Триазоло[1,5-а]хіноліни як ліганди a3 рецепторів аденозину
Номер патенту: 99463
Опубліковано: 27.08.2012
Автори: Урбан-Сабо Каталін, Капуі Зольтан, САБО Тібор, Тімарі Геза, Варгане Середі Юдіт, Славік Зольтан, Баторі Шандор, Фінет Мічел, Мікуш Ендре, Боер Кінга, Шушан Едіт
Формула / Реферат
1. Сполуки загальної формули (І)
, (I)
в якій
R1 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
R2 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
R3 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або С3-6циклоалкільну групу, або
фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою або атомами галогену;
R4 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою, або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або групу загальної формули (а)
, (а)
в якій
R6 і R7 незалежно означають атом водню, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу, або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або
групу загальної формули (b)
, (b)
в якій
R8 i R9 незалежно означають С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С3-6циклоалкільну групу або гідроксильну групу;
Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR11-гpyпy або -NR12-гpyпy, де R11 і R12 незалежно означають атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або -СН2-(С1–5ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -СН2-СН2-O-(С1–4алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або С1–5ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
W означає атом азоту або -СН-групу;
m має значення 1, 2 або 3;
о має значення 1, 2 або 3;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0 або 1;
R5 означає атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомами галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою або атомами галогену;
R13 означає ціаногрупу, амінокарбонільну групу, -СО-О-(С1–4алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або карбоксильну групу;
X означає -СН2-групу, -NH-групу, -NR10-гpyпy або атом сірки, або атом кисню, або -SO- або -SO2-гpyпy, де R10 означає С1–4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С3-6циклоалкільну групу;
n має значення 0, 1 або 2;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
2. Сполуки загальної формули (І) за п. 1,
в якій
R1 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
R2 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
R3 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С3-6циклоалкільну групу, або фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R4 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або групу загальної формули (а), в якій
R6 і R7 незалежно означають атом водню, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу, або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або група загальної формули (b), в якій
R8 і R9 незалежно означають С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С3-6циклоалкільну групу;
Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR11-гpyпy або -NR12-гpyпy, де R11 і R12 незалежно означають атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або -СН2-(С1-5ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -СН2-СН2-О-(С1–4алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або С1-5ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
W означає атом азоту або -СН-групу;
m має значення 1, 2 або 3;
о має значення 1, 2 або 3;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0 або 1;
R5 означає атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R13 означає ціаногрупу, амінокарбонільну групу, -СО-О-(С1-4алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або карбоксильну групу;
X означає -СН2-групу, -NH-групу, -NR10-групу або атом сірки, або атом кисню, або -SO- або -SO2-гpyпy, де R10 означає С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С3-6циклоалкільну групу;
n має значення 0, 1 або 2;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
3. Сполуки загальної формули (І) за п. 1 або 2,
в якій
R1 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
R2 означає атом водню або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
R3 означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R4 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою, або атом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або групу загальної формули (а), в якій
R6 і R7 незалежно означають атом водню, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу, або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або С1-алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій
R8 і R9 незалежно означають С1-алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С3-6циклоалкільну групу;
Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR11-гpyпy або -NR12-гpyпy, де R11 і R12 незалежно означає атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або -СН2-(С1-5ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -СН2-СН2-О-(С1-4алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або С1-5ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
W означає атом азоту або -СН-групу;
m має значення 1, 2 або 3;
о має значення 1, 2 або 3;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0 або 1;
R5 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R13 означає ціаногрупу;
X означає -NH-групу;
n має значення 0, 1 або 2;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
4. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, в якій
R1 означає атом водню або метильну групу;
R2 означає атом водню або метильну групу;
R3 означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R4 означає 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту або групу загальної формули (а), в якій
R6 і R7 незалежно означають С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або групу загальної формули (b), в якій
R8 і R9 незалежно означають С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
Z означає атом кисню або -NR12-гpyпy, де R12 означає атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, бензильну групу або ацетильну групу;
W означає атом азоту;
m має значення 2;
о має значення 2;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0;
R5 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R13 означає ціаногрупу;
X означає -NH-гpyпy;
n має значення 0, 1 або 2;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
5. Сполуки загальної формули (І) за будь яким з пп. 1-3,
в якій
R1 означає атом водню або метильну групу;
R2 означає атом водню або метильну групу;
R3 означає фенільну групу або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту;
R4 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або групу загальної формули (а), в якій
R6 і R7 незалежно означають атом водню, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій
R8 і R9 незалежно означають С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С3-6циклоалкільну групу;
Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR11-гpyпy або -NR12-гpyпy, де R11 і R12 незалежно означають атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або -СН2-(С1-5ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -СН2-СН2-О-(С1-4алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або С1-5ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
W означає атом азоту або -СН-групу;
m має значення 1, 2 або 3;
о має значення 1, 2 або 3;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0 або 1;
R5 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R13 означає ціаногрупу;
X означає -NH-гpyпy;
n має значення 0, 1 або 2;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
6. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3,
в якій
R1 означає атом водню або метильну групу;
R2 означає атом водню або метильну групу;
R3 означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену;
R4 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або групу загальної формули (а), в якій
R6 і R7 незалежно означає атом водню, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій
R8 і R9 незалежно означають С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або С3-6циклоалкільну групу;
Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR11-гpyпy або -NR12-гpyпy, де R11 і R12 незалежно означають атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або -СН2-(С1-5ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -СН2-СН2-О-(С1-4алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або С1-5ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
W означає атом азоту або -СН-групу;
m має значення 1, 2 або 3;
о має значення 1, 2 або 3;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0 або 1;
R5 означає фенільну групу, необов'язково заміщену метоксигрупою, гідроксильною групою або атомом галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту або один атом азоту та один атом сірки;
R13 означає ціаногрупу;
X означає -NH-гpyпy;
n має значення 0, 1 або 2;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
7. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-3,
в якій
R1 означає атом водню або метильну групу;
R2 означає атом водню або метильну групу;
R3 означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки;
R4 означає 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, або групу загальної формули (а), в якій
R6 і R7 незалежно означають атом водню, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій
R8 і R9 незалежно означають С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом;
Z означає атом кисню або -NR12-гpyпy, де R12 означає атом водню, С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С3-6циклоалкільну групу, бензильну групу або -СН2-ацетильну групу, -СН2-СН2-О-СН2-СН3-групу або ацетильну групу;
W означає атом азоту або -СН-групу;
m має значення 2;
о має значення 2;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0;
R5 означає фенільну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки;
R13 означає ціаногрупу;
X означає -NH-групу;
n має значення 1;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
8. Сполуки загальної формули (І) за будь-яким з пп. 1-7,
в якій
R1 означає атом водню;
R2 означає атом водню;
R3 означає фенільну групу або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту;
R4 означає 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту, або групу загальної формули (b), в якій
R8 і R9 означають метильну групу;
Z означає атом кисню або -NR12-гpyпy, де R12 означає атом водню, метильну групу, бензильну групу або ацетильну групу;
W означає атом азоту;
m має значення 2;
о має значення 2;
р має значення 0 або 1;
r має значення 0 або 1;
t має значення 0;
R5 означає фенільну групу, необов'язково заміщену метоксигрупою, гідроксильною групою або атомом галогену, або
5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту або один атом азоту та один атом сірки;
R13 означає ціаногрупу;
X означає -NH-гpyпy;
n має значення 1;
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
9. Сполука за будь-яким з пп. 1-8, вибрана з групи:
2-(3-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(4-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(4-метоксифеніл)-7-(2,6-транс-диметилморфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(піридин-4-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(4-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(3-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(3-гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(3-метоксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(3-метоксифеніл)-7-(піперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(2-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін,
2-(3-метоксифеніл)-7-(піридин-3-іл)-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолін
та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати.
10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9, вибрана з групи:
2-(3-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідрохлорид,
2-(4-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідрохлорид,
2-(4-метоксифеніл)-7-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідросульфат,
2-(піридин-4-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну малеат,
2-(4-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолінгеміфумарату моногідрат,
2-(3-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хінолінгеміфумарату гемігідрат,
2-(3-гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідрохлорид,
2-(3-метоксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідросульфат,
2-(3-метоксифеніл)-7-(піперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну малеат,
2-феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідросульфат,
2-феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(2-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідрохлорид,
2-(3-метоксифеніл)-7-(піридин-3-іл)-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5-а]хіноліну гідросульфат.
11. Спосіб одержання сполук загальної формули (І) за п. 1 та їх солей, сольватів та ізомерів, N-оксидів, який відрізняється тим, що
А) для одержання сполук загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R6, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, 1,2-діаміноазинієву сіль загальної формули (II)
, (II)
в якій R1, R2, R3, R4, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, a TsO- означає п-толуолсульфонатний аніон,
піддають взаємодії із сполукою загальної формули (IV)
, (IV)
в якій значення R5 є такими, як визначено в п. 1, a Y означає атом водню, атом галогену або С1-4алкоксигрупу, або
В) для одержання сполук загальної формули (І), в якій
R4 означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, зв'язане через атом вуглецю, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, С1-4алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, С1-4алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або
групу загальної формули (b), в якій, якщо t має значення 1, тоді W означає атом азоту або -СН-групу, або, якщо t має значення 0, тоді W означає -СН-групу, а значення Z, m, о, р, r, R8 та R9 є такими, як визначено в п. 1,
і значення R1, R2, R3, R5, R13, X і n, є такими, як визначено в п. 1,
В/1) триазольну похідну загальної формули (V)
, (V)
в якій Е означає атом галогену або трифторметансульфонільну групу, а значення R1, R2, R3, R5, R13, X та n є такими, як визначено в п. 1,
та сполуку загальної формули (VII)
R4-B(OH)2, (VII)
в якій значення R4 є такими, як визначено вище для способу В),
піддають взаємодії, або
В/2) триалкілолово-триазольну похідну загальної формули (VI)
, (VI)
в якій R14 означає С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, а значення R1, R2, R3 R5 R13, X та n є такими, як визначено в п. 1,
та сполуку загальної формули (VIII)
R4-E, (VIII)
в якій Е означає атом галогену або трифторметансульфонільну групу, а значення R4 є такими, як визначено вище для способу В),
піддають взаємодії; або
С) для одержання сполук загальної формули (І), в якій значення R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n є такими, як визначено в п. 1,
триазольну похідну загальної формули (XII)
, (XII)
в якій значення R4, R5 та R13 є такими, як визначено в п. 1,
та сполуку загальної формули (XIII)
, (XIII)
в якій значення X, R1, R2, R3 та n є такими, як визначено в п. 1,
піддають взаємодії; або
D) для одержання сполук загальної формули (І), в якій значення R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n є такими, як визначено в п. 1,
сполуку загальної формули (XV)
, (XV)
в якій значення X, R1, R2, R3, R4, R5, R13 та n є такими, як визначено в п. 1, a TsO- означає п-толуолсульфонатний аніон,
циклізують в присутності органічної або неорганічної основи; та
при необхідності, замісники сполуки загальної формули (І) перетворюють один в інший з використанням методик, відомих per se, та/або одержану сполуку загальної формули (І) перетворюють на її сіль, сольват, N-оксид або вивільняють з її солі, сольвату, та/або перетворюють на її оптично-активні ізомери, або оптично-активний ізомер перетворюють на рацемічну сполуку, і, при необхідності, структурні ізомери розділяють.
