Гетеробіарилциклогексилтетраазабензо[е]азулени

Реферат: Даний винахід стосується гетеробіарилциклогексилтетраазабензо[е]азуленів формули І UA 110031 C2 (12) UA 110031 C2 R R 3 2 N N N N R 1 ,I 2 3 у якій R , R та R є такими, як визначено в даному описі. Запропоновані сполуки за даним винаходом, що діють як модулятори V1a рецептора, зокрема як антагоністи V1a рецептора, а також їх виготовлення, фармацевтичні композиції, що їх містять, та їх застосування у вигляді лікарських препаратів. Діючі речовини за даним винаходом корисні як терапевтичні засоби, що діють на периферичному та центральному рівні при станах дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивнокомпульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. 1 3 R 2 R N N N N 1 R I UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Попередній рівень техніки Вазопресин є пептидом, що складається з 9 амінокислот, який головним чином синтезується паравентрикулярним ядром гіпоталамуса. В периферичній нервовій системі вазопресин діє як нейрогормон та стимулює вазоконстрикцію, глікогеноліз та антидіурез. Відомі три рецептори вазопресину, що належать до I класу рецепторів, спряжених з Gбілком. Рецептор V1a експресується в головному мозку, печінці, гладкій мускулатурі судин, легень, матці та сім’яниках, рецептор V1b або V3 експресується в головному мозку та пітуїтарній залозі, рецептор V2 експресується в нирках, де він регулює реабсорбцію води та опосередковує антидіуретичні ефекти вазопресину (Robben, et al. (2006). Am J Physiol Renal Physiol. 291, F257-70, "Cell biological aspects of the vasopressin type-2 receptor and aquaporin 2 water channel in nephrogenic diabetes insipidus"). Тому сполуки, які виявляють активність рецептора V2, можуть чинити побічний вплив на гомеостаз крові. Рецептор окситоцину належить до сімейства рецепторів вазопресину та опосередковує ефекти нейрогормону окситоцину в головному мозку, а також в периферичній нервовій системі. Вважають, що окситоцин чинить анксіолітичний ефект на центральну нервову систему (Neumann (2008). J Neuroendocrinol. 20, 858-65, "Brain oxytocin: a key regulator of emotional and social behaviors in both females and males"). Антагонізм рецептора окситоцину в центральній нервовій системі може, таким чином, викликати анксіогенні ефекти, що розцінюються як небажана побічна дія. В головному мозку вазопресин діє як нейромодулятор, а його рівень в мозочкових мигдаликах підвищується під час стресу (Ebner, et al. (2002). Eur J Neurosci. 15, 384-8, "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats"). Відомо, що життя в умовах стресу може ініціювати тяжку депресію та тривожність (Kendler, et al. (2003). Arch Gen Psychiatry. 60, 789-96, "Life Event Dimensions of Loss, Humiliation, Entrapment, and Danger in the Prediction of Onsets of Major Depression and Generalized Anxiety"), причому ці розлади виявляють високу коморбідність, і тривожність часто передує тяжкій депресії (Regier, et al. (1998). Br J Psychiatry Suppl. 24-8, "Prevalence of anxiety disorders and their comorbidity with mood and addictive disorders"). Рецептор V1a активно експресується в головному мозку і, особливо, в лімбічних зонах, таких як мозочкові мигдалики, латеральна перегородка та гіпоталамус, які відіграють важливу роль в регуляції тривожності. Дійсно, V1a-нокаутовані миші демонструють зниження поведінкової тривожності в тестах "підвищений хрестоподібний лабіринт", "відкрите поле" та "темно-світла камера" (Bielsky, et al. (2004). Neuropsychopharmacology. 29, 483-93, "Profound impairment in social recognition and reduction in anxiety-like behavior in vasopressin V1a receptor knockout mice"). Деактивація рецептора V1a шляхом ін’єкції антисмислового олігонуклеотиду в перегородку також викликає зниження поведінкової тривожності (Landgraf, et al. (1995). Regul Pept. 59, 229-39., "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats"). Вазопресин або рецептор V1a мають відношення також до інших нейрофізіологічних розладів: недавні генетичні дослідження виявили зв’язок між поліморфізмом послідовності промотора людського рецептора V1a з аутистичними розладами (Yirmiya, et al. (2006). 11, 488-94, "Association between the arginine vasopressin 1a receptor (AVPR1a) gene and autism in a family-based study: mediation by socialization skills"), було показано, що інтраназальне введення вазопресину впливає на агресивність у чоловіків (Thompson, et al. (2004). Psychoneuroendocrinology. 29, 35-48, "The effects of vasopressin on human facial responses related to social communication"), а також було знайдено, що рівень вазопресину підвищується у пацієнтів з шизофренією (Raskind, et al. (1987). Biol Psychiatry. 22, 453-62, "Antipsychotic drugs and plasma vasopressin in normals and acute schizophrenic patients") та у пацієнтів з обсесивно-компульсивним розладом (Altemus, et al. (1992). Arch Gen Psychiatry. 49, 9-20, "Abnormalities in the regulation of vasopressin and corticotropin releasing factor secretion in obsessive-compulsive disorder"). Крім того, рецептор V1a опосередковує ефекти вазопресину на серцево-судинну систему в головному мозку за рахунок регуляції центральною нервовою системою кров’яного тиску та частоти серцевих скорочень в ядрі одиночного шляху (Michelini and Morris (1999). Ann N Y Acad Sci. 897, 198-211, "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise"). В периферичній системі він індукує скорочення гладкої мускулатури судин, а хронічне інгібування рецептора V1a поліпшує гемодинамічні параметри у пацюків з інфарктом міокарда (Van Kerckhoven, et al. (2002). Eur J Pharmacol. 449, 135-41, "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats"). Тому очікується, що перевагу будуть мати антагоністи V1a з поліпшеною здатністю проникати через гематоенцефалічний бар’єр. 1 UA 110031 C2 5 10 15 20 Було показано, що антагоніст V1a рецептора вазопресину ефективно поліпшує клінічну картину дисменорії (Brouard, et al. (2000). Bjog. 107, 614-9, "Effect of SR49059, an orally active V1a vasopressin рецептор antagonist, in the prevention of dismenorrhea"). Крім того, антагонізм V1a рецептора задіяний при лікуванні жіночої статевої дисфункції (Aughton, et al. (2008). Br J Pharmacol. doi:10,1038/bjp,2008,253, "Pharmacological profiling of neuropeptides on rabbit vaginal wall and vaginal artery smooth muscle in vitro"). Недавні дослідження антагоністів V1a рецептора говорять про їх терапевтичну дії по відношенню як до еректильної дисфункції, так і передчасної еякуляції (Gupta, et al. (2008). Br J Pharmacol. 155, 118-26, "Oxytocin-induced contractions within rat and rabbit ejaculatory tissues are mediated by vasopressin V(1A) receptors and not oxytocin receptors"). Область техніки Даний винахід стосується гетеробіарилциклогексилтетраазабензо[e]азуленів, що діють як модулятори V1a рецептора, зокрема, як антагоністи V1a рецептора, їх одержання, фармацевтичних композицій, що їх містять, а також їх застосування як лікарських засобів. Суть винаходу Даний винахід пропонує сполуки формули I, корисні для впливу на периферичному та центральному рівнях при станах дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Зокрема, даний винахід стосується сполук формули I 3 R 2 R N N N N 1 R I у якій R , R та R є такими, як розкрито в даному описі. Детальний опис винаходу Даний винахід пропонує сполуки, що діють як модулятори V1a рецептора, зокрема, як антагоністи V1a рецептора. Додаткова мета даного винаходу - запропонувати селективні інгібітори V1a рецептора, оскільки очікується, що селективність приведе до зниження здатності викликати небажані нецільові зв’язані побічні ефекти, подібні до обговорених раніше. Такі V1a антагоністи є ефективними як терапевтичні засоби, що діють на периферичному або центральному рівні при станах дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Зокрема, показаннями для лікування по відношенню до даного винаходу можуть виступати: тривожність, депресивні розлади, обсесивно-компульсивні розлади, аутистичні розлади, шизофренія та агресивна поведінка. Активність V1a можна детектувати, як описано в експериментальній частині. Наступні визначення загальних термінів, використовувані в даному описі, застосовуються незалежно від того, зустрічаються обговорювані терміни окремо чи в комбінації. Використовуваний в даному тексті термін "C1-6-алкіл", окремо чи в комбінації з іншими групами, означає вуглеводневий радикал, лінійний чи розгалужений, з одним чи декількома розгалуженнями, у якому зазначена алкільна група містить від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил (Me), етил (Et), пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, 2-бутил (втор-бутил), трет-бутил і т.