Спосіб одержання противірусних сполук

Реферат: Дане розкриття стосується: (а) способів одержання сполуки і її солей, які, крім іншого, застосовні для інгібування вірусу гепатиту С (ВГС), (b) проміжних сполук, застосовних для одержання даної сполуки і солей, (с) фармацевтичних композицій, що містять дану сполуку або солі, і (d) способів застосування подібних композицій. UA 115025 C2 (12) UA 115025 C2 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресне посилання на споріднені заявки У даній заявці заявлений пріоритет відносно попередньої заявки США № 61/444475, поданої 18 лютого 2011, і попередньої заявки США № 61/365293, поданої 16 липня 2010, повний зміст яких включений в даний опис посиланням у всій повноті. Галузь техніки, до якої належить винахід Дане розкриття направлене на: (а) способи одержання сполуки і її солей, які, крім іншого, застосовні для інгібування вірусу гепатиту С (ВГС), (b) проміжні сполуки, застосовні для одержання даної сполуки і солей, (с) фармацевтичні композиції, які містять дану сполуку або солі, і (d) способи застосування подібних композицій. Рівень техніки Гепатит С являє собою інфекційне, вірусне захворювання, що передається з кров'ю, яке викликається гепатотропним вірусом, званим ВГС. На даний час відомо щонайменше шість різних генотипів ВГС (з декількома підтипами в кожному генотипі). У Північній Америці переважає генотип ВГС 1а, за яким ідуть генотипи ВГС 1b, 2a, 2b і 3а. У Сполучених Штатах найбільш поширені 1, 2 і 3 генотипи ВГС, при цьому приблизно 80 % пацієнтів з гепатитом С страждають ВГС 1 генотипу. У Європі переважає генотип ВГС 1b, за яким ідуть генотипи ВГС 2a, 2b, 2с і 3а. Генотипи ВГС 4 і 5 виявлені практично виключно в Африці. Як обговорюється далі, генотип ВГС пацієнта клінічно важливий при визначенні можливої реакції пацієнта на терапевтичне лікування і необхідну тривалість подібного лікування. Інфекційне захворювання ВГС може привести до запалення печінки (гепатит), яке часто протікає безсимптомно, але подальший хронічний гепатит може привести до цирозу печінки (фіброзу печінки), раку печінки і/або печінкової недостатності. За оцінками Всесвітньої Організації Охорони здоров'я, близько 170 мільйонів чоловік по всьому світу хронічно інфіковані ВГС, і приблизно від трьох приблизно до чотирьох мільйонів чоловік знову інфікуються в світовому масштабі кожного року. За Інформацією Центру контролю і попередження захворювань, близько чотирьох мільйонів чоловік в Сполучених Штатах інфіковані ВГС. Звичайною є супутня інфекція вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), і процентна частка інфекції ВГС серед ВІЛ-позитивного населення вище. Існує невеликий шанс позбутися вірусу мимовільно, але більшість пацієнтів з хронічним гепатитом С не позбудуться нього без лікування. Показання до лікування звичайно включає встановлену інфекцію ВГС і стійкі тести на аномальну функцію печінки. Є два режими лікування, які, в основному, використовують для лікування гепатиту С: монотерапія (з використанням інтерферонового агента або "звичайного", або пегильованого інтерферону тривалої дії) або комбінована терапія (з використанням інтерферонового агента і рибавірину). Інтерферон, який вводять в кровотік, діє, посилюючи імунну відповідь відносно ВГС, а рибавірин, який приймають перорально, передбачувано, діє, запобігаючи реплікації ВГС. Рибавірин, що приймається окремо, неефективно пригнічує рівень ВГС, а комбінація інтерферон/рибавірин більш ефективна, ніж один інтерферон. Звичайно гепатит С лікують комбінацією пегильованого інтерферону альфа і рибавірину протягом від 24 до 48 тижнів залежно від генотипу ВГС. Мета лікування полягає в стійкій вірусологічний відповіді, що означає, що ВГС не визначається в крові після закінчення терапевтичного лікування. Після лікування комбінацією пегильованого інтерферону альфа і рибавірину, стійкі показники ефективності лікування (стійка вірусологічний відповідь), що складають близько 75 % або вище, мають місце у людей з 2 і 3 генотипами ВГС через 24 тижні лікування, близько 50 % у людей з 1 генотипом ВГС через 48 тижнів лікування і близько 65 % у людей з 4 генотипом ВГС через 48 тижнів лікування. Лікування може бути фізично важким, особливо для тих, у кого є попередній досвід лікарської або алкогольної залежності, оскільки і у інтерферону, і у рибавірину є численні побічні ефекти. Звичайні побічні ефекти, пов'язані з інтерфероном, включають симптоми грипоподібної хвороби, надмірну стомлюваність, нудоту, втрату апетиту, проблеми з щитовидною залозою, високий рівень цукру в крові, випадіння волосся і шкірні реакції в місці ін'єкції. Можливі серйозні побічні ефекти, пов'язані з інтерфероном, включають психози (наприклад, суїцидальна поведінка), проблеми з серцем (наприклад, серцевий напад, низький тиск крові), ураження інших внутрішніх органів, проблеми з кров'ю (наприклад, кількість формених елементів крові падає до небезпечно низького рівня) і нове або погіршання вже наявного аутоімунного захворювання (наприклад, ревматоїдний артрит). Пов'язані з рибавірином побічні ефекти включають анемію, стомлюваність, дратівливість, висипання, сухість в носі, синусит і кашель. Крім того, рибавірин здатний викликати вади розвитку, так що в процесі лікування і протягом шести місяців після нього треба виключити вагітність у пацієнтів жіночої статі і у жінок партнерів пацієнтів чоловічої статі. 1 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Деякі пацієнти не завершують лікування через серйозні побічні ефекти, описані вище, у інших пацієнтів (нон-респондерів) продовжують зберігатися визначувані рівні ВГС, незважаючи на лікування, а ще одні пацієнти (релапсери), мабуть, позбуваються вірусу під час терапевтичного лікування, але вірус повертається через деякий час після закінчення режиму лікування. Таким чином, зберігається потреба в альтернативних композиціях і способах лікування (застосовуваних або в поєднанні, або замість інтерферонового агента і/або рибавірину) для попередження розвитку ураження печінки від гепатиту С. В даному розкритті надані способи одержання однієї з таких сполук - N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-нафталін-2-іл)метансульфонаміду (сполука (А)) і його солей. Короткий опис винаходу Дане розкриття направлене на спосіб одержання N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафталін-2-іл)метансульфонаміду (сполука (А)) або його солі, який включає сульфонамідування сульфонату (сполука (5)). Дане розкриття направлене також на сполуку (А) і її солі, одержані описаним вище способом. Дане розкриття направлене також на сполуку (А) і її калієву або натрієву сіль, одержану описаним вище способом. Дане розкриття направлене також на спосіб одержання сполуки (5). Дане розкриття направлене також на сполуку (4). Дане розкриття направлене також на різні проміжні сполуки, застосовні для одержання сполуки (4), а також на способи одержання цих проміжних сполук. Дане розкриття направлене також на композиції (включаючи фармацевтичні композиції), що містять сполуку (А) або її солі, одержані описаними вище способами. Необов'язково, дані композиції можуть включати один або більше додаткових терапевтичних агентів. Дане розкриття направлене також на способи застосування описаних вище сполук і композицій, наприклад, для інгібування реплікації вірусу рибонуклеїнової кислоти (РНК) (включаючи ВГС) або лікування захворювання, від якого можна вилікувати шляхом інгібування РНК-полімерази ВГС (включаючи гепатит С). Наступні переваги даного розкриття будуть ясні фахівцю в даній галузі техніки. Докладний опис винаходу Даний докладний опис призначений лише для ознайомлення інших фахівців в даній галузі з розкриттям, його принципами і його практичним застосуванням, для того, щоб інші фахівці в даній галузі могли пристосувати і застосувати це розкриття в його численних видах, оскільки вони можуть найкращим чином бути придатні до вимог конкретного застосування. А. Спосіб одержання N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2метоксифеніл)нафталін-2-іл)метансульфонаміду (сполука I) і відповідної солі Як обговорювалося вище, дане розкриття частково направлене на спосіб одержання N-(6-(3трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафталін-2іл)метансульфонаміду (сполука (А)) або його солі. Сіль сполуки (А) може являти собою калієву сіль, натрієву сіль або будь-яку іншу придатну сіль. У варіантах здійснення сіль сполуки (А) являє собою калієву сіль. У варіантах здійснення сіль сполуки (А) являє собою натрієву сіль. 1a Даний спосіб включає сульфонамідування сполуки (5), в якій R являє собою арил, такий як птоліл або феніл, метил, етил, трифторметил, перфторбутил, або ізомери перфторбутилу і інших вищих і нижчих гомологів, таких як перфторпентил, перфторгексил і перфтороктил, але не обмежуючись ними: . У одному з варіантів здійснення спосіб включає сульфонамідування 6-(3-трет-бутил-5-(2,4діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)-нафталін-2-ілу 1,1,2,2,3,3,4,4,4нонафторбутан-1-сульфонату (сполука (5а)): 2 UA 115025 C2 . Сполуку (5) можна сульфонамідувати з використанням попередника каталізатора на основі перехідного металу і ліганду.У варіантах здійснення, ліганд має структуру, відповідну структурі формули (I) 5 , в якій Х являє собою фосфоровмісний гетероцикл. 1 2 1 2 Кожний з Ar і Ar незалежно являє собою арил або гетероарил. Приклади групи Ar -Ar наведені в формулах (I-1)-(I-42): 3 UA 115025 C2 , , 4 , UA 115025 C2 5 UA 115025 C2 6 UA 115025 C2 5 10 15 20 де Х являє собою фосфін; 1 2 3 4 1 V , V , V і V незалежно вибирають з CR або N; 5 6 7 8 2 V , V , V і V незалежно вибирають з CR або N; 1 2 3 1 1 W , W і W незалежно вибирають з CR , NR , N або О; 4 W являє собою С або N; 5 W являє собою С або N; 6 7 8 9 2 2 W , W , W і W незалежно вибирають з CR , NR , N або О; а цикл С, при кожній появі, незалежно конденсований з арилом або конденсований з 1 2 гетероарилом, не заміщений або заміщений R і R , відповідно, будь-яку кількість разів залежно, наприклад, від стійкості і правила валентності. означає, що даний 5- або 6-членний цикл є ароматичним. 1 2 Кожний з Ar і Ar незалежно необов'язково заміщений групами, такими як один або більше 1 2 1 2 1 2 R і R , відповідно. Ar і Ar можуть бути незалежно заміщені R і R , відповідно, будь-яку кількість разів залежно, наприклад, від стійкості і правила валентності. Відсутність групи R в будь-якій з формул (I-1)-(I-42) вказує звичайно на те, що дане положення зайняте атомом водню. 