо-ЗН-пиридо(3,4-фпиримидин Его хлорируют в положении 4 обычным образам и вводят 4-боковую цепь через замещение соответствующим амином Замещение 6-фтора соответствующими нуклеофилами приводит к различным конечным продуктам Если фтор замещают на тиометоксид, то он, в свою очередь, может быть замещен алкильными группами в катализируемых никелем замещениях Гриньяра Данным способом можно получать соединения, у которых R1 означает низший алкил или алкоксил, аминогруппу или низшую моно- или диалкиламиногруппу Схема VIII COOH Нитрование 2-метоксиникотиновой кислоты с последующим замещением активированной метоксигруппы и циклизацией пиримидонового цикла можно проводить в одну стадию с помощью формамидина, или, альтернативно, в две стадии с помощью аммиака с последующей циклизацией с помощью эквивалента формамида Карбонил превращают в хлорид и замещают боковой цепью обычным способом, а затем селективно восста навливают нитрогруппу в аминогруппу Она может быть алкилирована, ацилирована или диазотирована Диазосоединение может быть превращено в гидроксильное или в бромидное или иодидное соединения, и эти последние могут быть введены в реакцию сочетания Стилла для введения низшего ал кила, алкоксила, аминогруппы, моно- или диалкиламиногруппы радикала R1 62028 23 24 Схема IX со,н Г 1 NHaA , ХнсоШГ " N ' -F F ^i основание, нагрев F' ^"N" ^N 2 R2H, основание, нагрев R^ Этот путь использует известное металлирование и карбоксилирование 2,6-дифторпиридина с последующим замещением 2-фтор-заместителя Циклизация пиримидонового кольца с помощью формамида, последущее превращение карбонила в хлорид обычным способом дает хлорфторпиридопиримидин Арил(алкил)аминная боковая цепь вводится путем замещения более реакивного пи "N N римидинового хлора, затем вводят заместитель R2 путем фторидного замещения Для введения алкила используют замещение фтора алкоксидом, последний простой эфир расщепляют до пиридона, проводят О-трифлатирование и сочетание Стилла Данным способом получают соединения, у которых F 2 означает низший алкил или алкок? сил, аминогруппу, моно- или дмалкиламиногруппу Схема X 1 ЛДА-?8'С * 2 В(ОНе)з 3. HjCtyNaQH F 4. Rl/основание Эта схема основана на металлировании 2,6дифторпиридина подобно схеме IX Первое металлирование используют для введения кислорода, а второе - для введения карбоновой кислоты Если требуется провести второе металлирование в положении 5, кислород может быть защищен как очень массивный ТИПС-простой эфир и может потребоваться более сильное основание, чем ЛДА Аммиак вводят в положение 2 при высокой температуре и давленим, циклизуют пиридоновое кольцо, активируют в положении 4 обычным спо собом, а затем замещают в положении 4 боковой цепью Замещение 7-фтор-заместателя соответствующим нуклеофилом, последующие превращения, как описано в предыдущих схемах, завершают синтез Данным способом можно также получать соединения, у которых R1 и R2 означают низший алкоксил, или один из R1 и R2 означает аминогруппу, а другой является низшим алкоксилом, или один из R1 или R2 означает низшую моно- или диалкиламиногруппу, а другой означает низший алкоксил Схема X! Нитрование коммерчески доступной дихлорникотиновой кислоты проводят путем селективного замещения более реактивного хлора в мягких условиях, а затем более жесткого замещения другого хлора в соответствующем порядке Полученную в результате 6-алкокси-2-амино-5нитроникотиновую кислоту циклизуют в пирими дон и превращают 4-карбонил в хлорид и замещают обычным образом на подходящий амин, получая 4-амино-7-алкокси-6-нитропиридо(2,3фпиримидин Восстановление нитрогруппы с последующим любым желаемым алкилированием дает целевые продукты 25 62028 26 SEt KN NH*! SMe 2 Mel W DMCO EtS N Af N 1 Ar(CH;jnNHg J 2 ШгСа2шштСРЁА 3 R3H основание Реакция подходящей S-алкилизотиурониевой соли с метоксиметилидинмалононитрилом приводит к полностью функционализированному пиримидмновому предшественнику Первоначально образовавшийся пиримидин может быть замещен по S-этильной группе на R2 до или после гидролиза нитрила, если замещение или окисление позже оказывается проблематичным Замещение Sэтильной группы также может быть достигнуто без D: окисления для активации серы Циклизацию второго пиримидинового цикла проводят после активации 4-карбонила осернением и алкилированием Даже если 7-тиогруппа не была замещена в этот момент, предпочтительно происходит введение 4-амино-боковой цепи Данным способом можно получать соединения, у которых R2 означает низший алкоксил, низшую моно- или диалкиламиногруппу или аминогруппу Схема XI)! С! ЗН-тиено(3,2-сі)пиримид-4-он может быть получен по стандартным методикам из коммерчески доступного этил-3-аминотиофенкарбоксилата и формамида Превращение карбонила в хлорид по стандартным методикам с последующим замещением подходящим амином дает целевые тиено(3,2-фпиримидины Если R не является водородом, подходящий электрофил, например, нитрогруппа, для заместителей, основанных на аминогруппе или диазотированных производных, или бром для конечных продуктов, получаемых соче танием Стилла, может быть введен на показанной или более ранней стадии, а затем превращен в R2 путем восстановления или аминирования, например, или с помощью сочетания Стилла, или другими известными специалистам в данной области способами Данным способом можно также получать соединения, у которых А и В означают углерод, а D и Е, взятые вместе, означают атом серы, R1 или R2 означают водород, низший алкил, низший алкоксил, амино или низшую моно- или диалкиламиногруппу Схема XIV 1 ^ R N