ін. Зокрема, алкільні групи є групами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Наприклад, вони є метилом, етилом та трет-бутилом. Термін “C1-6-алкокси”, окремо чи в комбінації з іншими групами, означає групу -O-R’, у якій R’ позначає C1-6-алкіл, розкритий раніше, наприклад, метокси-, етокси-, пропокси-, третбутоксигрупу і т.ін. Зокрема, алкоксигрупи є групами, що містять від 1 до 4 атомів вуглецю. Зокрема, такою групою є метоксигрупа. 1 25 30 35 40 45 2 3 2 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін “арил” стосується ароматичної карбоциклічної групи, що містить від 6 до 14, зокрема, від 6 до 10, атомів вуглецю, та щонайменше одне ароматичне кільце або декілька конденсованих кілець, з яких щонайменше одне кільце є ароматичним. Прикладами є феніл (Ph), бензил, нафтил, біфеніл, антрил, азаленіл або інданіл. Зокрема, такою групою є феніл. Термін "гетероарил", окремо чи в комбінації з іншими групами, стосується циклічної ароматичної групи, що містить єдине 5-6-членне кільце та включає 1, 2 чи 3 гетероатоми, у якій щонайменше одне гетероциклічне кільце є ароматичним. Термін "6-членний гетероарил" належить до моноциклічної ароматичної групи, що містить єдине 6-членне кільце та включає 1, 2 та 3 гетероатоми, незалежно вибрані з O, S та N. Зокрема, єдине 6-членне кільце містить 1 або 2 атоми N. Прикладами є піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, тіазиніл, оксазиніл і т.ін. Зокрема, єдине 6-членне кільце позначає піридиніл. Зокрема, "6-членні гетероарильні групи" приєднані через атом вуглецю до циклогексильної групи. Зокрема, такою групою є піридин-3-іл. Термін "5-членний гетероарил" належить до моноциклічної ароматичної групи, що містить єдине 5-членне кільце та включає 1, 2 чи 3 гетероатоми, незалежно вибрані з O, S та N. Зокрема, єдине 5-членне кільце містить 2 атоми N або ж 1 атом O та 1 атом N. Прикладами є тіазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, тіадіазоліл і т.ін. Наприклад, такою групою є ізоксазоліл. Зокрема, "5-членна гетероарильна група" приєднана через атом вуглецю до циклогексильного фрагмента. Зокрема, такою групою є ізоксазол-3-іл. Термін "гетеробіарил", окремо чи в комбінації з іншими групами, стосується циклічної групи, що містить перше 4-8-членне ароматичне кільце, краще, 5-6-членне ароматичне кільце, конденсоване з другим 4-8-членним ароматичним кільцем, краще, 5-6-членним ароматичним кільцем, при цьому кожне кільце окремо включає 1, 2 чи 3 гетероатоми, незалежно вибрані з O, S та N. Прикладом є гетеробіарил, в якому одне кільце є фенілом або піридинілом. Зокрема, такою групою є гетеробіарил, у якому одне кільце є фенілом. Прикладами гетеробіарилу є бензофурил, ізобензофурил, індоліл, ізоіндоліл, бензотіофеніл, бензоімідазоліл, пуриніл, індазоліл, бензоксазоліл, бензоізоксазоліл, бензотіазоліл, бензотриазоліл, 1,3-дигідро-2індоксил, бензоізотіазоліл, хінолініл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, 4,5,6,7тетрагідробензоізоксазоліл, ізотіазолo[4,5-b]піридиніл і т.ін. Прикладами також є бензоізоксазоліл, 4,5,6,7-тетрагідробензоізоксазоліл, бензоізотіазоліл, ізотіазолo[5,4b]піридиніл, ізотіазоло[4,5-b]піридиніл та ізотіазолo[4,5-c]піридиніл. Зокрема, "гетеробіарил" приєднаний через атом вуглецю до циклогексильного фрагмента. Зокрема, прикладами є бензо[d]ізоксазол-3-іл, ізоксазоло[4,5-b]піридин-3-іл, ізоксазоло[5,4-b]піридин-3-іл, бензо[d]ізотіазол-3-іл, ізотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл, 4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-іл. Крім того, прикладами є бензо[d]ізоксазол-3-іл, ізоксазоло[4,5-b]піридин-3-іл, ізотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл, 4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-іл. Термін "циклоалкіл" стосується вуглецевого кільця, що містить від 3 до 8 атомів, наприклад: циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклофеніл або циклооктил. Зокрема, такими групами є циклоалкільні групи, що містять 3, 4, 5 або 6-членне вуглецеве кільце. Зокрема, такою групою є циклобутил. Термін “ціано” означає групу -CN. Термін “гідрокси” означає групу -OH. Термін “Boc” означає групу -C(O)O-трет-бутил (-C(O)OC(CH3)3). Термін “S(O)2-C1-6-алкіл” стосується “C1-6-алкілу”, розкритого в даному описі, приєднаного через групу -S(O)2-. Термін “C(O)-C1-6-алкіл” стосується “C1-6-алкілу”, розкритого в даному описі, приєднаного через групу -C(=O)-. Термін “C(O)O-C1-6-алкіл” стосується “C1-6-алкілу”, розкритого в даному описі, приєднаного через групу -C(=O)O-. Термін "галоген", окремо чи в комбінації з іншими групами, означає атом хлору (Cl), йоду (I), фтору (F) та брому (Br). Наприклад, галоген позначає атоми F та Cl. Зокрема, галоген позначає атом Cl. Термін “галоген-C1-6-алкіл” стосується C1-6-алкільної групи, заміщеної одним чи декількома атомами галогену. Зокрема, такою групою є фтор-C1-6-алкільні групи, наприклад: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CH2CF3, CF2CHF2 і т.ін. Термін “гідрокси-C1-6-алкіл” означає C1-6-алкільну групу, що містить як замісник одну чи декілька гідроксигруп, наприклад, такі групи: гідроксиметил-, 2-гідроксіетил-, 2-гідрокси-1метилетил-, 2-гідроксипропіл- і т.ін. Термін “ціано-C1-6-алкіл” означає C1-6-алкільну групу, що містить як замісник одну чи декілька ціаногруп, наприклад, такі групи: ціанометил-, 2-ціаноетил-, 2-ціано-1-метилетил- або 2ціанопропіл- і т.ін. 3 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін “галоген-C1-6-алкокси” означає C1-6-алкоксигрупу, заміщену одним чи декількома атомами галогену, зокрема, атомами фтору, тобто, “фтор-C1-6-алкоксигрупи”, наприклад, такі групи: F-CH2-O-. Термін “гетероцикл” означає гетероциклічне кільце, що містить від 3 до 7 атомів, яке включає щонайменше один гетероатом, наприклад, атом N, O або S, причому число атомів N дорівнює 0, 1, 2 або 3, а число кожного з атомів O та S дорівнює 0, 1 або 2. Прикладами гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофурил, тетрагідротієніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропірил, азетидиніл, тіазолідиніл, оксазолідиніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, азепаніл, діазепаніл, оксазепаніл і т.ін. Термін “можливо, містить як замісник” означає Ca-алкільну або Cb-алкільну групу, яка може бути незаміщеною або може містити як замісник від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи, галоген-C1-6-алкокси- та C1-6алкоксигрупи; або циклоалкільну групу, яка може бути незаміщеною або може містити як замісник від 1 до 4 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи, C1-6-алкілу, галоген-C1-6-алкілу, галоген-C1-6-алкокси- та C1-6-алкоксигрупи. Термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується солей, придатних для застосування в умовах контакту з тканинами людини та тварин без виявів небажаної токсичності, подразнення, алергічної реакції і т.ін. Прикладами придатних солей неорганічних та органічних кислот є, без обмеження, солі хлористоводневої кислоти, азотної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, лимонної кислоти, мурашиної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти, молочної кислоти, яблучної кислоти, оцтової кислоти, бурштинової кислоти, виноградної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, трифтороцтової кислоти і т.