Азабіциклічні алканові похідні, заміщені конденсованим біциклогетероциклом

1. Сполука формули (І): Ar1 L Ar2 2 , де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно вибирають із групи, яка складається з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, 3 92083 алкілсульфонілу, алкінілу, аміно, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, тіоалкокси, -NRgRj, (NRgRj)алкілу, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)кapбoнiлy і (NRgRj)cyльфoнiлy; Rg і Rj, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу. 3. Сполука за п. 1, де Аr2 вибирають із групи, яка складається з Rb Z3 Z2 Z4 N R6 Z2 Z1 R7 Z3 Z2 Z3 Z4 , Z4 O N Z1 R7 (i) , (ii) S 4 R6 і R7, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкілсульфонілу, алкінілу, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, водню, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, тіоалкокси, -NRgRj, (NRgRj)aлкiлy, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)карбонілу і (NRgRj)cyльфoнілy; Rg і Rj, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу. 4. Сполука за п. 2, де А означає N; R означає метил або водень; L означає О; n означає 2 і Аr2 вибирають із групи, яка складається з Rb Z3 N Z2 Z1 R7 Z4 N Z2 Z4 Z2 Z1 R7 , (iii) Rb N Z3 Z1 Z2 , (iv) Z4 Z3 N Z2 R6 N Z1 , (v) Rb Z3 Z2 Z3 Z2 Z4 N Z1 N Z4 S R6 Z3 Z2 N , (vii) Z4 Z2 Z4 Z4 (iv) і N O R7 (ix). 5. Сполука за п. 2, де А означає N; R означає метил або водень; L означає О; n означає 2; Аr1 означає R2 R1 N N Z1 , (viii) O , R5 . 6. Сполука за п. 2, де А означає N; R означає метил або водень; L означає О; n означає 2; Аr1 означає R2 R1 Z1 , (ix) N Rb Z2 R7 N N R7 Z3 Z1 Z1 O Rb Z3 N , (vi) R6 Z1 , (i) N Rb N R7 Z3 R6 Rb Z3 Rb Z4 Z4 N N Z1 N N Z3 Z2 Z4 S Z N , R5 N 1 (x) і , (xi) де Z1, Z2, Z3 і Z4, кожен незалежно, означає атом азоту або вуглецю, де атом вуглецю необов'язково заміщений замісником, який вибирається із групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, -ORc, алкіл-ORс, -NRdRe і -алкіл-NRdRe; Rb вибирають із групи, яка складається з водню, алкілу й алкілкарбонілу; Rc означає алкіл; Rd і Re, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу; і Аr2 означає Rb Z3 Z2 Z4 N R6 Z1 R7 (і). 7. Сполука за п. 1, яка вибирається з групи, що складається з: 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолу; 5 (ендо)-3-(6-бензо[b]тіофен-5-ілпіридазин-3-ілокси)8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октану; (ендо)-3-[6-(бензофуран-5-іл)піридазин-3-ілокси]-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октану; 6-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолу; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індазолу; 1-метил-5-{6-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-илокси]піридазин-3-іл}-1Hіндолу; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-2-трифторметил-1Н-індолу; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолу; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолу; (ендо)-3-(6-бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-3-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октану; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолу; (екзо)-3-[6-(бензофуран-5-іл)піридин-3-ілокси]-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октану; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індазолу; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-2-трифторметил-1Н-індолу; 4-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолу; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолу; (ендо)-3-(5-бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-2-ілокси)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октану; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолу; [6-(1Н-індол-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [6-(бензофуран-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(2трифторметил-1Н-індол-5-іл)піридин-3-іл]аміну; [6-(1Н-індазол-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [6-(1Н-індол-4-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Н-індол-5іл)піридин-3-іл]аміну; [4-(1Н-індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [4-(1Н-індазол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[4-(1метил-1H-індол-5-іл)феніл]аміну; (4-бензо[b]тіофен-5-ілфеніл)-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [4-(бензофуран-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [4-(1Н-індол-4-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [3-(1Н-індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; [3-(1Н-індол-4-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-2-трифторметил-1Н-індолу; 92083 6 4-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індолу; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолу; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-2-трифторметил-1Н-індолу; 4-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індолу; 6-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолу; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолу; 4-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індолу; 6-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолу; [6-(1H-індол-6-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]аміну; 5-{6-[(ендо)-9-метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3ілокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолу; (ендо)-3-[6-(бензо[b]тіофен-5-іл)піридазин-3ілокси]-9-метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонану; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-піроло[2,3-b]піридину; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-піроло[2,3-b]піридину; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолу; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолу; 4-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індолу; 6-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолу; (ендо)-N-(5-(1Н-індол-5-іл)піридин-3-іл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-аміну; (ендо)-N-(5-(1Н-індол-4-іл)піридин-3-іл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-аміну; (ендо)-N-(5-(1Н-індол-6-іл)піридин-3-іл)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан-3-аміну; (ендо)-N-{5-[2-(трифторметил)-1Н-індол-5іл]піридин-3-іл}-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан3-аміну; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1H-піроло[2,3-b]піридину; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}індолін-2-ону; 5-{5-[(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1H-індолу; (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1Н-індол-5-іл)піридин-3-ілокси)8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-8-оксиду; (1R,3r,5S,8r)-3-(6-(1H-індол-5-іл)піридин-3-ілокси)8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-8-оксиду; 4-{5-[(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1H-індолу; 5-{5-[(екзо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1Н-індолу; 5-{5-[(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}індолін-2-ону; 5-{5-[(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1H-піроло[2,3-b]піридину; 5-{5-[(екзо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1Н-піроло[2,3-b]піридину. 7 92083 8 8. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за п. 1 у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. 9. Спосіб селективного модулювання ефектів нікотинових 7-рецепторів ацетилхоліну, нікотинових 4 2-рецепторів ацетилхоліну або нікотинових 7- і 4 2-рецепторів ацетилхоліну, у ссавців, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1. 10. Спосіб лікування або попередження стану або порушення, яке вибирається з групи, що складається з порушення відносно дефіциту уваги, порушення гіперактивності відносно дефіциту уваги (ADHD), хвороби Альцгеймера (AD), легкого когнітивного ушкодження, старечої деменції, деменції при СНІД, хвороби Піка, деменції, яка асоціюється з тільцями Леві, деменції, яка асоціюється із синдромом Дауна, бічного аміотрофічного склерозу, хвороби Хантінгтона, погіршеної CNS-функції, пов'язаної з травматичним ушкодженням головного мозку, гострого болю, післяопераційного болю, хронічного болю, запалення, запального болю, невропатичного болю, безплідності, недостатності розвитку нових кровоносних судин, пов'язаної з загоєнням рани, недостатності розвитку нових кровоносних судин, пов'язаної з васкуляризацією трансплантата і недостатністю циркуляції, ревматоїдного артриту, хвороби Крона, виразкового коліту, запального захворювання кишечнику, відторгнення трансплантованого органа, гострого імунного захворювання, пов'язаного з трансплантацією органа, хронічного імунного захворювання, пов'язаного з трансплантацією органа, септичного шоку, токсичного шокового синдрому, синдрому сепсису, депресії і ревматоїдного спондиліту, що включає стадію введення сполуки за п. 1. 11. Спосіб за п. 10, де стан або порушення вибирають із групи, яка складається з когнітивного порушення, нейродегенерації і шизофренії. 12. Спосіб за п. 10, який додатково включає введення сполуки за п. 1 у комбінації з атиповим нейролептиком. 13. Спосіб за п. 10, який додатково включає введення сполуки за п. 1 у комбінації з лікарським засобом, застосовуваним для лікування порушень гіперактивності відносно дефіциту уваги й інших когнітивних порушень, таких як хвороба Альцгеймера. Дана заявка заявляє пріоритет попередньої заявки на патент США під номером 60/802195, поданої 19 травня 2006 року, зміст якої включений в даний контекст шляхом посилання. Даний винахід належить до азабіциклічних алканових похідних, заміщених конденсованим біциклогетероциклом, до композицій, що містять такі сполуки, і способів лікування станів і порушень з використанням таких сполук і композицій. Нікотинові рецептори ацетилхоліну (nAChR) у значній мірі поширені в центральній (CNS) і периферичної (PNS) нервових системах. Такі рецептори відіграють важливу роль у регуляції CNSфункції, особливо шляхом модулюючого вивільнення великого ряду нейромедіаторів, включаючи, але не обов'язково обмежуючи цим, ацетилхолін, норнпінефрін, допамін, серотонін і GABA. Отже, нікотинові рецептори опосередковують дуже широкий діапазон фізіологічних ефектів і націлені на терапевтичне лікування порушень, пов'язаних з когнітивною функцією, навчанням і пам'яттю, нейродегенерацією, болем і запаленням, психозом і сенсорним ворітним механізмом, настроєм і емоціями, поряд з іншими. Множина підтипів nAChR існує в CNS і периферичній нервовій системі. Кожен підтип має різний вплив на регуляцію загальної фізіологічної функції. Типово, nAChR являють собою іонні канали, які сконструйовані з п'ятимірної сукупності білків у вигляді субодиниць. Щонайменше 12 білків у вигляді субодиниць, α2-α10 і β2-β4, ідентифіковані в нейронній тканині. Ці субодиниці придатні для великої різноманітності гомомерних і гетеромерних комбінацій, що пояснює різні підтипи рецептора. Наприклад, домінуючий рецептор, відповідальний за високу афінність до зв'язування нікотину в тканині головного мозку, має склад (α4)2(β2)3 (α4β2-підтип), у той час як інша велика популяція рецепторів включає гомомерні рецептори (α7)5(α7підтип). Деякі сполуки, подібні до рослинного алкалоїдного нікотину, взаємодіють із усіма підтипами nAChR, що пояснюється фізіологічними ефектами даної сполуки. Хоча показано, що нікотин має множину біологічних активностей, не всі ефекти, опосередковувані нікотином, є бажаними. Наприклад, нікотин викликає шлунково-кишкові і серцево-судинні побічні ефекти, які інтерферують з терапевтичними дозами, і добре відомі його природа, що виробляє звикання, і гостра токсичність. Ліганди, селективні відносно взаємодії тільки з певними підтипами nAChR, мають потенціал для досягнення корисних терапевтичних ефектів зі збільшеною межею безпеки. α7- і α4β2-nAChR відіграють значну роль у випадку посилення когнітивної функції, включаючи аспекти навчання, пам'яті й уваги (Levin E.D., J. Neurobiol., 53: 633-640, 2002). Наприклад, α7nAChR пов'язані зі станами і порушеннями, що належать до порушення відносно дефіциту уваги, порушення гіперактивності відносно дефіциту уваги (ADHD), хвороби Альцгеймера (AD), легкого когнітивного ушкодженню, старечої деменції, деменції, яка асоціюється з тільцями Леві, деменції, яка асоціюється із синдромом Дауна, деменції при СНІД, хвороби Піка, а також до когнітивних дефіцитів, які асоціюються із шизофренією, серед інших системних активностей. α4β2-Підтип рецептора бере активну участь відносно уваги, пізнання, шизофренії, епілепсії і контролювання болю (Paterson and Norberg, Progress in Neurobiology, 61, 75-111, 2000). Активність, у випадку як α7-, так і α4β2-nAChR, можна модифікувати або регулювати шляхом уве 9 92083 дення лігандів nAChR селективного підтипу. Ліганди можуть виявляти антагоністичні, агоністичні або часткові агоністичні властивості. Також відомі сполуки, що діють як позитивні алостеричні модулятори. Незважаючи на те, що відомі сполуки, які неселективно виявляють активність у діапазоні підтипів нікотинового рецептора, включаючи α4β2- і α7-nAChR, повинно бути корисним одержання сполук, які селективно взаємодіють з α7вміснимими нейронними nAChR, α4β2-nAChR, або як α7-, так і α4β2-nAChR, у порівнянні з іншими підтипами. Даний винахід належить до азабіциклічних сполук, заміщених конденсованим біциклогетероциклом, а також до композицій, що містять такі сполуки, і способу їхнього застосування. Один аспект даного винаходу належить до сполуки формули (І): (I) або її фармацевтично прийнятної солі, складного ефіру, аміду або проліків, де n означає 1, 2 або 3; А означає N або Ν+-Ο"; R означає водень, алкіл, циклоалкілалкіл і арилалкіл; L вибирають із групи, яка складається з О, S і N(Ra)-; Аr1 означає 6-членний арил або 6-членний гетероарил; Аr2 означає біциклічний гетероарил; і Ra вибирають із групи, яка складається з водню, алкілу й алкілкарбонілу; за умови, що якщо Аr1 означає то L означає О або S. Інший аспект даного винаходу належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуки відповідно до даного винаходу. Такі композиції можна вводити згідно зі способом відповідно до даного винаходу, типово, як частину лікувальної схеми для лікування або попередження станів і порушень, пов'язаних з активністю nAChR, і, більш конкретно, активністю α7-nAChR. Ще інший аспект даного винаходу належить до способу селективної модуляції активності nAChR, наприклад, активності α7-nAChR. Спосіб придатний для лікування і/або попередження станів і порушень, пов'язаних з модуляцією активності α7nAChR у ссавців. Більш конкретно, спосіб придатний у випадку станів і порушень, пов'язаних з порушенням відносно дефіциту уваги, порушенням гіперактивності відносно дефіциту уваги (ADHD), хворобою Альцгеймера (AD), легким когнітивним ушкодженням, старечою деменцією, деменцією при СНІД, хворобою Піка, деменцією, яка асоцію 10 ється з тільцями Леві, деменцією, яка асоціюється із синдромом Дауна, хворобою Шарко (бічний аміотрофічний склероз), хворобою Хантінгтона, погіршеною CNS-функцією, яка асоціюється із травматичним ушкодженням головного мозку, гострим болем, післяопераційним болем, хронічним болем, запальним болем, невропатичним болем, безплідністю, необхідністю росту нових кровоносних судин, пов'язаною з загоєнням рани, необхідністю росту нових кровоносних судин, пов'язаною з васкуляризацією трансплантатів і недостатністю циркуляції, більш конкретно, циркуляції навколо васкулярної оклюзії, серед інших системних активностей, наприклад, запальної відповіді, опосередковуваної TNF. Сполуки і композиції, що містять ці сполуки, і способи лікування або попередження станів і порушень за рахунок уведення цих сполук, далі описуються в даному контексті. Визначення термінів Мають на увазі, що окремі терміни, як використовувані в даному описі, належать до наступних визначень, як докладно зазначено нижче. Термін «ацил», як використовується в даному контексті, означає алкільну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через карбонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади ацилу включають, але не обмежуючи цим, ацетил, 1-оксопропіл, 2,2-диметил-1-оксопропіл, 1-оксобутил і 1оксопентил. Термін «ацилокси», як використовується в даному контексті, означає ацильну групу, як описано в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через атом кисню. Типові приклади ацилокси включають, але не обмежуючи цим, ацетилокси, пропіонілокси і ізобутирилокси. Термін «алкеніл», як використовується в даному