1 2 У варіантах здійснення групи R і R можуть являти собою необов'язкові замісники, які не перешкоджають каталітичній дії лігандів, при їх використанні в композиції каталізатора в 7 UA 115025 C2 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2 сполученні із сполуками перехідних металів. У варіантах здійснення R і R незалежно вибирають, при кожній появі, з групи, що складається з водню; аміно; гідроксилу; ціано; галогену; алкілу; алкенілу; алкінілу; галогеналкілу; галогеналкокси; оксоалкілу; алкокси; алкіламіно; діалкіламіно; циклоалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; циклоалкокси, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; 5- або 6-членного гетероарилу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; фенілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; гідроксіалкілу; гідроксіалкокси; алкоксіалкілу; аміноалкілу; N-алкіламіноалкілу; N, N-діалкіламіноалкілу; N, N,N1 1" 1 1" 1 1" 1 триалкіламонійалкілу; L -C(O)-OR , L -P(O)-(OR )2 або L -S(O)2-OR , де L являє собою зв'язок 1" 2 або алкілен, а R вибирають з групи, що складається з водню, алкілу і гідроксіалкілу; L -О-C(O)2" 2 2" 3 R , де L являє собою зв'язок або алкілен, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл; L -C(O)3’ 4" 3 3" 4" NR R , де L являє собою зв'язок або алкілен, а кожний з R і R незалежно вибирають з групи, 4 5’ 6" 4 що складається з водню, алкілу і гідроксіалкілу; L -NR -С(O)-R , де L являє собою зв'язок або 5" 6" алкілен, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл; сульфамоїлу; N-(алкіл)сульфамоїлу; N, N-(діалкіл)сульфамоїлу; сульфонаміду; сульфату; 1 2 алкілтіо і тіоалкілу, або R і R об'єднуються з утворенням алкілену або -О-(СН2)m-O, де m дорівнює 1, 2, 3 або 4. 1 2 У варіантах здійснення, кожний з R і R , заміщений, як показано в кожній з формул (I-1)-(I42), незалежно являє собою алкіл, алкокси, діалкіламіно, галогеналкіл, фторалкіл або феніл. У варіантах здійснення алкільні групи являють собою С1-С3-алкіл, алкоксигрупи являють собою С1-С3-алкокси, а алкільні групи галогеналкілу і фторалкілу являють собою С 1-С3-алкіл. Приклади алкілів включають метил, етил і ізопропіл. Приклади алкокси включають метокси і ізопропокси. Приклад галогеналкілу включає трифторметил. Приклад діалкіламіно включає диметиламіно. У варіантах здійснення, Х являє собою фосфоровмісний гетероцикл формули (Ia) . У даних лігандах, фосфорний гетероцикл, відмічений вище як цикл А ("фосфацикл"), зв'язаний по атому фосфору із заміщеним ароматичним циклом, який, в свою чергу, заміщений іншим ароматичним циклом по сусідньому або ортоатому вуглецю відносно фосфациклу. Фосфацикл містить три або більше атомів циклу, включаючи атом фосфору, і два атоми вуглецю циклу, зв'язані безпосередньо з атомом фосфору. Цикл А може являти собою фосфорний моноциклічний гетероциклічний цикл, біциклічний гетероциклічний цикл або трициклічний гетероциклічний цикл. Цикл А містить від 0 до 9 атомів циклу крім атома фосфору і 2 атомів вуглецю формули (Ia). Кожний з атомів циклу можна незалежно вибрати з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки. Два атоми вуглецю 10 11 12 13 циклу, зв'язані з атомом фосфору, можуть бути зв'язані іззамісниками R , R , R і R по 10 11 12 13 атому вуглецю, тобто замісники R , R , R і R можуть бути зв'язані з фосфациклом через атом вуглецю відповідних замісників. Фосфацикл може необов'язково містити один або більше замісників циклу, вибраних з групи, що складається з алкенілу; алкокси; алкоксіалкілу; алкілу; алкіламіно; алкілтіо; алкінілу; аміноалкілу; N-алкіламіноалкілу; N, N-діалкіламіноалкілу; N, N,Nтриалкіламонійалкілу; арилалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; циклоалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; діалкіламіно; галогену; галогеналкілу; фторалкілу; С5-6-гетероарилу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, 8 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; гідрокси; гідроксіалкілу; оксо; екзоциклічного подвійного зв'язку, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; 3-7-членного спіроциклу, що містить нуль, один або два гетероатоми; фенілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або 1 1" 1 1" 1 1" 1 галогеналкокси; L -C(O)-OR , L -P(O)-(OR )2 або L -S(O)2-OR , де L являє собою зв'язок або 1" 2 2" алкілен, а R вибирають з групи, що складається з водню, алкілу і гідроксіалкілу; L -О-C(O)-R , 2 2" 3 3’ 4" де L являє собою зв'язок або алкілен, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл; L -C(O)-NR R , 3 3" 4" де L являє собою зв'язок або алкілен, а кожний з R і R незалежно вибирають з групи, що 4 5’ 6" 4 складається з водню, алкілу і гідроксіалкілу; L -NR -С(O)-R , де L являє собою зв'язок або 5" 6" 7 8’ алкілен, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл; і L -NR 9" 7 8" 9" S(O)2-R , де L являє собою зв'язок або алкілен, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл. У різних варіантах здійснення цикл А являє собою 4-, 5-, 6-, 7- або 8-членний цикл, що не містить гетероатомів в циклі, за винятком атома Р, показаного в формулі (Ia). Цикл А може являти собою моноцикл, що не містить місточкових атомів, або цикл А може являти собою поліцикл, такий як біциклічний або трициклічний цикл, що містить місточкові атоми. 10 11 12 13 У варіантах здійснення кожний з R , R , R і R може бути незалежно вибраний з групи, що складається з водню; алкілу; алкенілу; галогеналкілу; алкінілу; оксоалкілу; циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкілом, алкенілом, алкінілом, алкокси, ціано, галогеном, галогеналкілом або галогеналкокси; гетероциклілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; С 5-6гетероарилу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; фенілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; аміноалкілу; N-алкіламіноалкілу; N, N-діалкіламіноалкілу; N, N,N13 14" 13 14" 13 14" 13 триалкіламонійалкілу; тіоалкілу; L -С(О)-ОR , L -P(O)-(OR )2 або L -S(O)2-OR , де L являє 14" собою зв'язок або алкілен, а R вибирають з групи, що складається з водню, алкілу і 15 16" 15 16" гідроксіалкілу; L -О-С(О)-R , де L являє собою алкілен, а R являє собою алкіл або 17 18’ 19" 17 18" 19" гідроксіалкіл; L -C(O)-NR R , де L являє собою зв'язок або алкілен, а кожний з R і R 20 21’ незалежно вибирають з групи, що складається з водню, алкілу і гідроксіалкілу; і L -NR -С(O)22" 20 21" 22" R , де L являє собою алкілен, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл. 10 11 12 13 10 Крім замісників, визначених вище для R , R , R і R , або, іншими словами, кожний з R , 11 12 13 10 11 R , R і R може незалежно брати участь в утворенні циклу. Наприклад, R або R спільно з 12 13 10 11 R або R можуть утворювати цикл. R і R спільно з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, 12 13 можуть утворювати спіроциклічний цикл і/або R і R спільно з атомом вуглецю, з яким вони 10 11 12 13 зв'язані, можуть утворювати спіроциклічний цикл. Один або більше з R , R , R і R можуть утворювати цикл разом із замісником циклу, що належить до циклу А. У варіантах здійснення Х являє собою фосфоровмісний гетероцикл формули (Ib) . Фосфацикли формули (Ib) зв'язані по атому фосфору з необов'язково заміщеним ароматичним циклом, який, в свою чергу, заміщений іншим ароматичним циклом по сусідньому або ортоатому вуглецю відносно атома фосфору. Фосфацикл містить фероценільну групу, крім атома фосфору і двох атомів вуглецю, безпосередньо зв'язаних з атомом фосфору. Два дані 10 11 12 атоми вуглецю, зв'язані з атомом фосфору, в свою чергу, зв'язані із замісниками R , R , R і 13 10 11 12 13 R по атому вуглецю, тобто замісники R , R , R і R зв'язані з фосфациклом по атому 10 11 12 13 вуглецю відповідних замісників. R , R , R і R є такими, як описані вище. 9 UA 115025 C2 1 У варіантах здійснення Х конденсований з Ar з утворенням сполуки формули (Ic) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . Цикл В являє собою фосфорний гетероцикл (фосфацикл), що містить від 0 до 5 атомів циклу, крім атома фосфору і атома вуглецю циклу формули (Ic). Кожний з атомів циклу можна незалежно вибрати з групи, що складається з вуглецю, кисню, азоту і сірки. Фосфацикл може також необов'язково містити один або більше замісників циклу, вибраних з групи, що складається з алкенілу; алкокси; алкоксіалкілу; алкілу; алкіламіно; алкілтіо; алкінілу; аміноалкілу; N-алкіламіноалкілу; N, N-діалкіламіноалкілу, N, N,N-триалкіламонійалкілу, арилалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; циклоалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; діалкіламіно; галогену; галогеналкілу; фторалкілу; С 5-6-гетероарилу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; гетероциклоалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; гідрокси; гідроксіалкілу; оксо; екзоциклічного подвійного зв'язку, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; 3-7-членного спіроциклу, що містить нуль, один або два гетероатоми; фенілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або 1 1" 1 1" 1 1" 1 галогеналкокси; L -C(O)-OR , L -P(O)-(OR )2 або L -S(O)2-OR , де L являє собою зв'язок або 1" 2 алкілен, а R вибирають з групи, що складається з водню, алкілу або гідроксіалкілу; L -О-C(O)2" 2 2" 3 R , де L являє собою зв'язок або алкілен, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл; L -C(O)3’ 4" 3 3" 4" NR R , де L являє собою зв'язок або алкілен, а кожний з R і R незалежно вибирають з групи, 4 5’ 6" 4 що складається з водню, алкілу і гідроксіалкілу; L -NR -С(O)-R , де L являє собою зв'язок або 5" 6" 7 8’ алкілен, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл; і L -NR 9" 7 8" 9" S(O)2-R , де L являє собою зв'язок або алкілен, R являє собою водень або алкіл, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл. 14 15 R і R , разом з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, можуть утворювати спіроциклічний 14 15 цикл. Один або більше з R і R можуть утворювати цикл разом із замісником циклу, наявним в 14 15 циклі В. Кожний з R і R можна незалежно вибрати з групи, що складається з водню; алкілу; алкенілу; галогеналкілу; оксоалкілу; циклоалкілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; гетероциклілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; С5-6-гетероарилу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; фенілу, необов'язково заміщеного такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, алкокси, ціано, галоген, галогеналкіл або галогеналкокси; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; аміноалкілу; N-алкіламіноалкілу; 13 14" 13 14" N, N-діалкіламіноалкілу; N, N,N-триалкіламонійалкілу; тіоалкілу; L -С(О)-ОR , L -P(O)-(OR )2 13 14" 13 14" або L -S(O)2-OR , де L являє собою зв'язок або алкілен, а R вибирають з групи, що 15 16" 15 16" складається з водню, алкілу і гідроксіалкілу; L -О-С(О)-R , де L являє собою алкілен, а R 17 18’ 19" 17 являє собою алкіл або гідроксіалкіл; L -C(O)-NR R , де L являє собою зв'язок або алкілен, а 18" 19" кожний з R і R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, алкілу і 20 21’ 22" 20 21" гідроксіалкілу; і L -NR -С(O)-R , де L являє собою алкілен, R являє собою водень або 22" алкіл, а R являє собою алкіл або гідроксіалкіл. Р R можна вибрати з групи, що складається з алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, арилу, Р гетероциклілу і гетероарилу. R можна вибрати з групи, що складається з алкілену, алкенілену, 41 42 алкінілену або -(СR R -О)q-, де один кінець зв'язаний з атомом фосфору фосфациклу, а інший 41 42 кінець зв'язаний з атомом циклу В, де кожний з R і R незалежно являє собою водень або Р алкіл, і де q дорівнює 1 або 2. Іншими словами, якщо R являє собою алкілен, алкенілен, 10 UA 115025 C2 41 42 Р алкінілен або -(СR R -О)q-, R може бути міточковою групою між атомом фосфору фосфациклу і іншим атомом циклу, що належить до циклу В. У варіантах здійснення, фосфацикл Х має структуру, відповідну структурі формули (Id) 5 10 15 20 25 30 35 , 10 11 12 13 в якій групи R , R , R , R такі, як описані вище. Фосфацикл формули (Id) являє собою шестичленний цикл, в якому зв'язки а і b являють собою одинарні зв'язки або подвійні зв'язки, за умови, що а і b одночасно не є подвійними зв'язками. --- являє собою зв'язок, що є або одинарним, або подвійним зв'язком. 