ін. Зокрема, це солі хлористоводневої кислоти. Терміни “фармацевтично прийнятний носій” та “фармацевтично прийнятна допоміжна речовина” стосуються носіїв та допоміжних речовин, таких як розріджувачі чи наповнювачі, які є сумісними з іншими інгредієнтами лікарської форми. Термін "фармацевтична композиція" охоплює продукт, що включає зазначені компоненти в попередньо визначених кількостях або співвідношеннях, так само як і будь-який продукт, який можна одержати, прямо чи опосередковано, шляхом комбінування зазначених інгредієнтів в зазначених кількостях. Зокрема, він охоплює продукт, що включає один чи декілька активних інгредієнтів і, можливо, носій, що включає інертні інгредієнти, так само як і будь-який продукт, який можна одержати, прямо чи опосередковано, за рахунок комбінування, комплексоутворення або агрегації будь-яких двох чи більше інгредієнтів, або за рахунок дисоціації одного чи декількох інгредієнтів, або за допомогою інших типів реакцій чи взаємодій одного чи декількох інгредієнтів. Термін “інгібітор” означає сполуку, яка конкурує за, знижує або запобігає зв’язуванню конкретного ліганду з конкретним рецептором, або яка знижує або запобігає інгібуванню функції конкретного білка. Термін “напівмаксимальна інгібуюча концентрація” (IC50) означає концентрацію конкретної сполуки, необхідну для досягнення 50 % інгібування біологічного процесу in vitro. Значення IC50 можна логарифмічно перетворити на значення pIC50 (-log IC50), для яких вищі значення відповідають більшій активності, за експоненціальною залежністю. Величина IC 50 не є абсолютною, але залежить від експериментальних умов, тобто, використовуваних концентрацій. Величину IC50 можна перетворити на абсолютну константу інгібування (Ki) за рівнянням Ченга-Прусоффа (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Термін “константа інгібування” (Ki) означає абсолютну зв’язувальну здатність конкретного інгібітора з рецептором. Її вимірюють за допомогою конкурентних методів аналізу, і вона кількісно дорівнює концентрації, при якій конкретний інгібітор зв’язав би 50 % рецепторів за відсутності конкуруючого ліганду (наприклад, радіоліганду). Значення Ki можна логарифмічно перетворити на величини pKi (-log Ki), для яких вищі значення відповідають більшій активності, за експоненціальною залежністю. Терміни "як визначено в даному описі" та "як розкрито в даному описі", якщо вони стосуються змінної величини, включають шляхом посилання широке визначення цієї змінної величини, так само як і кращі, ще кращі та найкращі визначення, якщо такі існують. Терміни "обробка", "введення в контакт" та "введення в реакцію", в тих випадках, коли вони стосуються хімічної реакції, означають додавання або змішування двох чи більше реагентів у відповідних умовах з одержанням зазначеного та/або цільового продукту. Слід розуміти, що реакція, в ході якої одержують зазначений та/або цільовий продукт, не обов’язково є прямим результатом сполучення двох первісно доданих реагентів, тобто, можлива наявність одного чи декількох проміжних продуктів, які утворюються у суміші, що в кінцевому підсумку приводить до утворення зазначеного та/або цільового продукту. Термін “ароматичний” відображає загальноприйнятне розуміння ароматичності в тому 4 UA 110031 C2 5 значенні, як воно визначене в літературі, зокрема, в IUPAC - Compendium of Chemical Terminology, 2nd, A. D. McNaught & A. Wilkinson (Eds). Blackwell Scientific Publications, Oxford (1997). “Терапевтично ефективна кількість” означає таку кількість, яка ефективно запобігає, пом’якшує чи поліпшує симптоми захворювання або подовжує термін життя суб’єкта, який отримує лікування. В нижченаведеній таблиці перелічені скорочення, використовувані в даному документі. Таблиця 1 Скорочення (BOC)2O (COCl)2 AcOH CH2Cl2 ((CH3)3CCO)2O CuCl DMF DMAP DMSO (dppf)/PdCl2 EDTA EtN3 EtOAc EtOH HATU HEPES HF-піридин H2O H2SO4 HPLC KHF2 K3PO4 Реагент Лавессона MeOH MS Na2CO3 NaNO2 NaOEt NaOH n-BuOH NMR PdCl2 Pd(OAc)2 Pd(PPh)3 POCl3 PtO2 (PPh)3 RNA RT RT-PCR SOCl2 t-BuOK THF Tris ZnBr2 ди-трет-бутилпірокарбонат оксаліл(ди)хлорид оцтова кислота дихлорметан триметилоцтовий ангідрид хлорид міді(I) диметилформамід 4-(диметиламіно)піридин диметилсульфоксид [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій(II) етилендіамінтетраацетат триетиламін етилацетат етанол 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметилуронію гексафторфосфат 2-(4-(2-гідроксіетил)-1-піперазиніл)етансульфонова кислота піридину гідрофторид вода сірчана кислота високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) біфторид калію фосфат калію 2,4-біс-(4-метоксифеніл)-1,3,2,4-дитіадифосфетан-2,4-дисульфід метанол мас-спектроскопія карбонат натрію нітрит натрію етоксид натрію гідроксид натрію н-бутанол ядерно-магнітний резонанс дихлорид паладію ацетат паладію тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) оксихлорид фосфору оксид платини трифенілфосфін рибонуклеїнова кислота кімнатна температура полімеразна ланцюгова реакція зі зворотною транскриптазою тіонілхлорид трет-бутилоксид калію тетрагідрофуран трис(гідроксиметил)амінометан бромід цинку 5 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 Даний винахід пропонує також фармацевтичні композиції, способи застосування та способи одержання зазначених вище сполук. Оскільки даний винахід описаний з посиланням на конкретні варіанти його здійснення, фахівцям в даній області техніки слід розуміти, що можна внести різні зміни та замінити еквіваленти, не виходячи за межі суті та об’єму даного винаходу. Крім того, можна здійснити різні модифікації, щоб привести конкретну ситуацію, речовину, композицію речовин, спосіб, стадію чи стадії способу у відповідність до об’єктивної суті даного винаходу. Мається на увазі, що усі подібні модифікації охоплені об’ємом формули винаходу, прикладеної до даного опису. Будь-які окремі варіанти здійснення можна комбінувати. Сполука формули I може містити асиметричний атом вуглецю. Таким чином, даний винахід включає усі стереоізомерні форми сполуки формули I, включаючи кожен з індивідуальних стереоізомерів та їх суміші, тобто, їх індивідуальні оптичні ізомери та їх суміші. Можуть бути присутніми додаткові асиметричні центри, в залежності від природи різних замісників у молекулі. Кожен такий асиметричний центр буде незалежно давати два оптичних ізомери, і мається на увазі, що усі можливі оптичні ізомери та діастереомери у вигляді сумішей та у вигляді чистих або частково очищених сполук включені до об’єму даного винаходу. Мається на увазі, що даний винахід охоплює усі подібні ізомерні форми цих сполук. Незалежні синтези цих діастереомерів або їх хроматографічне розділення можна здійснити способами, відомими в даній області техніки, за допомогою відповідної модифікації методології, розкритої в даному описі. Їх абсолютну стереохімію можна визначити за допомогою рентгеноструктурного аналізу кристалічних продуктів або кристалічних інтермедіатів, які дериватизують, якщо це необхідно, за допомогою реагенту, що містить асиметричний центр з відомою абсолютною конфігурацією. За бажанням, рацемічні суміші сполук можна розділити так, щоб виділити індивідуальні енантіомери. Розділення можна здійснювати способами, добре відомими в даній області техніки, наприклад, шляхом об’єднання рацемічної суміші сполук з енантіомерно чистою сполукою з утворенням суміші діастереомерів, з подальшим розділенням індивідуальних діастереомерів стандартними способами, такими як дробна кристалізація або хроматографія. Це стосується, зокрема, арильних кінцевих груп (HG) сполук формули I, а саме 3 R 4 1 30 HG 3 у якій щонайменше атоми вуглецю 1 та 4 є асиметричними атомами вуглецю і R може включати ще один асиметричний атом вуглецю. Слід розуміти, що даний винахід включає усі індивідуальні стереоізомери кінцевих груп та їх суміші. Зокрема, такими кінцевими HG-групами є . 