Тетраазабензо[е]азуленові похідні та їх аналоги

1. Сполука форм ули (І) C2 2 (19) 1 3 84208 4 піримідил, оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксаодин з R6 і R7 є (С3-С6)алкілом розгалуженого ланцюзоліл, піразиніл, піридазиніл і піразоліл; га, а інший з R6 і R7 є фенілом, необов'язково замідва з R8, R9 і R10 є незалежно Н або (С1-С6)алкілом, а щеним від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраінший з R8, R9 і R10 є фенілом, частково або повністю ними з групи, що містить -ОН, -CN, F, Сl, F- або Сlнасиченим (С3-С7)циклоалкілом або гетероариломзаміщений(С1-С3)алкіл-, F- або Сl-заміщений(С 1С, де гетероарил-С вибирають з групи, що містить С3)алкокси-, (С1-С4)алкіл і (С1-С3)алкокси-; феніліндол-2-іл, індол-3-іл, індазол-3-іл, 7-азаіндол-2-іл і метил-, в якому фенільна група є необов'язково 7-азаіндол-3-іл; згаданим фенілом, частково або заміщеною від 1 до 3 замісниками, незалежно виповністю насиченим циклоалкілом або гетероарибраними з групи, що містить -ОН, -CN і (С1лом-С, необов'язково заміщеним по атому(мах) С3)алкокси-; або гетероарил-В, необов'язково завуглецю від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраміщений від 1 до 3 замісниками, незалежно вибними з групи, що містить (С1-С6)алкокси-, F, Сl, раними з групи, що містить -ОН, -CN, F, Сl, F- або CN, -ОН, -СО2Н, тетразол і галозаміщений(С 1Сl-заміщений(С1-С3)алкіл-, Fабо СlС6)алкокси-; і заміщений(С1-С3)алкокси-, (С1-С4)алкіл і (С1R11 є фенілом, частково або повністю насиченим С3)алкокси-; і в якій згаданий гетероарил-В виби(С3-С7)циклоалкілом або гетероарилом-С, де гетерають з групи, що містить тієніл, 3- або 4-піридил, роарил-С вибирають з групи, що містить індол-2піримідил і піразиніл; іл, індол-3-іл, індазол-3-іл, 7-азаіндол-2-іл і 7два з R8, R9 і R10 є Н, а інший з R8, R9 і R10 є гетероазаіндол-3-іл; згаданим фенілом, частково або арилом-С, вибраним з групи, що містить індол-3-іл, повністю насиченим циклоалкілом, гетероариломіндазол-3-іл і 7-азаіндол-3-іл, згаданий гетероарилС, необов'язково заміщеним по атому(мах) вуглеС є необов'язково заміщеним по атому(мах) вуглецю від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з цю від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить (С1-С6)алкокси-, F, Сl -CN, -ОН, групи, що містить (С1-С3)алкокси-, F, Сl, -CN, -ОН,СО2Н, тетразол і галозаміщений(С 1-С6)алкокси-; її СО2Н, тетразол і F-заміщений(С1-С3)алкокси-; і фармацевтично прийнятна сіль, проліки згаданої R11 є гетероарилом-С, вибраним з групи, що міссполуки або згаданої солі або сольват або гідрат тить індол-3-іл, індазол-3-іл і 7-азаіндол-3-іл, згазгаданої сполуки, згаданої солі або згаданих проліданий гетероарил-С є необов'язково заміщеним по ків. атому(мах) вуглецю від 1 до 3 замісниками, неза2. Сполука за п. 1 формули (III) лежно вибраними з групи, що містить (С1R2 С3)алкокси-, F, Сl, -CN, -ОН, -СО2Н, тетразол і Fзаміщений(С1-С3)алкокси-; або її фармацевтично O прийнятна сіль. N R5 R4 5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4 формули (IV) R3 (III) R7 R6 R5 N N O N N R1 , в якій R , R , R , R і R мають значення, як визначено в пункті 1; або її фармацевтично прийнятна сіль. 3. Сполука за п. 1 або 2, в якій один з R3 і R4 є Н, (С1-С3)алкілом або (С1-С3)алкокси-, а інші з R3 і R4 є -C(R8)(R9)(R10); або R3 і R4 взяті разом утворюють =CHR11; R1 вибирають з групи, що містить (С2-С6)алкіл, -CF3, феніл, феніл(С1-С3)алкіл-, гетероарил-А, гетероарил-А(С 1-С3)алкіл-, частково або повністю насичений від 4- до 7-членного гетероцикл-А, частково або повністю насичений від 4- до 7-членного гетероцикліл-А(С 1-С3 )-алкіл- і частково або повністю насичений (С3-С7)циклоалкіл(С 1-С3)алкіл- і, коли жоден з R6 і R7 не є фенілметилом-, R1 вибирають зі згаданої групи і частково або повністю насиченого (С3-С7)циклоалкілу, де гетероарил-А вибирають з групи, що містить тієніл, 2-піридил, піримідил, піразиніл і піразоліл; і де феніл, гетероарил-А, частково або повністю насичений гетероцикл-А або частково або повністю насичена циклоалкільна група або частина групи є необов'язково заміщеною від 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з групи, що містить F, Сl, (С1-С3)алкокси-, -ОН, (С1-С3)алкіл, -CN і -CF3; або її фармацевтично прийнятна сіль. 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, де кожен R5 є Н; 1 2 3 4 O N 5 R3 R 12 R12 N N R1 N (IV) R12 X1 X2 N H , де R3 є Н або (С1-С3)алкілом; X1 є -СН- і X2 є -N- або -C(R12)-, або X1 є -N- і X2 є C(R12)-; і кожен R12 незалежно вибирають з групи, що містить Н, F і Сl; за умови, однак, що не більше ніж три R12 є іншими ніж Н; або її фармацевтично прийнятна сіль. 6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5, де R1 є фенілом або 2-піридилом або, коли жоден з R6 і R7 не є фенілметилом-, R1 може бути також частково або повністю насиченим (С5-С7)циклоалкілом, де феніл, 2-піридил або частково або повністю насичений (С5-С7)циклоалкіл є необов'язково заміщеним від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, що містить F, Сl, (С1-С3)алкокси-, ОН, (С1-С3)алкіл і -CF3; R3 є H; один з R6 і R7 є (С3-С5)алкілом розгалуженого ланцюга, а інший з R6 і R7 є фенілом, необов'язково заміщеним від 1 до 3 замісниками, незалежно вибра 5 84208 6 ними з групи, що містить -ОН, -CN, F, Сl, F12. Сполука (-)N-бензил-2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)заміщений(С 1-С3)алкіл-, F-заміщений(С 15-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bС3)алкокси-, (С1-С4)алкіл і (С1-С3)алкокси-; фенілтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід. метил-, необов'язково заміщений 1 або 2 замісни13. Фармацевтична композиція, що містить сполуками, незалежно вибраними з групи, що містить ку, вказану в будь-якому з пунктів 1-12, або її фарОН і -ОСН3; або 3- або 4-піридил, необов'язково мацевтично прийнятну сіль та фармацевтично заміщений від 1 до 3 замісниками, незалежно вибпридатні ексципієнт, розріджувач або носій. раними з групи, що містить -ОН, -CN, F, Сl, F14. Спосіб лікування ожиріння у тварини, при якому заміщений(С 1-С3)алкіл-, F-заміщений(С 1призначають тварині, що потребує такого лікуванС3)алкокси-, (С1-С4)алкіл і (С1-С3)алкокси-; ня, терапевтично ефективну кількість сполуки, вкаабо її фармацевтично прийнятна сіль. заної в будь-якому з пунктів 1-12, або її фармацев7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де тично прийнятної солі. R1 є фенілом або циклогексилом, якщо жоден з R6 і 15. Сполука формули (D) або формули (F-1) R2 R7 не є фенілметилом-, де феніл є необов'язково R2 заміщеним від 1 до 3 атомами F або -ОН гр упою; O N O один з R6 і R7 є (С3 або С 4)алкілом розгалуженого D X N D ланцюга, а інші з R6 і R7 є фенілом, необов'язково X B заміщеним від 1 до 3 замісниками, незалежно виN A B браними з групи, що містить -ОН, F, Сl, -CF3, -OCF3, N N A (С1-С4)алкіл і (С1-С3)алкокси-; фенілметил-; або 3N OR R1 , (D) (F-1), або 4-піридилом, необов'язково заміщеним від 1 де А, В, X і D є незалежно -C(R 5)- або -N-, до 3 замісниками, незалежно вибраними з групи, за умови, що не більше ніж два з А, В, X і D є одщо містить -ОН, F, Сl, -CF3, і -OCF3, (С1-С4)алкіл і ночасно N; (С1-С3)алкокси-; або її фармацевтично прийнятна R є (С1-С6)алкілом або (С3-С6)циклоалкілом; сіль. R1 вибирають з групи, що містить (С2-С6)алкіл, 8. Сполука формули (V) галозаміщений(С1-С6)алкіл-, (С1-С6)алкіламіно-, R7 R6 N ді(С1-С6)алкіл)аміно-, (С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкіл-, ді(С1-С6)алкіламіно(С 1-С6)алкіл-, арил, арил(С1O O С6)алкіл-, гетероарил-А, гетероарил-А(С1-С6)алкіл-, N R12 частково або повністю насичений від 4- до 7R12 членного гетероцикл-А, частково або повністю (V) насичений від 4- до 7-членного гетероцикліл-А(С1N 12 R С6)алкіл- і частково або повністю насичений (С3N X1 N С7)циклоалкіл(С 1-С6)алкіл- і, якщо жоден з R6 і R7 не N R12 H є фенілметилом-, R1 вибирають зі згаданої групи і частково або повністю насиченого (С3, С7)циклоалкілу; в якій де гетероарил-А вибирають з групи, що містить X1 є -СН- або -N-; і тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, індоліл, 2-піридил, піодин з R6 і R7 є ізопропілом, а інший з R6 і R7 є феніридазиніл, піримідил, оксазоліл, фураніл, імідазолом, необов'язково заміщеним 1 або 2 атомами F; ліл, ізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, бензотіофефенілметилом-; або 3- чи 4-піридилом, необов'язніл, бензофураніл, піразиніл і піразоліл, ково заміщеним 1 або 2 замісниками, незалежно і частково або повністю насичений гетероцикл-А вибраними з групи, що містить F, Сl, -ОСН3 і вибирають з групи, що містить піраніл, морфолініл ОСН2СН3; 12 і тетрагідрофураніл, і кожен R є незалежно Н або F; за умови, однак, і, де арил, гетероарил-А, частково або повністю що не більше ніж три R12 є F; насичений гетероцикл-А або частково або повнісабо її фармацевтично прийнятна сіль. 1 тю насичена циклоалкільна група або частина гру9. Сполука за пунктом 8, де X є -СН-; пи є необов'язково заміщеною від 1 до 3 замісниодин з R6 і R7 є ізопропілом, а інший з R6 і R7 є феніками незалежно вибраними з групи, що містить лом або фенілметилом-; гало, (С1-С3)алкокси-, галозаміщений(С1і кожен R12 є Н; С3)алкокси-, -ОН, (С1-С3)алкіл, -CN і галозаміщеабо її фармацевтично прийнятна сіль. ний(С1-С3)алкіл-; 10. Сполука за пунктом 8, де X1 є -СН-; R2 є -CH2C(O)N(R6)(R7); один з R6 і R7 є ізопропілом, а інший з R6 і R7 є 3кожен R5 незалежно вибирають з групи, що містить піридилом, необов'язково заміщениим 1 або 2 заміН, (С1-С6)алкокси-, -ОН, гало, -CN, -NH 2 і -NO2; сниками, незалежно вибраними з групи, що містить один з R6 і R7 є (С3-С6)алкілом або частково або поF, Сl, -ОСН3 і -ОСН2СН3; 12 вністю насиченим (С3-С7)циклоалкілом, і кожен R є Н; а інший з R6 і R7 є фенілом, необов'язково заміщеабо її фармацевтично прийнятна сіль. ним від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними 11. Сполука N-бензил-2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5з групи, що містить -ОН, -CN, гало, галозаміщеоксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bний(С1-С6)алкіл-, галозаміщений(С 1-С3)алкокси-, тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід; (С1-С6)алкіл і (С1-С3)алкокси-; фенілметилом-, в або її фармацевтично прийнятна сіль. якому фенільна група є необов'язково заміщеною від 1 до 3 замісниками, незалежно вибраними з 7 84208 8 групи, що містить -ОН, -CN, галозаміщений(С1і де гетероарил-В вибирають з групи, що містить С6)алкіл-, галозаміщений(С 1-С3)алкокси- і (С1тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізохінолініл, хінолініл, 3С3)алкокси-; або гетероарилом-В, необов'язково або 4-піридил, піримідил, оксазоліл, фураніл, імідазаміщеним від 1 до 3 замісниками, незалежно визоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл і піразобраними з групи, що містить -ОН, -CN, гало, галоліл; заміщений(С1-С6)алкіл-, галозаміщений(С 1або її сіль. С3)алкокси-, (С1-С6)алкіл і (С1-С3)алкокси-; Даний винахід стосується сполук Формули (І), фармацевтичних композицій, що містять сполуки або окремо, або в комбінації з іншими фармацевтичними агентами, способів застосування сполук і комбінацій і проміжних сполук і способів, що придатні для використання при одержанні сполук. Сполуки Формули (І) є агоністами рецепторів холецистокініну-А (CCK-A) і тому є придатними для використання, наприклад, для регулювання ваги і для лікування ожиріння і пов'язаних з ним захворювань. Ожиріння є однією з основних проблем здоров'я через зростання його поширення та пов'язані з ним фактори ризику. Крім того, ожиріння може впливати на якість життя людини через обмеження рухли вості і зменшення фізичної витривалості також як через соціальну дискримінацію, дискримінацію при прийомі на навчання та роботу. Ожиріння та надлишкова вага зазвичай визначаються через індекс маси тіла (IMT), який співвідноситься із загальним вмістом жиру в тілі людини і вказує на відповідний ризик розвитку певних захворювань. IMT обчислюється через масу в кілограмах, поділену на зріст в квадратних метрах (кг/м 2). Надлишкова вага зазвичай визначається як IMT 25-29,9кг/м 2, а ожиріння типово визначається як IMT 30кг/м 2 або вище. [Дивіться, наприклад, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998)]. Недавніми дослідженнями знайдено, що ожиріння і пов'язані з ним ризики здоров'я не обмежуються дорослими людьми, а також в великій мірі стосуються дітей і підлітків. Відповідно до даних Центру контролю захворюваності, відсоток дітей та підлітків, які визначені як ті, що мають надлишкову вагу, починаючи спочатку 1970-х років, збільшився більше ніж у два рази і приблизно 15 відсотків дітей та підлітків мають насьогодні надлишкову вагу. Фактори ризику пов'язані з серцевою хворобою такі як високий рівень холестерину та високий кров'яний тиск відбуваються зі збільшеною частотою у дітей і підлітків з надлишковою вагою в порівнянні з суб'єктами з нормальною вагою подібного віку. Також захворюваність на цукровий діабет типу 2, який раніше вважали хворобою дорослих, вражаючи підвищилася у дітей і підлітків. Стани пов'язані з надлишковою вагою та ожирінням тісно пов'язані з захворюванням на діабет типу 2. Недавно визначено, що підлітки з надлишковою вагою мають 70% мо жливість стати у дорослому віці людьми, які мають надлишкову вагу або ожиріння. Імовірність підвищується приблизно до 80%, якщо принаймні один з батьків має надлишкову вагу або страждає на ожиріння. Найбільш прямим наслідком надлишкової ваги, який відчувають на собі діти є соціальна дискримінація. Імовірними несприятливими для здоров'я наслідками для людей, які мають надлишкову вагу або страждають на ожиріння є підвищений ризик на захворювання (супутні захворювання) такі як гіпертензія, дисліпідемія, цукровий діабет типу 2 (неінсулінзалежний), резистентність до інсуліну, інтолерантність до глюкози, гіперінсулінемія, коронарна хвороба серця, стенокардія, застійна серцева недостатність, інсульт, утворення каменей жовчного міхура, холецистит, холелітіаз, подагра, остеоартрит, апное у сні та респіраторні проблеми, захворювання жовчного міхура, певні форми ракових захворювань (наприклад, рак ендометрію, молочних залоз, простати та товстої кишки) і психологічні розлади (такі як депресія, харчові розлади, спотворена уява свого тіла та низька самоповага). Негативні наслідки ожиріння роблять його другою основною причиною смертності у США і кладуть суттєвий економічний та психологічний відбиток на суспільство. [Дивіться, McGinnis M, Foege WH., "Actual Causes of Death in the United States," JAMA, 270, 2207-12 (1993). ("Дійсні причини смертності у Сполучених Штата х")]. На сьогодні ожиріння визнається хронічним захворюванням, яке потребує лікування з ціллю зменшення пов'язаних з ним факторів ризику. Незважаючи на те, що втрата ваги є важливим результатом лікування, одним із головних завданьу боротьбі із ожирінням є покращення показників діяльності серцево-судинної системи та метаболізму, що дозволяє знизити пов'язані з ожирінням захворюваність і смертність. Було виявлено, що втрата ваги на 5-10% може суттєво покращити показники метаболізму, такі як рівень глюкози у крові, кров'яний тиск і концентрації ліпідів. Відповідно, вважається, що цілеспрямоване зниження ваги на 5-10% може знизити рівень захворюваності і смертності. Наявні сьогодні лікарські засоби, що відпускаються за рецептом лікаря, для контролю ожиріння загалом знижують вагу за рахунок викликання відчуття ситості або зниження абсорбції харчових жирів. Відчуття ситості досягається за рахунок підвищення синаптичних рівнів норепінефрину, серотоніну або обох речовин. Наприклад, внаслідок стимулювання серотонінового рецептора підтипів 1В, 1D і 2С та 1- і 2-адренорецепторів знижу 9 84208 10 ється споживання їжі за рахунок регулювання відВважається, що нейрональний CCK медіює чуття ситості. [Дивіться, Bray GA, "The New Era of ряд подій в структура х ЦНС, включаючи модулюDrug Treatment. Pharmacologic Treatment of ючу допамінергічну нейротрансмісію та анксіогенні Obesity: Symposium Overview," Obes Res., 3(suppl ефекти, також як і афективне сприйняття та ноці4), 415s-7s (1995) (Нова ера медикаментозного цепцію. [Дивіться, наприклад, J.N. Crawley і R.L. лікування Фармакологічне лікування ожиріння: Corwin, 1994, Peptides, 15:731-755; N.S. Baber, CT. огляд симпозіуму)]. Адренергічні агенти (наприDourish, і D.R. Hill, Pain (1989), 39(3), 307-28; і P. клад, діетилпропіон, бензфетамін, фендиметраDe Tullio, J. Delarge і В. Pirotte, Expert Opinion on зин, мазіндол і фентермін) діють через модулюInvestigational Drugs (2000), 9(1), 129-146]. вання центрального норефінефринового і Було виявлено, що холецистокінін медіює допамінового рецепторів за рахунок стимулювання свою багаточисельну гормональну і нейромодулявивільнення катехоламіну. Адренергічні ліки для торну функції через рецептори двох підтипів: CCKсхуднення більш раннього покоління (наприклад, A (CCK1) і CCK-B (CCK2) підтипи [дивіться, наприамфетамін, метамфетамін і фенметразин), які беклад, G.N. Woodruff і J. Hughes, Annu. Rev. руть активну участь у допамінових провідних шляPharmacol. Toxicol. (1991), 31: 469-501]), обидва з ха х, більше не рекомендуються через ризик розяких були секвеновані і клоновані з щурів [дивітьвитку залежності від них. Фенфлурамін і ся, наприклад, S.A. Wank та інш. (1992) Proc. Natl. дексфенфлурамін, обидва з яких є серотонінергічAcad. Sci. USA, 89, 8691-8695] і людей [дивіться, ними агентами, що застосовувались для регулюнаприклад, J.R. Pisegna та інш., 1992, Biochem. вання апетиту, більше не застосовуються. Biophys. Res. Commun. 