Імідазопіразинові інгібітори syk

Реферат: Відповідно до винаходу запропоновані конкретні імідазопіразини та фармацевтичні композиції, що містять їх. Запропоновані способи лікування пацієнтів, що страждають на певні захворювання та розлади, чутливі до пригнічення активності Syk, що включають введення зазначеним пацієнтам щонайменше однієї хімічної сполуки у кількості, ефективній для ослаблення ознак або симптомів захворювання або розладу. Також запропоновані способи визначення наявності або відсутності Syk-кінази у зразку. R1 NH N N R5 N R2 R3 R4 UA 110601 C2 (12) UA 110601 C2 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ІМІДАЗОПІРАЗИНОВІ ІНГІБІТОРИ SYK [001] Дана заявка заявляє пріоритет згідно з попередньою заявкою на патент США № 61/120,590, поданою 8 грудня 2008 року, попередньою заявкою на патент США № 61/140,535, поданою 23 грудня 2008 року, та попередньою заявкою на патент США № 61/240,983, поданою 9 вересня 2009 року, кожна з яких включена в дану заявку шляхом посилання. [002] Згідно з даним винаходом запропоновані імідазопіразини, композиції, способи їх одержання та застосування. [003] Протеїнкінази - найбільше сімейство ферментів людини - включають більше 500 білків. Тирозинкіназа селезінки (Spleen Tyrosine Kinase, Syk) є представником сімейства тирозинкіназ Syk та є регулятором раннього розвитку B-клітин, а також процесів активації, передачі сигналу та виживання зрілих B-клітин. [004] Syk являє собою нерецепторну тирозинкіназу, яка грає ключову роль в опосередкованій імунорецепторами та інтегрінами передачі сигналу в різних типах клітин, включаючи B-клітини, макрофаги, моноцити, тучні клітини, еозинофіли, базофіли, нейтрофіли, дендритні клітини, T-клітини, природні клітини-кілери, тромбоцити та остеокласти. Імунорецептори, описані в даній заявці, включають класичні імунорецептори та подібні до імунорецепторів молекули. Класичні імунорецептори включають рецептори антигенів B-клітин та T-клітин, а також різні рецептори імуноглобулінів (Fc-рецептори). Подібні до імунорецепторів молекули можуть бути подобні до імунорецепторів за структурою або приймають участь в аналогічних шляхах передачі сигналу та головним чином залучені у вродженні імунні функції, включаючи активацію нейтрофілів, розпізнавання природних клітин-кілерів та активність остеокластів. Інтегріни являють собою рецептори на поверхні клітини, які грають ключову роль в регуляції адгезії та активації лейкоцитів в системі як вродженого, так і набутого імунітету. [005] Зв'язування ліганду викликає активацію імунорецепторів та інтегрінів, що викликає активацію кіназ сімейства Src та фосфорилювання імунорецепторних тирозин-активуємих мотивів (ITAM), розташованих на поверхні асоційованих з рецепторами трансмембранних адапторних білків з боку цитоплазми. Тирозинкіназа Syk зв'язується з фосфорильованими мотивами ITAM адапторних білків, що приводить до активації та наступного фосфорилювання Syk та активації низхідних сигнальних шляхів. [006] Тирозинкіназа Syk необхідна для активації B-клітин при передачі сигналу через Bклітинний рецептор (BCR). Syk активується при зв'язуванні з фосфорильованим рецептором BCR і, таким чином, ініціює ранні події сигнального каскаду, що слідують за активацією BCR. Передача сигналу B-клітинами через BCR може викликати широкий спектр біологічних відповідей, які у свою чергу залежать від стадії розвитку B-клітин. Величина та тривалість сигналів BCR повинні точно регулюватися. Відхилення в BCR-опосередкованій передачі сигналу може викликати нерегульовану активацію B-клітин та/або формування патогенних аутоантитіл, приводячи до розвитку численних аутоімунних та/або запальних захворювань. У мишей, у яких відсутня Syk спостерігаються порушення процесів дозрівання B-клітин, зниження вироблення імуноглобулінів, порушення незалежних від T-клітин імунних відповідей та виражене ослаблення безперервного току кальцію при стимуляції BCR. [007] Численні дані підтверджують роль B-клітин та гуморальної імунної системи в патогенезі аутоімунних та/або запальних захворювань. Терапевтичні засоби на основі білків (такі як ритуксан), розроблені для пригнічення B-клітин, являють собою один з підходів для лікування низки аутоімунних та запальних захворювань. Аутоантитіла та утворювані імунні комплекси на їх основі, як відомо, грають роль патогенів у аутоімунному захворюванні та/або запальному захворюванні. Патогенна відповідь на ці антитіла залежить від передачі сигналу через Fc-рецептори, яка, у свою чергу, залежить від Syk. Завдяки участі Syk у активації Bклітин, разом з залежною від FcR передачею сигналу, інгібітори Syk можуть використовуватися як інгібітори опосередкованої B-клітинами патогенної активності, включаючи продукування аутоантитіл. Відповідно, пригнічення ферментативної активності Syk в клітинах запропоновано як лікування аутоімунного захворювання завдяки впливу Syk на продукування аутоантитіл. [008] Syk також грає ключову роль в опосередкованій FCεRI дегрануляції тучних клітин та активації еозинофілів. Таким чином, Syk залучена в алергійні розлади, включаючи астму. Syk зв'язується з фосфорильованим гама-ланцюгом FCεRI через SH2 домени та необхідна для подальшої передачі сигналу. В тучних клітинах з дефіцитом Syk спостерігаються порушення процесів дегрануляції, секреції арахідонової кислоти та цитокінів. Такі ж результати були отримані при використанні фармакологічних агентів, що пригнічують активність Syk в тучних клітинах. Обробка Syk антисмисловими олігонуклеотидами приводить до пригнічення антигеніндукованої інфільтрації еозинофілів та нейтрофілів в моделях астми у тварин. У еозинофілах з дефіцитом Syk також спостерігається порушення процесів активації у відповідь на стимуляцію 1 UA 110601 C2 5 10 15 FCεRI. Отже, низькомолекулярні інгібітори Syk-кінази можуть застосовуватися для лікування викликаних алергією запальних захворювань, включаючи астму. [009] Syk також експресується в тучних клітинах та моноцитах та, як було показано, необхідна для функціонування цих клітин. Наприклад, дефіцит тирозинкінази Syk у мишей пов'язаний з порушенням активації тучних клітин, опосередкованою IgE, яка характеризується зниженням рівня ФНО-альфа та вивільненням інших запальних цитокінів. Також було показано, що інгібітори Syk пригнічують дегрануляцію тучних клітин в клітинних аналізах. Крім того, було показано, що інгібітори Syk пригнічують викликану антигеном пасивну шкірну анафілаксію, бронхостеноз та набряк бронхів у щурів. [010] Таким чином, пригнічення активності Syk можна застосовувати для лікування алергійних розладів, аутоімунних та запальних захворювань, таких як: системний червоний вовчак (SLE, СЧВ), ревматоїдний артрит, множинний васкуліт, ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), міастенія гравіс, алергічний риніт, хронічне обструктивне захворювання легенів (ХОЗЛ), респіраторний дистрес-синдром у дорослих (РДСД) та астма. Крім того, повідомлялося, що Syk грає важливу роль у процесах ліганд-незалежної тонічної передачі сигналу через Bклітинний рецептор, який, як відомо, є важливим сигналом виживаності B-клітин. Таким чином, пригнічення активності Syk можна застосовувати при лікуванні певних типів раку, включаючи Bклітинну лімфому та лейкемію. [011] Запропонована щонайменше одна хімічна сполука, вибрана зі сполук формули I: 20 