35 Крім того, слід розуміти, що усі варіанти здійснення даного винаходу, розкриті в даному описі, можна комбінувати один з одним. Зокрема, даний винахід стосується сполуки формули I 6 UA 110031 C2 3 R 2 R N N N N 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 I у якій 1 R вибирають з групи, що включає i) H, ii) -C1-6-алкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6-алкоксигрупи, iii) -S(O)2-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C 1-6-алкоксигрупи, iv) -C(O)-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6-алкоксигрупи, v) -C(O)O-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6алкоксигрупи; vi) циклоалкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, i ii vii) S(O)2-(CH2)q-NR R , де q дорівнює 0 або 1, i ii i кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C1-6-алкілу, або ж R та ii R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикл, що включає один чи два гетероатоми, незалежно вибрані з N, O та S, який є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу, C1-6-алкоксигрупи, iii iv viii) -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 1, 2 або 3, iii iv iii кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, або ж R iv та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикл що включає один чи два гетероатоми, незалежно вибрані з N, O та S, причому зазначений гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, і v vi ix) -C(O)(CH2)s-NR R , у якій s дорівнює 1, 2 або 3, v vi v кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, або ж R vi та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикл, що включає один чи два гетероатоми, незалежно вибрані з N, O та S, причому зазначений гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи; 2 R позначає галоген; 3 R позначає гетеробіарил, незаміщений або такий, що містить як замісник 1-5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи, C1-6-алкілу, C1-6алкоксигрупи, галоген-C1-6-алкілу, галоген-C1-6-алкоксигрупи та гідрокси-C1-6-алкілу; або її фармацевтично прийнятної солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули Ia, 7 UA 110031 C2 3 R 2 R N N N N 1 R 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Ia, у якій 1 R вибирають з групи, що включає i) H, ii) -C1-6-алкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6-алкоксигрупи, iii) -S(O)2-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C 1-6-алкоксигрупи, iv) -C(O)-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6-алкоксигрупи, v) -C(O)O-C1-6-алкіл, де C1-6-алкіл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи та C1-6алкоксигрупи; vi) циклоалкіл, незаміщений або такий, що містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з OH-групи, галогену, ціаногрупи, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, i ii viii) S(O)2-(CH2)q-NR R , де q дорівнює 0 або 1, i ii i кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C1-6-алкілу, або ж R та ii R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикл що включає один чи два гетероатоми, незалежно вибрані з N, O та S, причому зазначений гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, iii iv viii) -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 1, 2 або 3, iii iv iii кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, або ж R iv та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикл, що включає один чи два гетероатоми, незалежно вибрані з N, O та S, причому зазначений гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи, і v vi ix) -C(O)(CH2)s-NR R , де s дорівнює 1, 2 або 3, v vi v кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що складається з H та C 1-6-алкілу, або ж R vi та R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 3-7-членний гетероцикл, що включає один чи два гетероатоми, незалежно вибрані з N, O та S, причому гетероцикл є незаміщеним або містить від 1 до 5 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з оксогрупи, галогену, C1-6-алкілу та C1-6-алкоксигрупи; 2 R позначає галоген; 3 R позначає гетеробіарил, незаміщений або такий, що містить як замісник 1-5 замісників, незалежно вибраних з групи, що включає OH-групу, галоген, ціаногрупу, C1-6-алкіл, C1-6алкоксигрупу, галоген-C1-6-алкіл, галоген-C1-6-алкоксигрупу та гідрокси-C1-6-алкіл; або її фармацевтично прийнятної солі. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R вибирають з групи, що включає i) H, ii) -C1-6-алкіл, iii) -S(O)2-C1-6-алкіл, iv) -C(O)O-C1-6-алкіл, v) циклоалкіл, iii iv vi) -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 1, 2 або 3, 8 UA 110031 C2 iii 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 iv кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-6-алкіл, і v vi vi) -C(O)(CH2)s-NR R , де s дорівнює 1, 2 або 3, v vi кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R вибирають з групи, що включає H, метил, циклобутил, метил-2-етиламін, 1-оксоетил, 1-оксо-2(диметиламіно)етил та метилсульфоніл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R вибирають з групи, що включає -C1-6-алкіл, циклоалкіл, -(CH2)2-N(C1-6-алкіл)2 та -C(O)(CH2)-N(C16-алкіл)2. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R вибирають з групи, що включає метил, циклобутил, метил-2-етиламін та 1-оксо-2(диметиламіно)етил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає H. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає -C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає метил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає -C(O)O-C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає Boc. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає циклоалкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає циклобутил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R iii iv iii iv позначає -(CH2)r-NR R , де r дорівнює 1, 2 або 3, а кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає -(CH2)2-N(C1-6-алкіл)2. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає метил-2-етиламін. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає -C(O)-C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає 1-оксоетил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R v vi v vi позначає -C(O)(CH2)s-NR R , у якій s дорівнює 1, 2 або 3, а кожен з R та R незалежно вибирають з групи, що включає H та C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає -C(O)(CH2)-N(C1-6-алкіл)2. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає 1-оксо-2-(диметиламіно)етил. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає -S(O)2-C1-6-алкіл. 1 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає метилсульфоніл. 2 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає атом хлору. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає гетеробіарил, незаміщений або такий, що містить як замісник 1-2 атоми галогену. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає бензо[d]ізоксазоліл, ізоксазолo[4,5-b]піридиніл, ізоксазолo[5,4-b]піридиніл, бензо[d]ізотіазоліл, ізотіазолo[4,5-b]піридиніл або 4-ізотіазолo[5,4-c]піридиніл, кожен з яких є незаміщеним або містить як замісник 1-2 атоми галогену. 3Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає бензо[d]ізоксазол-3-іл, 6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл, 5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл, 9 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 ізоксазоло[4,5-b]піридин-3-іл, ізоксазоло[5,4-b]піридин-3-іл, бензо[d]ізотіазол-3-іл, ізотіазоло[4,5b]піридин-3-іл або 4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає бензо[d]ізоксазоліл, 6-фторбензо[d]ізоксазоліл, 5-фторбензо[d]ізоксазоліл, ізоксазоло[4,5-b]піридиніл, ізоксазоло[5,4-b]піридиніл, бензо[d]ізотіазоліл, ізотіазоло[4,5b]піридиніл, 4-ізотіазолo[5,4-c]піридиніл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає бензо[d]ізоксазол-3-іл, 6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл, 5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл, ізоксазоло[4,5-b]піридин-3-іл, ізоксазоло[5,4-b]піридин-3-іл, бензо[d]ізотіазол-3-іл, ізотіазоло[4,5b]піридин-3-іл, 4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає бензо[d]ізоксазол-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає 6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає 5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає ізоксазоло[4,5-b]піридин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає ізоксазоло[5,4-b]піридин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає бензо[d]ізотіазол-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає ізотіазоло[4,5-b]піридин-3-іл. 3 Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, у якій R позначає 4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-іл. Приклади сполук за даним винаходом представлені в експериментальній частині та в нижченаведеній Таблиці. Таблиця 2 Структури сполук, вибраних як приклади 30 Пр. Структура Пр. O N Структура S N N N 1 NN N N 19 N Cl O Cl O O N S N N 20 N Cl NN N N N 2 O N O NH O Cl O 10 ClH UA 110031 C2 Пр. Структура O N Пр. S N NN N 3 Структура N N N 21 NH Cl N Cl ClH S N O N NN N 4 N 22 N N N Cl Cl N S N O N NN N 5 N N 23 N NH Cl Cl ClH N N H S N O N NN N 6 N 24 N N Cl Cl N N O S N O N 7 NN N F N N O N Cl N 25 Cl O N N 11 O UA 110031 C2 Пр. Структура Пр. Структура S N O N N 8 N N N F 26 N N NH Cl N O S O S N O N 9 Cl ClH NN N F N N N N 27 N N Cl Cl O O O N S N N N N N 10 F N 28 O N Cl Cl O O N N N NH ClH S N N N N N 11 N 29 F NH Cl N Cl ClH N N S N O N N 12 N N N N F N Cl N Cl N N 30 O O O N S N N N N 13 Cl N N N 31 O N Cl O 12 N N NH UA 110031 C2 Пр. Структура Пр. Структура O N S N N N 14 N Cl N N 32 N N N N ClH H N Cl S N O N N N 15 N N N Cl Cl N N 33 N N O O O N S N N N N 16 N N 34 N N N O S N N N N N N 17 N H Cl O Cl O N 35 N N NH Cl Cl ClH N O N N N 18 Cl 5 10 N N N Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, вибраної з групи, що включає: трет-бутиловий ефір цис-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, трет-бутиловий ефір транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, цис-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, 13 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-циклобутил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-{2-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]етил}метиламін, транс-1-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]етанон, транс-1-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]-2-диметиламіноетанон, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метансульфоніл-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір цис-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, цис-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, і 14 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 цис-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, або її фармацевтично прийнятної солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, вибраної з групи, що включає трет-бутиловий ефір цис-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, трет-бутиловий ефір транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, цис-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, цис-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-циклобутил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-{2-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]етил}метиламін, транс-1-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]етанон, транс-1-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]-2-диметиламіноетанон, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метансульфоніл-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, 15 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, трет-бутиловий ефір транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-4H,6H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен-5-карбонової кислоти, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, і транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, або її фармацевтично прийнятної солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, вибраної з групи, що включає: транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен ∙ HCl, транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен ∙ HCl, транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен ∙ HCl, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен ∙ HCl, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен ∙ HCl, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен ∙ HCl, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-циклобутил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-{2-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]етил}метиламін, транс-1-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]етанон, транс-1-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]-2-диметиламіноетанон, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метансульфоніл-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, і транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, або її фармацевтично прийнятної солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки формули I, вибраної з групи, що включає: транс-1-(4-бензо[d]ізоксазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, 16 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 транс-8-хлор-1-[4-(6-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-[4-(5-фторбензо[d]ізоксазол-3-іл)циклогексил]-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-8-хлор-1-(4-ізоксазолo[5,4-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-метил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-5-циклобутил-5,6-дигідро-4H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен, транс-{2-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]етил}метиламін, транс-1-[1-(4-бензо[d]ізотіазол-3-ілциклогексил)-8-хлор-4H,6H-2,3,5,10bтетраазабензо[e]азулен-5-іл]-2-диметиламіноетанон, транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[4,5-b]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, і транс-8-хлор-1-(4-ізотіазолo[5,4-c]піридин-3-ілциклогексил)-5-метил-5,6-дигідро-4H2,3,5,10b-тетраазабензо[e]азулен, або її фармацевтично прийнятної солі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, яку можна одержати способом, розкритим в даному описі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, в усіх випадках, коли її можна одержати способом, розкритим в даному описі. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, призначеної для застосування як терапевтично активна речовина. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, призначеної для застосування з метою профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку, описану будь-яким з варіантів здійснення. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку, описану будь-яким з варіантів здійснення, яка є корисною для профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується застосування сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, для виготовлення лікарського препарату. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується застосування сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, для виготовлення лікарського препарату, корисного для профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується застосування сполуки, описаної будь-яким з варіантів здійснення, для профілактики або лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки. Один з варіантів здійснення даного винаходу стосується способу терапевтичного та/або профілактичного лікування дисменорії, чоловічої або жіночої статевої дисфункції, гіпертонії, хронічної серцевої недостатності, неадекватної секреції вазопресину, цирозу печінки, нефротичного синдрому, тривожності, депресивних розладів, обсесивно-компульсивного 17 UA 110031 C2 розладу, аутистичних розладів, шизофренії та агресивної поведінки, який включає введення сполуки, розкритої в будь-якому з варіантів здійснення, людині або тварині. В одному з варіантів здійснення сполуку формули I за даним винаходом можна виготовити способом, який включає стадію реакції сполуки формули II 3 R H N NH2 O 5 II зі сполукою формули III S H N 2 R N 1 1 10 15 2 R III 3 з одержанням сполуки формули I, у якій R , R та R є такими, як розкрито в даному описі вище для формули I. Ці способи описані більш докладно за допомогою нижченаведеної схеми та методів A-F. Схема 1: Загальна схема A Сполуку формули I можна одержати шляхом термічної конденсації гідразиду формули II та тіолактаму формули III. Синтез сполук формули II показаний на наведених нижче загальних схемах D-F. Сполуку формули III можна одержати, дотримуючись способів, описаних на загальній схемі C, як розкрито далі в даному описі. Загальна схема A описана далі більш докладно за допомогою загального способу VIII. 20 18 UA 110031 C2 5 10 15 20 Схема 2: Загальна схема B 1 Сполуку формули I, у якій R є відмінним від H, можна одержати зі сполуки формули I-2 1 (сполуки формули I, у якій R позначає H) способами, відомими в даній області техніки, наприклад, шляхом обробки сполуки формули I-2 неорганічною основою, такою як карбонатна 1 сіль, або органічною основою, такою як четвертинний амін, та електрофільним реагентом R -LG (где LG позначає відхідну групу, наприклад, галоген або сульфоніл), який або є комерційно доступним, або може бути легко одержаний за допомогою способів та вихідних речовин, добре відомих в даній області техніки. Як варіант, сполуку формули I можна одержати за допомогою відновного алкілування шляхом послідовної обробки сполуки формули I-2 кетоном або альдегідом та придатним відновлювальним агентом, наприклад, похідним борогідриду, таким як борогідрид натрію, ціаноборогідрид натрію або триацетоксиборогідрид натрію. Як варіант, 1 сполуку формули I, у якій R позначає ацильну групу, можна одержати шляхом конденсації аміну формули I-2 з карбоновою кислотою. Для проведення конденсації з одержанням аміду можна застосовувати стандартні реагенти та протоколи, відомі в даній області техніки. Сполуку 1 формули I-2 можна одержати відщепленням замісника R у сполуці формули I, застосовуючи способи, відомі в даній області техніки. Сполуку формули I-2 звичайно одержують у вигляді солі або вільної основи після обробки водним основним розчином шляхом проведення реакції 1 сполуки формули I-1 (сполуки формули I, у якій R позначає трет-бутоксикарбоніл) з кислотою в придатному розчиннику, наприклад, з метансульфоновою кислотою в дихлорметані або тетрагідрофурані, або з хлористоводневою кислотою в метанолі. Загальна схема B представлена далі в загальних процедурах IX та X. 19 UA 110031 C2 5 10 15 Схема 3: Загальна схема C 1 Тіолактам формули III-1 (сполуки формули III, у якій R позначає трет-бутоксикарбоніл) можна одержати у такий спосіб. Перетворення 2-нітробензилового спирту формули a на бензилхлорид формули b можна здійснити за допомогою хлоруючого агента, наприклад, тіонілхлориду, в присутності органічної четвертинної амонієвої основи. Алкілування сполуки формули b за допомогою гідрохлориду гліцилетилового ефіру в присутності органічної четвертинної амонієвої основи та проведення N-захисту одержаної сполуки формули c за допомогою ди-трет-бутилдикарбонату та каталітичної кількості 4-N,N-диметиламінопіридину дає сполуку формули d. Нітрогрупу можна селективно відновити гідруванням над паладієм або платиною на активованому вугіллі, попередньо обробленими галогенідом цинку, наприклад, бромідом цинку, з утворенням анілінового проміжного продукту формули e. Циклізацію до тіолактаму формули f проводять шляхом обробки сполуки формули e придатною основою, наприклад, трет-бутоксидом калію, у тетрагідрофурані. Тіолактам формули III-1 одержують шляхом обробки сполуки формули f реагентом Лавессона або пентасульфідом фосфору при підвищеній температурі. 20 UA 110031 C2 5 10 Схема 4: Загальна схема D Проміжний ефір 4-ароїлциклогексанкарбонової кислоти формули VI можна одержати шляхом конденсації моноефіру циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти формули IV з арил- або гетероарилбороновою кислотою формули g в присутності ангідриду карбонової кислоти, наприклад, триметилоцтового ангідриду, та придатного паладієвого каталізатора, наприклад, суміші ацетату паладію(II) та фосфінового ліганду, наприклад, трис(4-метоксифеніл)фосфіну, в тетрагідрофурані, що містить невелику кількість води, при 60 °C. Як варіант, проміжний ефір 4ароїлциклогексанкарбонової кислоти формули VI можна синтезувати шляхом конденсації ефіру 4-хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти формули V, який можна одержати з моноефіру циклогексан-1,4-дикарбонової кислоти формули IV способами, відомими в даній області техніки, 21 UA 110031 C2 5 10 15 які дозволяють переводити карбонові кислоти в хлорангідриди карбонових кислот, наприклад, шляхом обробки за допомогою тіонілхлориду або оксалілхлориду та каталітичної кількості N,Nдиметилформаміду, галогеніду арил- або гетероарилцинку формули h в присутності придатного паладієвого каталізатора, наприклад, тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) в тетрагідрофурані при кімнатній температурі. Обробка проміжного ефіру 4-ароїлциклогексанкарбонової кислоти формули VI сумішшю гідроксиламіну гідрохлориду та ацетату натрію в придатному спирті при кімнатній температурі приводить до оксиму проміжної сполуки формули VII, який звичайно одержують у вигляді E/Z суміші. Оксим проміжної сполуки формули VII можна циклізувати до арил- чи гетероарилізоксазольної проміжної сполуки формули IX-1 шляхом обробки основою алкоксидом калію в тетрагідрофурані при кімнатній температурі. Як варіант, обробка проміжного ефіру 4-ароїлциклогексанкарбонової кислоти формули VI бензилмеркаптаном та третбутоксидом калію в тетрагідрофурані при кімнатній температурі приводить до бензилового ефіру формули VIII, який можна циклізувати до арил- або гетероарилізотіазольної проміжної сполуки формули IX-2 через послідовне S-дебензилювання за допомогою сульфурилхлориду в дихлорметані при кімнатній температурі та обробки етанольним розчином аміаку в тетрагідрофурані при кімнатній температурі. Загальна схема D розкрита далі більш докладно в загальних способах I-V. 20 25 30 35 Схема 5: Загальна схема E Проміжні цис/транс суміші ефіру 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули IX в деяких випадках можна розділити звичайними способами, наприклад, за допомогою колонки із силікагелем, або високоефективною рідинною хроматографією, або кристалізацією до чистого проміжного ефіру цис-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули IX-a та проміжного ефіру транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули IX-b, які можна омиляти до чистої проміжної цис-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули X-a та проміжної транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули X-b в стандартних умовах, наприклад, при перемішування у суміші водного розчину гідроксиду натрію та ефірного розчинника, такого як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран чи діетиловий ефір, при кімнатній температурі. Як варіант, проміжну транс-4-гетероарилциклогексанкарбонову кислоту формули X-b можна одержати епімеризацією цис-ізомеру цис/транс-сумішей проміжного ефіру 4гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули IX за допомогою придатної основи, наприклад, алкоксиду лужного металу, такого як метилат або етилат натрію чи калію, в придатному розчиннику, такому як метанол, етанол чи толуол, зі зворотним холодильником, з подальшим омиленням неочищеної реакційної суміші, яка може складатися з суміші проміжної транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули X-b та проміжного ефіру транс-4 22 UA 110031 C2 5 гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули IX-b, в стандартних умовах, наприклад, при перемішуванні у суміші водного розчину гідроксиду натрію та ефірного розчинника, такого як 1,4-діоксан, тетрагідрофуран чи діетиловий ефір, при кімнатній температурі. У випадку, коли реакцію епімеризації проводять з використанням