Поліморфи проліків тровафлоксацину, спосіб їх отримання, спосіб лікування бактеріальної інфекції і фармацевтична композиція

І Проліки тровафлоксацину формули 0 хо.н H2N (І), де названі проліки є моногідратом РІІ М, що має таку порошкову дифракцію рентгенівських променів 1 2 3 4 5 6 7 8 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3 або псевдоморфом РІІ PS, що має таку порошкову дифракцію рентгенівських променів № піка 2© П Си d відст № піка 20 П Си d відст № піка 1 2 3 4 5 6 7 8 9 20 П Си 3,4 6,8 13,5 16,8 19,6 20,3 23,1 25,7 27,8 d відст 26,0 13,1 6,6 5,3 4,5 4,4 3,8 3,5 3,2 шляхом обробки проліків поліморфу РІ, що має таку порошкову дифракцію рентгенівських променів № піка 20 П Си d відст № піка 20 П Си d відст сн № піка 2© П Си d відст даються з моногідрату РІІ М 3 Проліки за п 1, які відрізняються тим, що складаються з псевдоморфу РІІ PS 4 Проліки за п 2, які відрізняються тим, що містять воду приблизно 2,7 % 5 Спосіб отримання проліків моногідрату поліморфу РІІ М тровафлоксацину формули І, який включає одержання поліморфу РІІ, який має таку порошкову дифракцію рентгенівських променів 1 2 3 4 3,7 7,3 13,6 14,5 24,2 12,2 6,5 6,1 9 10 11 12 23,6 24,2 25,6 26,7 3,8 3,7 3,5 3,3 5 17,1 5,2 13 28,4 3,1 6 7 8 21,0 22,0 22,4 4,2 4,0 4,0 14 29,4 3,0 2 Проліки за п 1, які відрізняються тим, що скла 1 6,1 14,5 9 16,8 5,3 2 3 4 5 7,3 7,9 9,5 11,7 12,1 11,2 9,3 7,6 10 11 12 13 20,1 21,4 22,7 24,9 4,4 4,2 3,9 3,6 6 7 8 14,2 14,9 15,8 6,2 6,0 5,6 14 26,0 3,4 сухим етанолом або органічним розчинником, що містить воду, та обробку поліморфу РІІ водою, або обробку псевдоморфу РІІ М, РІІ PS, водою 6 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що зазначений органічний розчинник вибирають з групи, яка складається з (Сі-Сє)алкільних складних ефірів (Сі-Сб)алканових кислот та (Сг Сє)алканолів 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що зазначеним розчинником є етилацетат 8 Спосіб за п 5, який відрізняється тим, що додатково включає вакуумне сушіння моногідрату РІІ М до отримання його псевдоморфу, РІІ PS 9 Спосіб лікування бактеріальної інфекції у ссавця, що включає введення зазначеному ссавцю ефективної КІЛЬКОСТІ проліків за п 1 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що зазначеними проліками є моногідрат РІІ М 11 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що зазначеними проліками є псевдоморф РІІ PS 12 Фармацевтична композиція для лікування О 00 00 48982 бактеріальних інфекцій у ссавців, яка включає ефективну КІЛЬКІСТЬ проліків за п 1, що виліковує бактеріальну інфекцію, та фармацевтично прийнятний носій 13 Композиція за п 12, яка відрізняється тим, що зазначеними проліками є моногідрат РІІ М 14 Композиція за п 12, яка відрізняється тим, що зазначеними проліками є псевдоморф РІІ PS 15 Проліки тровафлоксацину за п 1, які відрізняються тим, що складаються з моногідрату поліморфу РІІ М, який характеризується наведеною вище дифракцією рентгенівських променів, і які одержують обробкою поліморфу РІ, що характеризується наведеною вище дифракцією рентгенівських променів, сухим етанолом або органічним розчинником, що містить воду, до отримання поліморфу РІІ, який характеризується наведеною вище дифракцією рентгенівських променів, обробкою поліморфу РІІ водою, або обробкою псевдоморфу РІІ М, РІІ PS, водою 16 Проліки за п 15, які відрізняються тим, що складаються з його псевдоморфу РІІ PS, який характеризується наведеною вище дифракцією рентгенівських променів, які одержують вакуумним сушінням моногідрату РІІ М Цей винахід стосується проліків тровафлоксацину формули І де названі проліки вибирають з