Азотні гетероциклічні сполуки, які застосовуються як інгібітори pde10

Реферат: UA 109438 C2 (12) UA 109438 C2 Ненасичені азотні гетероциклічні сполуки формули (І): (R4b)m R X 1 X 1 R4a X q 5 2 N Y R 5 p X 3 X 4 , (I) як визначено в даному описі, композиції, що їх містять, і способи одержання таких сполук. У даному документі представлені також способи лікування порушень або захворювань, які можуть лікуватися інгібуванням PDE10, таких як ожиріння, хвороба Хантінгтона, інсулінонезалежний цукровий діабет, шизофренія, біполярний розлад, обсесивнокомпульсивний розлад і подібне. UA 109438 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ [0001] Дана заявка оголошує про пріоритет попередньої заявки на патент США № 61/334 525, поданої 13 травня 2010 року, яка включена в даний документ шляхом посилання. ОБЛАСТЬ ТЕХНІКИ [0002] У даному документі представлені деякі ненасичені азотні гетероциклічні сполуки, які є інгібіторами PDE10, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки, а також способи одержання таких сполук. У даному документі представлені також способи лікування порушень або захворювань, які можуть лікуватися інгібуванням PDE10, таких як ожиріння, хвороба Хантінгтона, інсуліннезалежний цукровий діабет, шизофренія, біполярний розлад, обсесивнокомпульсивний розлад і подібних. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0003] Нейротрансмітери і гормони, а також інші типи позаклітинних сигналів, такі як світло і запахи, створюють внутрішньоклітинні сигнали, змінюючи кількість монофосфатів циклічних нуклеотидів (цАМФ і цГМФ) у клітинах. Ці внутрішньоклітинні месенджери змінюють функції багатьох внутрішньоклітинних білків. Циклічний аденозинмонофосфат регулює активність цАМФ-залежної протеїнкінази (ПКА). ПКА фосфорилює і регулює функцію багатьох типів білків, включаючи іонні канали, ферменти і фактори транскрипції. Низхідні медіатори передачі сигналів цГМФ також включають кінази та іонні канали. Крім дій, опосередкованих кіназами, цАМФ і цГМФ зв'язуються прямо з деякими клітинними білками і прямо регулюють їхню дію. [0004] Циклічні нуклеотиди виробляються в результаті дії аденілатциклази і гуанілатциклази, які перетворюють АТФ у цАМФ і ГТФ у цГМФ. Позаклітинні сигнали, найчастіше за рахунок дії рецепторів, пов'язаних з G-білком, регулюють активність цих циклаз. Альтернативно кількість цАМФ і цГМФ може змінюватися за рахунок регулювання дії ферментів, що розкладають циклічні нуклеотиди. Клітинний гомеостаз підтримується швидким розкладанням циклічних нуклеотидів після збільшення їх кількості під дією подразника. Ферменти, що розкладають циклічні нуклеотиди, називаються 3′-, 5′-циклічними нуклеотидспецифічними фосфодіестеразами (PDE). [0005] Було визначено одинадцять генних сімейств PDE (PDE1–PDE11) на підставі їх різних амінокислотних послідовностей, каталітичних і регуляторних характеристик і чутливості до низькомолекулярних інгібіторів. Ці сімейства кодуються 21 геном; і потім з багатьох цих генів транскрибуються наступні численні сплайс-варіанти. Шляхи експресії кожного генного сімейства різні. PDE різняться відносно їх афінності до цАМФ і цГМФ. Дія різних PDE регулюється різними 2+ сигналами. Наприклад, PDE1 стимулюється Ca /кальмодуліном. Активність PDE2 стимулюється цГМФ. PDE3 інгібується цГМФ. PDE4 є цАМФ-специфічним і специфічно інгібується роліпрамом. PDE5 є цГМФ-специфічною. PDE6 експресується в сітківці. [0006] Послідовності PDE10 були визначені за допомогою біоінформатики та інформації про послідовності інших генних сімейств PDE (Fujishige et al., J. Biol. Chem. 274:18438-18445, 1999; Loughney et al., Gene 234:109-117, 1999; Soderling et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 96:7071-7076, 1999). Генне сімейство PDE10 виділяється на підставі його амінокислотної послідовності, функціональних властивостей і розподілу в тканинах. Ген PDE10 людини є великим, таким, який містить більше 200 тисяч основ, до 24 екзонів, що кодують кожен зі сплайс-варіантів. Його амінокислотна послідовність характеризується двома доменами GAF (які зв'язують цГМФ), каталітичною областю та альтернативно сплайсованими N- і C-кінцями. Можливі численні сплайс-варіанти, оскільки щонайменше три альтернативні екзони кодують Nкінці, і два екзони кодують С-кінці. PDE10A1 є білком з 779 амінокислот, який гідролізує як цАМФ, так і цГМФ. Значення Km для цАМФ і цГМФ становлять 0,05 і 3,0 мікромоль, відповідно. Крім людських варіантів, було виділено кілька варіантів з високою гомологією із тканин пацюків і мишей, а також банків послідовностей. [0007] Транскрипти РНК PDE10 спочатку були виявлені в сім’яниках і мозку людини. Наступний імуногістохімічний аналіз показав, що максимальні рівні PDE10 експресуються в базальному ядрі. Зокрема, стриарні нейрони в нюховому горбку, хвостатому ядрі і прилягаючому ядрі містять підвищену кількість PDE10. Вестерн-блотінги не виявили експресії PDE10 в інших тканинах мозку, хоча імунопреципітація комплексу PDE10 була можливою в гіпокампальній і кортикальній тканинах. Це дозволяє припустити, що рівень експресії PDE10 у цих інших тканинах у 100 раз нижчий, ніж у стриарних нейронах. Експресія в гіпокампі обмежена клітинними тілами, тоді як PDE10 експресується в кінцях, дендритах і аксонах стриарних нейронів. [0008] Розподіл PDE10 у тканинах показує, що інгібітори PDE10 можуть 1 UA 109438 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 використовуватися для підвищення рівнів цАМФ і/або цГМФ у клітинах, які експресують фермент PDE10, наприклад, у нейронах, що становлять базальне ядро, і, отже, вони, як передбачається, є придатними для лікування різних нейропсихіатричних станів, що зачіпають базальне ядро, таких як ожиріння, інсуліннезалежний цукровий діабет, шизофренія, біполярний розлад, обсесивно-компульсивний розлад і таке інше. [0009] Для одержання базової та діагностичної інформації про фізіологію та біохімію різних живих організмів, включаючи експериментальних тварин, здорових людей і пацієнтів, можуть