12. Фармацевтична композиція, яка відрізняється тим, що містить одну або кілька сполук загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, та/або їх солі, сольвати, ізомери, N-оксиди або їх солі або сольвати та один або кілька ексципієнтів, використовуваних у фармакологічній промисловості.
13. Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що містить одну або кілька сполук за п. 9 або 10.
14. Сполуки загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, та їх солі, сольвати, ізомери, N-оксиди або їх солі або сольвати для застосування при лікуванні захворювань, в розвитку яких відіграють роль А3 рецептори аденозину.
15. Сполуки загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, та їх солі, сольвати, ізомери, N-оксиди або їх солі або сольвати для застосування за п. 14 як лігандів А3 рецепторів аденозину, для лікування дисфункцій серця, очей, нирок, дихальної системи, шлунково-кишкового тракту, суглобів та центральної нервової системи, для інгібування дегрануляції мастоцитів, для інгібування утворення цитокінів, для зменшення внутрішньоочного тиску, для інгібування вивільнення TNFa, для перешкоджання міграції та активації еозинофільних та нейтрофільних гранулоцитів та інших запальних клітин, для інгібування констрикції гладких м'язів дихальних шляхів та для перешкоджання інфільтрації плазми крові через кровоносні судини та інгібування підвищення продукування муцину.
16. Сполуки загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, та їх солі, сольвати, ізомери, N-оксиди або їх солі або сольвати для застосування згідно з будь-яким з пп. 14-15 як антагоністів А3 рецепторів аденозину, як активних фармацевтичних інгредієнтів в антиастматичних, антиішемічних, антидепресантних, антиаритмічних, антиревматичних, антиглаукомних лікарських засобах, антизапальних лікарських засобах при запальних та подразнювальних захворюваннях кишечнику, антиСОРD, захисних лікарських засобах функції нирок, лікарських засобах для запобігання пухлиноутворенню, антипаркінсонічних лікарських засобах та лікарських засобах для стимулювання когнітивної функції та при лікуванні або запобіганні наступним захворюванням: ушкодження серцевого м'яза в процесі реперфузії, гострий респіраторний дистрес-синдром, хронічне обструктивне легеневе захворювання, включаючи хронічний бронхіт, легеневу емфізему або утруднене дихання, алергійні реакції, включаючи риніт, реакції, викликані сумахом отруйним, кропивницю, склеродермію, артрити, інші аутоімунні захворювання, запальні захворювання кишечнику включаючи хворобу Крона та виразковий коліт, синдром подразненого кишечнику, хвороба Аддісона, псоріаз, захворювання суглобів, гіпертонія, анормальні неврологічні функції, глаукома та діабет.
17. Сполуки загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, та їх солі, сольвати, ізомери, N-оксиди або їх солі або сольвати для застосування, описаного в будь-якому з пп. 14-16, при лікуванні захворювань, таких як астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, гострий респіраторний дистрес-синдром, глаукома, пухлиноутворення, запальні захворювання кишечнику, синдром подразненого кишечнику, алергійний та запальний біль, ревматоїдний артрит, ішемія, гіпоксія, серцева аритмія, захворювання нирок та розлади настрою.
18. Застосування сполук загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, та/або їх солей, сольватів, ізомерів, N-оксидів або їх солей або сольватів для одержання медикаменту, придатного для лікування захворювань, в розвитку яких відіграють роль А3 рецептори аденозину.
19. Застосування сполук загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, та/або їх солей, сольватів, ізомерів, N-оксидів або їх солей або сольватів за п. 18 для одержання медикаменту для лікування захворювань, таких як астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, гострий респіраторний дистрес-синдром, глаукома, пухлиноутворення, запальні захворювання кишечнику, синдром подразненого кишечнику, алергійний та запальний біль, ревматоїдний артрит, ішемія, гіпоксія, серцева аритмія, захворювання нирок та розлади настрою.
20. Спосіб лікування або запобігання у пацієнта розвитку захворювання, в розвитку якого відіграють роль А3 рецептори аденозину, який полягає у введенні зазначеному пацієнту фармацевтично ефективної кількості однієї або кількох сполук загальної формули (І), в якій R1, R2, R3, R4, R5, R13, X та n мають значення, визначені в п. 1, або їх солей, сольватів, ізомерів, N-оксидів або їх солей або сольватів.
21. Спосіб за п. 20, в якому захворюванням є астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання, гострий респіраторний дистрес-синдром, запальні захворювання кишечнику, синдром подразненого кишечнику, глаукома, пухлиноутворення, алергійний та запальний біль, ревматоїдний артрит, ішемія, гіпоксія, серцева аритмія, захворювання нирок та розлади настрою.
22. Сполука загальної формули (II)
, (II)
в якій R1, R2, R3, R4, R13, X та n є такими, як визначено в п. 1, a TsO- означає р-толуолсульфонатний аніон.
23. Сполука загальної формули (VI)
, (VI)
в якій R14 означає С1-4алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, а значення R1, R2, R3, R5, R13, X та n є такими, як визначено в п. 1.
24. Сполука загальної формули (XI)
, (XI)
в якій значення R4, R5 тa R13 є такими, як визначено в п. 1.
25. Сполука загальної формули (XII)
, (XII)
в якій значення R4, R5 тa R13 є такими, як визначено в п. 1.
26. Сполука загальної формули (XV)
, (XV)
в якій значення X, R1, R2, R3, R4, R5, R13 та n є такими, як визначено в п. 1, a TsO- означає п-толуолсульфонатний аніон.
Текст
Реферат: Даний винахід стосується лігандів А3 рецепторів аденозину загальної формули R 3 (CR1R2) n X R 4 R N 13 N N R 5 , (I) UA 99463 C2 (12) UA 99463 C2 серед них переважно антагоністів, їх солей, сольватів, N-оксидів та ізомерів, фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (І), їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, застосування сполук загальної формули (І), їх солей, сольватів, N-оксидів та ізомерів, одержання сполук загальної формули (І), їх солей, сольватів, N-оксидів та ізомерів, а також нових проміжних сполук загальних формул (II), (VI), (XI), (XII) та (XV) та їх одержання. UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Представлений винахід відноситься до лігандів A3 рецепторів аденозину загальної формули (I), серед них переважно антагоністів, до їх солей, сольватів, N-оксидів та ізомерів, до фармацевтичних композицій, що містять сполуки загальної формули (I), їх солі, сольвати, Nоксиди та ізомери, до застосування сполук загальної формули (I), їх солей, сольватів, N-оксидів та ізомерів, до одержання сполук загальної формули (I), їх солей, сольватів, N-оксидів та ізомерів, а також до нових проміжних сполук загальних формул (II), (VI), (XI), (XII) та (XV), та їх одержання. Аденозин є добре відомим компонентом деяких біологічно-активних ендогенних молекул + (ATP, NAD , нуклеїнових кислот). Крім того, він відіграє важливу регуляторну роль в багатьох фізіологічних процесах. Вплив аденозину на серцеву діяльність була відкрита ще в 1929. (Drury and Szentgyörgyi, J Physiol 68:213, 1929). Ідентифікація збільшуваної кількості фізіологічних функцій, опосередкованих аденозином, та відкриття нових субтипів аденозинових рецепторів надає можливість терапевтичного застосування специфічних лігандів (Poulse, S. A. and Quinn, R. J. Bioorganic and Medicinal Chemistry 6:619, 1998). До теперішнього часу рецептори аденозину класифікували на три головні класи: A 1, A2 та A3. Субтип A1 є частково відповідальним за інгібування аденилатциклази шляхом сполучення з G i мембранним протеїном, частково впливає на інші вторинні месенджер-системи. Субтип A2 рецепторів може підрозділятися на два подальших субтипи - A2a та A2b -, ці рецептори стимулюють діяльність аденилатциклази. Послідовність A3 рецепторів аденозину було нещодавно ідентифіковано з бібліотеки кДНК сім'яників щурів. Пізніше було доведено, що вона відповідає новому, функціональному рецептору аденозину. Активація A3 рецепторів пов'язана також з деякими вторинними месенджер-системами, такими як, наприклад, інгібування аденилатциклази та стимулювання фосфоліпази C та D. Рецептори аденозину знаходяться в деяких органах і регулюють їх функції. Як A 1, так і A2a рецептори відіграють важливу роль в центральній нервовій системі та серцевосудинній системі. В ЦНС аденозин інгібує вивільнення синаптичних трансмітерів, чия дія опосередковується A 1 рецепторами. В серці також A1 рецептори опосередковують негативну інотропну, хронотропну та дромотропну дії аденозину. Аденозинові A2a рецептори, які розташовані у відносно великій кількості в смугастому тілі, демонструють функціональну взаємодію з допаміновими рецепторами в регулюванні синаптичної трансмісії. Аденозинові A 2a рецептори на клітинах ендотелію та гладких м'язів є відповідальними за аденозин-індуковану вазодилатацію (Baraldi P.G. та ін. Chem. Rev. 2008, 108, 238-263). На основі ідентифікації мРНК A2b рецептори аденозину широко розповсюджені в різних тканинах. Вони ідентифіковані майже в усіх типах клітин, але їх експресія є найвищою в кишечнику та сечовому міхурі. Цей субтип ймовірно також має важливу регуляторну функцію в регулюванні тонусу гладких м'язів кровоносних судин і відіграє роль у функціонуванні мастоцитів (Volpini R та ін. Curr. Topics in Med. Chem. 2003, 3, 427-443). Рівні експресії A3 рецепторів аденозину є достатньо низькими порівняно з іншими субтипами і є високо залежними від виду. Аденозинові A3 рецептори експресуються головним чином в центральній нервовій системі, чоловічих статевих залозах та імунній системі і, виявляється, що вони залучаються в модуляцію вивільнення медіаторів з мастоцитів в алергійній реакції негайного типу та в міграції нейтрофільних гранулоцитів (Y.Chen та ін., Science 2006,314:17921795). Для терапевтичного застосування суттєвим є гарантування того, що молекули є селективними по відношенню до інших рецепторів аденозину, внаслідок чого вони не зв'язуються або зв'язуються у випадку дуже високих концентрацій з A 1, A2a та A2b субтипами рецепторів аденозину. A3 антагоністи, описані до цього часу в літературі, належать до груп флавоноїдів, похідних 1,4-дигідропіридину, тіазолонафтиридинів, тіазолопіримідинів та амінохінолінів. Однак, багато з ефективних антагоністів, що є селективними по відношенню до субтипів рецепторів аденозину, є сильно ліпофільними за своєю природою, відповідно, вони мають погану розчинність у воді. Ця властивість перешкоджає їх застосуванню in vivo. Як видно з літератури, кількість досліджень, спрямованих на одержання водорозчинних антагоністів A3 рецепторів аденозину, постійно збільшується (Ch. E. Müller та ін., J. Med. Chem. 45:3440, 2002; A. Maconi та ін., J. Med. Chem. 45:3579, 2002). Патентна заявка WO 03/053968 описує триазолохінолінові похідні, групу ефективних антагоністів A3 рецепторів аденозину з новою структурою. Сполуки загальних формул (1) і (1a) згідно з патентною заявкою WO 03/053968 є антагоністами A 3 рецепторів аденозину з високою селективністю. 60 1 UA 99463 C2 R3 ' R3 ' 1 (CR1'R2')n X R 4' 5' R R N N 10 15 20 25 30 35 40 45 R 8' 6' R X 9' R 6' 10' N R 11' R 5 1 (CR1'R2')n R 7' 1, N N N R 7' 1a Патентна заявка з номером публікації WO 03/053968 заявляє сполуки загальних формул (1) і (1a), - в яких 1 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 2 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 3 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або фенільну групу, тієнільну групу або фурильну групу, що необов'язково заміщена однією або кількома C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену, або означає 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, яке містить один, два або три атоми азоту або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену; 6 R означає атом водню або ціаногрупу, амінокарбонільну групу, C 1-4 алкоксикарбонільну групу або карбокильну групу; 7 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або фенільну, бензильну, тієнільну, фурильну групу, що необов'язково заміщена метилендіоксигрупою, або однією або кількома C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або означає 5- або 6-членне гетероароматичне кільце, яке містить один, два або три атоми азоту або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомами галогену; 8' 9' 10' 11' R , R , R і R незалежно означають атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильну групу або атом галогену; або 8" 11" 9" 10" R і R означають атом водню, а R і R разом утворюють метилендіоксигрупу; 8’ X означає -CH2- групу, -NH- групу, -NR - групу або атом сірки або атом кисню або 8" сульфогрупу або сульфоксигрупу, -де R означає C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або C3-6 циклоалкільну групу; n має значення 0, 1 або 2 та їх солі, сольвати та оптично-активні ізомери і їх солі та сольвати. Ці сполуки також мають характерні недоліки, які проявляються в тому, що вони є дуже слабкорозчинними у воді, а інколи, зовсім нерозчинними, що створює труднощі при одержанні лікарських засобів. Метою винаходу було одержання нових A3 лігандів із структурою, в основі якої лежить хіноліновий скелет, та вибір в межах цієї групи сприятливих антагоністів, які мають сильну антагоністичну дію та є селективними по відношенню до A3 рецепторів, тобто інгібують A3 рецептори в значно меншій концентрації порівняно з A1, A2a та A2b рецепторами. Також необхідно було, щоб біодоступність, метаболізм, терапевтичний індекс, токсичність та розчинність нових сполук дозволяли їм розвиватися у лікарські речовини. Подальша мета полягала в тому, щоб сполуки, завдяки їх сприятливому ентеральному поглинанню, можна було вводити орально. 