189, pp.296-303]. Холецистокінін (CCK) є пептидом, що забесОбидва підтипи рецепторів CCK-A і CCK-B печує взаємозв'язок між головним мозком та травмають приналежність до надродини рецепторів ним трактом (пептид головний мозок-кишечник), семи трансмембранних злитих G-протеїнів. Нуклещо діє як гастроінтестинальний гормон, нейротраотидні послідовності периферійного рецептора нсмітер і нейромодулятор в центральній та периCCK-A та центрального рецептора CCK-A є іденферійній нервовій системі. Холецистокінін є пептичними у людей; так само як було виявлено, що тидом, що існує в численних активних формах людський рецептор CCK-B і гастриновий рецептор різної довжини (наприклад, ССK-58; ССK-39; ССKє ідентичними. [Дивіться, наприклад, S.A. Wank та 33; ССK-8; і ССK-4), з різноманітних форм, що пеінш., (1994), NYAcad. Sci. 713, pp.49-66]. реважають в різноманітних вида х. ХолецистокінінРецептор CCK-A переважно знаходиться в пе58 є головною молекулярною формою у кишечнириферійних частинах, що включають панкреатичні ку людей, собак і котів, але не у свиней, великої ацинарні клітини, сфінктер воротаря шлунка, жоврогатої худоби або щурів. [Диві ться, наприклад, чний міхур і аферентний блукаючий нерв, в яких G.A. Eberlien, V.E. Eysselem і H Goebell, 1988, він медіює зовнішню секрецію підшлункової залоPeptides 9, pp.993-998]. Периферійні дії CCK, де Ози, випорожнення шлунка і скорочення жовчного сульфатований октапептид CCK-8S вважається міхура і передає сигнали відчуття ситості після домінуючою формою, грають центральну роль як споживання їжі до ЦНС. Крім того, рецептор CCKгастроінтестинальний фактор ситості. A був знайдений в окремих частинах структури Було виявлено, що CCK вивільняється слизоЦНС, що включають ядро солітарного шляху, саму вими І-клітинами дванадцятипалої і порожньої задню область (area postrema) і дорсальну обкишок у відповідь на їжу, зокрема, у відповідь на ласть медіального гіпоталамуса. Рецептор CCK-B жир або білок в їжі Один раз вивільнений CCK інірозташований головним чином у структурах ЦНС і ціює ряд відповідей скоординованих на покращенв меншій мірі домінує в периферійних частинах. ня перетравлення та регулювання споживання їжі, Чисельні дослідження дали підстави припусвключаючи медіювання виходу жовчі з жовчного тити, що CCK медіює своєю дією відчуття ситості міхура, вивільнення підшлунковою залозою ферчерез рецептор CCK-A, який передає сигнал відментів, що покращують перетравлення їжі, контчуття ситості після прийому їжі через аферентні ролюють випорожнення шлунку через регулюванблукаючі нерви до структур ЦНС. [Дивіться, наприня сфінктера воротаря шлунка, також як і клад, G P Smith та інш., Science 213 (1981) нейрональну передачу сигналів ЦНС (центральній pp.1036-1037; і J.N. Crawley та інш., J Pharmacol. нервовій системі) через нейрони блукаючого нерExp Ther., 257 (1991) pp.1076-1080]. Наприклад, ва. було описано, що CCK і агоністи CCK можуть зниВ стр уктура х ЦНС, CCK рецептор був виявлежувати споживання їжі у тварин, включаючи щурів ний в чисельних анатомічних місцях, включаючи [дивіться, наприклад, J. Gibbs, R.C. Young і GP. кору головного мозку, гіпокамп, перегородку (сепSmith, 1973, J. Comp. Physiol. Psychol. 84:488-95], ту), мігдалеподібне тіло, нюхову цибулин у, гіпотасобак і приматів (включаючи людину) [дивіться, ламус, таламус, парабрахіальне ядро, ядро шва, наприклад, В.А. Himick і R.E. Peter, 1994, Am. J. чорну речовину, вентральну поверхню середнього Physiol. 267.R841-R851; Y. Hirosue та інш., 1993, мозку, ядро солітарного шляху, вентральну частиAm. J. Physiol. 265:R481-R486; і К.Е. Asm та інш., ну медули і спинний мозок. [Дивіться, наприклад, 1992, Pharmacol. Biochem. Behav. 42:699-704] і що T. Hokfelt та інш., 1988, J. Chem. NeuroanatA, ця анорексична дія медіюється через рецептор pp.11-52; JJ. Vanderhaeghen, J.C. Signeu і W. CCK-A, розташований на аферентних волокнах Gepts, 1975, Nature 257, pp.604-605; і J-J. блукаючого нерва [дивіться, наприклад, CT. Vanderhaegen і S.N. Schiffmann (1992) pp.38-56, Dourish, 1992, In Multiple cholecystokinin receptors in Eds. CT. Dourish, SJ. Cooper, S.D. Iversen і L.L. the CNS, CT. Dourish, SJ. Cooper, S.D. Iversen і L.L. Iversen, Oxford University Press, Oxford]. Iversen, editors, Oxford University Press, New York, 11 84208 12 NY, pp.234-253; G.P. Smith і J. Gibbs,1992, In Multiple cholecystokinin receptors in the CNS, CT. Dourish, SJ. Cooper, S.D. Iversen і L.L. Iversen, editors, Oxford University Press, New York, NY, pp.166-182; J.N. Crawley і R.L. Corwin, 1994, Peptides, 15:731-755; і G.P. Smith та інш., 1981, Science 213, pp.1036-1037]. Ряд інших доказів, що підтверджують залучення рецептора CCK-A в регулюванні споживання їжі включають дані, що OLETF щури (у яких відсутній рецептор CCK-A) є нечутливими до анорексигенної дії CCK. Також як було описано, що селективні антагоністи CCK-A, а не антагоністи CCK-B, блокують анорексичні дії CCK і аналогів CCK і підвив якій А, В, X, D, E і G є незалежно -C(R5)- або щують споживання їжі у тварин [дивіться, напри-N-, клад, G. Hewson та інш., 1988, Br. J Pharmacol. за умови, що не більше ніж два з А, В, X і D є 93:79-84; R.D. Reidelberger і M.F. O'Rourke, 1989, одночасно N та принаймні один з E i G є N; Am. J. Physiol. 257 R1512-R1518; Т.Н. Moran та R1 вибирають з групи, що включає (С2інш.,1993, Am. J. Physiol. 265:R620-R624; і M. С6)алкіл, гало-заміщений(С1-С6)алкіл-, (C1Covasa і RC Ritter, Peptides (New York, N Y, US) С6)алкіламіно-, ді(С1-С6 алкіл)аміно-, (С1(2001), 22(8), 1339-1348], включаючи людей [диС6)алкіламіно(С1-С6)алкіл-, ді(С1-С6)алкіламіно(С 1віться, наприклад, O.M. Wolkowitz та інш.,1990, С6)алкіл-, арил, арил(С1-С6)алкіл-, гетероарил-А, Biol. Psychiatry, 28:169-173]. гетероарил-А(С1-С6)алкіл-, частково або повністю Зрештою, було описано, що вливання агоністів насичений від 4- до 7-членного гетероцикл-А, часCCK або селективних агоністів CCK-A, знижує кітково або повністю насичений від 4- до 7-членного лькість споживаної їжі та калорій у тварин, вклюгетероцикл-А(С1-С6)алкіл- і частково або повністю чаючи людей, [дивіться, наприклад, L. Degen та насичений (C3-С7)циклоалкіл(С 1-С6)алкіл- і, коли ні інш., Peptides (New York, N Y) (2001), 22(8), 1265один з R6 і R7 не є фенілметилом-, R1 вибирають з 1269, H.R. Kissileff та інш., Am J Clin Nutr 34 (1981), згаданої групи і частково або повністю насиченого pp.154-160; А. ВаІІіngеr та інш., Clin Sd 89 (1995), (С3-С7)циклоалкілу; 375-381; і RJ. Lieverse та інш., Gastroenterology 106 в якій гетероарил-А вибирають з групи, що (1994), 1451-1454]. включає тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, індоліл, 2Створення не пептитидних агоністів рецептопіридил, піриданізил, піримідил, оксазоліл, фурарів CCK-A було описано в літературі. Наприклад, ніл, імідазоліл, ізоксазоліл, хінолініл, ізохінолініл, фірма Sanofi заявила в [патенті США №5,798,353], бензотіофеніл, бензофураніл, піразиніл і піразоліл, що певні 3-ациламіно-5-(полізаміщений феніл)-1,4 і частково або повністю насичений гетероциклбензодіазепін-2-они діють як агоністи CCK-A. Було А вибирають з групи, що включає піраніл, морфоописано, що певні 1,5-бензодіазепінони представлініл і тетрагідрофураніл, ляють собою агоністи CCK-A, що мають анорексиі, в якій арил, гетероарил-А, частково або почну дію у гризунів [дивіться, наприклад, E.E. Sugg вністю насичений гетероцикл-А або частково або та інш., (1998) Pharmaceutical Biotechnology 11 повністю насичена циклоалкільна група або части(Integration of Pharmaceutical Discovery і на групи є необов'язково заміщеною від 1 до 3 Development): 507-524). R.G. Shernll та інші, в замісниками незалежно вибраними з групи, що Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters (2001), включає гало, (C1-С3)алкокси-, гало-заміщений(C111(9),1145-1148] розкрито, що певні 1,4С3)алкокси-, -OH, (C1-С3)алкіл, -CN і галобензодіазепіни є периферійними агоністами рецезаміщений(C1-С3)алкіл-; пторів CCK-A з анорексичною дією у моделей щуR2 є -CH 2C(O)N(R6 XR7); рів, які споживають корм. Ряд 3-(ІН-індазол-3один з R3 і R4 є H, гало, (С1-С6)алкілом, (С1ілметил)-1,5-бензодіазепінів описано у [B.R. Непке С6)алкокси- або частково або повністю насиченим та інші в J. Med. Chem, (1997), 40(17), 2706-2725 і J (С3-С7)циклоалкілом, а інший з R3 і R4 є Med Chem (1996), 39(14), 2655-2658] як ті, що діC(R8)(R9)(R10); або ють як агоністи CCK-A при пероральному введенR3 і R4 взяті разом утворюють =CHR11; ні. кожен R5 незалежно вибирають з групи, що Хоча дослідження тривають, все ще існує повключає H, (С1-С6)алкокси-, -OH, гало, -CN, -NH 2 і треба у більш е фективному і надійному терапевNO2; тичному лікуванні для зниження або попередженодин з R6 і R7 є (С3-С6)алкілом або частково ня набирання ваги. або повністю насиченим (C3-С7)циклоалкілом, а Представлений винахід стосується сполуки інший з R6 і R7 є фенілом необов'язково заміщеФормули (І) ним від 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з групи, що включає -OH, -CN, гало, галозаміщений(С1-С6)алкіл-, гало-заміщений(С 1С3)алкокси-, (С1-С6)алкіл і (C1-С3)алкокси-; фенілметил-, в якому фенільна група є необов'язково заміщеною від 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з групи, що включає -OH, -CN, галозаміщений(С1-С6)алкіл-, гало-заміщений(C1 13 84208 14 С3)алкокси- і (C1-С3)алкокси-; або гетероарил-В та інші параметри цих втілень, взагалі і переважнеобов'язково заміщений від 1 до 3 замісниками но, мають значення як наведено вище і нижче для незалежно вибраними з групи, що включає -OH, сполук Формули (І). CN, гало, гало-заміщений(С1-С6)алкіл-, галоПереважне втілення винаходу стосується спозаміщений(C1-С3)алкокси-, (С1-С6)алкіл і (С1лук Формули (І), в яких A i D є -CH-, X і В є -C(R5)- і С3)алкокси-; і в якій гетероарил-В вибирають з E і G є -N-, як зображено у наведеній нижче Форгрупи, що включає тієніл, тіазоліл, ізотіазоліл, ізомулі (III). Кожен з замісників у Формулі (III), взагалі хінолініл, хінолініл, 3- або 4-піридил, піримідил, і переважно, має значення як наведено вище і оксазоліл, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, піразинижче для сполук Формули (І). ніл, піриданізил і піразоліл; два з R8, R9 і R10 є незалежно H або (С1С6)алкілом, а інший з R8, R9 і R10 є фенілом, частково або повністю насиченим (С3-С7)циклоалкілом, гетероарилом-С або частково або повністю насиченим від 4- до 7-членного гетероциклом-В, де гетероарил-С вибирають з групи, що включає індол-2-іл, індол-3-іл, індазол-3-іл, 7-азаіндол-2-іл і 7-азаіндол-3-іл; згаданим фенілом, частково або повністю насиченим циклоалкілом, гетероариломС або частково або повністю насиченим гетероциклом-В необов'язково заміщеним по атому(х) вуглецю від 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з групи, що включає (С1-С6)алкокси-, F, Cl, -CN, -OH, -CO2H, тетразол і гало-заміщений(С 1R1 у Формулі (І) переважно вибирають з групи, С6)алкокси-; і що включає (С2-С6)алкіл, -CF3, феніл, феніл(C1R11 є фенілом, частково або повністю насичеС3)алкіл-, гетероарил-А, гетероарил-А(С1-С3)алкілним (С3-С7)циклоалкілом, гетероарилом-С або , частково або повністю насичений від 4- до 7частково або повністю насиченим від 4- до 7членного гетероцикл-А, частково або повністю членного гетероциклом-B, де гетероарил-С вибинасичений від 4- до 7-членного гетероцикліл-А(C1рають з групи, що включає індол-2-іл, індол-3-іл, С3)алкіл- і частково або повністю насичений (C3індазол-3-іл, 7-азаіндол-2-іл і 7-азаіндол-3-іл; згаС7)цикл оал кіл (C1-С3)алкіл- і, коли не один з R6 і даним фенілом, частково або повністю насиченим R7 не є фенілметилом-, R1 є також переважно часциклоалкілом, гетероарилом-С або частково або тково або повністю насиченим (С3повністю насиченим гетероциклом-В необов'язкоС7)циклоалкілом. Більш переважно, R1 є фенілом во заміщеним по атому(х) вуглецю від 1 до 3 заміабо 2-піридилом або, коли не один з R6 і R7 не є сниками незалежно вибраними з групи, що вклюфенілметилом-, R1 є також більш переважно частчає (С1-С66)алкокси-, F, Cl -CN, -OH, -CO2H, ково або повністю насиченим (С5-С7)циклоалкілом. тетразол і гало-заміщений(С 1-С6)алкокси-; її фарКрім того, більш переважно, R1 є фенілом або цимацевтично прийнятної солі або проліків згаданої клогексилом, коли не один з R6 і R7 не є фенілмесполуки або згаданої солі. тилом-. Найбільш переважно, R1 є фенілом. В першому аспекті винаходу, один з А, В, X і D 5 Гетероарил-А замісника R1 переважно вибиу Формулі (І) є -N-, а інші з А, В, X і D є -C(R )-. В рають з групи, що включає тієніл, 2-піридил, піриіншому аспекті, два з А, В, X і D є -N-, а інші з А, В, данізил, піримідил, піразиніл і піразоліл. Більш X і D є -C(R5)-. В переважному втіленні, кожен з А, 5 переважно, він буде 2-піридильною групою. В, X і D у Формулі (І) є -C(R )-, як відображено у Арил, гетероарил-А, частково або повністю наведеній нижче Формулі (II). насичений гетероцикл-А або частково або повністю насичена циклоалкільна група або частина групи замісника R1 є необов'язково заміщеними, переважно від 1 до 3 незалежно вибраними замісниками, переважно вибраними з групи, що включає F, Cl, (C1-С 3)алкокси-, -OH, (C1-С3)алкіл, CN і -CF3; більш переважно, з групи, що включає F, Cl, (C1-С3)алкокси-, -OH, (C1-С3)алкіл та -CF3; особливо з групи, що включає F, Cl, (C1С3)алкокси-, -OH та -(C1-С3)алкіл Коли R1 є фенілом, він є більш переважно незаміщеним, але якщо - заміщеним, він є більш переважно заміщеним від 1 до 3 атомів F або групою -OH. Кожен R5 у Формулі (І), незалежно, переважно Кожен з замісників R1, R2, R3, R4 і R5 і кожен з вибраний з групи, що включає H, (C1-С4)алкокси-, кільцевих атомів E і G сполук Формули (II), взагалі OH, F, Cl і -CN; більш переважно, з групи, що і переважно, має значення як наведено вище і включає H, -OH і F, крім того, більш переважно, з нижче для сполук Формули (І). H і F. Найбільш переважно, кожен R5 є H. В першому втіленні винаходу, E є -N- і G є Коли кожен з А, В, X, і D у Формулі (І) є -C(R5)-, C(R5)- у Формулі (І). В іншому втіленні, E є -C(R5)- і переважно, принаймні один з таких R5 є H, більш G є -N-. Переважно, кожен з E і G є -N-. Замісники 15 84208 16 переважно, принаймні два або три з таких R5 є H. від 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з Найбільш переважно, кожен з таких R5 є H. групи, що включає -OH, F, Cl, -CF3, -OCF3 , (C1Коли один з E і G у Формулі (І) є -C(R5)-, такий С4)алкіл і (C1-С3)алкокси-. Крім того, більш переR5 є також найбільш переважно H. важно, вона є необов'язково заміщеною 1 або 2 Переважно один з R6 і R7 у Формулі (І) є (С3замісниками незалежно вибраними з групи, що С6)алкілом розгалуженого ланцюга; більш перевавключає F, Cl, -CF3, -OCF3, -CH3 і (C1-С3)алкокси-. жно, (С3-С5)алкілом розгалуженого ланцюга; крім Крім того, більш переважно, гетероарильна-В грутого, більш переважно, (C3 або С4)алкілом розгапа є необов'язково заміщеною 1 або 2 замісниками луженого ланцюга; і найбільш переважно, ізопронезалежно вибраними з групи, що включає F, Cl і пілом (C1-С3)алкокси-. Крім того, більш переважно, гетеІнший з R6 і R7 у Формулі (І) є переважно феніроарильна група-В є необов'язково заміщеною 1 лом, фенілметилом- або гетероарилом-В, в якому або 2 замісниками незалежно вибраними з групи, фенільна група, фенільна частина фенілметильної що включає Cl, -OCH3 і -OCH2CH3. В особливо групи або гетероарил-В групи є необов'язково запереважному втіленні гетероарильна-В група є міщеною. заміщеною одним замісником вибраним, взагалі і Переважно, R6 або R7 фенільна група є непереважно, з групи описаної вище, особливо з обов'язково заміщеною від 1 до 3 замісниками OCH3. незалежно вибраними з групи, що включає -OH, Гетероарильну-В групу замісників R6 або R7 CN, F, Cl, F- або Cl-заміщений(C1-С3)алкіл-, F- або переважно вибирають з групи, що включає тієніл, СІ-заміщений(С1-С3)алкокси-, (C1-С4)алкіл і (C13- або 4-піридил, піримідил і піразиніл. Більш пеС3)алкокси-. Більш переважно, фенільна група є реважно, вона буде 3- або 4-піридильною групою, необов'язково заміщеною від 1 до 3 замісниками особливо 3-піридильною групою, яка може бути незалежно вибраними з групи, що включає -OH, незаміщеною або, переважно, заміщеною, як опиCN, F, Cl, F-заміщений(С1-С3)алкіл-, Fсано вище. Коли 3-піридильна група є монозамізаміщений(C1-С3)алкокси-, (C1-С4)алкіл і (C1щеною, вона є переважно заміщеною по С-6. В С3)алкокси-. Крім того, більш переважно, фенільна особливо переважному втіленні, гетероарильна група є необов'язково заміщеною від 1 до 3 замісгрупа є 6-метоксипірид-3-илом. никами незалежно вибраними з групи, що включає В переважному втіленні, один з R3 і R4 у Фор-OH, F, Cl, -CF3, -OCF3, (C1-С4)алкіл і (C1мулі (І) є H, (C1-С3)алкілом або (C1-С3)алкокси-; С3)алкокси-. Крім того, більш переважно, фенільна більш переважно, H або (C1-С3)алкілом, напригрупа є необов'язково заміщеною 1 або 2 замісниклад, -CH3; найбільш переважно, H. Інший з R31 R4 ками незалежно вибраними з групи, що включає F, у Формулі (І) є -C(R 8)(R9)(R10). Cl, -CF3, -OCF3, -CH3 і (C1-С3)алкокси-. Крім того, Для -C(R8)(R9)(R10) в сполуках Формули (І), два 8 більш переважно, фенільна група є необов'язково з R , R9 і R10 є переважно H, а інший з R8, R9 і R10 є 6 7 заміщеною 1 або 2 атомами F. Коли один з R і R гетероарил-С групою. Переважно, гетероарил-С є необов'язково заміщеною фенільною групою, він вибирають з групи, що включає індол-3-іл, індазолє переважно незаміщеним фенілом або 4-F3-іл і 7-азаіндол-3-іл. Більш переважно, гетерофенілом. арил-С є індол-3-ільною або індазол-3-ільною груПереважно, фенільна частина фенілметильної пою; найбільш переважно, індол-3-ільною групою. групи замісників R6 або R7 є необов'язково заміГетероарильна-С група є необов'язково заміщещеною від 1 до 3 замісниками незалежно вибраною по атому(х) вуглецю, який переважно знахоними з групи, що включає -OH, -CN, і (C1диться на фенільному або піридильному кільці С3)алкокси-. Більш переважно, фенільна група є гетероарил-С групи, від 1 до 3 замісниками; перенеобов'язково заміщеною 1 або 2 замісниками важно, 1 або 2 замісниками; більш переважно, 1 незалежно вибраними з групи, що включає -OH і замісником Замісники незалежно вибирають, пеOCH3 Найбільш переважно, фенільна частина фереважно з групи, що включає (C1-С3)алкокси-, F, нілметильної групи є незаміщеною. Cl, -CN, -OH, -CO2H, тетразол і F-заміщений(C1Переважно, гетероарильна-В група замісників С3)алкокси- (наприклад, -OCF3), більш переважно R6 або R7 є необов'язково заміщеною від 1 до 3 з F і Cl. Крім того, більш переважно, гетероарильзамісниками незалежно вибраними з групи, що на-С група є необов'язково заміщеною 1 або 2 або включає -OH, -CN, F, Cl, F- або СІ-заміщений(C13 (переважно 1) атомами F. Найбільш переважно, С3)алкіл-, F- або СІ-заміщений(C1-С3)алкокси-, (C1гетероарильна група є незаміщеною. С4)алкіл і (C1-С3)алкокси-. Більш переважно, гетеВ альтернативному втіленні R3 і R4 взяті разом роарильна-В група є необов'язково заміщеною від утворюють =CHR 11 B цьому втіленні, коли R3 і R4 у 1 до 3 замісниками незалежно вибраними з групи, Формулі (І) взяті разом, взагалі і переважно, R11 що включає -OH, -CN, F, Cl, F-заміщений(C1має теж саме