використовуватися неінвазивні способи радіонуклідної візуалізації. Ці способи засновані на застосуванні складних приладів візуалізації, здатних виявляти радіоактивне випромінювання від радіоактивних міток, введених таким живим організмам. Отримана інформація може бути перетворена для одержання плоского і томографічного зображення, що відображає розподіл радіоактивної мітки як функції від часу. Застосування правильно розроблених радіоактивних міток може дати зображення, що містять інформацію про структуру, функцію і, що найбільш важливо, фізіологію та біохімію пацієнта. Значну частину цієї інформації не можна одержати іншими способами. Радіоактивні мітки, використовувані в цих дослідженнях, розроблені так, щоб мати задану поведінку in vivo, що дозволяє визначати конкретну інформацію, що стосується фізіології або біохімії пацієнта, або результатів дії різних захворювань або ліків на фізіологію або біохімію пацієнта. У цей час існують радіоактивні мітки для одержання корисної інформації, що стосується таких питань як серцева функція, кровопотік у міокарді, легенева перфузія, функція печінки, мозковий кровопотік, вміст глюкози в ділянках мозку і метаболізм кисню. [0010] Сполуки даного винаходу можуть бути позначені позитрон- або гаммавипромінюючими радіонуклідами. Найбільш часто використовуваними позитрон11 18 15 13 76 77 123 125 випромінюючими (PET) радіонуклідами для візуалізації є C, F, O, N, Br, Br, I або I, 11 18 123 125 де переважними є C, F, I або I, усі з яких виробляються прискорювачем. В останні два десятиліття однієї з найбільш активних галузей ядерних медичних досліджень була розробка рецепторних візуалізуючих радіоактивних міток. Ці мітки з високою афінністю та специфічністю зв'язуються із селективними рецепторами і нейрорецепторами. Наприклад, компанія Johnson 18 and Johnson синтезувала та оцінила F-JNJ41510417 як селективний радіоліганд із високою афінністю для візуалізації PDE10A мозку in vivo з використанням PET (The Journal Of Nuclear Medicine; тому 51; № 10; жовтень 2010 року). СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ [0011] Даний винахід включає новий клас ненасичених азотних гетероциклічних сполук, які застосовуються для лікування захворювань, таких як PDE 10-опосередковані захворювання та інші хвороби, такиі як шизофренія, хвороба Хантінгтона, біполярний розлад або обсесивно-компульсивний розлад. Відповідно, даний винахід включає також фармацевтичні композиції, що містять ці сполуки, способи лікування PDE10-опосередкованих захворювань і інших хвороб, таких як шизофренія, хвороба Хантінгтона, біполярний розлад або обсесивнокомпульсивний розлад, з використанням сполук і композицій даного винаходу, а також проміжні сполуки і способи, придатні для одержання сполук даного винаходу. [0012] Інший аспект даного винаходу включає новий клас ненасичених азотних гетероциклічних сполук з радіоактивною міткою з позитрон-випромінюючим радіонуклідом, 11 18 15 13 76 77 123 125 вибраним із C, F, O, N, Br, Br, I або I, фармацевтичну композицію, що містить цю сполуку з радіоактивною міткою, спосіб діагностичної візуалізації рецепторів PDE10 у ссавців, у тому числі в людини, або тканин, що містять рецептори PDE10, у ссавців, включаючи мозок людини, який полягає у введенні ссавцеві, що потребує такої діагностичної візуалізації, ефективної кількості сполуки з радіоактивною міткою, а також спосіб виявлення або кількісного визначення рецепторів PDE10 у тканині ссавців, у тому числі тканині людини, який включає взаємодію такої тканини ссавця, для якої потрібне таке виявлення або кількісне визначення, з ефективною кількістю сполуки з радіоактивною міткою. [0013] Сполуки даного винаходу представлені наступною загальною структурою: (I) 2 UA 109438 C2 1 4a 4b 5 1 2 3 4 5 або їх фармацевтично прийнятними солями, де m, p, q, R , R , R , R , Y, X , X , X , X і X визначені нижче. [0014] Сполуки даного винаходу представлені наступною загальною структурою: 5 (II) 4a 4b 5 1 2 3 4 або їх фармацевтично прийнятними солями, де m, p, q, R , R , R , Y, X , X , X і X визначені нижче. [0015] Сполуки даного винаходу представлені наступною загальною структурою: 10 (III) 1 2 3 4a 4b 5 1 або їх фармацевтично прийнятними солями, де m, p, q, R , R , R , R , R , R , Y і X визначені нижче. [0016] Інші сполуки даного винаходу представлені наступною загальною структурою: 15 (IV) 2 3 4a 4b 5 1 або їх фармацевтично прийнятними солями, де m, p, q, кільце D, R , R , R , R , R , Y і X визначені нижче. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0017] Один аспект даного винаходу стосується сполук, що мають загальну структуру формули (I): (I); 3 UA 109438 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 або їх фармацевтично прийнятних солей, де: 1 6 X є N або CR ; 2 2 X є N або CR ; 3 3 X є N або CR ; 4 6 X є N або CR ; 5 6 X є N або CR ; 1 2 3 4 5 де від 1 до 2 із X , X , X , X і X є N; 1 c a b a c R є галогеном, C1-8алкілом, C1-4галоалкілом, -OR , -N(R )C(=O)R , -C(=O)R , -C(=O)R , a a c c b a c a b a c -C(=O)-O-R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -C(=O)NR R , -C(=O)NR R , або 1 C0-4алкіл-L ; де зазначена C1-8алкілова група заміщена 0, 1, 2 або 3 групами, які є галогеном, C 1-OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC1- 4алкілом, -OC(=O)C1-4алкілом або 3галоалкілом, -N(C1-4алкіл)C1-4алкілом; Y є C0-4алкілом, -C(=O), SO або SO2; 2 3 1 кожен R і R , незалежно, є R , H, галогеном, CN, OH, -OC1-4алкілом, C1-4алкілом, a a a a c C1-4галоалкілом, -C1- 6алкілOR , -C(=O)C1- 4алкілом, -C(=O)NR R , -C0-4алкілNH-C(=O)R або R ; 1 2 3 4 5 або, альтернативно, кільце, що містить X , X , X , X і X , може бути конденсоване з кільцем А, кільцем В або кільцем С, що мають формулу: ; або , де зазначене кільце А, кільце В або кільце С є конденсованим 4-6-членним насиченим, частково насиченим або ненасиченим карбоциклічним або гетероциклічним кільцем, що містить 0, 1, 2 або 3 10 гетероатома; і заміщене 0, 1 або 2 групами R ; 4a R є