групи, яка складається з а) поліморфу РІІ, порошкова дифракція рентгенівських променів якого має такий вигляд СОРН № піка 2®(°) Си d відст 1 2 3 4 5 6 7 8 9 3,4 6,8 13,5 16,8 19,6 20,3 23,1 25,7 27,8 26,0 13, 1 6,6 5,3 4,5 4,4 3,8 3,5 3,2 b) моногідрату РІІ М, порошкова дифракція рентгенівських променів якого має такий вигляд H,N № піка 2®(°) Си d відст який вибрано з групи, що складається з поліморфу РІІ та моногідрату РІІ М і його псевдоморфу РІІ PS, й способів їх отримання Далі цей винахід стосується способів застосування та фармацевтичних композицій, що включають сполуки цього винаходу, для лікування бактеріальних інфекцій у ссавців Антибактеріальну активність тровафлоксацину розкрито в патентах США № 5164402 '402 патент) та 5229396 ('396 патент), виданих 17 листопада 1992 р та 20 липня 1993 р, ВІДПОВІДНО Зазначені патенти належать авторам цієї заявки В названих вище патентах описано також поліморф РІ сполуки формули І та способи його одержання В першому варіанті цей винахід стосується проліків тровафлоксацину формули І со.н HN CH3SO3H 1 2 3 4 5 6 7 8 3,6 7,3 13,7 14,5 17,1 21,0 23,6 26,7 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 3,8 3,3 та с) псевдоморфу РІІ PS, порошкова дифракція рентгенівських променів якого має такий вигляд № піка 2®(°) Си d відст № піка 2®(°) Си d відст 1 2 3 4 5 6 7 8 3,7 7,3 13,6 14,5 17,1 21,0 22,0 22,4 24,2 12,2 6,5 6,1 5,2 4,2 4,0 4,0 9 10 11 12 13 14 23,6 24,2 25,6 26,7 28,4 29,4 3,8 3,7 3,5 3,3 3,1 3,0 Згідно З другим варіантом винаходу запропоновано спосіб одержання проліків РІІ, як вказано раніше, який включає обробку проліків РІ формули І (порошкова дифракція рентгенівських променів яких наведена далі) сухим етанолом № піка 2®(°) Си d відст № піка 2®(°) Си d відст 1 2 3 4 5 6 7 8 6,1 7,3 7,9 9,5 11,7 14,2 14,9 15,8 14,5 12,1 11,2 9,3 7,6 6,2 6,0 5,6 9 10 11 12 13 14 16,8 20,1 21,4 22,7 24,9 26,0 5,3 4,4 4,2 3,9 3,6 3,4 Згідно З ІНШИМ аспектом названого вище варіанту в цьому винаході запропоновано спосіб одержання моногідрату, РІІ М, як зазначалось раніше, поліморфу РІІ, який включає a) обробку поліморфу РІ водним розчинником, b) обробку поліморфу РІІ водою, або 48982 с) обробку псевдоморфу РІІ М, Pll PS, водою В ще одному аспекті названого вище варіанту винаходу запропоновано спосіб одержання псевдоморфу, Pll PS, як зазначалось раніше, моногідрату Pll M, який включає вакуумне сушіння моногідрату Pll M В цьому винаході запропоновано також фармацевтичні композиції, які виключають антибактеріальне ефективну КІЛЬКІСТЬ сполуки формули І, як зазначалось раніше, разом з фармацевтичне прийнятним розріджувачем або носієм В ще одному варіанті цього винаходу запропоновано спосіб лікування бактеріальної інфекції у ссавця, який включає введення зазначеному ссавцю ефективної КІЛЬКОСТІ (ЩО забезпечує лікування цієї бактеріальної інфекції") сполуки формули І, як зазначалось раніше В третьому варіанті цього винаходу запропоновано проліки тровафлоксацину, які складаються з поліморфу РІІ, що характеризується порошковою дифракцією рентгенівських променів, яку наведено раніше, що їх одержують в результаті обробки поліморфу РІ, який характеризується наведеною вище дифракцією рентгенівських променів, сухим етанолом Згідно З ще одним аспектом цього винаходу запропоновано проліки тровафлоксацину, які складаються з моногідрату РІІ М поліморфу РІІ, що характеризується наведеною раніше порошковою дифракцією рентгенівських променів, які одержують a) обробляючи поліморф РІ (що характеризується наведеною вище порошковою дифракцією рентгенівських променів) органічним розчинником, який містить воду, b) обробляючи поліморф РІІ водою, або c) обробляючи псевдоморф РІІ М, Pll PS водою В ще одному аспекті зазначеного варіанту пропонуються проліки тровафлоксацину, які складаються з його псевдоморфу Pll PS (що характеризується порошковою дифракцією рентгенівських променів, наведеною вище), який одержують шляхом вакуумного сушіння моногідрату РІІ М Цей винахід стосується проліків тровафлоксацину, які мають таку формулу І со.