R1 NH N N R5 N R2 R4 R3 25 30 35 40 (I) і фармацевтично прийнятних солей зазначених сполук, де R1 являє собою піридиніл, піридазиніл або піразоліл, кожен з яких є необов'язково заміщеним, або R1 являє собою , де A являє собою необов'язково заміщену гетероарильну групу, що містить від 5 до 7 атомів в кільці, включаючи атоми, спільні з 6членним ароматичним кільцем; R2 вибраний з заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу; R3 являє собою водень; R4 являє собою водень; і R5 являє собою водень, за умови, що якщо R1 являє собою 2-метокси-піридин-5-іл, то R2 не являє собою 2,6-диметилфеніл, 2метоксифеніл, 2-хлорфеніл або 2-фторфеніл; якщо R1 являє собою індол-5-іл, то R2 не являє собою 2-хлорфеніл, фуран-2-іл або 3-хлор-4фторфеніл; якщо R1 являє собою 1H-індазол-5-іл, 1H-індол-6-іл, бензо[d]оксазол-6-іл, бензо[d]изоксазол6-іл, бензотіазол-6-іл або 3H-бензоімідазол-5-іл, то R2 не являє собою 3-амінофеніл; та якщо R1 являє собою 1H-індазол-6-іл, то R2 не являє собою 3-карбоксифеніл або 4карбоксифеніл. [012] Також запропонована фармацевтична композиція, що містить щонайменше одну хімічну сполуку, описану в даній заявці, разом з щонайменше одним фармацевтично 2 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прийнятним наповнювачем, вибраним з носіїв, ад'ювантів та допоміжних речовин. [013] Також запропонований спосіб лікування пацієнта, що страждає на захворювання, чутливе до пригнічення активності Syk, що включає введення пацієнту ефективної кількості щонайменше однієї хімічної сполуки, описаної в даній заявці. [014] Також запропонований спосіб лікування пацієнта, що страждає на захворювання, вибране з раку, аутоімунних захворювань, запальних захворювань, гострих запальних реакцій та алергічних розладів, що включає введення пацієнту ефективної кількості щонайменше однієї хімічної сполуки, описаної в даній заявці. Також запропонований спосіб лікування пацієнта, що страждає на полікистозну хворобу нирок, що включає введення пацієнту ефективної кількості щонайменше однієї хімічної сполуки, описаної в даній заявці. [015] Також запропонований спосіб підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапії, що включає введення пацієнту, якого піддають хіміотерапії за допомогою хіміотерапевтичного агенту, кількості щонайменше однієї описаної в даній заявці хімічної сполуки, достатньої для підвищення чутливості ракових клітин до хіміотерапевтичного агенту. [016] Також запропонований спосіб пригнічення гідролізу АТФ, що включає приведення в контакт клітин, що експресують Syk, щонайменше з однією хімічною сполукою, описаною в даній заявці, у кількості, достатній для зниження рівня гідролізу АТФ in vitro, що піддається визначенню. [017] Також запропонований спосіб визначення присутності Syk у зразку, що включає приведення зразку в контакт щонайменше з однією хімічною сполукою, описаною в даній заявці, за умовах, в яких можливе визначення активності Syk та визначення рівня активності Syk у зразку, та визначення на основі отриманих даних присутності або відсутності тирозинкінази Syk у зразку. [018] Також запропонований спосіб пригнічення активності B-клітин, що включає приведення в контакт клітин, які експресують Syk, щонайменше з однією з описаних в даній заявці хімічною сполукою у кількості, достатній для зниження активності B-клітин in vitro, що піддається визначенню. [019] В даній заявці в тих випадках, коли яка-небудь змінна зустрічається більше одного разу в хімічній формулі, визначення зазначеної змінної в кожному конкретному випадку не залежить від її визначення у будь-якому іншому випадку. У відповідності зі звичайним застосуванням однини та множини в патентній літературі, іменник, наприклад, термін "кіназа", що використовується у однині, може означати одну кіназу або більше. [020] В даній заявці наступні слова, фрази та символи в цілому мають зазначені нижче значення, якщо інше не слідує з контексту, у якому вони використовуються. Наступні абревіатури та терміни приймають зазначені значення по всій заявці: [021] Дефіс («-»), розташований не між двома літерами або символами, використовується для позначення точки приєднання замісника. Наприклад, -CONH2 приєднується через атом вуглецю. [022] Під терміном "необов'язково" або "необов'язковий" мають на увазі, що наступна описана подія або умова може реалізовуватися або не реалізовуватися, та що опис включає приклади, згідно з якими подія або умова реалізується, та приклади, згідно з якими подія або умова не реалізується. Наприклад, термін "необов'язково заміщений алкіл" включає терміни "алкіл" та "заміщений алкіл" згідно з наведеним нижче визначенням. Спеціалістам в даній галузі техніки зрозуміло, що для будь-якої групи, що містить один або більше замісників, не передбачені варіанти заміни або схеми заміщення, які є стерично неможливими, синтетично нездійсненними та/або по суті нестабільними. [023] Термін "алкіл" включає лінійний та розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить зазначену кількість атомів вуглецю, звичайно від 1 до 20 атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 6 атомів вуглецю. Наприклад, C1-C6-алкіл включає алкіл як з лінійним, так і з розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Приклади алкільних груп включають метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2-пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил, 3-метилпентил тощо. Алкілен відноситься до іншого підкласу алкілу та включає ті ж залишки, що і алкіл, але з двома місцями приєднання. Алкіленові групи звичайно містять від 2 до 20 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 8 атомів вуглецю, наприклад, від 2 до 6 атомів вуглецю. Наприклад, C0-алкілен стосується ковалентного зв'язку, та C1-алкілен відноситься до метиленової групи. При позначенні алкільного залишку, що містить конкретну кількість атомів вуглецю, передбачається, що він включає всі геометричні ізомери, що мають зазначену кількість атомів вуглецю, таким чином, наприклад, термін "бутил" включає н-бутил, втор-бутил, ізобутил та трет-бутил; термін "пропіл" включає н-пропіл та ізопропіл. Термін "нижчий алкіл" відноситься до алкільних груп, що 3 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 містять від 1 до 4 атомів вуглецю. [024] Термін "алкеніл" означає ненасичену алкільну групу з розгалуженим або лінійним ланцюгом, що містить щонайменше один подвійний вуглець-вуглецевий зв'язок, що утворився у результаті видалення однієї молекули водню від сусідніх атомів вуглецю вихідного алкілу. Група може мати цис- або транс- конфігурацію подвійного зв'язку (зв'язків). Типові алкенільні групи включають (але не обмежуються зазначеними) етеніл; пропеніли, такі як проп-1-ен-1-іл, проп-1ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл (аліл), проп-2-ен-2-іл; бутеніли, такі як бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2метил-проп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн2-іл; та т.п. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу алкенільна група містить від 2 до 20 атомів вуглецю, згідно з іншими варіантами реалізації винаходу алкенільна група містить від 2 до 6 атомів вуглецю. [025] Термін "циклоалкіл" означає групу, яка являє собою насичене вуглеводневе кільце, що містить певну кількість атомів вуглецю, звичайно від 3 до 7 атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, та циклогексил, а також місткові та внутрішні насичені кільцеві групи, такі як норборнан. [026] Термін "алкокси" означає алкільну групу, що містить зазначену кількість атомів вуглецю та приєднана через кисневий місток, таку як, наприклад, метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, 2-пентилокси групи, ізопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси, 3-метилпентокси, тощо. Алкоксигрупи звичайно містять від 1 до 6 атомів вуглецю та приєднуються через кисневий місток. Термін "нижча алкокси група" відноситься до алкоксигрупи, що містить від 1 до 4 атомів вуглецю. [027] Термін "амінокарбоніл" включає групи формули –(C=O)NRаRb, де Ra та Rb незалежно вибрані з водню та описаних нижче необов'язкових замісників для "заміщеної аміно групи". [028] Термін "ацил" відноситься до наступних груп: (алкіл)-C(O)-; (циклоалкіл)-C(O)-; (арил)C(O)-; (гетероарил)-C(O)- та (гетероциклоалкіл)-C(O)-, причому зазначені групи приєднуються до вихідної структури через карбонільну функціональну групу, та причому алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероциклоалкіл відповідають наведеному в даній заявці визначенню. Ацильні групи містять зазначену кількість атомів вуглецю, причому вуглець кетогрупи включений в пронумеровані атоми вуглецю. Наприклад, C2-ацильна група являє собою ацетильну групу формули CH3(C=O)-. [029] Термін "алкоксикарбоніл" відноситься до складно-ефірної групи формули (алкокси)(C=O)-, яка приєднується через вуглець карбонілу, причому алкоксигрупа містить зазначену кількість атомів вуглецю. Таким чином, C1-C6-алкоксикарбонільна група являє собою алкоксигрупу, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю та приєднану через свій атом кисню до карбонільного мостику. [030] Термін "аміно" відноситься до групи - NH2. [031] Термін "арил" включає: 5- та 6-членні карбоциклічні ароматичні кільця, наприклад, бензол; біциклічні системи кілець, у яких щонайменше одне кільце є карбоциклічним та ароматичним, наприклад, нафталін, індан та тетралін; та трициклічні системи кілець, у яких щонайменше одне кільце є карбоциклічним та ароматичним, наприклад, флуорен. Наприклад, арил включає 5- та 6-членні карбоциклічні ароматичні кільця, конденсовані з 5-7членним гетероциклоалкільним кільцем, що містить один або більше гетероатомів, вибраних з N, O та S. Для таких злитих, біциклічних систем кілець, де тільки одне з кілець являє собою карбоциклічне ароматичне кільце, точка приєднання може знаходитися на карбоциклічному ароматичному кільці або гетероциклоалкільному кільці. Двовалентні радикали, що утворені з похідних заміщеного бензолу та мають вільні валентності на атомах кільця, називаються заміщеними радикалами фенілену. Двовалентні радикали, утворені з одновалентних поліциклічних вуглеводневих радикалів, назви яких закінчуються на "-іл", в результаті видалення одного атому водню від атому вуглецю з вільною валентністю, названі шляхом додавання суфіксу "-іден" до назви відповідного одновалентного радикалу, наприклад, нафтильна група з двома точками приєднання називається "нафтиліденом". Однак термін "арил" не включає або не перекривається яким-небудь чином з терміном "гетероарил" згідно з наведеним нижче визначенням. Отже, якщо одне або більше карбоциклічних ароматичних кілець сконденсовані з гетероциклоалкільним ароматичним кільцем, утворена в результаті система кілець являє собою гетероарил, а не арил, згідно з наведеним в даній заявці визначенням. [032] Термін "арилокси" відноситься до групи – O - арил. [033] Термін "галоген" включає фтор, хлор, бром та йод, та термін "галогенований" означає 4 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фтористий, хлористий, бромистий та йодистий. [034] Термін "гетероарил" включає: 5-7-членні ароматичні моноциклічні кільця, що містять один або більше, наприклад, від 1 до 4, або Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу від 1 до 3, гетероатомів, вибраних з N, O та S, причому решта атомів кільця являють собою атоми вуглецю; та біциклічні гетероциклоалкільні кільця, що містять один або більше, наприклад, від 1 до 4, або Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу від 1 до 3, гетероатомів, вибраних з N, O та S, причому решта атомів кільця являють собою атоми вуглецю, та причому щонайменше один гетероатом присутній в ароматичному кільці. Наприклад, гетероарил включає 5-7-членне гетероциклоалкільне ароматичне кільце, конденсоване з 5-7-членним циклоалкільним кільцем. Для таких систем конденсованих біциклічних гетероарильних кілець, де тільки одне з кілець містить один або більше гетероатомів, точка приєднання може бути на гетероароматичному кільці або циклоалкільному кільці. Коли загальне число атомів S та O в гетероарильній групі перевищує 1, ці гетероатоми не є сусідніми. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу, загальне число атомів S та O в гетероарильній групі не перевищує 2. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу загальне число атомів S та O в ароматичному гетероциклі не перевищує 1. Приклади гетероарильних груп включають, не обмежуючись зазначеними, (при нумерації атомів від місця приєднання, що відповідає пріоритетному положенню 1) 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2,3піразиніл, 3,4-піразиніл, 2,4-піримідиніл, 3,5-піримідиніл, 2,3-піразолініл, 2,4-імідазолініл, ізоксазолініл, оксазолініл, тіазолініл, тиадіазолініл, тетразоліл, тієніл, бензотіофеніл, фураніл, бензофураніл, бензоімідазолініл, індолініл, піридизиніл, триазоліл, хінолініл, піразоліл та 5,6,7,8тетрагідроізохінолін. Бівалентні радикали, одержані з одновалентних гетероарильних радикалів, назви яких закінчуються на "-іл", в результаті видалення одного атому водню від атому з вільним валентним зв'язком, названі шляхом додавання суфіксу "-іден" до назви відповідного одновалентного радикалу, наприклад, піридильна група з двома точками приєднання називається піридиліден. Термін "гетероарил" не включає або не перекривається з терміном "арил" згідно з наведеним вище визначенням. [035] Заміщений гетероарил також включає системи кілець, що містять як замісник один або більше оксидних (-O-) замісників, таких як піридиніл-N-оксиди. [036] Термін "гетероарилокси" відноситься до групи -O-гетероарил. [037] Термін "гетероциклоалкіл" відноситься до єдиного аліфатичного кільця, що звичайно містить від 3 до 7 атомів в кільці, включаючи щонайменше 2 атоми вуглецю на додаток до 1-3 гетероатомів, незалежно вибраних з кисню, сірки та азоту, а також включаючи комбінації, що містять щонайменше один з вищезазначених гетероатомів. Підходящі гетероциклоалкільні групи включають, наприклад, (при нумерації атомів від точки приєднання, що відповідає пріоритетному положенню 1) 2-піролініл, 2,4-імідазолідиніл, 2,3-піразолідиніл, 2-піперидил, 3піперидил, 4-піперидил та 2,5-піперзиніл. Термін також включає морфолінільні групи, зокрема 2морфолініл та 3-морфолініл (при нумерації атомів від атому кисню, що відповідає пріоритетному положенню 1). Термін "заміщений гетероциклоалкіл" також включає системи кілець, що містять як замісник одну або більше оксогруп, такі як піперидиніл-N-оксид, морфолініл-N-оксид, 1-оксо-1-тіоморфолініл та 1,1-діоксо-1-тіоморфолініл. [038] Термін "гетероциклоалкілокси" відноситься до групи -O-гетероциклоалкіл. [039] Термін "нітро" відноситься до групи -NO2. [040] Термін "фосфоно" відноситься до групи -PO3H2. [041] Термін "тіокарбоніл" відноситься до групи -C(=O)SH. [042] Термін "необов'язково заміщений тіокарбоніл" включає наступні групи: C(=O)S-(необов'язково заміщений (C1-C6)алкіл), -C(=O)S-(необов'язково заміщений арил), C(=O)S-(необов'язково заміщений гетероарил) та -C(=O)S-(необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). [043] Термін "сульфаніл" включає наступні групи: -S-(необов'язково заміщений (C1C6)алкіл), -S-(необов'язково заміщений арил), -S-(необов'язково заміщений гетероарил) та -S-(необов'язково заміщений гетероциклоалкіл). Отже, термін "сульфаніл" відноситься до C1C6-алкілсульфанілу. [044] Термін "сульфініл" включає наступні групи: -S(O)-H, -S(O)-(необов'язково заміщений (C1-C6)алкіл), -S(O)-необов'язково заміщений арил), -S(O)-необов'язково заміщений гетероарил), -S(O)-(необов'язково заміщений гетероциклоалкіл) та -S(O)-(необов'язково заміщена аміно група). [045] Термін "сульфоніл" включає наступні групи: -S(O2)-H, -S(O2)-(необов'язково заміщений (C1-C6)алкіл), -S(O2)необов'язково заміщений арил), -S(O2)необов'язково заміщений 5 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероарил), -S(O2)необов'язково заміщений гетероциклоалкіл), -S(O2)необов'язково заміщений алкокси), -S(O2)необов'язково заміщений арилокси), -S(O2)необов'язково заміщений гетероарилокси), -S(O2)-(необов'язково заміщений гетероциклілокси) та -S(O2)-(необов'язково заміщена аміно група). [046] Термін "заміщений" при використанні в даній заявці означає, що будь-який один або більше атомів водню при позначеному атомі або групі заміщений замісником, вибраним з зазначеної групи, за умови, що нормальна валентність позначеного атому не перевищується. Якщо замісник являє собою оксогрупу (тобто =O), тоді заміщуються 2 водні при позначеному атомі. Комбінації замісників та/або перемінних допустимі тільки в тому випадку, якщо такі комбінації приводять до утворення стабільних сполук або цінних синтетичних проміжних сполук. Стабільна сполука або стабільна структура являє собою сполуку, яка є достатньо стійкою для її збереження в процесі виділення з реакційної суміші та наступного введення її у склад у вигляді агента, що має щонайменше практичне застосування. Якщо інше не оговорено, замісники вказуються в основній структурі. Наприклад, необхідно розуміти, що коли (циклоалкіл)алкіл згадується як можливий замісник, місце приєднання зазначеного заміснику до основної структури знаходиться в алкільній частині. [047] Термін "заміщений" при використанні по відношенню до алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклоалкілу та гетероарилу (включаючи піридинільну, піридазинільну, піразолільну, оксазолільну, піролільну, тіазолільну та імідазолільну групу, але не обмежуючись зазначеними), якщо інше спеціально не зазначено, відноситься відповідно до алкілу, циклоалкілу, арилу, гетероциклоалкілу та гетероарилу (включаючи піридинільну, піридазинільну, піразолільну, оксазолільну, піролільну, тіазолільну та імідазолільну групу, але не обмежуючись зазначеними), де один або більше (наприклад, до 5, наприклад, до 3) атомів водню заміщені групою, незалежно вибраною з: a b b R , OR , O(C1C2 алкіл)O (наприклад, метилендіокси-), SR , гуанідину, гуанідину, у якому один b c або більше атомів водню заміщені групою нижчого алкілу, NR R , галогену, ціано, оксо (як b b b c b a b c замісник для гетероциклоалкілу), нітро, COR , CO2R , CONR R , OCOR , OCO2R , OCONR R , c b c a c b c a a b c c a NR COR , NR CO2R , NR CONR R , SOR , SO2R , SO2NR R та NR SO2R , a де R вибраний з необов'язково заміщеного C1C6-алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу та необов'язково заміщеного гетероарилу; b R вибраний з H, необов'язково заміщеного C 1C6-алкілу, необов'язково заміщеного арилу та необов'язково заміщеного гетероарилу; та c R вибраний з водню та необов'язково заміщеного C1C4-алкілу; або b c R та R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють необов'язково заміщену гетероциклоалкільну групу; та де кожна необов'язково заміщена група є незаміщеною або незалежно містить один або більше, наприклад, один, два або три, замісники, незалежно вибрані з наступних: C 1C4-алкіл, C3C6-циклоалкіл, арил, гетероарил, арилC1C4-алкіл, гетероарилC1C4-алкіл, C1C4-галогеналкіл-, OC1C4-алкіл, OC1C4-алкілфеніл, -C1C4-алкілOH, -C1C4-алкілO-C1C4-алкіл, OC1C4-галогеналкіл, галоген, OH, NH2, C1C4-алкілNH2, N(C1C4-алкіл)(C1C4-алкіл), NH(C1C4-алкіл), N(C1C4-алкіл)(C1C4алкілфеніл), NH(C1C4-алкілфеніл), ціано, нітро, оксо (як замісник для гетероарилу), CO2H, C(O)OC1C4-алкіл, CON(C1C4-алкіл)(C1C4-алкіл), CONH(C1C4-алкіл), CONH2, NHC(O)(C1C4-алкіл), NHC(O)(феніл), N(C1C4-алкіл)C(O)(C1C4-алкіл), N(C1C4-алкіл)C(O)(феніл), C(O)C1C4-алкіл, C(O)C1C4-феніл, C(O)C1C4-галогеналкіл, OC(O)C1C4-алкіл, -SO2(C1C4-алкіл), -SO2(феніл), SO2(C1C4-галогеналкіл), -SO2NH2, SO2NH(C1C4-алкіл), SO2NH(феніл), -NHSO2(C1C4-алкіл), NHSO2(феніл) та NHSO2(C1C4-галогеналкіл). [048] Термін "заміщений ацил" відноситься до наступних груп: (заміщений алкіл)-C(O)-; (заміщений циклоалкіл)-C(O)-; (заміщений арил)-C(O)-; (заміщений гетероарил)-C(O)- та (заміщений гетероциклоалкіл)-C(O)-, причому зазначені групи приєднані до вихідної структури через карбонільну функціональну групу, та причому заміщений алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероциклоалкіл відповідає наведеному в даній заявці визначенню. [049] Термін "заміщений алкокси" відноситься до алкоксигрупи, у якій алкільна частина є заміщеною (тобто -O-(заміщеного алкілу)), де "заміщений алкіл" відповідає наведеному в даній заявці визначенню. [050] Термін "заміщений алкоксикарбоніл" відноситься до групи (заміщений алкіл)-O-C(O)-, причому зазначені групи приєднані до вихідної структури через карбонільну функціональну групу, та причому "заміщений алкіл" відповідає наведеному в даній заявці визначенню. [051] Термін "заміщена арилокси група" відноситься до арилокси групи, причому арильна складова являє собою заміщений (тобто -O-(заміщений арил)), причому "заміщений арил" 6 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 відповідає опису, наведеному в даній заявці. [052] Термін "заміщена гетероарилокси група" відноситься до гетероарилокси групи, гетероарильна частина якої є заміщеною (тобто являє собою -O-(заміщений гетероарил)), причому "заміщений гетероарил" відповідає наведеному в даній заявці визначенню. [053] Термін "заміщена циклоалкілокси група" відноситься до циклоалкілокси групи, циклоалкільна частина якої є заміщеною (тобто являє собою -O-(заміщений циклоалкіл)), причому "заміщений циклоалкіл" відповідає наведеному в даній заявці визначенню. [054] Термін "заміщена гетероциклоалкілокси група" відноситься до гетероциклоалкілокси групи, алкільна частина якої є заміщеною (тобто являє собою -O-(заміщений гетероциклоалкіл)), причому "заміщений гетероциклоалкіл" відповідає наведеному в даній заявці визначенню. [055] Термін "заміщена аміно група" відноситься до групи –NHRd або –NRdRd, де кожен Rd незалежно вибраний з гідрокси групи, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного ацилу, амінокарбонілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероциклоалкілу, алкоксикарбонілу, сульфінілу та сульфонілу, кожний з яких відповідає