контексті, означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 2-10 атомів вуглецю, і містить щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець, утворений видаленням двох атомів водню. Типові приклади алкенілу включають, але не обмежуючи цим, етеніл, 2пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4пентеніл, 5-гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1-гептеніл і 3-деценіл. Термін «алкокси», як використовується в даному контексті, означає алкільну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через атом кисню. Типові приклади алкокси включають, але не обмежуючи цим, метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, трет-бутокси, пентилокси і гексилокси. Термін «алкоксіалкокси», як використовується в даному контексті, означає алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через іншу алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади алкоксіалкокси включають, але не обмежуючи цим, трет-бутоксиметокси, 2-етоксинтокси, 2-метоксинтокси і метоксиметокси. Термін «алкоксіалкіл», як використовується в даному контексті, означає алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до зали 11 шку вихідної молекули через алкільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади алкоксіалкілу включають, але не обмежуючи цим, трет-бутоксиметил, 2-етоксіетил, 2-метоксіетил і метоксиметил. Термін «алкоксикарбоніл», як використовується в даному контексті, означає алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через карбонільну групу, яка являє собою -С(О)-, як зазначено в даному контексті. Типові приклади алкоксикарбонілу включають, але не обмежуючи цим, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл і трет-бутоксикарбоніл. Термін «алкоксііміно», як використовується в даному контексті, означає алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через іміногрупу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади алкоксііміно включають, але не обмежуючи цим, етокси(іміно)метил і метокси(іміно)метил. Термін «алкоксисульфоніл», як використовується в даному контексті, означає алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через сульфонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади алкоксисульфонілу включають, але не обмежуючи цим, метоксисульфоніл, етоксисульфоніл і пропоксисульфоніл. Термін «алкіл», як використовується в даному контексті, означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить 1-6 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають, але не обмежуючи цим, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, ізопентил, неопентил і н-гексил. Термін «алкілкарбоніл», як використовується в даному контексті, означає алкільну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через карбонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади алкілкарбонілу включають, але не обмежуючи цим, ацетил, 1-оксопропіл, 2,2-диметил-1-оксопропіл, 1оксобутил і 1-оксопентил. Термін «алкілкарбонілокси», як використовується в даному контексті, означає алкілкарбонільну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через атом кисню. Типові приклади алкілкарбонілокси включають, але не обмежуючи цим, ацетилокси, етилкарбонілокси і трет-бутилкарбонілокси. Термін «алкілсульфоніл», як використовується в даному контексті, означає алкільну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через сульфонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади алкілсульфонілу включають, але не обмежуючи цим, метилсульфоніл і етилсульфоніл. Термін «алкілтіо», як використовується в даному контексті, означає алкільну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через атом сірки. Типові приклади алкілтіо включають, але не обмежуючи цим, метилтіо, етилтіо, трет-бутилтіо і гексилтіо. Термін «алкініл», як використовується в даному контексті, означає вуглеводень з лінійним або 92083 12 розгалуженим ланцюгом, що містить 2-10 атомів вуглецю і містить щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Типові приклади алкінілу включають, але не обмежуючи цим, ацетиленіл, 1пропініл, 2-пропініл, 3-бутиніл, 2-пентиніл і 1бутиніл. Термін «амідо», як використовується в даному контексті, означає аміно-, алкіламіно- або діалкіламіногрупу, приєднану до залишку вихідної молекули через карбонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади амідо включають, але не обмежуючи цим, амінокарбоніл, метиламінокарбоніл, диметиламінокарбоніл і етилметиламінокарбоніл. Термін «арил», як використовується в даному контексті, означає ароматичну моноциклічну або біциклічну систему. Типові приклади арилу включають, але не обмежуючи цим, феніл і нафтил. Арильні групи відповідно до даного винаходу заміщені 0, 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, які незалежно вибрані з групи, яка складається з ацилу, ацилокси, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілсульфонілу, алкінілу, аміно, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, тіоалкокси, -NRgRj, (NRgRj)алкілy, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)карбонілy і (NRgRj)cyльфoнiлy, де Rg і Rj, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу. Термін «арилкарбоніл», як використовується в даному контексті, означає арильну групу, як зазначено в даному контексті, або бензильну групу, приєднану до залишку вихідної молекули через карбонільну групу, яка являє собою -С(О)-, як зазначено в даному контексті. Типові приклади арилкарбонілу включають, але не обмежуючи цим, фенілкарбоніл і бензилкарбоніл. Термін «арилоксикарбоніл», як використовується в даному контексті, означає арил-О-групу, де арил з арил-О- має значення, як зазначено в даному контексті, або бензилоксигрупу, приєднану до залишку вихідної молекули через карбонільну групу, яка являє собою -С(О)-, як зазначено в даному контексті. Типові приклади арилоксикарбонілу включають, але не обмежуючи цим, феноксикарбоніл і бензилоксикарбоніл. Термін «арилсульфоніл», як використовується в даному контексті, означає арильну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через сульфонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади арилсульфонілу включають, але не обмежуючи цим, фенілсульфоніл, (метиламінофеніл)сульфоніл, (диметиламінофеніл)сульфоніл і (нафтил)сульфоніл. Термін «карбоніл», як використовується в даному контексті, означає групу -С(О)-. Термін «карбокси», як використовується в даному контексті, означає групу -СО2Н. Термін «ціано», як використовується в даному контексті, означає групу -CN. Термін «форміл», як використовується в даному контексті, означає групу -C(O)H. 13 Термін «галоген», як використовується в даному контексті, означає -СІ, -Вr, -І або -F. Термін «галогеналкокси», як використовується в даному контексті, означає щонайменше один атом галогену, як зазначено в даному контексті, приєднаний до залишку вихідної молекули через алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади галогеналкокси включають, але не обмежуючи цим, хлорметокси, 2фторетокси, трифторметокси і пентафторетокси. Термін «галогеналкіл», як використовується в даному контексті, означає щонайменше один атом галогену, як зазначено в даному контексті, приєднаний до залишку вихідної молекули через алкільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади галогеналкілу включають, але не обмежуючи цим, хлорметил, 2-фторетил, трифторметил, пентафторетил і 2-хлор-3-фторпентил. Термін «гетероарил» означає ароматичний п'яти- або шестичленний цикл, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, які незалежно вибрані із групи, яка складається з атомів азоту, кисню і сірки. Гетероарильні групи приєднані до залишку вихідної молекули через атом вуглецю або азоту. Типові приклади гетероарилу включають, але не обмежуючи цим, фурил, імідазоліл, індазоліл, бензотіозоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, оксазоліл, піразиніл, піразоліл, піридазиніл, піридиніл, піримідиніл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, тіазоліл, тієніл, триазиніл і триазоліл. Гетероарильні групи відповідно до даного винаходу заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибрані з групи, яка складається з алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкілсульфонілу, алкілтіо, алкінілу, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, -NRgRj, (NRgRj)алкілy, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)карбонілy і (NRgRj)cyльфoнiлy, де Rg і Rj, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу. Термін «біциклічний гетероарил» належить до конденсованого ароматичного дев'яти- і десятичленного біциклу, що містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, які незалежно вибрані із групи, яка складається з атомів азоту, кисню і сірки. Біциклічні гетероарильні групи приєднані до залишку вихідної молекули через атом вуглецю або азоту. Типові приклади біциклічних гетероарилів включають, але не обмежуючи цим, індоліл, бензотіазоліл, бензофураніл, ізохінолініл і хінолініл. Біциклічні гетероарильні групи відповідно до даного винаходу заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибрані з групи, яка складається з алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкілсульфонілу, алкілтіо, алкінілу, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, -NRgRj, (NRgRj)алкілy, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)карбонілy і (NRgRj)cyльфoнiлy, де Rg і Rj, кожен незалежно, 92083 14 вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу. Термін «гетероцикл» або «гетероциклічний», як використовується в даному контексті, означає моноциклічний гетероцикл або біциклічний гетероцикл. Моноциклічний гетероцикл являє собою 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членний цикл, що містить щонайменше один гетероатом, який незалежно вибраний із групи, яка складається з атомів азоту, кисню і сірки. 3- або 4-членний цикл містить 1 гетероатом, який вибирається із групи, яка складається з атомів азоту, кисню і сірки. 5-членний цикл не містить або містить один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатоми, які вибираються із групи, яка складається з атомів азоту, кисню і сірки. 6- або 7членний цикл не містить або містить один або два подвійні зв'язки й один, два або три гетероатоми, які вибираються із групи, яка складається з атомів азоту, кисню і сірки. Моноциклічний гетероцикл приєднаний до залишку вихідної молекули через будь-який атом вуглецю або будь-який атом азоту, що міститься в моноциклічному гетероциклі. Типові приклади моноцикл ічного гетероциклу включають, але не обмежуючи цим, азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1діоксидотіоморфолініл (тіоморфолінсульфон), тіопіраніл і тритіаніл. Біциклічний гетероцикл є моноциклічним гетероциклом, який або конденсований з циклоалкілом, гетероарилом або іншим гетероциклом, або утворений алкільним ланцюгом, приєднаним до двох несуміжних атомів вуглецю, які містяться в моноциклічному гетероциклі. Біциклічний гетероцикл приєднаний до залишку вихідної молекули через будь-який атом вуглецю або будьякий атом азоту, що міститься в моноциклічному гетероциклі. Типові приклади біциклічного гетероциклу включають, але не обмежуючи цим, азабіцикло[3.1.1]гептан, азабіцикло[3.2.1]октан, 1,3бензодіоксоліл, 1,3-бензодитіоліл, 2,3-дигідро-1,4бензодіоксиніл, 2,3-дигідро-1-бензофураніл, 2,3дигідро-1-бензотієніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл і 1,2,3,4-тетрагідрохінолініл. Гетероциклічні групи відповідно до даного винаходу заміщені 0, 1, 2 або 3 замісниками, які незалежно вибрані з групи, яка складається з алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкілсульфонілу, алкілтіо, алкінілу, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, -NRgRj, (NRgRj)алкілy, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)карбонілy і (NRgRj)cyльфoнiлy, де Rg і Rj, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу. Термін «гідрокси», як використовується в даному контексті, означає групу -ОН. 15 92083 16 Термін «гідроксіалкіл», як використовується в даному контексті, означає щонайменше одну гідроксильну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через алкільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади гідроксіалкілу включають, але не обмежуючи цим, гідроксиметил, 2-гідроксіeтил, 3гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипeнтил і 2-eтил-4гідроксигептил. Термін «меркапто», як використовується в даному контексті, означає групу -SH. Термін «нітро», як використовується в даному контексті, означає групу -NO2. Термін «-NRgRj», як використовується в даному контексті, означає дві групи, Rg і Rj, які приєднані до залишку вихідної молекули через атом азоту. Rg і Rj, кожна незалежно, означає водень або алкіл. Типові приклади -NRgRj включають, але не обмежуючи цим, аміно, метиламіно, диметиламіно і метилетиламіно. Термін «(NRgRj)алкіл», як використовується в даному контексті, означає групу -NRgRj, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через алкільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади (NRgRj)алкілy включають, але не обмежуючи цим, (аміно)метил, (диметиламіно)метил і (етиламіно)метил. Термін «(NRgRj)алкокси», як використовується в даному контексті, означає групу -NRgRj, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через алкоксильну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади (NRgRj)алкокси включають, але не обмежуючи цим, (аміно)метокси, (диметиламіно)метокси і (діетиламіно)етокси. Термін «(NRgRj)карбоніл», як використовується в даному контексті, означає групу -NRgRj, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через карбонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади (NRgRj)карбонілy включають, але не обмежуючи цим, амінокарбоніл, (метиламіно)карбоніл, (диметиламіно)карбоніл і (етилметиламіно)карбоніл. Термін «(NRgRj)cyльфoнiл», як використовується в даному контексті, означає групу -NRgRj, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через сульфонільну групу, як зазначено в даному контексті. Типові приклади (NRgRj)cyльфoнiлу включають, але не обмежуючи цим, аміносульфоніл, (метиламіно)сульфоніл, (диметиламіно)сульфоніл і (етилметиламіно)сульфоніл. Термін «сульфоніл», як використовується в даному контексті, означає групу -S(O)2-. Термін «тіоалкокси», як використовується в даному контексті, означає алкільну групу, як зазначено в даному контексті, приєднану до залишку вихідної молекули через атом сірки. Типові приклади тіоалкокси включають, але не обмежуючи цим, метилтіо, етилтіо і пропілтіо. Незважаючи на те, що звичайно може бути визнано, що зірочку використовують для вказівки того, що точний склад у вигляді субодиниць рецептора є невизначеним, наприклад, α3β4* указує рецептор, що містить α3- і β4-білки в комбінації з іншими субодиницями, причому мають на увазі, що термін «α7», як використовується в даному контексті, включає рецептори, де точний склад у вигляді субодиниць є як визначеним, так і невизначеним. Наприклад, як використовується в даному контексті, α7 включає гомомерні (α7)5рецептори, а α7* включає рецептори, що означають nAChR, що містять щонайменше одну α7субодиницю. Сполуки відповідно до даного винаходу Сполуки відповідно до даного винаходу мають формулу (І), як описано вище. Більш конкретно, сполуки формули (І) можуть включати, але не обмежуючи цим, сполуки, де А означає N і n означає 1 або 2. Існують окремі переважні сполуки, де А означає N; L означає О і n означає 2. 1 Більш конкретно, у сполуках формули (І) Аr вибирають із групи, яка складається з де R1, R2, R3, R4 і R5 незалежно означають ацил, ацилокси, алкеніл, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксііміно, алкоксисульфоніл, алкіл, алкілсульфоніл, алкініл, аміно, карбокси, ціано, форміл, галогеналкокси, галоге налкіл, галоген, гідрокси, гідроксіалкіл, меркапто, нітро, тіоалкокси, -NRgRj, (NRgRj)алкілy, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)карбонілy і (NRgRj)cyльфoнiлy, де Rg і Rj, кожен незалежно, означають водень або алкіл. 