2 UA 99463 C2 Було виявлено, що сполуки загальної формули (I), 3 R (CR1R2)n X R 13 4 R N N N R 5 10 15 20 25 5 (I) - в якій 1 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 2 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 3 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або C3-6 циклоалкільну групу, або фенільну групу або тієнільну групу, або фурильну групу, що необов'язково заміщена однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою або атомами галогену; 4 R означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, що необов'язково заміщена метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або групу загальної формули (a), 30 R 6 N R 7 (a) 35 - в якій 6 7 R і R незалежно означають атом водню, C3-6 циклоалкільну групу або бензильну групу, або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильними групами, карбоксильними групами або C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), 40 3 UA 99463 C2 (R8 )r (CH2)m W Z (CH2)t (CH2)o (R9)p 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (b) - в якій 8 9 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 3-6 циклоалкільну групу або гідроксильну групу; 11 12 11 12 Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR -групу або -NR -групу, де R і R незалежно означають атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу, або -CH2-(C1-5 ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -CH2-CH2-O-(C1-4 алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або C1-5 ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; W означає атом азоту або -CH-групу; m має значення 1, 2 або 3; o має значення 1, 2 або 3; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0 або 1; 5 R означає атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, що необов'язково заміщена метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою або атомами галогену; 13 R означає ціаногрупу, амінокарбонільну групу, -CO-O-(C1-4 алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом) групу або карбоксильну групу; 10 X означає -CH2- групу, -NH- групу, -NR - групу, або атом сірки, або атом кисню, або -SO- або 10 -SO2- группу, де R означає C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або C 3-6 циклоалкільну групу-; n має значення 0, 1 або 2; та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати, задовольняють вищезгаданим критеріям, вони мають кращу розчинність, ніж відомі похідні триазоло-3-ціанохіноліну, і в той же час, вони зберігають сильну антагоністичну дію по відношенню до A3 рецепторів аденозину та селективність. Крім того, було виявлено, що сполуки загальної формули (I) згідно з винаходом виявляють чудовий антизапальний ефект. Подальшими перевагами сполук загальної формули (I) є те, що вони мають дуже сприятливі метаболістичні властивості. Триазольне кільце є стабільним, в процесі метаболізму сполук небажані ароматичні аміне не утворюються. Іншими перевагами сполук загальної формули (I) згідно з даним винаходом є те, що вони мають сприятливі фармакокінетичні властивості. Детальні значення вищезгаданих замісників є наступними: Під атомом галогену розуміється атом хлору, фтору, йоду або брому. Під C1-4 алкільною групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом розуміється метильна, етильна, пропільна, ізопропільна, бутильна, ізобутильна, втор-бутильна, трет-бутильна, переважно етильна або метильна група. Під C1-4 алкоксигрупою з лінійним або розгалуженим ланцюгом розуміється метокси-, етокси, пропокси-, ізопропокси-, бутокси-, ізобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси-, переважно етоксиабо метоксигрупа. Під C3-6 циклоалкільною групою розуміється циклопропільна, циклобутильна, циклопентильна або циклогексильна група. 4 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Під C1-5 ацильною групою розуміється формільна, ацетильна, пропioнільна, 2метилпропioнільна, бутирильна або валерильна група. Під 5- або 6-членним гетероциклічним кільцем, яке містить один, два, три або чотири атоми азоту, розуміється ароматичне кільце або ненасичене, частково насичене або повністю насичене гетероциклічне кільце, наприклад, пірольне, імідазольне, піразольне, 1,2,3триазольне, 1,2,4-триазольне, тетразольне, піридинове, піримідинове, піридазинове, піразинове, 1,2,4-триазинове, 1,3,5-триазинове, 1,2,4,5-тетразинове, піролінове, імідазолінове, піразолінове кільце. Кільце є необов'язково зміщене C1-4 алкілльною або алкоксильною групою або гідроксильною групою, або атомом галогену. Гетероциклом, який містить один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, може бути ароматичне кільце, ненасичений, частково насичений або насичений гетероцикл, наприклад, оксазолінове, ізоксазолінове, тіазолінове, ізотіазолінове, 1,2оксазинове, 1,3-оксазинове, 1,4-оксазинове, 1,2-тіазинове, 1,3-тіазинове, 1,4-тіазинове кільце. Кільце є необов'язково заміщеним C1-4 алкільною або алкоксильною групою або гідроксильною групою або атомом галогену. Група (b) є переважно піролідиновою, піперидиновою, піперазиновою, 4метилпіперазиновою, 4-ацетилпіперазиновою, 4-ацетилметилпіперазиновою, 4етоксиетилпіперазиновою, 4-бензилпіперазиновою, морфоліно morpholino або 2,6диметилморфоліновою групою. Під солями сполук загальної формули (I) розуміються солі з неорганічними та органічними кислотами. Солями, яким надають перевагу, є солі з фармацевтично-прийнятними кислотами, такими як, наприклад, хлороводнева кислота, сірчана кислота, етансульфонова кислота, винна кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, фумарова кислота. Солі, утворені в процесі очищення або виділення, наприклад, метaнсульфонати та тетрафторборати, є також предметом винаходу. Під сольватами розуміють сольвати з різними розчинниками, такими як, наприклад, вода, метилетилкетон або етанол. 3 4 5 Атоми азоту в триазоло-хіноліновому кільці або необов'язково в замісниках R , R або R можуть бути оксидовані до N-оксидів. Під ізомерами розуміють структурні ізомери або стереоізомери. Структурні ізомери можуть бути таутомерами, що знаходяться в рівновазі, або вони можуть бути виділені у вигляді десмотропів, які є також предметом винаходу. Сполуки загальної формули (I) можуть містити 1 2 один або кілька асиметричних атомів вуглецю (наприклад, ощв залежності від значень R , R і 3 R ), таким чином, вони можуть існувати у формі оптичних ізомерів, енантіомерів або діастереоізомерів. Такі енантіомери та діастереоізомери, а також їх суміші, включаючи рацемати, є також предметом винаходу. Більш вузька група сполук загальної формули (I) представлена сполуками, в яких 1 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 2 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 3 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або C3-6 циклоалкільну групу, або фенільну або тієнільну, або фурильну групу, що необов'язково заміщена однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 4 R означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або 5 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 групу загальної формули (a), в якій 6 7 R і R незалежно означають атом водню, C3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу або C 1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій 8 9 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або C3-6 циклоалкільну групу; 11 12 11 12 Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR -групу або -NR -групу, де R і R незалежно означають атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу, або -CH2-(C1-5 ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -CH2-CH2-O-(C1-4 алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або C1-5 ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; W означає атом азоту або -CH-групу; m має значення 1, 2 або 3; o має значення 1, 2 або 3; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0 або 1; 5 R означає атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 13 R означає ціаногрупу, амінокарбонільну групу, -CO-O-(C1-4 алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або карбоксильну групу; 10 X означає -CH2- групу, -NH- групу, -NR - групу, або атом сірки, або атом кисню, або -SO- або 10 -SO2- групу, де R означає C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або C3-6 циклоалкільну групу; n має значення 0, 1 або 2; та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери, а також їх солі та сольвати. Подальша більш вузька група сполук загальної формули (I) представлена сполуками, в яких 1 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 2 R означає атом водню або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 3 R означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить три атоми азоту, або 5-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним C1-4 алкільною групою з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 aлкоксигрупою з лінійним або розгалуженим ланцюгом або атомом галогену; 4 R означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою, або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або 6 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 групу загальної формули (a), в якій 6 7 R і R незалежно означають атом водню, C3-6 циклоалкільну групу або бензильну групу, або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій 8 9 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або C3-6 циклоалкільну групу; 11 12 11 12 Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR -групу або -NR -групу, де R і R незалежно означають атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу або -CH2-(C1-5 ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -CH2-CH2-O-(C1-4 алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або C1-5 ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; W означає атом азоту або -CH-групу; m має значення 1, 2 або 3; o має значення 1, 2 або 3; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0 або 1; 5 R означає фенільну, бензильну, тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 13 R означає ціаногрупу; X означає -NH- групу; n має значення 0, 1 або 2; та їх солями, сольватами та ізомерами та їх солями та сольватами. Інша більш вузька група сполук загальної формули (I) представлена сполуками, в яких 1 R означає атом водню або метильну групу; 2 R означає атом водню або метильну групу; 3 R означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 4 R означає 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту або групу загальної формули (a), в якій 6 7 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій 8 9 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 12 12 Z означає атом кисню, або -NR -групу, в якій R означає атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, бензильну групу або ацетильну групу; W означає атом азоту; m має значення 2; o має значення 2; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0; 7 UA 99463 C2 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою, або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 13 R означає ціаногрупу; X означає -NH-групу; n має значення 0, 1 або 2; та їх солями, сольватами, N-оксидами та ізомерами та їх солями та сольватами. Інша більш вузька група сполук загальної формули (I) представлена сполуками, в яких 1 R означає атом водню або метильну групу; 2 R означає атом водню або метильну групу; 3 R означає фенільну групу, або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту; 4 R означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або групу загальної формули (a), в якій 6 7 R і R незалежно означають атом водню, C3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу або C 1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або