н сн HN , CH3S03H які вибрано з групи, що складається з поліморфу РІІ та моногідрату РІІ М і його псевдоморфу Pll PS, та фармацевтичних композицій, що включають РІІ, РІІ М або Pll PS, й способів їх застосування Цей винахід стосується також спосо бів одержання РІІ, РІІ М та Pll PS, що їх подано як ілюстрації в схемі реакції нижче Схема 1 со=н сн, N 2 j| о ^ Н н о сн3 CH3S03H Поліморф І Воліморф II (РІІ) (РІ) Полшорф I I Моногідрат (РІІ М) f Доліморф II Псевдоморі ІРІЇ PS) Згідно З схемою 1 поліморф І перетворюють на поліморф РІІ, обробляючи його сухим етанолом Це перетворення, як правило, здійснюють при кімнатній температурі Поліморф РІ можна одержати згідно з способом прикладу 49 патенту 402 або патентної заявки США №РС9186, яка одночасно розглядається (розкриття якої включено сюди для посилання) Заявка РС9186 передана разом з заявкою, що розглядається Потім поліморф РІІ можна перетворити на моногідрат РІІ М, обробляючи його водою Вода може бути як у вигляді рідини, так і пари В іншому варіанті, моногідрат РІІ М можна отримати, обробляючи поліморф РІ такими органічними розчинниками, як (С-і-Сє) алкілові складні ефіри (С-і-Сб) алканових кислот та (С-і-Сє) алканолів, що містять і воду, при температурі від приблизно кімнатної до температури кипіння розчинника із зворотним холодильником Більш прийнятним розчинником є етилацетат, який містить близько 0,1% води, а конверсію здійснюють при температурі близько 40-50°С, більш прийнятне, близько 45°С Надлишок води вилучають з продукту азеотропною перегонкою при температурі кипіння розчинника із зворотним холодильником Іншим більш прийнятним розчинником є етанол, який містить близько 5% води чи менше Конверсію здійснюють, обробляючи РІІ розчинником при температурі кипіння його із зворотним холодильником (близько 78°С), і продукт виділяють у вигляді кристалів після охолодження розчину Одержані кристали сушать до вмісту води близько 2,7% до отримання цільового продукту Моногідрат РІІ М можна перетворити на псевдоморф Pll PS шляхом вакуумного сушіння Псевдоморф можна знову перетворити на моногідрат, обробляючи його водою (у вигляді рідини), як зазначалось раніше щодо перетворення РІІ на 48982 Pll M Антибаїсгеріальні сполуки формули І, тобто поліморф РІІ, моногідрат РІІ М та псевдоморф Pll PS (тут та далі "активні сполуки"), що їх можна синтезувати, використовуючи способи й проміжні сполуки цього винаходу, придатні для лікування тварин і людей, які мають широкий спектр бактеріальних інфекцій Вони особливо корисні для лікування Грам-позитивних бактеріальних штамів Активні сполуки можна вводити окремо, але, як правило їх вводять у суміші з фармацевтичне прийнятним носієм, вибраним з урахуванням передбачуваного способу введення та згідно з стандартною фармацевтичною практикою Так наприклад, їх можна вводити перорально або у формі таблеток, що містять такі ексципієнти, як крохмаль або лактоз, чи в капсулах (окремо або в суміші з ексципієнтами), чи у формі еліксирів або суспензій, які містять коригенти чи забарвлюючі агенти В випадку тварин, вони, більш прийнятне, містяться у кормі для тварин або в питній воді в концентрації від близько 5 до близько 5000 частин на млн , більш