Інтраназальна композиція для лікування сексуальних розладів

1 Інтраназальна фармацевтична композиція для лікування чоловічої еректильної дисфункції або жіночих статевих розладів, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу, разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм, у формі, пристосованій для штраназального застосування 2 Інтраназальна композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що має форму водного розчину або порошку 3 Інтраназальна композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу у 5% маса/об'єм водного гліцерину 4 Інтраназальна композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу та кофеїн у водному розчині буферної речовини 5 Інтраназальна композиція за пунктом 4, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу 100 мг/мл та кофеїн 15 мг/мл, у водному розчині, доведеному з допомогою буферної речовини до рН4 2 6 Інтраназальна порошкова композиція за пунктом 1, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу, що має розмір частинок від 5 до 40 мікрометрів, з фармацевтично прийнятним носієм, при потребі 7 Інтраназальна фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить мезилат силденафілу разом з фармацевтично прийнятним розчинником або носієм, як заявлено у будь-якому одному з пунктів від 1 до 6, у штраназальній системі Цей винахід пов'язаний з штраназальними композиціями інгібіторів циклічного гуанозину 3',5'монофосфату фосфодіестерази різновиду п'ять (cGMP PDE5 (цГМФФДЕ5)), утому числі, зокрема, складного силденафілу, для лікування статевих розладів типу імпотенції Винахід також включає в себе месилат силденафілу та його штраназальні композиції та використання їх у лікуванні статевих розладів Згідно ЗІ специфікацією нашого міжнародної патентної заявки W094/28902 ми з'ясували, що сполуки, котрі є інгібіторами цГМФФДЕ5ферменту, є потужними та ефективними сполуками для лікування чоловічої еректильної дисфункції (МЕО(ЧЕД)), імпотенції) та жіночих статевих розладів Це відкриття привело до розробки складного силденафілу (5-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин1-ілсульфоніл)феніл]-1,6-дипдро-1-метил-3пропілпіразоло[4,3-ій]піримідин-7-один) (VIAGRA™), котрий, як з'ясувалося, було з великим успіхом застосовано як перший ефективний пероральний засіб лікування ЧЕД О або пристрої для доставки ЛІКІВ 8 Спосіб лікування чоловічої еректильної дисфункції або жіночих статевих розладів, що передбачає внутрішньоносове застосування ефективної КІЛЬКОСТІ мезилату силденафілу 9 Мезилат силденафілу 10 Мезилат силденафілу, кристалічний, моно-або д и гідрат ю 00 со о> ю 59385 Патент W098/53819, котрий був опублікований З грудня 1998 (після дати пріоритету цього винаходу), заявляє право на штраназальні композиції інгібіторів цГМФ-фосфодіестерази, у тому числі силденафілу, для лікування еректильної дисфункції Внутрішньоносовий маршрут раніше застосовували як спосіб застосування певних фармацевтичних продуктів, інтенсивність всмоктування агента в носовій порожнині залежить від декількох змінних, однак ключовими є два фактори поверхня зони, доступної для всмоктування, та локальний кровотік носової порожнини Поверхня зони, доступної для всмоктування, залежить від опору носової порожнини потоку повітря, що керується щільним капілярним руслом печеристої кавернозної тканини носової порожнини Судинорозширення цих тканин спричиняє, наприклад, носову гіперемію або запалення слизової оболонки носа, що збільшує опір потоку повітря та зменшує доступну поверхню зони всмоктування ЛІКІВ Однак, судинорозширення може також збільшити кровотік та підвищити всмоктування, що збільшує інтенсивність переміщення ЛІКІВ з місця всмоктування З'ясувалося, що судинорозширення має широкий набір впливів на носове всмоктування ЛІКІВ Збільшений носовий кровотік, носове запалення та запалення слизової оболонки носа, як з'ясувалося, не