значення як і "інший" з R8, R9 і R10, як С3)алкіл-, F-заміщений(C1-С3)алкокси-, (C1-С4)алкіл виначено вище і нижче. і (C1-С3)алкокси-. Крім того, більш переважно, геПереважне втілення винаходу показане в Фотероарильна-В група є необов'язково заміщеною рмулі (IV) 17 84208 в якій X1 є -CH- і X2 є -N- або -C(R12)- або X1 є N- і X2 є -C(R12)-. Переважно, X1 є -CH-або -N- і X2 є -C(R12)-. Кожен R12, незалежно, переважно вибирають з групи, що включає H, (C1-С3)алкокси-, F, Cl, -CN, -OH, -CO2H, тетразол і F-заміщений(C1С3)алкокси-(наприклад, -OCF3); більш переважно, з H, F і Cl; крім того, більш переважно, з H і F, за умови, однак, що не більше ніж три з R12 є іншими ніж H. Найбільш переважно, кожен R12 є H. Інші замісники та параметри у Формулі (IV), взагалі та переважно, мають значення як наведено вище та нижче. Формула (V), в якій, взагалі та переважно, замісники і інші параметри мають значення як наведено вище, представляє переважні підвиди Формули (IV). Переважні сполуки представленого винаходу включають: 2-[4-(6-фтор-1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід, 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетамід, 2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід, 18 2-[1-циклогексил-4-(1Н-індол-3-ілметил)-5оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10b-тeтpaaзaбeнзo[e]aзyлeн6-iл]-N-iзoпpoпiл-N-(6-мeтoкcипipидин-3iл)aцeтaмiд, 2-[1-(3-гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3-ілметил)5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід, N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(5-фтор-1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, 2-[1-(3-гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3-ілметил)5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтeтpaaзaбeнзo[e]aзyлeн-6-iл]-N-iзoпpoпiл-Nфeнiлaцeтaмiд, N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(6-фтор-1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, N-ізопропіл-2-[5-оксо-1-феніл-4-(1Н-піроло[2,3b]піридин-3-ілметил)-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-фенілацетамід, N-бензил-2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, N-(6-хлорпіридин-3-іл)-2-[4-(1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, N-(6-етоксипіридин-3-іл)-2-[4-(1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, 2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетамід, 2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-фенілацетамід, 2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-фенілацетамід, N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Н-індазол-3ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, N-бензил-2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-4-метил-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-Nфенілацетамід, 2-[1-(2-фторфеніл)-4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен6-іл]-N-ізопропіл-N-фенілацетамід, 2-[1-(3-фторфеніл)-4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10b-тeтpaaзaбeнзo[e]aзyлeн6-iл]-N-iзoпpoпiл-N-фeнiлaцeтaмiд, 2-[1-циклогексил-4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен6-іл]-N-ізопропіл-N-фенілацетамід, 2-[1-(4-фторфеніл)-4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен6-іл]-N-ізопропіл-N-фенілацетамід, 19 84208 20 N-(4-фторфенiл)-2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5проміжними сполуками придатними для викорисоксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтання при одержанні сполук Формули (І). тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід, 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Niзопропіл-N-фенілацетамід, 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-фенілацетамід, 2-[1-циклогексил-4-(1Н-індол-3-ілметил)-5оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен6-іл]-N-ізопропіл-N-фенілацетамід, 2-[1-(2-фторфеніл)-4-(1Н-індол-3-ілметил)-5оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен6-іл]-N-ізопропіл-N-фенілацетамід, і 2-[4-(1Н-індол-3-ілметилен)-5-оксо-1-феніл4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]N-ізопропіл-N-фенілацетамід; або їх фармацевтично прийнятні солі. Підгрупа таких переважних сполук включає: 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-фенілацетамід; N-бензил-2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід; N-бензил-2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5-оксо-1А, В, X, D, R1 і R2, переважно і взагалі, мають феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bзначення як наведено вище для сполук Формули тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід; (І). і R є (С1-С6)алкілом або (С3-С6)циклоалкілом; 2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5переважно, (С1-С4)алкілом; більш переважно, (C1дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-NС4)алкілом нерозгалуженого ланцюга таким як ізопропіл-N-фенілацетамід; CH3 або -CH 2CH3. 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5Формула (D-1), в якій R має значення таке як дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nвизначено вище для Формули (D) і R7 має значенізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетамід; або ня, взагалі і переважно, як визначено вище для їх фармацевтично прийнятні солі. сполук Формули (І) представляє собою переважНаступна підгрупа таких переважних сполук ний підвид Формули (D). включає енантіомери: (-) 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]N-ізопропіл-N-фенілацетамід; (-) N-бензил-2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід; (-) N-бензил-2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід;і (-) 2-[4-(1Н-індазол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл4,5-дигідро-2,3,6,10b-тeтpaaзaбeнзo[e]aзyлeн-6-iл]N-iзoпpoпiл-N-фeнiлaцeтaмiд; Формула (F-1a), в якій R7 має значення, взага(-) 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніллі і переважно, як визначено вище для сполук Фо4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]N-ізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетамід; рмули (І) і представляє переважний підвид Форабо їх фармацевтично прийнятні солі. Інший асмули (F-1). пект винаходу стосується проміжних сполук Формули (D) або Формули (F-1) або їх солей, які є 21 84208 22 кипіння, переважно в діапазоні приблизно до 150°C або 200°C. Процес може протікати при атмосферному тиску або при надлишковому тиску, наприклад, до 10, 20, 30, 40 або 50 атмосфер. Переважно, при реалізації винаходу в лабораторних умовах, до реакційної посудини з нагрітим розчином сполуки Формули (А) і кислотним каталізатором в апротонному розчиннику додавали сполуку Формули (В) в апротонному розчиннику і одержану реакційну суміш нагрівали при підвищеній температурі, як описано більш детально в Препаративних прикладах (3А) і (3B) в розділі Приклади. Продукт (C), в переважних умовах, можна виділити з реакційної суміші звичайною фільтрацією. Наступний аспект представленого винаходу Також забеспечується спосіб одержання спостосується способу одержання сполуки Формули луки Формули (D), сполуки Формули (E), сполуки (C) Формули (F-1) або сполуки Формули (I-1) який включає взаємодію сполуки Формули (А) з сполукою Формули (В), в присутності кислотного каталізатора, де А, В, X і D, взагалі і переважно, мають значення як наведено вище для Формули (І). Кожен R є незалежно (С1-С6)лкілом або (С3С6)циклоалкілом, переважно, (C1-С4)алкілом; більш переважно, (C1-С4)алкілом нерозгалуженого ланцюга таким як -CH3 або -CH2CH3. Кислотний каталізатор може бути неорганічною кислотою, наприклад, хлорводневою кислотою або сірчаною кислотою; органічною сульфоновою кислотою, наприклад, бензолсульфоновою кислотою або пара-толуолсульфоновою кислотою; або карбоновою кислотою, наприклад, оцтовою кислотою. Переважним каталізатором є оцтова кислота. Зазвичай процес протікає в присутності розчинника, переважно апротонного розчинника такого як ДМФ, ацетон, метилетилкетон, етилацетат, метиленхлорид, хлороформ, діоксан, ТГФ, толуол або ксилени. Більш переважно, розчинник є вуглеводневим розчинником таким як толуол або ксилен(и); особливо ксилен(и). Процес може протікати при температурі оточуючого середовища, як наприклад при приблизно 25°С або при підвищеній температурі, як правило, в діапазоні від приблизно 50°C до температури який включає перетворення сполуки Формули (C), одержаної за допомогою описаного вище в цьому документі способу, на сполуку Формули (D), сполуку Формули (E), сполуку Формули (F-1) або сполуку Формули (I-1), де А, В, X1 D, R, R1, R2 , R3 і R4, взагалі і переважно, мають значення як наведено вище. Даний винахід також стосується солей та сольватів, включаючи гідрати сполук винаходу. Сполуки винаходу і проміжні сполуки, які є основними в природі мають здатність до утворення широкого спектру солей з різноманітними неорганічними та органічними кислотами. Кислоти, які можуть використовуватися для одержання фармацевтично придатних кислотно-адитивних солей таких сполук, є тими, що утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, тобто, солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони. Деякі сполуки винаходу і проміжні сполуки є кислими в природі і здатні до утворення солей з різноманітними основами. Перевага надається натрієвим і калієвим солям. Представлений винахід також стосується проліків представлених сполук. Сполуки Формули (І), що мають вільні карбокси-, аміно або гідрокси 23 84208 24 групи можуть бути перетворені на, наприклад, есТакож забеспечується спосіб попередження тери або аміди, що діють як проліки. жовчокам'яної хвороби у тварини, який включає В іншому втіленні винаходу забезпечується призначення тварині певної кількості сполуки Фофармацевтична композиція, що містить сполуки рмули (І), її фармацевтично прийнятної солі або Формули (І). В подальшому втіленні композиція сольвату, або гідрату згаданої сполуки або згадатакож містить принаймні один додатковий фарманої солі, що попереджує захворювання на жовчноцевтичний агент, який переважно є агентом проти кам'яну хворобу. Сполука Формули (І) може викоожиріння. Додатковий фармацевтичний агент мористовуватися окремо або в комбінації з же також бути агентом придатним для викориспринаймні одним додатковим фармацевтичним тання в композиції для лікування супутніх захвоагентом, переважно агентом, що придатний для рювань, попередньо вказаних для композиції. використання в лікуванні або попередженні жовчоКомпозиція переважним чином, містить терапевкам'яної хвороби. тично ефективну кількість сполуки Формули (І) або Наступний аспект представленого винаходу терапевтично ефективну кількість сполуки Формустосується фармацевтичного набору для користули (І) та додатковий фармацевтичний агент. Комвача, призначеного для лікування ожиріння. Такий позиція також переважно містить фармацевтично набір включає а) придатну дозовану лікарську фопридатні ексціпієнт, розбавник або носій. рму, яка містить сполуку Формули (1), і b) інструкТакож забезпечується спосіб лікування захвоції, які описують спосіб застосування дозованої рювання, стану або розладу, що модулюються лікарської форми для лікування або попередження агоністом рецептора CCK-A у тварин, який вклюожиріння. чає призначення тварині, яка потребує такого лікуВинахід також стосується комбінованих окревання, терапевтично ефективної кількості сполуки мих фармацевтичних композицій у формі набору. Формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, Фармацевтичний набір, представлений в цьому або сольвату, або гідрату згаданої сполуки або аспекті винаходу містить: (а) першу фармацевтичзгаданої солі. Сполука Формули (І) може застосону композицію, що містить сполуку сполуку Форвуватися окремо або в комбінації з принаймні одмули (І), (b) другу фармацевтичну композицію, що ним додатковим фармацевтичним агентом, перемістить другу сполуку корисну для лікування оживажно агентом проти ожиріння або агентом ріння, попередження жовчнокам'яної хвороби або корисним при лікуванні супутнього захворювання, лікування супутніх захворювань, пов'язаних з ожистану або розладу. рінням; і (с) контейнер для вмісту першої і другої Захворювання, стани або розлади, що модукомпозицій. Типово, набір також містить інструкції люються агоністом рецептора CCK-A у тварин, по застосуванню окремих компонентів Форма навключають ожиріння, надлишкову вагу і жовчнокабору має особливі переваги, коли окремі компонем'яну хворобу. В цьому зв'язку, імовірно можна нти переважно призначаються в різних видах допокращити захворюваність на супутні хвороби, зованих форм або з різними інтервалами пов'язані з такими захворюваннями, станами або дозування. розладами. Перший приклад набору представленого виВідповідно, забезпечується спосіб лікування находу представляє собою так звану блістерну ожиріння у тварини, який включає призначення упаковку. Блістерні упаковки знайшли широке витварині, яка потребує такого лікування, терапевтикористання в фармацевтичній промисловості для чно ефективної кількості сполуки Формули (І), її упаковки одиничних дозваних форм (таблетки, фармацевтично прийнятної солі, або сольвату, капсули і їм подібні). Блістерні упаковки, як правиабо гідрату згаданої сполуки або згаданої' солі. ло, складаються з листа з достатньо цупкого маСполуки Формули (І) можуть використовуватися теріалу, покритого фольгою, переважно з прозороокремо або в комбінації з принаймні одним додатго пластикового матеріалу. Під час процесу ковим фармацевтичним агентом, переважно агенупакування в пластиковій фользі виконуються витом проти ожиріння. ємки. Виємки мають розмір і форму таблеток або Також забезпечується спосіб регулювання вакапсул призначених для упакування. Потім таблеги тварини, який включає призначення тварині тки або капсули поміщають в виємки та лист з допевної кількості сполуки Формули (І), її фармацевстатньо цупкого матеріалу зверху герметично потично прийнятної солі або сольвату, або гідрату кривають лицьовою стороною пластикової фольги згаданої сполуки або згаданої солі, що регулює з боку вироблених виємок. В результаті, таблетки вагу Сполука Формули (І) може використовуватися або капсули герметизуються в виємках між пласокремо або в комбінації з принаймні одним додаттиковою фольгою та листом з достатньо цупкого ковим фармацевтичним агентом, переважно агенматеріалу. Переважно, міцність листа є такою, що том проти ожиріння. таблетки або капсули можуть бути видалені з блісПредставлений винахід також забезпечує спотерної упаковки натисканням руки на виємки, тасіб зниження споживання їжі твариною, який вклюким чином, роблячи отвори в покритті в місці начає призначення тварині певної кількості сполуки проти виємки в листі. Таблетка або капсула може Формули (І) її фармацевтично прийнятної солі або потім бути видалена через утворений отвір. сольвату, або гідрату згаданої сполуки або згадаМоже бути бажаним забезпечити на наборі інної солі, що знижує споживання їжі Сполука Форструкцію по застосуванню, наприклад, у формі мули (І) може використовуватися окремо або в чисел поблизу місця розміщення таблеток або комбінації з принаймні одним додатковим фармакапсул, причому числа відповідають режиму, за цевтичним агентом, переважно агентом проти яким таблетки або капсули вказані для прийому. ожиріння. Іншим прикладом такої інструкції є календар на 25 84208 26 друкований на наборі, наприклад, такий як наступ(наприклад, арилалкіл) має ті ж самі значення, що ний "Перший тиждень, Понеділок, Второк, ..." т.д.... вказані вище. Другий тиждень, Понеділок, Второк, ..." т.д. Можна Термін "частково або повністю насичене карлегко уявити інші варіанти інструкцій по застосубоциклічне кільце" (яке також називається "частванню "Добова доза" може бути однією таблеткою ково або повністю насичений циклоалкіл") означає або капсулою або декількома пігулками або капсунеароматичні кільця, які частково або повністю лами, які приймаються в заданий день. Також догідровані і можуть існувати як єдиний цикл, біцикл бова доза сполук представленого винаходу може або спіральне кільце. Якщо не зазначено інакше, складатися з однієї таблетки або капсули в той же карбоциклічне кільце, як правило, є від 3- до 8час добова доза другої сполуки може складатися з членного кільцем (переважно, від 3- до 6-членного декількох таблеток або капсул і навпаки. Інструкція кільцем). Наприклад, частково або повністю насиповинна це відображати. чені карбоциклічні/циклоалкільні кільця включають Визначення термінів групи, такі як циклопропіл, циклопропеніл, циклоВикористовувані в описі заявки надалі терміни бутил, циклобутеніл, циклопентил, циклопентетил, мають наступні значення, якщо не зазначено інакциклопентадієніл, циклогексил, циклогексеніл, цише. клогексадієніл, норборніл (біцикло[2,2,1]гептил), Термін "алкіл" означає вуглеводневий радикал норборненіл, біцикло[2,2.2]октил і подібне. Якщо з нерозгалуженим- або розгалуженим- ланцюгом не зазначено інакше, карбоциклічна група може загальної формули CnH2n+1. Наприклад, термін бути приєднана до хімічної структури або частини "(С1-С6)алкіл" означає моновалентну, нерозгалучерез будь-який з атомів вуглецю в циклоалкільній жену або розгалужену насичену аліфатичну гр упу, кільцевій системі. Циклоалкільна частина групи яка містить від 1 до 6 атомів вуглецю (наприклад, (наприклад, циклоалкілалкіл, циклоалкіламіно, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, н-бутил, і-бутил, т.