16 17 18 19 У фосфациклах формули (Id) один або більше замісників R , R , R і R можуть 10 11 12 13 необов'язково утворювати цикл із замісниками R , R , R або R . Крім того, або 16 19 альтернативним чином, R і R можна незалежно вибрати з водню, галогену, алкілу, 16 19 галогеналкілу, фторалкілу, алкенілу і алкокси. У варіантах здійснення кожний з R і R являє собою водень. 17 18 R і R можуть спільно утворювати карбоніл; екзоциклічний подвійний зв'язок, заміщений такими групами, як алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; або 3-7-членний спіроцикл, що містить нуль, один або два гетероатоми. У варіантах здійснення алкіл, алкеніл, алкініл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил, якими заміщений 17 екзоциклічний подвійний зв'язок, а також екзоциклічний спіроцикл, необов'язково утворений R і 18 R , необов'язково заміщені такими групами, як замісники, що не здійснюють неприйнятного впливу на каталітичну дію відповідного ліганду при використанні в сполученні із сполуками перехідних металів. У варіантах здійснення дані необов'язкові замісники вибирають з групи, 1 2 описаної для R і R . 17 18 Крім того, або альтернативним чином, кожний з R і R можна незалежно вибрати з груп, які не здійснюють неприйнятного впливу на каталітичну дію відповідного ліганду при 17 18 використанні в сполученні із сполуками перехідних металів. Кожний з R і R можна незалежно вибрати з водню; галогену; фтору; алкілу; алкенілу; алкінілу; галогеналкілу; фторалкілу; алкокси; алкілтіо; N-алкіламіно; N, N-діалкіламіно; заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу; заміщеного або незаміщеного С 5-6гетероарилу; заміщеного або незаміщеного фенілу; заміщеного або незаміщеного арилалкілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; аміноалкілу; N-алкіламіноалкілу; N, N-діалкіламіноалкілу; N, N,N1 1" 1 1" 1 1" 1" триалкіламонійалкілу; L -C(O)-OR , L -P(O)-(OR )2 або L -S(O)2-OR , де R являє собою 1 2 2" 2" водень, алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен; L -О-C(O)-R , де R являє 2 3 3’ 4" 3" 4" собою алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен; L -C(O)-NR R , де R і R 3 4 5’ являють собою водень, алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен; L -NR 6" 5" 6" 4 С(O)-R , де R являє собою водень або алкіл, R являє собою алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен. Фосфацикл може включати поліциклічні цикли з місточковими атомами. Приклади фосфациклів зі структурою, відповідною формулі (Id), є наступними: 11 UA 115025 C2 12 UA 115025 C2 13 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 Фосфацикли можуть мати хіральні центри, наприклад, такі фосфацикли, як 1-15, 1-16, 1-17, 1-18, 1-19, 1-20, 1-21, 1-22, 1-32, 1-33, 1-34, 1-35, 1-42, 1-43 і 1-44. У варіантах здійснення основу фосфациклів Х складають цикли, відмінні від 6-членних циклів. Подібні фосфацикли мають структури, відповідні структурі формули (Ie) . Фосфацикл Х формули (Ie) може являти собою 4-членний, 5-членний, 7-членний або 8членний цикл, що необов'язково містить місточковий фрагмент для одержання поліциклічного циклу. 1 21 22 23 24 2 Q може являти собою зв'язок, -O-, -S-, -N(R )-, =C(R )- або -C(R )(R )-; Q може являти 25 26 27 28 3 собою зв'язок, -O-, -S-, -N(R )-, =C(R )- або -C(R )(R )-; Q може являти собою зв'язок, -O-, -S29 30 33 30 4 33 34 , -N(R )-, =C(R )- або -C(R )(R )-; Q може являти собою зв'язок, -O-, -S-, -N(R )-, =C(R )- або 35 36 5 37 38 39 40 10 -C(R )(R )-; і Q може являти собою зв'язок, -O-, -S-, -N(R )-, =C(R )- або -C(R )(R )-; де R , 11 12 13 21 40 R , R , R і від R по R являють собою замісники циклу. У варіантах здійснення 1 2 3 4 5 щонайменше один з Q , Q , Q , Q і Q не є зв'язком, так що даний фосфацикл містить щонайменше чотири члени циклу. 21 40 Один або більше із замісників від R по R можуть утворювати цикл з іншим замісником 21 40 циклу. Крім того, або альтернативним чином, кожний із замісників циклу від R по R незалежно вибирають з водню; галогену; фтору; алкілу; галогеналкілу; фторалкілу; алкенілу; алкінілу; алкокси; N-алкіламіно; N, N-діалкіламіно; N, N,N-триалкіламонійалкілу; заміщеного або незаміщеного циклоалкілу; заміщеного або незаміщеного гетероциклоалкілу; заміщеного або незаміщеного С5-6-гетероарилу4 заміщеного або незаміщеного фенілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; аміноалкілу; N-алкіламіноалкілу; N, N-діалкіламіноалкілу; N, N,N1 1" 1 1" 1 1" 1" триалкіламонійалкілу; L -C(O)-OR , L -P(O)-(OR )2 або L -S(O)2-OR , де R являє собою 1 2 2" 2" водень, алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен; L -О-C(O)-R , де R являє 2 3 3’ 4" собою алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен; L -C(O)-NR R , де кожний з 14 UA 115025 C2 3" 5 10 4" 3 4 R і R являє собою водень, алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен; L 5’ 6" 5" 6" 4 NR -С(O)-R , де R являє собою водень або алкіл, R являє собою алкіл або гідроксіалкіл, а L являє собою зв'язок або алкілен; і алкілтіо. Крім того, або альтернативним чином, два замісники циклу біля одного і того ж атома циклу 1 2 3 4 5 Q , Q , Q , Q або Q можуть спільно утворювати карбоніл; екзоциклічний подвійний зв'язок, необов'язково заміщений таким групами, як алкіл, алкеніл, арил, циклоалкіл, гетероцикліл або гетероарил; або 3-7-членний спіроцикл, що містить нуль, один або два гетероатоми циклу. У варіантах здійснення необов'язкові замісники при екзоциклічному зв'язку або спіроциклі 1 2 вибирають із замісників, описаних вище для груп R і R . 1 У варіантах здійснення, в яких фосфацикл формули (Ie) є замісником як група Х в групі Ar 2 1 2 Ar формули (I), кожний з R і R незалежно вибирають з групи, що складається з водню, алкілу, 10 11 12 13 аміноалкілу і алкокси, а кожний з R , R , R , R незалежно вибирають з групи, що складається 10 11 12 13 з алкілу, арилу і гетероарилу, і/або R або R разом з R або R утворюють цикл. Необмежувальні приклади фосфациклів формули (Iе) являють собою наступне: 15 20 25 30 У варіантах здійснення фосфацикли формули (Ia), (Id) і (Ie) є замісником як група Х в групі 1 2 1 2 Ar -Ar формули (I), в якій групи R і R являють собою водневий або неводневий замісник. Фосфінові ліганди можуть включати, наприклад, 7,7,9,9-тетраметил-8-(2",4",6’триізопропілбіфеніл-2-іл)-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан; 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфінан; 8,8,10,10-тетраметил-9-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)1,5-діокса-9-фосфаспіро[5,5]ундекан; 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2іл)фосфінан-4-ол; 8-(2",6’-діізопропоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4,5]декан; 1,3,5,7-тетраметил-8-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-2,4,6-триокса-83,7 фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декан; ди-трет-бутил(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6-тетраметилбіфеніл2-іл)фосфін; ди-трет-бутил(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін; ди-трет-бутил(2’ізопропокси-1,1’-бінафтил-2-іл)фосфін; 2,2,5,5-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфолан; 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6тетраметилбіфеніл-2-іл)-фосфінан; 2,2,7,7-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфепан; 2,2,8,8-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфокан; 1,3,5,7-тетраметил-8-феніл-2,4,6-триокса-83,7 фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декан; 8-(2",6’-диметоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4.5]декан; 6-метокси-N, N-диметил-2’-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4.5]декан-8-іл)біфеніл-2-амін; 8-(2’-метокси-1,1’-бінафтил-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил 15 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декан; 8-(1,1’-бінафтил-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4.5]декан; 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталін-1-іл)феніл)-1,4-діокса-8фосфаспіро[4.5]декан; 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталін-2-іл)феніл)-1,4-діокса-8фосфаспіро[4.5]декан; 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфінан-4-он, 3,3,8,8,10,10-гексаметил-9-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-1,5-діокса-9фосфаспіро[5.5]ундекан; 1-(2’-(диметиламіно)-6’-метоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6тетраметилфосфінан-4-он; 1-(2",6’-біс(диметиламіно)біфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан4-он; 1-(2",6’-диметоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 1-(2",6’діізопропоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 1-(2’-(диметиламіно)біфеніл-2-іл)2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 1-(біфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 1-(1,1’бінафтил-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 1-(2’-метокси-1,1’-бінафтил-2-іл)-2,2,6,6тетраметилфосфінан-4-он; 1-(3,6-диметоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 1(3,6-диметокси-2",4",6’-триметилбіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 2,2,6,6тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,6-диметоксибіфеніл-2-іл)фосфінан-4-он; 2,2,6,6тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-4,5-диметоксибіфеніл-2-іл)фосфінан-4-он; 1-(3",5’диметоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он; 1-(4’-трет-бутилбіфеніл-2-іл)-2,2,6,62 2 6 6 тетраметилфосфінан-4-он; N ,N ,N ,N -тетраметил-2’-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4,5]декан-8-іл)біфеніл-2,6-діамін; N, N-диметил-2’-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4,5]декан-8-іл)біфеніл-2-амін; 8-(біфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4,5]декан; 8-(3,6-диметоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4,5]декан; 8-(3,6-диметокси-2",4",6’-триметилбіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан або будь-який інший придатний фосфін. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 7,7,9,9-тетраметил-8-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-1,4діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,6,6тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфінан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8,8,10,10-тетраметил-9-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-1,5-діокса-9фосфаспіро[5,5]ундекан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,6,6тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфінан-4-ол. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8-(2",6’-діізопропоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1,3,5,73,7 тетраметил-8-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою ди-трет-бутил(2",4",6’-триізопропіл3,4,5,6-тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфін. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою ди-трет-бутил(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою ди-трет-бутил(2’-ізопропокси-1,1’-бінафтил-2-іл)фосфін. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,5,5-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфолан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6-тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфінан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,7,7-тетраметил-1-(2",4",6’триізопропіл-3,4,5,6-тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфепан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,8,8-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6-тетраметилбіфеніл-2іл)фосфокан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1,3,5,7-тетраметил-83,7 феніл-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8-(2",6’-диметоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4.5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 6-метокси-N, Nдиметил-2’-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декан-8-іл)біфеніл-2-амін. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8-(2’-метокси-1,1’-бінафтил-2-іл)-7,7,9,9тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]-декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8-(1,1’-бінафтил-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталін-1іл)феніл)-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталін-2-іл)феніл)-1,4-діокса-8-фосфаспіро-[4.5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 3,3,8,8,10,10-гексаметил-9-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-1,5-діокса-9фосфаспіро[5.5]ундекан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(2’(диметиламіно)-6’-метоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(2",6’-біс(диметиламіно)біфеніл-2-іл)-2,2,6,6тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(2",6’диметоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий 16 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ліганд являє собою 1-(2",6’-діізопропоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(2’-(диметиламіно)біфеніл-2-іл)-2,2,6,6тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(біфеніл-2іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1(1,1’-бінафтил-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(2’-метокси-1,1’-бінафтил-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(3,6-диметоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(3,6диметокси-2",4",6’-триметилбіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он, 2,2,6,6-тетраметил1-(2",4",6’-триізопропіл-3,6-диметоксибіфеніл-2-іл)фосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропіл-4,5диметоксибіфеніл-2-іл)фосфінан-4-он, 1-(3",5’-диметоксибіфеніл-2-іл)-2,2,6,6тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 1-(4’-третбутилбіфеніл-2-іл)-2,2,6,6-тетраметилфосфінан-4-он. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд 2 2 6 6 являє собою N ,N ,N ,N -тетраметил-2’-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан8-іл)біфеніл-2-амін. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою N, N-диметил-2’(7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан-8-іл)біфеніл-2-амін. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8-(біфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8фосфаспіро[4,5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8-(3,6диметоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан. У варіантах здійснення фосфіновий ліганд являє собою 8-(3,6-диметокси-2",4",6’-триметилбіфеніл-2-іл)7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4,5]декан. Сполуку (5) можна сульфонамідувати в присутності попередника каталізатора на основі перехідного металу. У варіантах здійснення попередник каталізатора на основі перехідного металу являє собою попередник паладієвого каталізатора. Попередники паладієвих каталізаторів можуть включати, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II), ацетат паладію(II), [1,1’-біс(біфенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), дихлор(дибензиліденацетон)дипаладій(II), дихлортрис(циклогексилфосфін)паладій(II), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II), хлор(η3-аліл)паладій(II)димер-трифенілфосфін, хлорид паладію(II), бромід паладію(II), біс(ацетонітрил)дихлорпаладій(II) і будь-який інший придатний попередник паладієвого каталізатора. У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою тетракис(трифенілфосфін)паладій(0). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою дихлорбіс(три-о-толілфосфін)паладій(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою ацетат паладію(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою [1,1’біс(біфенілфосфіно)фероцен]-дихлорпаладій(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою бромід паладію(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою хлорид паладію(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою біс(ацетонітрил)дихлорпаладій(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою дихлор(дибензиліденацетон)-дипаладій(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою дихлортрис(циклогексилфосфін)паладій(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою хлор(η3аліл)паладій(II)димер-трифенілфосфін. У варіантах здійснення сполуку (5) сульфонамідують в присутності розчинника. Розчинники можуть включати, наприклад, тетрагідрофуран, N, N-диметилформамід, N, N-диметилацетамід, N-метилпіролідон, диметилсульфоксид, 1,2-диметоксіетан, 1,4-діоксан, ацетонітрил, циклопентилметиловий ефір, толуол, бензол, третаміловий спирт і трет-бутиловий спирт, 2метилтетрагідрофуран, етилацетат, ізопропілацетат, анізол, трифтортолуол і будь-який інший придатний розчинник і їх поєднання. У варіантах здійснення розчинник являє собою тетрагідрофуран. У варіантах здійснення розчинник являє собою N, N-диметилформамід. У варіантах здійснення розчинник являє собою N, N-диметилацетамід. У варіантах здійснення розчинник являє собою N-метилпіролідон. У варіантах здійснення розчинник являє собою диметилсульфоксид. У варіантах здійснення розчинник являє собою 1,2-диметоксіетан. У варіантах здійснення розчинник являє собою 1,4-діоксан. У варіантах здійснення розчинник являє собою ацетонітрил. У варіантах здійснення розчинник являє собою циклопентилметиловий ефір. У варіантах здійснення розчинник являє собою толуол. У 17 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантах здійснення розчинник являє собою бензол. У варіантах здійснення розчинник являє собою третаміловий спирт. У варіантах здійснення розчинник являє собою трет-бутиловий спирт. У варіантах здійснення розчинник являє собою 2-метилтетрагідрофуран. У варіантах здійснення розчинник являє собою етилацетат. У варіантах здійснення розчинник являє собою ізопропілацетат. У варіантах здійснення розчинник являє собою анізол. У варіантах здійснення розчинник являє собою трифтортолуол. Сполуку (5) можна сульфонамідувати в присутності основи. Основи можуть включати, наприклад, ортофосфат калію, карбонат цезію, карбонат калію, карбонат натрію, трет-бутилат натрію, трет-бутилат калію, фенолят натрію, біс(триметилсиліл)амід літію, діізопропіламід літію і будь-яку іншу придатну основу і їх поєднання. У варіантах здійснення основа являє собою ортофосфат калію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат цезію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат калію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою трет-бутилат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою трет-бутилат калію. У варіантах здійснення основа являє собою фенолят натрію. У варіантах здійснення основа являє собою біс(триметилсиліл)амід літію. У варіантах здійснення основа являє собою діізопропіламід літію. Сполуку (5) можна сульфонамідувати при температурі від близько 20 °C до близько 130 °C або від близько 60 °C до близько 100 °C. У варіантах здійснення сполуку (5) сульфонамідують при температурі близько 60 °C, потім близько 85 °C і, нарешті, близько 95 °C. Сполуку (5) можна сульфонамідувати в інертній атмосфері. У варіантах здійснення інертна атмосфера забезпечується за рахунок присутності азоту. У варіантах здійснення інертна атмосфера забезпечується за рахунок присутності аргону. У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в атмосфері аргону в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і ди-трет-бутил-(2",4",6’-триізопропіл-3,4,5,6тетраметилбіфеніл-2-іл)фосфіну, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в атмосфері аргону в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 7,7,9,9-тетраметил-8-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфінану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 8,8,10,10-тетраметил-9-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-1,5-діокса-9фосфаспіро[5.5]ундекану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 2,2,6,6-тетраметил-1-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфінан-4-олу, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 8-(2",6’-діізопропоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 1,3,5,7-тетраметил-8-(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)-2,4,6-триокса-83,7 фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 8-(2",6’-диметоксибіфеніл-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 6-метокси-N, N-диметил-2’-(7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декан-8-іл)біфеніл2-аміну, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 8-(2’-метокси-1,1’-бінафтил-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декану, одержуючи сполуку (А). 