17 92083 18 Більш переважно, Аr1 означає Особливо, даний винахід включає, але не обмежуючи цим, сполуки формули (І), де А означає Ν; R означає метил; L означає О; n означає 2; Аr1 означає де Z1, Z2, Z3 і Z4, кожен незалежно, означає атом азоту або вуглецю, де атом вуглецю необов'язково заміщений замісником, який вибирається із групи, яка складається з водню, галогену, алкілу, -ORc, -алкіл-ORc, -NRdRe і -алкіл-NRdRe; Rb вибирають із групи, яка складається з водню, алкілу й алкілкарбонілу; Rc означає алкіл; Rj і Rg, кожен незалежно, вибирають з групи, яка складається з водню й алкілу; R6 і R7, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню, алкенілу, алкокси, алкоксіалкокси, алкоксіалкілу, алкоксикарбонілу, алкоксііміно, алкоксисульфонілу, алкілу, алкілкарбонілу, алкілкарбонілокси, алкілсульфонілу, алкінілу, карбокси, ціано, формілу, галогеналкокси, галогеналкілу, галогену, водню, гідрокси, гідроксіалкілу, меркапто, нітро, тіоалкокси, -NRgRj, (NRgRj)алкілy, (NRgRj)алкокси, (NRgRj)карбонілy і (NRgRj)cyльфoнiлy, де Rg і Rj, кожен незалежно, вибирають із групи, яка складається з водню й алкілу. R вибирають із групи, яка складається з водню, алкілу, циклоалкілалкілу й арилалкілу. Розкриті переважні сполуки, де R означає водень і алкіл. Переважно, R означає метил і водень. Розкриті переважні сполуки, де Аr2 означає Аr у сполуках формули (І) вибирають із групи, яка складається з Особливо, даний винахід належить до сполук формули (І), де А означає N; R вибирають з метилу і водню; L означає О; n означає 2 і Аr2 вибирають із групи, яка складається з Більш конкретно, даний винахід належить до сполук формули (І), де А означає N; R означає метил або водень; L означає О; n означає 2; Аr1 означає і Аг2 означає Більш переважно, Аr2 означає Сполуки у випадку способу згідно із даним винаходом, включаючи, але не обмежуючи цим, такі, зазначені в прикладах або іншим способом зазна 19 чені, можуть модулювати, і часто мають афінність до nAChR і, більш конкретно, α7-nAChR. Як ліганди α7-nAChR, сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути придатні для лікування або попередження ряду опосередковуваних α7-nAChR захворювань або станів. Конкретні приклади сполук, які можуть бути придатні для лікування або попередження опосередковуваних α7-nAChR захворювань або станів, включають, але не обмежуючи цим, сполуки, розкриті в розділі «Сполуки відповідно до даного винаходу» і також у прикладах, а також сполуки, такі як: 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індол; (ендо)-3-(6-бензо[b]тіофен-5-ілпіридазин-3ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; (ендо)-3-[6-(бензофуран-5-іл)піридазин-3ілокси]-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; 6-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індол; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індазол; 1-метил-5-{6-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-илокси]піридазин-3-іл}-1Ніндол; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-2-трифторметил-1Н-індол; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індол; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1H-індол; (ендо)-3-(6-бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-3ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індол; (екзо)-3-[6-(бензофуран-5-іл)піридин-3-ілокси]8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індазол; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-2-трифторметил-1Н-індол; 4-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індол; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індол; (ендо)-3-(5-бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-2ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1H-індол; [6-(1H-індол-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [6-(бензофуран-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6(2-трифторметил-1H-індол-5-іл)піридин-3-іл]амін; [6-(1Н-індазол-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [6-(1Н-індол-4-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Ніндол-5-іл)піридин-3-іл]амін; [4-(1H-індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [4-(1Н-індазол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; 92083 20 [(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[4(1-метил-1H-індол-5-іл)феніл]амін; (4-бензо[b]тіофен-5-ілфеніл)-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [4-(бензофуран-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [4-(1Н-індол-4-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [3-(1Н-індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; [3-(1Н-індол-4-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-2-трифторметил-1Н-індол; 4-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індол; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індол; 5-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-2-трифторметил-1H-індол; 4-{6-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індол; 6-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2Л]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індол; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індол; 4-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індол; 6-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індол; [6-(1H-індол-6-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін; 5-{6-[(ендо)-9-метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан3-ілокси]піридазин-3-іл}-1Н-індол; (ендо)-3-[6-(бензо[b]тіофен-5-іл)піридазин-3ілокси]-9-метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-піроло[2,3-b]піридин; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-піроло[2,3-b]піридин; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індол; 5-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індол; 4-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індол; 6-{5-[(екзо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індол; (ендо)-N-(5-(1Н-індол-5-іл)піридин-3-іл)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-амін; (ендо)-N-(5-(1Н-індол-4-іл)піридин-3-іл)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-амін; (ендо)-N-(5-(1Н-індол-6-іл)піридин-3-іл)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-амін; (ендо)-N-{5-[2-(трифторметил)-1Н-індол-5іл]піридин-3-іл}-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан3-амін; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан3-ілокси]піридин-2-іл}-1H-піроло[2,3-b]піридин; 5-{5-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан3-ілокси]піридин-2-іл}індолін-2-он; 5-{5-[(ендо)-8-азабіциклоо[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1H-індол; (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1Н-індол-5-іл)піридин-3ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-8-оксид; 21 (1R,3r,5S,8s)-3-(6-(1Н-індол-5-іл)піридин-3ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-8-оксид; 4-{5-[(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]тридин-2-іл}-1Н-індол; 5-{5-[(екзо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1H-індол; 5-{5-[(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]тридин-2-іл}індолін-2-он; 5-{5-[(ендо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]тридин-2-іл}-1H-піроло[2,3-b]піридин; 5-{5-[(екзо)-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3ілокси]піридин-2-іл}-1H-піроло[2,3-b]піридин; або їх фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, аміди і проліки. Сполуки названі, використовуючи програмне забезпечення AutoNom, що надається фірмою MDL Information Systems Gmb (раніше відомою як Beilstein Informationssysteme), Франкфурт, Німеччина, і яке є частиною комплекту комп'ютерного забезпечення CHEMDRAW® ULTRA, v.6.0.2. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть існувати у вигляді стереоізомерів, де присутні асиметричні або хіральні центри. Ці стереоізомери являють собою «R» або «S», у залежності від конфігурації замісників біля хірального елемента. Терміни «R» і «S», використовувані в даному контексті, означають конфігурації, як такі, що визначаються згідно з IUPAC, 1974, «Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry», Pure Appl. Chem., 1976,45: 13-30. Приєднання L до азабіциклічного алкану можна розглядати по висновку як ендо-, так і екзогеометрії, такої як в ізомерів (Іа) і (Іb). Конфігураційне позначення структур формули (Іа) визначають як ендо, відповідно до того, як описано в Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc., 1994. Структури формули (Іb) визначають, як екзо, використовуючи ті ж самі методи. 92083 22 Частини N+-O" ізомеру (Іс) і ізомеру (Id) є діастереомерами. Конфігураційне позначення структур формули (Іс) визначають як (r), відповідно до того, як описано в Synthesis, 1992, 1080, Becker D.P., Flynn D.L.; і як описано в Stereochemistry of Organic Compounds, E.L. Eliel, S.H. Wilen; John Wiley and Sons, Inc., 1994. Крім того, конфігураційне позначення структур формули (Id) визначають як (s), використовуючи ті ж самі методи. Даний винахід належить до різних стереоізомерів і їхніх сумішей, і вони конкретно включені в рамки даного винаходу. Стереоізомери включають енантіомери і діастереомери і суміші енантіомерів і діастереомерів. Окремі стереоізомери сполук відповідно до даного винаходу можна одержувати синтетично з комерційно доступних вихідних речовин, що містять асиметричні або хіральні центри, або одержувати з рацемічних сумішей з наступним розділенням, добре відомим кваліфікованому фахівцю в даній галузі. Ці способи розділення проілюстровані шляхом (1) приєднання суміші енантіомерів до хіральної допоміжної речовини, розділення отриманої суміші діастереомерів шляхом перекристалізації або за допомогою хроматографії, і необов'язкового звільнення оптично чистого продукту від допоміжної речовини, як описано в Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5-е видання (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Англія; або методів (2) прямого розділення суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або (3) фракційної перекристалізації. Способи одержання сполук відповідно до даного винаходу Взаємодії, показані на схемах, здійснюють у розчиннику, що підходить для реагентів і застосовуваних речовин і придатному для здійснення перетворень. Описані перетворення можуть вимагати модифікації послідовності стадій синтезу або вибору однієї окремої схеми процесу щодо іншої для одержання бажаної сполуки відповідно до даного винаходу, у залежності від функціональності, яка присутня у молекулі. Способи, описані нижче, можуть спричиняти використання різних енантіомерів. Випадки, де показана стереохімія на схемах, призначені тільки для цілей ілюстрації. 23 92083 24 Сполукиформули (8), де Аr1, Аr2 мають значення, як описано у формулі (І), можна одержувати, як описано на схемі 1. Зі сполук формули (1) при обробці сполукою формули (2а), де галоген означає бром, хлор або йод, у присутності Cul, 1,10-фенантроліну і Cs2CO3, у розчиннику, такому як, але не обмежуючи цим, толуол, як описано в Org. Lett., 2002, 4, 973, одержують сполуки формули (3). Сполуки формули (3) також можна одержувати шляхом взаємодії сполук формули (1) зі сполуками формули (2b), у присутності основи, такої як, але не обмежуючи цим, KHMDS, у розчиннику, такому як, але не обмежуючи цим, ТТФ, DME і толуол. Зі сполук формули (3) при обробці гексаметилдіоловом або боранорганічною сполукою формули (4), такою як біс(пінаколято)дибор або біс(катехолято)дибор, де R означає водень, алкіл або арил, у присутності паладієвого каталізатора, одержують відповідну олов'яну або боронову кислоту формули (5), де Μ означає -Sn-(Me)3 або B(OR)2. Зі сполук формули (5), при обробці сполуками формули (6), Аr2-галогеном, де Аr2 означає біциклічний гетероарил і галоген означає бром, хлор або йод, у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуки формули (8). Альтернативно, зі сполук формули (6) при обробці сполукою формули (4), що містить гексаметилдіолово або диборан, таким як біс(пінаколято)дибор або біс(катехолято)дибор, у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуку формули (7), що містить відповідну олов'яну або боронову кислоту, де Аr2 означає біциклічний гетероарил і де Μ означає -Sn-(Me)3 або -B(OR)2. Зі сполук формули (7), при обробці сполукою формули (3), у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуку формули (8). Сполуки формули (13), де Аr1 означає гетероарил, який містить азот, наприклад, піридазин, піримідин, піразин, 2-піридил, і Аr2 має значення, як описано для формули (І), можна одержувати, як показано на схемі 2. Зі сполук формули (9), де Rz означає алкоксіалкіл, алкіл, алкілоксикарбоніл, алкілкарбоніл, арил, арилалкілоксикарбоніл, циклоалкілалкіл, арилкарбоніл і арилоксикарбоніл і K означає калій, які одержують шляхом обробки гідроксилвмісних гетероциклів подібної формули 25 92083 26 трет-бутоксидом калію, у розчинниках, таких як, але не обмежуючи цим, ТГФ або ДМФА, одержують сполуки формули (9), що містять оксид калію. Зі сполук формули (9), при обробці сполуками фо1 рмули (10), де Y і галоген, обидва, означають бром, хлор і йод, а X2, X3, X4 і X5, незалежно, або означають вуглець або азот, наприклад, дихлорпіридазин, одержують сполуки формули (11). Зі сполук формули (11), при обробці сполукою формули (4), що містить гексаметилдіолово або диборан, у присутності паладієвого каталізатора, згідно зі способом, приведеним на схемі 1, одержують сполуки формули (12). Сполуки формули (12) обробляють сполуками формули (6), у присутності паладієвого каталізатора, одержуючи сполуки формули (13). Альтернативно, зі сполук формули (11), при обробці сполуками формули (7), що містять оловоорганічну або органоборонову кислоту, як описано на схемі 1, у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуку формули (13). Альтернативно, сполуки формули (8) можна одержувати, як представлено на схемі 3. Зі сполук формули (1), при обробці сполукою формули (14), де Z3 означає бром, хлор або йод, або озна2 чає Аr , у присутності діетилазодикарбоксилату або ді(ізопропіл)азодикарбоксилату і фосфіну, такого як трифенілфосфін, одержують сполуки формули (15). Коли Ζ3 означає Аr2, сполуки фор мули (15) є типовими сполуками згідно із даним винаходом. Коли Ζ3 означає галоген, при подальшій обробці сполуки, відповідно до умов, показаних на схемах 1-2, на основі реакції зв'язування типу по Suzuki, одержують сполуки формули (8), які є типовими сполуками згідно із даним винаходом. Інший спосіб одержання сполук формули (8) представлений на схемі 4. Активовані олов'яною або бороновою кислотою сполуки формули (7) можуть бути зв'язані з множиною арилгалогенідів, що являє собою спосіб одержання біарильних сполук формули (17) і формули (20). Наприклад, зі сполук формули (7), при обробці дийодбензолом формули (16), у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуки формули (17). Зі сполук формули (17), при обробці сполуками формули (1), у присутності йодиду міді і карбонату цезію і 1,10-фенантроліну, як описано на схемі 1, 27 92083 28 одержують сполуки формули (8). Альтернативно, зі сполук формули (7), при обробці сполукою формули (18), де Ra означає захисну для бензилового або іншого відповідного спирту групу, у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуки формули (19). При видаленні захисної для спирту групи, наприклад, коли Ra означає бензил, зняття захисту звичайно досягають, використовуючи паладій-на-вугіллі й атмосферу водню, одержують сполуки формули (20). Зі сполук формули (20), при обробці сполуками формули (1), у присутності трифенілфосфіну і діетилдіазокарбоксилату або подібного реагенту, одеодержують сполуки формули (8). Сполуки формули (25), які є типовими сполуками формули (І), де L означає -NH-, можна одержувати, як показано на схемі 5. Зі сполук формули (21), при обробці сполуками формули (22), де галоген означає бром, хлор або йод, разом із триацетоксиборгідридом натрію і Na2SO4 в оцтовій кислоті, одержують сполуки формули (23). Альтернативно, сполуку формули (23) можна одержувати шляхом обробки сполук формули (24) за допомогою сполуки формули (2), де Υ означає бром або йод, у присутності паладієвого каталізатора, переважно, у толуолі. Зі сполук формули (23), при подальшій обробці сполукою олова або диборсполукою формули (4), такою як біс(пінаколято)дибор або біс(катехолято)дибор, в умовах, описаних на схемі 2, одержують відповідні сполуки олов'яної або боронової кислоти формули (26). Зі сполук формули (26), при обробці сполукою формули (6), у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуку формули (25). Альтернативно, зі сполуки формули (23), при обробці сполукою, що містить олов'яну або боронову кислоту, формули (7) у присутності паладієвого каталізатора, також одержують сполуки формули (25). Крім того, сполуки формули (25) можна одержувати, як показано на схемі 6. З кетоновмісних сполук формули (21), при обробці сполуками формули (27), одержуваними за допомогою реакції зв'язування галогенариламіну формули (22) і придатного олово- або борвмісного агента фор мули (7), у присутності паладієвого каталізатора, з наступною обробкою триацетатборгідридом натрію і Na2SO4 в оцтовій кислоті, одержують сполуки формули (25), як описано в Tetrahedron Lett., 1996, 37, 6045. 