Похідні 4-амінопіримідину

Реферат: Похідні 4-амінопіримідину формули І, де різні замісники визначено в описі. Ці сполуки є корисними як антагоністи рецептора гістаміну Н4. NH2 N R1 N I NR2R3 UA 101963 C2 (12) UA 101963 C2 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід стосується нового ряду похідних 4-амінопіримідину, процедур їх приготування, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, а також їх використання у терапії. Гістамін є одними з найпотужніших медіаторів безпосередніх реакцій надчутливості. В той час, як дія гістаміну на скорочення клітин гладких м'язів, васкулярну проникність і секрецію шлункової кислоти є добре відомими, його вплив на імунну систему лише починають вивчати. П'ять років тому новий рецептор гістаміну, названий H4, був клонований, декількома незалежними дослідницькими групами (Oda T et al, J Biol Chem 2000, 275: 36781-6; Nguyen T et al, Mol Pharmacol 2001, 59: 427-33). Як і інші члени його родини, він є приєднаним через Gпротеїн рецептором (GPCR), який має 7 трансмембранних сегментів. Однак, рецептор H4 має низьку гомологію з трьома іншими рецепторами гістаміну (Oda T et al); цікавим є те, що він розділяє лише 35 % гомології з рецептором H3. В той час, як експресія рецептора H3 обмежується клітинами ЦНС, експресію рецептора H4 спостерігали головним чином у клітинах кровотворної лінії, зокрема, у еозинофілах, мастових клітинах, базофілах, дендритних клітинах і T-клітинах (Oda T et al). Те, що рецептор H4 має широке розповсюдження у клітинах імунної системи, дозволяє припустити участь цього рецептора в імуно-запальних реакціях. Крім того, ця гіпотеза підтримується тим, що експресія гену може бути регульована запальними стимулами, наприклад, інтерфероном, TNFα і IL-6. Рецептор H4 також експресовано в інших типах клітин, наприклад, людських синовіальних клітинах, отриманих від пацієнтів, що страждають від ревматоїдного артриту (Wojtecka-Lukasik E et al, Ann Rheum Dis 2006, 65 (Suppl II): 129; Ikawa Y et al, Biol Pharm Bull 2005, 28: 2016-8) і остеоартриту (Grzybowska-Kowalczyk A et al, European Histamin Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, P-11), і у кишковому тракті людини (Sander LE et al, Gut 2006, 55: 498-504). Підвищення експресії рецептора H4 також спостерігали у тканині назальних поліпів порівняно з назальним слизом здорових людей (Jókúti A et al, Cell Biol Int 2007, 31: 1367-70). Сучасні дослідження лігандів рецептора H4 допомогли визначити фармакологічні властивості цього рецептора. Ці дослідження показали, що, декілька викликаних гістаміном реакцій в еозинофілах, наприклад, хемотаксія, конформаційні зміни і регуляція з підвищенням CD11b і CD54 опосередковуються рецептором H4 (Ling P et al, Br J Pharmacol 2004, 142:161-71; Buckland KF et al, Br J Pharmacol 2003, 140:1117-27). Було показано, що у дендритних клітинах рецептор H4 впливає на дозрівання, продукування цитокіну і міграцію цих клітин (Jelinek I et al, st 1 Joint Meeting of European National Societies of Immunology, Paris, France, 2006, PA-1255). Крім того, була досліджена роль рецептора H4 у мастових клітинах. Хоча активація рецептора H4 не викликає дегрануляції мастових клітин, вивільняються гістамін і інші прозапальні медіатори; крім того, було показано, що рецептор H4 є медіатором хемотаксії і мобілізації кальцію мастових клітин (Hofstra CL et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 305: 1212-21). Було показано, що активація рецептора H4 викликає міграцію T-клітин і переважно притягає популяцію T-лімфоцитів з супресивно-регуляторними фенотипом і функцією (Morgan RK et al, American Thoracic Society Conference, San Diego, USA, 2006, P-536), а також регулює активацію CD4+T-клітин (Dunford PJ et al, J Immunol 2006, 176: 7062-70). У кишковому тракті розподілення рецептора H4 дозволяє вважати, що він може грати певну роль у контролі перистальтики і секреції шлункової кислоти (Morini G et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-10). Функції рецептора H4 в еозинофілах, мастових клітинах і T-клітинах дозволяють вважати, що цей рецептор може грати важливу роль в імуно-запальних реакціях. Була показана активність антагоністів рецептора H4 in vivo у мишачих моделях перитоніту (Thurmond RL et al, J Pharmacol Exp Ther 2004, 309: 404-13), плевриту (Takeshita K et al, J Pharmacol Exp Ther 2003, 307: 1072-8) і дряпання (Bell JK et al, Br J Pharmacol 2004,142:374-80). Крім того, антагоністи рецептора H4 показали активність in vivo в експериментальних моделях алергічної астми (Dunford PJ et al, 2006), запальної кишкової хвороби (Varga C et al, Eur J Pharmacol 2005, 522:130-8), свербіння (Dunford PJ et al, J Alergy Clin Immunol 2007, 119: 176-83), атопічного дерматиту (Cowden JM et al, J Allergy Clin Immunol 2007; 119 (1): S239 (Abs 935), American Academy of Allergy, Asthma і Immunology 2007 AAAAI Annual Meeting, San Diego, USA), окулярного запалення (Zampeli E et al, European Histamine Research Society XXXVI Annual Meeting, Florence, Italy, 2007, OR-36), набряку і гіпералгезії (Coruzzi G et al, Eur J Pharmacol 2007, 563: 240-4) і нейропатичного болю (Cowart MD et al., J Med Chem. 2008; 51 (20): 6547-57). Отже, можна сподіватись, що антагоністи рецептора H 4 можуть бути корисні у лікуванні алергічних, імунологічних і запальних хвороб і болю. Відповідно, бажаними є нові сполуки, що мають активність як антагоністи рецептора H4 і тому можуть бути медикаментами. Зокрема, бажані сполуки мають бути здатними міцно приєднуватись до рецептора гістаміну H4, але без спорідненості до інших рецепторів. На 1 UA 101963 C2 5 додаток до цього ці сполуки мають мати високу фармакологічну активність у моделях хвороб in vivo. Крім того, ці сполуки мають досягати призначеної тканини або органу при введені обраним шляхом введення і мати сприятливі фармакокінетичні властивості. Вони також мають бути нетоксичними і мати незначну побічну дію. Одним з аспектів винаходу є сполуки формули I NH2 N NR2R3 N R1 I 10 15 в якій: R1 репрезентує: (1) C1-8 алкіл; (2) C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл; (3) арилл-C1-6 алкіл; де у групах (1) - (3) будь-яка алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами, а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-4 алкілу, галогену і арилу; (4) групу формули (i) O R6 n R4 R5 (i) 20 або (5) групу формули (ii): R7 p R4 R5 (ii) ; 25 30 35 40 R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до двох атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів, і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і є не заміщеною групою NR aRb, або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb; або R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами; Ra репрезентує H або C1-4 алкіл; Rb репрезентує H або C1-4 алкіл; або Ra і Rb разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють ацетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або азепанільну групу, яка може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; R4 і R5 незалежно вибрано з H і C1-4 алкілу, і, крім того, одна з груп R 4 або R5 може репрезентувати арил або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл і дві групи R4 і R5 на одному атомі С можуть бути з'єднані разом, утворюючи разом з зазначеним атомом С C3-8 циклоалкільну групу; R6 репрезентує групу, вибрану з C1-8 алкілу, C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкілу і арил-C0-4 алкілу, де 2 UA 101963 C2 5 10 15 будь-яка алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами, а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену і арилу; R7 репрезентує насичене моноциклічне 4-7-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом О і не містить будь-яких інших додаткових гетероатомів, де зазначене кільце може бути приєднане до решти молекули через будь-який наявний атом С, і, де R7 може бути, як варіант, заміщене одною або більше групами, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і галогену; n дорівнює 1, 2 або 3; p дорівнює 0, 1 або 2; і Арил репрезентує фенільну групу, як варіант, заміщену одною або більше групами, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкілу, C1-4 галогеналкокси, ціано і аміно. Винахід також включає солі і сольвати сполук формули I. Деякі сполуки формули I можуть мати хіральні центри, які можуть породжувати різні стереоізомери. Винахід включає кожний з цих стереоізомерів і їх суміші. Сполуки формули I мають високу спорідненість до рецептор гістаміну H4. Отже, ще одним аспектом винаходу є призначена для використання у терапії сполуки формули I NH2 N NR2R3 N R1 I 20 25 в якій: R1 репрезентує: (1) C1-8 алкіл; (2) C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл; (3) арил-C1-6 алкіл; де у групах (1) - (3) будь-яка алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами, а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену і арилу; (4) групу формули (i) 30 O R6 n R4 R5 (i) або (5) групу формули (ii): 35 R7 p R4 R5 (ii) 40 ; R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до двох атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів, і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb за умови, що гетероциклічна 3 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 група містить 2 атоми N і є не заміщеною групою NR aRb, або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb; або R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами; Ra репрезентує H або C1-4 алкіл; Rb репрезентує H або C1-4 алкіл; або Ra і Rb разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють ацетидинільну, піролідинільну, піперидинільну або азепанільну групу, яка може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; R4 і R5 незалежно вибрано з H і C1-4 алкілу і, крім того, одна з груп R4 або R5 може репрезентувати арил або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл і дві групи R4 і R5 на одному атомі С можуть бути з'єднані, утворюючи разом з зазначеним атомом С C3-8 циклоалкільну групу; R6 репрезентує групу, вибрану з C1-8 алкілу, C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкілу і арил-C0-4 алкілу, де будь-як алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами, а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену і арилу; R7 репрезентує насичене моноциклічне 4-7-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом О і не містить будь-яких інших додаткових гетероатомів, де зазначене кільце може бути приєднане до решти молекули через будь-який наявний атом С і, де R7 може бути, як варіант, заміщена одною або більше групами, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і галогену; n дорівнює 1, 2 або 3; p дорівнює 0, 1 або 2; і арил репрезентує фенільну групу, як варіант, заміщену одною або більше групами, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкілу, C1-4 галогеналкокси, ціано і аміно. Один з аспектів винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка включає сполуку формули I або її фармацевтично прийнятну сіль і один або більше фармацевтично прийнятних ексципієнтів. Інший аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для лікування хвороб, опосередкованих рецептором гістаміну H4. Ще один аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для лікування алергічних, імунологічних або запальних хвороб, або болю. Інший аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для лікування алергічних, імунологічних або запальних хвороб, бажано, алергічних, імунологічних або запальних хвороб, вибраних з групи, яку складають респіраторні хвороби, очні хвороби, шкірні хвороби, запальні кишкові хвороби, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Більш бажано, щоб алергічна, імунологічна або запальна хвороба належала до групи, яку складають астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD), алергічний ринокон'юнктивіт, сухість очей, катаракта, дерматит (наприклад, атопічний дерматит), псоріаз, кропивниця, свербіння, виразковий коліт, хвороба Крона, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Інший аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у виготовленні медикаменту для лікування болю. Бажано, щоб біль належав до групи, яку складають запальний біль, запальна гіпералгезія, гіпералгезія, післяопераційний біль, мігрень, раковий біль, внутрішній біль, остеоартритний біль і нейропатичний біль. Ще один аспект винаходу стосується сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, призначених для використання у лікуванні хвороби опосередкованої рецептором гістаміну H4. Інший аспект винаходу стосується сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, призначених для використання у лікуванні алергічної, імунологічної або запальної хвороби або болю. Інший аспект винаходу стосується сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі, призначених для використання у лікуванні алергічної, імунологічної або запальної хвороби, бажано, вибраної з групи, яку складають респіраторні хвороби, очні хвороби, шкірні хвороби, запальні кишкові хвороби, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Більш бажано, щоб алергічна, імунологічна або 4 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 запальна хвороба належала до групи, яку складають астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD), алергічний ринокон'юнктивіт, сухість очей, катаракта, дерматит (наприклад, атопічний дерматит), псоріаз, кропивниця, свербіння, виразковий коліт, хвороба Крона, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Ще один аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у лікуванні хвороби, опосередкованої рецептором гістаміну H 4. Інший аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у лікуванні алергічної, імунологічної або запальної хвороби або болю. Інший аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у лікуванні алергічної, імунологічної або запальної хвороби, бажано, вибраної з групи, яку складають респіраторні хвороби, очні хвороби, шкірні хвороби, запальні кишкові хвороби, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Більш бажано, щоб алергічна, імунологічна або запальна хвороба належала до групи, яку складають астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD), алергічний ринокон'юнктивіт, сухість очей, катаракта, дерматит (наприклад, атопічний, дерматит), псоріаз, кропивниця, свербіння, виразковий