впливають на внутрішньоносове всмоктування деяких речовин, однак також з'ясувалося, що ці реакції спричиняють як збільшення, так і зменшення всмоктування інших речовин Отже, не ясно, чи судинорозширення спричинить підвищення чи зменшення носового всмоктування після інтраназального застосування дози ЛІКІВ Інгібітори ферменту ФДЕ5 є потужними судинорозширювальними засобами ФДЕ5, як з'ясувалося, розміщується у капілярному руслі носової порожнини Тому можна очікувати, що інгібітори цього ферменту можуть спричинити локальне судинорозширення та носову гіперемію Внутрішньоносове застосування ФДЕ5-інпбітору повинне враховувати можливість збільшення локального судинорозширення та викликання носової гіперемії Локальне збільшення кровотоку може підвищити інтенсивність всмоктування ЛІКІВ, але судинорозширювання може викликати носову гіперемію, що може зменшити доступну поверхню зони всмоктування Більше того, ліки можуть викликати локальне подразнення Таким чином ефективність та сприйнятність цього маршруту застосування для цих речовин тяжко завбачити Ми зі здивуванням з'ясували, що силденафіл можна успішно вводити внутрішньоносовим маршрутом, більше того - введені через ніс ліки всмоктуються на диво швидше у порівнянні з ВІДПОВІДНОЮ пероральною дозою, завдяки чому швидше забезпечується початок дії та збільшується ефективність при менших дозах Хоч, як було показано вище, ФДЕ5-шпбітори потенційно можуть викликати носову гіперемію, цей ефект не є достатнім, щоб перешкодити швидкому всмоктуванню ЛІКІВ Ще один фактор, що впливає на спроможність продукту поглинутися при введенні через ніс - розчинність у воді Завдяки ній сполука, коли вона вводиться у вигляді порошку, розчиняється у сли 4 зовій тканині, що покриває носову порожнину До того ж, оскільки у вигляді штраназальної композиції можна ввести лише малий об'єм ЛІКІВ (наприклад, у вигляді рідини для вприскування), при призначанні ЛІКІВ у вигляді розчину, важливо мати можливість досягнути достатньо високої концентрації активного інгредієнту, з метою забезпечити доставку достатньої КІЛЬКОСТІ ЛІКІВ ДО кожної ніздрі Згідно З ЦИМ винаходом ми з'ясували, що одна з солей силденафілу, месилат силденафілу, має несподівано високу розчинність у воді, що робить и особливо підхожою для використання у водних внутрішньоносових композиціях Месилат силденафілу є новою формою солі силденафілу, що складає первинний аспект цього винаходу Ми також з'ясували, що месилат силденафілу утворює кристалічний моно- та дипдрат, котрий має перевагу щодо тривалої стабільності при зберіганні, що становить ще одну властивість цього аспекту винаходу Хоч месилат силденафілу особливо підходить для штраназального застосування, його можна вводити декількома іншими маршрутами, де висока розчинність у воді є перевагою Інтраназальні композиції добре ВІДОМІ фахівцям, та можуть призначатися або як порошкова композиція, або, більш звичайно, у вигляді рідин для вприскування у ніс Такі рідини для вприскування у ніс типово містять розчин активної лікарської речовини у фізіологічному сольовому розчині або у ІНШІЙ фармацевтично ПІДХОЖІЙ рідині-носм Різноманітні насоси для вприскування рідин у ніс також добре ВІДОМІ фахівцям і можуть калібруватися для доставки попередньо визначеної дози активної лікарської речовини Носові КОМПОЗИЦІЇ мають доставити дозу цГМФ-ФДЕ5 інгібітору, розміром від 1 до ЮОмг, краще - від 5 до 20мг за вприскування, котра може бути введена за одне або більше вприскувань до ніздрі Для композиції у вигляді розчину типово використовують об'єм від 25 до 200мкп, краще - від 75 до 150мкл за дозу у кожну ніздрю Розчинові інтраназальні композиції можуть вводитися у вигляді крапель зі спеціальної пляшечки для крапання у ніс, або у вигляді аерозолю - з пляшок під тиском, разовою або каліброваною дозою з насоса для вприскування у ніс Щоб уникнути носового подразнення, водневий