H, OH, галогеном, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом; 4b R є галогеном, CN, OH, OC1-4алкілом, C1-4алкілом, C1-4галоалкілом або оксо; 5 a -R є -C1- 6алкілOR , 5-6-членним гетероарилом, ненасиченим 9-10-членним біцикло5 гетероциклічним кільцем або 11-15-членним трицикло-гетероциклічним кільцем; кільце R 8 заміщене 0, 1, 2, 3 або 4 групами R ; 6 1 R незалежно є R , H, галогеном, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом або C1-4галоалкілом; m рівне 0, 1, 2, 3 або 4; кожне з p і q, незалежно, рівне 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; де сума p і q рівна від 2 до 6; кільце, що містить p і q, містить 0, 1 або 2 подвійних зв'язки; a b R незалежно є H або R ; b R незалежно є фенілом, бензилом або C1- 6алкілом, де зазначений феніл, бензил і C1- 6алкіл заміщений 0, 1, 2 або 3 замінниками, які, незалежно, є галогеном, C 1- 4алкілом, C1- 3галоалкілом, -OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC1- 4алкілом, -OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом; c 2 R є C0-4алкіл-L ; 1 кожен L , незалежно, є вуглець-зв'язаним або азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем, або насиченим, частково насиченим або ненасиченим 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членним біциклічним кільцем, 1 і зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома N і 0, 1 або 2 атома, які є O або S; L незалежно 9 заміщене 0, 1, 2 або 3 групами R ; 2 кожен L , незалежно, є вуглець-зв'язаним або азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем, або насиченим, частково насиченим або ненасиченим 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членним біциклічним кільцем, 2 і зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома N і 0, 1 або 2 атома, які є O або S; L незалежно 11 заміщене 0, 1, 2 або 3 групами R ; 8 R є галогеном, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом, C1- 4галоалкілом, OC1-4галоалкілом, b c b c b c a a b c -C(=O)R , -C(=O)R , -C(=O)NHR , -C(=O)NHR , -S(=O)2R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , R , R , NO2, b c OR або OR ; 9 b R є галогеном, C1- 6алкілом, C1- 4галоалкілом, -ORa, -OC1- 4галоалкілом, CN, -C(=O)R , a a a a a a b a a a a -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC1-6алкілNR R , a a b b a a a a a b -OC1-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a b a a a a a a a a b a a a -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , a a a a a a a a a b -NR C1-6алкілNR R , -NR C1-6алкілOR , -C1-6алкілNR R , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , 4 UA 109438 C2 b 5 10 a a , є , , 15 a c , -C1-6алкілOC(=O)R , -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R ; 10 R є оксо, C1- 6алкілом, C1- 3галоалкілом, -OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC1-4алкілом, OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом; і 11 b R є галогеном, C1- 6алкілом, C1- 4галоалкілом, -ORa, -OC1- 4галоалкілом, CN, -C(=O)R , a a a a a a b a a a a -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC1-6алкілNR R , a a b b a a a a a b -OC1-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a b a a a a a a a a b a a a -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , a a a a a a a a a b -NR C1-6алкілNR R , -NR C1-6алкілOR , -C1-6алкілNR R , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , b a a a -C1-6алкілOC(=O)R , -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR або оксо. [0018] В одному варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група , , , , , , , , , , , , , або . В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група [0019] є , , 5 , UA 109438 C2 , , , , , , , 5 , , 15 20 , , , , , , , або . В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі кожне зазначене кільце А, кільце В и кільце С є конденсованим 4-6-членним насиченим, частково насиченим або ненасиченим карбоциклічним кільцем, яким є конденсований феніл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; зазначене кільце А, кільце В и 10 кільце С заміщене 0, 1 або 2 групами R , які є оксо, C1- 6алкілом, C1- 3галоалкілом, -OH, -OC14алкілом, -NH2, -NHC1- 4алкілом, -OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом. [0021] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі, кожне зазначене кільце А, кільце В и кільце С є конденсованим 5-членним насиченим, частково насиченим або ненасиченим гетероциклічним кільцем, яким є конденсований фураніл, тіофеніл, пірроліл, пірролініл, пірролідініл, диоксоланіл, оксазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, імідазоліл, імідазолініл, імідазолідініл, піразоліл, піразолініл, піразолідініл, ізоксазоліл або ізотіазоліл; зазначене кільце А, кільце В и кільце С заміщене 0, 1 або 2 групами 10 R , які є оксо, C1- 6алкілом, C1-3галоалкілом, -OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC1- 4алкілом, OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом. [0022] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі кожне зазначене кільце А, кільце В и кільце С є конденсованим 6-членним насиченим, частково насиченим або ненасиченим гетероциклічним кільцем, яким є конденсований піраніл, пірідініл, піперидініл, диоксаніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, пірідазиніл, піразиніл або піперазиніл; зазначене кільце А, кільце В и кільце С заміщене 0, 1 або [0020] 10 , 6 UA 109438 C2 10 5 10 15 2 групами R , які є оксо, C1- 6алкілом, C1- 3галоалкілом, -OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC14алкілом, -OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1-4алкіл)C1- 4алкілом. [0023] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі кожен із p і q, незалежно, рівний 1. [0024] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі кожен із p і q, незалежно, рівний 2. [0025] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі кільце, що містить p і q, містить 0 або 1 подвійний зв'язок. [0026] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі, де сума p і q рівна 3; а кільце, що містить p і q, містить 0 або 1 