коліт, хвороба Крона, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Інший аспект винаходу стосується використання сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі у лікуванні болю. Бажано, щоб біль належав до групи, яку складають запальний біль, запальна гіпералгезія, гіпералгезія, післяопераційний біль, мігрень, раковий біль, внутрішній біль, остеоартритний біль і нейропатичний біль. Інший аспект винаходу стосується способу лікування хвороби, опосередкованої рецептором гістаміну H4, у суб'єкта, що потребує цього, зокрема людини, який включає введення зазначеному суб'єкту сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Ще один аспект винаходу стосується способу лікування алергічної, імунологічної або запальної хвороби, або болю у суб'єкта, що потребує цього, зокрема людини, який включає введення зазначеному суб'єкту сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Інший аспект винаходу стосується способу лікування алергічної, імунологічної або запальної хвороби у суб'єкта, що потребує цього, зокрема людини, який включає введення зазначеному суб'єкту сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Бажано, щоб алергічна, імунологічна або запальна хвороба належала до групи, яку складають респіраторні хвороби, очні хвороби, шкірні хвороби, запальні кишкові хвороби, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Більш бажано, щоб алергічна, імунологічна або запальна хвороба належала до групи, яку складають астма, алергічний риніт, хронічна обструктивна легенева хвороба (COPD), алергічний ринокон'юнктивіт, сухість очей, катаракта, дерматит (наприклад, атопічний, дерматит), псоріаз, кропивниця, свербіння, виразковий коліт, хвороба Крона, ревматоїдний артрит, множинний склероз, шкірна вовчанка, системна червона вовчанка і відторгнення трансплантату. Інший аспект винаходу стосується способу лікування болю у суб'єкта, що потребує цього, зокрема людини, який включає введення зазначеному суб'єкту сполуки формули I або її фармацевтично прийнятної солі. Бажано, щоб біль належав до групи, яку складають запальний біль, запальна гіпералгезія, гіпералгезія, післяопераційний біль, мігрень, раковий біль, внутрішній біль, остеоартритний біль і нейропатичний біль. Ще один аспект винаходу стосується способу приготування сполуки формули I, визначеної вище, який включає: (a) реакцію сполуки формули II з амонієм або еквівалентом амонію Cl N R1 50 N NR2R3 II 5 UA 101963 C2 де R1, R2 і R3 визначено вище; або (b) реакцію сполуки формули VII з сполукою формули IV (або її захищеною аміном формою) NH2 N HNR2R3 R1 N VII 5 10 OH IV де R1, R2 і R3 визначено вище, і, за необхідності, видалення будь-якою захисної групи, яка може бути присутні; або (c) реакцію сполуки формули VIIВ з сполукою формули IV (або її захищеною аміном формою) NH2 N HNR2R3 R1 N R8 VIIB 15 IV де R8 репрезентує відщеплювану групу, а R1, R2 і R3 визначено вище, і, за необхідності, видалення будь-якою захисної групи, яка може бути присутні; або (d) коли у сполуці формули I R1 репрезентує R1'-CH2-CH2-, обробкою сполуки формули IX відновлювачем 20 NH2 N N R1' 25 30 NR2R3 IX де R1' репрезентує C1-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-4 алкіл або арил-C0-4 алкіл і будь-яка алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами, а C 3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену і арилу, або R1' репрезентує групу формули (i), де n=2 і R4 і R5 репрезентують H, або групу формули (ii), де p=2 і R4 і R5 репрезентують H; R2 і R3 визначено вище; або (e) перетворенням сполуки формули I в іншу сполуку формули I одною або, декількома операціями. У попередніх визначеннях термін Cx-y алкіл означає насичений лінійний або розгалужений алкільний ланцюг, який має від x до y атомів карбону. Так, C 1-8 алкільною групою є лінійний або 6 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 розгалужений алкільний ланцюг з 1-8 атомами С. C1-4 алкільною групою є лінійний або розгалужений алкільний ланцюг з 1-4 атомами С, який включає метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил і трет-бутил. Термін C0 алкіл означає відсутність алкільної групи. C1-4 галогеналкільною групою є група, отримана заміщенням одного або більше атомів гідрогену C1-4 алкільної групи одним або більше атомами галогену (тобто флуору, хлору, брому або йоду), які можуть бути однаковими або різними. Приклади включають, проміж іншим, трифлуорметил, флуорметил, 1-хлоретил, 2-хлоретил, 1-флуоретил, 2-флуоретил, 2-брометил, 2-йодоетил, 2,2,2-трифлуоретил, пентафлуоретил, 3-флуорпропіл, 3-хлорпропіл, 2,2,3,3тетрафлуорпропіл, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропіл, гептафлуорпропіл, 4-флуорбутил і нонафлуорбутил. C1-4 алкоксигрупою є група формули C1-4 алкіл-O-, де алкільний компонент визначено вище. Цей термін включає метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, бутокси, ізобутокси, втор-бутокси і трет-бутокси. C1-4 галогеналкоксигрупою є група, отримана заміщення одного або більше атомів гідрогену C1-4 алкоксигрупи одним або більше атомами галогену (тобто флуору, хлору, брому або йоду), які можуть бути однаковими або різними. Приклади включають, проміж іншим, трифлуорметокси, флуорметокси, 1-хлоретокси, 2-хлоретокси, 1-флуоретокси, 2-флуоретокси, 2-брометокси, 2-йодоетокси, 2,2,2-трифлуоретокси, пентафлуоретокси, 3-флуорпропокси, 3хлорпропокси, 2,2,3,3-тетрафлуорпропокси, 2,2,3,3,3-пентафлуорпропокси, гептафлуорпропокси, 4-флуорбутокси і нонафлуор-бутокси. C3-8 циклоалкільна група як група або як частина C3-8 циклоалкіл-C0-y алкільної групи є насиченим карбоциклічним кільцем з 3-8 атомами карбону, яке може бути моноциклічною або з'єднаною містком біциклічною групою. Приклади включають, проміж іншим, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біцикло[2,2,1]гептаніл і біцикло[2,2,2]октаніл. Термін C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл включає C3-8 циклоалкіл і C3-8 циклоалкіл-C1-6 алкіл. C3-8 циклоалкіл-C1-6 алкільною групою є група, отримана заміщенням одного або більше атомів гідрогену C1-6 алкільної групи одною або більше C3-8 циклоалкільними групами, які можуть бути однаковими або різними. Бажано, щоб C1-6 алкільна група була заміщена одною або двома C3-8 циклоалкільними групами, більш бажано, одною C 3-8 циклоалкільною групою. C3-8 циклоалкільні групи можуть заміщати один атом Н на атомі С алкільної групи або два атоми Н на одному атомі С алкільної групи (у цьому випадку C 3-8 циклоалкільна група має один атом С, спільний з алкільною групою), наприклад, у групах, наведених як приклади нижче: бутильна група, в якій 1 атом Н на атомі С заміщено циклопропільною групою бутильна група, в якій 2 атоми Н на одному атомі С заміщено циклопропільною групою 35 40 45 50 Приклади C3-8 циклоалкіл-C1-6 алкільних груп включають, проміж іншим, циклопропілметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, циклогептилметил, циклооктилметил, біцикло[2,2,1]гептанілметил, дициклопропілметил, (1-метил-циклопропіл)метил, (1-етилциклопропіл)метил, (1-циклопентилметил-циклопропіл)-метил, 2-циклопропілетил, 2циклобутилетил, 2-циклопентилетил, 2-циклогексилетил, 2,2-дициклопропіл-етил, 2циклогексил-2-циклопропіл-етил, 2-(1-метил-циклопропіл)-етил, 1-циклопропіл-1-метилетил, 1циклопропілетил, 1-циклобутилетил, 1-циклопентилетил, 1-циклогексилетил, 3циклопропілпропіл, 3-циклобутилпропіл, 3-циклопентилпропіл, 3-циклогексилпропіл, 1циклопропіл-2-метилпропіл, 4-циклопропіл-бутил, 3-циклопропілбутил, 2-циклопропілбутил, 1циклопропілбутил, 4-циклобутил-бутил, 4-циклопентилбутил, 4-циклогексилбутил, 5циклопропілпентил і 6-циклопропіл-гексил. Коли у визначенні сполуки формули I зазначено, що C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше групами, незалежно вибраними з C 1-4 алкілу, галогену і арилу, зазначені замісники можуть бути однаковими або різними і можуть знаходитись на будьякому наявному атомі карбону C3-8 циклоалкільної групи, включаючи карбон, що з'єднує цикл з рештою молекули. Термін арил-C0-4 алкіл включає арил і арил-C1-4 алкіл. 