18 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 8-(1,1’-бінафтил-2-іл)-7,7,9,9-тетраметил-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталін-1-іл)феніл)-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декану, одержуючи сполуку (А). У одному з варіантів здійснення сполуку (5) вводять у взаємодію з метансульфонамідом в третаміловому спирті в присутності ортофосфату калію, трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0) і 7,7,9,9-тетраметил-8-(2-(нафталін-2-іл)феніл)-1,4-діокса-8-фосфаспіро[4.5]декану, одержуючи сполуку (А). Сполуки формули (А) можна перевести у відповідну сіль. Сіль сполуки (А) може бути переважною через одну або більше властивостей даної солі, наприклад, таких як підвищена фармацевтична стабільність при різних значеннях температури і вологості або бажана розчинність у воді або інших розчинниках. У випадку, коли сіль призначена для введення пацієнту (наприклад, на протилежність використанню in vitro), вважається, що дана сіль є фармацевтично прийнятною і/або фізіологічно сумісною. Відповідно, термін "фармацевтично прийнятна" використовують в даному описі як прикметник для позначення того, що модифікований іменник придатний для застосування як фармацевтичний продукт або як частина фармацевтичного продукту. Фармацевтично прийнятні солі включають солі, звичайно застосовувані для одержання солей лужних металів і для одержання адитивних солей з вільними кислотами або вільними основами. Загалом, дані солі звичайно можна одержати стандартним способом, наприклад, вводячи у взаємодію відповідну кислоту або основу із сполукою даного розкриття. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі сполук формули (А) включають, наприклад, солі металів і органічні солі. Солі металів можуть включати солі лужних металів (група Ia), солі лужноземельних металів (група IIa) і інші фізіологічні прийнятні солі металів. Подібні солі можна одержати за участі алюмінію, кальцію, літію, магнію, калію, натрію і цинку. У одному з варіантів здійснення, сполуки формули (А) можна перевести у відповідну сіль, сполуку (As), обробкою основою, розчинником або основою в розчиннику: . Основи можуть включати, наприклад, гідроксид калію, гідроксид натрію і будь-яку іншу придатну основу. У варіантах здійснення основа являє собою гідроксид калію. У варіантах здійснення основа являє собою гідроксид натрію. Розчинники можуть включати, наприклад, диметилсульфоксид, 2-пропанол, воду і будь-який інший придатний розчинник або їх суміші. У одному з варіантів здійснення сполуку (А) вводять у взаємодію з гідроксидом натрію в суміші диметилсульфоксиду, 2-пропанолу і води, одержуючи сполуку (As) у вигляді натрієвої солі. У одному з варіантів здійснення перетворення у відповідну сіль проводять при температурі приблизно 68 °C. Органічні солі сполуки (А) можна одержати з амінів, таких як трометамін, діетиламін, N, N’дибензилетилендіамін, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін (Nметилглюкамін) і прокаїн. Основні азотовмісні групи можна кватернізувати такими агентами, як нижчі алкіл(С1-С6)галогеніди (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бутилхлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати (наприклад, диметил, діетил, дибутил і діамілсульфати), довголанцюжкові галогеніди (наприклад, децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлориди, броміди і йодиди), арилалкілгалогеніди (наприклад, бензил- і фенетилброміди), і іншими. Дане розкриття також направлене на конкретні солі і поліморфи деяких розкритих сполук, включаючи проміжні сполуки розкритих способів, а також композиції, що містять подібні сполуки, 19 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 солі і поліморфи, і способи їх одержання. Наприклад, дане розкриття частково направлене на кристалічні форми N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2метоксифеніл)нафталін-2-іл)метансульфонаміду (сполука (А)) і на відповідні натрієві і калієві солі, а саме сольват, гідрат, і кристалічні форми, що не містять розчинника, описані в міжнародних патентних публікаціях №№ WO 2009/039134 і WO 2009/039127, які включені тут посиланням. В. Спосіб одержання 6-(3-трет-бутил-5-(2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2метоксифеніл)нафталін-2-ілу 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонату (сполука 5) Сполуку (5) можна одержати, вводячи у взаємодію 1-(3-трет-бутил-5-(6-гідроксинафталін-2іл)-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, 3Н)-діон (сполука (4)) з сульфонілфторидом, 1 сульфонілхлоридом або ангідридом сульфонової кислоти, де Х являє собою хлор або фтор, а 1a R являє собою п-толіл, феніл, метил, етил, трифторметил, перфторбутил або ізомери перфторбутилу і інших вищих і нижчих гомологів, такі як перфторпентил, перфторгексил і перфтороктил, але не обмежуючись ними: Сполуку (4) можна сульфонілувати в присутності основи. Основи можуть включати, наприклад, гідрид натрію, гідроксид натрію, метилат натрію, етилат натрію, трет-бутилат натрію, гідрид калію, гідроксид калію, метилат калію, етилат калію, трет-бутилат калію, карбонат калію, карбонат цезію, карбонат натрію, гідрокарбонат натрію, триетиламін, діізопропілетиламін, 4метилморфолін, піридин, 2,6-диметилпіридин або будь-яку іншу придатну основу. У варіантах здійснення основа являє собою гідрид натрію. У варіантах здійснення основа являє собою гідроксид натрію. У варіантах здійснення основа являє собою метилат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою етилат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою трет-бутилат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою гідрид калію. У варіантах здійснення основа являє собою гідроксид калію. У варіантах здійснення основа являє собою метилат калію. У варіантах здійснення основа являє собою етилат калію. У варіантах здійснення основа являє собою трет-бутилат калію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат калію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат цезію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою гідрокарбонат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою триетиламін. У варіантах здійснення основа являє собою діізопропілетиламін. У варіантах здійснення основа являє собою 4-метилморфолін. У варіантах здійснення основа являє собою піридин. У варіантах здійснення основа являє собою 2,6-диметилпіридин. Сполуку (4) можна сульфонілувати в присутності розчинника. Розчинники можуть включати, наприклад, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран, диметилсульфоксид, N, Nдиметилформамід, N, N-диметилацетамід, N-метилпіролідон, 1,2-диметоксіетан, 1,4-діоксан, ацетонітрил, дихлорметан, хлороформ, діетиловий ефір або будь-який інший придатний розчинник або їх суміші. У варіантах здійснення розчинник являє собою тетрагідрофуран. У варіантах здійснення розчинник являє собою 2-метилтетрагідрофуран. У варіантах здійснення розчинник являє собою диметилсульфоксид. У варіантах здійснення розчинник являє собою N, N-диметилформамід. У варіантах здійснення розчинник являє собою N, N-диметилацетамід. У варіантах здійснення розчинник являє собою N-метилпіролідон. У варіантах здійснення розчинник являє собою 1,2-диметоксіетан. У варіантах здійснення розчинник являє собою 1,4діоксан. У варіантах здійснення розчинник являє собою ацетонітрил. У варіантах здійснення розчинник являє собою дихлорметан. У варіантах здійснення розчинник являє собою хлороформ. У варіантах здійснення розчинник являє собою діетиловий ефір. Сполуку (4) можна сульфонілувати при температурі від близько -15 °C до близько 50 °C або від близько -5 °C до близько 30 °C. У одному з варіантів здійснення сполуку (4) сульфонілують при температурі навколишнього середовища. 20 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 Сполуку (4) можна сульфонілувати в інертній атмосфері. У варіантах здійснення інертна атмосфера забезпечується за рахунок присутності азоту. У варіантах здійснення інертна атмосфера забезпечується за рахунок присутності аргону. У одному з варіантів здійснення сполуку (4) вводять у взаємодію з перфторбутансульфонілфторидом в інертній атмосфері азоту в N, N-диметилформаміді при температурі навколишнього середовища в присутності карбонату калію, одержуючи сполуку (5а) С. Спосіб одержання 1-(3-трет-бутил-5-(6-гідроксинафталін-2-іл)-4-метоксифеніл)піримідин2,4(1Н, 3Н)-діону (сполука (4)) Дане розкриття частково направлене на 1-(3-трет-бутил-5-(6-гідроксинафталін-2-іл)-4метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, 3Н)-діон (сполука (4)) або на його сіль. Сполуку (4) можна одержати, вводячи у взаємодію сполуку (1) із сполукою (3) в умовах реакції Сузукі, в присутності попередника каталізатора на основі перехідного металу, основи і ліганду. 2 2 Х в сполуці (1) може являти собою хлор, бром або йод. У варіантах здійснення Х являє 2 2 собою хлор. У варіантах здійснення Х являє собою бром. У наступному варіанті здійснення Х являє собою йод. Сполука (1) може включати, наприклад, 1-(3-трет-бутил-5-хлор-4метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, 3Н)-діон (сполука (1а)), 1-(3-бром-5-трет-бутил-4метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, 3Н)-діон (сполука (1b)) або 1-(3-трет-бутил-5-йод-4метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, 3Н)-діон (сполука (1с)). Одержання сполуки (1) описане в наведеному далі прикладі 1, а також в міжнародній патентній публікації № WO 2009/039127, яка включена в даний опис посиланням. 1 Y в сполуці (3) може являти собою боронову кислоту, боратний ефір або боратну сіль. У 1 1 варіантах здійснення Y являє собою боронову кислоту. У варіантах здійснення Y являє собою 1 боратний ефір. У варіантах здійснення Y являє собою боратну сіль. Сполука (3) може включати, наприклад, 6-гідроксинафталін-2-ілборонову кислоту (сполука (3а)), трифтор(6гідроксинафталін-2-іл)борат калію (сполука (3b)) і 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2іл)нафталін-2-ол (сполука (3с)), кожна з яких є комерційно доступною. Реакцію крос-сполучення можна проводити в присутності попередника каталізатора. Каталізатор може являти собою, наприклад, кремнієвий, борний, олов'яний, цинковий або будьякий інший придатний каталізатор. У варіантах здійснення даний каталізатор являє собою попередник каталізатора. У варіантах здійснення попередник каталізатора на основі перехідного металу являє собою попередник паладієвого каталізатора. Попередники паладієвих каталізаторів можуть включати, наприклад, тетракис(трифенілфосфін)паладій(0), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II), трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0), ацетат 21 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 паладію(II), дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій, комплекс [1,1’біс(біфенілфосфін)фероцен]дихлорпаладію(II) з дихлорметаном або будь-який інший придатний попередник паладієвого каталізатора. У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою тетракис(трифенілфосфін)паладій(0). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)паладій(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою трис(дибензиліденацетон)дипаладій(0). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою ацетат паладію(II). У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій. У варіантах здійснення попередник паладієвого каталізатора являє собою комплекс [1,1’біс(біфенілфосфін)фероцен]дихлорпаладію(II) з хлористим метиленом. Реакцію крос-сполучення можна проводити в присутності ліганду. У варіантах здійснення ліганд являє собою фосфін. Ліганди можуть включати, наприклад, три-трет-бутилфосфін, трициклогексилфосфін, трис(2-фурил)фосфін, 2,2’-біс(біфенілфосфіно)-1,1’-бінафтил, 1,3,5,73,7 тетраметил-8-феніл-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декан, біфеніл-2ілдициклогексилфосфін, дициклогексил(2",6’-диметоксибіфеніл-2-іл)фосфін, дициклогексил(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін або будь-який інший придатний ліганд. У варіантах здійснення ліганд являє собою три-трет-бутилфосфін. У варіантах здійснення ліганд являє собою трициклогексилфосфін. У варіантах здійснення ліганд являє собою трис(2фурил)фосфін. У варіантах здійснення ліганд являє собою 2,2’-біс(біфенілфосфіно)-1,1’бінафтил. У варіантах здійснення ліганд являє собою 1,3,5,7-тетраметил-8-феніл-2,4,6-триокса3,7 8-фосфатрицикло-[3.3.1.1 ]декан. У варіантах здійснення ліганд являє собою біфеніл-2ілдициклогексилфосфін. У варіантах здійснення ліганд являє собою дициклогексил(2",6’диметоксибіфеніл-2-іл)фосфін. У варіантах здійснення ліганд являє собою дициклогексил(2",4",6’-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін. Сполуку (1) можна вводити у взаємодію із сполукою (3) в присутності основи. Основи можуть включати, наприклад, ортофосфат калію, карбонат цезію, карбонат калію, карбонат натрію, трет-бутилат калію, фторид цезію або будь-яку іншу придатну основу. У варіантах здійснення основа являє собою ортофосфат калію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат цезію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат калію. У варіантах здійснення основа являє собою карбонат натрію. У варіантах здійснення основа являє собою трет-бутилат калію. У варіантах здійснення основа являє собою фторид цезію. Сполуку (1) можна вводити у взаємодію із сполукою (3) в присутності розчинника. Розчинники можуть включати, наприклад, тетрагідрофуран, 2-метилтетрагідрофуран, N, Nдиметилформамід, 1,2-диметоксіетан, 1,4-діоксан, етанол, толуол, воду або будь-який інший придатний розчинник або їх суміш. У варіантах здійснення розчинник являє собою тетрагідрофуран. У варіантах здійснення розчинник являє собою 2-метилтетрагідрофуран. У варіантах здійснення розчинник являє собою N, N-диметилформамід. У варіантах здійснення розчинник являє собою 1,2-диметоксіетан. У варіантах здійснення розчинник являє собою 1,4діоксан. У варіантах здійснення розчинник являє собою етанол. У варіантах здійснення розчинник являє собою толуол. У варіантах здійснення розчинник являє собою воду. Сполуку (1) можна вводити у взаємодію із сполукою (3) при температурі від близько 20 °C до близько 130 °C або від близько 40 °C до близько 80 °C. У одному з варіантів здійснення реакцію проводять при температурі навколишнього середовища або підвищеній температурі. У одному з варіантів здійснення реакцію проводять приблизно при 65 °C. Температуру можна регулювати за допомогою або звичайного, або мікрохвильового нагрівання. Сполуку (1) можна вводити у взаємодію із сполукою (3) в інертній атмосфері. У варіантах здійснення інертна атмосфера забезпечується за рахунок присутності азоту. У варіантах здійснення інертна атмосфера забезпечується за рахунок присутності аргону. У одному з варіантів здійснення 1-(3-трет-бутил-5-йод-4-метоксифеніл)піримідин-2,4(1Н, 3Н)-діон (сполука (1с)) вводять у взаємодію з 6-гідроксинафталін-2-ілбороновою кислотою (сполука (3а)) в тетрагідрофурані в присутності ортофосфату калію, 1,3,5,7-тетраметил-83,7 метил-2,4,6-триокса-8-фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декану і трис(дибензиліденацетон)дипаладію(0), одержуючи 1-(3-трет-бутил-5-(6-гідроксинафталін-2-іл)4-метоксифеніл)-піримідин-2,4(1Н, 3Н)-діон (сполука (4)). D. Визначення Наступні терміни, використані в описі і в прикладеній формулі винаходу, мають вказане значення, якщо не указано інакше. Використаний в даному описі термін "алкеніл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і містить щонайменше один 22 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок, утворений при видаленні двох атомів водню. Типові приклади алкенілу включають етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4-пентеніл, 5гексеніл, 2-гептеніл, 2-метил-1-гептеніл і 3-деценіл, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "алкокси" означає алкільну групу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом кисню. Типові приклади алкокси включають метокси, етокси, пропокси, 2-пропокси, бутокси, третбутокси, пентилокси і гексилокси, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "алкоксіалкіл" означає алкоксигрупу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, визначену в даному описі. Типові приклади алкоксіалкілу включають третбутоксиметил, 2етоксіетил, 2-метоксіетил і метоксиметил, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений, насичений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Термін "нижчий алкіл" або "С 1-6алкіл" означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю. Термін "С1-3-алкіл" означає вуглеводень з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 3 атомів вуглецю. Типові приклади алкілу включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, вторбутил, ізобутил, трет-бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "алкіламіно" означає алкільну групу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через аміногрупу, визначену в даному описі. Типові приклади алкіламіно включають метиламіно, етиламіно і вторбутиламіно, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "N-алкіламіноалкіл" означає алкільну групу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через аміноалкільну групу, визначену в даному описі. Типові приклади N-алкіламіноалкілу включають метиламіноетил і метиламіно-2-пропіл, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "алкілкарбоніл" означає алкільну групу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через карбонільну групу, визначену в даному описі. Типові приклади алкілкарбонілу включають ацетил, 1-оксопропіл, 2,2диметил-1-оксопропіл, 1-оксобутил і 1-оксопентил, але не обмежуються ними. Термін "алкілен" означає двовалентну групу, одержану з вуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від 1 до 10 атомів вуглецю. Типові приклади алкілену включають -СН2-, -СН2СН2-, -СН2СН2СН2-, -СН2СН2СН2СН2- і -СН2СН(СН3)СН2-, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "N-(алкіл)сульфамоїл" означає алкільну групу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через сульфамоїльну групу, визначену в даному описі. Типові приклади N-(алкіл)сульфамоїлу включають N-метилсульфамоїл і N-етилсульфамоїл, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "алкілтіо" означає алкільну групу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через атом сірки. Типові приклади алкілтіо включають метилтіо, етилтіо, трет-бутилтіо і гексилтіо, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "алкініл" означає лінійну або розгалужену вуглеводневу групу, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і включає щонайменше один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Типові приклади алкінілу включають ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, 3бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "аміно" означає -NH2-групу. Використаний в даному описі термін "аміноалкіл" означає щонайменше одну аміногрупу, визначену в даному описі, приєднану до вихідного молекулярного фрагмента через алкільну групу, визначену в даному описі. Типові приклади аміноалкілу включають амінометил, 2аміноетил, 2-метил-2-гідроксіетил і 2-амінопропіл, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "арил" означає феніл або біциклічний арил. Біциклічний арил являє собою нафтил або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкенілом. Типові приклади арильних груп включають дигідроінденіл, інденіл, нафтил, дигідронафталеніл і тетрагідронафталеніл, але не обмежуються ними. Біциклічний арил зв'язаний з вихідним молекулярним фрагментом по будьякому атому вуглецю, що міститься в даній біциклічній кільцевій системі. Арильні групи даного розкриття можуть бути незаміщеними або заміщеними. Використаний в даному описі термін "ціано" означає -CN-групу. 23 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використаний в даному описі термін "циклоалкокси" означає циклоалкільну групу, визначену в даному описі, приєднану до вихідної молекулярної групи по атому кисню. Типові приклади циклоалкокси включають циклогексилокси і циклопропокси, але не обмежуються ними. Використаний в даному описі термін "циклоалкіл" або "циклоалкан" означає моноциклічний, біциклічний або трициклічний циклоалкіл. Моноциклічний циклоалкіл означає карбоциклічну систему, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, нуль гетероатомів і нуль подвійних зв'язків. Приклади моноциклічних систем включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил, але не обмежуються ними. Біциклічний циклоалкіл являє собою моноциклічний циклоалкіл, конденсований з моноциклічним циклоалкільним циклом, або місточкову моноциклічну циклічну систему, в якій два несусідні атоми вуглецю моноциклічного циклу зв'язані алкіленовим містком, що містить один, два, три, або чотири атоми вуглецю. Типові приклади біциклічних циклічних систем включають біцикло[3.1.1]гептан, біцикло[2.2.1]гептан, біцикло[2.2.2]октан, біцикло[3.2.2]нонан, біцикло[3.3.1]нонан і біцикло[4.2.1]нонан, але не обмежуються ними. Прикладами трициклічних циклоалкілів є біциклічний циклоалкіл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або біциклічний циклоалкіл, в якому два несусідні атоми вуглецю циклічної системи зв'язані алкіленовим містком з 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю. Типові приклади трициклічних циклічних систем включають ,7 трицикло[3.3.1.03 ]нонан (октагідро-2,5-метанпентален або норадамантан) і 3,7 трицикло[3.3.1.1 ]декан (адамантан), але не обмежуються ними. Дані моноциклічні, біциклічні і трициклічні циклоалкіли можуть бути незаміщеними або заміщеними і зв'язані з вихідним молекулярним фрагментом по будь-якому придатному для заміщення атому, що входить в циклічну систему. Використовуваний в даному описі термін "діалкіламіно" означає дві незалежно вибрані алкільні групи, визначені в даному описі, сполучені з вихідним молекулярним фрагментом через аміногрупу, визначену в даному описі. Типові приклади діалкіламіно включають N, Nдиметиламіно, N-етил-N-метиламіно і N-ізопропіл-N-метиламіно, але не обмежуються ними. Використовуваний в даному описі термін "N, N-діалкіламіноалкіл" означає дві незалежно вибрані алкільні групи, визначені в даному описі, сполучені з вихідним молекулярним фрагментом через аміноалкільну групу, визначену в даному описі. Типові приклади N, Nдіалкіламіноалкілу включають N, N-диметиламінометил і N, N-метил(2-пропіл)аміноетил, але не обмежуються ними. Використовуваний в даному описі термін "N, N-(діалкіл)сульфамоїл" означає дві незалежно вибрані алкільні групи, визначені в даному описі, сполучені з вихідним молекулярним фрагментом через сульфамоїльну групу, визначену в даному описі. Типові приклади N, N(діалкіл)сульфамоїлу