подвійний зв'язок. [0027] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 4b прийнятної солі R є оксо, а m рівне 1. [0028] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є ненасиченим 10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем; де кожне 5 8 кільце R заміщене 0, 1 або 2 групами R . [0029] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група R1 N N R2 є 20 , , R3 , , , або , , ; 10 25 , де кожен заміщений 0, 1 або 2 групами R . [0030] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі m рівне 1 або 2. [0031] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі m рівне 0. [0032] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 7 UA 109438 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 a c c 1 прийнятної солі R є –NR R , –OR або -C0-4алкіл-L . [0033] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі L є вуглець-зв'язаним насиченим або частково насиченим 3-, 4-, 5-, 6- або 7членним моноциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1 або 2 атома N і 0 або 1 1 9 атом O, і де кожен зазначений L заміщений 0, 1 або 2 групами R , які є F, Cl, Br, C1- 6алкілом, a b a a a a b b a a a b -OR , CN, -C(=O)R , C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a b a a b b -N(R )C(=O)OR , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , a a a c -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R . [0034] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі L є вуглець-зв'язаним насиченим або частково насиченим 5-6-членним моноциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1 або 2 атома N і 0 або 1 атом O, і 1 9 a де кожен зазначений L заміщений 0, 1 або 2 групами R , які є F, Cl, Br, C1- 6алкілом, -OR , CN, b a a a a b b a a a b -C(=O)R , C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a b a a b b -N(R )C(=O)OR , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , aa a c -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R . [0035] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі L є вуглець-зв'язаним ненасиченим 5-6-членним моноциклічним кільцем, де 1 кожне зазначене кільце містить 0, 1 або 2 атома N і 0 або 1 атом O, і де кожен зазначений L 9 a b a заміщений 0, 1 або 2 групами R , які є F, Cl, Br, C1-6алкілом, -OR , CN, -C(=O)R , C(=O)OR , a a a b b a a a b a b a -C(=O)NR R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -C1-6алкілOR , a b b a a a -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або c R. [0036] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі L є вуглець-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 6-, 7-, 8-, 9- або 10-членним бициклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1 або 2 атома 1 9 N і 0 або 1 атом O, і де кожен зазначений L заміщений 0, 1 або 2 групами R , які є F, Cl, Br, C1a b a a a a b b a a 6алкілом, -OR , CN, -C(=O)R , C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NR R , a b a b a a b b -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , a a a c -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R . [0037] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі L є азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 4-, 5-, 6або 7-членним моноциклічним кільцем, де зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома N і 0 1 9 або 1 атом O, і де кожен зазначений L заміщений 0, 1 або 2 групами R , які є F, Cl, Br, C1a b a a a a b b a a 6алкілом, -OR , CN, -C(=O)R , C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NR R , a b a b a a b b -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , a a a c -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R . [0038] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі L є азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членним бициклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1 або 2 1 9 атома N і 0 або 1 атом O, і де кожен зазначений L заміщений 0, 1 або 2 групами R , які є F, Cl, a b a a a a b b a a Br, C1-6алкілом, -OR , CN, -C(=O)R , C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NR R , a b a b a a b b -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , a a a c -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R . [0039] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі L є -3-азабіцикло[3.1.0]гексанілом, азетідінілом, індолілом, фенілом, 2піріділом, 3-піріділом, 4-піріділом, піразолілом, піперазинонілом, піперидінілом, пірролідинілом, дігідропіранілом, тетрагідропірідінілом, октагідропірроло[3, 4-с]пірролілом, 9 a тетрагідроізохінолінілом, які заміщені 0, 1 або 2 групами R , які є F, Cl, Br, C1-6алкілом, -OR , CN, b a a a a b b a a a b -C(=O)R , C(=O)OR , -C(=O)NR R , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a b a a b b -N(R )C(=O)OR , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , a a a c -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R . [0040] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R вибраний із групи, що складається з: Cl; Br; -C≡C-CH3; -NH-CH(CH3)2; NHCH2CH2OCH3; -NHCH2CH2OH; 8 UA 109438 C2 5 9 UA 109438 C2 5 10 UA 109438 C2 5 11 UA 109438 C2 5 12 UA 109438 C2 або . В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R вибраний із групи, що складається з: [0041] 5 10 13 UA 109438 C2 5 10 14 UA 109438 C2 або [0042] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R вибраний із групи, що складається з: 5 або 10 15 . В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її 2 3 прийнятної солі кожен R і R , незалежно, є H, F, Cl, Br, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4галоалкілом. [0044] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її 6 прийнятної солі R є H, F або C1- 4алкілом. [0045] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її 4a прийнятної солі R є H, F, OH або метилом. [0046] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її 4b прийнятної солі R є оксо, а m рівне 1. [0043] 15 фармацевтично C1- 4алкілом або фармацевтично фармацевтично фармацевтично UA 109438 C2 5 10 [0047] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 