C1-4 алкоксигрупою з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій 8 9 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або C3-6 циклоалкільну групу; 11 12 11 12 Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR -групу або -NR -групу, де R і R незалежно означають атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу, або -CH2-(C1-5 ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -CH2-CH2-O-(C1-4 алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або C1-5 ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; W означає атом азоту або -CH-групу; m має значення 1, 2 або 3; o має значення 1, 2 або 3; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0 або 1; 5 R означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 8 UA 99463 C2 13 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R означає ціаногрупу; X означає -NH-групу; n має значення 0, 1 або 2; та їх солями, сольватами, N-оксидами та ізомерами та їх солями та сольватами. Інша більш вузька група сполук загальної формули (I) представлена сполуками, в яких 1 R означає атом водню або метильну групу; 2 R означає атом водню або метильну групу; 3 R означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, необов'язково заміщену однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену; 4 R означає фенільну, бензильну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою, або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою, або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, і є необов'язково заміщеним однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або групу загальної формули (a), в якій 6 7 R і R незалежно означають атом водню, C3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу, або C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, необов'язково заміщену аміногрупою, аміногрупу, заміщену однією або двома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, карбоксильною групою або C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або групу загальної формули (b), в якій 8 9 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом або C3-6 циклоалкільну групу; 11 12 11 12 Z означає атом кисню, атом сірки, -CHR -групу або -NR -групу, де R і R незалежно означають атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу або -CH2-(C1-5 ацил з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу, -CH2-CH2-O-(C1-4 алкіл з лінійним або розгалуженим ланцюгом)-групу або C1-5 ацильну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; W означає атом азоту або -CH-групу; m має значення 1, 2 або 3; o має значення 1, 2 або 3; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0 або 1; 5 R означає фенільну групу, необов'язково заміщену метоксигрупою, гідроксильною групою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту, або один атом азоту та один атом сірки; 13 R означає ціаногрупу; X означає -NH- групу; n має значення 0, 1 або 2; та їх солями, сольватами, N-оксидами та ізомерами та їх солями та сольватами. Наступна більш вузька група сполук загальної формули (I) представлена сполуками, в яких 1 R означає атом водню або метильну групу; 2 R означає атом водню або метильну групу; 3 R означає фенільну або тієнільну, або фурильну групу, або 9 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три атоми азоту, або 5членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки; 4 R означає 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, або групу загальної формули (a), в якій 6 7 R і R незалежно означають атом водню, C3-6 циклоалкільну групу, бензильну групу або C 1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або група загальної формули (b), в якій 8 9 R і R незалежно означають C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом; 12 12 Z означає атом кисню або -NR - групу, де R означає атом водню, C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C3-6 циклоалкільну групу, бензильну группу, або -CH2ацетильну групу, -CH2-CH2-O-CH2-CH3 групу або ацетильну група; W означає атом азоту або -CH-групу; m має значення 2; o має значення 2; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0; 5 R означає фенільну, тієнільну або фурильну групу, необов'язково заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою, або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки; 13 R означає ціаногрупу; X означає -NH- групу; n має значення 1; та їх солями, сольватами, N-оксидами та ізомерами та їх солями та сольватами. Ще більш вузька група сполук загальної формули (I) представлена сполуками, в яких 1 R означає атом водню; 2 R означає атом водню; 3 R означає фенільну групу, або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту; 4 R означає 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту, або групу загальної формули (b), в якій 8 9 R і R означають метильну групу; 12 12 Z означає атом кисню або -NR -групу, де R означає атом водню, метильну групу або ацетильну групу; W означає атом азоту; m має значення 2; o має значення 2; p має значення 0 або 1; r має значення 0 або 1; t має значення 0; 5 R означає фенільну групу, необов'язково заміщену метоксигрупою, гідроксильною групою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, яке містить один атом азоту, або один атом азоту та один атом сірки; 13 R означає ціаногрупу; X означає -NH-групу; n має значення 1; та їх солями, сольватами, N-оксидами та ізомерами та їх солями та сольватами. Представниками сполук загальної формули (I) є, наприклад, наступні сполуки: - 2-(3-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін, - 2-(4-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін, 10 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2-(4-метоксифеніл)-7-(2,6-транс-диметилморфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-sтриазоло[1,5-a]хінолін, - 2-(піридин-4-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін, 2-(4-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін, 2-(3-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін, 2-(3-гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін, 2-(3-метoксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін, - 2-(3-метoксифеніл)-7-(піперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін, - 2-феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін, 2-феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(2-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін, 2-(3-метоксифеніл)-7-(піридин-3-іл)-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін, та їх солі, сольвати, N-оксиди та ізомери і їх солі та сольвати. Представниками солей сполук загальної формули (I) є, наприклад, наступні сполуки: 2-(3-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну гідрoхлорид, 2-(4-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну гідрoхлорид, - 2-(4-метоксифеніл)-7-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідросульфат, - 2-(піридин-4-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну малеат, 2-(4-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну геміфумарату моногідрат, 2-(3-метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну геміфумарату гемігідрат, 2-(3-гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідрoхлорид, 2-(3-метоксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідросульфат, 2-(3-метоксифеніл)-7-(піперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну малеат, - 2-Феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну гідросульфат, 2-феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(2-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідрoхлорид, 2-(3-метоксифеніл)-7-(піридин-3-іл)-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідросульфат. Згідно з іншим з аспектів, представлений винахід також стосується фармацевтичних композицій, що містять як активні інгредієнти сполуки загальної формули (I) або їх ізомери, солі та сольвати, які переважно є оральними композиціями, але композиції для вдихання, парентеральні та трансдермальні композиції є також предметами даного винаходу. Вищезгадані фармацевтичні композиції можуть бути твердими або рідкими, такими як таблетки, гранули, капсули, пластири, розчини, суспензії або емульсії. Серед фармацевтичних форм перевага надається твердим композиціям, перш за все, таблеткам і капсулам. Вищезазначені фармацевтичні композиції отримують із застосуванням фармацевтичних ексціпієнтів, зазвичай використовуваних у фармацевтичний промисловості, та із застосуванням звичайних технологічних операцій. Сполуки загальної формули (I) згідно з даним винаходом можуть бути корисними для лікування патологій, в яких A3 рецептори приймають участь в розвитку захворювання. Сполуки, які мають селективну дію A3 рецептори, можуть бути придатними для лікування та/або запобігання дисфункції серця (Y. Guo та ін., J Mol Cell Cardiol. 2001,33:825-30, R.G. Black та ін. Circ Res. 2002, 91:165-72.), очей, нирок (H.T. Lee та ін. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2006, 291:R959-69), дихальної системи, суглобів (L. Madi J Rheumatol. 2007,34:20-6), шлунково-кишкового тракту (L. Antonioli та ін. Inflamm Bowel Dis. 2007 Nov 16, L. Rybaczyk та ін. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A-246) та центральної нервової системи (G.J Chen та ін. J 11 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Neurosci Res. 2006, 84:1848-55). Вони інгібують дегранулювання мастоцитів, інгібують утворення цитокінів, зменшують внутрішній тиск в очах, вивільнення TNF, перешкоджають міграції та активації еозинофільні та нейтрофільні гранулоцити, та інших запальних клітин, інгібують констрикцію гладких м'язів дихальних шляхів та перешкоджають інфільтрації плазми крові через кровоносні судини. Шляхом інгібування аденозинових A3 рецепторів можуть лікуватися патології, які пов'язані з підвищеним продукуванням муцину (наприклад, астма та хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD)). Мастоцити відіграють ключову роль в патогенезі те тільки алергії, астми, але й також синдрому подразненого кишечника (IBS). Мастоцити переводять стресові сигнали, що були передані через мозковий стовбур до кишечника, у вивільнення прозапальних медіаторів, які можуть викликати стимулювання нервових закінчень, що можуть впливати на аферентні нервові закінчення та змінювати їх чутливість, впливати на моторику кишечника, підвищувати кишечку проникність та, у чутливих індивідуумів, модулювати запалення (World J Gastroenterol. 2007, 22:3027-30). Субпопуляція пацієнтів з IBS має підвищену кількість мастоцитів в слизовій оболонці товстого кишечника (Gut 2008, 57:468-473). Більш того, активовані мастоцити по сусідству з нервами товстого кишечника пов'язані з абдомінальним болем та вісцеральною гіперчутливістю у пацієнтів з діареєю в IBS (Gastroenterology 2004, 126:693-702, J Gastroenterol Hepatol 2006, 21(1 Pt 1):71-8.). Мастоцити знаходяться під впливом як паракринної, так і аутокринної регуляції аденозину, частково завдяки аденозин A3 рецепторів мастоцитів. Базуючись на вищезазначених ефектах, антагоністи аденозин A3 рецепторів можуть бути терапевтично корисними як антиастматичні, антиішемічні, антидепресантні, антиаритмічні, антиревматичні, антиглаукомні лікарські засоби, антизапальні засоби при запальних та подразнювальних захворюваннях кишечника, антиCOPD, захисні засоби функції нирок, лікарські засоби для запобігання пухлиноутворення, антипаркінсонічні лікарські засоби та лікарські засоби для стимулювання когнітивної функції. Вони також можуть бути придатні для лікування або запобігання наступних захворювань: ушкодження серцевого м'язу в процесі реперфузії, гострий респіраторний дистрес-синдром (ARDS), хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD) - включаючи хронічний бронхіт, легеневу емфізему або утруднене дихання, алергійні реакції (наприклад, риніт, реакції, викликані сумахом отруйним, кропивниця, склеродермія, артрити), інші аутоімунні захворювання, запальні захворювання кишечника (IBD) - включаючи хворобу Крона та виразковий коліт-, синдром подразненого кишечника (IBS), хвороба Аддісона, псоріаз, захворювання суглобів, гіпертонія, анормальні неврологічні функції, глаукома та діабет (Naunyn-Schmiedberg`s Arch. Pharmacol. 362:382, 2000; TiPS 21:456, 2000, Am. J. Resp.Cell Mol. Biol. 35: 549, 2006). Сполуки даного винаходу можуть сприятливо використовуватися при лікуванні дисфункцій, таких як астма (Clin. Exp. Allergy 32:824, 2002; J. Allergy. Clin. Immuno., 114:737, 2004), COPD (Am. J. Respir. Crit. Care Med., 173:398, 2006), ARDS, глаукома (Investigative Ophthalmology & Visual Science, Vol. 46, 2005,), пухлини, IBD, IBS (World J. Gastroenterol. 2007, 22:3027-30.), алергійний та запальний біль (Pain 121:105, 2006), ревматоїдний артрит (J. Rheumatol. 