визначенню, наведеному в даній заявці, та за умови, що тільки один з Rd може являти собою гідроксил. Термін "заміщена аміно група" також відноситься до N-оксидних груп –NHRd та NRdRd, кожна з яких визначена вище. N-оксиди можуть бути отримані шляхом обробки відповідної аміногрупи, наприклад, пероксидом водню або м-хлорпероксибензойною кислотою. Спеціалістам в даній галузі техніки відомі умови реакції для проведення N-окислення. [056] Описані в даній заявці сполуки включають оптичні ізомери, рацемати та інші суміші зазначених сполук, але не обмежуються ними. У зазначених випадках окремі енантіомери або діастереомери, тобто оптично активні форми, можуть бути отримані шляхом асиметричного синтезу або шляхом розщеплення рацематів. Розщеплення рацематів може здійснюватися, наприклад, за допомогою стандартних методів, таких як кристалізація в присутності розщеплюючого агента або хроматографії з використанням, наприклад, колонки для хіральної високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ). Крім того, зазначені сполуки включають Z- та E- форми (або цис- та транс- форми) сполук з вуглець-вуглецевими подвійними зв'язками. У випадках, коли описані в даній заявці сполуки можуть існувати в різних таутомерних формах, зазначені хімічні сполуки включають всі таутомерні форми. Такі сполуки також включають кристалічні форми, включаючи поліморфи та клатрати. [057] Сполуки Формули I також включають кристалічні та аморфні форми зазначених сполук, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані поліморфи (включаючи ангідрати), конформаційні поліморфи та аморфні форми зазначених сполук, а також їх суміші. Терміни "кристалічна форма", "поліморф" та "нова форма" при використанні в даній заявці можуть бути взаємозамінними та включають всі кристалічні та аморфні форми сполуки, включаючи, наприклад, поліморфи, псевдополіморфи, сольвати, гідрати, несольватовані поліморфи (включаючи ангідрати), конформаційні поліморфи та аморфні форми, а також суміші зазначених сполук, за виключенням посилань на конкретну кристалічну або аморфну форму. Сполуки Формули I також включають фармацевтично прийнятні форми перерахованих сполук, включаючи хелати, нековалентні комплекси, пролікарські форми та їх суміші. [001] Сполуки формули I також включають різні збагачені ізотопом форми, наприклад, 2 3 11 13 14 сполуки, збагачені за вмістом H, H, C, C та/або C. Згідно з деякими варіантами реалізації сполуки є дейтерованими. Зазначені дейтеровані форми можуть бути отримані відповідно до способів, описаних у патентах США № 5846514 і 6334997. Як описано в патентах США № 5846514 і 6334997, дейтерування може приводити до підвищення ефективності і збільшення тривалості дії лікарських засобів. [002] Сполуки, що містять заміну дейтерієм, можуть бути синтезовані з використанням різних методів, наприклад, описаних у наступних джерелах: Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 110 pp. CAN 133:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediаtes, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS; і Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUS. [058] Хімічні сполуки включають (але не обмежуються зазначеними) сполуки, описані в даній заявці та всі їх фармацевтично прийнятні форми зазначених сполук. Отже, терміни "хімічна сполука" та "хімічні сполуки" також включають фармацевтично прийнятні солі. 7 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [059] "Фармацевтично прийнятні солі" включають (але не обмежуються зазначеними) солі, утворені з неорганічними кислотами, такі як гідрохлорат, фосфат, дифосфат, гідробромат, сульфат, сульфінат, нітрат та подібні солі; а також солі, утворені з органічною кислотою, такі як малат, малеат, фумарат, тартрат, сукцинат, цитрат, ацетат, лактат, метансульфонат, п-толуолсульфонат, 2-гідроксиетилсульфонат, бензоат, саліцилат, стеарат та алканоат, такий як ацетат, HOOC-(CH2)n-COOH, де n дорівнює 0-4, та подібні солі. Аналогічно, фармацевтично прийнятні катіони включають (але не обмежуються зазначеними) натрій, калій, кальцій, алюміній, літій та амоній. [060] Крім того, у тих випадках, коли сполуки, описані в даній заявці, являють собою сіль приєднання кислоти, вільна основа може бути отримана шляхом олужнення розчину кислої солі. Навпаки, якщо продукт являє собою вільну основу, сіль приєднання, зокрема, фармацевтично прийнятна сіль приєднання, може бути отримана шляхом розчинення вільної основи в підходящому органічному розчиннику та обробки розчину кислотою у відповідності зі стандартними способами одержання солей приєднання кислоти з основних сполук. Фахівцям у даній галузі відомі різні синтетичні методи, які можуть використовуватися для одержання нетоксичних фармацевтично прийнятних солей приєднання. [061] Як відзначено вище, сполуки Формули I також включають проліки. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу "проліки", описані в даній заявці, включають будь-яку сполуку, яка перетворюється в сполуку Формули I при введенні пацієнту, наприклад, у результаті метаболічних процесів. Приклади проліків включають похідні функціональних груп, наприклад, груп карбонової кислоти, у сполуках формули I. Типові проліки, що є похідними по карбоксильній групіи, включають (але не обмежуються зазначеними) складні ефіри карбонових кислот, такі як алкілові ефіри, гідроксиалкілові ефіри, арилалкілові ефіри та арилоксиалкілові ефіри. [062] "Сольват" утворюється в результаті взаємодії розчинника та сполуки. Термін "сполука" включає сольвати сполук. Подібним чином, термін "солі" включає сольвати солей. Підходящі сольвати являють собою фармацевтично прийнятні сольвати, такі як гідрати, включаючи моногідрати та напівгідрати. [063] "Хелат" утворюється в результаті взаємодії сполуки з іонами металу за двома (або більше) точками. Термін "сполука" включає хелати сполук. Подібним чином, термін "солі" включає хелати солей. [064] "Нековалентний комплекс" утворюється в результаті взаємодії сполуки і іншої молекули, причому ковалентний зв'язок між сполукою та зазначеною молекулою не формується. Наприклад, комплексоутворення може бути реалізоване за рахунок ван-дерваальсової взаємодії, водневих зв'язків та електростатичних взаємодій (які також називають іонним зв'язком). Зазначені нековалентні комплекси включені в термін "сполука". [065] Термін "водневий зв'язок" відноситься до форми зв'язку між електронегативним атомом (також відомим як акцептор водневого зв'язку) та атомом водню, пов'язаним з іншим, відносно електронегативним атомом (також відомим як донор водневого зв'язку). Підходящі донори та акцептори водневого зв'язку добре відомі в області медичної хімії (G.C. Pimentel and A.L. Mcclellan, The Hydrogen Bond, Freeman, San Francisco, 1960; R. Taylor and O. Kennard, "Hydrogen Bond Geometry in Organic Crystals", Accounts of Chemical Research, 17, pp. 320-326 (1984)). [066] "Акцептор водневого зв'язку" відноситься до групи, що включає кисень або азот, зокрема кисень або азот, який є sp2–гібридизованим, кисень простого ефіру або кисень сульфоксиду або N- оксиду. [067] Термін "донор водневого зв'язку" відноситься до кисню, азоту або вуглецю в гетероароматичному кільці, яке пов'язане з групою, що містить водень, що включає атом азоту в кільці, або гетероарильною групою, яка містить атом азоту в кільці. [068] Використовувані в даній заявці терміни "група", "радикал" або "фрагмент" є синонімами та призначені для зазначення функціональних груп або фрагментів молекул, здатних приєднуватися до зв'язку або до інших фрагментів молекул. [069] Термін "активний агент" використовується для позначення хімічної сполуки, яка проявляє біологічну активність. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу "активний агент" являє собою сполуку, що має фармацевтичну корисність. Наприклад, активний агент може являти собою протираковий терапевтичний засіб. [070] Термін "терапевтично ефективна кількість" при використанні у відношенні описаної в даній заявці хімічної сполуки означає кількість, достатню для забезпечення терапевтичного сприятливого ефекту, такого як послаблення симптомів, уповільнення прогресування захворювання або попередження розвитку захворювання при введенні пацієнту, що являє 8 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 собою людину або, що являє собою не людину, наприклад, терапевтично ефективна кількість може являти собою кількість, достатню для послаблення симптомів захворювання, чутливого до пригнічення активності Syk-. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу терапевтично ефективна кількість являє собою кількість, достатню для ослаблення симптомів раку, симптомів алергійного захворювання, симптомів аутоімунного та/або запального захворювання або симптомів гострої запальної реакції. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу терапевтично ефективна кількість, являє собою кількість, достатню для зниження кількості, що піддається визначенню, ракових клітин в організмі, зниження, що піддається визначенню або зупинки росту ракової пухлини. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу терапевтично ефективна кількість, являє собою кількість, достатню для зменшення ракової пухлини. У деяких випадках у пацієнта, що страждає від раку, можуть не виявлятися симптоми захворювання. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу терапевтично ефективна кількість хімічної сполуки, являє собою кількість, достатню для попередження значного підвищення або для значного зниження кількості, що піддаються визначенню ракових клітин або маркерів раку в крові, сироватці або тканинах пацієнта. Відповідно до деяких варіантів реалізації, терапевтично ефективна кількість може також являти собою кількість, достатню при введенні пацієнту для уповільнення прогресування захворювання, що піддається визначенню, або попередження прояву симптомів алергійного захворювання та/або аутоімунного та/або запального захворювання та/або гострої запальної реакції у пацієнта, що одержує лікування зазначеною хімічною сполукою. Відповідно до деяких варіантів реалізації, терапевтично ефективна кількість може також являти собою кількість, достатню для зниження, що піддається визначенню, кількості маркерного білку або типу клітин у крові або сироватці пацієнта. Наприклад, відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу терапевтично ефективна кількість являє собою кількість хімічної сполуки, описаної в даній заявці, достатню для значного зниження активності B-клітин. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу терапевтично ефективна кількість являє собою кількість хімічної сполуки, описаної в даній заявці, достатню для значного зниження кількості B-клітин. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу терапевтично ефективна кількість являє собою кількість хімічної сполуки, описаної в даній заявці, достатню для зниження рівня антитіл проти ацетилхолінових рецепторів у крові пацієнта, що страждає від міастенії гравіс. [071] Термін "пригнічення" відноситься до значного зниження початкового рівня біологічної активності або процесу. "Пригнічення активності Syk" відноситься до безпосереднього або опосередкованого зниження активності Syk у відповідь на присутність щонайменше однієї описаної в даній заявці хімічної сполуки в порівнянні з активністю Syk за відсутності зазначеної щонайменше однієї хімічної сполуки. Зниження активності може відбуватися в результаті безпосередньої взаємодії сполуки з Syk або в результаті взаємодії, описаної в даній заявці хімічної сполуки (сполук) з одним або більше іншими факторами, які у свою чергу впливають на активність Syk. Наприклад, наявність зазначеної хімічної сполуки (сполук) може знижувати активність Syk шляхом безпосереднього зв'язування з Syk, шляхом стимуляції (безпосередньої або опосередкованої) іншого фактора для зниження активності Syk або шляхом зниження (безпосередньо або опосередковано) кількості Syk, присутньої в клітині або організмі. [072] Пригнічення активності Syk також відноситься до пригнічення, яке піддається визначенню, активності Syk в стандартному біохімічному аналізі активності Syk, такому як аналіз гідролізу АТФ, описаний нижче. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука, описана в даній заявці, має значення IC50, менше або рівне 1 мікромолю. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука має значення IC50, менше або рівне менше ніж 100 наномолям. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука має значення IC50, менше або рівне 10 наномолям. [073] Термін "пригнічення активності B-клітин" відноситься до безпосереднього або опосередкованого зниженню активності B-клітин у відповідь на присутність щонайменше однієї хімічної сполуки, описаної в даній заявці, у порівнянні з активністю B-клітин за відсутності зазначеної щонайменше однієї хімічної сполуки. Зниження активності може відбуватися в результаті безпосередньої взаємодії сполуки з Syk або з одним або більше іншими факторами, які у свою чергу впливають на активність B-клітин. [074] Пригнічення активності B-клітин також відноситься до пригнічення, що піддається визначенню, експресії CD86 у стандартом аналізі, такому як аналіз, описаний нижче. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука, описана в даній заявці, має значення IC50, менше або рівне 10 мікромолям. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука має значення IC50, менше або рівне менше ніж 1 мікромолю. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука має значення IC50, менше або рівне 500 9 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 наномолям. [075] Термін "активність B-клітин" також включає активацію, перерозподіл, реорганізацію або кеппінг одного або більше з різних мембранних рецепторів B-клітин або мембран-зв'язаних імуноглобулінів, наприклад, імуноглобулінів IgM, IgG та IgD. Більшість B-клітин також містить мембранний рецептор для Fc-фрагменту IgG у вигляді комплексів антиген-антитіло або агрегованого IgG. B-клітини також містять мембранні рецептори для активованих компонентів комплементу, наприклад, C3b, C3d, C4 та Clq. Ці різні мембранні рецептори та мембраннозв'язані імуноглобуліни мають мембранну рухливість, та можливо їх перерозподіл та кепінг, який може ініціювати передачу сигналу. [076] Активність B-клітин також стосується синтезу або одержання антитіл, або імуноглобулінів. Імуноглобуліни синтезуються групами B-клітин та мають спільні структурні особливості та однакові структурні одиниці. П'ять класів імуноглобулінів, тобто IgG, IgA, IgM, IgD, та IgE, розпізнаються на основі структурних відмінностей їх важких ланцюгів, включаючи амінокислотну послідовність та довжину