д.) має ті ж самі значення, що вказані вище. втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2Термін "частково або повністю насичене гетеметилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3роциклічне кільце" (яке також називається "частдиметилпропіл, гексил, 2-метилпентил і подібні). ково або повністю насичений гетероцикл" або "чаПодібним чином, алкільна частина групи, напристково або повністю насичений гетероцикліл") клад в алкокси-групі, ацильній групі, алкіламіно-, означає неароматичні кільця, які частково або подіалкіламіно- і алкілтіо-групі має вищевказане знавністю гідровані, містять принаймні один кільцевий чення. Термін "гало-заміщений алкіл" означає алгетероатом і можуть існувати як єдиний цикл, бікільну групу заміщену одним або більшою кількісцикл або спіральне кільце. Якщо не зазначено тю атомів галогену (наприклад, -CH2CI, -CHF2, інакше, гетероциклічне кільце, як правило, є від 4CF3, -C2 F5 і подібні). Подібним чином, терміни такі до 7-членного кільцем, що містить від 1 до 4 гетеяк "F-заміщений алкіл" або "СІ-заміщений алкіл" роатомів (переважно 1 або 2 гетероатоми) незаозначають алкільну груп у заміщену одним або лежно вибрані з сірки, кисню або азоту. Гетероцибільшою кількістю атомів фтор у або атомів хлору клічні кільця включають групи, такі як епокси, відповідно. азиридиніл, піраніл, тетрагідрофураніл, піролідиТермін "ацил" означає алкіл-, циклоалкіл-, геніл, N-метилпіролідиніл, імідазолідиніл, піперидитероцикл-, арил- і гетероарил-заміщені карбонільні ніл, піперазиніл, піразолідиніл, морфоліно, тетрагрупи. Наприклад, ацил включає групи такі як (С1гідротієніл, тетрагідротієніл 1,1-діоксид і подібне. С6)алканоїл (наприклад, форміл, ацетил, пропіоніл Якщо не зазначено інакше, гетероциклічна група і подібні), (С3-С6)циклоалкілкарбоніл (наприклад, може бути приєднана до хімічної структури або циклопропілкарбоніл, циклобути л карбоніл, цикчастини через будь-який з атомів вуглецю в ге телопентилкарбоніл і подібні), гетероциклілкарбоніл роциклічній кільцевій системі. Гетероциклічна час(наприклад, піролідинілкарбоніл, піролід-2-он-5тина групи (наприклад, гетероциклілалкіл) має ті ж карбоніл, піперидинілкарбоніл, піперазинілкарбосамі значення, що вказані вище. ніл, тетрагідрофуранілкарбоніл і подібні), ароїл Термін "гетероарил" означає ароматичні час(наприклад, бензоїл) і гетероароїл (наприклад, тини, що містять принаймні один гетероатом (натіофеніл-2-карбоніл, тіофеніл-3-карбоніл, фуранілприклад, кисень, сірку, азот або їх комбінації) у від 2-карбоніл, фураніл-3-карбоніл, 1Н-піроїл-25- до 10-членноі ароматичній кільцевій системі карбоніл, 1Н-піроїл-3-карбоніл, бензо[b]тіофеніл-2(наприклад, піридил, піразоліл, індоліл, індазоліл, карбоніл, т.д. азаіндоліл, тієніл, фураніл, бензофураніл, оксазоТермін "гало" означає F, Cl, Br або І. Переважліл, ізоксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, піримідил, но, гало буде F, Cl або Br, більш переважно, F або піразиніл, піридазиніл, тіазоліл, ізотіазоліл, хіноліCl. ніл, ізохінолініл, бензотіофеніл, т.д.). Гетероаро"Ar" означає арил. Термін "арил" означає ароматична частина може містити одинарне кільце матичні частини, які мають одне (наприклад, феабо злиту кільцеву систему. Типовим одинарним ніл) кільце або злиту кільцеву систему (наприклад, гетероарильним кільцем є від 5- до 6-членного нафталін, антрацин фенантрен і т.д.). Типова арикільце, яке містить від одного до трьох гетероатольна група представляє собою від 6- до 10мів, незалежно вибраних з кисню, сірки і азоту і членного ароматичну карбоциклічну кільцеву систиповою злитою гетероарильною кільцевою систему. Якщо не зазначено інакше, арильна група темою є від 9- до 10-членна кільцева система, яка може бути приєднана до хімічної структури або містить від одного до чотирьох гетероатомів, нечастини через будь-який з атомів вуглецю в арозалежно вибраних з кисню, сірки і азоту. Якщо не матичній кільцевій системі. Подібним чином, аризазначено інакше, гетероарильна група може бути льна частина (тобто ароматична частина) групи приєднана до хімічної структури або частини через 27 84208 28 будь-який з атомів вуглецю в ароматичній кільцеабо розладу, або (ііі) запобігати або затримувати вій системі (наприклад, імідазол-1-іл, імідазол-2-іл, прояв одного або більше симптомів певного заімідазол-4-іл, імідазол-5-іл). Гетероарильна частихворювання, стану або розладу, описаних в цьому на групи (наприклад, гетероарилалкіл) має ті ж документі. самі значення, що вказані вище. Терміни "виліковування", "лікувати" або "лікуТермін "сольват" означає молекулярний комвання" охоплюють як запобіжне, тобто профілакплекс сполуки з однією або більше молекулами тичне, так і паліативне лікування. розчинника. Для сольватів сполук Формули (І) Термін "тварина" стосується як людей так і (включаючи їх проліки та фармацевтично придатні всіх інши х теплокровних тварин тваринного світу, солі), такі молекули розчинника є молекулами, які що мають гомеостатичний механізм, включаючи традиційно використовуються у фармацевтиці і які, ссавців (наприклад, домашніх тварин, тварин, що як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприутримуються в зоопарках і їстивних тварин) і птаклад, вода, етанол і подібні. Термін "гідрат" ознахів. Прикладами домашніх тварин є родини собачає комплекс, де молекулою розчинника є молекучих, (наприклад, собаки), кошачих, (наприклад, ла води. кішки) і коні; деякими прикладами їстивних тварин Термін "захисна група" або "Pg" означає заміє свині, корови, вівці, домашні птахи і їм подібне. сник, який традиційно використовується для блоПереважно, твариною є ссавець. Переважно, ссакування або захисту певної функціональної групи, вцем є людина, домашня тварина або їстивна твапоки як інші функціональні групи у сполуці залирина. Найбільше переважно, твариною є людина. шаються реакційно здатними. Наприклад, "аміноТермін "сполуки згідно з винаходом" і подібні захисна група" означає замісник, приєднаний до (якщо не зазначено інакше) означає сполуки Фораміно-групи, який блокує або захищає функціонамул (І), включаючи, взагалі і переважно, як визнальну аміно-групу у сполуці. Придатні аміно-захисні чено вище (включаючи всі втілення), їх проліки, групи включають ацетил, трифторацетил, третфармацевтично прийнятні солі сполук та/або пробутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBz) ліків і гідрати або сольвати сполук, солі та/або і 9-флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Подібпроліки, також як і всі стереоізомери, атропізоменим чином, "гідрокси-захисна група" означає заміри, таутомери і мічені ізотопами похідні сполук сник на гідрокси-групі, який блокує або захищає Формули (І). функціональну гідрокси-групу Придатні гідроксиВзагалі, сполуки представленого винаходу захисні групи включають ацетил і силіл. "Карбоксиможна одержувати за допомогою способів, описазахисна група" означає замісник, який блокує або них в цьому документі або за допомогою інших захищає функціональну карбокси-групу, такий як способів відомих спеціалістам в області медицинестерна група. Відомі карбокси-захисні групи ської хімії, включаючи способи аналогічні до опивключають -CH2CH2SO2Ph, ціаноетил, 2саних в цій галузі для одержання сполук, які є по(триметилсиліл)етил, 2дібними або аналогічними представленим (триметилсиліл)етоксиметил, 2-(псполукам або мають замісники, які є подібними до толуолсульфоніл)етил, 2-(пабо тими ж самими, що і замісники представлених нітрофенілсульфеніл)етил, 2сполук. Деякі проміжні солуки та способи одер(дифенілфосфіно)етил, нітроетил і подібні Загальжання представлених сполук включені як наступні ний опис захисних груп і їх застосування, [див. T. характеристики представленого винаходу і проW. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, ілюстровані наступними схемами реакцій. Ці проJohn Wiley & Sons, New York, 1991]. цеси можуть проводитися послідовним або конвеВираз "проліки" означає сполуки, що є прекурргентним шляхами синтезу. Інші способи описані в сорами ліків, які, після введення, вивільнюють лірозділі експериментів. Методики очищення вклюкарський засіб in vivo за допомогою деяких хіміччають кристалізацію та хроматографію з нормальних або фізіологічних процесів (наприклад, ною або оберненою фазами. проліки, що доводять показник рН до фізіологічноВ подальшому описі, використовуються деякі го або через дію ферментів перетворюються у стандартно прийняті хімічні скорочення і акроніми, бажану форму лікарського засобу). які включають: AcOH (оцтова кислота), ДМФ (диВираз "фармацевтично придатна" означає, що метилформамщ), ДМСО (диметилсульфоксид), речовина або композиція є сумісними хімічно NH4OAc (ацетат амонію), NMP (N-метилпіролідон), та/або токсикологічно з іншими інгредієнтами, що OTS (п-толуолсульфонілокси), Pg (захисна група) і містяться в рецептурі, та/або з тваринами, яких ТГФ (тетрагідрофуран). піддають лікуванню за її допомогою. Наведена нижче Схема І ілюструє один із споВираз "терапевтично ефективна" означає кільсібів одержання сполук Формули (І), в якій E і G кість засобу, яка дозволяє (і) лікувати або запобіобидва є -N-. В структурах наведеної нижче Схеми гати певним захворюванню, стану або розладу, (іі) І, А, В, X, D, R, R 1, R2, R3 і R4, взагалі і переважно, послаблювати, полегшувати або усувати один або мають значення як наведено вище. більше симптомів певного захворювання, стану 29 84208 30 аміном HNR6R7, використовуючи стандартні методики амідного конденсування, з одержанням сполуки Формули (D), де R2 є - CH2C(O)N(R6)(R7). Сполуку Формули D, де R2 є - CH2C(O)N(R6)(R7) потім перетворювали на похідне триазину Формули (F-1) шляхом конденсації сполуки Формула (D) з ацилгідразидом загальної формули R1CONHNH2 в органічному розчиннику, такому як льодяна оцтова кислота або толуол, при температурі в діапазоні температур від приблизно 0°C до температури кипіння. Альтернативно, сполуку Формули (C) перетворювали на триазин Формули (E) при умовах описаних вище для утворення триазинового кільця Сполуку Формули (E) потім N-алкілували, з одержанням сполуки Формули (F-1) за допомогою способу описаного вище для алкілування сполуки Формули (C). Сполуку Формули (F-1) алкілували по С-3 атому вуглецю, використовуючи придатний електрофіл такий як (R8)(R9)(R10)С-галоген або -тозилат (наприклад, R3L, де R3 є -C(R8)(R9)(R10) і L є групою, що відходить такою як Cl, Br, І або OTs), придатну основу таку як гексаметилдисилазид літію або гідрид натрію та інертний розчинник, такий як ДМФ, NMP або ТГФ, при температурі, що знаходиться в діапазоні від приблизно -20°C до приблизно 70°C, з одержанням моноалкілованого продукту Формули (I-1), де R3 є -C(R8)(R9)(R10) і R4 є H. Повторенням цієї процедури з відповідною основою та алкілувальним агентом (наприклад, R4L, де Згідно з Схемою I, сполуку Формули (C) одерR4 є алкілом або циклоалкіл і L є групою, що віджували шляхом конденсування діаміну Формули А ходить такою як Cl, Br, І або OTs), одержували з придатним бісалкоксиакрилатом Формули (В), сполуку Формули (I-1) де), де R3 є -C(R8)(R9)(R10) і таким як етиловий естер 3,3-діетоксиакрилової R4 є алкілом або циклоалкілом. Сполуки, в яких кислоти, наприклад шляхом нагрівання двох споодин з R3 і R4 є галогеном, можуть одержуватися лук в придатному розчиннику, такому як толуол подібним шляхом, утворенням аніону при дії сильабо ксилен(и), в присутності кислотного каталізаної основи на С-3 атом вуглецю, такої як гексаметора такого як оцтова кислота. Діаміни Формули тилдисилазид літію або гідрид натрію, в інертному (А) є доступними в продажу, можуть бути одержані розчиннику, такому як ДМФ, NMP або ТГФ, при за допомогою способів, описаних в літературі, або температурі, що знаходить в діапазоні від -78°C до можуть бути одержані за допомогою способів анакімнатної температури та з наступним зв'язуванлогічних до тих, що описані в літературі для ананям аніону з придатним галогенувальним агентом логічних сполук або за допомогою способів добре (наприклад, Br2, Cl2, (діетиламіно)сірки трифторид відомих спеціалістам медичної хімії з легко досту(DAST) або 1-(хлорметил)-4-фтор-1,4пних вихідних матеріалів. діазоніабіцикло[2,2,2]октан біс(тетрафторборат Іміноетер Формули (C) потім N-алкілували за 2 (SelectfluorÔ , вироблений Air Products and допомогою алкілувального агента R L, де L є груChemicals, Inc., 7201 Hamilton Boulevard, Allentown, пою, що відходить такою як Cl, Br, І або OTs, (наPA)) з одержанням сполуки, заміщеної галогеном приклад, Br як в 2-бром-N-ізопропіл-Nпо С-3 атому вуглецю. Подібним чином шляхом фенілацетамід), з використанням інертного роззв'язування С-3 аніону з придатним оксигенувальчинника такого як NMP або ДМФ і основи такої як ним реагентом таким як 2-(фенілсульфоніл)-3гексаметилдисилазид літію або гідрид натрію, при фенілоксазиридин або три амід оксодипероксимотемпературі від приблизно -20°C до приблизно лібден(піридин)(гексаметилфосфорноі кислоти 70°С протягом приблизно 2 до приблизно 48 го(MoOPh), одержується C-3 гідроксисполука, яка дин, з одержанням N-алкілованого іміноетеру Фопотім може бути перетворена на С-3 алкоксиспормули (D). луку шля хом O-алкілування алкілгалогеном у приАльтернативно, сполуку Формули (C) алкілусутності придатної основи при стандартних умовали, за умов описаних вище, за допомогою алківах. лувального агента L-CH2CO2Pg (де L є групою, що Альтернативно, сполуку Формули (F-1) конвідходить і Pg є захисною групою) такою як естер денсували з альдегідом R11CHO, таким як індол-32-галооцтової кислоти (наприклад, бензил 2карбоксальдегід, в органічному розчиннику такому бромацетат) та естерну захисну груп у видаляли з як толуол або ксилен(и), переважно в присутності одержанням відповідної карбонової кислоти, тобоснови такої як піперидин, при температурі, що то, сполуки Формули (D), в якій R2 є - CH2COOH. знаходиться в діапазоні від кімнатної температури Сполуку карбонової кислоти потім конденсували з до температури кипіння, з одержанням відповідної 31 84208 32 альфа-бета ненасиченої проміжної сполуки (тобто, взагалі і переважно, мають значення як наведено де R3 і R4 взяті разом, утворюють =CHR 11), яка вище може бути відновлена при стандартних умовах (наприклад, Zn-AcOH, H2 , Pd-C), з одержанням сполуки Формули (I-1), де один з R 3 і R4 є H, а інші з R3 і R4 є -CH2R10 (R11 має ті ж самі значення, що і R10). Наведена нижче Схема Il ілюструє один із способів одержання сполук Формули (І), в якій E є -N- і G є -C(R5)- В структурних формулах наведеної нижче Схеми II, А, В, X, D, R, R1, R2, R3, R4 і R6, взагалі і переважно, мають значення як наведено вище Згідно із Схемою II, амідин Формули (G) одержували шляхом обробки іміноетеру Формули (C) за допомогою NH3 або джерела амонію (наприклад, NH4OAc). Амідин потім конденсували при стандартних умовах з, наприклад, бромкетоном формули R1CH(Br)C(O)R 5, одержуючи імідазол Формули (H). Альтернативно, іміноетер Формули (C) може бути конденсований з альфаамінокетоном формули H2NCH(R5)C(O)R1 з одержанням імідазолу Формули (H) [дивіться, наприклад, M. Langlois та інш., J. Heterocycl Chem. (1982), 19(1), 193-200]. Імідазол Формули (H) потім піддавали N1алкілуванню (тобто, введенню R2 замісника), використовуючи процедури подібні до описаних ви ще для N-алкілування сполуки Формули (C) або (E) в Схемі І, одержували N-алкілований імідазол Формули (F-2). Цю сполуку потім алкілували по СЗ атому вуглецю, використовуючи умови подібні до описаних для перетворення сполуки Формули (F1) на сполуку Формули (I-1) в Схемі І, одержуючи сполуку Формули (І-2) С хеми II. Наведена нижче Схема III ілюстр ує один із способів одержання сполук Формули (І), в яких E є -C(R5)- і G є -N-. В стр уктурних формулах наведеної нижче Схеми III, A, В, X, D, R, R 1, R2, R3, R4 і R5, Сполуки Формули (I-3) можуть бути синтезовані за допомогою способів аналогічних описаним в хімічній та патентній літературі для подібних або аналогічних сполук [дивіться, наприклад, "Похідні діазепіну," Neth. Appl., NL 7803585 (1978); Armin Walser, "Похідні імідазодіазепіну," Ger. Offen., DE 2813549 (1978); і Armin Walser і Rodney Ian Fryer, "Імідазо[1,5-а][1,5]бензодіазепіни," U.S. 4080323 (1978)]. Таким чином, сполуку Формули (D) конденсували з аніоном нітроалкану (який може одержуватися обробкою нітроалкану за допомогою сильної кислоти такої як гексаметилдисилазид літію, гідрид натрію, калій-трет-бутоксид або діізопропіламід літію, в апротонному органічному розчиннику такому як ТГФ, ДМСО або ДМФ, наприклад), при температурі, що знаходиться в діапазоні від -30°C до приблизно 100°C, одержуючи сполуку Формули (J). Цю сполуку потім відновлювали, використовуючи металевий каталізатор такий як паладій, платина або нікель, в присутності водню, одержуючи сполуку Формули (K). Сполуку Формули (K) ацилювали за допомогою придатного ацилювального агента для введення R1CO-, наприклад, ацил галогену/основи або карбонової кислоти/конденсувального агента (наприклад, EDCI, N,N-карбонілдіімідазолу), одержуючи сполуку Формули (L), яку потім піддавали стандартним умовам дегідративного закриття цик 33 84208 34 лу, одержуючи сполуку Формули (M). Оксидуванчерез різні механізми, такі як гідроліз в крові. Опис ням сполуки Формули (M), яке здійснювали, викозастосування проліків наведений у [T. Higuchi і W. ристовуючи окисник такий як діоксид марганцю Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol.14 або перманганат калію, одержували сполуку Форof the A.C.S. Symposium Series; в Bioreversible мули (F-3). Сполука Формули (F-3) може бути пеCarriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, ретворена на сполуку Формули (І-3) способом American Pharmaceutical Association і Pergamon аналогічним до описаного для перетворення споPress, 1987; в Advanced Drug Delivery Reviews, луки Формули (F-1) на сполуку Формули (I-1) в 1996, 19, 115; і в J. Med. Chem. 1996, 39, 10]. Схемі І. Наприклад, якщо сполука згідно з винаходом Для виділення сполук згідно з винаходом момістить функціональну груп у карбонової кислоти, жуть застосовуватися традиційні способи та/або проліки можуть включати естер, утворений заміметодики розділення і очищення, відомі середною атома водню кислотної групи, групою такою як ньому спеціалісту в цій галузі, а також можуть ви(С1-С8)алкіл, (С2-С12)алканоілоксиметил, 1користовуватись різні пов'язані з ними проміжні (алканоїлокси)етил, що має від 4 до 9 атомів вугсполуки. Такі методики добре відомі середньому лецю, 1-метил-1-(алканоїлокси)етил, що має від 5 спеціалісту в цій галузі і можуть включати, напридо 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, клад, всі види хроматографії (високоефективну що має від 3 до 6 атомів вуглецю, 1рідинну хроматографію (ВЕРХ), колонкову хрома(алкоксикарбонілокси)етил, що має від 4 до 7 атотографію з використанням традиційних адсорбенмів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил, тів, таких як силікагель і тонкошарову хроматогщо має від 5 до 8 атомів вуглецю, Nрафію), перекристалізацію і методики (алкоксикарбоніл)амінометил, що має від 3 до 9 диференційного (тобто рідина-рідина) екстрагуатомів вуглецю, 1-(N-(алкоксикарбоніл)аміно)етил, вання. що має від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталідил, 4Сполуки представленого винаходу можуть букротонолактоніл, гама-бутиролактон-4-іл, ді-N,Nти виділені і застосовані per se або утворювати їх (С1-С2)алкіламіно(С 