4a прийнятної солі R є H, а m рівне 0. [0048] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є пірідінілом. [0049] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є ненасиченим 9-10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем. [0050] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є 11-15-членним трицикло-гетероциклічним кільцем. [0051] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі група –Y-R є: ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 16 ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; ; 15 ; ; ; UA 109438 C2 ; 8 ; 5 або ; де кожен R заміщено 1 або 2 групами R . [0052] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі група –Y-R є: 5 ; ; ; ; ; або 5 ; де кожен R заміщено 1 або 2 групами R. [0053] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі група –Y-R є: 10 або 15 [0054] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), прийнятної солі Y є зв'язком або –C(=O). [0055] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), прийнятної солі Y є зв'язком. [0056] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), 8 прийнятної солі R , незалежно, є F, Br, Cl, CF3, метилом, метоксі або CN. [0057] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), 17 або її фармацевтично або її фармацевтично або її фармацевтично або її фармацевтично UA 109438 C2 a 5 10 15 20 25 30 35 прийнятної солі R є H або C1-6алкілом, заміщеним 0 або 1 -OH, -OC1-4алкілом, -OC(=O)C14алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом. [0058] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично c прийнятної солі R є C0-4алкіл-вуглець-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4- 5- або 6-членним моноциклічним кільцем, що містить 0, 1 або 2 атома N і 0 11 або 1 атом, який є O або S, заміщеним 0 або 1 групою R , яка є F, C1-6алкілом, C1- 4галоалкілом a або -OR . [0059] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично c прийнятної солі R є піріділом, фенілом або 1,2,4-оксадіазолілом. [0060] Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають загальну структуру формули (II): (II) або їх фармацевтично прийнятних солей, де: 1 Кільце D є -L ; 1 6 X є N або CR ; 2 2 X є N або CR ; 3 3 X є N або CR ; 4 6 X є N або CR ; 1 2 3 4 де від 1 до 2 із X , X , X і X є N; Y є C0-4алкілом, -C(=O), SO або SO2; 2 3 кожен R і R , незалежно, є H, галогеном, CN, OH, -OC1-4алкілом, C1- 4алкілом, C1a a a a c 4галоалкілом, -C1- 6алкілOR , -C(=O)C1- 4алкілом, -C(=O)NR R , -C0- 4алкілNH-C(=O)R або R ; 1 2 3 4 5 або, альтернативно, кільце, що містить X , X , X , X і X , може бути конденсоване з кільцем А, кільцем В або кільцем С, яке має формулу: ; ; або ; де кожне зазначене кільце А, кільце В або кільце С є конденсованим 4-6-членним насиченим, частково насиченим або ненасиченим карбоциклічним або гетероциклічним кільцем, що містить 0, 1, 2 або 3 10 гетероатома; і заміщене 0, 1 або 2 групами R ; 4a R є H, OH, галогеном, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом; 4b R є галогеном, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом, C1- 4галоалкілом або оксо; 5 R є пірідінілом або ненасиченим 9-10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем; де кожен 5 8 R заміщено 0, 1, 2 або 3 групами R ; 6 R , незалежно, є H, галогеном, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом або C1-4галоалкілом; m рівне 0, 1, 2, 3 або 4; кожен з p і q, незалежно, рівний 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; де сума p і q рівна від 2 до 6; кільце, що містить p і q, включає 0, 1 або 2 подвійних зв'язки; a b R , незалежно, є H або R ; b R , незалежно, є фенілом, бензилом або C1- 6алкілом, де зазначений феніл, бензил або C16алкіл заміщено 0, 1, 2 або 3 замінниками, які, незалежно, є галогеном, C 1- 4алкілом, C13галоалкілом, -OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC1- 4алкілом, -OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1 18 UA 109438 C2 4алкіл)C1- 4алкілом; c 2 R є C0-4алкіл-L ; 1 5 10 15 20 25 30 кожен L , незалежно, є вуглець-зв'язаним або азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем або насиченим, частково насиченим або ненасиченим 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членним біциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома N і 0, 1 або 2 атома, які є O або S; де 1 9 кожен L , незалежно, заміщено 0, 1, 2 або 3 групами R ; 2 кожен L , незалежно, є вуглець-зв'язаним або азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем, або насиченим, частково насиченим або ненасиченим 6-, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членним біциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома N і 0, 1 або 2 атома, які є O або S; де 2 11 кожен L , незалежно, заміщено 0, 1, 2 або 3 групами R ; 8 R є галогеном, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом, C1- 4галоалкілом, OC1-4галоалкілом, b c b c b c a a b c -C(=O)R , -C(=O)R , -C(=O)NHR , -C(=O)NHR , -S(=O)2R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , R , R , NO2, b c OR або OR ; 9 a b R є F, Cl, Br, C1- 6алкілом, C1- 4галоалкілом, -OR , -OC1-4галоалкілом, CN, -C(=O)R , a a a a a a b a a a a -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC1-6алкілNR R , a a b b a a a a a b -OC1-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a b a a a a a a a a b a a a -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , a a a a a a a a a b -NR C1-6алкілNR R , -NR C1-6алкілOR , -C1-6алкілNR R , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , b a a a c -C1-6алкілOC(=O)R , -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR , оксо або R ; 10 R є оксо, C1- 6алкілом, C1- 3галоалкілом, -OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC1-4алкілом, OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом; і 11 a b R є F, Cl, Br, C1-6алкілом, C1-4галоалкілом, -OR , -OC1-4галоалкілом, CN, -C(=O)R , a a a a a a b a a a a -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC1-6алкілNR R , a a b b a a a a a b -OC1-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , -S(=O)2NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a b a a a a a a a a b a a a -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , a a a a a a a a a b -NR C1-6алкілNR R , -NR C1-6алкілOR ,-C1-6алкілNR R , -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , b a a a -C1-6алкілOC(=O)R , -C1-6алкілC(=O)NR R , -C1-6алкілC(=O)OR або оксо. [0061] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група є азетідінілом, пірролідинілом, піперидінілом або азепанілом. [0062] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі сполука формули (II) має формулу: 35 (ІІа); або (ІІb). [0063] В іншому варіанті сполуки формули (I), (II), (III) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі сполука формули (II) має формулу: 19 UA 109438 C2 (ІІc); або (ІІd). В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі сполука формули (ІІ) має формулу: [0064] (ІІe), 5 (ІІf) або (ІІg). 4b 5 В іншому варіанті сполуки формули (ІІg), R є оксо; m рівне 1; і R є 5 ненасиченим 10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем, де кожне кільце R заміщено 0, 1 8 або 2 групами R . [0066] В іншому варіанті сполуки формули (ІІg) зазначена сполука має формулу [0065] 10 5 (ІІh); де m рівне 0; і R є ненасиченим 10-членним біцикло5 8 гетероциклічним кільцем, де кожне кільце R заміщено 0, 1 або 2 групами R . [0067] В іншому варіанті будь-якої сполуки формули (ІІа), (ІІb), (ІІc), (ІІd), (ІІe), (ІІf) і (ІІg) 5 група –Y-R є: ; 15 ; ; 5 ; або ; 8 8 ; Y є зв'язком; де кожен R заміщено 1 або 2 групами R ; і R , незалежно, є F, 20 UA 109438 C2 Cl, Br, метилом, етилом, ізопропілом, метоксі, CN, CF3, OH або OCF3. [0068] В іншому варіанті будь-якої сполуки формули (ІІа), (ІІb), (ІІc), (ІІd), (ІІe), (ІІf) і (ІІg), 5 або її фармацевтично прийнятної солі група –Y-R є: 5 10 15 20 25 30 8 Y є зв'язком; де R , незалежно, є F, Cl, Br, метилом, етилом, ізопропілом, метоксі, CN, CF3, OH або OCF3. [0069] Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають загальну структуру формули (ІІI): (ІІI); або їх фармацевтично прийнятних солей, де: 1 6 X є N або CR ; 1 c a b a c R є F, Cl, Br, I, C1-8алкілом, C1-4галоалкілом, -OR , -N(R )C(=O)R , -C(=O)R , -C(=O)R , a a c c b a c a b a c -C(=O)-O-R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)R , -C(=O)NR R , -C(=O)NR R , або C0-4алкіл1 L ;де зазначена C1-8алкілова група заміщена 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними з галогену, C 13галоалкілу, -OH, -OC1- 4алкілу, -NH2, -NHC1- 4алкілу, -OC(=O)C1- 4алкілу або -N(C1- 4алкіл)C14алкілу; Y є C0-4алкілом, -C(=O), SO або SO2; 2 3 4b 6 8 кожен з R , R , R , R і R , незалежно, є H, F, Cl, Br, I, CN, OH, OC1-4алкілом, C1-4алкілом або C1- 4галоалкілом; 2 3 або, альтернативно, R і R можуть утворювати, необов'язково, заміщене 5-6-членне насичене, частково насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, конденсоване з кільцем, 1 що містить X ; 4a R є H, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом; 5 R є пірідінілом або ненасиченим 9-10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем; 5 8 де кожен R заміщений 0, 1, 2 або 3 групами R і незаміщений оксо-групою; m рівне 1, 2, 3 або 4; кожен з p і q, незалежно, рівний 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; де сума p і q рівна від 2 до 6; a b R , незалежно, є H або R ; b R , незалежно, є фенілом, бензилом або C1- 6алкілом, де зазначений феніл, бензил і C16алкіл заміщено 0, 1, 2 або 3 замінниками, вибраними з галогену, C 1- 4алкілу, C1- 3галоалкілу, OH, -OC1-4алкілу, -NH2, -NHC1-4алкілу, -OC(=O)C1-4алкілу або -N(C1-4алкіл)C1- 4алкілу; 21 UA 109438 C2 c 5 10 15 20 2 R є C0-4алкіл-L ; і 1 2 кожен з L і L , незалежно, є вуглець-зв'язаним або азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем, або насиченим, частково насиченим або ненасиченим 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членним біциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома N і 0, 1 або 2 атома, вибраних із O і S; де 1 2 9 кожен L і L , незалежно, заміщено 0, 1, 2 або 3 групами R , вибраними із F, Cl, Br, C1-6алкілу, a b a a a a a a C1-4галоалкілу, -OR , -OC1-4галоалкілу, CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , b a a a a a a b b -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC2-6алкілNR R , -OC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , a a a a a b a b a a a a a a a -S(=O)2NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , a b a a a a a a a a a a -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , -NR C2-6алкілOR , -C1-6алкілNR R , a a b b a a -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , -C1-6алкілC(=O)NR R , a -C1-6алкілC(=O)OR або оксо; 1 2 3 3 3 1 за умови, що: якщо всі X , X і X є CR ; кожен з p і q рівний 2; і R є метилом; тоді R є F, Cl, a c a b a c c b Br, I, C1-8алкілом, C1-4галоалкілом, -OR , -OR , -N(R )C(=O)R , -NR R , -N(R )C(=O)R , a c 1 -N(R )C(=O)R або C0-4алкіл-L ; де зазначена C1-8алкілова група заміщена 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із галогену, C1- 3галоалкілу, -OH, -OC1- 4алкілу, -NH2, -NHC1- 4алкілу, -OC(=O)C14алкілу або -N(C1- 4алкіл)C1-4алкілу. [0070] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R не заміщений оксо-групою. [0071] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група R1 N N R2 є R3 , N N N Y1 N M1 M2 M4 M3 , або ; 10 де кожен з Y1, Y2, Y3, M1, M2, M3 і M4, незалежно, є CR або гетероатомом, вибраним із S, O 11 або NR ; де не більше одного з Y1, Y2, Y3, M1, M2, M3 і M4 є N; і 10 де R є H, галогеном, C1- 4алкілом, C1- 3галоалкілом, -OH, -OC1- 4алкілом, -NH2, -NHC111 є H, C1- 4алкілом або C14алкілом, -OC(=O)C1- 4алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом; і R 3галоалкілом. [0072] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група Y2 30 , R1 R1 25 , Y3 R1 N R2 N R3 є або . [0073] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група 22 UA 109438 C2 5 є ; кожен із p і q рівний 2; R є ненасиченим 