поліпептидного ланцюга. Антитіла до конкретного антигену можуть відноситися до всіх або деяких класів імуноглобулінів, або ж можуть обмежуватися єдиним класом або підкласом імуноглобулінів. Аутоантитіла, або аутоімунні антитіла, також можуть належати до одного або декількох класів імуноглобулінів. Наприклад, ревматоїдні фактори (антитіла до IgG) найбільш часто визначаються як імуноглобуліни IgM, але можуть також являти собою IgG або IgA. [077] Крім того, активність B-клітин також відноситься до ряду подій, що приводять до клональної експансії B-клітин (проліферації) з B-лімфоцитів-попередників та диференціонування в синтезуючі антитіла плазматичні клітини, яка відбувається при зв'язуванні антигену та надходженні цитокінових сигналів від інших клітин. [078] "Пригнічення проліферації B-клітин" відноситься до пригнічення проліферації аномальних B-клітин, таких як ракові B-клітини, наприклад, B-клітинної лімфоми, та/або пригнічення нормальних здоровіших B-клітин. Термін "пригнічення проліферації B-клітин" відноситься до будь-якого значного зниженню кількості B-клітин, або in vitro, або in vivo. Таким чином, пригнічення проліферації B-клітин in vitro являє собою будь-яке значне зниження кількості B-клітин in vitro у зразку, що зазнав взаємодії щонайменше з однією хімічною сполукою, описаною в даній заявці, у порівнянні з еквівалентним зразком, що не зазнав взаємодії з зазначеною хімічною сполукою (сполуками). [079] Пригнічення проліферації B-клітин також відноситься до пригнічення, що піддається визначенню, проліферації B-клітин у стандартному аналізі проліферації B-клітин, заснованому на включенні тимідину, такому як аналіз, описаний у даній заявці. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука характеризується значенням IC50, меншим або рівним 10 мікромолям. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука характеризується значенням IC50, меншим або рівним менше ніж 1 мікромолю. Відповідно до деяких варіантів реалізації винаходу хімічна сполука характеризується значенням IC50, меншим або рівним 500 наномолям. [080] Термін "алергія" або "алергійне захворювання" відноситься до надбаної гіперчутливості до речовини (алергену). Алергійні захворювання включають екзему, алергічний ринітабо нежить, сінну лихоманку, бронхіальну астму, алергійний висип (кропивницю) та харчові алергії та інші атопічні стани. [081] Термін "астма" стосується розладу дихальної системи, що характеризується запаленням, звуженням повітряних шляхів та підвищенням реактивності повітряних шляхів при взаємодії з вдихуваними агентами. Астма часто, хоча і не обов'язково, пов'язана з атопічними або алергійними симптомами. [082] Термін "значний" мають на увазі будь-яку зміну, що піддається виявленню, яка є статистично достовірною у стандартному параметричному тесті статистичної вірогідності, такому як критерій Ст'юдента, де p 100 %) у вигляді неочищеної твердої речовини брудно-білого кольору, яку застосовували без додаткового очищення: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 8,91 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 4,58 (m, 1H), 1,42 (d, J=6,6 Гц, 6H), [0134] Одержання 1-ізопропіл-1H-піразол-4-аміну (2) Суспензію неочищеного 1-ізопропіл-4нітро-1H-піразолу (1) (1,23 г), описаного вище, в етанолі (50 мл) обробляли 10 % паладієм на вугіллі (400 мг, 50 % води за масою) та перемішували в атмосфері водню (35 фунтів на кв. дюйм (241 кПа)) при кімнатній температурі впродовж 1 години. Після цього реакційну суміш фільтрували через діатомову землю та фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 1-ізопропіл-1H-піразол-4-аміну (2) (1,15 г) у вигляді неочищеної твердої речовини брудно-білого кольору, яку застосовували без додаткового очищення: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСОd6) δ 7,02 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 4,26 (m, 1H), 3,72 (bs, 2H), 1,42 (d, J=6,6 Гц, 6H). [0135] Одержання 6,8-дибромімідазо[1,2-a]піразину (3) В чотиригорлу круглодонну колбу ємністю 1 л, оснащену температурним датчиком, механічною мішалкою та зворотнім холодильником, загружали 2-бром-1,1-діетоксиетан (68,1 г, 346 ммоль) та 48 % водний бромводень (11,3 мл, 99,2 ммоль) та перемішували реакційну суміш зі зворотнім холодильником впродовж 2 годин. Отриману в результаті суміш залишали охолоджуватись до 19 UA 110601 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 температури 40 °C та додавали твердий бікарбонат натрію (8,50 г, 101 ммоль) невеликими порціями до тих пор, поки не спостерігалося припинення газоутворення. Запобіжні заходи: початкове додавання бікарбонату натрію до теплого розчину приводило до інтенсивного газоутворення (піноутворення). Отриману в результаті суспензію фільтрували в чотиригорлу круглодонну колбу ємністю 1 літр та промивали відфільтрований осад етанолом (200 мл). Колбу забезпечували температурним датчиком, механічною мішалкою та зворотнім холодильником. 3,5-Дибромпіразин-2-амін (50,0 г, 198 ммоль) додавали та реакційну суміш нагрівали зі зворотнім холодильником при інтенсивному перемішуванні впродовж 16 год. Після цього суспензію охолоджували до 0 °C та фільтрували. Відфільтрований осад промивали холодним етанолом (50 мл), сушили у вакуумі та додавали в тригорлу круглодонну колбу на 1 л, оснащену механічною мішалкою. Додавали воду (200 мл) та після інтенсивного перемішування суспензію обробляли порціями твердого карбонату калію (27,4 г, 198 ммоль). Запобіжні заходи:при додаванні карбонату калію спостерігалось газоутворення. Після перемішування впродовж 30 хв. отриманий в результаті осад виділяли шляхом фільтрування та відфільтрований осад промивали водою (100 мл) з наступним промиванням етанолом (50 мл). Відфільтрований осад сушили при температурі 50 °C до постійної маси у вакуумі з одержанням 6,8-дибромімідазо[1,2a]піразину (3) (52,0 г, 94 %) у вигляді твердої речовини світло-жовтого кольору: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 9,02 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,90 (s, 1H). [0136] Одержання 6-бром-N-(1-ізопропіл-1H-піразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-аміну (4) Суміш неочищеного 1-ізопропіл-1H-піразол-4-аміну (2) (1,00 г) відповідно до наведеного вище опису, 6,8-дибромімідазо[1,2-a]піразину (3) (750 мг, 2,71 ммоль) та N, N-диізопропілетиламіну (526 мг, 4,16 ммоль) в ДМФА (20 мл) перемішували при температурі 100 °C впродовж 3 годин. Після цього реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та виливали в льодяну воду (200 мл). Отриману в результаті суспензію фільтрували та відфільтрований осад сушили до одержання постійної маси у вакуумі з одержанням неочищеного 6-бром-N-(1-ізопропіл-1Hпіразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-аміну (4) (1,26 г) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору, яку використовували без додаткового очищення: 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 10,26 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,49 (m, 1H), 1,40 (d, 6H); ІЕР МС m/z 323,3 [M+H]+. [0137] Одержання 6-(1H-індазол-6-іл)-N-(1-ізопропіл-1H-піразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піразин-8аміну (5) Суміш неочищеного 6-бром-N-(1-ізопропіл-1H-піразол-4-іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-аміну (4) (195 мг) відповідно до наведеного вище опису та 1H-індазол-6-ілборонової кислоти (159 мг, 0,650 ммоль) в 1M водному розчині карбонату натрію (1,3 мл) та 1,4-діоксану (3,5 мл) барботували азотом при перемішуванні впродовж 5 хв. потім додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (69 мг, 0,060 ммоль) та отриману в результаті суміш нагрівали при впливі мікрохвильового опромінення при 135 °C впродовж 30 хв… Після цього реакційну суміш розбавляли метиленхлоридом (30 мл) та водою (20 мл) та фільтрували через діатомову землю. Шари фільтрату розділяли та водну фазу екстрагували сумішшю метиленхлорид/метанол у співвідношенні 9:1 (100 мл). Об'єднані органічні шари концентрували при зниженому тиску та отриманий в результаті осад очищали за допомогою хроматографії (силікагель, градієнт: метиленхлорид - 8:2 метиленхлорид/метанол), потім розтирали с ацетонітрилом з одержанням 6-(1H-індазол-6-іл)-N-(1-ізопропіл-1H-піразол-4-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-аміну (5) (85 мг, 35 %) у вигляді твердої речовини жовтого кольору: Т.