2-С3)алкіл (такий як bфармацевтично придатні солі, сольвати та/або диметиламіноетил), карбамоїл-(С1-С2)алкіл, N,Nгідрати. Термін "солі" включає як неорганічні так і ді(C1-С2)алкілкарбамоїл(С 1-С2)алкіл і піперидино-, органічні солі. Ці солі можуть одержуватися in situ піролідино- або морфоліно(С2-С3)алкіл. під час кінцевого виділення і очищення сполуки Подібним чином, якщо сполука згідно з винаабо за рахунок окремого введення у взаємодію ходом містить функціональну гр упу спирту, проліки сполуки з придатною органічною або неорганічною можуть бути утворені заміною атома водню у групі кислотою або основою та виділення утвореної спирту, гр упою такою як (С1таким чином солі. Солі проміжних сполук необоС6)алканоїлоксиметил, 1-((С1в'язково повинні бути фармацевтично придатними. С6)алканоїлокси)етил, 1-метил-1-((С1Приклади фармацевтично прийнятних кислотС6)алканоїлокси)етил, (С1но-адитивних солей представлених сполук вклюС6)алкоксикарбонілоксиметил, N-(C1чають гідрохлоридні, гідробромідні, гідройодидні, С6)алкоксикарбоніламінометил, сукциноїл, (С1нітратні, сульфатні, бісульфатні, фосфа тні, гідроС6)алканоїл, a-аміно(С1-С4)алканоіл, арилацил і aфосфа тні, ізонікотинатні, ацетатні, лактатні, саліаміноацил або a-аміноацил-a-аміноацил, де кожна цилатні, цитратні, гідроцитратні, тартратні, пантоa-аміноацильна група незалежно вибрана з притенатні, бітартратні, аскорбатні, сукцинатні, родних L-амінокислот, P(O)(OH)2, Р(О)(О(С1малеатні, гентизинатні, фумаратні, глюконатні, С6)алкіл)2 або глікозилу (радикал, який одержуєтьглюкуронатні, сахаратні, форміатні, бензоатні, глуся в результаті видалення гідроксильної групи гетаматні, метансульфонатні, етансульфонатні, бенміацетальної форми карбогідрату). золсульфонатні, п-толуолсульфонатні, памоатні, Якщо сполука згідно з винаходом включає фупальмітатні, малонатні, стеаратні, лауратні, маланкціональну гр упу аміну, проліки можуть бути одетні, боратні, гексафторфосфатні, на фтилатні, глюржані заміною атома водню в аміногрупі, групою когептонатні, лактобioнатні і лаурилсульфатні солі такою як R-карбоніл-, RO-карбоніл-, (R')(R)Nі подібні солі. Переважною сіллю сполук є гідрокарбоніл-, де R і R' кожен незалежно є (C1хлоридна сіль. С10)алкілом, (C3-С7)циклоалкілом або бензилом Солі, що утворені з основами включають катіабо R-карбоніл є природним a-аміноацилом або они на основі лужних і лужноземельних металів, природним a-аміноацил-природним aтаких як натрій, літій, калій, кальцій, магній і подібаміноацилом, -C(OH)C(O)OY', де Y' є H, (С1ні, а також амоній, четвертинний амоній та 1°, 2 С6)алкілом або бензилом, -C(OY0)Y1 , де Y0 є (C1або 3° катіони аміну, які включають, але не обмеС4)алкілом і Y1 є (С1-С6)алкілом, карбокси(С 1жуються цим переліком, амоній, тетраметиламоній С6)алкілом, аміно(C1-С4)алкілом або моно-N- або і тетраетиламоній і катіони метиламіну, етиламіну, ді-N,N-(C1-С6)алкіламіноалкілом, -C(Y2)Y3 , де Y2 є диметиламін, триметиламіну, триетиламіну і подіH або метилом і Y3 є моно-N- або ді-N,N-(С1бні. [Дивіться, наприклад, Berge і інші, J. Pharm. С6)алкіламіно, морфоліно, піперидин-1-ілом або Sci., 66, 1-19 (1977)]. піролідин-1-ілом. Представлений винахід також включає проліки Багато сполук представленого винаходу міссполук Формули (І). Термін "проліки", в даному тять один або більше асиметричних або хіральних контексті, означає сполуку, яка трансформується центрів (наприклад, замісники R3 і R4 при С-3 атомі in vivo з одержанням сполуки Формули (І) або фавуглецю) і, тому такі сполуки можуть існувати в рмацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату різних стереоізомерних формах (наприклад, енансполуки. Така трансформація може відбуватись тіомери та діастереоізомери). Багато сполук пред 35 84208 36 ставленого винаходу також проявляють атропізм. будь-якої конкретної таутомерної форми в будьЗрозуміло, що представлений винахід охоплює всі якій з структурних формул наведених у цьому достереоізомерні форми проміжних сполук і сполук кументі приведений не з ціллю обмеження щодо згідно з винаходом також як і їх суміші, включаючи тієї форми, а для ілюстрації повного набору таурацемічні та діастереомерні суміші, що мають томерних форм. властивості корисні при лікуванні станів наведених Представлений винахід також охоплює мічені в цьому документі або є проміжними сполуками, ізотопами сполуки винаходу, які є ідентичні сполупридатними для використання при одержанні спокам Формули (І) або їх проміжним сполукам, але в лук, що мають такі властивості, становлять частияких один або більша кількість атомів заміщена ну представленого винаходу. Взагалі, один з енанатомом, що має атомну масу або масове число, тіомерів може бути більш біологічно активним ніж що відрізняється від атомної маси або атомного інший енантіомер. Однак, менш активний енантіочисла, що зазвичай зустрічається в природі. Пример може бути перетворений на рацемічну суміш кладами ізотопів, які можуть бути включені в спошляхом епімеризації при С-3 стереоцентрі, виколуки згідно з винаходом є водень, вуглець, азот, ристовуючи сильну основу таку як, наприклад, кисень, фосфор, сірка, фтор, йод і хлор такі як 2H, 3 метоксид натрію в метанолі. Рацемічна суміш поH, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15 O, 17 O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18 тім може бути розділена на окремі енантіомери, F, 123I, 125 I і 36CI, відповідно. Сполуки представлевикористовуючи стандартні умови, такі як роздільного винаходу, їх проліки та фармацевтично прина або хіральна хроматографія. Крім того, преддатні солі, гідрати та сольвати згаданих сполук і ставлений винахід включає всі геометричні ізомезгаданих проліків, які містять вищезгадані ізотопи ри і атропізомери. Наприклад, якщо проміжна та/або інші ізотопи інших атомів знаходяться в сполука або сполука згідно з винаходом включає межах представленого винаходу. подвійний зв'язок або злите кільце, то як цис-, так і Деякі мічені ізотопами сполуки згідно з винатранс- форми, а також суміші, входять в межі виходом (наприклад, ті, які містять 3H і 14C) викориснаходу. товуються в аналізі розподілу сполуки та/або субДіастереоізомерні суміші можуть розділятися страту в тканині. Трітійовані (тобто 3H) і вуглець-14 на окремі діастереоізомери на основі їх фізико(тобто 14C) ізотопи є особливо переважними захімічних відмінностей за допомогою методик, добвдяки простоті їх одержання і виявлення. Крім торе відомих спеціалістам у цій галузі, таких як хрого, заміщення більш важкими ізотопами, такими як матографія та/або фракційна кристалізація Енандейтерій (тобто 2H), може забезпечувати деякі тіомери можуть розділятися за допомогою переваги у лікування завдяки більш високій стійкоколонкової хіральної ВЕРХ хроматографії Крім сті до метаболізму (наприклад, збільшений період того, вони можуть розділятися перетворенням напіврозпаду in vivo або потреба у нижчих дозах) і, енантіомерної суміші в діастереоізомерну суміш за відповідно, за деяких обставин цьому може нададопомогою реакції з придатною оптично активною ватися перевага. Ізотопи, що випускають позитросполукою (наприклад, хіральна допоміжна сполуни, такі як 15O, 13N, 11C і 18 F, використовуються в ка, така як хіральний спирт або хлорангідрид Мопозитронно-емісійній томографії (ПЕТ) для визнашера), розділенням діастереоізомерів і перетвочення вмісту субстратного рецептора. Мічені ізоренням (наприклад, гідролізом) індивідуальних топами сполуки згідно з винаходом загалом модіастереоізомерів на відповідні чисті енантіомери. жуть бути одержані з допомогою методик, Сполуки згідно з винаходом можуть існувати в аналогічних методикам, описаним на Схемах несольватованій, а також сольватованій формах з та/або у нижченаведених Прикладах, шляхом зарозчинниками, такими як вода, етанол, ізопропаміщення міченого ізотопом реагента на реагент нол і подібні, і також мається на увазі, що винахід без ізотопа. охоплює як сольватовані, так і несольватовані Сполуки представленого винаходу є придатформи. Сольвати, що використовуються в спосоними для використання, наприклад, для лікування бах згідно з винаходом, повинні бути з фармацевзахворювань, станів і розладів, які модулюються тично придатними розчинниками. рецепторами холецистокіну А (наприклад, агонісРяд сполук представленого винаходу і їх протами CCK-A рецепторів). Такі захворювання, стани міжних сполук проявляють таутомеризм і тому та розлади включають ожиріння і утворення камеможуть існувати в різних таутомерних формах при ней жовчного міхура, також як і станів надлишкової певних умовах. Термін "таутомер" або "таутомерваги за відсутністю ожиріння і станів з нормальною на форма" означає структурні ізомери з різним вагою, де контроль або регулювання ваги є бажаенергетичним зарядом, які не можуть перетворюними для попередження розвитку ожиріння або ватися один на одного через ба'єр низької енергії. стану надлишкової ваги або тільки для підтримуНаприклад, протонні таутомери (також відомі як вання оптимальної, здорової ваги. Крім того, спопрототропні таутомери) включають продукти взаєлуки представленого винаходу є придатними для мних перетворень через міграцію протона, таких використання при лікуванні або попередженні заяк ізомеризації кето-енол і імін-енамін. Конкретним хворювань і станів, що є клінічними наслідками прикладом протонного таутомера є імідазольна або супутніми захворюваннями пов'язаними з частина, де водень може мігрувати між двома ожирінням таких як гіпертензія, дисліпідемія, цукатомами азоту в кільці. Валентні таутомери вклюровий діабет типу 2 (неінсулінзалежний), резистечають продукти взаємних перетворень в результантність до інсуліну, інтолерантність до глюкози, ті реорганізації деяких зв'язуючих електронів. Всі гіперінсулінемія, коронарна хвороба серця, стенотакі форми (наприклад, всі кето-енольні і імінкардія, застійна серцева недостатність, інсульт, енамінні форми) включені в межі винаходу. Опис утворення каменей жовчного міхура, холецистит, 37 84208 38 холелітіаз, подагра, остеоартрит, апное у сні і ресставленого винаходу, включають агенти проти піраторні проблеми, захворювання жовчного міхуожиріння такі як антагоністи канабіноїдного рецепра, певні форми ракових захворювань (наприклад, тора-1 (СВ-1) (такий як римонабант), інгібітори рак ендометрію, молочних залоз, простати і товс11b-гідроксистероїду дегідрогенази-1 (11b-HSD тої кишки) і психологічні розлади (такі як депресія, типу 1), агоністи пептиду YY (PYY) і PYY (такі як харчові розлади, спотворена уява свого тіла і ниPYY3- 36), агоністи MCR-4, інгібітори повторного зька самоповага). Крім того, представлені сполуки захоплення моноаміну (такі як сібутрамін), симпає придатними для використання при лікуванні або томіметичні агенти, агоністи b 3 адренергічного попередженні будь-якого стану, при якому є бажарецептора, агоністи допамінового рецептора (такі ним зменшення споживання їжі. як бромкриптин), аналоги гормону стимулятора Тому, представлений винахід забезпечує спомеланоцитів [такі як описані в патенті США соби лікування або попередження таких захворю№6,716,810], агоністи рецептора 5НТ2с, антагонісвань, станів та/або розладів, що модулюються ти гормону, концентруючого меланін, лептин (OB агоністами CCK-A рецепторів у тварини, які вклюпротеїн), агоністи лептинового рецептора, антагочають призначення тварині, що потребує такого ністи галаніну, інгібітори ліпази (такі яктетрагідролікування сполуки Формули (І), переважно її тераліпстатин, тобто орлістат), агоністи рецепторів певтично ефективної кількості. бомбезину, антагоністи рецептора нейропептиду-Y Представлені сполуки взагалі можуть призна(NPY) (наприклад, антагоністи NPY Y5 рецептора), чатися у формі фармацевтичної композиції. Відпотіроміметичні агенти, дегідроепіандростерон, аговідно, представлений винахід також забезпечує ністи або антагоністи глюкокортикоїдного рецептофармацевтичні композиції, що містять терапевтира, антагоністи рецептора орексину, агоністи глючно ефективну кількість сполуки Формули (І) в сукагоноподібного рецептора пептиду-1, циліарні міші з фармацевтично прийнятним ексціпієнтом, нейротрофічні фактори (такі як АхоkіnеÔ , який розбавником або носієм, також як способи застовиробляється Regeneron Pharmaceuticals, Inc., сування таких композицій при лікування захворюTarrytown, N Y і Procter & Gamble Company, вань, станів та/або розладів, що модулюються Cincinnati, OH), антагоністи людського агутіагоністами CCK-A рецепторів у тварини, або їх спорідненого протеїну (AGRP), антагоністи греліклінічних наслідків, або супутні х захворювань, які нового рецептора, антагоністи або зворотні агонісвключають призначення тварині, яка потребує ти рецептора гістаміну 3, агоністи рецептора нейтакого лікування, такої фармацевтичної композиромедину U, інгібітори МТР/АроВ секреції, ції. блокатори кальцієвих каналів Т-типу (такі як зоніСполуки Формули (І) і композиції, що їх містять замід), антагоністи оліоїдних рецепторів [такі як є також придатними для використання при виробописані в публікаціях міжнародних патентних заявництві лікарських засобів для описаних тут тераки № WO 03/101963 і WO 2004/026305] і подібні. певтичних застосувань. Переважні антагоністи NPY рецепторів вклюСполуки представленого винаходу можуть чають антагоністи NPY Y5 рецепторів, такі як спіпризначатися пацієнтові при рівнях дозування, що ро-сполуки, описані в [патентах США №№ знаходяться в діапазоні приблизно від 0,1мг до 6,566,367; 6,649,624; 6,638,942; 6,605,720; приблизно 3000мг на день. Дозування для людини 6,495,559; 6,462,053; 6,388,077; 6,335,345 і знаходиться в діапазоні від приблизно 1мг до при6,326,375; опублікованих патентних заявках США близно 1.000мг на день; переважно, приблизно від №№ 2002/0151456 і 2003/036652; і публікаціях 1мг до приблизно 400мг або 500мг на день, переміжнародних патентних заявок №№ WO важно, приблизно від 1мг до приблизно 200 або 03/010175. WO 03/082190 і WO 02/048152]. Всі 250мг на день, більш переважно, приблизно від вищенаведені документи включені в цьому доку1мг до приблизно 75мг або 100мг на день, як праменті посиланням. вило, приблизно від 1мг до приблизно 50мг або Переважні агенти проти ожиріння включають 60мг на день. Конкретне дозування і діапазон доорлістат [Патенти США №№ 5,274,143; 5,420,305; зування, що може використовуватися, залежать 5,540,917; і 5,643,874], сибутрамін [патент США від ряду факторів, включаючи вік і вагу пацієнта, №4,929,629], бромкриптин [патенти США №№ спосіб введення, серйозність захворювання стану 3,752,814 і 3,752,888], ефедрин, лептин, псевдота/або розладу, які лікують і фармакологічної дії ефедрин, зонізамід [патент США №4,172,896] і сполуки, що призначають. Визначення діапазонів пептид YY3- 36 або його аналог або похідне [опублідоз і оптимальних доз для конкретного пацієнта кована патентна заявка США №2002/0141985 та може бути здійснене середнім спеціалістом у цій публікація міжнародної патентної заявки №WO сфері, який має доступ до всі х даних. 03/026591]. Розкриття всіх вищезгаданих заявок Сполуки даного винаходу можуть використовключене в цьому документі посиланням. вуватися в поєднанні з іншими фармацевтичними Сполуки згідно з даним винаходом можуть таагентами (іноді згаданих в цьому документі як кож використовуватися в комбінації з іншими фар«комбінація» для лікування захворювань станів мацевтичними агентами (наприклад, агентами, що та/або розладів, описаних в цьому документі або знижують рівні LDL-холестерину, тригліцериду) їх суп утні х захворювань. Тому, представлений при лікуванні захворювання/станів згаданих в винахід також забезпечує способи лікування, що цьому документі. Наприклад, представлені сполувключають призначені сполуки згідно з винаходом ки можуть використовуватися в комбінації з інгібів комбінації з іншими фармацевтичними агентами. тором HMG-CoA редуктази (таким як аторвастаПрийнятні фармацевтичні агенти, що можуть тин, симвастатин, флуваста тин, правастатин, використовува тися в комбінації зі сполуками предцеривастатин, розувастатин або пітавастин), інгібі 39 84208 40 тором HMG-CoA синтази, інгібітором експресії гену Будь-який інгібітор глікогенфосфорилази може HMG-COA редуктази, інгібітором сквален синтетавикористовува тися як другий агент в комбінації з зи/епоксидази/циклази, інгібітором синтезу холессполукою представленого винаходу Формули (І). терину, інгібітором абсорбції холестерину (таким Термін інгібітор глікогенфосфорилази стосується як езетиміб), інгібітором CETP (таким як торцетрасполук, які інгібують біоперетворення глікогену на піб), модулятором PPAR або іншими агентами, що глюкоза-1-фосфат, яке каталізується ферментом знижують рівень холестерину такими як фібрат, глікогенфосфорилази. Таке інгібування активності ніацин, іонообмінна смола, антиоксидант, інгібітор глікогенфосфорилази легко визначають за допоAC AT (такий як авазиміб, CS-505 (Sankyo) і ефлумогою стандартних досліджень добре відомих в симіб) або секвестор жовчної кислоти. Інші фарцій галузі [наприклад, J. Med. Chem. 41 (1998) мацевтичні агенти, корисні в аспекті застосування 2934-2938]. Інгібітори глікогенфосфорилази, що комбінації згідно з винаходом включають інгібітори представляють інтерес, включають ті, що описані повторного захоплення жовчної кислоти, інгібітори в [публікаціях патентних заявок WO 96/39384 і WO транспорту жовчної кислоти клубової кишки, інгібі96/39385]. Розкриті вище джерела інформації тори ACC, антигіпертензивні агенти (такі як включені в цьому документі посиланням. Інгібітори альдозоредуктази також корисні в NorvascÒ), антибіотики, антидіабетики (такі як меаспекті застосування комбінації згідно з винахотформін, фенформін або буформін), активатори дом. Ці сполуки інгібують біоперетворення глюкози PPARg, агенти, що сприяють секретуванню інсуліна сорбіт, яке каталізується ферментом альдозону (наприклад, сульфонілсечовини і глініди), інсуредуктази. Інгібування альдозоредуктази легко лін, інгібітори альдозоредуктази (ARI) (наприклад, визначають за допомогою стандартних досліджень зополрестат), інгібітори сорбітдегідрогенази (SDI) і [наприклад, J. Malone, Diabetes, 29:861-864 (1980) протизапальні агенти такі як аспірин або, перева"Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control", жно, протизапальний агент, що інгібує циклооксищо включені в цьому документі посиланням]. Різгеназу-2 (Сох-2) в більшому ступені ніж, інгібує номанітні інгібітори