включають N, N-диметилсульфамоїл і N-метил-N-етилсульфамоїл, але не обмежуються ними. Використовуваний в даному описі термін "галоген" або "галоїд" означає Cl, Br, I або F. Використовуваний в даному описі термін "галогеналкокси" означає щонайменше один атом галогену, визначеного в даному описі, сполучений з вихідним молекулярним фрагментом через алкоксигрупу, визначену в даному описі. Типові приклади галогеналкокси включають хлорметокси, 2-фторетокси, трифторметокси і пентафторетокси, але не обмежуються ними. Використовуваний в даному описі термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, визначену в даному описі, в якій один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів водню заміщені галогеном. Типові приклади галогеналкілу включають хлорметил, 2-фторетил, 2,2,2-трифторетил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, 2-хлор-3-фторпентил і трифторпропіл, такий як 3,3,3-трифторпропіл, але не обмежуються ними. Використовуваний в даному описі термін "гетероарил" означає моноциклічний гетероарил або біциклічний гетероарил. Моноциклічний гетероарил являє собою п'яти- або шестичленний цикл. П'ятичленний цикл містить два подвійні зв'язки. П'ятичленний цикл може містити один гетероатом, вибраний з О або S, або один, два, три або чотири атоми азоту і, необов'язково, один атом кисню або сірки. Шестичленний цикл містить три подвійні зв'язки і один, два, три або чотири атоми азоту. Типові приклади моноциклічного гетероарилу включають фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, 1,3-оксазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, 1,3-тіазоліл, тієніл, триазоліл і триазиніл, але не обмежуються ними. Біциклічний гетероарил включає моноциклічний гетероарил, конденсований з фенілом, або моноциклічний гетероарил, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або моноциклічний гетероарил, конденсований з моноциклічним циклоалкенілом, або моноциклічний гетероарил, конденсований з моноциклічним гетероарилом, або моноциклічний гетероарил, конденсований з моноциклічним гетероциклом. Типові приклади біциклічних гетероарильних груп включають бензофураніл, бензотієніл, 24 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензоксадіазоліл, 6,7-дигідро-1,3-бензотіазоліл, імідазо[1,2a]піридиніл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, ізохінолініл, нафтиридиніл, піридоімідазоліл, хіназолініл, тіазол[5,4-b]піридин-2-іл, тіазол[5,4-b]піримідин-2-іл і 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-5-іл, але не обмежуються ними. Моноциклічні і біциклічні гетероарильні групи даного розкриття можуть бути заміщеними або незаміщеними і зв'язані з вихідним молекулярним фрагментом по будь-якому атому вуглецю або будь-якому атому азоту, що міститься в складі даних циклічних систем. Використовуваний в даному описі термін "гетероцикл" або "гетероциклічний" означає моноциклічний гетероцикл, біциклічний гетероцикл або трициклічний гетероцикл. Моноциклічний гетероцикл являє собою три-, чотири-, п'яти-, шести-, семи- або восьмичленний цикл, що містить щонайменше один гетероатом, незалежно вибраний з групи, що складається з кисню, азоту, фосфору і сірки. Три- або чотиричленний цикл містить нуль або один подвійний зв'язок і один гетероатом, вибраний з групи, що складається з кисню, азоту, фосфору і сірки. П'ятичленний цикл містить нуль або один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатоми, вибрані з групи, що складається з кисню, азоту, фосфору і сірки. Шестичленний цикл містить нуль, один або два подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, вибрані з групи, що складається з кисню, азоту, фосфору і сірки. Семи- або восьмичленний цикл містить нуль, один, два або три подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, вибрані з групи, що складається з кисню, азоту, фосфору і сірки. Типові приклади моноциклічних гетероциклів включають азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепаніл, 1,3-діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, фосфінан, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіримідиніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, 1,1-діоксидотіоморфолініл (тіоморфолінсульфон), тіопіраніл і тритіаніл, але не обмежуються ними. Біциклічний гетероцикл являє собою моноциклічний гетероцикл, конденсований з фенільною групою, або моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним циклоалкенілом, або моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним гетероциклом, або місточкову гетероциклічну циклічну систему, в якій два несусідні атоми циклу зв'язані алкіленовим містком, що складається з 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю, або алкеніленовим містком з двох, трьох або чотирьох атомів вуглецю. Типові приклади біциклічних гетероциклів включають бензопіраніл, бензотіопіраніл, хроманіл, 2,3дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензотієніл, азабіцикло[2.2.1]гептил (включаючи 2азабіцикло[2.2.1]гепт-2-ил), 2,3-дигідро-1Н-індоліл, ізоіндоліл, октагідроциклопента[с]піроліл, октагідропіролпіридиніл, 9-фосфабіцикло[3.3.1]нонан, 9-фосфабіцикло[3.2.1]октан і тетрагідроізохінолініл, але не обмежуються ними. Приклади трициклічних гетероциклів представлені біциклічним гетероциклом, конденсованим з фенільною групою, або біциклічним гетероциклом, конденсованим з моноциклічним циклоалкілом, або біциклічним гетероциклом, конденсованим з моноциклічним циклоалкенілом, або біциклічним гетероциклом, конденсованим з моноциклічним гетероциклом, або біциклічним гетероциклом, в якому два несусідні атоми циклічного циклу зв'язані алкіленовим містком, що складається з 1, 2, 3 або 4 атомів вуглецю, або алкеніленовим містком з двох, трьох або чотирьох атомів вуглецю. Приклади трициклічних гетероциклів включають октагідро-2,5-епоксипентален, гексагідро-2Н2,5-метаноциклопента[b]фуран, гексагідро-1Н-1,4-метаноциклопента[с]фуран, азаадамантан (13,7 3,7 азатрицикло[3.3.1.1 ]декан), оксаадамантан (2-оксатрицикло[3.3.1.1 ]декан) і 2,4,6-триокса-83,7 фосфатрицикло[3.3.1.1 ]декан, але не обмежуються ними. Моноциклічні, біциклічні і трициклічні гетероцикли зв'язані з вихідним молекулярним фрагментом по будь-якому атому вуглецю або будь-якому атому азоту, що входить в цикл, і можуть бути незаміщеними або заміщеними. Використовуваний в даному описі термін "гідроксил" або "гідрокси" означає -ВО-групу. Використовуваний в даному описі термін "гідроксіалкокси" означає гідроксигрупу, визначену в даному описі, сполучену з вихідним молекулярним фрагментом через алкоксигрупу, визначену в даному описі. Типові приклади гідроксіалкокси включають гідроксіетокси і 2гідроксипропокси, але не обмежуються ними. Використовуваний в даному описі термін "гідроксіалкіл" означає щонайменше одну гідроксигрупу, визначену в даному описі, сполучену з вихідним молекулярним фрагментом через алкільну групу, визначену в даному описі. Типові приклади гідроксіалкілу включають гідроксиметил, 2-гідроксіетил, 2-метил-2-гідроксіетил, 3-гідроксипропіл, 2,3-дигідроксипентил і 2етил-4-гідроксигептил, але не обмежуються ними. 25 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Використовуваний в даному описі термін "оксо" означає =О-групу. Використовуваний в даному описі термін "сульфамоїл" означає -S(O)2NH2-групу. 1 1 Використовуваний в даному описі термін "сульфат" означає -Z OS(O)2O-, де Z являє собою необов'язково заміщений алкіл, арил, галогеналкіл або гетероарил, визначені в даному описі. Типові приклади сульфату включають метилсульфат, трифторметилсульфат і фенілсульфат, але не обмежуються ними. 1 2 1 Використовуваний в даному описі термін "сульфонамід" означає -Z S(O)2NZ -групу, де Z являє собою необов'язково заміщений алкіл, арил, галогеналкіл або гетероарил, визначені в 2 даному описі, а Z являє собою водень або алкіл. Типові приклади сульфонаміду включають метансульфонамід, трифторметансульфонамід і бензолсульфонамід, але не обмежуються ними. 1 1 Використовуваний в даному описі термін "сульфонат" означає -Z S(O)2O-групу, де Z являє собою необов'язково заміщений алкіл, арил, галогеналкіл або гетероарил, визначені в даному описі. Типові приклади сульфонату включають метансульфонат, трифторметансульфонат, 1,1,2,2,3,3,4,4,4-нонафторбутан-1-сульфонат і п-толуолсульфонат, але не обмежуються ними. Термін "тіо" або "меркапто" означає -SH-групу. Використовуваний в даному описі термін "тіоалкіл" означає щонайменше одну тіогрупу, визначену в даному описі, зв'язану з вихідним молекулярним фрагментом через алкільну групу, визначену в даному описі. Типові приклади тіоалкілу включають тіометил, або меркаптометил, і 2-тіоетил, або 2-меркаптоетил, але не обмежуються ними. Замісник є "здатним до заміщення", якщо в ньому є щонайменше один атом вуглецю або азоту, зв'язаний з одним або більше атомами водню. Так, наприклад, атом водню, галогену або ціаногрупа не підпадають під це визначення. Крім того, атом сірки в гетероциклілі, що містить подібний атом, здатний до заміщення одним або двома оксозамісниками. У випадку, коли замісник описаний як "заміщений", на місці водневого радикала біля атома вуглецю або азоту замісника знаходиться неводневий радикал. Так, наприклад, заміщений алкільний замісник являє собою алкільний замісник, в якому щонайменше на місці водневого радикала в даному алкільному заміснику знаходиться один неводневий радикал. Як приклад, монофторалкіл являє собою алкіл, заміщений фтор-радикалом, а дифторалкіл являє собою алкіл, заміщений двома фтор-радикалами. Потрібно розуміти, що, якщо в заміснику є більше одного замісника, кожний неводневий радикал може бути однаковим або відмінним (якщо не указано інакше). У випадку, коли замісник описаний як "необов'язково заміщений", даний замісник може бути або (1) незаміщеним, або (2) заміщеним. Якщо замісник описаний як необов'язково заміщений певним числом неводневих радикалів, то цей замісник може бути або (1) незаміщеним, або (2) заміщеним в межах того конкретного числа неводневих радикалів або максимальної кількості здатних до заміщення положень в заміснику, яка менше. Так, наприклад, якщо замісник описаний як гетероарил, що необов'язково містить до трьох неводневих радикалів, то будь-який гетероарил з кількістю заміщуваних положень менше 3 буде необов'язково заміщений тільки такою кількістю неводневих радикалів, скільки у даного гетероарилу є заміщуваних положень. Як приклад, тетразоліл (у якого є тільки одне заміщуване положення) необов'язково буде містити до одного неводневого радикала. Як ще один приклад, якщо атом азоту аміногрупи необов'язково містить до 2 неводневих радикалів, тоді атом азоту первинної аміногрупи буде необов'язково містити до 2 неводневих радикалів, тоді як атом азоту вторинної аміногрупи буде необов'язково містити до 1 неводневого радикала. Терміни "замісник" і "радикал" використовуються в даному описі взаємозамінно. Префікс "галоген" вказує на те, що замісник, до якого приєднаний даний префікс, заміщений одним або більше незалежно вибраними галоген-радикалами. Наприклад, галогеналкіл означає алкільний замісник, в якому щонайменше один водневий радикал заміщений галогенрадикалом. Приклади галогеналкілів включають хлорметил, 1-брометил, фторметил, дифторметил, трифторметил і 1,1,1-трифторетил. Потрібно розуміти, що, якщо замісник містить більше одного галоген-радикала, ці галоген-радикали можуть бути однаковими або різними (якщо не указано інакше). Префікс "пергалоген" означає, що кожний водневий радикал в заміснику, до якого приєднаний даний префікс, заміщений незалежно вибраними галоген-радикалами, тобто кожний водневий радикал в даному заміснику заміщений галоген-радикалом. Якщо всі галогенрадикали однакові, префікс звичайно ідентифікує даний галоген-радикал. Так, наприклад, термін "перфтор" означає, що кожний водневий радикал в заміснику, до якого приєднаний даний префікс, заміщений фтор-радикалом. Як приклад, термін "перфторалкіл" означає акільний замісник, в якому фтор-радикал знаходиться на місці кожного водневого радикала. 