7 UA 101963 C2 5 10 Арил-C1-y алкільною групою є група, отримана заміщенням атому гідрогену C1-y алкільної групи арильною групою. Коли y=4, приклади арил-C1-4 алкілу включають, проміж іншим, бензил, 1-фенілетил, 2-фенілетил, 1-феніл-1-метилетил, 3-фенілпропіл, 4-фенілбутил і 2-феніл-1метилпропіл, де фенільні групи можуть бути, як варіант, заміщені, як описано вище у визначенні арилу. Як зазначено вище у визначенні (1) - (3) у R1 і у визначенні R6, будь-яка алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами. Це стосується C1-8 алкільної групи і C0-6 алкільної групи, які утворюють частину C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкільної групи в обох R1 і R6, а також C1-6 алкільної групи, що утворює частину арил-C1-6 алкільної групи у R1 і C0-4 алкільної групи, що утворює частину арил-C0-4 алкільної групи у R6. Як описано вище, R7 репрезентує насичене моноциклічне гетероциклічне кільце з 4-7 кільцевими атомами, яке містить один атом О і не містить інших гетероатомів. Зазначене гетероциклічне кільце може бути приєднане до решти молекули будь-яким наявним атомом С. Приклади кільця R7 включають, проміж іншим, 15 O O O O O O O . 20 25 30 35 40 45 Будь-яке кільце R7 може бути, як варіант, заміщене одною або більше групами, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і галогену, як описано вище, і зазначені замісники можуть знаходитись у будь-якій наявній позиції на кільці. Галогенна група, або, коротше, галоген, включає флуор, хлор, бром або йод. Бажаними галогенними групами є флуор і хлор, більш бажано, флуор. Аміногрупою у визначенні арилу є NH2. Термін "насичений" стосується груп, які не містять будь-яких подвійних або потрійних зв'язків. "З'єднаною містком біциклічною" групою є біциклічна система, яка має два спільні атоми (місткові), що з'єднують три aциклічні ланцюги (містки), внаслідок чого два містки з більшою кількістю атомів утворюють головне кільце з "містком" з меншою кількістю атомів. У NR2R3 R2 і R3 разом атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати насичений 47-членний моноциклічний гетероциклічний місток, який містить до 2 атомів N і не має інших гетероатомів. Приклади включають, проміж іншим, ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл і гомопіперазиніл. У NR2R3 R2 і R3 разом атомом N, до якого вони приєднані, можуть утворювати з'єднану містком біциклічну групу з 7-8 атомами. Ця з'єднана містком біциклічна група може містити до двох атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів. Приклади включають, проміж іншим, 2,5-діаза-біцикло[2,2,1]гептаніл і 2,5-діаза-біцикло[2,2,2]октаніл. Термін "злита біциклічна" група у визначенні NR2R3 означає 8-12-членну біциклічну систему з двох суміжних кілець з двома спільними атомами. Така злита біциклічна група може містити до двох атомів у будь-якій наявній позиції і не містить будь-яких інших гетероатомів. Приклади включають, проміж іншим, октагідропіроло[3,4-b]піридиніл, октагідропіроло[3,2-c]піридиніл, октагідропіроло[1,2-a]піразиніл і октагідропіроло[3,4-c]піролініл. Як зазначено вище для NR2R3 у визначенні сполуки формули I, згадані вище три типи насичених гетероциклічних кілець (моноциклічні, з'єднані містком біциклічні і злиті біциклічні) можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше групами, незалежно вибраними з C 1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і є незаміщеною групою NRaRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. Отже, якщо гетероциклічне кільце містить 1 атом N, то кільце має бути заміщене одною групою NR aRb і може бути додатково, як 8 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіант, заміщене одною або більше C1-4 алкільними групами. Якщо кільце містить 2 атоми N, воно може бути, як варіант, заміщене одною або більше C1-4 алкільними групами і не може бути заміщену будь-якою групою NRaRb. Замісник, якщо він є, може знаходитись на будь-якій наявній позиці кільця, включаючи атом N у випадку C1-4 алкільної групи. Коли у сполуці формули I n дорівнює 2 або 3, або p=2 і, отже, присутніми є більш, ніж одна група R4, і більш, ніж одна група R5 у зазначеній сполуці, то кожну R4 і кожну R5 незалежно вибрано з сукупності можливих значень зазначених замісників, наведених вище у визначенні сполуки формули I, і тому ці групи можуть бути однаковими або різними. "Як варіант, заміщена одним або більше" означає групу, яка може бути заміщена одним або більше, бажано, 1, 2, 3 або 4 замісниками, більш бажано, 1 або 2 замісниками, за умови, що зазначена група має достатньо позицій, придатних для заміщення. Ці замісники можуть бути однаковими або різними і можуть знаходитись на будь-якій наявній позиції. Термін "лікування" хвороби означає як цілюще лікування, так і профілактику зазначеної хвороби. Згідно з винаходом, сприятливі або бажані клінічні результати включають (не лише), послаблення або усунення одного або більше симптомів, зменшення важкості хвороби, стабілізацію (тобто не погіршення) стану хвороби, відвернення виникнення хвороби у пацієнта, схильного до цією хвороби або такого, що ще не виявляє симптомів хвороби, затримку або уповільнення розвитку хвороби, послаблення або тимчасове полегшення хворобливого стану і ремісію. (часткову або повну). Особами, що потребують лікування, є ті, що вже захворіли або ті, що мають схильність до хвороби або розладу, або ті, що потребують відвернення хвороби або розладу. Отже, винахід стосується сполук формули I, визначеної вище. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує: (1) C1-8 алкіл; (2) C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл або (3) арил-C1-6 алкіл; де у групах (1) - (3) будь-яка алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами, а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує: (1) C4-6 алкіл; (2) C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл або (3) арил-C1-2 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл і будь-яка алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C 3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одними або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл і де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл і, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує ізобутил, 2,2диметилпропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил або циклопропілметил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C 3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, 9 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 заміщена одним або більше замісниками незалежно вибраними з C 1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує ізобутил, 2,2диметилпропіл або циклопропілметил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором). В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C1-8 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, C4-5 алкіл, більш бажано, розгалужений C4-5 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує ізобутил або 2,2диметилпропіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує ізобутил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує 2,2диметилпропіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкілC0-6 алкіл і, де алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкілC0-6 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкілC0-1 алкіл і, де алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкілC0-1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексилметил або циклопропілметил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкілC1-6 алкіл і, де алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C 3-8 циклоалкіл може бути, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкілC1-6 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкілC1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує циклопропілметил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує циклогексилметил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, який може бути, як варіант, заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує циклобутил, циклопентил або циклогексил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, де алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором). В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує арил-C1-2 алкіл, де алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором). В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, 10 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а арил репрезентує феніл, як варіант, заміщений одною або більше групами, незалежно вибраними з галогену, C1-4 алкокси, C1-4 галогеналкокси і ціано. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує (i). В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R1 репрезентує (ii). В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 і R5 незалежно вибрано з H і C1-4 алкілу, і, крім того, R4 або R5 може репрезентувати арил або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 і R5 незалежно вибрано з H і C1-4 алкілу, і, крім того, одна з груп R4 або R5 може репрезентувати арил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 і R5 незалежно вибрано з H і C1-4 алкілу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 і R5 незалежно вибрано з H і метилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R4 і R5 репрезентують H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де одна з груп R4 або R5 репрезентує арил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де дорівнює 1 або 2. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де p дорівнює 0 або 1. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R6 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором). В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R6 репрезентує C1-8 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R6 репрезентує C3-8 циклоалкілC0-6 алкіл, і алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R6 репрезентує C3-8 циклоалкілC0-1 алкіл, і алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C 1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R6 репрезентує C3-8 циклоалкілC0-1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R6 репрезентує арил-C0-4 алкілі і, де алкільна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше галогенними групами (бажано, флуором). В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R6 репрезентує арил-C0-1 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з: (i) гетероциклічної групи, що містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C 1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, що містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членн моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними; або R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C1-4 алкільними групами. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будьяких інших гетероатомів і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не є заміщеною групою NRaRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C 1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де 11 UA 101963 C2 5 10 15 20 зазначена гетероциклічна груп заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де Ra і Rb незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R a і Rb незалежно репрезентують H, метил або етил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де Ra репрезентує H і Rb репрезентує H або C1-4 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R a репрезентує H і Rb репрезентує H, метил або етил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R a репрезентує H і Rb репрезентує H або метил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R a репрезентує H і Rb репрезентує C1-4 алкіл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R a репрезентує H і Rb репрезентує метил або етил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де Ra репрезентує H і Rb репрезентує метил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з: 25 Ra Rb Ra Rb N N Rc N Rc Ra N N N (a) (b) Ra N Rc 30 35 40 N (c) (d) Ra Ra Ra N N N N (e) N N N N (g) (f) (h) де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, а Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з (a) - (h), і Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з (a) і (b), де R a і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з (a) і (b), і R a, Rb і Rc 12 UA 101963 C2 5 10 незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з репрезентує H, Rb репрезентує H або C1-4 алкіл і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану репрезентує H, Rb репрезентує H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 і R3 разом якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a) Ra Rb N з атомом N, до (a) і (b), де R a з атомом N, до з (a) і (b), R a з атомом N, до з (a) і (b), R a з атомом N, до Rc N 15 20 25 (a) де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a) і R a, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), Ra репрезентує H, Rb репрезентує H або C1-4 алкіл і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), R a репрезентує H, Rb репрезентує H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), R a репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b) Ra Rb N Rc N 30 35 40 (b) де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де R a, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), Ra репрезентує H, Rb