альдозоредуктази відомі специклооксигеназу-1 (Сох-1) такий як целекоксиб ціалістам цієї галузі. Ви щеописані джерела інфор[патент США №5,466,823], валдекоксиб [патент мації наведені в цьому документі посиланням. США 5,633,272], парекоксиб [патент США Будь-який інгібітор сорбітдегідрогенази може 5,932,598], деракоксиб (CAS RN 169590-41-4), ровикористовува тися в комбінації з сполукою предфекоксиб (CAS RN 162011-90-7), еторикоксиб ставленого винаходу Формули (І). Термін інгібітор (CAS RN 202409-33-4) або луміракоксиб (CAS RN сорбітдегідрогенази стосується сполук, які інгібу220991-20-8). ють біоперетворення сорбіту на фруктозу, яке каСполуки згідно з винаходом також можуть приталізується ферментом сорбітдегідрогенази. Таку значатися у комбінації з природною сполукою, яка активність інгібітора сорбітдегідрогенази легко знижує рівні холестерину у плазмі. Такі природні визначають за допомогою стандартних досліджень сполуки зазвичай називаються нутрацевтиками і добре відомих в цій галузі [наприклад, Analyt. включають, наприклад, екстракт часнику, екстракт Biochem (2000) 280: 329-331]. Інгібітори сорбітдегірослини Hoodia і ніацин. Ніацин у формі уповільдрогенази, що представляють інтерес, включають неного вивільнення доступна у продажу під торгоінгібітори, що розкриті в [патентах США №№ вою назвою Niaspan. Ніацин також поєднуватися з 5,728,704 і 5,866,578]. Вищеописані джерела інфоіншими терапевтичними агентами такими як ловармації включені в цьому документі посиланням. статин, який є інгібітором HMG-CoA редуктази. Ця Будь-який інгібітор глюкозидази може використерапевтична комбінація відома як AdvicorÒ (Kos товуватися в аспекті застосування комбінації згідPharmaceuticals Inc.). но з винаходом. Такі сполуки інгібують ферментСполуки представленого винаходу Формули (І) ний гідроліз комплекса вуглеводів через глікозидможуть також використовуватися в комбінації з гідралази такі як амілаза або мальтаза на біодосантигіпертизивними агентами. Переважні антигітупні прості цукри, наприклад, глюкозу. Швидка пертензивні агенти, придатні для використання в метаболічна дія глюкозидаз, особливо після спопредставленому винаході включають блокатори живання їжі з високім рівнем кількості вуглеводів, кальцієвих каналів, такі як CardizemÒ , AdalatÒ , Ò Ò Ò Ò Ò призводить до стану аліментарної гіперглікемії, Calan , Cardene , Covera , Dilacor , DynaCirc , Ò Ò Ò Ò Ò який у суб'єктів, що страждають на ожиріння або Procardia XL , Sular , Tiazac , Vascor , Verelan , діабетиків, призводить до підвищення секреції Isoptin®, Nimotop Ò , NorvascÒ і PlendilÒ ; інгібітори інсуліну, підвищення синтезу жирів і зниження ангіотензин-перетворювального ферменту (АСЕ), розщеплення жирів. Після таких станів гіперглікеÒ Ò Ò Ò такі як Accupril , Altace , Captopril , Lotensin , мій, гіпоглікемія найчастіше відбувається, через Ò Ò Ò Ò Ò Ma vik , Monopril , Prinivil , Univasc , Vasotec і присутність підвищених рівнів інсуліну. Крім того, Ò Zestril . відомо, що залишки хімусу у шлунку сприяють Діабет (особливо типу II), резистентність до інпродукуванню шлункового соку, що ініціює або суліну, погіршення толерантності до глюкози або сприяє розвитку виразок шлунку або дванадцатибудь-яке діабетичне ускладнення, може лікуватися палої кишки. Відповідно, інгібітори глюкозидази введенням терапевтично ефективної кількості відомі як такі, що придатні для використання в сполуки Формули (І) переважно у комбінації з одприскоренні проходження вуглеводів через шлунок ним або більшою кількістю інших агентів (наприта в інгібуванні абсорбції глюкози з кишечнику. клад, інсулін), що застосовуються при лікуванні Крім того, перетворення вуглеводів на ліпіди жидіабету. рової тканини і наступне введення аліментарних жирів у відкладення жирової тканини відповідно 41 84208 42 знижується або затримується, в результаті чого до них)]. Всі вищеописані джерела інформації відбувається зниження або попередження шкідливключені в цьому документі посиланням. вих анормальностей. Таке інгібування активності Доза додаткового фармацевтичного агента заглюкозидази легко визначається спеціалістами цієї галом залежить від ряду факторів, включно із стагалузі за допомогою стандартних досліджень [наном здоров'я суб'єкта, що проходить лікування, приклад, Biochemistry (1969) 8: 4214, включених в обсягом бажаного лікування, природою і видом цьому документі посиланням]. суміжної терапії, якщо така проводиться, і частоВзагалі переважний інгібітор глюкозидази тою лікування та бажаним ефектом. Загалом діавключає інгібітор амілази, інгібітор амілази є інгібіпазон доз такого додаткового фармацевтичного тором глюкозидази, який інгібує ферментне розагента становить приблизно від 0,001мг до прищеплення крохмалю або глікогену на мальтозу. близно 100мг на кілограм маси тіла індивіда на Таке інгібування активності амілази легко визначадень, переважно приблизно від 0,1мг до приблизється спеціалістами цієї галузі за допомогою станно 10мг на кілограм маси тіла індивіда на день. дартних досліджень [наприклад, Methods Enzymol. Проте, може бути необхідна певна гнучкість в діа(1955)1: 149, включеного в цьому документі посипазоні доз залежно від віку і ваги суб'єкта, який ланням]. Інгібування такого ферментного розщеппроходить лікування, вибраного способу призналення є корисним для зниження кількостей біодосчення, певного агента проти ожиріння, який притупних цукрів, включаючи глюкозу та мальтозу і, в значається і подібного. Визначення діапазону доз і результаті чого, суп утні х шкідливих станів. оптимальних доз для конкретного пацієнта може Переважні інгібітори глюкозидази включають бути здійснене середнім спеціалістом у цій сфері, акарбоз, адипозин, воглібоз, міглітол, еміглітат, який має доступ до всі х даних. саміглібоз, тендамістат, трестатин, прадиміцин-Q і Відповідно до способів лікування згідно з висальбостатин. Інгібітор глюкозидази, акарбоз і ранаходом, сполуку представленого винаходу або зноманітні похідні аміноцукрів відносяться до тих, комбінацію призначають суб'єкту, який потребує що описані в [патентах США №№ 4,062,950 і такого лікування, переважно у формі фармацевти4,174,439 відповідно]. Інгібітор глюкозидази, адичної композиції. У випадку комбінації згідно з винапозин описаний в [патенті США №4,254,256]. Інгібіходом сполука згідно з винаходом і інший додаттор глюкозидази, воглібоз, 3,4-дидеокси-4-[[2ковий фармацевтичний агент(и) можуть гідрокси-1-(гідроксиметил)етил]аміно]-2-Спризначатися або окремо, або у вигляді фармаце(гідроксиметил)-D-епi-iнозитол і різноманітні Nвтичної композиції, яка включає обидва компонензаміщені псевдоаміноцукри відносяться до тих, що ти. Загалом надається перевага пероральному описані в [патенті США №4,701,559]. Інгібітор глюпризначенню. козидази, міглітол, (2R,3R,4R,5S)-1-(2Коли комбінація сполуки згідно з винаходом і гідроксиетил)-2-(гідроксиметил)-3,4,5принаймні один інший фармацевтичний агент припіперидинтриол і різноманітні 3,4,5значаються разом, таке призначення може бути тригідроксипіперидини відносяться до тих, що послідовним у часі або одночасним. Загалом пеописані в [патенті США №4,639,436]. Інгібітор глюревага надається послідовному призначенню комкозидази, еміглітат, етил п-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5бінацій лікарських засобів. При послідовному притригідрокси-2значенні сполука згідно з винаходом і додатковий (гідроксиметил)піперидино]етокси]бензоат, його фармацевтичний агент можуть призначатися у різноманітні похідні та їх фармацевтично придатні будь-якому порядку. Загалом перевага надається кислотно-адитивні солі описані в [патенті США тому, щоб таке призначення було пероральним. №5,192,772]. Інгібітор глюкозидази, MDL-25637, Особлива перевага надається тому, щоб таке призначення було пероральним і одночасним. Коли 2,6-дидеокси-7-O-b-D-глюкопіранозил-2,6-іміно-Dсполука згідно з винаходом і додатковий фармагліцеро-L-глюкогептітол, різноманітні гомодисахацевтичний агент призначаються послідовно, кожен риди, що відносяться до нього і їх фармацевтично із компонентів може призначатися або однаковипридатні кислотно-адитивні солі описані в [патенті США №4,634,765]. Інгібітор глюкозидази, камігліми, або різними способами. Відповідно, сполука згідно з винаходом або боз, сесквигідрат метил 6-деокси-6-[(2R3R,4R,5S)комбінація може призначатися пацієнту окремо 3,4,5-тригідрокси-2-(гідроксиметил)піперидино]-aабо разом у будь-якій традиційній пероральній, D-глюкопіранозиду, крім того, похідні деоксиректальній, трансдермальній, парентеральній (наноджиміцину, їх різноманітні фармацевтично приприклад, внутрішньовенно, внутрішньом'язово або датні солі і способи синтезу для їх одержання розпідшкірно), інтрацистернальній, інтравагінальній, криті в [патентах США №№ 5,157,116 і 5,504,078]. інтраперитонеальній, місцевій (наприклад, пороІнгібітор глюкозидази, сальбостатин і різноманітні шок, мазь, крем, спрей або лосьйон), букальній псевдосахариди відносяться до тих, що описані в або назальній дозованій лікарській формі (напри[патенті США №5,091,524]. Всі вищеописані джеклад, спрей, краплі або засіб для інгаляції). рела інформації включені в цьому документі посиСполуки згідно з винаходом або комбінації ланням. можуть призначатися в суміші з одним або більше Інгібітори амілази, які представляють інтерес, прийнятними фармацевтичними ексціпієнтами, описані в [патенті США №4,451,455, патенті США розріджувачами або носіями, відомими в цій галузі №4,623,714 (АІ-3688 і різноманітні циклічні поліпеі вибраними в відповідності до призначеного шляптиди, що до них відносяться) і патенті США ху введення і стандартної фармацевтичної практи№4,273,765 (трестатин, який містить суміш трестаки. Сполука згідно з винаходом або комбінація тину А, трестатину В і трестатину C та різноманітні може бути сформована для забезпечення дозовааміноцукри, що містять трегалозу, що відносяться 43 84208 44 них форм негайного-, відстроченого-, модифіковаприклад, мікрокристалічну целюлозу (яка виробного-, тривалого-, пульсуючого- або контрольваноляється FMC Corp., як AvicelÔ ) крохмалі, лактозу, го- вивільнення в залежності від бажаного шляху сахарозу, маніт, кремнієву кислоту, ксиліт, сорбіт, введення і специфіки профілю вивільнення, співдекстрозу, гідрофосфат кальцію, декстрин, альфарозмірного з терапевтичними потребами. циклодекстрин, бета-циклодекстрин, поліетиленгФармацевтична композиція містить сполуку ліколь, середньоланцюгові жирні кислоти, оксид згідно з винаходом або комбінацію в кількості затитану, оксид магнію, оксид алюмінію і подібні); (b) галом в діапазоні від приблизно 1% до приблизно зв'язувальні агенти (наприклад, карбоксиметилце75%, 80%, 85%, 90% або навіть 95% (за масою) люлозу, метилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, композиції, зазвичай в діапазоні приблизно від 1%, гідроксипропілметилцелюлозу, желатин, гуміара2% або 3% до приблизно 50%, 60% або 70%, бік, етилцелюлозу, полівініловий спирт, пулулан, більш частіше в діапазоні приблизно від 1%, 2% прежелатинізований крохмаль, агар, трагакант, або 3% до менше ніж 50% так наприклад, приблиальгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахарозу, зно 25%, 30% або 35%. акацію і подібні), (с) зволожувачі (наприклад, гліСпособи одержання різних фармацевтичних церин і подібні); (д) дезінтегруючі агенти (наприкомпозицій з конкретною кількістю активної сполуклад, агар-агар, карбонат кальцію, картопляний ки відомі спеціалістам цієї галузі. Для прикладів, або тапіоковий крохмалі, альгінову кислоту, деякі дивіться [Remington: The Practice of Pharmacy, комплексні силікати, карбонат натрію, лаурилсуLippincott Williams і Wilkins, Baltimore MD, 20th ed. льфат натрію, натрійкрохмальгліколят (який виро2000]. бляється Edward Mendell Co., як ExplotabÔ), зшиКомпозиції, придатні для парентеральних ін'єтий полівінілпіролідон, натрійкроскармелозу Акцій загалом включають фармацевтично прийнятні типу (яка виробляється як Ac-di-solÔ ), поліакрилін стерильні водні або безводні розчини, дисперсії, калію (іонообмінна смола) і подібні), (e) уповільсуспензії або емульсії і стерильні порошки для нювачі розчинності (наприклад, парафін і подібні), відновлення у стерильні ін'єкційні розчини або ди(f) акселератори абсорбції (наприклад, четвертинні сперсії. Приклади придатних водних і безводних солі амонію і подібні), (g) змочувальні агенти (наносіїв або розбавників (включно з розчинниками і приклад, цетиловий спирт, моностеарат гліцерину носіями) включають воду, етанол, поліоли (пропіі т п); (h) адсорбенти (наприклад, каолін, бентоніт і ленгліколь, поліетиленгліколь, гліцерин і подібні), подібні); та/або (і) змащувальні агенти (наприклад, придатні їх суміші, тригліцериди, включаючи ростальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеаринолинні олії такі як оливкова олія і ін'єкційні органічні ву кислоту, полюксил стеарату, цетанол, тальк, естери, такі як етилолеат. Перевага надається гідроване касторове масло, естери сахарози жирносію марки MiglyolÒ , естеру каприлоних кислот диметилполісилоксан, мікрокристалічвої/капринової кислоти з гліцерином або пропіленний віск, жовтий бджолиний віск, білий бджолиний гліколем (наприклад, MiglyolÒ 812,MiglyolÒ 829, віск, тверді поліетиленгліколі, натрійлаурилсульMiglyolÒ 840), який виробляється Condea Vista Co., фат і подібні). У випадку капсул і таблеток, дозоCranford, NJ. Належна текучість може підтримувавані форми можуть також містити буферуючі агентися, наприклад, шляхом застосування покриття ти. такого як лецитин, шляхом забезпечення необхідТверді композиції подібного типу можуть також ного розміру частинок у випадку дисперсій і за застосовуватися як наповнювачі у м'яких або тведопомогою застосування поверхнево-активних рдих желатинових капсулах, в яких використовуречовин. ються такі наповнювачі, як лактоза або молочний Ці композиції для парентерального введення цукор, а також поліетиленгліколі з високою молеможуть також містити ексціпієнти такі як консервакулярною масою і подібні. нти, зволожувачі, емульгатори і диспергуючі агенТверді дозовані лікарські форми, такі як табти. Запобігання дії мікроорганізмів може забезпелетки, драже, капсули і гранули можуть виготовлячуватися різноманітними антибактеріальними та тися з покриттями і в оболонках, такими як ентепротивогрибковими агентами, наприклад, параберальні покриття та інші покриття, добре відомі у нами, хлорбутанолом, фенолом, сорбіновою кисцій галузі. Вони також можуть містити забарвлюючі лотою і їм подібними. Може також бути бажаним агенти і можуть бути також такою композицією, яка включення ізотонічних агентів, наприклад цукрів, забезпечує уповільнене вивільнення сполуки згідхлориду натрію і їм подібних. Пролонгована абсоно з винаходом та/або додаткового фармацевтичрбція придатних для ін'єктування фармацевтичних ного агента. Приклади оболонкових композицій, які композицій, може забезпечуватися за допомогою можуть використовуватися, включають полімерні агентів, що затримують абсорбцію, наприклад, речовини і воски Лікарська речовина також може алюмомоностеаратом і желатином. використовува тись у вигляді мікрокапсул, при неТверді дозовані форми для перорального приобхідності з одним або більше вищезгаданими значення включають капсули, таблетки, порошки, ексціпієнтами, розбавниками або носіями. жувальні гумки, лозенги, пігулки, порошки і мульДля таблеток, активний агент типово складає тичастинкові препарати (гранули). У таких твердих менше ніж 50% (масових) рецептури і переважно дозованих формах сполуку згідно з винаходом або менше ніж 10%, наприклад, 5% або 2,5% масових. комбінацію змішують з принаймні одним інертним Значну частину рецептури складають наповнюванаповнювачем, розбавником або носієм. Придатні чі, розбавники, дезінтегратори, змащувальні агенексціпієнти, розбавники або носії включають такі ти і необов'язково, ароматизатори. Композиція з матеріали як цитрат натрію або дикальцію фосфат цих інгредієнтів добре відома в цій галузі. Частіше та/або (а) наповнювачі або сухі розбавники (нанаповнювачі/розріджувачі містять суміші двох або 45 84208 46 більшої кількості наступних компонентів: мікрокрибляються Abitec), MigyolÔ 812 (каприлосталічна целюлоза, маніт, лактоза (будь-якого/всіх вий/каприновий тригліцерид, який виробляється типів), крохмаль і дикальційфосфат. С уміші напоCondea, Cranford NJ), MigyolÔ 829 (каприловнювач/розріджувач зазвичай складають менше вий/каприновий/сукциновий тригліцерид, який виніж 98% рецептури і переважно менше ніж 95%, робляється Condea), MigyolÔ 840 (пропіленгліконаприклад 93,5% У переважному варіанті, дезінтелевий дикаприлат/дикапрат, який виробляється гратори включають Ac-di-solÔ , ExplotabÔ , крохCondea), LabrafilÔ M1944CS (олеоїлмакроголь-6маль і натрійлаурилсульфат Якщо дезінтегратор гліцериди, які виробляються Gattefosse), PeceolÔ присутній, його кількість зазвичай становить мен(гліцерилмоноолеат, який виробляється ше ніж 10% рецептури або менше ніж 5%, наприGattefosse) і MaisineÔ 35-1 (гліцерилмоноолеат, клад, кількість дорівнює приблизно 3%. Якщо який виробляється Gattefosse). Особливий інтерес змащувальний агент присутній, його кількость стапредставляють середньоланцюгові (приблизно від новить менше ніж 5% рецептури або менше ніж C8 до С10) тригліцеридні олії. Ці розчинники часто 3%, наприклад, приблизно 1%. Переважно змащускладають основну частину композиції, тобто, бівальним агентом є стеарат магнію. льше ніж приблизно 50%, зазвичай більше ніж Таблетки можна виготовити за допомогою приблизно 80%, наприклад, приблизно 95% або стандартних способів, наприклад, безпосереднім 99%. З розчинниками також можуть бути включені пресуванням або вологим гранулюванням, сухим інші ексціпієнти, розбавники або носії переважно гранулюванням або гранулюванням з розплавленяк агенти, що маскують смак, агенти, що покращуням, способом заморожування розплаву і екструзіють апетит і аромат, антиоксиданти, стабілізатори, єю. Ядра таблеток можуть бути моно або багатотекстурні модифікатори та модифікатори в'язкості, шаровими і можуть бути покриті прийнятним солюбілізатори та подібні. шаром покриття відомим в цій галузі. Суспензії, крім сполуки згідно з винаходом або Рідкі дозовані форми для перорального прикомбінації, можуть додатково містити ексціпієнти, значення включають фармацевтично прийнятні розбавники або носії такі як суспендуючі агенти, емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, Крім