34:20-6, 2007), ішемія, гіпоксія, серцева аритмія, захворювання нирок та розлади настрою (JPET Fast Forward. Published on April 25, 2007 as DOI:10.1124/jpet.107.121665). Згідно з іншим аспектом даний винахід відноситься до застосування сполук загальної формули (I) в лікування зазначених вище патологій. Запропонованою денною дозою є 1-100 мг активного інгредієнту в залежності від природи та важкості захворювання та статі, ваги і т.п. пацієнта. Подальшим об'єктом винаходу є одержання сполук загальної формули (I) проміжних сполук загальних формул (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) та (XV). Частина проміжних сполук загальних формул (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) та (XV), використовуваних в способі згідно з винаходом, є новими. Спосіб A) даного винаходу в загальних принципах наведено на схемі реакції 1 (Фігура 1). Згідно із Способом A) даного винаходу для одержання сполук загальної формули (I), в якій 1 2 3 4 5 13 R , R , R , R , R , R , X та n мають значення, наведені вище, 1,2-діаміноазинієву сіль загальної формули (II) 12 UA 99463 C2 R3 (CR1R2)n R X 4 R 13 + N NH2 TsO NH2 1 5 2 (II), 3 4 13 в якій R , R , R , R , R , X і n мають значення, наведені вище, а TsO означає птолуолсульфонатний аніон, піддають взаємодії із сполукою загальної формули (IV), R5 O Y (IV), 5 10 15 20 25 30 35 в якій значення R наведені вище, а Y означає атом водню, атом галогену або C 1-4 алкоксигрупу, переважно з придатними хлорангідридами або естерами (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, 1985) і, при необхідності, замісники сполуки загальної формули (I) перетворюють один в інший способами, відомими способами, та/або одержану сполуку загальної формули (I) перетворюють в її сіль, сольват, N-оксид або вивільняють з її солі, сольвату, та/або перетворюють на її оптично-активні ізомери, або оптично-активний ізомер перетворюють в рацемічну сполуку і, при необхідності, структурні ізомери розділяють. Для замикання кільця також можуть використовуватися альдегіди. Як циклізуючий агент переважно може використовуватися триетиламін в диметилформаміді, але можуть також використовуватися інші агенти такогго типу, відомі в органічній хімії. Циклізацію можна здійснювати в широкому інтервалі температур, переважно між 20 C та 150 C. Спосіб B) даного винаходу в загальних принципах наведено на схемі реакції 2 (Фігура 2). Згідно з даним винаходом для одержання сполук загальної формули (I), в якій 4 R означає фенільну, бензильну, тієнільну, або фурильну групу, заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, зв'язане через атом вуглецю, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, та є необов'язково заміщене однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або групу загальної формули (b), в якій, якщо t означає 1, тоді W означає атом азоту або -CH8 9 групу, або якщо t означає 0, тоді W означає -CH-групу, а значення Z, m, o, p, r, R і R є такими, як визначено вище, 1 2 3 5 13 а значення R , R , R , R , R , X і n, є такими, як визначено вище, в способі B/1) похідну триазолу загальної формули (V), 13 UA 99463 C2 R3 (CR1R2)n X R 13 E N N N R 5 (V), 1 2 3 в якій E означає атом галогену або трифторметaнсульфонільну групу, а значення R , R , R , 13 R , R , X і n є такими, як визначено вище, та сполуку загальної формули (VII), 5 5 R4 B(OH)2 (VII), 4 10 в якій значення R є такими, як визначено вище для способу B), піддають взаємодії в умовах реакції Сузукі (A. Kotschy, G. Timári: Heterocycles from Transition Метal Catalysis. Springer, 2005), або в способі B/2) триалкілолово-триазольну похідну загальної формули (VI), R3 (CR1R2)n X R 13 (R 14) Sn 3 N N N R 15 5 (VI), 14 1 в якій R означає C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, а значення R , 3 5 13 R , R R R , X і n є такими, як визначено вище, та сполуку загальної формули (VIII), 2 20 R4-E (VIII), 4 25 30 в якій E означає атом галогену або трифторметaнсульфонільну групу, а значення R є такими, як визначено вище для способу B), піддають взаємодії в умовах реакції Стілла (A. Kotschy, G. Timári, : Heterocycles from Transition Метal Catalysis. Springer, 2005); і при необхідності, замісники сполуки загальної формули (I) перетворюють один в інший відомим способом та/або одержану сполуку загальної формули (I) перетворюють на її сіль, сольват, N-оксид або вивільняють з її солі, сольвату та/або перетворюють на її оптично-активні ізомери, або оптично-активний ізомер перетворюють на рацемічну сполуку, і при необхідності структурні ізомери розділяють. Спосіб C) даного винаходу в загальних принципах наведено на схемі реакції 3 (Фігура 3). Згідно із Способом С) даного винаходу для одержання сполук загальної формули (I), в якій 1 2 3 4 5 13 значення R , R , R , R , R , R , X і n є такими, як визначено вище, 14 UA 99463 C2 триазольну похідну загальної формули (XII), R Cl 4 R N N N R 5 13 4 5 (XII), 5 13 в якій значення R , R і R є такими, як визначено вище, і сполуку загальної формули (XIII), 3 R (CR1R2)n XH 10 15 20 (XIII), 1 2 3 в якій значення X, R , R і R та n є такими, як визначено вище, піддають взаємодії згідно з відомими методиками (Nan Zhang, Bioorg. and Med. Chem. Lett., 10, 2825, 2000) та, при необхідності, замісники сполуки загальної формули (I) перетворюють один в інший відомими способами, та/або одержану сполуку загальної формули (I) перетворюють на її сіль, сольват, N-оксид або вивільняють з її солі, сольвату, та/або перетворюють на її оптично-активні ізомери, або оптично-активний ізомер перетворюють на рацемічну сполуку і, при необхідності, структурні ізомери розділяють Спосіб D) даного винаходу в загальних принципах наведено на схемі реакції 4 (Фігура 4). Згідно із Способом D) даного винаходу для одержання сполук загальної формули (I), в якій 1 2 3 4 5 13 значення R , R , R , R , R , R , X і n є такими, як визначено вище, можна також використовувати сполуку загальної формули (XV), R3 (CR1R2)n R 4 X R13 N + H N R5 TsO- NH2 O 1 25 30 (XV), 2 3 4 5 13 в якій значення X, R , R , R , R , R , R та n є такими, як визначено вище, а TsO означає птолуолсульфонатний аніон, циклізують в присутності органічної або неорганічної основи, переважно триетиламіну або піридину, і при необхідності, замісники сполуки загальної формули (I) перетворюють один в інший відомим способом, та/або одержану сполуку загальної формули (I) перетворюють на її сіль, сольват, N-оксид або вивільняють з її солі, сольвату, та/або перетворюють на її оптично-активні ізомери, або оптично-активний ізомер перетворюють на рацемічну сполуку, і при необхідності, структурні ізомери розділяють. Вихідними речовинами, використовуваними у вищенаведених способах, є, як приклади, наступні. 15 UA 99463 C2 Сполуки загальної формули (II) R3 (CR1R2)n R 4 X R 13 + N NH2 TsO NH2 5 (II), 1 2 3 4 13 в якій значення R , R , R , R , R і n є такими, як визначено вище, а TsO означає птолуолсульфонатний аніон, є новими сполуками і вони можуть бути отримані кількома відомими способами, серед яких, наприклад, спосіб, в загальних принципах наведений на схемі реакції 1 (Фігура 1), із сполуки загальної формули (III), R3 (CR1R2)n R 4 X N 10 R13 NH2 1 15 20 25 30 35 (III), 2 3 4 13 в якій значення X, R , R , R , R , R та n є такими, як визначено вище, шляхом реакції Nамінування, відомої в органічній хімії (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans I., 376, 1976; G. Timári, Gy. Hajós, S. Bátori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Як Nамінувальний агент переважно використовують O-тозилгідроксиламін (TSH), але можуть також використовуватися і інші сполуки, що відомі як N-амінувальні агенти. Сполуки загальної формули (III) частково відомі з патентної заявки з номером публікації WO 2005/009969 або вони можуть бути отримані за аналогією із способом, описаним в ній. Такі сполуки загальної формули (III), в якій 4 R означає фенільну, бензильну, тієнільну, або фурильну групу, заміщену метилендіоксигрупою або однією або кількома, однаковими або різними, C 1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, гідроксильною групою, трифторметильною групою, ціаногрупою або атомом галогену, або 5- або 6-членне гетероциклічне кільце, зв'язане через атом вуглецю, яке містить один або два, або три, або чотири атоми азоту, або один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки, та є необов'язково заміщене однією або кількома, однаковими або різними, C1-4 алкільними групами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, C 1-4 алкоксигрупами з лінійним або розгалуженим ланцюгом, або атомами галогену, або групу загальної формули (b), в якій, якщо t означає 1, тоді W означає атом азоту або -CH-групу, або якщо t означає 0, тоді 8 9 W означає -CH-групу, а значення Z, m, o, p, r, R і R є такими, як визначено вище, 1 2 3 5 13 а значення R , R , R , R , R , X і n, є такими, як визначено вище можуть бути отримані за аналогією із способом версії B/1) винаходу з використанням як вихідних речовин 6-галогеноамінохінолінових похідних, відомих з патентної заявки з номером публікації WO 02/096879 або її аналогів. 16 UA 99463 C2 Такі сполуки загальної формули (V), R3 (CR1R2)n X R 13 E N N N R 5 10 5 (V), 1 2 3 5 13 в якій E означає атом галогену, а значення R , R , R , R , R , X і n є такими, як визначено вище, частково відомі з міжнародної патентної заявки з номером публікації WO 03/053968 або можуть бути отримані за аналогією із способом, описаним в ній. Такі сполуки загальної формули (V), в якій E означає трифторметaнсульфонільну групу, а 1 2 3 5 13 значення R , R , R , R , R , X і n є такими, як визначено вище, можуть бути отримані із придатних сполук, описаних в міжнародній патентній заявці з номером публікації WO 03/053968 або з їх аналогів, що містять гідроксильну групу для групи E, способом, відомим з органічної хімії (G. Timári, T. Soós, Gy. Hajós, A. Messmer, J. Nacsa and J. Molnár, Bioorg. Med. Chem. Lett, 2831, 1996). Сполуки загальної формули (VI), 15 R3 (CR1R2)n X R 13 (R 14) Sn 3 N N N R 5 (VI), 14 1 в якій R означає C1-4 алкільну групу з лінійним або розгалуженим ланцюгом, а значення R , 3 5 13 R , R , R , R , X і n є такими, як визначено вище, є новими сполуками. Проміжні сполуки загальної формули (VI) можуть бути отримані кількома відомими способами, наприклад, згідно із схемою реакції 2 (Фігура 2), із сполуки загальної формули (V) способами, відомими в органічній хімії (A. Kotschy, G. Timári: Heterocycles from Transition Метal Catalysis. Springer, 2005, WO 2006/051341). Для побудови триалкілстанатної групи переважно використовують гексаметилдистанат. 2 20 25 17 UA 99463 C2 Сполуки загальної формули (XII), R Cl 4 R N N N R 5 4 5 (XII), 5 13 в якій значення R , R і R є такими, як визначено вище, є новими сполуками. 4 5 13 Сполуки загальної формули (XII), в якій значення R , R і R є такими, як визначено вище, можуть бути отримані із сполук загальної формули (XI), R OH 4 R 13 N N N R 10 15 4 5 5 (XI), 13 в якій значення R , R і R є такими, як визначено вище, відомими способами (D.L. Leysen, J. Heterocyclic Chem., 24, 1611, 1987) згідно із схемою реакції 3 (Фігура 3). 4 5 13 Сполуки загальної формули (XI), в якій значення R , R і R є такими, як визначено вище, є новими сполуками. Для їх одержання 1,2-діаміноазинієву сіль загальної формули (X), R OH 4 N R13 + NH2 TsO NH2 4 20 13 (X), 13 в якій значення R і R є такими, як визначено вище, а TsO означає п-толуолсульфонатний аніон, піддають взаємодії із сполукою загальної формули (IV), R5 O Y (IV), 5 25 30 в якій значення R є такими, як визначено вище, а Y означає атом водню, атом галогену або C1-4 алкоксигрупу, переважно з придатними хлорангідридами або естерами (D.W. Robertson, J. Med. Chem., 28, 717, 1985). Для замикання кільця можуть також використовуватися альдегіди. Як циклізуючий переважно застосовують триетиламін в диметилформаміді, але можуть також використовуватися агенти інших типів, відомі з органічної хімії. Циклізацію можна здійснювати в широкому інтервалі температур, переважно між 20 C та 150 C. 4 13 Сполуки загальної формули (X), в якій значення R і R є такими, як визначено вище, є новими сполуками, вони можуть бути отримани кількома відомими способами, наприклад, згідно із схемою реакції 3 (Фігура 3), із сполуки загальної формули (IX), 18 UA 99463 C2 R OH 4 R N NH2 4 5 10 13 (IX), 13 в якій значення R і R є такими, як визначено вище, реакцією N-амінування, відомою з органічної хімії (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans I., 376, 1976, G. Timári, Gy. Hajós, S. Bátori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Як N-амінувальний агент переважно використовують O-тозилгідроксиламін (TSH), але можуть також використовуватися інші сполуки, відомі як N-амінувальні агенти. Сполуки загальної формули (IX) частково відомі з міжнародної патентної заявки з номером публікації WO 2005/009969 або можуть бути отримані за аналогією із способом, описаним в міжнародній патентній заявці з номером публікації WO 2005/009969, використовуючи як вихідну 4 речовину 2-нітробензойну кислоту, яка містить придатний R замісник в 5-положенні. Сполуки загальної формули (XV), R3 (CR1R2)n R X 4 R13 N R5 TsO NH2 O 15 1 20 H N + 2 3 (XV), 4 5 13 в якій X, R , R , R , R , R , R і n мають значення, які визначені вище, а TsO означає птолуолсульфонатній анион, є новими сполуками. Проміжні сполуки загальної формули (XV) можуть бути отримані кількома відомими способами, наприклад, згідно із схемою реакції 4 (Фігура 4) із сполуки загальної формули (XIV), R3 (CR1R2)n R 4 X R 13 N NH O R 1 25 2 5 (XIV), 3 4 5 13 в якій значення X, R , R , R , R , R , R і n є такими, як визначено вище, реакцією N-амінування, відомою з органічної хімії (E.E. Glover, R.T. Rowbotton, J. Chem. Soc. Perkin Trans I., 376, 1976, G. Timári, Gy. Hajós, S. Bátori and A. Messmer, Chem. Ber., 125, 929, 1992). Як N-амінувальний агент переважно використовують O-тозилгідроксиламін (TSH), але можуть також використовуватися інші сполуки, відомі як N-амінувальні агенти. 