репрезентує H або C1-4 алкіл і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), R a репрезентує H, Rb репрезентує H або метил і Rc репрезентує H. 13 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R 2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), R a репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C1-4 алкільними групами, де, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропіл-метил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором), а C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісникам, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NR aRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщеною одною або більше C 1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NRaRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групам (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і 14 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), і Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I, і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу вибрану з (a) і (b), і Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполуки формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-6 алкіл, бажано, C4-6 алкіл або C3-8 циклоалкіл-C0-1 алкіл, більш бажано, ізобутил, 2,2-диметилпропіл або циклопропілметил, де алкільні групи можуть бути, як варіант, заміщені одною або більше галогенними групами (бажано, флуором) і C3-8 циклоалкільна група може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу, галогену (бажано, флуору) і арилу; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. 15 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів, і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NR aRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C 1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. 16 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C1-8 алкіл, як варіант, заміщений одною або більше галогенними групами (бажано, флуором); і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполукформули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NRaRb, або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C 1-4 алкільними групам; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), і Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або 17 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C4-6 алкіл, бажано, ізобутил або 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NR aRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл і Rc репрезентує H. 18 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує ізобутил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NR aRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: 19 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), і Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл і, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл і, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл і, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує 2,2-диметилпропіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NR aRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: 20 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C 1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами і, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл-C1 алкіл, бажано, циклопропілметил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну 21 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною., де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів, і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NR aRb або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C 1-4 алкільними груп; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами і, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну 22 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує C3-8 циклоалкіл, бажано, C4-6 циклоалкіл, більш бажано, циклобутил, циклопентил або циклогексил; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і R c репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, яка може бути 4-7-членною моноциклічною, 7-8-членною з'єднаною містком біциклічною або 8-12-членною злитою біциклічною, де зазначена гетероциклічна група може містити до 2 атомів N і не містить будь-яких інших гетероатомів і може бути, як варіант, заміщена одним або більше замісниками, незалежно вибраними з C1-4 алкілу і NRaRb, за умови, що гетероциклічна група містить 2 атоми N і не заміщена групою NRaRb, або містить 1 атом N і заміщена одною групою NRaRb. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з: (i) гетероциклічної групи, яка містить 2 атоми N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група може бути, як варіант, заміщена одною або більше C 1-4 алкільними групами; і (ii) гетероциклічної групи, яка містить 1 атом N і не містить будь-яких інших гетероатомів, де зазначена гетероциклічна група заміщена одною групою NR aRb і може бути, як варіант, заміщена одною або більше C1-4 алкільними групами; де зазначені гетероциклічні групи (i) і (ii) можуть бути 4-7-членними моноциклічними, 7-8членними з'єднаними містком біциклічними або 8-12-членними злитими біциклічними. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 репрезентує H або C1-4 алкіл і R3 репрезентує ацетидиніл, піролідиніл, піперидиніл або азепаніл, який може бути, як варіант, заміщений одною або більше C 1-4 алкільними групами, бажано, R2 репрезентує H і R3 репрезентує 1-метил-піролідин-3-іл. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) - (h), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу, вибрану з (a) і (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну 23 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групу, вибрану з (a) і (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (a), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra і Rb визначено вище для сполук формули I і Rc репрезентує H або C1-4 алкіл, бажано, Rc репрезентує H. В іншому втіленні винахід стосується сполук формули I, де: R1 репрезентує арил-C1-6 алкіл, бажано, арил-C1-2 алкіл; і R2 і R3 разом з атомом N, до якого вони приєднані, утворюють насичену гетероциклічну групу формули (b), де Ra, Rb і Rc незалежно репрезентують H або C1-4 алкіл, бажано, H або метил, більш бажано, Ra і Rb незалежно репрезентують H або метил і Rc репрезентує H і найкраще, коли Ra репрезентує H, Rb репрезентує метил і Rc репрезентує H. Крім того, винахід включає всі можливі комбінації конкретних і бажаних втілень описаних вище для сполук формули I. У ще одному втіленні винах стосується сполуки формули I, вибраної з групи, яку складають: 2-ізобутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклогексилметил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-(4-флуорбензил)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізобутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопропіл-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-трет-бутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізопропіл-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-(циклопропілметил)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)-2-(феноксиметил)піримідин-4-амін; 