сполуки згідно з винаходом або комбінації, поліоксиетиленсорбітолові і сорбітанові естери, рідка дозована лікарська форма може містити інемікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюміртні ексціпієнти, які традиційно використовуються нію, бентоніт, агар-агар і трагакантову смолу або у цій галузі, такі як вода або інші розчинники, сосуміші цих речовин і подібні. любілізуючі агенти і емульгатори, як наприклад, Композиції для ректального або вагінального етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбопризначення переважно включають супозиторії, які нат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоможуть бути одержані змішуванням сполуки згідно ат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилз винаходом або комбінації з придатними неподформамід, олії (наприклад, бавовняна олія, олія разнюючими ексціпієнтами, розбавниками або земляного горіха, олія паростків пшениці, оливконосіями, такими як масло какао, поліетиленгліколь ва олія, касторова олія, сезамова олія і подібні), або віск для супозиторіїв, які при звичайній кімнатÒ Miglyol (який виробляється CONDEA Vista Co., ній температурі є твердими, але розріджуються Crandford, NJ), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий при температурі тіла і плавляться у прямій кишці спирт, поліетиленгліколі і естери жирних кислот або вагіні, вивільняючи таким чином активні комсорбіту або суміші цих речовин і їм подібні. понент(и) Окрім таких інертних ексціпієнтів, розбавників Дозовані лікарські форми для місцевого приабо носіїв композиція також може включати звозначення сполук представленого винаходу і комбіложуючі агенти, емульгатори та/або суспендуючі націй включають мазі, креми, лосьйони, порошки і агенти, підсолоджуючі, смакові та/або ароматичні спреї. Лікарські речовини примішують до фармаагенти. цевтично прийнятного ексціпієнта, розбавника або Пероральні рідкі форми сполук згідно з винаносія і будь-яких консервантів, буферів або газівходом або комбінацій включають розчини, в яких носіїв, в яких може виникнути необхідність. активна сполука є повністю розчиненою. Приклади Тому, рідкі композиції в солюбілізуючих, нерозчинників включають всі фармацевтично прийнводних розчинниках таких як описані вище середятні розчинники придатні для перорального ввеньоланцюгових тригліцеридних оліях є переваждення, особливо ті, в яких сполуки винаходу винаною дозованою формою для цих сполук. Тверді ходу виявляють добру розчинність, наприклад, аморфні дисперсії, включаючи дисперсії одержані поліетиленгліколь, поліпропіленгліколь, їстівні олії за допомогою сушки розпиленням, є також переі системи на основі гліцерилу і гліцериду. Системи важною дозованою формою для слаборозчинних на основі гліцерилу і гліцериду можуть включати, сполук згідно з винаходом. Термін "тверда аморфнаприклад, наступні марковані продукти (і відповіна дисперсія" означає твердий матеріал, у якому дні генеричні продукти): CaptexÔ 355 EP (гліцерил принаймні частина слаборозчинної сполуки знахотрикаприлат/капрат, який виробляється Abitec, диться в аморфній формі і диспергована у водоColumbus OH), CrodamolÔ GTC/C (середньоланрозчинному полімері. Термін "аморфний" означає, цюговий тригліцерид, який виробляється Croda, що слаборозчинна сполука знаходиться не в крисCowick Hall, UK) або LabrafacÔ CC (середньоланталічному стані. Термін "кристалічний" означає, що цюгові тригліцериди, які виробляються Gattefosse), сполука характеризується упорядкованістю просCaptexÔ 500Р (гліцерилтриацетат тобто, триацеторової молекулярної структури на великих відстанях в тривимірному просторі, принаймні 100 тин, який виробляється Abitec), CapmulÔ MCM одиниць повторюваності в кожнім вимірі. Таким (середньоланцюгові моно- і дигліцериди, які виро 47 84208 48 чином, термін аморфний включає не тільки матену заявку з номером публікації 0901786 А2, розріал, що не має по суті ніякоі упорядкованості прокриття якої включене тут посиланням]. сторової структури, але також і матеріал, що може Тверді аморфні дисперсії можуть бути одермати в деякій мірі незначний ступінь упорядковажані згідно з будь-яким способом одержання тверності структури, але упорядкованість структури дих аморфних дисперсій, з одержанням принаймні знаходиться в менше ніж і/або знаходиться тільки більшої частини (принаймні 60 %) слаборозчинної на дуже коротких відстанях. Аморфний матеріал сполуки в аморфному стані. Такі способи включаможе бути охарактеризований методиками, відоють механічні, термічні процеси і процеси розчимими в цій галузі такими як кристалографія за донення. Приклади механічних процесів включають помогою дифракції рентгенівських променів на процес подрібнення та екструзію; процеси розплапорошку (PXRD), твердотільного ЯМР або тепловлення, що включають високотемпературне розвими методиками такими як диференційна скануплавлення, розплавлення модифікованим розчинюча калориметрія (DSC). ником, способи заморожування розплаву; і Переважно, принаймні головна частина (тобто, способи з використанням розчинника, що включапринаймні приблизно 60 мас %) слаборозчинної ють осадження з осаджувачем, нанесення покритсполуки в твердій аморфній дисперсії знаходиться тя методом розпиленням і сушку розпиленням. в аморфному стані Сполука може існувати всере[Дивіться, наприклад, наступні патенти США, віддині твердої аморфної дисперсії у відносно чистих повідні розкриття яких включені тут посиланням: аморфних доменах або областях, у вигляді тверномера 5,456,923 і 5,939,099, що описують одердого розчину сполуки гомогенно розподіленої по жання дисперсій методами екструзії; номера всьому полімеру або будь-якої комбінації цих ста5,340,591 і 4,673,564, що описують одержання нів або станів, що займають проміжне положення дисперсій методами подрібнення; і номера між ними. Переважно, тверда аморфна дисперсія 5,707,646 і 4,894,235, що описують одержання є по суті гомогенною так, що аморфна сполука дисперсій, способами заморожування розплаву]. У диспергована настільки гомогенно наскільки це переважному способі, тверду аморфну дисперсію можливо по всьому полімеру. Термін "по суті гомоодержують, сушкою розпиленням, як розкрито в генний", в даному контексті, означає що частина [Європейській патентній заявці з номером публікасполуки, що присутня у відносно чистих аморфних ції 0901786 А2]. Згідно з цим способом, сполуку і доменах або областях усередині твердої аморфполімер розчиняють у розчиннику, такому як аценої дисперсії є відносно незначною, порядку ментон або метанол і потім розчинник швидко видаше ніж 20мас% і переважно менше ніж 10мас% ляють з розчину сушкою розпиленням, з одержанзагальної кількості лікарського засобу. ням твердої аморфної дисперсії Тверді аморфні Водорозчинні полімери, що придатні для викодисперсії можуть бути одержані, щоб містити до ристання у твердих аморфних дисперсіях, повинні приблизно 99мас% сполуки, наприклад, 1мас%, бути інертними, в тому сенсі, що вони не проявля5мас%, 10мас%, 25мас%, 50мас%, 75мас%, ють несприятливу хімічну активність по відношен95мас% або при бажанні 98мас%. ню до низькорозчинної сполуки, є фармацевтично Тверда дисперсія може використовуватися прийнятними і мають принаймні деяку розчинність безпосередньо як дозована форма або може слув водному розчині при фізіологічно релевантних жити як продукт, що застосовується для виробнизначеннях показників рН (наприклад, 1-8). Полімер цтва (MUP) при одержанні інших дозованих форм може бути нейтральним або здатним до іонізації і таких як капсул, таблеток, розчинів або суспензій. повинний мати водорозчинність принаймні Прикладом водної суспензії є водна суспензія 1:1 0,1мг/мл при принаймні частині діапазону 1-8 по(мас/мас) сполука/HPMCAS-HF висушена розпиказника рН. ленням дисперсія, що містить 2,5мг/мл сполуки в Водорозчинні полімери, придатні для викорис2% полісорбаті-80. Тверді дисперсії для використання з представленим винаходом, можуть бути тання в таблетці або капсулі, як правило, змішуцелюлозними або нецелюлозними. Полімери моють з іншими ексціпієнтами або ад'ювантами, що жуть бути нейтральними або здатними до іонізації типово знаходяться в таких дозованих формах. у водному розчині. Серед описаних полімерів пеНаприклад, типовий наповнювач для капсул місревага надається, полімерам здатним до іонізації і тить 2:1 (мас/мас) сполука/HPMCAS-MF висушену целюлозним полімерам, більша перевага надаєтьрозпиленням дисперсію (60%), лактозу (швидко ся здатним до іонізації целюлозним полімерам. текучу) (15%), мікрокристалічну целюлозу (наприПриклади водорозчинних полімерів включають клад, AvicelÒ -102) (15,8%), крохмаль натрію (7%), ацетат сукцинат гідроксипропілметилцелюлози натрійлаурилсульфат (2%) і стеарат магнію (1%). (HPMCAS), гідроксипропілметилцелюлозу (HPMC), HPMCAS полімери виробляються в низького, фталат гідроксипропілметилцелюлози (HPMCP), середнього і вищого сорту як AqoatÒ -LF, AqoatÒ карбоксиметилетилцелюлозу (CMEC), ацетат MF і AqoatÒ -HF, відповідно від Shin-Etsu Chemical фталат целюлози (CAP), ацетат тримелітат целюCo., LTD, Токіо, Японія. Перевага надається вилози (CAT), полівінілпіролідон (PVP), гідроксипрощим сортам MF і HF. пілцелюлозу (HPC), метилцелюлозу (MC), блок Фармацевтична композиція для застосування сополімерів етиленоксиду і пропіленоксиду може упаковуватись різними способами залежно (РЕО/РРО, також відомий як полоксамери) і їх сувід способу призначення лікарського засобу. Загаміші. Особливо переважні полімери включають лом продукт, який випускається у продаж, включає HPMCAS, HPMC, HPMCP, C MEC, C AP, C AT, PVP, контейнер, який містить фармацевтичну композиполоксамери і їх суміші. Найбільша перевага націю у придатній формі. Придатні контейнери добре дається HPMCAS. [Дивіться, Европейську патентвідомі спеціалістам у цій галузі і включають мате 49 84208 50 ріали, такі як пляшки (пластикові і скляні), пакети, ням відповідної кількості преміксу у корм з одерампули, пластикові пакети, металічні циліндри і жанням бажаного рівня вмісту сполуки. подібні. Такий контейнер також може включати Високоефективні концентрати можуть змішузахисний пристрій для запобігання недозованого ватися виробником кормів з протеїновими носіями, доступ у до вмісту упаковки. Крім того, такий контакими як продукт на основі соєвого масла та інші тейнер оснащений етикеткою, на якій вказаний продукти, як описувалося вище, з одержанням його вміст. Така етикетка може також включати концентрованих добавок, придатних для безпосевідповідні застереження. реднього вживання тваринами в їжу. У таких випаВикористання в ветеринарній медицині дках тваринам дозволяється притримуватись звиУ наступних параграфах описані приклади чайної дієти Альтернативно такі концентровані композицій, дозованих лікарських форм і т.п., які добавки може бути безпосередньо додані до корвикористовуються у відмінних від людини тварин. му з одержанням збалансованого за вмістом поПризначення сполук згідно з винаходом і комбінаживних речовин готового корму, який містить тецій сполук згідно з винаходом із засобами проти рапевтично ефективну кількість сполуки згідно з ожиріння може здійснюватись пероральним або винаходом. Такі суміші ретельно вимішують з донепероральним способом. помогою стандартних методик, таких як з викорисКількість сполуки згідно з винаходом або комтанням блендера з подвійною оболонкою для забінації сполуки згідно з винаходом з іншим агентом безпечення однорідності. проти ожиріння для призначення підбирають таЯкщо така добавка використовується як поликим чином, щоб одержати ефективну дозу. Як права або посилка на корм, це також допомагає завило, денна доза, яка призначається тварині пебезпечити рівномірність розподілу сполуки поверх рорально, становить від приблизно 0,01 до корму. приблизно 1000мг/кг маси тіла наприклад від приПитну воду і корм, ефективні для збільшення близно 0,01 до приблизно 300мг/кг маси тіла або кількості пісного м'яса і для покращення відношенвід приблизно 0,01 і до приблизно 100мг/кг або від ня пісного м'яса до сала зазвичай одержують зміприблизно 0,01 і до приблизно 50мг/кг маси тіла, шуванням сполуки згідно з винаходом з достатабо від приблизно 0,01 і до приблизно 25мг/кг, або ньою кількістю тваринного корму з одержанням від приблизно 0,01 і до приблизно 10мг/кг або від приблизно від 10-3 до приблизно 500 частинок на приблизно 0,01 і до приблизно 5мг/кг. мільйон сполуки в кормі або воді. Сполука згідно з винаходом (або комбінація) Переважний корм для свиней, худоби та овець може додаватися у питн у воду, завдяки чому теі кіз з лікарським засобом, як правило, містить рапевтична доза сполуки споживається з денною приблизно від 1 до приблизно 400 грамів сполуки нормою води. Сполука може безпосередньо відмізгідно з винаходом (або комбінації) на тону корму, рюватись у питну воду, переважно у рідкій формі, при цьому оптимальна кількість для названих твау формі водорозчинного концентрату (такій як ворин становить приблизно від 50 до приблизно 300 дний розчин водорозчинної солі). грамів на тону корму. Сполука згідно з винаходом (або комбінація) Переважні корми для птиці і домашніх тварин може додаватися безпосередньо у їжу, у чистому зазвичай містять приблизно від 1 до приблизно вигляді також як і у формі кормової добавки для 400 грамів і переважно приблизно від 10 до притварин, яка також називається премікс або концеблизно 400 грамів сполуки згідно з винаходом (або нтрат. Премікс або концентрат сполуки в ексціпієнкомбінації) на тону корму. ті, розбавнику або носії більш часто вживається Сполуки представленого винаходу можуть для включення агента у їжу. Придатними ексціпієвводитися тварині парентеральним шляхом. Грантами, розбавниками або носіями є рідини або нули або стандартні розчини для ін'єкцій або сутверді речовини, за бажанням, такі як вода, різні спензії є придатними для використання для паренпомоли, такі як альфальфа, помол сої, продукт на терального введення. Загалом парентеральне основі бавовняного масла, продукт на основі призначення передбачає ін'єкцію достатньої кільльняного масла, маїсовий помол і кукурудзяний кості сполуки згідно з винаходом (або комбінації), помол, меласа, сечовина, кістяне борошно і мінещоб забезпечити призначення тварині приблизно ральні суміші, такі як суміші, що традиційно виковід 0,01 до приблизно 20мг лікарської речовини/кг ристовуються в кормах у птахівництві. Особливо маси тіла/день. Переважною дозою для птиці, ефективними ексціпієнтом, розбавником або носісвиней, худоби, овець, кіз і домашніх тварин є доєм є сам відповідний тваринний корм, а саме неза приблизно від 0,05 до приблизно 10мг лікарсьзначна частина такого корму. Носій полегшує одкої речовини/кг маси тіла/день. норідний розподіл сполуки в готовому кормі, з Сполуки згідно з винаходом (або комбінація) яким змішується префікс. Переважно, сполуку реможуть бути одержані у формі гранули і призначательно домішують у такий премікс і після цього тися як імплантант, зазвичай під шкірою голови додають у їжу. У зв'язку з цим сполука може бути або вуха тварини, у якій прагнуть підвищити надиспергована або розчинена у придатні олійному рощування пісного м'яса та покращення відношенносії, такому як соєва олія, кукурудзяна олія, бавоня пісного м'яса до сала. вняна олія і подібні, або у леткому органічному Гранули, які містять ефективну кількість спорозчиннику, змішаному з носієм. Бажано, щоб часлуки згідно з винаходом, фармацевтичну композитка сполуки в концентраті могла змінюватись в цію або комбінацію можуть бути одержані змішуширокому діапазоні, оскільки кількість сполуки в ванням сполуки згідно з винаходом або комбінації готовому кормі може регулюватися примішуванз розбавником, таким як карбовіск, карнуба воском і подібними, і змащувачем, таким як стеарат маг 51 84208 52 нію або кальцію, який додається для покращення периментів використовували мас-спектрометр процесу гранулювання. Waters APcl/MC моделі ZMD, оснащений системою Зрозуміло, звичайно ж, що для забезпечення переробки рідини Gilson 215. бажаної дози, за допомогою якої досягається підАналіз мас-спектрометрії також проводили з вищення нарощування пісного м'яса і покращення використанням методики градієнту RP-BEPX для співвідношення пісного м'яса до сала тварині може хроматографічного розділення. Визначення молепризначатися більше, ніж одна гранула. Більше кулярної маси записували за допомогою режимів того, для підтримання необхідної кількості лікарсьсканування позитивною і негативною іонізацією кої речовини в тілі тварини також періодично під електроспрею (ESI). Для проведення експерименчас лікування можуть застосовуватись імплантантів використовували мас-спектрометр ти. Waters/Micromass ESI/MC моделі ZMD або LCZ Сполуки представленого винаходу можуть та(Waters Corp., Milford, MA) оснащений системою кож призначатися перорально тваринам, наприпереробки рідини Gilson (Gilson, Inc., Middleton, Wl) клад, домашнім тваринам таким як собаки, коти та 215 і HP 1100 DAD (Hewlett Packard). коні та істивним тваринам, в тих же самих лікарсьУ випадку описування хлор- або бром-вмісних ких дозованих формах як при використанні людині, іонів, спостерігали очікуване співвідношення інтенаприклад, таблетках, капсулах, розчинах, суспеннсивності (приблизно 3:1 для 35CI/37CI-вмісних іонів зіях, пастах, порошках і т д. і 1 1 для 79Br/81Br-вмісних іонів) і наведені лише Пастоподібні композиції можуть бути одержані дані для іону з нижчою масою. Оптичні обертання диспергуванням лікарської речовини в фармацеввизначалися на поляриметрі PerkinElmerÔ 241 тично прийнятній олії, такій як арахісова олія, се(який виробляється PerkinElmer Ікс., Веллслі, Мінзамова олія, кукурудзяна олія або подібні. несота) з використанням лінії натрію D (l=589нм) Представлений винахід має декілька переваг, при зазначеній температурі і записувалися як важливих для ветеринарної галузі. Цей винахід [a]Dтемп, концентрації (с=г/100мл) і розчиннику. робить можливим для власників домашніх тварин Колонкову хроматографію проводили на силіабо ветеринарів підвищити кількість пісного м'яса кагелі BakerÔ (40мкм, JT. Baker, Філіпсбург, Ньюабо зменшити відсоток небажаного жиру у домашДжерсі) або Silica GeI 50 (EM SciencesÔ , Пббстаніх тварин. Селекціонери, які розводять птицю, ун, Нью-Джерсі) у скляній колонці або в колонках корів і свиней, зможуть за допомогою способу згідBiotageÔ (Biotage, inc., Charlottesville) або