29 92083 30 Сполуки формули (31), де L означає S, а Аr1 і Аr2 мають значення, як описано у формулі (І), можна одержувати, як показано на схемі 7. Зі сполук формули (29), де галоген означає бром, хлор або йод, при попередній обробці гідридом натрію в розчиннику, такому як, але не обмежуючи цим, ДМФА, з наступною обробкою сполуками формули (28), одержують сполуки формули (30). Зі сполук формули (30), при обробці сполукою формули (7), як показано на схемі 1, одержують сполуки формули (31), що є типовими сполуками формули (І), де L означає S. Альтернативно, зі сполуки формули (30), при обробці гексаметилдіолово- або дибор-реагентом формули (4), таким як біс(пінаколято)дибор і біс(катехолято)дибор, у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуку формули (32). Зі сполук формули (32), при обробці сполуками формули (6), де галоген означає бром, хлор або йод, у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуки формули (31). Сполуки формули (35), які є типовими сполуками формули (І), де L означає О, S або -N(Ra)-, Аr1 має значення, як раніше описано у формулі (І), і Аr2 означає амінозаміщений бензотіазол, одержують відповідно до умов, представлених на схемі 8. Зі сполук формули (33), що одержують за допомогою способів, описаних на схемах 1-7, де Аr2 заміщений -NH2, при обробці бромом і KSCN в оцтовій кислоті, одержують сполуки формули (34). Сполуки формули (34) далі можна обробляти галогенідом бажаної Rg-групи, де Rg має значення, як описано в рамках сполук згідно із даним винаходом, з одержанням сполук формули (35). 31 92083 32 Сполуки формули (39), де L означає О, NH або S; Аr1 має значення, як раніше описано у формулі (І), Аr2 означає бензімідазол, як визначено для сполук формули (І), одержують, як показано на схемі 9. Сполуки формули (36) одержують шляхом обробки сполук формули (33) відповідно до схеми 8, використовуючи умови, відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі, при яких вводять захисну для азоту групу для атома азоту Аr2, де Ρ означає трет-бутилоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл, алкоксикарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл або триалкілсилан. Зі сполук формули (36), при обробці азотною кислотою в сірчаній кислоті, одержують сполуки формули (37). Зі сполук формули (37) в умовах відновлення, таких як, але не обмежуючи цим, обробка паладієвим каталізатором в атмосфері водню, при відновленні нітрогрупи до відповідного аміну, в умовах добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі, при яких видаляють захисну для азоту групу, одержують сполуки формули (38). Сполуки формули (38) потім піддають обробці надлишком складного орто-ефіру формули (Et)3CRm, одержуючи сполуки формули (39), де Rm означає алкіл або арил. Бензоксазолвмісні сполуки формули (44), де L означає О, NH або S, Аr1 має значення, як раніше описано у формулі (І), і Rn означає алкіл, водень або арил, можна одержувати, як показано на схемі 10. Сполуки формули (40) можна обробляти діолово- або дибор-реагентом формули (4), таким як гексаметилдіолово, біс(пінаколято)дибор і біс(катехолято)дибор, у присутності паладієвого каталізатора, з одержанням відповідної олов'яної або боронової кислоти формули (41). При обробці сполук формули (41) галогеновмісною сполукою формули (42), у присутності паладієвого каталізатора, одержують сполуки формули (43). При обробці сполук формули (43) в умовах, добре відомих кваліфікованому фахівцю в даній галузі, при яких відбувається відновлення нітрогрупи до відповідної аміногрупи, з наступною обробкою Rn заміщеного складного орто-ефіру, де Rn означає водень, алкіл або арил, одержують сполуки формули (44). Крім того, сполуки формули (І), де А означає N, можна перетворювати в сполуки формули (І), де А означає N+-O-, шляхом обробки окислювачем. Приклади окислювача включають, але не обмежуючи цим, водні розчини пероксиду водню і мхлорпербензойної кислоти. Взаємодію звичайна здійснюють у розчиннику, такому як, але не обмежуючи цим, ацетонітрил, вода, дихлорметан, ацетон або їхні суміші, переважно, суміш ацетонітрилу і води, при температурі від приблизно 0°С до приблизно 80°С, протягом від приблизно 1 години до приблизно 4 днів. Сполуки і проміжні продукти відповідно до даного винаходу можна виділяти й очищати метода 33 ми, добре відомими кваліфікованому фахівцю в галузі органічного синтезу. Приклади стандартних методів виділення й очищення сполук можуть включати, але не обмежуючи цим, хроматографію на твердих носіях, таких як силікагель, оксид алюмінію або діоксид кремнію, дериватизований алкілсилановими групами, перекристалізацію при високій або низькій температурі, при необов'язковій попередній обробці за допомогою активованого вугілля, тонкошарову хроматографію, перегонку при різних тисках, сублімацію у вакуумі, і розтирання, як описано, наприклад, у "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5-е видання (1989), Furniss, Hannaford, Smith and Tatchell, публікація Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Англія. Сполуки відповідно до даного винаходу мають щонайменше один основний атом азоту, відповідно до чого сполука можна обробляти кислотою з одержанням бажаної солі. Наприклад, сполука може бути введена у взаємодію з кислотою при кімнатній температурі або вище кімнатної температури, для одержання бажаної солі, яку осаджують і збирають шляхом фільтрації після охолодження. Приклади кислот, придатних для взаємодії, включають, але не обмежуючи цим, винну кислоту, молочну кислоту, бурштинову кислоту, а також мигдальну кислоту, атролактинову кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, нафталінсульфонову кислоту, карбонову кислоту, фумарову кислоту, глюконову кислоту, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, саліцилову кислоту, соляну кислоту, бромистоводневу кислоту, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, лимонну кислоту або гідроксимасляну кислоту, камфорсульфонову кислоту, яблучну кислоту, фенілоцтову кислоту, аспарагінову кислоту, глутамінову кислоту і т.п. Азот-захисні групи можна використовувати для захисту аміногруп, які присутні в описаних сполуках. Такі методи і деякі придатні захисні для азоту групи описані в керівництві Greene and Wuts (Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1999). Наприклад, прийнятні захисні для азоту групи включають, але не обмежуючи цим, трет-бутоксикарбоніл (Вос), бензилоксикарбоніл (Cbz), бензил (Вn), ацетил і трифторацетил. Більш конкретно, Вос-захисну групу можна видаляти шляхом обробки кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота. Cbz- і Bn-захисні групи можна видаляти шляхом каталітичного гідрування. Ацетил- і трифторацетилзахисні групи можна видаляти за допомогою гідроксильного іону. Сполуки і способи відповідно до даного винаходу повинні бути краще зрозумілі при посиланні на наступні приклади, які представлені як ілюстрація і не обмежують рамки даного винаходу. Приклад 1 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індолтрифторацетат Приклад 1А (ендо)-3-(6-Хлорпіридазин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан 92083 34 Суміш (ендо)тропіну (Aldrich, 706мг, 5,0ммоль), 3,6-дихлорпіридазину (Aldrich, 745мг, 5,0ммоль) і трет-бутоксиду калію (Aldrich, 1,12г, 10ммоль) у ТГФ (безводний, Aldrich, 25мл) перемішують при температурі 60°С в атмосфері азоту протягом 16 годин. Цю суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою хроматографії (150г SiO2, EtOAc:MeOH:NH3·H2O=90:10:1, Rf=0,20), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,03-2,36 (м, 8Н), 2,45 (с, 3Н), 3,38 [с (уш.), 2Н], 5,40 (т, J=5,09Гц, 1Н), 7,20 (д, J=9,16Гц, 1H), 7,66 (д, J=9,16Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3) (пряма хімічна іонізація/NH3), m/z: 254 (М+Н)+. Приклад 1B 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл)-1Н-індолтрифторацетат Суміш продукту, отриманого в прикладі 1А (112мг, 0,44ммоль), 5-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-1Н-індолу (Aldrich, 232мг, 0,954ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ll)-хлориду (Aldrich, 7,02мг, 0,01ммоль) і біфеніл-2ілдициклогексилфосфану (Strem Chemicals; 10,5мг, 0,03ммоль) у суміші діоксан/ЕtOН/Ма2СО3 (1Μ водний розчин) (об. 1/1/1, 3мл) нагрівають і піддають мікрохвильовій обробці при температурі 150°С і потужності 300 Ватів протягом 15 хвилин у мікрохвильовому пристрої Emry™ Creator. Тверду речовину відфільтровують через шприцевий фільтр і органічний розчин безпосередньо очищають за допомогою препаративної ВЕРХ (Gilson, колонка, Xterra®, 5мкм, 40 100мм; елююючий розчинник MeCN/H2O, що містить об. 0,1% ТФОК (від 90% до 10% протягом 25 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ-детектор установлений на 254нм). Фракції, які містять бажаний продукт, збирають і концентрують при зниженому тиску і залишок перемішують у суміші простий ефір/етанол (об. 10/1, 5мл), при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,31-2,60 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 3,97 [с (уш.), 2Н], 5,53-5,62 (м, 1H), 6,56 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,24-7,34 (м, 2Н), 7,51 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,65, 1,86Гц, 1H), 8,098,17 (м, 2Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·1,05 CF3CO2H·0,50 С2Н5ОН: С, 58,14; Η, 5,50; Ν, 11,74; знайдено: С, 58,07; Η, 5,44; Ν, 11,75. Приклад 2 (ендо)-3-(6-Бензо[b]тіофен-5-ілпіридазин-3ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октантрифторацетат Продукт прикладу 1А (121мг, 0,48ммоль) і 2бензо[b]тіофен-5-іл-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]діоксаборолан (Maybridge, 219мг, 0,84ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,33-2,58 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,94-4,02 (м, 2Н), 5,57-5,64 (м, 1H), 35 7,34 (д, J=9,15Гц, 1H), 7,50 (д, J=5,42Гц, 1H), 7,67 (д, J=5,42Гц, 1H), 7,98 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1H), 8,06 (д, J=8,48Гц, 1H), 8,20 (д, J=9,15Гц, 1H), 8,44(д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; + MS (DCI/NH3), m/z: 352 (М+Н) . Аналіз: розрахований для C20H21N3OS·1,10 CF3CO2H: С, 55,91; Η, 4,67; Ν, 8,81; знайдено: С, 55,90; Η, 4,41; Ν, 8,59. Приклад 3 (ендо)-3-[6-(Бензофуран-5-іл)піридазин-3ілокси]-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октантрифторацетат Продукт прикладу 1А (131мг, 0,52ммоль) і 1бензофуран-5-ілборонову кислоту (Apollo, 166мг, 1,02моль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,33-2,64 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,94-4,02 (м, 2Н), 5,56-5,63 (м, 1H), 6,96 (д, J=1,36Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,16Гц, 1Н), 7,65 (д, J=8,82Гц, 1H), 7,84 (д, J=2,37Гц, 1Н), 7,93 (дд, J=8,82, 2,03Гц, 1H), 8,15 (д, J=9,49Гц, 1H), 8,22 (д, 1=1,36Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 336 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H21N3O2·1,1 CF3CO2H:С, 57,86; Η, 4,83; Ν, 9,12; знайдено: С, 58,10; Η, 4,54; Ν, 9,06. Приклад 4 6-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індолтрифторацетат Продукт прикладу 1А (158мг, 0,62ммоль) зв'язують з індол-6-бороновою кислотою (Frontier, 162мг, 1,01мл) і обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,33-2,59 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 3,93-4,01 (м, 2Н), 5,58 (т, J=3,05Гц, 1H), 6,51 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,29 (д, J=9,16Гц, 1Н), 7,35 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,58-7,64 (м, 1H), 7,66-7,73 (м, 1H), 8,01 (с, 1Н), 8,13 (д, J=9,49Гц, 1H) м.ч.; + MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н) . Аналіз: розрахований для C20H21N4O·1,10 CF3CO2H: С, 57,99; Η, 5,06; Ν, 12,18; знайдено: С, 58,09; Η, 4,95; Ν, 11,97. Приклад 5 5-{6-[(ендо)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1H-індазолфумарат Приклад 5А 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)-1H-індазол У колбу, що містить 5-бром-1Н-індазол (посилання на патент США 2003199511, 9,45г, 48ммоль) і біс(пінаколято)дибор (Aldrich, 15,5г, 61ммоль) у безводному ДМФА (160мл), додають КОАс (16,7г, 170ммоль). Цю суміш дегазують і продувають три рази азотом, потім додають PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (Aldrich, 985мг, 1,21ммоль). Суміш нагрівають при температурі 90°С і перемішують протягом 24 годин. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, розбавляють етилацетатом (250мл), промивають водою (2 рази по 50мл). Органічну фазу концентрують при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою хроматографії (400г SiO2, гексан:ЕtOАс=90:10, Rf=0,6), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 92083 36 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,36 (с, 12Н), 7,51 (дт, J=8,48, 1,02Гц, 1H), 7,73 (дд, J=8,48, 1,02Гц, 1H), 8,08 (д, J=1,02Гц, 1H), 8,23 (т, J=1,02Гц, 1Н) м.ч. + MS (DCI/NH3), m/z: 245 (М+Н) . Приклад 5В 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл)-1Н-індазол Суміш продукту прикладу 1А (158мг, 0,62ммоль) і продукту прикладу 5А (308мг, 1,26моль) обробляють біс(трифенілфосфін)паладій(ll) хлоридом (Aldrich, 7,02мг, 0,01ммоль) і біфеніл-2ілдициклогексилфосфаном (Strem Chemicals, 10,5мг, 0,03ммоль) у суміші діоксан/ЕtOН/Nа2СО3 (1Μ водний розчин) (об. 1/1/1, 3мл), нагрівають і піддають мікрохвильовій обробці при температурі 150°С і потужності 300 Ватів протягом 15 хвилин у мікрохвильовому пристрої Emry™ Creator. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, тверду речовину відфільтровують через шприц-фільтр і органічний розчин безпосередньо очищають за допомогою хроматографії (40г SiO2, ЕtOАс:МеОН:NН3·Н2О=90:10:1, Rf=0,10), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,02-2,33 (м, 8Н), 2,36 (с, 3Н), 3,25 [с (уш.), 2Н], 5,47 (т, J=4,92Гц, 1Н), 7,23 (д, J=9,16Гц, 1H), 7,67 (дт, J=8,82, 0,85Гц, 1Н), 8,07 (дд, J=8,82, 1,70Гц, 1H), 8,10-8,19 (м, 2Н), 8,36 (дд, J=1,53, 0,85Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 336 (М+Н)+. Приклад 5С 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл)-1Н-індазолфумарат Продукт прикладу 5В (128мг, 0,38ммоль) обробляють фумаровою кислотою (46мг, 0,40ммоль) у суміші EtOAc/EtOH (об. 1:1,5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин. Суміш відфільтровують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,29-2,61 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,90-3,99 (м, 2Н), 5,59 (т, J=4,92Гц, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 7,32 (д, J=9,16Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,82Гц, 1Н), 8,08 (дд, J=8,82, 1,70Гц, 1H), 8,158,21 (м, 2Н), 8,38 (дд, J=1,70, 0,68Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 336 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C19H21N5O·1,20 С4Н4О4: С, 60,22; Η, 5,48; Ν, 14,75; знайдено: С, 60,03; Η, 5,17; Ν, 14,85. Приклад 6 1-Метил-5-{6-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-илокси]піридазин-3-іл}-1Ніндолтрифторацетат Продукт прикладу 1А (121мг, 0,48ммоль) і >Іметиліндол-5-боронову кислоту (Frontier, 175мг, 1,0моль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,22-2,70 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,93-4,03 (м, 2Н), 5,53-5,62 (м, 1H), 6,57 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,37 (д, J=9,49Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,80 (дд, J=8,65, 1,87Гц, 1Н), 8,16 (д, J=1,70Гц, 1Н), 8,21 (д, J=9,16Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 349 (М+Н)+. 37 Аналіз: розрахований для C21H24N4O·1,60 CF3CO2H: С, 54,75; Η, 4,86; Ν, 10,55; знайдено: С, 54,69; Η, 4,80; Ν, 10,58. Приклад 7 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-2-трифторметил-1Ніндолтрифторацетат Приклад 7А 5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2іл)-2-трифторметил-1H-індол Суміш 5-бром-2-трифторметил-1Н-індолу (посилання на патент США 2005043347, 6,05г, 22,9ммоль), біс(пінаколято)дибору (7,74г, 30,5ммоль), КОАс (8,05г, 82ммоль) і PdCl2(dppfyCH2Cl2 (901мг, 1,1ммоль) у безводному ДМФА (242мл) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 5А, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,36 (с, 12Н), 6,91 (с, 1H), 7,43 (д, J=8,48Гц, 1Н), 7,64 (д, J=8,14Гц, 1Н), 8,11 (с, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3): 312 (М+Н)+. Приклад 7В (екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил-4нітробензоат До суміші (ендо)тропіну (2,82г, 20,0ммоль), 4нітробензойної кислоти (3,34г, 20,0ммоль) і трифенілфосфіну (5,24г, 20,0ммоль) у безводному ТГФ (100мл) при кімнатній температурі додають діізопропілазодикарбоксилат (4,04г, 20,0ммоль) і отриману суміш перемішують протягом 40 годин. Цю суміш концентрують при зниженому тискуі залишок очищають за допомогою хроматографії (140г SiO2, EtOAc:MeOH:NH3·H2O=90:10:1, Rf=0,30), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМP (300МГц, CD3OD) δ 1,74-2,23 (м, 8Н), 2,38 (с, 3Н), 3,32-3,38 (м, 2Н), 5,23-5,38 (м, 1Н), 8,21 (д, J=8,82Гц, 2Н), 8,32 (д, J=8,82Гц, 2Н) м.