2-циклопропіл-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-трет-бутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізопропіл-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)-2-(феноксиметил)піримідин-4-амін; 6-(3-аміноацетидин-1-іл)-2-ізобутилпіримідин-4-амін; 2-ізобутил-6-(3-метил-3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 6-((3R)-3-амінопіролідин-1-іл)-2-ізобутилпіримідин-4-амін; 2-циклобутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклобутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопентил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопентил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-(2,2-диметилпропіл)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-(2,2-диметилпропіл)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-(2-циклопентилетил)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклогексилметил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопропілметил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклогексил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклогексил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; і 2-(4-флуорбензил)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін, або їх солі. В іншому втіленні винахід стосується сполуки формули I, вибраної з групи, яку складають: 2-ізобутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізобутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 24 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-трет-бутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізопропіл-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-трет-бутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізопропіл-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізобутил-6-(3-метил-3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 6-(3-аміноацетидин-1-іл)-2-ізобутилпіримідин-4-амін; 6-((3R)-3-амінопіролідин-1-іл)-2-ізобутилпіримідин-4-амін; 2-(2,2-диметилпропіл)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; і 2-(2,2-диметилпропіл)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; або їх солі. У ще одному втіленні винахід стосується сполуки формули I, вибраної з групи, яку складають: 2-ізобутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізобутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізобутил-6-(3-метил-3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 6-(3-аміноацетидин-1-іл)-2-ізобутилпіримідин-4-амін; 6-((3R)-3-амінопіролідин-1-іл)-2-ізобутилпіримідин-4-амін; 2-(2,2-диметилпропіл)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; і 2-(2,2-диметилпропіл)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; або їх солі. В іншому втіленні винахід стосується сполуки формули I, вибраної з групи, яку складають: 2-ізобутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-ізобутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-(2,2-диметилпропіл)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; і 2-(2,2-диметилпропіл)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; або їх солі. В іншому втіленні винахід стосується сполуки формули I, вибраної з групи, яку складають: 2-циклогексилметил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклогексилметил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-(циклопропілметил)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопропілметил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін;and 2-(2-циклопентилетил)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін, або їх солі. У ще одному втіленні винахід стосується сполуки формули I, вибраної з групи, яку складають: 2-циклопропіл-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопропіл-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклобутил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклобутил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопентил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклопентил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; 2-циклогексил-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; і 2-циклогексил-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; або їх солі. В іншому втіленні винахід стосується сполуки формули I, вибраної з групи, яку складають: 2-(4-флуорбензил)-6-(3-(метиламіно)ацетидин-1-іл)піримідин-4-амін; і 2-(4-флуорбензил)-6-((3R)-3-(метиламіно)піролідин-1-іл)піримідин-4-амін; або їх солі. Винахід стосується також сполук формули I, яка забезпечує більш, ніж 50 %-не пригнічення активності рецептора гістаміну H4 при 10 мкМ, бажано, при 1 мкМ, більш бажано, при 0,1 мкМ, в аналізі рецептора H4, наприклад, описаному у прикладах 29, 30. Сполуки винаходу містять один або більше основних нітрогенів і тому можуть утворювати солі з органічними або неорганічними кислотами. Приклади цих солей включають солі з неорганічними кислотами, наприклад, гідрохлорною, гідробромною, гідройодною, нітрокислотою, перхлорною кислотою, сульфуровою або фосфорною кислотою, і солі з органічними кислотами, наприклад, метансульфоновою, трифлуорметансульфоновою, етансульфоновою, бензолсульфоновою, p-толуол-сульфоновою, фумаровою, оксаліновою, оцтовою кислотою, малеїновою, аскорбіновою, лимонною, молочною, винно-кам'яною, малоновою, гліколевою, бурштиновою і пропіоновою кислотами (не лише). 25 UA 101963 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Не існує обмежень для типів кислот, що можуть бути використані, за умови, що вони є фармацевтично прийнятними при використанні у терапії. Термін фармацевтично прийнятна сіль стосується солей, з медичної точки зору придатних для використання у контакті з тканинами людини і інших ссавців без створення токсичної дії, подразнення, алергічних реакцій тощо. Фармацевтично прийнятні солі є добре відомими. Солі сполуки формули I можуть бути отримані під час кінцевої ізоляції і очищення сполук винаходу або можуть бути приготовлені обробкою сполуки формули I достатньою кількістю бажаної кислоти і отриманням солі за звичайною процедурою. Солі сполук формули I можуть бути перетворені в інші солі сполук формули I іонообміном з використанням іонообмінних смол. Сполуки формули I і їх солі можуть відрізнятись одна від одної за деякими фізичними властивостями, але вони є еквівалентними для винаходу. Всі солі сполук формули I входять в об'єм винаходу. Сполуки винаходу можуть утворювати комплекси з розчинниками, в яких проходить реакція або з яких вони осаджуються або кристалізуються. Ці комплекси є відомими як сольвати. Отже, термін сольват означає комплекс різних стехіометрій, утворених розчиненою речовиною (сполукою формули I або її сіллю) і розчинником. Приклади розчинників включають фармацевтично прийнятні розчинники, наприклад, воду, етанол тощо. Комплекс з водою називають гідратом. Сольвати сполук винаходу (або їх солей), включаючи гідрати, входять в об'єм винаходу. Сполуки формули I можуть існувати у різних фізичних формах, тобто аморфній і кристалічній формах. Сполуки винаходу можуть кристалізуватись у більш, ніж одній формі, тобто їх властивий поліморфізм. Поліморфи можуть бути розрізнені за їх фізичними властивостями, наприклад, картиною рентгенівської