викорино з представленим винаходом забезпечити вивестовуючи lsco Combiflesh Separation System при дення тварин з більш пісним м'ясом, що диктуванизькому тиску азоту. Радіальну хроматографію тиме вище ціну у м'ясопереробній галузі. проводили з використанням ChromatotronÔ Варіанти винаходу в їх конкретній реалізації (Harrison Research). Окремі очищення виконували, ілюструються наведеними далі Прикладами. Провикористовуючи Shimadzu препаративну рідинну те, слід розуміти, що варіанти винаходу не обмехроматографію. Хіральні розділення здійснювали, жуються конкретними деталями, наведеними в цих використовуючи Chirlapak AD, (S,S)-Whelk-O 1 або прикладах, оскільки можливі інші варіанти, очевиChiralcel OD колонку. Посилання на "енантіомер 1" дні з огляду на наведений опис середньому фа хіабо "енантіомер 2" стосуються тільки порядку в вцеві у цій галузі. якому сполуки елююються з колонки. Приклади В наступному описі використовували деякі Якщо не зазначено інакше, вихідні реагенти, стандартні абревіатури й акроніми, що включають: як правило, є реагентами, що виробляються таким AcOH (оцтова кислота), DMAP (4виробниками, як Aldrich Chemicals Co. (Мілуокі, диметиламінопіридин), ДМФ (диметилформамід), Вісконсін), Lancaster Synthesis, Inc. (Віндхам, NH), Et2O (діетиловий етер), EtOAc (етилацетат), EtOH Acros Organics (Феарлон, Нью-Джерсі), Maybridge (етанол), Et3N (триетиламін), KHMDS (калій гексаChemical Company, Ltd (Корнвал, Англія), Tyger метилдисилазан), MeOH (метанол), NaBH(OAc)3 Scientific (Прінстон, Нью-Джерсі) і AstraZeneca (триацетоксиборгідрид натрію), NaHMDS (гексамеPharmaceuticals (Лондон, Англія) або одержували, тилдисилазан натрію), TFA (трифтороцтова кислоз використанням способів, відомих середньому та), ТГФ (тетрагідрофуран). спеціалісту цієї галузі з легко доступних матеріалів Приклад 1(A) Загальні Експериментальні Процедури Одержання 2-[4-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілметил)Спектр ЯМР записували на Vanan UnityÔ 400 5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10b(який виробляється Vanan lnc , Пало Альто, Калітетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6форнія) при кімнатній температурі при 400 і, відпометоксипіридин-3-іл)ацетаміду 1 відно, 500МГц H Хімічні зсуви виражені у частинках на мільйон (d) по відношенню до залишкового розчинника як внутрішній показник. Форми піків позначені наступним чином: с, синглет, д, дублет, т, триплет, кв., квартет; м, мультиплет; ш с, широкий синглет; д ш с, дуже широкий синглет, ш м, широкий мультиплет У деяких випадках наведені лише показові піки 1H ЯМР. Мас-спектр реєстрували за допомогою аналізу прямого потоку з використанням режимів сканування з позитивною і від'ємною хімічною іонізацією атмосферного тиску (APcI). Для проведення екс 53 84208 Стадія А: 2-[4-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілметилен)5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід До розчину N-ізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3іл)-2-(5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл)ацетаміду (Препаративний приклад 11) (150мг, 0,311ммоль) і 6-фтор1Н-індол-3-карбальдегіду (61мг, 0,373ммоль) в толуолі (20мл) додавали піперидин (100мкл). Реакційну посудину оснащували насадкою ДінаСтарка, що містить толуол і 4 Å молекулярні сита та нагрівали при кипінні протягом 24 годин. Розчин охолоджували до кімнатної температури та розводили водою. Водний розчин промивали за допомогою EtOAc (3х) і об'єднані органічні екстракти сушили (MgSO 4), фільтрували та концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи з використанням градієнтного розчинника (від 10% EtOAc в гексанах до 100% EtOAc), одержуючи 158мг 2-[4-(6-фтор-1Ніндол-3-ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетаміду MC 628,3 (М+1), 626,2 (М-1). Стадія В: (2-[4-(6-Фтор-1Н-індол-3-ілметил)-5оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід) До розчину 2-[4-(6-фтор-1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду (158мг, 0,252ммоль) в MeOH (20мл) додавали форміат амонію (463мг, 7,34ммоль) і 10% паладій на вугіллі (112мг). Реакційну суміш нагрівали при кипінні протягом 24 годин Суспензію фільтрувалигарячою, промиваючи за допомогою 10% MeOH в CH2CI2 (3х) та CH2CI2 (3х). Об'єднані органічні фільтрати концентрували і залишок очищали за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником з використанням градієнтного розчинника (від 2% MeOH в CH2CI2 до 8% MeOH в CH2CI2), одержуючи 110мг 2-[4-(6фтор-1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. 1H ЯМР (CD3OD) d 8,08 (д, 1Н), 7,39-7,62 (м, 9Н) 7,15 (м, 2Н), 6,93 (м, 3H), 6,68 (м, 1H), 4,80 (м, 1Н), 4,55 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,88 (т, 1Н), 3,77 (м, 1Н), 3,67 (м, 1H), 1,01 (м, 6H); MC 630 (М+1), 628,5 (М-1). Приклад 1(B) Одержання (-) 2-[4-(1Н-Індол-3-ілметил)-5оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду 54 Стадія А: 2-[4-(1Н-Індол-3-ілметилен)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії А, N-ізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)-2(5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл)ацетамід (Препаративний приклад 11) (293мг, 0,608ммоль) конденсували з 1Н-індол-3-карбальдегідом (106мг, 0,729ммоль). Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (від 2% MeOH в CH2CI2 до 10% MeOH в CH2CI2), одержували 286мг 2-[4-(1Н-індол3-ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. 1H Я МР (CD3OD) d 8,25 (с) і 7,90 (с, загалом 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,587,67 (м, 4Н), 7,37-7,53 (м, 6Н), 7,07-7,17 (м, 3H), 6,94 (м, 2Н), 4,90 (м, 1Н), 4,55 (м, 1H), 4,25 (м, 1H), 3,96 (м, 4Н), 1,10 (м, 6Н); MC 610,8 (М+1), 608,5 (М-1). Стадія В: 2-[4-(1Н-Індол-3-ілметил)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії В, 2-[4-(1Н-індол-3-ілметилен)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід (276мг, 0,453ммоль) відновлювали та очищали за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (CH2CI2 до 5% MeOH в CH2CI2), одержуючи 86мг 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду як рацемічної суміші. 1H ЯМР (CD3OD) d 8,08 (д, 1Н), 7,61 (м, 3H), 7,39-7,53 (м, 6Н), 7,25 (д, 1Н), 7,12 (M, 2Н), 7,00 (м, 1Н), 6,90 (м, 3H), 4,78 (м, 1H), 4,55 (м, 1Н), 4,15 (м, 1Н), 3,95(с, 3H), 3,89 (м, 1Н), 3,67-3,80 (м, 2H), 1,01 (м, 6H); MC 612,2 (М+1), 610,5 (M-1). Стадія C: (-) 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід, енантіомер 1 Рацемічний продукт Стадії В, 2-[4-(1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід (217мг, 0,355ммоль), розділяли на їх енантіомери за допомогою хроматографії високого тиску, використовуючи колонку Chiralpak AD (5см´50см), елююючи гептаном в 55 84208 56 EtOH (7512), використовуючи швидкість потоку тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(685мл/хвилина, одержуючи енантіомер 1, з часом метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. 1H Я МР (CD3OD) d утримання 7,04 хвилин. Енантіомер розчиняли в 8,08 (д, 1Н), 7,38-7,65 (м, 8Н), 7,19 (м, 3H), 7,14 (т, EtOAc і органічний шар промивали водою (1х) та 1Н), 6,90 (д, 2Н), 6,76 (т, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,50 (м, насиченим сольовим розчином (1х). Органічний 1H), 4,12 (м, 1H), 3,94 (с, 3H), 3,87 (т, 1Н), 3,74 (м, екстракт сушили (MgSO 4), фільтрували і концент1Н), 3,64 (м, 1H), 1,01 (м, 6H); MC 630,4 (М+1), рували, одержуючи 85мг 2-[4-(1Н-індол-3-ілметил)628,5 (М-1). 5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bПриклад 1(D) тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6Одержання 2-[1-Циклогексил-4-(1Н-індол-3метоксипіридин-3-іл)ацетаміду (енантіомеру 1). 1H ілметил)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bЯМР (CD3OD) d 8,08 (д, 1Н), 7,61 (м, 3H), 7,39-7,53 тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-зопропіл-N-(6(м, 6Н), 7,25 (д, 1Н), 7,14 (м, 2Н), 7,00 (т, 1Н), 6,90 метоксипіридин-3-іл)ацетаміду (м, 3H), 4,78 (м, 1H), 4,54 (м, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,89 (т, 1Н), 3,68-3,82 (м, 2H), 1,01 (м, 6H); MC 612,9 (М+1), 610,5 (М-1); [a]D21 -79,6 (с 0,325, етанол). Приклад 1(C) Одержання 2-[4-(5-Фтор-1Н-індол-3-ілметил)5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду Стадія А: 2-[4-(5-Фтор-1Н-індол-3-ілметилен)5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1 (А), Стадії А, N-ізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл )-2(5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл)ацетамід (Препаративний приклад 11) (120мг, 0,207ммоль) конденсували з 5-фтор-1Н-індол-3-карбальдегідом (48мг, 0,248ммоль). Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (1% MeOH в CH2CI2 до 7% MeOH в CH2CI2), одержуючи 85мг 2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. MC 628,8 (М+1), 626,4 (М-1). Стадія В: 2-[4-(5-Фтор-1Н-індол-3-ілметил)-5оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії В, 2-[4-(5-фтор-1Н-індол-3-ілметилен)-5оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід (85мг, 0,135ммоль) відновлювали та очищали за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (від 2% MeOH в CH2CI2 до 9% MeOH в CH2CI2), одержуючи 42мг 2-[4-(5-фтор-1Н-індол3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10b Стадія А: 2-[1-Циклогексил-4-(1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії А, 2-(1-циклогексил-5-оксо-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл)-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетамід (Препаративний приклад 8(A)) (90мг, 0,184ммоль) конденсували з 1Н-індол-3-карбальдегідом (32мг, 0,221ммоль). Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (від 10% EtOAc в гексанах до 100% EtOAc), одержуючи 72,5мг 2-[1-циклогексил-4-(1Ніндол-3-ілметилен)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. 1H ЯМР (CDCI3) d 8,63 (с, 1Н), 8,16 (м, 1Н), 7,88-7,96 (м, 1Н), 7,457,76 (м, 2Н), 7,12-7,44 (м, 6Н), 6,83(м, 1Н), 5,10(м, 1Н), 4,11-4,35(м, 1H), 3,94 (т, 2Н), 3,84 (дд, 1Н), 2,94 (м, 1Н), 2,25 (м, 1Н), 1,99(м, 2Н), 1,70 (м, 6Н), 1,35 (м, 3H), 1,15 (м, 6Н); MC 616,4 (М+1), 614,3 (М-1). Стадія В: 2-[1-циклогексил-4-(1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[e]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії В, 2-[1-циклогексил-4-(1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід (72,5 мг, 0,118ммоль) відновлювали. Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (10% EtOAc в гексанах до 100% EtOAc), одержували 19,7мг 2-[1циклогексил-4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. 1H ЯМР (CDCI3) d 8,21 (т, 1Н), 7,02-8,09 (м, 10Н), 6,84 57 84208 58 (дд, 1Н), 5,02 (м, 1Н), 4,18 (т, 1Н), 3,56-3,96 (м, 5Н), Одержання N-Бензил-2-[8,9-дифтор-4-(5-фтор2,79 (м, 1Н), 2,16 (м, 1Н), 1,92 (м, 1Н), 1,69 (м, 7Н), 1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро1,53(м, 1Н), 1,31 (м, 2Н), 1,05 (м, 6Н); MC 618,7 2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N(М+1). ізопропілацетаміду Приклад 1(E) Одержання 2-[1-(3-Гідроксифеніл)-4-(1Н-індол3-ілметил)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду Стадія А: 2-[1-(3-Бензилоксифеніл)-4-(1Ніндол-3-ілметилен)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії А, 2-[1-(3-бензилоксифеніл)-5-оксо-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетамід (Препаративний приклад 6) (129мг, 0,219ммоль) конденсували з 1Н-індол-3-карбальдегідом (70мг, 0,48ммоль). Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (від 10% EtOAc в гексанах до 100% EtOAc), одержуючи 60мг 2-[1-(3-бензилоксифеніл)4-(1Н-індол-3-ілметилен)-5-оксо-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-(6-метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. 1H ЯМР (CD3OD) d 8,13 (м, 1Н), 7,64 (м, 2Н), 7,23-7,48 (м, 13Н), 7,13 (м, 3H), 6,93 (м, 2Н), 4,94 (м, 2Н), 4,85 (м, 1Н), 4,63 (м, 1Н), 4,20-4,40 (м, 1Н), 3,96 (м, 1Н), 3,85 (д, 1Н), 0,90-1,05 (м, 6Н); MC 716,5 (М+1), 714,6 (М-1). Стадія В: 2-[1-(3-Гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[e]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії В, 2-[1-(3-бензилоксифеніл)-4-(1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-iл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетамід (60мг, 0,084ммоль) відновлювали і піддавали зняттю захисту більше 48 годин. Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (10% EtOAc в гексанах до 100% EtOAc), одержували 39,5мг 2-[1-(3-гідроксифеніл)-4-(1Ніндол-3-ілметил)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-N-(6метоксипіридин-3-іл)ацетаміду. 1H Я МР (CD3OD) d 8,15 (д, 2Н), 7,63 (с, 1Н), 6,91-7,44 (м, 14Н), 4,805,05 (м, 2Н), 4,10-4,60 (м, 3H), 3,95 (с, 3H), 3,403,90 (м, 1H), 1,13 (м, 6Н); MC 627 (М+1), 625 (М-1). Приклад 1(F) Стадія А: N-Бензил-2-[8,9-дифтор-4-(5-фтор1Н-індол-3-ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[e]азулен-6-іл]-Nізопропілацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії А, N-бензил-2-(8,9-дифтор-5-оксо-1-феніл4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл)N-ізопропілацетамід (Препаративний приклад 9) (100мг, 0,198ммоль) конденсували з 5-фтор-1Ніндол-3-карбальдегідом (38,8мг, 0,238ммоль). Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи з використанням 50% EtOAc в CH2CI2, одержували 91,5мг N-бензил-2-[8,9дифтор-4-(5-фтор-1Н-індол-3-ілметилен)-5-оксо-1феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропілацетаміду. 1H Я МР (CDCI3) d 7,92 (д, 1Н), 7,10-7,67 (м, 13Н), 6,84 (м, 1Н), 6,64 (м, 1Н), 4,374,97 (м, 5Н), 4,20 (м, 1Н), 1,20 (м, 6Н); MC 647,4 (М+1), 645,3 (М-1). Стадія В: N-Бензил-2-[8,9-дифтор-4-(5-фтор1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[e]азулен-6-іл]-Nізопропілацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії В, N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(5-фтор-1Ніндол-3-ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропілацетамід (91,5мг, 0,140ммоль) відновлювали, одержуючи 77,2мг N-бензил-2-[8,9-дифтор-4(5-фтор-1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nзопропілацетаміду. 1H ЯМР (CDCI3) d 8,04 (д, 1H), 7,16-7,60 (м, 13Н), 6,85 (м, 1H), 6,66 (м, 1H), 4,344,90 (м, 5H), 3,83 (м, 2H), 3,64 (м, 1Н),1,23 (м, 3H), 1,13 (м, 3H); MC 649,5 (М+1), 647,5 (М-1). Приклад 1(G) Одержання 2-[1-(3-Гідроксифеніл)-4-(1Н-індол3-ілметил)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[e]азулен-6-іл]-N-iзопропіл-Nфенілацетаміду 59 84208 Стадія А: 2-[1-(3-Гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-4,5-дигiдро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-Nфенілацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії А, 2-[1-(3-гідроксифеніл)-5-оксо-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропіл-N-фенілацетамід (Препаративний приклад 12) (244мг, 0,522ммоль) конденсували більше 48 годин з 1Н-індол-3-карбальдегідом (105мг, 0,723ммоль). Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (від EtOAc до 5% MeOH в EtOAc до 10% MeOH в EtOAc), одержуючи 177,9мг 2-[1-(3гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3-ілметилен)-5-оксо4,5-дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]N-iзопропіл-N-фенілацетаміду. 1H Я МР (CD3OD) d 8,23 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 6,90-7,63 (м, 16Н), 4,95 (м, 1Н), 3,68-4,50 (м, 3H), 1,11 (м, 6Н); MC 595,3 (М+1), 593,3 (М-1). Стадія В: 2-[1-(3-Гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3ілметил)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[e]азулен-6-іл]-N-ізопропіл-Nфенілацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії В, 2-[1-(3-гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-зопропіл-Nфенілацетамід (177,9мг, 0,299ммоль) відновлювали більше 20 годин і очищали за допомогою хроматографії високого тиску з оберненою фазою (С18), елююючи з використанням градієнтного розчинника (15% 0,1% мурашиної кислоти/CH3CN в 0,1% мурашиної кислоти/вода до 100% 0,1% мурашиної кислоти/CH 3CN), одержуючи 77мг 2-[1-(3гідроксифеніл)-4-(1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-4,5дигідро-2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nзопропіл-N-фенілацетаміду. 1H ЯМР (CD3OD) d 7,53 (м, 7Н), 7,32 (м, 3H)1 7,22 (т, 3H), 6,90-7,03 (м, 5Н), 4,82 (м, 2Н), 4,45 (д, 1H), 4,12 (д, 1H), 3,93 (д, 1Н), 3,76 (д, 1Н), 1,04 (м, 6Н); MC 597,4 (М+1), 595,5 (М-1). Приклад 1(H) Одержання N-Бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Ніндол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[e]азулен-6-іл]-Niзопропілацетаміду 60 Стадія А: N-Бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Н-індол3-ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[e]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії А, N-бензил-2-(8,9-дифтор-5-оксо-1-фeнiл4,5-дигiдpo-2,3,6,10b-тeтpaaзaбeнзo[e]aзyлeн-6-iл)N-iзoпpoпiлaцeтaмiд (Препаративний приклад 9) (200мг, 0,399ммоль) конденсували більше 24 годин з 1Н-індол-3-карбальдегідом (70мг, 0,479ммоль). Очищенням за допомогою хроматографії середнього тиску, елююючи градієнтним розчинником (CH2CI2 до 20% ацетону в CH2CI2), одержували 190мг N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Ніндол-3-ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропілацетаміду. MC 629,3 (М+1), 627,3 (М-1). Стадія В: N-Бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Н-індол3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[e]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід Після процедури описаної для Прикладу 1(A), Стадії В, N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Н-індол-3ілметилен)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-N-ізопропілацетамід (185мг, 0,294ммоль) відновлювали більше 24 годин. Реакційну суміш фільтрували крізь ЦелітÒ і фільтрат концентрували в вакуумі. Залишок розчиняли в EtOAc і промивали водним NaHCO3 (1х). Органічний розчин сушили (Na 2SO4), фільтрували і концентрували в вакуумі. Очищенням за допомогою препаративної хроматографії', елююючи з використанням 5% MeOH в CH2CI2, одержували 35мг N-бензил-2-[8,9-дифтор-4-(1Н-індол-3-ілметил)-5оксо-1-феніл-4,5-дигідро-2,3,6,10bтетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропілацетаміду. 1H ЯМР (CD2CI2) d 8,30 (д, 1H), 6,98-7,64 (м, 15Н), 6,68 (кв, 1H), 4,06-4,90 (м, 5H), 3,73-3,89 (м, 3H), 1,08-1,28 (м, 6H); MC 631,3 (М+1), 629,3 (М-1). Приклад 1(1) Одержання N-Бензил-2-[8,9-дифтор-4-(6-фтор1Н-індол-3-ілметил)-5-оксо-1-феніл-4,5-дигідро2,3,6,10b-тетраазабензо[е]азулен-6-іл]-Nізопропілацетаміду