26 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Префікс, приєднаний до багатокомпонентного замісника, застосовується тільки до першого компонента. Як приклад, термін "алкілциклоалкіл" містить два компоненти: алкіл і циклоалкіл. Так, префікс С1-С6 в С1-С6-алкілциклоалкілі означає, що алкільний компонент алкілциклоалкілу містить від 1 до 6 атомів вуглецю; префікс С1-С6 не описує циклоалкільний компонент. Як ще один приклад, префікс "галоген" в галогеналкоксіалкілі вказує на те, що тільки алкоксикомпонент алкоксіалкільного замісника заміщений одним або більше галогенрадикалами. Якщо заміщення галогеном може альтернативно або додатково мати місце в алкільному компоненті, замісник замість цього був би описаний як "галогензаміщений алкоксіалкіл", а не "галогеналкоксіалкіл". Якщо заміщення галогеном може відбуватися тільки в алкільному компоненті, замісник замість цього був би описаний як "алкоксигалогеналкіл". У випадку, коли замісники описані як "незалежно вибрані", кожний замісник вибирають незалежно від іншого. Тому кожний замісник може бути ідентичний або відмінний від іншого замісника (замісників). Якщо для опису замісника використані слова, крайній праворуч описаний компонент замісника являє собою компонент, що має вільну валентність. Е. Композиції Дане розкриття також частково направлене на композиції, що включають розкриті сполуки або їх солі, або їх полі морфи, і композиції, що містять сполуки або їх солі, або їх поліморфи, одержані за допомогою розкритих способів. У варіантах здійснення N-(6-(3-трет-бутил-5-(2,4діоксо-3,4-дигідропіримідин-1(2Н)-іл)-2-метоксифеніл)нафталін-2-іл)метансульфонамід (сполука (А)) і його солі або поліморфи, одержані описаними вище способами, можна застосовувати для одержання композицій. Ці композиції можуть також включати один або більше стандартних фармацевтично прийнятних носіїв, ад'ювантів і/або розріджувачів (званих спільно "ексципієнтами"). Композиції можуть включати тверді лікарські форми. Тверді лікарські форми можуть включати, наприклад, капсули, таблетки, пілюлі, порошки, гранули або інші придатні тверді дозовані форми. У подібних твердих дозованих формах сполуки або солі можуть бути сполучені з одним або більше ексципієнтами. При пероральному введенні, дані сполуки або солі можна змішати, наприклад, з лактозою, сахарозою, порошком крохмалю, складними ефірами целюлози і алканових кислот, алкіловими складними ефірами целюлози, тальком, стеариновою кислотою, стеаратом магнію, оксидом магнію, натрієвими і кальцієвими солями фосфорної і сірчаної кислот, желатином, аравійською камеддю, альгінатом натрію, полівінілпіролідоном, полівініловим спиртом і іншими придатними ексципієнтами, а потім таблетувати або інкапсулювати для зручного введення. Такі капсули або таблетки можуть містити препарат з регульованим вивільненням, який може бути наданий, наприклад, у вигляді дисперсії сполуки або солі в гідроксипропілметилцелюлозі. У випадку капсул, таблеток і пілюль, лікарські форми можуть також включати буферні агенти, такі як цитрат натрію або карбонат магнію або кальцію, гідрокарбонат або будь-який інший придатний буферний агент. Крім того, таблетки і пілюлі можна одержати з кишковорозчинним покриттям. Розкриті в даному описі сполуки можна вводити у вигляді вільної кислоти або у вигляді солі. Сполуки або їх солі можна вводити (у вигляді разової або розділених доз) у вигляді загальної добової дози, що складає від близько 0,001 до близько 100 мг/кг, від близько 0,001 до близько 30 мг/кг або від близько 0,01 до близько 10 мг/кг (тобто мг сполуки або солі на кг маси тіла). Сполуку (А) або її сіль можна вводити (у вигляді разової або розділених доз) у вигляді загальної добової дози, що складає від близько 4 мг/кг до близько 30 мг/кг або від близько 10 мг/кг до близько 25 мг/кг. Сполуку (А) або її сіль можна вводити у вигляді загальної добової дози, що складає від близько 600 мг до близько 1800 мг або від близько 800 мг до близько 1600 мг. У одному з варіантів здійснення, сполуку (А) або її сіль вводять у вигляді композиції стандартної лікарської форми, що складає близько 400 мг. У одному з варіантів здійснення, сполуку (А) або її сіль вводять у вигляді композиції стандартної лікарської форми, що складає близько 800 мг. У одному з варіантів здійснення, сполуку (А) або її сіль вводять у вигляді композиції стандартної лікарської форми, що складає близько 1200 мг. Композиції стандартної лікарської форми можуть містити такі кількості або її часткові одиниці, щоб виходила загальна добова доза. Введення сполуки або її солі можна повторювати багато разів. Для досягнення загальної добової дози можна використовувати прийом численних доз на добу. Фактори, які впливають на режим дозування, включають тип, вік, масу тіла, стать, режим харчування і стан пацієнта, тяжкість патологічного стану, фармакологічні міркування, такі як активність, ефективність, фармакокінетичний і токсикологічний профілі конкретної використовуваної сполуки або солі, чи використовується система доставки лікарського засобу, і 27 UA 115025 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 певну лікарську комбінацію. Так, реально застосовуваний режим дозування може змінюватися в широких межах і, отже, може бути виведений з встановленого вище режиму дозування. F. Способи застосування Дане розкриття також частково направлене на способи застосування розкритих сполук або їх солей, або їх поліморфів, одержаних за допомогою розкритих способів, композицій, що містять розкриті сполуки або їх солі, або їх поліморфи, одержаних за допомогою розкритих способів. Наприклад, дане розкриття частково направлене на способи застосування розкритих сполук або їх солей, або композицій для інгібування реплікації РНК-вірусу. Дані способи включають піддавання вірусу дії розкритої сполуки, солі або композицій. У варіантах здійснення реплікацію РНК-вірусу інгібують in vitro. У варіантах здійснення реплікацію РНК-вірусу інгібують in vivo. У варіантах здійснення РНК-вірус, реплікацію якого інгібують, являє собою плюс-однонитковий РНК-вірус. У варіантах здійснення РНК-вірус, реплікацію якого інгібують, являє собою вірус з сімейства Flaviviridae. У варіантах здійснення РНК-вірус, реплікацію якого інгібують, являє собою ВГС. Дане розкриття частково направлене на способи застосування розкритих сполук, солей і композицій для інгібування РНК-полімерази ВГС. Дані способи включають піддавання полімерази дії розкритої сполуки, солі або композицій. У деяких варіантах здійснення активність РНК-полімерази ВГС інгібують in vitro. У деяких варіантах здійснення активність РНК-полімерази ВГС інгібують in vivo. Термін "інгібування" означає пониження рівня реплікації РНК-вірусу/активності полімерази ВГС або in vitro, або in vivo. Наприклад, якщо композиція даного розкриття зменшує рівень реплікації РНК-вірусу щонайменше приблизно на 10 % в порівнянні з рівнем реплікації РНКвірусу перед тим, як вірус був підданий дії даної композиції, то дана композиція інгібує реплікацію РНК-вірусу. У деяких варіантах здійснення дана сполука, сіль або композиція можуть інгібувати реплікацію РНК-вірусу щонайменше приблизно на 20 %, щонайменше приблизно на 30 %, щонайменше приблизно на 40 %, щонайменше приблизно на 50 %, щонайменше приблизно на 60 %, щонайменше приблизно на 70 %, щонайменше приблизно на 80 %, щонайменше приблизно на 90 % або щонайменше приблизно на 95 %. Дане розкриття частково направлене на способи застосування розкритих сполук, солей і композицій для лікування захворювання, яке можна вилікувати шляхом інгібування РНКполімерази ВГС. Так, дане розкриття також частково направлене на спосіб лікування вірусу гепатиту С у тварини, потребуючої подібного лікування. Дані способи включають введення даній тварині однієї або більше розкритих сполук, солей і композицій. У деяких варіантах здійснення тварині вводять терапевтично ефективну кількість сполуки (або її солі). "Лікування" означає поліпшення, пригнічення, знищення, попередження, зниження ризику і/або затримання настання захворювання, яке лікують. Заявники, особливо, мають на увазі, що термін "лікування" включає введення композицій даного розкриття ВГС-негативному пацієнту, що є кандидатом на трансплантацію органів. Дані способи лікування особливо придатні для застосування у людей, але можуть застосовуватися до інших тварин, зокрема ссавців. "Терапевтично ефективна кількість" або "ефективна кількість" являє собою кількість, при якій досягається мета лікування цільового стану. У деяких варіантах здійснення дані способи включають комбіновану терапію, при якій сполуку, солі і/або композицію даного розкриття вводять спільно з одним або більше додатковими терапевтичними агентами, наприклад, такими як інший терапевтичний агент, використовуваний для лікування гепатиту С (наприклад, інтерферон або комбінація інтерферон/рибавірин, або інший інгібітор ВГС, наприклад, такий як інгібітор полімерази ВГС або інгібітор протеази ВГС). Крім того, сполуки, солі і/або композиції даного розкриття можна вводити спільно з терапевтичними агентами, відмінними від терапевтичних агентів, застосовуваних для лікування гепатиту С (наприклад, анти-ВІЛ агентами). У цих варіантах здійснення спільного введення, сполуку, солі і/або композиції даного розкриття і додатковий терапевтичний агент(и) можна вводити, по суті, одночасним чином (наприклад, в межах приблизно 5 хвилин одне відносно одного), послідовним чином або і тим, і іншим. Передбачається, що подібні види комбінаційної терапії можуть включати введення одного терапевтичного агента багато разів в проміжках між введенням іншого. Проміжок часу між введенням кожного агента може змінюватися в межах від декількох секунд (або менше) до декількох годин або днів і буде залежати, наприклад, від властивостей кожної композиції і активного інгредієнта (наприклад, ефективності, біодоступності, періоду напіввиведення і кінетичного профілю), а також від стану пацієнта. 28