дифракції, точкою плавлення або розчинністю. Винахід включає всі фізичні форми сполук формули I, включаючи всі поліморфні форми ("поліморфи"). Деякі сполуки винаходу можуть існувати у формі декількох оптичних ізомерів і/або декількох діастереоізомерів. Діастереоізомери можуть бути розділені звичайними способами, наприклад, хроматографією або фракційною кристалізацією. Оптичні ізомери можуть бути розрізнені звичайними способами розчинення з отриманням оптично чистих ізомерів. Такі розчинення можна здійснити на будь-якому інтермедіаті хірального синтезу або на продуктах формули I. Оптично чистий ізомер може також бути отриманий за допомогою енантіоспецифічного синтезу. Винахід включає всі індивідуальні ізомери і їх суміші (наприклад, рацемічні суміші або суміші діастереомерів), отримані синтезом або фізичним змішуванням. Сполуки формули I можуть бути отримані способами, описаними нижче. Зрозуміло, що конкретні способи приготування певної сполуки можуть бути різними залежно від її хімічної структури. У деяких описаних нижче процесах може виявитись необхідність захистити реактивні або лабільні групи звичайними захисними групами. Ці групи і процедури їх введення або видалення є добре відомими (див., наприклад, Greene T.W. and Wuts P.G.M, "Protective Groups rd in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, 3 edition, 1999). Якщо не зазначено інше, у способах, описаних нижче різні замісники є подібними описаним вище для сполуки формули I. Взагалі сполуки формули I можуть бути отримані реакцією сполуки формули II з амонієм або його еквівалентом, згідно з наведеною схемою. Еквівалентом амонію є захищена форма амонію. Придатним є будь-який відомий еквівалент амонію, наприклад, бензофенонімін, бензиламін або бензгідриламін, бажано, бензофенонімін. 45 50 де R1, R2 і R3 визначено вище для сполуки формули I. Реакцію між сполуками формули II і бензофенoніміном можна проводити у присутності паладієвого каталізатора, наприклад, діацетату паладію і, бажано, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), фосфінового ліганду, бажано, 2,2'-біс(дифенілфосфін)1,1'-бінафтилу, і основи, бажано, трет-бутоксиду натрію. Реакцію можна проводити у розчинник, наприклад, 1,4-діоксані, 1,2-диметоксиетані або N, N-ДМФ, бажано, у толуолі при температурі 26 UA 101963 C2 5 10 між кімнатною і температурою флегми, бажано, при 85 °C. Реакційну суміш потім обробляють сильною кислотою, бажано, водною гідрохлорною кислотою, у придатному розчиннику, бажано, ТГФ, для гідролізу iміногрупи до аміногрупи у сполуках формули I. При використанні амонію або інших амінів, що є попередниками амонію, наприклад, бензиламіну або бензгідриламіну, реакцію можна проводити термічно у придатному розчиннику, наприклад, етанолі, бутанолі, ацетонітрилі або ДМСО, проміж іншим, і з нагріванням; або, в іншому варіанті, може бути використаний каталізатор, наприклад, сульфaт міді (при використанні амонію) або паладієвий каталізатор (при використанні бензиламіну або бензгідриламіну). В останньому випадку є необхідною операція видалення захисту, наприклад, каталітичним гідрогенуванням, для розмаскування амінної функції. Сполуки формули II можуть бути отримані реакцією сполуки формули III з сполукою формули IV за схемою: 15 20 25 де R1, R2 і R3 визначено вище для сполук формули I. Реакцію між сполуками формули III і IV можна проводити у придатному розчиннику, наприклад, етанолі, метанолі, бутанолі, N, N-ДМФ, ДМСО, ТГФ або толуолі, бажано, етанолі, у присутності основи, включаючи органічні аміни, наприклад, тріетиламін, N, Nдіізопропілетиламін, диметиланілін і діетиланілін (не лише), бажано, N, N-діізопропілетиламін, і з нагріванням, бажано, при температурі між 50 і 100 °C. Нагрівання може бути термальним або мікрохвилями при потужності, що забезпечує зазначену вище температуру. В іншому варіанті сполуки формули I можуть бути отримані з сполук формули III, зміною порядку операцій синтезу, тобто спочатку реакцією III з бензофенoніміном або амонієм (або будь-яким іншим відомим його еквівалентом) з отриманням сполуки формули IIB і потім реакцією сполуки формули IIB з аміном формули IV за схемою: Cl NH2 N N N R1 Cl R1 N Cl IIB III NH2 NH2 N N + R1 N IIB 30 HNR2R3 Cl R1 IV N NR2R3 I де R1, R2 і R3 визначено вище для сполуки формули I. У випадку використання бензофеноніміну перетворення III у IIB може бути проведено з паладієвим каталізатором, наприклад, в умовах, описаних вище для реакції сполуки формули II 27 UA 101963 C2 5 10 15 з бензофеноніміном. У випадку використання амонію або еквіваленту аміну реакційні умови є подібними описаним вище для реакції між сполукою формули III і сполукою формули IV. Реакцію між сполуками формули IIB і IV можна проводити в описаних вище умовах реакції між сполукою формули III і сполукою формули IV, де бажаним розчинником є метанол або етанол, з нагріванням, бажано, під зворотним холодильником. Нагрівання може бути термічним або мікрохвильовим з потужністю, достатньою для досягнення зазначеної температури. Взагалі перед проведенням реакції між сполуками формул III і IV або IIB і IV амінні замісники сполук формули IV захищають для відвернення утворення побічних продуктів. Подібним чином аміногрупа сполук формули IIB може також бути захищена за необхідності з використанням. будь-якою придатної захисної групи, наприклад, трет-бутоксикарбонільної (Boc) групи. Може виявитись необхідним видалення захисту, якщо амінні замісники сполук формул IV і/або IIB були захищені. Коли захисною групою є Boc, видалення захисту можна проводити негайно після отримання сирого продукту доданням розчину сильної кислоти, наприклад, HCl у придатному розчиннику, наприклад, 1,4-діоксані, діетилетері або метанолі, або трифлуороцтовій кислоті у ДХМ. Сполуки формули III можуть бути отримані з сполук формули V за схемою: OH Cl N R1 N N OH N R1 V 20 25 30 35 Cl III де R1 визначено вище для сполуки формули I. Група -OH з сполуки формули V може бути перетворена у відщеплювану групу, наприклад, галоген, бажано, хлор, реакцією з галогенувальним агентом, наприклад, POCl 3, як варіант, у присутності придатного розчинника, або з POCl3/PCl5 або з сумішшю N, N-ДМФ/оксалілхлорид у присутності придатного розчинника, наприклад, 1,4-діоксану або 1,2-дихлоретану, і бажано, POCl3. Реакцію проводять з нагріванням, бажано, під зворотним холодильником. Сполуки формули V можуть бути отримані реакцією амідину формули VI з діетил малонатом за схемою: де R1 визначено вище для сполуки формули I. Реакцію проводять у присутності основи, наприклад, трет-бутоксиду натрію або метоксид натрію і, бажано, етоксиду натрі, у придатному розчиннику, бажано, етанолі. Реакцію можна проводити з нагріванням при температурі від кімнатної до температури флегми, бажано, під зворотним холодильником. Сполуки формули IV є комерційними або можуть бути отримані за відомими процедурами. Сполуки формули VI є комерційними або можуть бути легко отримані з комерційних нітрилів відомими способами (Tetrahedron Letters 1995, 36, 48, 8761). В іншому варіанті сполуки формули I можуть бути отримані реакцією гідрокси-похідної формули VII з аміном формули IV за схемою: 40 28