ч.; MS (DCI/NH3): 291 (М+Н)+. Приклад 7С (екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан-3-ол Продукт прикладу 7В (5,0г, 0,017моль) у етанолі (10мл) обробляють за допомогою NaOH (1н розчин, 200мл) при кімнатній температурі протягом 40 годин. Цю суміш екстрагують сумішшю 10% ізопропанолі в хлороформі (3 рази по 100мл) і об'єднані екстракти концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,55-1,69 (м, 4Н), 1,80 (м, 2Н), 1,99-2,09 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 3,143,21 (м, 2Н), 3,79-3,93 (м, 1Н) м.ч., MS (DCI/NH3): 142 (М+Н)+. Приклад 7D (екзо)-3-(6-Хлорпіридазин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Продукт прикладу 7С (721мг, 5,1ммоль) і 3,6дихлорпіридазин (1,04г, 7,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1А, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,87-2,07 (м, 4Н), 2,23-2,31 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 3,60-3,69 (м, 2Н), 5,54 (м, 1Н), 7,15 (д, J=9,16Гц, 1H), 7,64 (д, J=9,16Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3): 254 (М+Н)+. 92083 38 Приклад 7Е 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл)-2-трифторметил-1Ніндолтрифторацетат Продукт прикладу 7D (128мг, 0,5ммоль) і продукт прикладу 7А (311мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, з одержанням зазначеної в заголовку сполуки. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,01-2,73 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 4,01-4,10 (м, 2Н), 5,64-5,80 (м, 1H), 7,02 (с, 1H), 7,23 (д, J=9,15Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,48Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1H), 8,13 (д, J=9,49Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,02Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 403 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H21F3N4O·1,55 CF3CO2H: С, 49,98; Η, 3,92; Ν, 9,67; знайдено: С, 49,93; Η, 4,09; Ν, 9,69. Приклад 8 5-{6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолфумарат Продукт прикладу 7D (154мг, 0,61ммоль) і 5(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-1Hіндол (Aldrich, 243мг, 1,0ммоль) обробляють біс(трифенілфосфін)паладій(ll) хлоридом (Aldrich, 7,02мг, 0,01ммоль) і біфеніл-2ілдициклогексилфосфаном (Strem Chemicals, 10,5мг, 0,03ммоль) у суміші діоксан/ЕtOН/Nа2СО3 (1Μ водний розчин) (об. 1/1/1, 3мл), нагрівають і піддають мікрохвильовій обробці при температурі 150°С і потужності 300 Ватів протягом 15 хвилин у мікрохвильовому пристрої Emry™ Creator. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, тверду речовину відфільтровують через шприц-фільтр і органічний розчин безпосередньо очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [Gilson, колонка Xterra®, 7мкм, 40 100мм, елююючий розчинник, MeCN/H2O (з 0,1Μ NH4HCO3/NH4OH, рН=10) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 25 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 254нм], одержуючи вільну основу зазначеної в заголовку сполуки. Цю вільну основу обробляють фумаровою кислотою (65мг, 0,57ммоль) згідно зі способом відповідно до прикладу 5С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,04-2,50 (м, 6Н), 2,57-2,69 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,99-4,05 (м, 2Н), 5,63-5,78 (м, 1H), 6,56 (д, J=3,05Гц, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 7,20 (д, J=9,15Гц, 1H), 7,31 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,51 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1H), 8,09 (д, J=9,49Гц, 1Н), 8,14 (д, J=1,02Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·1,20 С4Н4О4: С, 62,88; Η, 5,70; Ν, 11,83; знайдено: С, 62,63; Η, 5,70; Ν, 11,96. Приклад 9 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1H-індолбістозилат Приклад 9А (ендо)-3-(6-Хлорпіридин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Суміш (ендо)тропіну (Aldrich, 2,82г, 20ммоль), 2-хлор-5-йодпіридину (Aldrich, 2,39г, 24ммоль), Cul (Strem Chemicals, 0,19г, 1ммоль) і 1,10 39 фенантроліну (Aldrich, 0,36г, 2ммоль), Cs2CO3 (Aldrich, 6,52г, 20ммоль) у толуолі (безводний, Aldrich, 25мл) перемішують при температурі 110°С протягом 40 годин. Суміш залишають охолоджуватися до температури навколишнього середовища і розбавляють за допомогою СН2Сl2 (100мл) і промивають водою (2 рази по 10мл). Органічний розчин концентрують і зазначену в заголовку сполуку очищають за допомогою хроматографії (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O=90:10:1, Rf=0,10), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,97-2,08 (д, J=14,5Гц, 2Н), 2,13-2,18 (д, J=2,37Гц, 2Н), 2,45 (с, 3Н), 3,35-3,41 (м, 2Н), 4,66 (т, J=4,8Гц, 1Н), 7,357,42 (м, 2Н), 7,96-8,04 (дд, J=2,3, 1,0Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 255 (М+Н)+, 253 (М+Н)+. Приклад 9В 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індол Суміш продукту прикладу 9А (150мг, 0,59ммоль), 5-індолілборонової кислоти (Rsycor, 143,3мг, 0,89ммоль), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8мг, 0,006ммоль) і K2СО3 (2Μ розчин, 1мл) нагрівають при температурі 85°С у діоксані (4мл) протягом 12 годин. Суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, відфільтровують і очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [колонка Waters XTerra RP18, 30 100мм, елююючі розчинники, MeCN/H2O (0,1Μ водний розчин бікарбонату амонію, доведений до рН=10 за допомогою гідроксиду амонію) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 20 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 250нм], одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,94-2,06 (м, 2Н), 2,06-2,27 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,21 [з(уш.), 2Н], 4,67 (т, J=4,75Гц, 1H), 6,52 (дд, J=3,05, 1,00Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,40 (дд, J=8,82, 3,05Гц, 1H), 7,45 (дт, J=8,48, 0,7Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,65, 1,87Гц, 1Н), 7,77 (дд, J=8,82, 0,70Гц, 1Н), 7,99-8,08 (м, 1H), 8,18 (д, J=3,05Гц, 1H) м.ч.; + MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н) . Приклад 9С 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолбістозилат Продукт прикладу 9В (40мг, 0,12ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти TsOH·H2O (Aldrich, 38мг, 0,2ммоль) у суміші 25% ізопропанолі в ізопропілацетаті (5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин. Цю суміш відфільтровують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,25-2,56 (м, 13Н), 2,77-2,89 (м, 4Н), 3,87-4,03 (м, 2Н), 4,90-2,04 (м, 1Н), 6,66 (дд, J=3,1, 0,7Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,10Гц, 4Н), 7,43 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,55-7,65 (м, 2Н), 7,68 (д, J=8,14Гц, 4Н), 8,10-8,17 (м, 1H), 8,22-8,38 (м, 2Н), 8,46 (д, J=2,03Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H23N3O·2,05 C7H8SO3·2,00 Н2O: С, 57,52; Η, 6,17; Ν, 5,72; знайдено: С, 57,88; Η, 5,99; Ν, 5,33. Приклад 10 (ендо)-3-(6-Бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-3ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанбістозилат Приклад 10А 92083 40 2-Бензо[b]тіофен-5-іл-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]діоксаборолан Суміш 5-бромбензо[b]тіофену (Maybridge, 4,26г, 0,0200моль), біс(пінаколято)дибору (Aldrich, 6,09г, 0,0240моль) і ацетату калію (Aldrich, 2,94г, 0,0300моль) у 1,4-діоксані (Aldrich, 50мл) дегазують і продувають три рази азотом. Додають [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(ll), PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (300мг, 0,4ммоль, Aldrich) і розчин нагрівають при температурі 100°С протягом 20 годин. Цю суміш потім охолоджують до кімнатної температури, розбавляють за допомогою 300мл ЕtOАс і промивають насиченим сольовим розчином (2 рази по 20мл). Органічний розчин концентрують при зниженому тиску і залишок хроматографують, одержуючи зазначений у заголовку продукт. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCl3) δ 1,36-1,41 (с, 12Н), 7,35 (д, J=5,50Гц, 1H), 7,42 (д, J=5,70Гц, 1H), 7,75 (д, J=8,14Гц, 1Н), 7,89 (д, J=8,14Гц, 1H), 8,31 (с, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 278 (М+Н)+. Приклад 10В (ендо)-3-(6-Бензо[b]тіофен-5ілпіридин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Продукт прикладу 9А (150мг, 0,59ммоль) і продукт прикладу 10А (231,6мг, 0,89ммоль) обробляють за допомогою Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8мг, 0,006ммоль) відповідно до способу, представленого у прикладі 9В. Зазначений у заголовку продукт очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [колонка Waters XTerra RP18, 30 100мм, елююючі розчинники, MeCN/H2O (0,1Μ водний розчин бікарбонату амонію, доведений до рН=10 за допомогою гідроксиду амонію) (об. Від 90/10 до 10/90, протягом 20 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 250нм]. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,93-2,07 (м, 2Н), 2,06-2,28 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,21 [з(уш.), 2Н], 4,70 (т, J=5,26Гц, 1H), 7,37-7,50 (м, 2Н), 7,61 (д, J=5,43Гц, 1H), 7,80-7,92 (м, 2Н), 7,94-8,02 (м, 1Η), 8,25 (д, J=2,71Гц, 1H), 8,34 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 351 (М+Н)+. Приклад 10С (ендо)-3-(6-Бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-3ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанбістозилат Продукт прикладу 10В (70мг, 0,20ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти TsOH·H2O (Aldrich, 38мг, 0,2ммоль) у суміші 25% ізопропанолі в ізопропілацетаті, як показано в прикладі 9С. Цю суміш відфільтровують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,35 (с, 6Н), 2,482,62 (м, 8Н), 2,78 (с, 3Н), 3,88-4,05 (м, 2Н), 5,02 (т, J=4,58Гц, 1Н), 7,22 (д, J=7,80Гц, 4Н), 7,55 (д, J=5,76Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,48Гц, 4Н), 7,75-7,84 (м, 2Н), 8,12-8,22 (м, 2Н), 8,29 (д, J=9,20Гц, 1H) 8,37 (д, J=1,70Гц, 1H), 8,56 (д, J=3,05Гц, 1Н) м.ч.; + MS (DCI/NH3), m/z: 351 (М+Н) . Аналіз: розрахований для C21H23N2OS·2,00 C7H8SO3·1,00 H2O: С, 58,97; Η, 5,66; Ν, 3,93; знайдено: С, 58,86; Η, 5,61; Ν, 5,71. Приклад 11 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолтозилат 41 Приклад 11Α (екзо)-3-(6-Хлорпіридин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октантозилат До суміші (ендо)тропіну (Aldrich, 2,82г, 20ммоль), 2-хлор-5-гідроксипіридину (Aldrich, 1,29г, 10ммоль) і Ph3P (Aldrich, 5,24г, 20ммоль) додають діізопропілазадикарбоксилат (Aldrich, 4,04г, 20ммоль) у ТГФ (безводний, Aldrich, 100мл) і суміш перемішують протягом двох днів. Цю суміш концентрують при зниженому тиску і зазначений у заголовку продукт очищають за допомогою хроматографії (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O=90:10:1, Rf=0,40), одержуючи його у вигляді твердої речовини (1,98г, вихід 78,3%). 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,63-1,92 (м, 4Н), 1,97-2,20 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 3,34 (с, 2Н), 4,514,75 (м, 1H), 7,27-7,37 (дд, J=8,80, 0,7Гц, 1H), 7,377,49 (дд, J=8,80, 3,00Гц, 1H), 8,01 (д, J=3,05Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 255 (М+Н)+, 253 (М+Н)+. Приклад 11В 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1H-індол Суміш продукту прикладу 11А (150мг, 0,59ммоль), 5-індолілборонової кислоти (Rsycor, 143,3мг, 0,89ммоль), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8мг, 0,006ммоль) і K2СО3 (2Μ розчин, 1мл) у діоксані (4мл) перемішують при температурі 85°С протягом 12 годин, відповідно до способу, представленого у прикладі 9В. Зазначений у заголовку продукт очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [колонка Waters XTerra RP18, 30x100мм, елююючі розчинники, MeCN/H2O (0,1Μ водний розчин бікарбонату амонію, доведений до рН=10 за допомогою гідроксиду амонію) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 20 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 250нм]. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,61-1,97 (м, 4Н), 2,00-2,23 (м, 4Н), 2,35 (с, 3Н), 3,22-3,38 (м, 2Н), 4,56-4,78 (м, 1H), 6,51 (д, J=4,07Гц, 1Н), 7,26 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,40-7,52 (м, 2Н), 7,62 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1Н), 7,75 (д, J=8,82Гц, 1H), 8,03 (с, 1H), 8,21 (д, J=2,37Гц, 1Н) м.ч. MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Приклад 11С 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолтозилат Продукт прикладу 11В (50мг, 0,15ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти TsOH·H2O (Aldrich, 38мг, 0,2ммоль) у суміші 25% ізопропанолі в ізопропілацетаті (5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин, згідно зі способом відповідно до прикладу 9С. Цю суміш відфільтровують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,90-2,13 (м, 2Н), 2,17-2,31 (м, 2Н), 2,33-2,42 (м, 5Н), 2,44-2,58 (м, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 4,02 [с (уш.), 2Н], 4,86-5,03 (м, 1H), 6,53 (дд, J=3,22, 0,85Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,14Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1H), 7,47 (д, J=8,48Гц, 1Н), 7,56-7,66 (м, 2Н), 7,70 (дт, J=8,10, 1,80Гц, 2Н), 7,82 (д, J=8,82Гц, 1Н), 8,05 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,28 (д, J=3,05Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. 92083 42 Аналіз: розрахований для C21H23N3O·1,00 C7H8SO3·1,00 H2O: С, 64,22; Η, 6,35; Ν, 8,02; знайдено: С, 64,07; Η, 6,16; Ν, 7,69. Приклад 12 (екзо)-3-[6-(Бензофуран-5-іл)піридин-3-ілокси]8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октанбістрифторацетат Продукт прикладу 11А (130мг, 0,52ммоль) і 1бензофуран-5-ілборонову кислоту (Maybridge, 166мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,98-2,58 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,98-4,09 (м, 2Н), 4,93-5,07 (м, 1H), 6,94 (д, J=1,36Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,81Гц, 1Н), 7,73 (дд, J=8,81, 3,05Гц, 1Н), 7,80-7,86 (м, 2Н), 7,92 (д, J=8,48Гц, 1H), 8,13 (д, J=1,36Гц, 1H), 8,38 (д, J=2,37Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H22N2O2·2,00 CF3CO2H: С, 53,39; Η, 4,30; Ν, 4,98; знайдено: С, 53,28; Η, 4,04; Ν, 4,95. Приклад 13 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індазолгеміфумарат Продукт прикладу 11А (139мг, 0,55ммоль) і продукт прикладу 5А (325мг, 1,3ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,97-2,45 (м, 8Н), 2,73 (с, 3Н), 3,80-3,89 (м, 2Н), 4,84-4,96 (м, 1Н), 6,68 (с, 1H), 7,56 (дд, J=8,82, 3,05Гц, 1H), 7,62 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,84 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,97 (дд, J=8,82, 1,70Гц, 1Н), 8,12 (д, J=1,02Гц, 1Н), 8,27 (дд, J=1,53, 0,85Гц, 1H), 8,32 (д, J=3,05Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (M+H)+. Приклад 14 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл|-2-трифторметил-1Ніндолфумарат Продукт прикладу 11А (130мг, 0,52ммоль) і продукт прикладу 7А (319мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,99-2,53 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 3,96-4,03 (м, 2Н), 4,85-5,02 (м, 1Н), 6,69 (с, 2Н), 6,97 (с, 1Н), 7,50-7,62 (м, 2Н), 7,787,88 (м, 2Н), 8,16 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,31 (д, J=2,71Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 402 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C22H22F3N3O·1,20 С4О4Н4: С, 59,53; Н, 5,00; N, 7,77; знайдено: С, 59,26; Н, 5,06; N, 7,86. Приклад 15 4-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-індолбістрифторацетат Продукт прикладу 11А (130мг, 0,52ммоль) і індол-4-боронову кислоту (Apollo, 165мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,03-2,64 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 4,00-4,10 (м, 2Н), 5,02-5,16 (м, 1Н), 6,70 (д, J=2,37Гц, 1Н), 7,25-7,40 (м, 2Н), 7,44 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,59 (д, J=7,80Гц, 1Н), 8,01-8,17 (м, 2Н), 8,50 (д, J=2,71Гц, 1Н) м.