спирту як розчинника, неочищену реакційну суміш, можливо, підкислюють додаванням концентрованої сірчаної кислоти та нагрівають до температури флегми з одержанням проміжного ефіру транс-4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули IX-b. 10 15 20 25 30 35 40 Схема 6: Загальна схема F Проміжний ефір 4-гетероарилциклогексанкарбонової кислоти формули IX можна перетворити на гідразид формули II нагріванням з гідратом гідразину. Як варіант, ефір формули IX можна гідролізувати до карбонової кислоти формули X, використовуючи двофазову суміш водного розчину гідроксиду натрію або калію та ефірного розчинника, такого як діоксан, тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Гідразид формули II можна одержати активацією проміжної кислоти формули X, наприклад, за допомогою етил-хлорформіату, тіонілхлориду, оксалілхлориду або пептид-зв’язувального реагенту, та подальшої конденсацією з гідразином. Загальна схема F представлена далі в загальних способах VI та VII. Відповідні фармацевтично прийнятні солі з кислотами можна одержати стандартними способами, відомими фахівцю в даній області техніки, наприклад, шляхом розчинення сполуки формули I в придатному розчиннику, такому як, наприклад, діоксан або THF, та додавання потрібної кількості відповідної кислоти. Ці продукти звичайно можна виділити за допомогою фільтрації або хроматографії. Переведення сполуки формули I у фармацевтично прийнятну сіль за допомогою основи можна здійснювати шляхом обробки такої сполуки за допомогою такої основи. Один з можливих методів одержання такої солі полягає, наприклад, в додаванні 1/n еквівалентів основної солі, наприклад, M(OH) n, у якій M позначає катіон металу або амонію, а n - число гідроксидних аніонів, до розчину сполуки в придатному розчиннику (наприклад, етанол, суміш етанол-вода, суміш тетрагідрофуран-вода) та видаленні розчинника випаровуванням або ліофілізацією. У випадку, коли в прикладах не описане одержання сполуки формули I, цю сполуку, а також усі проміжні продукти можна одержати аналогічними способами або способами, викладеними в даному описі. Вихідні речовини є комерційно доступними або їх можна одержати способами, відомими в даній області техніки, або аналогічними їм. Слід розуміти, що сполуку формули I за даним винаходом можна дериватизувати по функціональним групам з одержанням похідних, здатних перетворюватися in vivo назад на вихідну сполуку. Фармакологічні тести Сполуки за даним винаходом виявляють активність V1a. Вони є селективними інгібіторами рецептора V1a, і тому, найімовірніше, мають низьку здатність викликати небажані нецільові супровідні побічні ефекти. Активність V1a можна детектувати, як описано нижче. 23 UA 110031 C2 5 10 15 20 25 30 Людський V1a рецептор клонували за допомогою RT-PCR з тотальної людської печінкової РНК. Кодуючу послідовність субклонували до вектора експресії після секвенування з метою підтвердження ідентичності ампліфікованої послідовності. Для того, щоб продемонструвати спорідненість сполук за даним винаходом до людського V1a рецептора, проводили дослідження за допомогою методів зв’язування. Клітинні мембрани одержували з клітин HEK293, транзієнтно трансфекованих за допомогою вектора експресії та культивованих в біореакторі на 20 л згідно з такою методикою. Ресуспендували 50 г клітин в 30 мл свіжоприготованого охолодженого до 0 °С лізуючого буфера (50 мМ HEPES, 1 мМ EDTA, 10 мМ дихлориду магнію, доведеного до pH = 7,4 + повна суміш інгібіторів протеаз (Roche Diagnostics)). Гомогенізували за допомогою Polytron 1 хв та руйнували клітини ультразвуком на льоді протягом 2×2 хв при інтенсивності 80 % (Vibracell sonicator). Препарат центрифугували 20 хв при 500×g при 4 °C, осад викидали і супернатант цетрифугували 1 год. при 43000×g при 4 °C (19000 об/хв). Осад ресуспендували в 12,5 мл лізуючого буфера + 12,5 мл сахарози 20 % та гомогенізували за допомогою Polytron протягом 12 хв. Концентрацію білка визначали методом Бредфорда, і аліквоти зберігали при -80 °C до використання. Для дослідження методом зв’язування, 60 мг гранул силікату ітрію SPA (Amersham®) змішували з аліквотою мембрани в буфері зв’язування (50 мМ Tris, 120 мМ хлориду натрію, 5 мМ хлориду калію, 2 мМ дихлориду кальцію, 10 мМ дихлориду магнію) протягом 15 хвилин при перемішуванні. Потім додавали 50 мкл суміші гранули/мембрани в кожну лунку 96-лункового планшета, а потім - 50 мкл 4 нМ 3H-вазопресину (American Radiolabeled Chemicals). Для визначення загального зв’язування додавали 100 мкл буфера зв’язування до відповідних лунок, для визначення неспецифічного зв’язування - 100 мкл 8,4 мМ холодного вазопресину, а для тестування сполук - 100 мкл серійних розведень кожної сполуки в 2 % диметилсульфоксиді. Планшет інкубували 1 год. при кімнатній температурі, цетрифугували 1 хв при 1000×g та проводили зчитування за допомогою Packard Top-Count. Для кожної лунки вичитали величину неспецифічного зв’язування та нормалізували дані по відношенню до максимального специфічного зв’язування, яке приймали за 100 %. Для розрахунків IC50 будували криву за допомогою нелінійної регресійної моделі (програма XLfit) та розраховували Ki за рівнянням Ченга-Прусоффа. Нижченаведені репрезентативні дані демонструють антагоністичну активність по відношенню до людського V1a рецептора для сполук за даним винаходом. Таблиця 3 pKi людського V1a для вибраних прикладів Пр.№ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 35 40 45 pKi (hV1a) 8,05 8,32 7,95 8,12 9,05 9,10 8,32 8,82 8,92 Пр.№ 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Пр.№ 19 20 21 22 23 24 25 26 27 pKi (hV1a) 8,49 8,68 9,10 8,57 8,66 9,15 8,44 8,28 9,05 pKi (hV1a) 8,12 8,82 8,80 9,52 9,22 9,40 9,52 9,52 8,37 Пр.№ 28 29 30 31 32 33 34 35 pKi (hV1a) 8,96 9,10 8,26 8,59 9,05 8,96 7,59 8,37 Фармацевтичні композиції Сполуку формули I, так само як і її фармацевтично прийнятні солі, можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних препаратів. Фармацевтичні препарати можна вводити орально, наприклад, у формі таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже, твердих та м’яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій. Проте, введення можна здійснювати також ректально, наприклад, у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад, у формі розчинів для ін’єкцій. Сполуку формули I та її фармацевтично прийнятні солі можна процесувати разом з фармацевтично інертними, неорганічними або органічними допоміжними речовинами для виготовлення таблеток, таблеток, покритих оболонкою, драже та твердих желатинових капсул. Як такі допоміжні речовини можна застосовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або їх похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі і т.д., наприклад, у випадку таблеток, драже та твердих 24 UA 110031 C2 5 10 15 желатинових капсул. Придатними допоміжними речовинами для м’яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напіврідкі та рідкі поліоли і т.д. Придатними допоміжними речовинами для виготовлення розчинів та сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертований сахар, глюкоза і т.д. Придатними допоміжними речовинами у випадку розчинів для ін’єкцій є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії і т.д. Придатними допоміжними речовинами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або отверджені масла, воски, жири, напіврідкі або рідкі поліоли і т.д. Крім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для варіювання осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Вони можуть також містити інші терапевтично корисні речовини. Дозування можна варіювати в широких межах і, зрозуміло, його вибирають відповідно до індивідуальних вимог в кожному конкретному випадку. В цілому, у випадку орального введення придатною є добова доза приблизно від 10 до 1000 мг сполуки формули I на людину, однак вищезазначену верхню межу можна перевищувати у разі потреби. Прикладами композицій за даним винаходом є, без обмеження, такі. Приклад A Таблетки нижчеописаної композиції виготовляють у звичайний спосіб: Таблиця 4 Можливий склад таблетки Інгредієнт 5 5 45 15 34 1 100 1. сполука формули I 2. лактоза 3. кукурудзяний крохмаль 4. мікрокристалічна целюлоза 5. стеарат магнію Разом мг/таблетку 25 100 25 100 105 30 6 6 30 30 1 1 167 167 500 500 150 60 450 1 831 20 25 Спосіб приготування 1. Змішати інгредієнти 1, 2, 3 та 4 та гранулювати за допомогою очищеної води. 2. Висушити гранули при 50 °C. 3. Пропустити гранули через придатний пристрій для помелу. 