прийнятне, від близько 25 до близько 500 частин на млн їх можна вводити парентерально, наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно чи підшкірно Для парентерального введення їх краще використовувати у формі стерильних водних розчинів, які можуть містити ІНШІ розчинені речовини, наприклад, достатню КІЛЬКІСТЬ солі чи глюкози, щоб зробити розчин ІЗОТОНІЧНИМ У випадку тварин, сполуки формули І можна вводити внутрішньом'язово або підшкірно в дозах від близько 0,1 до близько 50мг/кг/день, більш прийнятне, від близько 0,2 до близько 10мг/кг/день у вигляді разової денної дози або аж до 3 поділених доз Активні сполуки можна вводити людям для лікування бактеріальних захворювань або перорально, або парентерально, їх можна вводити перорально в дозах від близько 0,1 до 500мг/кг/день, більш прийнятне, 0,5-50мг/кг/день у вигляді разової одиничної дози або аж до 3 поділених доз Для внутрішньом'язового або внутрішньовенного введення дози становлять від близько 0,1 до 200мг/кг/день, більш прийнятне, 0,5-50мг/кг/день При цьому внутрішньом'язово можна вводити активні сполуки або у вигляді разової дози, або у вигляді 3 поділених доз, а внутрішньовенне введення може включати введення через крапельницю Очевидно, що можливі різноманітні варіації залежно від ваги та стану пацієнта, який підлягає лікуванню, і конкретного способу введення вибирають фахівці Антибактеріальну активність сполук цього винаходу продемонстровано тестуванням згідно з реплікаторною методикою Steers, яка є стандартним методом бактеріального тестування ін вітро, що його описано Е Steers et al , Antibiotics and Chemotherapy 9, 307 (1959) Наведені нижче приклади ілюструють способи та сполуки цього винаходу Однак, слід враховувати, що цей винахід не обмежується конкретними прикладами Приклад 1 8 Ьаланіл-М-{(1а,5а,6а)-3[6-карбокси-8-(2,4дифторфеніл)-3-фтор-5,8-дипдро-5-оксо-1,8нафтиридин-2-іл]-4-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-ил}-І\Гтрет- бутиксикарбоніл-І_-аланшамід Цвітерюн тровафлоксацину (одержаний у спосіб, описаний у заявці № РС9186, яка одночасно розглядається) (Зг) перемішують з 45мл дихлорметану при температурі близько 25°С до отримання білої суспензії До цієї суспензії додають 2,19г г\І-трет-бутилаксикарбоніл-І_-аланіл-І_аланіну та 1,95г 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2дипдрохшоліну, та отриману суміш перемішують протягом 4 годин при температурі близько 25°С Реакційну суміш охолоджують до температури близько 5°С, та названу в заголовку сполуку виділяють у вигляді білих кристалів в результаті фільтрування Ці кристали промивають дихлорметаном (близько 15мл) та сушать у вакуумі Вихід 4,7г, 80% Приклад 2 Ьаланіл-М-{(1а,5а,6а)-3-[6-карбокси-8-(2,4дифторфеніл)-3-фтор-5,8-дипдро-5-оксо-1,8нафтиридин-2-іл]-3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-ил}-І_аланшамідметансульфонат Зазначену в заголовку прикладу 1 сполуку (Юг) та тетрапдрофуран (60мл) перемішують до одержання суспензії при температурі близько 25 °С До цієї суспензії додають метансульфонову кислоту (2,9г), та отриману реакційну суміш нагрівають при КИП'ЯТІННІ ІЗ зворотним холодильником (близько 66°С) протягом близько 6 годин Реакційну суміш охолоджують до близько 5°С, а отримані кристали названого в заголовку продукту виділяють фільтруванням, промивають холодним тетрапдрофураном (близько 15мл), та сушать у вакуумі при температурі 40°С Вихід 9,4 г, 94% Приклад З І_-аланіл-М-{(1а,5а,6а)-3-[6-карбокси-8-(2,4дифторфеніл)-3-фтор-5,8-дипдро-5-оксо-1,8нафтиридин-2-іл]-3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-ил}-І_аланшамідметансульфонат Названий