ч.; 43 MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H23N3O·2,00 C2F3O2H: С, 53,48; Η, 4,49; Ν, 7,48; знайдено: С, 53,29; Η, 4,17; Ν, 7,35. Приклад 16 4-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}феніламінбістрифторацетат Приклад 16А 4-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}феніламін Продукт прикладу 11А (379мг, 1,5ммоль) і 4(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2іл)феніламін (Aldrich, 552мг, 2,5ммоль) обробляють згідно зі способом відповідно до прикладу 5В. Цю суміш очищають за допомогою хроматографії (140г SiO2, EtOAc:MeOH:NH3·H2O=90:10:1), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,76-1,91 (м, 4Н), 2,08-2,21 (м, 4Н), 3,35-3,42 [с (уш.), 2Н], 4,62-4,76 (м, 1Н), 6,73-6,81 (м, 2Н), 7,42 (дд, 1-8,81, 3,05Гц, 1H), 7,57-7,68 (м, 3Н), 8,15 (д, J=2,37Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 310 (М+Н)+. Приклад 16В 4-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іліфеніламінбістрифторацетат Продукт прикладу 16А (135мг, 0,44ммоль) повторно очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [Gilson, колонка Xterra®, 5мкм, 40 100мм, елююючий розчинник, MeCN/H2O (об. 0,1% ТФОК) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 25 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 254нм]. Фракції бажаного продукту об'єднують і концентрують при зниженому тиску і залишок перемішують із сумішшю простий ефір/етанол (об. 10/1, 5мл) при кімнатній температурі протягом 16 годин. Цю суміш відфільтровують, одержуючи біс-трифторацетат. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,99-2,56 (м, 8Н), 4,03 [с (уш.), 2Н], 4,93-5,07 (м, 1Н), 6,96-7,07 (м, 2Н), 7,73-7,86 (м, 3Н), 7,88-7,98 (м, 1Н), 8,32 (д, J=3,05Гц, 1H) м.ч.; + MS (DCI/NH3), m/z: 310 (M+H) . Аналіз: розрахований для C19H23N3O·2,30 CF3C2H: С, 49,58; Η, 4,46; Ν, 7,53; знайдено: С, 49,58; Η, 4,36; Ν, 7,44. Приклад 17 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолтозилат Приклад 17А (ендо)-3-(5-Бромпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан (ендо)-Тропін (Aldrich, 282мг, 2ммоль) обробляють за допомогою тре-BuOK (Aldrich, 224мг, 2ммоль) у ТГФ (20мл) при температурі навколишнього середовища протягом 1 години, потім додають 3,6-дибромпіридин (Aldrich, 569мг, 2,4ммоль). Цю суміш перемішують при температурі 60°С протягом наступних 10 годин і потім концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у суміші СНСІ3/ізопропанол (10:1, 50мл) і промивають насиченим сольовим розчином (2 рази по 5мл). Органічний розчин концентрують при зниженому тиску і зазначену в заголовку сполуку очищають за допомогою хроматографії (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O=90:10:1, Rf=0,10). 92083 44 1 ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,93 (д, J= 14,50Гц, 2H), 2,02-2,23 (м, 6Н), 2,31 (с, 3Н), 3,17 [с (уш.), 2Н], 5,16 (т, J=5,26Гц, 1H), 6,70 (д, J=8,82Гц, 1H), 7,77 (дд, J=8,81, 2,71Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,71Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 299 (М+Н)+, 297 (М+Н)+. Приклад 17В 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1H-індол Суміш продукту прикладу 17А (150мг, 0,50ммоль), 5-індолілборонової кислоти (Rsycor, 121,9мг, 0,75ммоль), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8мг, 0,006ммоль) і K2СО3 (2Μ розчин, 1мл) у діоксані (4мл) перемішують при температурі 85°С протягом 12 годин, відповідно до способу, представленого у прикладі 9В. Зазначений у заголовку продукт очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [колонка Waters XTerra RP18, 30 100мм, елююючі розчинники, MeCN/H2O (0,1Μ водний розчин бікарбонату амонію, доведений до рН=10 за допомогою гідроксиду амонію) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 20 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 250нм]. 1 ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,01 (д, J=14,30Гц, 2Н), 2,06-2,28 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,17-3,26 (м, 2Н), 5,19 (т, J=5,26Гц, 1Н), 6,49 (д, J=2,37Гц, 1H), 6,82 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,26 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,31 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1H), 7,45 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,73 (с, 1Н), 7,96 (дд, J=8,65, 2,54Гц, 1H), 8,35 (д, J=2,03Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Приклад 17С 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1H-індолбістозилат Продукт прикладу 11В (40мг, 0,15ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти, TsOH·H2O (Aldrich, 38мг, 0,2ммоль) у суміші 25% ізопропанолі в ізопропілацетаті (5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин, відповідно до способу, представленого у прикладі 9С. Цю суміш відфільтровують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,32-2,58 (м, 14Н), 2,81-2,88 (с, 3Н), 3,89-4,01 (м, 2Н), 5,27-5,41 (м, 1Н), 6,52 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,13 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,23 (д, J=7,80Гц, 4H) 7,35 (дд, J=8,48, 2,03Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,14Гц, 4Н), 7,79 (с, 1Н), 8,24 (дд, J=8,65, 2,54Гц, 1H), 8,47 (д, J=2,71Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H23N3O·2,20 C7H8SO3·2,00 H2O: С, 58,42; Η, 6,01; Ν, 5,62; знайдено: С, 58,02; Η, 5,84; Ν, 5,31. Приклад 18 (ендо)-3-(5-Бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-2ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октантозилат Приклад 18А (ендо)-3-(5-Бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-2ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октан Суміш продукту прикладу 17А (150мг, 0,50ммоль), продукту прикладу 10А (197,0мг, 0,75ммоль), Pd(PPh3)4 (Aldrich, 6,8мг, 0,006ммоль) і K2СО3 (2Μ розчин, 1мл) у діоксані (4мл) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 9В. Зазначений у заголовку продукт очи 45 щають за допомогою препаративної ВЕРХ [колонка Waters XTerra RP18, 30 100мм, елююючі розчинники, MeCN/H2O (0,1Μ водний розчин бікарбонату амонію, доведений до рН=10 за допомогою гідроксиду амонію) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 20 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 250нм]. 1 ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,99 (д, J=14,50Гц, 1Н), 2,03-2,28 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 3,14-3,25 (м, 2Н), 5,23 (т, J=5,26Гц, 1Н), 6,86 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,43 (д, J=5,43Гц, 1H), 7,57 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1Н), 7,61 (д, J=5,43Гц, 1H), 7,91-8,09 (м, 3Н), 8,42 (д, J=1,70Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 351 (М+Н)+. Приклад 18В (ендо)-3-(5-Бензо[b]тіофен-5-ілпіридин-2ілокси)-8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]октантозилат Продукт прикладу 18А (60мг, 0,17ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти TsOHH2O (Aldrich, 38мг, 0,2ммоль) у суміші 25% ізопропанолі в ізопропілацетаті (5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин, відповідно до способу, представленого у прикладі 9С. Цю суміш відфільтровують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,34-2,45 (м, 9Н), 2,48-2,55 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,88-4,00 (м, 2Н), 5,39 (т, J=4,41Гц, 1H), 7,06 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,80Гц, 2Н), 7,45 (д, J=5,43Гц, 1H), 7,59 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1H), 7,64 (д, J=5,76Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,48Гц, 2Н), 8,00 (д, J=8,48Гц, 1H), 8,08 (д, J=1,36Гц, 1H), 8,18 (дд, J=8,82, 2,37Гц, 1H), 8,51 (д, J=2,03Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 351 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H23N2OS·1,10 C7H8SO3·1,00 H2O: С, 61,79; Η, 5,93; Ν, 5,02; знайдено: С, 61,44; Η, 5,63; Ν, 4,68. Приклад 19 5-{6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолфумарат Приклад 19А (екзо)-3-(5-Бромпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Продукт прикладу 7С (721мг, 5,1ммоль) і 2,5дибромпіридин (1,66г, 7,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1А, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,88-2,47 (м, 8Н), 2,74 (с, 3Н), 3,82-3,90 (м, 2Н), 5,34-5,48 (м, 1Н), 6,71 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,78 (дд, J=8,82, 2,71Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,37Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 297 (М+Н)+. Приклад 19В 5-(6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолфумарат Продукт прикладу 19А (129мг, 0,434ммоль) і 5індолілборонову кислоту (165мг, 1,02ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,97-2,12 (м, 2Н), 2,20-2,46 (м, 4Н), 2,48-2,60 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,96-4,07 (м, 2Н), 5,43-5,60 (м, 1H), 6,49 (д, J=3,05Гц, 1Н), 6,70 (с, 2Н), 6,82 (д, J=8,48Гц, 1Н), 7,23-7,35 (м, 2Н), 7,46 (д, J=8,14Гц, 1H), 7,73 (д, 92083 46 J=1,70Гц, 1Н), 7,95 (дд, J=8,65, 2,54Гц, 1Н), 8,37 (д, J=2,03Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H23N3O·1,10 С4О4Н4·1,00 Н2О: С, 63,67; Н, 6,18; N, 8,77; знайдено: С, 63,77; Н, 6,26; N, 8,64. Приклад 20 [6-(1H-Індол-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінбіс(гідрохлорид) Приклад 20А (6-Хлорпіридин-3-іл)-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2,1]окт-3-ил]амін Суміш тропінону (Aldrich, 2,78г, 20ммоль), 6хлорпіридин-3-іламіну (Aldrich, 2,83г, 22ммоль), Na2SO4 (безводний, Aldrich, 21,3г, 150ммоль) і NaBH(OAc)3 (Aldrich, 8,48г, 40ммоль) у НОAc (50мл) при температурі навколишнього середовища перемішують протягом 15 годин. Цю суміш відфільтровують і фільтрат промивають ЕtOН (2 рази по 10мл). Органічний розчин концентрують при зниженому тиску і зазначене в заголовку сполуку одержують шляхом очищення з використанням хроматографії (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3·H2O=90:10:2, Rf=0,10). 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,16 (д, J=15,26Гц, 2H), 2,25-2,35 (м, 2Н), 2,37-2,60 (м, 4Н), 2,81 (с, 3Н), 3,65 (т, J=5,93Гц, 1Н), 3,79-3,98 (м, J=2,71Гц, 1H), 7,09 (дд, J=8,50, 3,00Гц, 1H), 7,21 (д, J=8,80Гц, 1H), 7,73 (д, J=2,71Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 254 (М+Н)+, 252 (М+Н)+. Приклад 20В [6-(1H-Індол-5-іл)піридин-3-іл}-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін Суміш продукту прикладу 20А (250мг, 1,0ммоль), 5-індолілборонової кислоти (Rsycor, 241,0мг, 1,50ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ll)хлориду (Aldrich, 10,0мг, 0,01ммоль) і біфеніл-2ілдициклогексилфосфану (Strem Chemicals, 11,0мг, 0,03ммоль) у суміші діоксан/ЕtOН/1Μ водний розчин Na2CO3 (об. 1/1/1, 3мл) нагрівають і піддають мікрохвильовій обробці при температурі 130°С і потужності 300 Ватів протягом 15 хвилин у мікрохвильовому пристрої Emry™ Creator. Суміш відфільтровують через шприцевий фільтр і рідину очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [колонка Waters XTerra RP18, 30 100мм, елююючі розчинники, MeCN/H2O (0,1Μ водний розчин бікарбонату амонію, доведений до рН=10 за допомогою гідроксиду амонію) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 20 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 250нм], одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,88 (д, J=15,20Гц, 2Н), 2,05-2,18 (м, 4Н), 2,18-2,31 (м, 2Н), 2,37 (с, 3Н), 3,26 [с (уш.), 2Н)], 3,60 (т, J=6,44Гц, 1H), 6,49 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,05 (дд, J=8,82, 2,71Гц, 1Н), 7,24 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,42 (д, J=8,48Гц, 1Н), 7,497,64 (м, 2Н), 7,95 (с, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 333 (М+Н)+. Приклад 20С [6-(1Н-Індол-5-іл)піридин-3-іл}-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінбіс(гідрохлорид) Розчин продукту прикладу 20В (160мг, 0,48ммоль) у ЕtOАс (10,0мл) при температурі на 47 вколишнього середовища обробляють за допомогою 4Μ розчину хлороводню в діоксані (0,5мл, 2,0ммоль) протягом 10 годин. Зазначена в заголовку сполуку одержують шляхом фільтрації. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,25 (д, J=15,65Гц, 2Н), 2,32-2,53 (м, 4Н), 2,54-2,64 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,83 (т, J=6,14Гц, 1Н), 3,97 [с (уш.), 2Н], 6,63 (д, J=3,07Гц, 1H), 7,40-7,41 (м, 1H), 7,54 (дд, J=8,60, 1,90Гц, 1Н), 7,62 (д, J=8,60Гц, 1H), 7,837,95 (м, 2Н), 8,06 (д, J=1,53Гц, 1H), 8,12 (д, J=8,90Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 333 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H24N4·2,30 HCl·3,35 H2O: С, 52,92; Η, 6,98; Ν, 11,75; знайдено: С, 52,87; Η, 6,78; Ν, 11,35. Приклад 21 [6-(Бензофуран-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 20А (136мг, 0,54ммоль) і 1бензофуран-5-ілборонову кислоту (Aldrich, 185мг, 1,14ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,14-2,57 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 3,74 (т, J=5,93Гц, 1H), 3,90 [с (уш.), 2Н], 6,69 (с, 2Н), 6,89 (д, J=1,36Гц, 1Н), 7,13 (дд, J=8,65, 2,88Гц, 1Н), 7,54 (д, J=8,82Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,82Гц, 1H), 7,72-7,79 (м, 2Н), 7,99-8,07 (м, 2Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Приклад 22 [(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил][6-(2-трифторметил-1Н-індол-5-іл)піридин-3іл]амінбістрифторацетат Продукт прикладу 20А (130мг, 0,52ммоль) і продукт прикладу 7А (262мг, 0,84ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1B, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,17-2,62 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,82 (т, J=5,93Гц, 1H), 3,96 [с (уш.), 2Н], 7,06 (с, 1Н), 7,63-7,80 (м, 3Н), 7,95 (д, J=2,71Гц, 1Н), 8,06 (д, J=9,16Гц, 1H), 8,15 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 401 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C22H22F3N3O·2,00 CF3CO2H·0,70 NH4OH: С, 47,75; Η, 4,24; Ν, 7,92; знайдено: С, 47,69; Η, 3,91; Ν, 8,14. Приклад 23 [6-(1H-Індазол-5-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 20А (128мг, 0,51ммоль) і продукт прикладу 5А (205мг, 0,84ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,11-2,55 (м, 8Н), 2,79 (с, 3Н), 3,73 (т, J=5,93Гц, 1H), 3,85 [с (уш.), 2Н], 6,67 (с, 3Н), 7,13 (дд, J=8,65, 2,88Гц, 1H), 7,59 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,70 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,90 (дд, J=8,82, 1,70Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,71Гц,1H), 8,09 (с, 1H), 8,18 (с, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H23N5·1,5O С4О4Н4·1,00 NH4OH: С, 57,55; Η, 6,32; Ν, 15,49; знайдено: С, 57,46; Η, 6,26; Ν, 15,55. 92083 48 Приклад 24 [6-(1Н-Індол-4-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 20А (130мг, 0,52ммоль) і індол-4-боронову кислоту (Apollo, 165мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,16-2,60 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,76 (т, J=5,76Гц, 1Н), 3,88-3,95 [с (уш.), 2Н], 6,69 (с, 2Н), 6,70 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,147,32 (м, 4Н), 7,40 (д, J=7,80Гц, 1H), 7,68 (д, J=8,48Гц, 1Н), 8,06 (д, J=2,71Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 333 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H24N4·1,4O С4О4Н4·0,90 Н2О: С, 62,50; Н, 6,19; N, 10,96; знайдено: С, 62,40; Н, 6,17; N, 11,04. Приклад 25 [(ендо)-8-Азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Hіндол-5-іл)піридин-3-іл]амін Приклад 25А трет-Бутиловий ефір (ендо)-3-(6-хлорпіридин3-іламіно)-8-азабіцикло[3.2.1]октан]-8-карбонової кислоти Суміш трет-бутилового ефіру 3-оксо-8азабіцикло[3.2.1]октан-8-карбонової кислоти (Fluka, 3,50г, 15,50ммоль), 6-хлорпіридин-3-іламіну (Aldrich, 2,20г, 17,1ммоль), Na2SO4 (безводний, Aldrich, 16,6г, 116ммоль) і NaBH(OAc)3 (Aldrich, 6,59г, 31,1ммоль) у НОАс (40мл) перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин, відповідно до способу, представленого у прикладі 20А. Зазначену в заголовку сполуку очищають за допомогою хроматографії (SiO2, гексан:ЕtOАс=50:50, Rf=0,40). 