9-членним 1 1 біцикло-гетероциклічним кільцем; і Y є C0- 4алкілом; і R є C0-4алкіл-L . [0074] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група R1 N R2 5 10 15 20 25 30 35 40 N R3 є . [0075] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі m рівне 1 або 2. [0076] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі p рівне 0, 1 або 2. [0077] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі q рівне 0, 1 або 2. [0078] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 a a a b c a c прийнятної солі R є F, Cl, Br, I, -OR , -C(=O)-O-R , -C(=O)NR R , -OR або -C(=O)NR R . [0079] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R є насиченим, частково насиченим або ненасиченим 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2 або 3 атома N і 0, 1 або 2 9 атома O і де кожне зазначене кільце заміщене 0, 1, 2 або 3 групами R , вибраними із F, Cl, Br, a b a a a a C1- 6алкілу, C1- 4галоалкілу, -OR , -OC1- 4галоалкілу, CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -NR R , SR або оксо. [0080] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R є насиченим або частково насиченим 5-6-членним моноциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2 або 3 атома N і 0, 1 або 2 атома O і де кожне 9 зазначене кільце заміщене 0, 1, 2 або 3 групами R , вибраними і F, Cl, Br, C1- 6алкілу, C1a b a a a a 4галоалкілу, -OR , -OC1- 4галоалкілу, CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -NR R , SR або оксо. [0081] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R є насиченим, частково насиченим або ненасиченим 8-, 9-, 10-, 11 або 12членним біциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2 або 3 атома N і 0, 1 або 9 2 атома O і де кожне зазначене кільце заміщене 0, 1, 2 або 3 групами R , вибраними і F, Cl, Br, b a a a a C1- 6алкілу, C1- 4галоалкілу, -ORa, -OC1- 4галоалкілу, CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -NR R , SR або оксо. [0082] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R є азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 4-, 5-, 6або 7-членним моноциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома 9 N і 0, 1 або 2 атома, вибраних із O і S; заміщеним 0, 1, 2 або 3 групами R , вибраними із F, Cl, a b a a a a Br, C1- 6алкілу, C1- 4галоалкілу, -OR , -OC1- 4галоалкілу, CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -NR R , SR або оксо. [0083] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R є циклогексілом, циклопентилом, циклопентенілом, циклогексенілом, циклогептилом, азетідінілом, фенілом, 2-піріділом, 3-піріділом, піразолілом, морфолінілом, піріміділом, піперазинілом, піперидінілом, дігідропіранілом, тетрагідропіранілом, тетрагідрофуранілом, тетрагідропірідінілом, тетрагідротіопіранілом, оксаспіро[3.5]нонілом, 9 азепанілом, оксепанілом або хінолінілом, усі з яких заміщені 0, 1, 2 або 3 групами R , вибраними 23 UA 109438 C2 a b a a a a із F, Cl, Br, C1- 6алкілу, C1- 4галоалкілу, -OR , CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -NR R , SR або оксо. [0084] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі R є: O (H C) O 3 3 O N O O N ; O O OH O O N F ; ; ; ; ; OH ; ; ; O OH H N O O N CF2 ; O N ; F ; O O N OH ; O N N N ; O N ; OCH3 ; CF2; ; O O O N O O N O N CF3 ; ; O HO ; ; ; O ; OH OH ; ; ; OH OH ; ; ; ; O OH CF3 ; ; ; ; HO CF 3 ; O O O OH N O HO ; ; 10 N N ; ; HO O OH N O N ; ; O O N ; O N O N ; 5 O ; ; де пунктирний зв'язок є необов'язковим подвійним зв'язком. [0085] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 2 3 прийнятної солі кожен R і R , незалежно, є H, F, Cl, Br, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом. 24 UA 109438 C2 5 10 15 20 25 30 [0086] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 2 3 прийнятної солі кожен R і R є H, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом. [0087] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 2 3 прийнятної солі R і R є H. [0088] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 2 3 прийнятної солі R і R утворюють необов'язково заміщене 5-6-членне насичене, частково 1 насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, конденсоване з кільцем, що містить X . [0089] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 прийнятної солі X є N. [0090] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 1 6 6 прийнятної солі X є CR ; де R є H, F, Cl, Br, I, OC1-4алкілом або C1-4алкілом. [0091] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 6 прийнятної солі R є H або C1- 4алкілом. [0092] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 4a прийнятної солі R є H або C1- 4алкілом. [0093] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 4b прийнятної солі R , незалежно, є H, F, CN, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом. [0094] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 4a 4b прийнятної солі кожен з R і R є H. [0095] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є пірідінілом. [0096] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є ненасиченим 9- або 10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем, де це кільце є ароматичним. [0097] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є ненасиченим 9-членним біцикло-гетероциклічним кільцем, де це кільце є ароматичним. [0098] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі R є ненасиченим 10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем, де це кільце є ароматичним. [0099] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі група –Y-R є: R8 HN R8 N Y Y N ; ; ; HN S R8 R8 Y Y N ; N ; N R8 35 ; N N O Y R8 R8 N Y Y N ; ; 25 N ; UA 109438 C2 Y R8 N або ; . [00100] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 5 прийнятної солі група –Y-R є: HN R8 Y 5 N ; і Y є C(=O). [00101] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі Y є –C(=O). [00102] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі Y є зв'язком або C1-3алкілом. [00103] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 10 прийнятної солі R 5 є: ; ; або . [00104] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 8 15 20 25 30 прийнятної солі R , незалежно, є H, F, CN, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом. [00105] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 8 прийнятної солі R є H. [00106] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично a прийнятної солі R є H або C1-6алкілом, заміщеним 0 або 1 -OH, -OC1-4алкілом, -OC(=O)C14алкілом або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілом. [00107] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично c прийнятної солі R є вуглець-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4-, 5- або 6-членним моноциклічним кільцем, що містить 0 або 1 атом N і 0 або 1 атом, вибраний із 9 a O і S, яке заміщене 0 або 1 групою R , вибраною із F, C1- 6алкілу, C1- 4галоалкілу або -OR . [00108] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично c прийнятної солі R є азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 4-, 5-, 6або 7-членним кільцевим гетероциклом, що містить сполучний азот і 0, 1 або 2 додаткових атомів азоту, і який містить 0 або 1 атом сірки або кисню, є гетероциклом, заміщеним 0, 1, 2 або 9 3 групами R , вибраними із F, Cl, Br, C1- 4алкілу, C1-4галоалкілу, -OC1- 4алкілу, CN, -NH2, -NHC14алкілу, -N(C1- 4алкіл)C 1- 4алкілу або оксо. [00109] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично c прийнятної солі R є C0-4алкіл-насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 5- або 6членним моноциклічним кільцем, що містить 0 або 1 атом N і 0 або 1 атом, вибраний з O і S, яке 9 a заміщене 0 або 1 групою R , вибраною із F, C1- 6алкілу, C1- 4галоалкілу або -OR . [00110] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі ця сполука має наступну формулу (ІІІа): 26 UA 109438 C2 5 10 15 20 25 30 (ІІІа); 1 a c a b a c де R є F, Cl, Br, I, C1-8алкілом, C1-4галоалкілом, -OR , -OR , -N(R )C(=O)R , -NR R , c b a c 1 -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)R або C0-4алкіл-L ;де зазначена C1-8алкілова група заміщена 0, 1, 2 або 3 групами, вибраними із галогену, C1- 3галоалкілу, -OH, -OC1- 4алкілу, -NH2, -NHC1- 4алкілу, 3 OC(=O)C1- 4алкілу або -N(C1- 4алкіл)C1- 4алкілу; і R не є метилом. [00111] Інший аспект даного винаходу стосується сполук, що мають загальну структуру формули (IV): (IV), або будь-яких їх фармацевтично прийнятних солей, де: 1 Кільце D є -L ; 1 6 X є N або CR ; Y є C0-4алкілом, -C(=O), SO або SO2; 2 3 4b 6 8 кожен з R , R , R , R і R , незалежно, є H, F, Cl, Br, I, CN, OH, OC1-4алкілом, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом; 2 3 або, альтернативно, R і R можуть утворювати необов'язково заміщене 5-6-членне насичене, частково насичене або ненасичене гетероциклічне кільце, конденсоване з кільцем, 1 що містить X ; 4a R є H, C1- 4алкілом або C1- 4галоалкілом; 5 R є пірідінілом або ненасиченим 9-10-членним біцикло-гетероциклічним кільцем; де кожен 5 8 R заміщений 0, 1, 2 або 3 групами R і не заміщений оксо-групою; m рівне 1, 2, 3 або 4; кожен з p і q, незалежно, рівний 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; де сума p і q рівна від 2 до 6; a b R незалежно є H або R ; b R незалежно є фенілом, бензилом або C1- 6алкілом, де зазначений феніл, бензил і C1- 6алкіл заміщено 0, 1, 2 або 3 замінниками, вибраними із галогену, C1- 4алкілу, C1- 3галоалкілу, -OH, -OC1- 4алкілу, -NH2, -NHC1- 4алкілу, -OC(=O)C1- 4алкілу і -N(C1- 4алкіл)C1-4алкілу; і 1 2 кожен з L і L , незалежно, є вуглець-зв'язаним або азот-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 3-, 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем, або насиченим, частково насиченим або ненасиченим 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членним біциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 4 атома N і 0, 1 або 2 атома, вибраних із O і S; де 1 2 9 кожен L і L , незалежно, заміщено 0, 1, 2 або 3 групами R , вибраними із F, Cl, Br, C1- 6алкілу, C1a b a a a a a a 4галоалкілу, -OR , -OC1-4галоалкілу, CN, -C(=O)R , -C(=O)OR , -C(=O)NR R , -C(=NR )NR R , 27 UA 109438 C2 b 5 a a a a a a b b -OC(=O)R , -OC(=O)NR R , -OC2-6алкілNR R , -OC2-6алкілOR , -SR , -S(=O)R , -S(=O)2R , a a a a a b a b a a a a a a a -S(=O)2NR R , -NR R , -N(R )C(=O)R , -N(R )C(=O)OR , -N(R )C(=O)NR R , -N(R )C(=NR )NR R , a b a a a a a a a a a a -N(R )S(=O)2R , -N(R )S(=O)2NR R , -NR C2-6алкілNR R , -NR C2-6алкілOR , -C1-6алкілNR R , a a b b a a -C1-6алкілOR , -C1-6алкілN(R )C(=O)R , -C1-6алкілOC(=O)R , -C1-6алкілC(=O)NR R , a -C1-6алкілC(=O)OR та оксо. [00112] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група є азетідінілом, пірролідинілом, піперидінілом або азепанілом; де кожна група не заміщена оксо-групою. [00113] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 10 прийнятної солі група є азетідінілом, який не заміщений оксо-групою. [00114] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група є пірролідинілом, який не заміщений оксо-групою. [00115] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 15 прийнятної солі група є піперидінілом, який не заміщений оксо-групою. [00116] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі група є азепанілом, який не заміщений оксо-групою. [00117] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 20 прийнятної солі група є азетідінілом або піперидінілом, який не заміщений оксо-групою; і Y є -C(=O), SO або SO2. [00118] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично 25 прийнятної солі група є азетідінілом, який не заміщений оксо-групою; і Y є C(=O), SO або SO2. [00119] В іншому варіанті сполуки формули (I), (ІІ), (ІІI) або (IV), або її фармацевтично прийнятної солі кільце D є вуглець-зв'язаним насиченим, частково насиченим або ненасиченим 4-, 5-, 6- або 7-членним моноциклічним кільцем, де кожне зазначене кільце містить 0, 1, 2, 3 або 9 4 атома N і 0, 1 або 2 атома, вибраних з O і S; незалежно заміщеним 0, 1, 2 або 3 групами R , a b вибраними із F, Cl, Br, C1- 6алкілу, C1-4галоалкілу, -OR , -OC1-4галоалкілу, CN, -C(=O)R , 28