у заголовку прикладу 1 продукт (10г), ацетон (80мл) та воду (1,8мл) перемішують до отримання суспензії при температурі близько 2О°С До цієї суспензії додають метансульфонову кислоту (4,4г), і одержану реакційну суміш нагрівають до кипіння із зворотним холодильником (близько 56°С) протягом близько 4 годин Додають ще ацетону (40мл) до реакційної суміші під час кипіння із зворотним холодильником Реакційну суміш охолоджують до близько 5°С, та отримані кристали названого у заголовку продукту виділяють фільтруванням, промивають холодним ацетоном (близько 25мл), та сушать у вакуумі до температури близько 35°С Вихід 9,9г, 93% Приклад 4 Ьаланіл-М-{(1а,5а,6а)-3-[6-карбокси-8-(2,4дифторфеніл)-3-фтор-5,8-дипдро-5-оксо-1,8нафтиридин-2-іл]-3-азабіцикло[3 1 0]гекс-6-ил}-І\Гтрет- бутоксикарбоніл-І__-аланінамід 7-{(1а,5а,6а)-6-амшо-3-нафтиридин-2-іл]-3азабіцикло-[3 1 0]гекс-3-ил}-6-фтор-1-(2,4дифторфеніл)-1,4-дипдро-4-оксо-1,8-нафтпдрин3-карбоновоі кислоти метансульфонат (40г) пе 48982 ремішують з дихлорметаном (600мл) при температурі близько 20°С до одержання білої суспензії До цієї суспензії додають триетиламш (7,9г), Nтрет -бутил-оксикарбоніл-І_-аланіл-І_-аланш (23,7г) та 2-етокси-1-етоксикарбоніл-1,2дипдрохшолін (21,24г), і отриману реакційну суміш перемішують протягом близько 16 годин при температурі близько 25°С Реакційну суміш охолоджують до близько 5°С протягом 1 години, і названий в заголовку продукт виділяють у вигляді білих кристалів фільтруванням Отримані кристали промивають дихлорметаном (близько 80мл) і сушать у вакуумі Вихід 42,6г, 83% Приклад 5 Поліморф РІІ І_-ала-ІЧ-{(1 а,5а,6а)-3-[6карбокси-8-(2,4-дифторфеніл)-3-фтор-5,8дипдро-5-оксо-1,8-нафтиридин-2-іл]-3азабіцикло-[3 1 0]гекс-6ил}-І_аланшамідметансульфонату Названий у заголовку продукт прикладу 2 або З перемішують в сухому (вміст ВОДИ менше, ніж близько 0,1%) етанолі (2,0мл) протягом 48 годин при температурі близько 25°С Зазначений у заголовку продукт виділяють фільтруванням Цей продукт характеризується дифракційною картиною розсіяння рентгенівських променів, яку наведено вище Приклад 6 Моногідрат поліморфу II (РІІ М) А Продукт, названий у заголовку прикладу 2 або 3 (4г) нагрівають до кипіння із зворотним холодильником (близько 78°С) в етанолі, що міс 10 тить воду (< 5%) (40мл) протягом близько 1 години Додають додаткову КІЛЬКІСТЬ етанолу (8мл) під час кип'ятіння ІЗ зворотним холодильником для одержання розчину Реакційну суміш охолоджують до температури близько 25°С до отримання суспензії кристалів Ці кристали виділяють фільтруванням, та сушать до вмісту води 2,7% для отримання зазначеного у заголовку продукту Вихід 90% В Продукт, названий у заголовку прикладу 2 або 3 (20г), нагрівають до температури близько 45°С в етилацетаті (ЗООмл) Потім поволі додають 21 мл води для отримання суспензії Цю суспензію нагрівають до температури кипіння із зворотним холодильником, та азеотропне вилучають воду (19мл) Отриманий розчин охолоджують до близько 25°С для отримання суспензії кристалів Ці кристали виділяють фільтруванням та сушать до вмісту води близько 2,7% для одержання названого у заголовку продукту Вихід 99% Зазначений у заголовку продукт характеризується наведеною раніше дифракційною картиною розсіяння рентгенівських променів Приклад 7 Псевдоморф РІІ PS Моногідрату поліморфу II Продукт, зазначений у заголовку прикладу 6, сушать у вакуумі, аж доки повністю не вилучать воду, одержуючи названий у заголовку продукт Зазначений у заголовку продукт характеризується наведеною раніше порошковою дифракцією рентгенівських променів ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71