показник композицій краще доводити до значень рН від 3 до 8, краще - від 4 до 7, використовуючи стандартні буферні системи, наприклад, буфери на основі цитрату, лактату або фосфату, призначені для регулювання рН До того ж осмолопчні показники повинні, з допомогою стандартних ароматизаторів (наприклад, хлориду натрію, манітолу або глюкози) бути налагоджені так, щоб композиція була ІЗОТОНІЧНОЮ Щоб покращити хімічну стабільність композиції, можуть знадобитися додаткові стабілізатори, тобто протиокиснювачі, наприклад, метабісульфіт натрію, бісульфіт натрію, токоферол, або металеві хелатори, наприклад, етиленедамштетраоцтова кислота Щоб виробити стерильний кінцевий продукт, можна підготувати разову дозу рідини для вприскування у ніс, стерилізуючи її асептично або в те 59385 рміналі Як варіант, багатодозові калібровані клапанно-насосні системи, не забруднені мікробами, можна побудувати, використовуючи ХІМІЧНІ речовини, що вживаються для збереження продуктів (наприклад, хлорид бензалконіуму або бензиловий спирт) Щоб покращити сприйнятність композиції пацієнтами, можна також додати коригенти, ароматизатори та зволожувачі Одна з окремих та доцільних композицій містить розчин активного цГМФФДЕ5 інгібітору у 5% вага/об'єм водному гліцерині У іншому окремому та доцільному аспекті винаходу ми з'ясували, що використовуючи покращувач розчинності, можна далі покращити розчинність у воді месилату силденафілу Прикладами підхожих покращувачів розчинності є ксантини (наприклад, кофеїн), вітаміни (наприклад, нікотинамід) та фармацевтичні наповнювачі (наприклад, ванілін та бензиловий спирт) Також можливі будьякі комбінації цих речовин Як покращувачі розчинності доцільно застосовувати такі речовини як кофеїн (краще при концентрації від 1 0 до 2 5% маса/об'єм), нікотинамід (краще від 3 0 до 20 0% маса/об'єм), ванілін (краще від 0 5 до 2 5% маса/об'єм) та бензиловий спирт (краще від 0 5 до 2 5% маса/об'єм) Також доцільно застосовувати комбінації нікотинаміду та ваніліну Використовуючи таю речовини, що підвищують розчинність, можна збільшити розчинність месилату силденафілу у воді з приблизно бОмг/мл до понад 100мг/мл Це дозволяє призначати ліки в більшій концентрації, забезпечуючи швидкий початок дії та зменшуючи подразнюваність Окрема та доцільна композиція містить месилат силденафілу 100мг/мл та кофеїн 15мг/мл у водному розчині буферної речовини Водневий показник рН розчину бажано установити від 3 до 5, краще рН 4 2, шляхом домішування бази, наприклад, гідроксиду натрію Композицію звичайно готують, розчинюючи месилат силденафілу, покращувач розчинності та буфер у воді, при необхідності регулюють рН, стерилізують шляхом фільтрування, або у автоклаві або асептично, наповнюють нею пляшки для вприскування рідини у ніс або ІНШІ дозувальні пристрої Як варіант база, що не містить силденафілу, додають до водного розчину метаносульфонової кислоти та покращувача розчинності (наприклад кофеїну), переміщують до розчинення, додають буфер, регулюють рН, та заповнюють заздалегідь стерилізований посуд, як описано вище Порошкові композиції дозволяють подолати проблеми стабільності, пов'язані з рідинними композиціями, та не обмежені через розчинність, тому в носову порожнину можуть бути доставлені більші дози Месилат силденафілу може бути призначений у вигляді порошкової композиції, що вприскується в ніс з допомогою спеціальних пристроїв для доставки ЛІКІВ (ЩО постачаються комерційними виробниками, наприклад, фірмами Mait Spa, Італія, Valois SA, Франція, Pfeiffer, Німеччина або Orion, ФІНЛЯНДІЯ) Порошок може бути розміщений у важкій желатиновій капсулі, плівковому пухирі або у вигляді інтегрованої частини пристрою для доставки разових доз Як варіант, також доступні 6 багатодозові сухі порошкові системи Розмір частинок порошку є важливим фактором для успішної доставки до носової порожнини Порошки з розміром частинки