19 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки загальної формули (XIV) частково відомі з міжнародної патентної заявки з номером публікації WO 2005/009969 або можуть бути отримані за аналогією із способом, описаним в міжнародній патентній заявці з номером публікації WO 2005/009969, із сполук загальної формули (III). Загальна методика одержання N-оксидів: Придатний амін розчиняли в хлороформі і додавали порціями надлишок mCPBA. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин реакційну суміш екстрагували 10 % розчином карбонату натрію і органічний шар випарювали. Твердий залишок очищали хроматографією з одержанням бажаних N-оксидів. Загальна методика одержання солей: До розчину придатної основи, розчиненої в тетрагідрофурані, додавали етанольний розчин 1,2 еквівалентів кислоти (хлорводневої кислоти, сірчаної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти) і перемішували при кімнатній температурі. Одержаний осад відфільтровували і промивали холодним етанолом з одержанням бажаних солей. Сполуки згідно з винаходом загальних формул (I) (II), (III), (V), (VI), (IX), (X), (XI), (XII), (XIV) і (XV), їх одержання та біологічна активність сполук загальної формули (I) демонструється в прикладах, наведених нижче, які не повинні розглядатися як такі, щоб обмежують формулу винаходу. Приклади Приклад 1. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означають атом водню, R означає фенільну групу, R 4 означає 3-метоксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає 13 атом кисню, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу, а n має значення 1. a.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(морфолін-4-іл)хінолінію тозилат: До розчину 3 г 2-аміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-морфолінохіноліну в 20 мл диметилформаміду, додають краплями при 20 °C протягом 15 хвилин 2,2 г Oтозилгідроксиламіну, розчиненого в 25 мл дихлорметану. Через 5 годин перемішування осаджену кристалічну речовину відфільтровують. Після висушування отримують 3,8 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 376). b.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: 3,5 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(морфолін-4-іл)хінолінію тозилату розчиняють в 50 мл етанолу і до розчину додають 12 мл етилату натрію в етанольному розчину з концентрацією 1 моль/л і 2 г 3-метоксибензальдегід. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з + диметилформаміду. Після висушування отримують 1,8 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 491). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,80-3,78 (м, 4H); 3,32-3,30 (м, 4H). Приклад 1.2. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну гідрoхлорид До розчину 0,4 г 2-(3-метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-sтриазоло[1,5-a]хіноліну в 30 мл етилацетату додають 5 мл хлороводню в етерному розчині концентрацією 4 моль/л. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують. Після висушування + отримують 0,42 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 491). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,82-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,82-3,78 (м, 4H); 3,43-3,30 (м, 4H) Приклад 2. 2-(4-Метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означають атом водню, R означає фенільну групу, R 4 означає 4-метоксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає 13 атом кисню, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 2-(4-Метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: До розчину 3,5 г 1,2-діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(морфолін-4-іл)хінолінію тозилату в 50 мл етанолу, описаного в Прикладі 1, додають 12 мл етилату натрію в етанольному розчині концентрацією 1 моль/л і 2 г 4-метоксибензальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і 20 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 перекристалізовують з диметилформаміду. Після висушування отримують 1,65 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 491). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,72 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,13 (д, 2H); 3,94 (с, 3H); 3,80-3,78 (м, 4H); 3,32-3,30 (м, 4H) Приклад 2.2. 2-(4-Метоксифеніл)-7-(морфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну гідрoхлорид Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину хлорводневої кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 2. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,81 (ш, 1H); 8,33 (д, 1H); 7,82-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,96 (с, 3H); 3,80-3,78 (м, 4H); 3,36-3,32 (м, 4H) Приклад 3. 2-(4-Метоксифеніл)-7-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означають атом водню, R означає фенільну групу, R 4 означає 4-метоксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає 8 9 атом кисню, m і o мають значення 2, r і p мають значення 1, R і R означають метильну групу, t 13 має значення 0, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу, і n має значення 1. a.) 2-Нітро-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)бензойна кислота: Суміш 5 г 2-нітро-5-хлорбензойної кислоти та 15 мл 2,6-диметилморфоліну перемішують при 120 °C протягом 6 годин. До реакційної суміші додають 150 мл етилацетату. Осаджену кристалічну речовину жовтого кольору відфільтровують, розчиняють в 15 мл води. Доводять pH суміші до 6 за допомогою оцтової кислоти. Осаджену речовину відфільтровують, промивають + водою і сушать з одержанням 4,2 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 281). b.) 2-Аміно-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)бензойна кислота: Суміш 6 г 2-нітро-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)бензойної кислоти, 15 мл циклогексену та 3 г Pd/C (10 %) нагрівають при кипіння протягом 6 годин. Гарячу реакційну суміш фільтрують через целітову прокладку. Після випарювання фільтрату отримують 4,8 г вказаної у заголовку + речовини (MH : 251). c.) 5-(2,6-Диметилморфолін-4-іл)ізатовий ангідрид: До суміші 8,9 г 2-аміно-5-(2,6-диметилморфолін-4-іл)бензойної кислоти в 60 мл діоксану при перемішуванні та зовнішньому охолодженні холодною водою додають краплями 10 мл дифосгену. Суміш нагрівають в умовах кип'ятіння зі зворотним холодильником протягом 4 годин. З холодної реакційної суміші відфільтровують тверду речовину, промивають 50 мл етеру. Продукт перемішують протягом 5 хвилин в суміші 50 мл метанолу та 5 мл триетиламіну, потім відфільтровують і промивають 30 мл метанолу. Після висушування отримують 7 г вказаної у + заголовку речовини (MH : 277). d.) 2-Аміно-3-ціано-4-гідрокси-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хінолін: 4 г Малонітрилу розчиняють в 50 мл диметилформаміду. До розчину декількома порціями додають 2,4 г 60 % гідрид натрію в масляній дисперсії. До прозорого розчину додають 8 г 5-(2,6диметилморфолін-4-іл)ізатового ангідриду, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 годин. Реакційну суміш розбавляють 70 мл води та екстрагують 2 × 30 мл етилацетату. Водну фазу випарюють у вакуумі, твердий залишок розчиняють в 20 мл води, і доводять pH до 6. Осаджену речовину відфільтровують, промивають водою. Після висушування + отримують 6,5 г вказаної у заголовку сполуки. (MH : 299) e.) 2-Аміно-3-ціано-4-хлор-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хінолін: Суміш 1,7 г 2-аміно-3-ціано-4-гідрокси-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хіноліну та 3,4 мл фосфорилхлориду перемішують при 120 °C протягом 4 годин. Охолоджену реакційну суміш виливають на 30 г льоду, доводять pH суміші до 8 за допомогою 10 % розчину гідроксиду натрію, і осаджену речовину відфільтровують. Після висушування отримують 1,5 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 317). f.) 2-Аміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хінолін: 3 г 2-Аміно-3-ціано-4-хлор-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хіноліну та 6 мл бензиламіну перемішують при 125 °C протягом 3 годин. Реакційну суміш виливають на 30 мл води. Осаджену речовину відфільтровують, промивають 20 мл води. Після висушування отримують + 2,3 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 388). g.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хінолінію тозилат: До розчину 3,2 г 2-аміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хіноліну в 20 мл диметилформаміду, краплями додають 2,2 г O-тозилгідроксиламіну в 25 мл дихлорметану 21 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 при 20 °C протягом 15 хвилин. Через 5 годин перемішування осаджену кристалічну речовину + відфільтровують. Після висушування отримують 3,4 г вказаної у заголовку сполуки (MH :403). h.) 2-(4-Метоксифеніл)-7-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: 3,5 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(2,6-диметилморфолін-4-іл)хінолінію тозилату розчиняють в 50 мл етанолу і до цього розчину додають 12 мл розчину етилату натрію в етанолі концентрацією 1 моль/л та 2 г 4-метоксибензальдегіду. Реакційна суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з диметилформаміду. Після висушування отримують 1,85 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 518). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,70 (ш, 1H); 8,26 (д, 1H); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,43-7,15 (м, 7H); 5,16 (д, 2H); 3,90 (с, 3H); 3,77-3,74 (м, 4H); 2,41-2,38 (м, 2H); 1,2 (д, 6H) Приклад 3.2 2-(4-Метоксифеніл)-7-(2,6-диметилморфолін-4-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідросульфат: Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину сірчаної кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 3. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,70 (ш, 1H); 8.42 (д, 1H); 7.91-7,64 (м, 4H); 7.53-7.25 (м, 7H); 5.26 (д, 2H); 3,92 (с, 3H); 3,97-3,76 (м, 4H); 2.51-2,48 (м, 2H); 1.25 (д, 6H) Приклад 4. 2-(Піридин-4-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означає атом водню, R означає фенільну групу, R означає 4 12 піридин-4-ільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає -NR -групу, 12 13 в якій R означає метильну групу, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-аміно-4-метилпіперазин-4-іум-1-іл)хінолінію дитозилат. До розчину 3,7 г 2-аміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіноліну в 20 мл диметилформаміді, додають краплями 4,4 г O-тозилгідроксиламіну в 50 мл дихлорметану при 20 °C протягом 15 хвилин. Через 5 годин перемішування осаджену кристалічну речовину + відфільтровують. Після висушування отримують 3,3 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 404). b.) 2-(Піридин-4-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: 3.2 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-аміно-4-метилпіперазин-4-іум-1-іл)хінолінію дитозилат розчиняють в 50 мл етанолу і до цього розчину додають 20 мл розчину етилату натрію в етанолі з концентрацією 1 моль/л та 2,1 г піридин-4-карбальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з диметилформаміду. Після висушування отримують + 1,15 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 474). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,77 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 8,12-7,64 (м, 6H); 7,43-7,05 (м, 5H); 5,13 (д, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,46-3,34 (м, 4H); 2,53-2,46 (м, 4H); 2,28 (с, 3H). Приклад 4.2. 