пл. >250 °C; 1H ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 13,23 (s, 1H), 9,95 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,97 (d, J=1,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=8,7 Гц, 1H), 7,75 (dd, J=8,7, 1,2 Гц, 1H), 7,62 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 1,47 (d, J=6,6 Гц, 6H); ІЕР МС m/z 359,4 [M+H]+; ВЕРХ, 5,37 хв., >99 % (ППК). Приклад 2 [0138] Наступні сполуки очищали у відповідності з методиками, описаними вище. Фахівцям в галузі органічного синтезу будуть очевидні необхідні модифікації умов реакцій або матеріалів для одержання бажаної сполуки. [0139] Дані МС відповідно до даного прикладу були отримані в такий спосіб: Умови проведення МС: МС з іонізацією електророзпиленням проводили на масспектрометрі MICROMASS LCT, оснащеному джерелом LockSpray для точних вимірів маси. Спектри одержували в режимі визначення позитивних іонів з діапазоном мас 100-1000 Да при частоті збору даних 1 спектр/0,9 сек. з інтервалом між сканами, рівним 0,1 сек. Прилад налаштовували на роздільну здатність 5000 (спектральна ширина, FWHM). Кожний 5-й скан був зроблений при стандартному положенні джерела Lockspray. Лейциненкефалін (556,2771 + [M+H] ) використовували як стандарт, або масу захоплення. 60 20 UA 110601 C2 Структура Назва [M+H] + N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1H-1,3-бензодіазол-6амін N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1H-індазол-6-амін 367,3 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1-метил-1H-1,3бензодіазол-6-амін 381,3 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1,3-бензоксазол-6-амін 368,3 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1,3-бензоксазол-5-амін 368,3 5-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]аміно}піридин-2-ол 21 367,3 344,3 UA 110601 C2 Структура Назва [M+H] + N-{імідазо[1,2-a]піридин-6-іл}-6-(1Hіндазол-6-іл)імідазо[1,2-a]піразин-8амін N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1H-індазол-5-амін 367,3 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1H-індол-6-амін 366,3 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1H-індол-5-амін 366,3 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1,3-бензотіазол-6-амін 384,3 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1,3-бензотіазол-5-амін 22 367,3 384,3 UA 110601 C2 Структура Назва [M+H] + N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-2-метоксипіридин-4амін 358,3 6-[8-(1H-1,3-бензодіазол-5іламіно)імідазо[1,2-a]піразин-6-іл]-3,4дигідро-2H-1,4-бензоксазин-3-он 398,1 2-(4-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]аміно}-1H-піразол-1іл)етан-1-ол 361,4 3-(4-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]аміно}-1H-піразол-1іл)пропан-1-ол 375,2 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1-(2-метоксиетил)-1Hпіразол-4-амін 375,4 1-етил-N-[6-(1H-індазол-6іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-1Hпіразол-4-амін 23 345 UA 110601 C2 Структура + Назва [M+H] N-[6-(1,3-бензоксазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1H-1,3-бензодіазол-6амін 368,2 N-[6-(1H-1,3-бензодіазол-6іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-1Hіндазол-6-амін 367,1 N-[6-(1-метил-1H-індазол-5іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-1Hіндазол-5-амін 381,3 N-[6-(3,4-дигідро-2H-1,4-бензоксазин6-іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-1Hіндазол-6-амін 384,3 N-[6-(3-амінохінолін-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1,3-бензотіазол-5-амін 410,3 6-{8-[(2-метоксипіридин-4іл)аміно]імідазо[1,2-a]піразин-6-іл}-3,4- 389,7 дигідро-2H-1,4-бензоксазин-3-он 24 UA 110601 C2 Структура Назва [M+H] + N-[6-(2,3-дигідро-1H-індол-6іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-2метоксипіридин-4-амін N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-1-(пропан-2-іл)-1Hпіразол-4-амін 359,4 1-метил-N-[6-(1-метил-1H-індазол-6іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-1H-1,3бензодіазол-6-амін 395,1 3-циклопропіл-N-[6-(1H-індазол-6іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-1Hпіразол-5-амін 356,4 N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-6-(морфолін-4іл)піридин-3-амін 413,2 N-[6-(2,3-диметил-2H-індазол-6іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]-6(морфолін-4-іл)піридин-3-амін 25 359,3 441,2 UA 110601 C2 Структура + Назва [M+H] 5-N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-2-N-(2-метоксиетил)-2N-метилпіридин-2,5-діамін 415,6 1-[(6-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піридин-8-іл]аміно}піридин-3-іл)окси]- 415,6 2-метилпропан-2-ол 7-(8-{[1-(2-гідроксиетил)-1H-піразол-4іл]аміно}імідазо[1,2-a]піразин-6-іл)-1H, 393,2 2H, 3H-піридо[2,3-b][1,4]оксазин-2-он 2-(4-{[6-(3,4-дигідро-2H-1,4бензоксазин-7-іл)імідазо[1,2-a]піразин- 378,6 8-іл]аміно}-1H-піразол-1-іл)етан-1-ол 6-(8-{[1-(2-гідроксиетил)-1H-піразол-4іл]аміно}імідазо[1,2-a]піразин-6-іл)-3,4- 392,4 дигідро-2H-1,4-бензоксазин-3-он 2-(4-{[6-(1,3-бензотіазол-5іл)імідазо[1,2-a]піразин-8-іл]аміно}-1H- 378,5 піразол-1-іл)етан-1-ол 26 UA 110601 C2 Структура Назва [M+H] + N-[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]-6-(2метоксиетокси)піридин-3-амін 402,4 6-(8-{[6-(морфолін-4-іл)піридин-3іл]аміно}імідазо[1,2-a]піразин-6іл)хінaзолін-2-амін 440,3 2-(4-{[6-(3,4-дигідро-2H-1,4бензоксазин-6-іл)імідазо[1,2-a]піразин- 378,6 8-іл]аміно}-1H-піразол-1-іл)етан-1-ол 6-[2-(диметиламіно)етокси]-N-[6-(1Hіндазол-6-іл)імідазо[1,2-a]піразин-8іл]піридин-3-амін 1-(6-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піридин-8-іл]аміно}піридин-3-іл)-3метилазетидин-3-ол 412,4 2-[(5-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]аміно}-піридин-2іл)окси]етан-1-ол 27 415,4 388,5 UA 110601 C2 Структура Назва [M+H] + 3,3-диметил-6-(8-{[6-(морфолін-4іл)піридин-3-іл]аміно}імідазо[1,2456,4 a]піразин-6-іл)-2,3-дигідро-1H-індол-2он 1-(5-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]аміно}піридин-2-іл)-3метилазетидин-3-ол 413,4 1-(6-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піридин-8-іл]аміно}піридин-3іл)азетидин-3-ол 398,1 2-(5-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]аміно}піридин-2-іл)-2метилпропан-1-ол 400,2 1-[(5-{[6-(1H-індазол-6-іл)імідазо[1,2a]піразин-8-іл]аміно}піридин-2-іл)окси]- 416,7 2-метилпропан-2-ол 28