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,41-1,56 (м, 9Η), 1,58-2,90 (м, 8Н), 4,13-4,33 (м, 1H), 4,37-4,54 (м, 2Н), 7,00 (дд, J=8,81, 3,05Гц, 0,5Н), 7,15 (д, J=8,14Гц, 0,5Н), 7,26 (дд, J=8,30, 3,10Гц, 0,5Н), 7,41 (д, J=8,48Гц, 0,5Н), 7,68 (д, J=3,05Гц, 0,5Н), 7,84 (д, J=2,37Гц, 0,5Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 340 (М+Н)+, 338 (М+Н)+. Приклад 25В [(ендо)-8-Азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6хлорпіридин-3-іл)амін Продукт прикладу 25А (2,92г, 8,7ммоль) обробляють трифтороцтовою кислотою (5мл) у дихлорметані (20мл) при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин. Цю суміш концентрують при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою хроматографії (SiO2, СН2Сl2:МеОН:NН3·Н2О=90:10:2, Rf=0,10), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,71-1,94 (м, 4Н), 2,03-2,22 (м, 4Н), 3,42-3,64 (м, 3Н), 6,98 (дд, J=8,82, 3,05Гц, 1H), 7,14 (д, J=8,14Гц, 1Н), 7,65 (д, J=3,05Гц, 1H) м.ч. MS (DCI/NH3), m/z: 238 (M+H)+, 240 (M+H)+. Приклад 25С [(ендо)-8-Азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]-[6-(1Ηіндол-5-іл)піридин-3-іл]амін Продукт прикладу 20А (250мг, 1,0ммоль), 5індолілборонову кислоту (Rsycor, 241,0мг, 1,50ммоль), біс(трифенілфосфін)паладій(ll)хлорид (Aldrich, 10,0мг, 0,01ммоль) і біфеніл-2 49 ілдициклогексилфосфан (Strem Chemicals, 11,0мг, 0,03ммоль) у суміші діоксан/ЕtOН/1Μ водний розчин Na2CO3 (1/1/1, 3мл) нагрівають і піддають мікрохвильовій обробці при температурі 130°С і потужності 300 Ватів протягом 15 хвилин у мікрохвильовому пристрої Emry™ Creator. Тверду речовину відфільтровують через шприцевий фільтр і рідину очищають за допомогою препаративної ВЕРХ [колонка Waters XTerra RP18, 30 100мм, елююючі розчинники, MeCN/H2O (0,1Μ водний розчин бікарбонату амонію, доведений до рH=10 за допомогою гідроксиду амонію) (об. від 90/10 до 10/90, протягом 20 хвилин), об'ємна швидкість потоку 40мл/хв., УФ, 250нм], одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,96-2,17 (м, 4Н), 2,20-2,52 (м, 4Н), 3,71 (т, J=6,1Гц, 1H), 3,80-3,92 (м, 2Н), 6,49 (д, J=2,37Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,82, 3,05Гц, 1H), 7,25 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,42 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,56 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1Н), 7,63 (д, J=8,48Гц, 1Н), 7,92-8,00 (с, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 319 (М+Н)+. Приклад 26 [6-(4-Аміно-3-метилфеніл)піридин-3-іл]-[(ендо)8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Приклад 26А [2-Метил-4-(4,4,5,5тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2іл)феніл]трифторацетамід Суміш N-(4-бром-2-метилфеніл)-2,2,2трифторацетаміду (посилання на патент США 2005-0043347, 4,23г, 15,0ммоль), біс(пінаколято)дибору (Aldrich, 5,07г, 20ммоль), КОАс (Aldrich, 5,27г, 53,7ммоль) і PdCl2(dppf):CH2Cl2 (Aldrich, 203мг, 0,25ммоль) у безводному діоксані (50мл) перемішують при температурі 100°С протягом 72 годин. Цю суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, розбавляють за допомогою ЕtOАс (150мл), промивають водою (2 рази по 25мл). Органічний розчин концентрують при зниженому тиску і залишок очищають за допомогою хроматографії (140г SiO2, гексан:ЕtOАс=80:20, Rf=0,6), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 1,35 (с, 12Н), 2,31 (с, 3Н), 7,66-7,80 (м, 3Н), 7,90 (д, J=8,14Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3): 347 (M+NH4)+. Приклад 26В [6-(4-Аміно-3-метилфеніл)піридин-3-іл}-[(ендо)8-метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 20А (130мг, 0,52ммоль) і продукт прикладу 26А (277мг, 0,84ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,12-2,57 (м, ПН), 2,82 (с, 3Н), 3,71 (т, J=6,10Гц, 1Н), 3,85-3,94 (м, 2Н), 6,69 (с, 2Н), 6,77 (д, J=8,14Гц, 1H), 7,10 (дд, J=8,65, 2,88Гц, 1H), 7,42 (дд, J=8,14, 2,37Гц, 1Н), 7,47 (с, 1H), 7,53 (д, J=8,82Гц, 1Н), 7,92 (д, J=2,71Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 323 (М+Н)+. Приклад 27 92083 50 [4-(1H-Індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Приклад 27А (4-Бромфеніл)-(3-ендо-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил)амін Тропінон (Aldrich, 2,78г, 20ммоль) і пброманілін (Aldrich, 3,78г, 22ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 20А, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. Зазначену в заголовку сполуку очищають за допомогою хроматографії (140г SiO2, ЕtOАс:МеОН (об. 2% ΝΗ3·H2Ο)=50:50, Rf=0,25). 1 H ЯМР (300МГц, MeOH-D4) δ 1,71-1,82 (м, 2Н), 2,00-2,22 (м, 6Н), 2,29 (с, 3Н), 3,14 [с (уш.), 2Н], 3,46 (т, J=6,61Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,81Гц, 2Н), 7,17 (д, J=9,15Гц, 2Н) м.ч.; MS (DCI/NH3): 297 (М+Н)+, 295 (М+Н)+. Приклад 27В [4-(1Н-Індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3,2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 27А (134мг, 0,45ммоль) і 5(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-1Hіндол (Aldrich, 198мг, 0,81ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,16-2,60 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,76Гц, 1H), 3,89 [с (уш.), 2Н], 6,44 (д, J=2,37Гц, 1H), 6,66-6,74 (м, 5,ЗН), 7,21 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,26-7,32 (м, 1H), 7,35-7,41 (м, 1Н), 7,46 (д, J=8,82Гц, 2Н), 7,67 (д, J=1,02Гц, 1H) м.ч.; + MS (DCI/NH3), m/z: 332 (М+Н) . Аналіз: розрахований для C22H25N3·1,65 С4О4Н4: С, 65,68; Η, 6,09; Ν, 8,03; знайдено: С, 65,62; Η, 6,40; Ν, 8,14. Приклад 28 [4-(1H-Індазол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 27А (134мг, 0,45ммоль) і продукт прикладу 5А (265мг, 1,08ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,14-2,61 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,93Гц, 1H), 3,89 [с (уш.), 2Н], 6,67-6,77 (м, 5Н), 7,45-7,52 (м, 2Н), 7,52-7,58 (м, 1H), 7,59-7,65 (м, 1H), 7,87 (с, 1Н), 8,04 (с, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 333 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H24N4·1,48 С4О4Н4: С, 64,12; Η, 5,98; Ν, 11,11; знайдено: С, 64,00; Η, 5,98; Ν, 11,22. Приклад 29 [(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил][4-(1-метил-1H-індол-5-іл)феніл]амінфумарат Продукт прикладу 27А (128мг, 0,43ммоль) і Nметиліндол-5-боронової кислоти (Frontier, 142мг, 0,81ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,12-2,63 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,93Гц, 1H), 3,80 (с, 3Н), 3,88 [с (уш.), 2Н], 6,42 (д, J=3,05Гц, 1H), 6,66-6,74 (м, 4Н), 7,13 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,36 (д, J=1,0Гц, 2Н), 7,46 (д, J=8,48Гц, 2Н), 7,67 (т, J=1,20Гц, 1H) м.ч.; 51 MS (DCI/NH3), m/z: 346 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C23H27N3·1,1O С4О4Н4: С, 69,55; Η, 6,69; Ν, 8,88; знайдено: С, 69,29; Η, 6,76; Ν, 8,85. Приклад 30 (4-Бензо[b]тіофен-5-ілфеніл)-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінтрифторацетат Продукт прикладу 27А (129мг, 0,44ммоль) і 2бензо[b]тіофен-5-іл-4,4,5,5тетраметил[1,3,2]діоксаборолан (Maybridge, 189мг, 0,73ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,17-2,60 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,73 (т, J=5,76Гц, 1H), 3,90 [с (уш.), 2Н], 6,73 (д, J=8,82Гц, 2Н), 7,38 (д, J=5,76Гц, 1Н), 7,48-7,59 (м, 4Н), 7,88 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,97 (д, J=1,70Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 349 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C22H24N2S·1,10 C2F3O2H: С, 61,33; Η, 5,34; Ν, 5,91; знайдено: С, 61,03; Η, 5,34; Ν, 5,76. Приклад 31 [4-(Бензофуран-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 27А (135мг, 0,46ммоль) і 5(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2іл)бензофуран (Maybridge, 189мг, 0,77ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,15-2,60 (м, 8Н), 2,82 (с, 3Н), 3,72 (т, J=5,93Гц, 1H), 3,88 [с (уш.), 2Н], 6,65-6,76 (м, 4Н), 6,83 (д, J=2,71Гц, 1H), 7,407,52 (м, 4Н), 7,69-7,75 (м, 2Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 333 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C22H24N2O·1,15 С4О4Н4: С, 68,57; Η, 6,19; Ν, 6,01; знайдено: С, 68,42; Η, 6,17; Ν, 6,02. Приклад 32 [4-(1Н-Індол-4-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 27А (125мг, 0,42ммоль) і індол-4-боронову кислоту (Apollo, 131мг, 0,81ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,11-2,68 (м, 8Н), 2,83 (с, 3Н), 3,74 (т, J=8,31Гц, 1H), 3,89 [с (уш.), 2Н], 6,58 (дд, J=3,39, 1,02Гц, 1H), 6,68 (с, 2Н), 6,74 (д, J=8,82Гц, 2Н), 6,99 (дд, J=7,12, 1,02Гц, 1Н), 7,08-7,15 (м, 1H), 7,23 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,29 (д, J=8,14Гц, 1Н), 7,51 (д, J=8,81Гц, 2Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 332 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C22H25N3·1,00 С4О4Н4: С, 69,78; Η, 6,53; Ν, 9,39; знайдено: С, 70,17; Η, 6,69; Ν, 9,58. Приклад 33 [3-(1Н-Індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Приклад 33А (3-Бромфеніл)-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амін Тропінон (696мг, 5,0ммоль) і м-броманілін (946мг, 5,5ммоль) обробляють відповідно до спо 92083 52 собу, представленого у прикладі 20А, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. Зазначену в заголовку сполуку очищають за допомогою хроматографії (140г SiO2, EtOAc: МеОН (об. 2% ΝΗ3·Η2Ο)=50:50, Rf=0,25). 1 H ЯМР (300МГц, MeOH-D4) δ 1,72-2,23 (м, 8Н), 2,29 (с, 3Н), 3,14 [с (уш.), 2Н], 3,47 (т, J=6,44Гц, 1Н), 6,46-6,52 (ддд, J=8,20, 2,00, 1,00Гц, 1H), 6,64-6,72 (м, 2Н), 6,92-7,02 (т, 1=8,10Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 297 (М+Н)+, 295 (М+Н)+. Приклад 33В [3-(1H-Індол-5-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінфумарат Продукт прикладу 33А (128мг, 0,43ммоль) і індол-5-боронову кислоту (165мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,19-2,61 (м, 8Н), 2,81 (с, 3Н), 3,75 (т, J=5,76Гц, 1H), 3,83-3,92 (м, 2Н), 6,47 (дд, J=3,05, 0,70Гц, 1Н), 6,55 (ддд, J=7,10, 2,60, 0,70Гц, 1H), 6,68 (с, 2Н), 6,89 (т, J=2,03Гц, 1H), 6,96 (ддд, J=7,80, 1,70, 1,00Гц, 1H), 7,20 (т, J=7,80Гц, 1Н), 7,24 (д, J=7,10Гц, 1H), 7,34 (дд, J=8,50, 1,70Гц, 1Н), 7,39 (т, J=8,40Гц, 1Н), 7,74 (дд, J=1,70, 0,70Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 332 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для С22H25N3·1,10 С4Н4О4·0,40 С4Н8О2: С, 68,03; Н, 6,65; N,8,50; знайдено: С, 67,68; Н, 6,85; N, 8,78. Приклад 34 [3-(1Н-Індол-4-іл)феніл]-[(ендо)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінтрифторацетат Продукт прикладу 33А (128мг, 0,43ммоль) і індол-4-боронову кислоту (Apollo, 168мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,22-2,64 (м, 8Н), 2,81 (с, 3Н), 3,74 (т, J=5,42Гц, 1H), 3,87-3,93 (м, 2Н), 6,57-6,67 (м, 2Н), 6,92 (т, J=2,10Гц, 1H), 6,99 (дт, J=7,80, 1,00Гц, 1H) 7,14 (т, J=7,56Гц, 1Н), 7,217,28 (м, 2Н), 7,35 (д, J=8,14Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 332 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C22H25N3·1,10 CF3CO2H·0,60 EtOH: С, 62,96; Η, 6,18; Ν, 8,67; знайдено: С, 62,85; Η, 5,98; Ν, 8,65. Приклад 35 5-{6-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-2-трифторметил-1Ніндолтрифторацетат Продукт прикладу 1А (89мг, 0,35ммоль) і продукт прикладу 7А (299мг, 0,96ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,22-2,67 (м, 8Н), 2,86 (с, 3Н), 3,93-4,01 [с (уш.), 2Н], 5,55-5,62 (м, 1Н), 7,02 (т, J=1,02Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,15Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,81Гц, 1H), 7,94 (дд, J=8,82, 1,70Гц, 1H), 8,16 (д, J=9,49Гц, 1H), 8,26 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 403 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H21F3N4O·1,53 CF3CO2H: С, 50,09; Η, 3,94; Ν, 9,71; 53 знайдено: С, 50,07; Η, 3,94; Ν, 9,66. Приклад 36 4-{6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолфумарат Продукт прикладу 7D (129мг, 0,51ммоль) і індол-4-боронову кислоту (Apollo, 161мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,05-2,50 (м, 6Н), 2,66 (ддд, J=14,92, 5,76, 3,05Гц, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 4,03 (дд, J=3,73, 3,05Гц, 2Н), 5,67-5,83 (м, 1H), 6,79 (дд, J=3,22, 0,85Гц, 1H), 7,22-7,30 (м, 2Н), 7,37 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,41 (дд, J=7,29, 0,85Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,14Гц, 1H), 8,08 (д, J=9,15Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·1,20 C4H4O4: С, 62,88; Η, 5,70; Ν, 11,83; знайдено: С, 62,90; Η, 5,53; Ν, 11,79. Приклад 37 5-{6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1Н-індолфумарат Приклад 37А (екзо)-3-(5-Бромпіридин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан Продукт прикладу 7С (721мг, 5,1ммоль) і 2,5дибромпіридин (Aldrich, 1,66г, 7,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 1А, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,90-2,46 (м, 8Н), 2,74 (с, 3Н), 3,81-3,90 (м, 2Н), 5,34-5,48 (м, 1Н), 6,71 (д, J=8,82Гц, 1H), 7,78 (дд, J=8,82, 2,71Гц, 1H), 8,20 (д, J=2,37Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 299 (М+Н)+, 297 (М+Н)+. Приклад 37В 5-{6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1H-індолфумарат Продукт прикладу 37А (129мг, 0,43ммоль) і індол-5-боронову кислоту (Ryscor Inc., 165мг, 1,0ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,96-2,62 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,97-4,04 (м, 2Н), 5,44-5,58 (м, 1H), 6,49 (дд, J=3,22, 0,85Гц, 1H), 6,70 (с, 2Н), 6,82 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,27 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,30 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1Н), 7,46 (д, J=8,14Гц, 1H), 7,73 (д, J=1,70Гц, 1H), 7,95 (дд, J=8,65, 2,54Гц, 1H), 8,37 (д, J=2,03Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H23N3O·1,10 С4Н4О4·1,00 Н2О: С, 63,67; Н, 6,18; N, 8,77; знайдено: С, 63,77; Н, 6,26; N, 8,64. Приклад 38 5-{6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-2-трифторметил-1Ніндолбісфумарат Продукт прикладу 37А (129мг, 0,43ммоль) і 5(4,4,5,5-тетраметил[1,3,2]діоксаборолан-2-іл)-2трифторметил-1H-індол (Aldrich, 319мг, 1,02ммоль) обробляють відповідно до способу, представленого у прикладі 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 92083 54 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,92-2,63 (м, 8Н), 2,85 (с, 3Н), 4,02 [с (уш.), 2Н], 5,46-5,61 (м, 1H), 6,71 (с, 4Н), 6,84 (д, J=8,48Гц, 1H), 6,95 (с, 1Н), 7,47-7,59 (м, 2Н), 7,85 (с, 1H), 7,97 (дд, J=8,65, 2,54Гц, 2Н), 8,40 (д, J=2,03Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 402 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для С22Н22F3N3О·2,00 С4Н4О4: С, 56,87; Н, 4,77; N, 6,63; знайдено: С, 56,98; Н, 5,09; N, 6,29. Приклад 39 4-{6-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолфумарат Продукт прикладу 7D (129мг, 0,51ммоль) уводять у взаємодію з індол-4-бороновою кислотою (Apollo, 161мг, 1,0ммоль), одержуючи вільну основу зазначеної в заголовку сполуки (150мг, 0,45ммоль). Потім його обробляють фумаровою кислотою (52,0мг, 0,45ммоль) згідно зі способом прикладу 5С, одержуючи зазначену в заголовку сполуку у вигляді твердої речовини білого кольору. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,05-2,49 (м, 6Н), 2,60-2,71 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 4,01-4,07 (м, 2Н), 5,69-5,81 (м, 1H), 6,69 (с, 2Н), 6,79 (дд, J=3,22, 0,85Гц, 1H), 7,23-7,29 (м, 2Η), 7,37 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,41 (дд, J=7,29, 0,85Гц, 1H), 7,54 (д, J=8,14Гц, 1Н), 8,08 (д, J=9,15Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·1,2 С4Н4О4: С, 62,88; Η, 5,70; Ν, 11,83; знайдено: С, 62,90; Η, 5,53; Ν, 11,79. Приклад 40 6-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл|-1Н-індолгідрохлорид Приклад 40А 6-{5-[(екзо)-8-Метил-8азабіцикло[3.2.1]окт-3-илокси]піридин-2-іл}-1Ніндол В атмосфері азоту здійснюють взаємодію суміші продукту прикладу 11А (240мг, 0,95ммоль) з 6-індолілбороновою кислотою (Frontier Scientific, 229мг, 1,42ммоль) згідно зі способом прикладу 11В, одержуючи зазначений у заголовку продукт. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,72-1,93 (м, 4Н), 2,00-2,25 (м, 4Н), 2,39 (с, 3Н), 3,23-3,35 (м, 2Н), 4,56-4,82 (м, 1H), 7,29 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,46 (д, J=2,71Гц, 1H), 7,47-7,51 (м, 1H), 7,53 (д, J=1,36Гц, 1H), 7,60 (д, J=8,52Гц, 1H), 7,76 (д, J=8,82Гц, 1H), 7,88 (с, 1Н), 8,22 (д, J=3,05Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Приклад 40В 6-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл)-1Н-індолгідрохлорид Продукт прикладу 40А (210мг, 0,63ммоль) обробляють за допомогою НСl (Aldrich, 4Μ розчин у діоксані, 0,5мл, 2,0ммоль), ЕtOАс (10мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин і концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,14-2,32 (м, 2Н), 2,26-2,49 (м, 4Н), 2,49-2,65 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,99-4,18 (м, 2Н), 5,07-5,31 (м, 1H), 6,60 (д, J=4,07Гц, 1H), 7,46-7,56 (м, 2Н), 7,82 (д, J=8,48Гц, 1Н), 7,98 (с, 1H), 8,34 (с, 1Н), 8,35 (д, J=2,71Гц, 1H), 8,55 (д, J=2,37Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. 