2-(Піридин-4-іл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну малеат: Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину малеїнової кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 4. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,78 (ш, 1H); 8,24 (д, 1H); 8,12-7,64 (м, 6H); 7,43-7,05 (м, 5H); 6,3 (с, 2H); 5,15 (д, 2H); 3,86 (с, 3H); 3,46-3,34 (м, 4H); 2,51-2,46 (м, 4H); 2,31 (с, 3H). Приклад 5. 2-(4-Метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означають атом водню, R означає фенільну групу, R 4 означає 4-метоксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає 12 12 NR -групу, в якій R означає метильну групу, m і o мають значення 2, r, p і tмають значення 0, 13 R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 2-(4-Метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: 22 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 3,2 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-аміно-4-метилпіперазин-4-іум-1-іл)хінолінію дитозилату, одержаного згідно з Прикладом 4, розчиняють в 50 мл етанолу, і до цього розчину додають 20 мл розчину етилату натрію в етанолі з концентрацією 1 моль/л та 2 г 4метоксибензальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з диметилформаміду. + Після висушування отримують 1,1 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 504). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,65 (ш, 1H); 8,21 (д, 1H); 7,77-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,12 (д, 2H); 3,81 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,26 (с, 3H). Приклад 5.2. 2-(4-Метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолінгеміфумарату моногідрат: Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину фумарової кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 5. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,81-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 6,75 (с, 1H); 5,14 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,33 (с, 3H). Приклад 6. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означає атом водню, R означає фенільну групу, R означає 34 12 метоксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає -NR 12 13 групу, в якій R означає метильну групу, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: 3,3 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-аміно-4-метилпіперазин-4-іум-1-іл)хінолінію дитозилату, одержаного у відповідності з Прикладом 4., розчиняють в 50 мл етанолу, і до цього розчину додають 20 мл розчин етилату натрію в етанолі з концентрацією 1 моль/л та 2,1 г 3метоксибензальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з диметилформаміду. + Після висушування отримують 1,15 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 504). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 5,12 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,26 (с, 3H). Приклад 6.2. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a] хінолінгеміфумарату гемігідрат: Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину фумарової кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 6. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,43-7,05 (м, 7H); 6,75 (с, 1H); 5,12 (д, 2H); 3,84 (с, 3H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,31 (с, 3H). Приклад 7. 2-(3-Гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означають атом водню, R означає фенільну групу, R 4 означає 3-гідроксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає 12 12 NR -групу, в якій R означає метильну групу, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, 13 R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 2-(3-Гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: 3,1 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-аміно-4-метилпіперазин-4-іум-1-іл)хінолінію дитозилату, одержаного у відповідності з Прикладом 4, розчиняють в 50 мл етанолу, і до цього розчину додають 20 мл розчин етилату натрію в етанолі з концентрацією 1 моль/л і 2 г 3гідроксибензальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з диметилформаміду. + Після висушування отримують 1,05 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 490). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 9,61 (с, 1H); 8,68 (ш, 1H); 8,23 (д, 1H); 7,79-7,64 (м, 4H); 7,437,05 (м, 7H); 5,12 (д, 2H); 3,36-3,34 (м, 4H); 2,53-2,49 (м, 4H); 2,26 (с, 3H). 23 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 7.2. 2-(3-Гідроксифеніл)-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідрoхлорид Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину хлорводневої кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 7. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 9,61 (с, 1H); 8,78 (ш, 1H); 8,26 (д, 1H); 7,81-7,64 (м, 4H); 7,487,05 (м, 7H); 5,16 (д, 2H); 3,46-3,34 (м, 4H); 2,55-2,49 (м, 4H); 2,36 (с, 3H). Приклад 8. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означає атом водню, R означає фенільну групу, R означає 34 12 метоксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає -NR 12 13 групу, в якій R означає ацетильну групу, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 2-Нітро-5-(піперазин-1-іл)бензойна кислота: До суспензії 50 г 2-нітро-5-хлорбензойної кислоти в 750 мл води, додають 86 г піперазину, і реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 20 годин. Суміш потім нейтралізують концентрованою лор водневою кислотою, осаджену кристалічну речовину + відфільтровують і сушать з одержанням 62 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 252) b.) 2-Нітро-5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)бензойна кислота: 30 г 2-Нітро-5-(піперазин-1-іл)бензойної кислоти додають до 250 мл оцтового ангідриду, і суміш перемішують при 100 °C протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляють 350 мл льодяної води, осаджену кристалічну речовину відфільтровують і сушать з одержанням 29 г + вказаної у заголовку сполуки (MH : 294) c.) 2-Аміно-5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)бензойна кислота: Суміш 7 г 2-нітро-5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)бензойної кислоти, 15 мл циклогексену і 3 г Pd/C (10 %) нагрівають в 120 мл етилового спирту при температурі кипіння протягом 6 годин. Реакційну суміш фільтрують в гарячому стані через целітову прокладку, фільтрат випарюють з + одержанням 46,4 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 264) d.) 5-(4-Ацетилпіперазин-1-іл)ізатовий ангідрид: До суміші 18 г 2-аміно-5-(4-ацетилпіперазин-1-іл)бензойної кислоти та 60 мл діоксану додають краплями 10 мл дифосгену при перемішуванні та охолодженні холодною водою. Суміш потім нагрівають при температурі кипіння протягом 2 годин. Після охолодження тверду речовину відфільтровують, промивають 50 мл етеру і сушать. Отримують 24 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 290). e.) 2-Аміно-3-ціано-4-гідрокси-6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)хінолін: 4 г Малонітрилу розчиняють в 50 мл диметилформаміду і декількома порціями додають 2,4 г гідриду натрію у вигляді 60 % дисперсії. До прозорого розчину додають 8 г 5-(4ацетилпіперазин-1-іл)ізатового ангідриду, і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 10 годин. Реакційну суміш розбавляють 70 мл води й екстрагують 2 × 30 мл етилацетату. Водну фазу випарюють до сухого залишку при зниженому тиску, твердий залишок розчиняють в 20 мл води і pH доводять до 6 оцтовою кислотою. Осаджену речовину відфільтровують і промивають водою. Після висушування отримують 6,5 г вказаної у заголовку + сполуки (MH : 312). f.) 2-Аміно-3-ціано-4-хлор-6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)хінолін: Суміш 1,7 г 2-аміно-3-ціано-4-гідрокси-6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)хіноліну, 50 мл ацетонітрилу та 3,4 мл фосфорилхлориду нагрівають при температурі кипіння протягом 4 годин. Охолоджену реакційну суміш виливають на 30 г льоду, доводять pH суміші до 8 за допомогою 10 % розчину гідроксиду натрію і одержаний осад відфільтровують. Після висушування 1,5 г + вказаної у заголовку сполуки отримують (MH : 330). g.) 2-Аміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)хінолін: 5 г 2-Аміно-3-ціано-4-хлор-6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)хіноліну та 15 мл бензиламіну перемішують при 125 °C протягом 1 години. Реакційну суміш потім виливають на 30 мл води, одержаний осад відфільтровують, промивають 20 мл води і сушать з одержанням 4 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 401). h.) 3-Метокси-N-[6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-бензиламіно-3-ціанохінолін-2-іл]бензамід: До розчину 1,2 г 2-аміно-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)хіноліну в 20 мл піридину, додають 1,5 г 3-метоксибензоїлхлориду і суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають на 30 г суміші лід-вода і одержану тверду 24 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 речовину відфільтровують. Після висушування отримують 0,45 г вказаної у заголовку сполуки + (MH : 535). i) 1-Аміно-2-(3-метоксибензоїламіно)-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-ацетилпіперазин-1іл)хінолінію тозилат: До розчину 0,72 г 3-метокси-N-[6-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-4-бензиламіно-3-ціанохінолін-2іл]бензаміду в 20 мл диметилформаміду, додають краплями при 20 °C 0,6 г Oтозилгідроксиламіну в 25 мл дихлорметані протягом 15 хвилин. Через 5 годин перемішування осаджену кристалічну речовину відфільтровують. Після висушування отримують 0,65 г вказаної + у заголовку сполуки (MH : 551). j.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: Розчин 0,7 г 1-аміно-2-(3-метоксибензоїламіно)-3-ціано-4-бензиламіно-6-(4-ацетилпіперазин1-іл)хінолінію тозилату, 5 мл піридину та 0,3 мл DBU нагрівають при температурі кипіння протягом 8 годин. Реакційну суміш виливають на 15 мл води і одержану тверду речовину + відфільтровують. Після висушування отримують 0,15 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 532). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,33 (д, 1H); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H); 2,45 (с, 3H). Приклад 8.2. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідросульфат Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину сірчаної кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 8. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,78 (ш, 1H); 8,38 (д, 1H); 7,91-7,64 (м, 4H); 7,63-7,05 (м, 7H); 5,17 (д, 2H); 3,88 (с, 3H); 3,68-3,45 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H); 2,48 (с, 3H). Приклад 9. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(піперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін 1 2 3 5 В загальній формулі (I) R і R означає атом водню, R означає фенільну групу, R означає 34 12 метоксифенільну групу, R означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає -NR 12 13 групу, в якій R означає атом водню, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-(піперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: 0,24 г 2-(3-метоксифеніл)-7-(4-ацетилпіперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну в 8 мл 3 N розчину концентрованої хлорводневої кислоти нагрівають при температурі кипіння протягом 6 годин. Реакційну суміш нейтралізують 10 % розчином гідроксиду натрію і одержану тверду речовину відфільтровують. Після висушування отримують 0,1 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 490). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,33 (д, 1H); 8,11(ш, 1H); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,537,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H). Приклад 9.2. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(піперазин-1-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну малеат: Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину малеїнової кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 9. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,33 (д, 1H); 8,02 (ш, 1H); 7,89-7,64 (м, 4H); 7,537,05 (м, 7H); 6,32 (с, 2H); 5,13 (д, 2H); 3,82 (с, 3H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H). Приклад 10. 