4. Додати інгредієнт 5 та змішати протягом трьох хвилин; спресувати за допомогою придатного преса. Приклад B-1 Виготовлення капсул такого складу: Таблиця 5 Можливий інгредієнтний склад капсули Інгредієнт 1. сполука формули I 2. лактоза 3. кукурудзяний крохмаль 4. тальк 5. стеарат магнію разом 5 5 159 25 10 1 200 10 10 155 30 5 200 мг/капсулу 25 25 123 35 15 2 200 100 100 148 40 10 2 300 500 500 70 25 5 600 30 35 Спосіб приготування 1.1. Змішати інгредієнти 1, 2 та 3 в придатному змішувачі протягом 30 хвилин. 2. Додати інгредієнти 4 та 5 та змішувати протягом 3 хвилин. 3. Внести в придатну капсулу. Сполуку формули I, лактоза та кукурудзяний крохмаль спочатку змішують у змішувачі, а потім в подрібнювачі. Цю суміш повертають до змішувача, додають до неї тальк (і стеарат 25 UA 110031 C2 магнію) та ретельно змішують. За допомогою пристрою наповнюють сумішшю придатні капсули, наприклад, тверді желатинові капсули. Приклад B-2 Виготовлення м’яких желатинових капсул такого складу: 5 Таблиця 6 Можливий інгредієнтний склад м’яких желатинових капсул Інгредієнт сполука формули I жовтий воск гідрогенована соєва олія частково гідрогеновані рослинні олії соєва олія разом мг/капсулу 5 8 8 34 110 165 Таблиця 7 Можливий склад м’яких желатинових капсул Інгредієнт мг/капсулу 75 32 8 (суха речовина) 0,4 1,1 116,5 желатин гліцерин 85 % каріон 83 діоксид титану жовтий оксид заліза разом 10 Спосіб приготування Сполуку формули I розчиняють в теплому розплаві других інгредієнтів та наповнюють сумішшю м’які желатинові капсули придатного розміру. Заповнені м’які желатинові капсули обробляють звичайними способами. Приклад C Виготовлення супозиторіїв такого складу: Таблиця 8 Можливий склад супозиторія Інгредієнт мг/супозиторій 15 1285 1300 сполука формули I маса супозиторія разом 15 20 Спосіб приготування Масу супозиторія розплавляють в скляній або сталевій посудині, ретельно змішують та охолоджують до 45 °C. Потім до неї додають тонкоподрібнену сполуку формули I та перемішують до повного розчинення. Суміш заливають в форму для супозиторіїв придатного розміру, залишають охолодитися; потім супозиторії виймають з форми та індивідуально упаковують в парафінований папір або металеву фольгу. Приклад D Виготовлення розчинів для ін’єкції такого складу: 26 UA 110031 C2 Таблиця 9 Можливий склад розчину для ін’єкцій Інгредієнт сполука формули I поліетиленгліколь 400 оцтова кислота вода у випадку розчинів для ін’єкцій 5 мг/розчин для ін’єкції 3 150 q.s. до pH 5,0 до 1,0 мл Спосіб приготування Сполуку формули I розчиняють у суміші поліетиленгліколю 400 та води для ін’єкцій (частково). Доводят pH до 5,0 за допомогою оцтової кислоти. Об’єм доводять до 1,0 мл додаванням решти води. Розчин фільтрують, розливають у флакони з придатним надлишковим об’ємом та стерилізують. Приклад E Виготовлення саше такого складу: 10 Таблиця 10 Можливий склад саше Інгредієнт сполука формули I лактоза, тонкоподрібнений порошок мікрокристалічна целюлоза (AVICEL PH 102) натрію карбоксиметилцелюлоза полівінілпіролідон K 30 стеарат магнію смакові домішки разом 15 20 мг/саше 50 1015 1400 14 10 10 1 2500 Спосіб приготування Сполуку формули I змішують з лактозою, мікрокристалічною целюлозою та натрію карбоксиметилцелюлозою та гранулюють сумішшю полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішують зі стеаратом магнію та смаковими домішками і поміщають у саше. Приклади Нижченаведені Приклади надані як наочне представлення даного винаходу. Їх слід вважати не обмеженням об’єму даного винаходу, а лише його ілюстрацією. Проміжна сполука формули (V) Метиловий ефір транс-4-хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти O Cl O O 25 30 До розчину монометилового ефіру транс-1,4-циклогексанeдикарбонової кислоти (2,0 г, 11 ммоль) в дихлорметані (30 мл) додавали оксалілхлорид (1,1 мл, 13 ммоль) та каталітичну кількість N,N-диметилформаміду при 0-5 °С. Охолоджувальну ванну забирали, і реакційну суміш перемішували протягом 24 год. при кімнатній температурі. Після випаровування розчинника залишок тритурували в н-гексані (100 мл). Преципітат видаляли фільтрацією. Фільтрат концентрували у вакуумі з утворенням зазначеної в заголовку сполуки (2,2 г, кількісно) у вигляді безбарвного масла, яке використовували на наступній стадії без додаткової очистки. Проміжний ефір 4-ароїлциклогексанкарбонової кислоти формули VI Загальний спосіб (I): конденсація Негіші До розчину арил- або гетероарилброміду (1 екв.) в сухому тетрагідрофурані (0,2 M) додають 2M розчин хлориду ізопропілмагнію в тетрагідрофурані (1,05 екв.) при 0-5 °C. Охолоджувальну 27 UA 110031 C2 5 10 ванну забирають і реакційну суміш перемішують протягом 1 год. при кімнатній температурі. До інтермедіату Гриняра додають розчин хлориду цинку (2 екв.), попередньо висушеного плавленням у вакуумі з подальшим охолодженням в атмосфері аргону, в сухому тетрагідрофурані (1,0 M). Перемішують протягом 1 год., після чого додають метиловий ефір 4хлоркарбонілциклогексанкарбонової кислоти (1 екв.) та тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,05 екв.). Через 18-24 год. реакційну суміш гасять за допомогою водного насиченого розчину хлориду амонію та екстрагують двома чи трьома порціями органічного розчинника, такого як трет-бутилметиловий ефір або етилацетат. Об’єднані органічні шари висушують над безводним сульфатом натрію та концентрують досуха. В результаті очистки за допомогою флешхроматографії одержують проміжний ефір 4-ароїлциклогексанкарбонової кислоти формули VI. 4-Ароїлциклогексанкарбонової кислоти складний ефір 1 Метиловий ефір транс-4-(2-фторбензоїл)циклогексанкарбонової кислоти F O O O 15 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді безбарвної рідини, вихід 32 %, з 1+ бром-2-фторбензолу відповідно до загального способу (I). MS m/e: 264 (M ). 4-Ароїлциклогексанкарбонової кислоти складний ефір 2 Метиловий ефір цис/транс-4-(2-фторбензоїл)циклогексанкарбонової кислоти (2:1) F O O O 20 25 30 Розчин монометилового ефіру цис/транс-1,4-циклогександикарбонової кислоти (2,0 г, 11 ммоль), 2-фторфенілборонової кислоти (2,0 г, 14 ммоль), трис(4-метоксифеніл)фосфіну (0,76 г, 2,1 ммоль) та ацетату паладію(II) (0,24 г, 1,1 ммоль) в тетрагідрофурані (50 мл) та воді (0,48 мл, 27 ммоль) продували аргоном. Додавали триметилоцтовий ангідрид (3,3 мл, 16 ммоль) та перемішували при 60 °C протягом 20 год. Після охолодження до кімнатної температури осад паладію видаляли фільтрацією за допомогою Decalite®. Розчинник випаровували. Залишок ділили між шарами етилацетату (200 мл) та 1M водного розчину карбонату натрію (100 мл). Шари розділяли. Органічний шар промивали однією порцією 100 мл 2M водного розчину карбонату натрію. Об’єднані водні шари екстрагували однією порцією 100 мл етилацетату. Об’єднані органічні шари висушували над безводним сульфатом натрію та концентрували досуха. В результаті очистки за допомогою флеш-хроматографії з використанням нгептану/етилацетату як елюенту одержували зазначену в заголовку сполуку (0,52 г, 18 %) у вигляді безбарвного масла. 4-Ароїлциклогексанкарбонової кислоти складний ефір 3 Метиловий ефір транс-4-(2,4-дифторбензоїл)циклогексанкарбонової кислоти F O O F O 35 Зазначену в заголовку сполуку одержували у вигляді білої твердої речовини, вихід 93 %, з 1+ бром-2,4-дифторбензолу відповідно до загального способу (I). MS m/e: 282 (M ). 4-Ароїлциклогексанкарбонової кислоти складний ефір 4 Метиловий ефір транс-4-(2,5-дифторбензоїл)циклогексанкарбонової кислоти 28