55 Аналіз: розрахований для C21H23N3O·1,00 HCl·1,20 H2O: С, 64,42; Η, 6,80; Ν, 10,73; знайдено: С, 64,54; Η, 6,61; Ν, 10,89. Приклад 41 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолтозилат Приклад 41А 5-Бромпіразин-2-іламін До розчину 2-амінопіразина (Aldrich, 4,75г, 50ммоль) у безводному MeCN (Aldrich, 50мл) повільно додають розчин N-бромсукциніміду (Aldrich, 8,90г, 50ммоль) у MeCN (безводний, 50мл) при температурі 0-10°С. Реакційну суміш потім перемішують при температурі навколишнього середовища і гасять насиченим розчином Na2S2O3 (5,0мл). Цю суміш концентрують і залишок екстрагують за допомогою ЕtOАс (3 рази по 50мл). Об'єднані екстракти концентрують і зазначену в заголовку сполуку очищають за допомогою хроматографії (SiO2, ЕtOАс/гексан=1/1, об. Rf=0,50). 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 7,77 (д, J=1,36Гц, 1H), 8,09 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; m/z: 174 (М+Н)+, 174 (М+Н)+. Приклад 41В 5-Бром-2-йодпіразин В атмосфері азоту до суміші продукту прикладу 41А (7,50г, 43ммоль) у DME (безводний, Aldrich, 200мл) додають Csl (Aldrich, 11,20г, 43ммоль), йод (Aldrich, 5,52г, 21,6ммоль), Cul (Stream, 2,52г, 13,2ммоль) і ізоамілнітрит (34,8мл, 259,2ммоль) при температурі навколишнього середовища. Потім цю суміш нагрівають при температурі 60°С і перемішують протягом 30 хвилин, поки не перестануть спостерігати виділення газу. Після охолодження до кімнатної температури суміш темного кольору виливають у колбу, що містить ЕtOАс (200мл) і насичений розчин NH4CI (200мл), перемішують протягом 10 хвилин. Органічний шар відокремлюють і водний шар екстрагують за допомогою ЕtOАс (2 рази по 1000мл). Об'єднаний органічний розчин промивають 5%-м водним розчином Na2S2O3 (2 рази по 50мл), насиченим сольовим розчином (50мл) і сушать над MgSO4. Осушувані відфільтровують і органічний розчин концентрують, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 8,50 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,62 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; m/z: 284 (М+Н)+, 286 (М+Н)+. Приклад 41С (ендо)-3-(5-Йодпіразин-2-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан В атмосфері азоту суміш (ендо)тропіну (Aldrich, 1,54г, 11ммоль) обробляють третбутоксидом калію (Aldrich, 0,96г, 10ммоль) у ТГФ (безводний, Aldrich, 50мл) при температурі навколишнього середовища протягом 1 години. Додають продукт прикладу 41В (2,85г, 10,0ммоль). Суміш коричневого кольору перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 4 годин і гасять водою (5мл). Суміш концентрують і залишок очищають за допомогою хроматографії (150г SiO2, EtOAc:MeOH:NH3·H2O=90:10:1, 92083 56 Rf=0,20), одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,16-2,60 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,78-4,05 (м, 2Н), 5,17-5,40 (м, 1Н), 8,14 (д, J=1,36Гц, 1H), 8,42 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 346 (М+Н)+. Приклад 41D 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індол Продукт прикладу 41С (200мг, 0,58ммоль) уводять у взаємодію з 5-індолілбороновою кислотою (Rsycor, 143,3мг, 0,89ммоль) згідно зі способом прикладу 9В, одержуючи зазначений у заголовку продукт. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,94-2,05 (м, 2Н), 2,07-2,29 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,15-3,27 (м, 2Н), 5,29 (т, J=5,09Гц, 1H), 6,53 (д, J=2,37Гц, 1Н), 7,27 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,48, 1,70Гц, 1H), 8,11 (с, 1Н), 8,17 (д, J=1,70Гц, 1H), 8,58 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Приклад 41E 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2Л]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолтозилат Продукт прикладу 4ID (90мг, 0,27ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти TsOH·H2O (Aldrich, 57мг, 0,3ммоль) у суміші EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин. Цю суміш концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,36 (с, 3Н), 2,382,48 (м, 4Н), 2,48-2,61 (м, 4Н), 2,84 (с, 3Н), 3,844,05 (м, 2Н), 5,41 (т, J=4,41Гц, 1Н), 7,23 (д, J=7,80Гц, 2Н), 7,30 (с, 1H), 7,49 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,65-7,77 (м, 4Н), 8,13 (д, J=1,70Гц, 1H), 8,29 (с, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·1,38 C7H8SO3·0,80 H2O: С, 60,74; Η, 5,95; Ν, 9,55; знайдено: С, 61,00; Η, 5,63; Ν, 9,17. Приклад 42 4-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індолбістозилат Приклад 42А 4-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індол Продукт прикладу 41С (200мг, 0,58ммоль) уводять у взаємодію з 4-індолілбороновою кислотою (Apollo, 143,3мг, 0,89ммоль) згідно зі способом прикладу 9В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,97-2,06 (м, 2Н), 2,08-2,30 (м, 6Н), 2,34 (с, 3Н), 3,16-3,28 (м, 2Н), 5,33 (т, J=5,09Гц, 1H), 6,82 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,22 (т, J=7,50Гц, 1H), 7,34 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,40 (д, J=7,46Гц, 1H), 7,47 (д, J=8,14Гц, 1H), 8,27 (д, J=1,36Гц, 1H), 8,61 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Приклад 42В 4-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індолбістозилат Продукт прикладу 42А (40мг, 0,12ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти ТsОН·Н2О (Aldrich, 27мг, 0,15ммоль) у суміші 57 EtOAc/EtOH (об. 4:1, 5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,36 (с, 6Н), 2,402,48 (м, 4Н), 2,50-2,64 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,874,04 (м, 2Н), 5,26-5,63 (м, 1Н), 7,19-7,29 (м, 6Н), 7,35 (с, 1Н), 7,42 (д, J=6,44Гц, 1H), 7,49 (д, J=8,14Гц, 1H), 7,71 (д, J=8,48Гц, 4Н), 8,38 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,68 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·2,00 C7H8SO3·0,50 H2O: С, 59,37; Η, 5,71; Ν, 8,15; знайдено: С, 59,56; Η, 6,10; Ν, 8,17. Приклад 43 6-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолтозилат Приклад 43А 6-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1H-індол Продукт прикладу 41С (200мг, 0,58ммоль) уводять у взаємодію з 6-індолілбороновою кислотою (Frontier Scientific, 143,3мг, 0,89ммоль), згідно зі способом прикладу 9В, одержуючи зазначений у заголовку продукт. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,93-2,05 (м, 2Н), 2,08-2,28 (м, 6Н), 2,33 (с, 3Н), 3,13-3,26 (м, 2Н), 5,29 (т, J=4,92Гц, 1H), 6,47 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,30 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,54-7,68 (м, 2Н), 7,96 (с, 1Η), 8,19 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,60 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Приклад 43В 6-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-індолтозилат Продукт прикладу 43А (80мг, 0,24ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти, TsOH·H2O (Aldrich, 57мг, 0,30ммоль) у суміші ЕtOАс/ЕtOН (об. 4:1, 5мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин. Суміш концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,36 (с, 3Н), 2,372,48 (м, 6Н), 2,47-2,63 (м, 2Н), 2,84 (с, 3Н), 3,834,02 (м, 2Н), 5,27-5,50 (м, 1H), 6,48 (д, J=2,37Гц, 1Н), 7,32 (т, J=1,70Гц, 1Н), 7,53-7,67 (м, 2Н), 7,71 (д, J=8,14Гц, 2Н), 7,99 (с, 1Н), 8,29 (д, J=1,36Гц, 1H), 8,64 (д, J=1,36Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·1,15 C7H8SO3·-0,75 Н2О: С, 61,71; Н, 6,04; N,10,26; знайдено: С, 61,74; Н, 5,72; N, 9,87. Приклад 44 [6-(1H-Індол-6-іл)піридин-3-іл]-[(ендо)-8-метил8-азабіцикло[3.2.1]окт-3-ил]амінтрифторацетат Продукт прикладу 20А (139мг, 0,55ммоль) уводять у взаємодію з індол-6-бороновою кислотою (Frontier Scientific, 165мг, 1,02ммоль) згідно зі способом прикладу 8, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,18-2,63 (м, 8Н), 2,84 (с, 3Н), 3,82 (т, J=6,10Гц, 1H), 3,96 (с, 2Н), 6,57 (дд, J=3,05, 0,68Гц, 1Н), 7,41-7,47 (м, 2Н), 7,74-7,93 (м, 4Н), 8,10 (д, J=9,16Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 333 (М+Н)+. 92083 58 Аналіз: розрахований для C21H24N4·2,45 CF3CO2H: С, 50,85; Η, 4,36; Ν, 9,16; знайдено: С, 50,72; Η, 4,43; Ν, 9,25. Приклад 45 5-{6-[(ендо)-9-Метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан3-ілокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолтрифторацетат Приклад 45А (ендо)-9-Метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-ол (ендо)-9-Метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан-3-ол одержують згідно зі способом, як описано в WO 03062235. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,22-1,32 (м, 2Н), 1,35-1,47 (м, 3Н), 1,98 (тт, J=13,60, 5,21Гц, 2Н), 2,30-2,56 (м, 6Н), 2,87-2,96 (м, 2Н), 4,04-4,15 (м, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 156 (М+Н)+. Приклад 45В (ендо)-3-(6-Хлорпіридазин-3-ілокси)-9-метил-9азабіцикло [3.3.1] нонан Продукт прикладу 45А (467мг, 3,0ммоль) уводять у взаємодію з 3,6-дихлорпіридазином (614мг, 3,3ммоль) згідно зі способом прикладу 1А. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,59 (ддд, J=14,41, 6,27, 6,10Гц, 1Н), 1,77 (дд, J=14,92, 5,76Гц, 2Н), 2,06-2,28 (м, 4Н), 2,52-2,82 (м, 3Н), 2,90 (с, 3Н), 3,51 (т, J=5,76Гц, 2Н), 5,55 (тт, J=6,91, 1,74Гц, 1H), 7,26 (д, J=9,16Гц, 1H), 7,69 (д, J=9,16Гц, 1H) м. ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 268 (M+H)+. Приклад 45С 5-{6-[(ендо)-9-Метил-9-азабіцикло[3.3.1]нонан3-ілокси]піридазин-3-іл}-1Н-індолтрифторацетат Продукт прикладу 45В (145мг, 0,54ммоль) уводять у взаємодію з індол-5-бороновою кислотою (Ryscor, 165мг, 1,02ммоль) згідно зі способом прикладу 1В, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМP (300МГц, CD3OD) δ 1,57-1,81 (м, 2Н), 1,95-2,47 (м, 5Н), 2,67-2,92 (м, 3Н), 2,98-3,06 (м, 3Н), 3,65 (т, J=5,09Гц, 2Н), 5,61 (т, J=6,95Гц, 1Н), 6,59 (д, J=3,05Гц, 1H), 7,34 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,377,43 (м, 1H), 7,55 (д, J=8,48Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,65, 1,86Гц, 1Н), 8,18 (д, J=1,70Гц, 1Н), 8,208,27 (м, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 349 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H24N4O·2,10 CF3CO2H: С, 51,48; Η, 4,47; Ν, 9,53; знайдено: С, 51,31; Η, 4,33; Ν, 9,36. Приклад 46 (ендо)-3-[6-(Бензо[b]тіофен-5-іл)піридазин-3ілокси]-9-метил-9азабіцикло[3.3.1]нонантрифторацетат Продукт прикладу 45В (145мг, 0,54ммоль) уводять у взаємодію з продуктом прикладу 10А (280мг, 1,02ммоль) згідно зі способом прикладу ЇВ, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 H ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,56-1,81 (м, 2Н), 1,94-2,48 (м, 5Н), 2,68-2,92 (м, 3Н), 2,98-3,08 (м, 3Н), 3,65 (т, J=5,09Гц, 2Н), 5,66 (т, J=6,95Гц, 1Н), 7,34 (д, J=9,16Гц, 1H), 7,50 (д, J=5,76Гц, 1H), 7,68 (д, J=5,76Гц, 1Н), 7,96-8,02 (м, 1Н), 8,04-8,10 (м, 1Н), 8,20 (д, J=9,49Гц, 1H), 8,45 (д, J=1,36Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 366 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C21H23N3OS·1,13 CF3CO2H: С, 56,51; Η, 4,92; Ν, 8,50; 59 знайдено: С, 56,56; Η, 4,75; Ν, 8,44. Приклад 47 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-піроло[2,3b]піридинбістозилат Приклад 47А 5-(4,4,5,5-Тетраметил[1,3,21діоксаборолан-2іл)-1H-піроло[2,3-b]піридин 5-бром-1Н-піроло[2,3b]піридин (Chemgenx, 0,90г, 4,57ммоль) уводять у взаємодію з біс(пінаколято)дибором (Aldrich, 1,27г, 5,0ммоль) згідно зі способом прикладу 10А. 1 Н ЯМР (300МГц, CDCI3) δ 1,37 (с, 12Н), 6,52 (д, J=3,73Гц, 1Н), 7,38 (д, J=3,73Гц, 1Н), 8,34 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,49 (д, J=1,70Гц, 1Н) м.ч.; m/z: 245 (М+Н)+. Приклад 47В 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-піроло[2,3b]піридинтозилат Продукт прикладу 41С (207мг, 0,60ммоль) уводять у взаємодію з продуктом прикладу 47А (200,0мг, 0,82ммоль) згідно зі способом прикладу 10В. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,98-2,09 (м, 2Н), 2,10-2,32 (м, 6Н), 2,40 (с, 3Н), 5,32 (т, J=5,09Гц, 1H), 6,58 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,44 (д, J=3,73Гц, 1H), 8,25 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,53 (д, J=2,03Гц, 1H), 8,65 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,78 (д, J=2,03Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 336 (М+Н)+. Приклад 47С 5-{5-[(ендо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піразин-2-іл}-1Н-піроло[2,3b]піридинбістозилат Продукт прикладу 47В (90мг, 0,27ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти, ТsОН·Н2О (Aldrich, 95мг, 0,5ммоль) у суміші EtOAc/EtOH (об. 4:1, 10мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин. Цю суміш концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 2,35 (с, 6Н), 2,382,45 (м, 2Н), 2,45-2,61 (м, 6Н), 2,85 (с, 3Н), 3,854,07 (м, 2Н), 5,46 (т, J=4,75Гц, 1Н), 6,97 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,22 (д, J=7,80Гц, 4Н), 7,70 (д, J=8,14Гц, 4Н), 7,76 (д, J=3,73Гц, 1Н), 8,42 (д, J=1,36Гц, 1H), 8,85 (д, J=1,36Гц, 1Н), 9,04 (д, J=1,70Гц, 1H), 9,27 (д, J=1,70Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 336 (M+H)+. Аналіз: розрахований для C19H21N5O·2,17 C7H8SO3·1,00 H20: C, 56,48; H, 5,59; N,9,63; знайдено: С, 56,48; Η, 5,37; Ν, 9,67. Приклад 48 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-піроло[2,3b]піридинбістозилат Приклад 48А 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл}-1Н-піроло[2,3-b]піридин Продукт прикладу 11А (152мг, 0,60ммоль) уводять у взаємодію з продуктом прикладу 47А (200,0мг, 0,82ммоль) згідно зі способом прикладу 9В. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,76-1,92 (м, 4Н), 2,06-2,20 (м, 4Н), 2,36 (с, 3Н), 3,18-3,31 (м, 2Н), 4,64-4,79 (м, 1H), 6,57 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,43 (д, 92083 60 J=3,73Гц, 1Н), 7,81 (д, J=8,82Гц, 1H), 8,29 (д, J=3,05Гц, 1H), 8,45 (д, J=2,03Гц, 1H), 8,72 (д, J=2,03Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Приклад 48В 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-2-іл)-1H-піроло[2,3b]піридинбістозилат Продукт прикладу 48А (100мг, 0,30ммоль) обробляють моногідратом п-толуолсульфонової кислоти TsOH·H2O (Aldrich, 95мг, 0,5ммоль) у суміші EtOAc/EtOH (об. 4:1, 10мл) при температурі навколишнього середовища протягом 10 годин. Цю суміш концентрують при зниженому тиску, одержуючи зазначену в заголовку сполуку. 1 Н ЯМP (300МГц, CD3OD) δ 2,18-2,47 (м, 2Н), 2,15-2,40 (м, 10Н), 2,46-2,60 (м, 2Н), 2,85 (с, 3Н), 3,99-4,06 (м, 2Н), 4,95-5,19 (м, 1H), 6,83 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,22 (д, J=8,14Гц, 4Н), 7,66 (д, J=3,39Гц, 1H), 7,70 (д, J=8,48Гц, 4Н), 8,09 (д, J=8,82Гц, 1H), 8,48 (д, J=2,71Гц, 1H), 8,87 (д, J=2,03Гц, 1Н), 8,91 (д, J=2,03Гц, 1H) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 335 (М+Н)+. Аналіз: розрахований для C20H22N4O·2,14 C7H8SO3·0,50 H2O: С, 59,01; Η, 5,68; Ν, 7,87; знайдено: С, 58,88; Η, 5,63; Ν, 7,47. Приклад 49 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл]-1Н-індолтри(гідрохлорид) Приклад 49А (екзо)-3-(5-Хлорпіридин-3-ілокси)-8-метил-8азабіцикло[3.2.1]октан (ендо)Тропін (Aldrich, 0,56г, 4,0ммоль) уводять у взаємодію з 3-хлор-5-гідроксипіридином (Aldrich, 0,26г, 2,0ммоль) у присутності DIAD (діізопропілазадикарбоксилат, Aldrich, 0,81г, 4,0ммоль) і Ph3P (Aldrich, 1,14г, 4,0ммоль) у ТГФ (безводний, Aldrich, 20мл) при температурі навколишнього середовища протягом двох днів. Цю реакційну суміш концентрують. Зазначений у заголовку продукт очищають за допомогою хроматографії (SiO2, CH2Cl2:MeOH:NH3-H2O=90:10:1, Rf=0,45). 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,66-1,91 (м, 4Н), 1,98-2,19 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 3,22-3,28 (м, 2Н), 4,58-4,79 (м, 1Н), 7,49 (дд, J=2,37, 1,70Гц, 1H), 8,11 (д, J=1,70Гц, 1H), 8,15(д,1=2,37Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 255 (М+Н)+, 253 (М+Н)+. Приклад 49В 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1H-індол В атмосфері азоту здійснюють взаємодію суміші продукту прикладу 49А (250мг, 1,00ммоль) з 5-індолілбороновою кислотою (Rsycor, 240,0мг, 1,50ммоль) згідно зі способом прикладу 9В. 1 Н ЯМР (300МГц, CD3OD) δ 1,71-1,92 (м, 4Н), 2,02-2,21 (м, 4Н), 2,34 (с, 3Н), 3,23-3,30 (м, 2Н), 4,63-4,80 (м, 1Н), 6,54 (д, J=3,05Гц, 1Н), 7,29 (д, J=3,39Гц, 1Н), 7,38 (дд, J=8,48, 2,03Гц, 1H), 7,477,53 (м, 1H), 7,58-7,64 (м, 1Н), 7,83 (д, J=1,36Гц, 1Н), 8,15 (д, J=2,71Гц, 1Н), 8,39 (д, J=1,70Гц, 1Н) м.ч.; MS (DCI/NH3), m/z: 334 (М+Н)+. Приклад 49С 5-{5-[(екзо)-8-Метил-8-азабіцикло[3.2.1]окт-3илокси]піридин-3-іл}-1H-індолтри(гідрохлорид)