2-Феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін 1 2 3 4 В загальній формулі (I) R і R означають атом водню, R означає фенільну групу, R 5 13 означає піридин-3-ільну групу, R означає фенільну групу, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-гідрокси-6-йодохінолінію тозилат: 0,62 г 2-Аміно-3-ціано-4-гідрокси-6-йодохіноліну перемішують протягом 40 хвилин в 10 мл диметилформаміду в присутності 1 г твердого карбонату калію, потім додають краплями розчин 0,6 г O-тозилгідроксиламіну в 14 мл дихлорметану. Після перемішування реакційної суміші при кімнатній температурі протягом 4 годин, осаджену тверду речовину відфільтровують і сушать з + одержанням 0,57 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 327). b.) 2-Феніл-7-йодо-9-гідрокси-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: 25 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 0.32 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-гідрокси-6-йодохінолінію тозилату розчиняють в 15 мл етанолу і до цього розчину додають 2 мл розчину етилату натрію в етанолі з концентрацією 1 моль/л та 0,16 г бензальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 1 години. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і промивають етанолом та водою. Після + висушування отримують 0,34 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 413). c.) 2-Феніл-7-йодо-9-хлор-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: До розчину 5 г 2-феніл-7-йодо-9-гідрокси-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну в 50 мл ацетонітрилу, додають 9 г фосфорилхлориду, і суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають на 500 мл суміші лід-вода, тверду речовину + відфільтровують і сушать з одержанням 5 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 431). d.) 2-Феніл-7-йодо-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: 2,5 г 2-Феніл-7-йодо-9-хлор-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну та 10 г бензиламіну змішують та перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляють сумішшю діетиловий етер - гексан і осаджену тверду речовину відфільтровують. Після + висушування отримують 1,88 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 562). e.) 2-Феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: До суспензії 0,6 г 2-феніл-7-йодо-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну в 10 мл диметоксиетaну, додають 0,1 г тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0), 0,25 г піридин-3-боронової кислоти та 10 мл розчину гідрокарбонату натрію з концентрацією 1 моль/л. Реакційну суміш перемішують у атмосфері аргону при температурі кипіння протягом 5 годин, потім випарюють, і залишок обробляють етилацетатом. Осаджену тверду речовину відфільтровують. Після + висушування отримують 0,3 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 453). Зазначена вище сполука також може бути отримана наступним чином: f.) 2-Феніл-7-триметилстаніл-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: Розчин 0,25 г 2-феніл-7-йодо-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну, 0,6 г гексаметилдистанату та 0,1 г тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) в 3 мл діоксану нагрівають при температурі кипіння у атмосфері азоту протягом 5 годин. Розчинник потім видаляють і залишок обробляють діетиловим етером. Осаджену тверду речовину відфільтровують. Після + висушування отримують 0,24 г вказаної у заголовку сполуки (M : 539). g.) 2-Феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: До розчину 0,2 г 2-феніл-7-триметилстаніл-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну в 10 мл диметилформамід додають 0,05 г тетракістрифенілпаладію(0) та 0,1 г 3-бромпіридину. Розчин перемішують при 100 °C атмосфері азоту. Розчинник потім видаляють при зниженому тиску, і залишок обробляють етилацетатом. Осаджену тверду речовину відфільтровують. Після + висушування отримують 0,1 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 453). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,33 (д, 1H); 8,12-7,.91 (м, 4H); 7,89-7,64 (м, 5H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H). Приклад 10.2. 2-Феніл-7-(піридин-3-іл)-9-бензиламіно-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну гідросульфат: Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину сірчаної кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 10. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,78 (ш, 1H); 8,43 (д, 1H); 8,32-7,96 (м, 4H); 7,89-7,74 (м, 5H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,17 (д, 2H). Приклад 11. 2-Феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(2-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін 1 2 3 4 В загальній формулі (I) R і R означають атом водню, R означає піридин-2-ільну групу, R 12 12 означає групу (b), в якій W означає атом азоту, Z означає -NR -групу, де R означає метильну 5 13 групу, m і o мають значення 2, r, p і t мають значення 0, R означає фенільну групу, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-гідрокси-6-(4-аміно-4-метилпіперазин-4-ium-1-іл)хінолінію дитозилат: До розчину 3,7 г 2-аміно-3-ціано-4-гідрокси-6-(4-метилпіперазин-1-іл)хіноліну в 20 мл диметилформаміду, додають краплями при 20 °C 4,4 г O-тозилгідроксиламін в 50 мл дихлорметану протягом 15 хвилин. Через 5 годин перемішування осаджену кристалічну + речовину відфільтровують і сушать з одержанням 3,1 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 315). b.) 2-Феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-гідрокси-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: 3,1 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-гідрокси-6-(4-аміно-4-метилпіперазин-4-іум-1-іл)хінолінію дитозилат розчиняють в 50 мл етанолу і до цього розчину додають 20 мл етилату натрію в етанолі з концентрацією 1 моль/л та 2 г бензальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при 26 UA 99463 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 температурі кипіння протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і перекристалізовують з диметилформаміду. Після висушування отримують 1,15 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 385). c.) 2-Феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-хлор-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: Суміш 1,5 г 2-феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-гідрокси-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну та 3,4 мл фосфорилхлориду нагрівають при 120 °C протягом 4 годин. Охолоджену реакційну суміш виливають на 30 г льоду, доводять pH суміші до 8 за допомогою 10 % розчину гідроксиду натрію і одержаний осад відфільтровують. Після висушування отримують 1,3 г вказаної у + заголовку сполуки (MH : 403). d.) 2-феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(2-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: 1 г 2-Феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-хлор-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну в 5 мл 2(амінометил)піридину перемішують при кімнатній температурі протягом 2 годин, потім реакційну суміш розбавляють 20 мл води, і осаджену тверду речовину відфільтровують. Після + висушування отримують 1,1 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 475). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,33 (д, 1H); 8,19-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,63-2,59 (м, 4H); 2,26 (с, 3H). Приклад 11.2. 2-Феніл-7-(4-метилпіперазин-1-іл)-9-(2-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідрoхлорид; Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину хлорводневої кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 11. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,78 (ш, 1H); 8,43 (д, 1H); 8,29-7,64 (м, 4H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,15 (д, 2H); 3,38-3,35 (м, 4H); 2,73-2,59 (м, 4H); 2,36 (с, 3H). Приклад 12. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(піридин-3-іл)-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін 1 2 3 4 В загальній формулі (I) R і R означає атом водню, R означає піридин-4-ільну групу, R 5 13 означає піридин-3-ільну групу, R означає 3-метоксифенільну групу, R означає ціаногрупу, X означає NH-групу і n має значення 1. a.) 1,2-Діаміно-3-ціано-4-гідрокси-6-йодохінолінію тозилат: 0,62 г 2-Аміно-3-ціано-4-гідрокси-6-йодохіноліну в 10 мл диметилформаміду перемішують з 1 г твердого карбонату калію протягом 40 хвилин. Потім 0,6 г O-тозилгідроксиламіну в 14 мл дихлорметану додають краплями до реакційної суміші. Перемішування при кімнатній температурі продовжують протягом 4 годин. Осаджену кристалічну речовину відфільтровують і + сушать з одержанням 0,57 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 327). b.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-йодо-9-гідрокси-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: 0,32 г 1,2-Діаміно-3-ціано-4-гідрокси-6-йодохінолінію тозилату, одержаного в Прикладі 10, розчиняють в 15 мл етанолу і до цього розчину додають 2 мл розчину етилату натрію в етанолі з концентрацією 1 моль/л та 0,16 г 3-метоксибензальдегіду. Реакційну суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 1 години. Осаджену тверду речовину відфільтровують і промивають етанолом та водою. Після висушування отримують 0,33 г вказаної у заголовку + сполуки (MH : 442). c.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-йодо-9-хлор-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: До розчину 5 г 2-(3-метоксифеніл)-7-йодо-9-гідрокси-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну в 50 мл ацетонітрилу додають 9 г фосфорилхлориду, і суміш нагрівають при температурі кипіння протягом 5 годин. Реакційну суміш виливають на 500 мл суміші лід-вода, осад відфільтровують і + сушать з одержанням 5 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 461). d.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-йодо-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хінолін: 2,5 г 2-(3-метоксифеніл)-7-йодо-9-хлор-10-ціано-s-триазоло[1,5-a]хіноліну та 10 г (4піридил)метиламіну змішують і перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Реакційну суміш розбавляють сумішшю діетиловий етер/гексан, і осаджену тверду речовину + відфільтровують. Після висушування отримують 1,88 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 533). e.) 2-(3-Метоксифеніл)-7-(піридин-3-іл)-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хінолін: До суспензії 0,6 г 2-(3-метоксифеніл)-7-йодо-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-sтриазоло[1,5-a]хіноліну в 10 мл диметоксиетaну додають 0,1 г тетракістрифенілпаладію(0), 0,25 г піридин-3-боронової кислоти та 10 мл розчину гідрокарбонату натрію з концентрацією 1 моль/л. Реакційну суміш перемішують у атмосфері аргону при температурі кипіння протягом 5 27 UA 99463 C2 5 10 годин, потім її випарюють, і залишок обробляють етилацетатом. Осаджену тверду речовину + відфільтровують. Після висушування отримують 0,35 г вказаної у заголовку сполуки (MH : 484). 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,68 (ш, 1H); 8,33 (д, 1H); 8,29-7,84 (м, 4H); 7,79-7,64 (м, 3H); 7,53-7,05 (м, 7H); 5,18 (д, 2H); 3,84 (с, 3H). Приклад 12.2. 2-(3-Метоксифеніл)-7-(піридин-3-іл)-9-(4-піридилметиламіно)-10-ціано-s-триазоло[1,5a]хіноліну гідросульфат: Вказану у заголовку сполуку одержують згідно із загальним способом, описаним вище, шляхом додавання розчину сірчаної кислоти до сполуки, одержаної у відповідності з Прикладом 12. 1 H-ЯМР (DMSO-d6), , млн.ч.: 8,78 (ш, 1H); 8,38 (д, 1H); 8,36-7,89 (м, 4H); 7,79-7,69 (м, 3H); 7,63-7,05 (м, 7H); 5,18 (д, 2H); 3,91 (с, 3H). У відповідності з описаними вище методиками, використовуючи придатні вихідні речовини, були отрмані наступні сполуки загальної формули (I), наведені в Таблиці 1: 15 Таблиця 1 R3 HN R 4 CN N N N R5 + Приклад 13. R3 R4 Me N 475 N 14. Me MH РХ-МС R5 N N N 475 N 15. Me 490 N N 16. Me OH F N N 28 492
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюTriazolo [1,5-a]quinolines as adenosine a3 receptor ligands
Автори англійськоюSusan, Edit, Boer, Kinga, Kapui, Zoltan, Timari, Geza, Batori, Sandor, Szlavik, Zoltan, Mikus, Endre, Vargane Szeredi, Judit, Finet, Michel, Urban Szabo, Katalin, Szabo, Tibor
Назва патенту російськоюТриазоло[1,5-a]хинолины как лиганды a3 рецепторов аденозина
Автори російськоюШушан Эдит, Боэр Кинга, Капуи Зольтан, Тимари Геза, Батори Шандор, Славик Зольтан, Микуш Эндре, Варгане Середи Юдит, Финет Мичел, Урбан Сабо Каталин, Сабо Тибор
МПК / Мітки
МПК: A61P 11/06, C07D 471/04, C07D 215/58, C07F 7/22, A61P 29/00, A61K 31/4745
Мітки: ліганди, аденозину, рецепторів, триазоло[1,5-а]хіноліни
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/51-99463-triazolo15-akhinolini-yak-ligandi-a3-receptoriv-adenozinu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Триазоло[1,5-а]хіноліни як ліганди a3 рецепторів аденозину</a>
Попередній патент: Спосіб готування формувальної суміші
Наступний патент: Лікарський засіб, що має спазмолітичну, літолітичну, протизапальну, антисептичну дію та спосіб його одержання
Випадковий патент: Ціанакрилатний клей з естерною і полімерною добавками