Стимулятори секреції гормону росту, проміжні сполуки для їх одержання та фармацевтична композиція
Номер патенту: 66754
Опубліковано: 15.06.2004
Автори: Реген Джон А., ДаСільва Джардін Пол А., Лефкер Брюс А., Карпіно Філіп А.
Формула / Реферат
1. Соединение формулы:
, (I)
рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этого соединения и его фармацевтически приемлемые соли и пролекарства, где
е равно 0 или 1;
n и w равны 1;
Y означает кислород;
R1 означает водород, -(СН2)t-А1, где t равно 0, 1 или 2;
А1 означает фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранные из группы: сера и азот; бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-2 гетероатома, представленного азотом;
А1 в каждом случае, независимо, необязательно замещен в одном или необязательно в обоих кольцах, если А1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до двух заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, Вr, ОСF3, С1-С6алкил, фенил;
R2 означает водород, С1-С8алкил, где алкильная группа необязательно замещена СF3;
R3 означает C1-C5aлкил-X1-C1-C5aлкил-A1, где X1 означает -О-, а значения А1 указаны выше;
R4 означает водород;
X4 означает водород;
R6 представляет:
,
где а и b равны 0;
X5 и Х5a каждый независимо означает незамещенный С1-С6алкил;
Z1 означает связь;
R7 и R8 каждый означает водород.
2. Соединение по п. 1, где X5 и X5a означают каждый независимо С1-С3алкил;
R3 представляет фенил-С1-С3алкил-О-СН2-, где фенил, определенный для R3, необязательно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы: F, Cl, OCF3, метил.
3. Соединение по п. 2, где X5 и Х5a каждый означает метил; R3 означает фенил-СН2-O-СН2, где фенил, определенный для R3, необязательно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы: F, Cl, метил, ОСF3.
4. Соединение по п. 3, где R1 означает -(СH2)tА1, где А1, определенный для R1, необязательно замещен одним-двумя заместителями, выбранными из группы: F, Cl, метил и ОСF3.
5. Соединение по п. 4, где е = 0; R1 означает -(СH2)tА1, где А1, определенный для R1, означает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-двумя заместителями, каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3; t равно 0, 1 или 2; и R3 означает фенил-СН2-О-СН2-, где фенильная часть необязательно замещена одним-двумя заместителями, причем каждый заместитель, независимо, выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3.
6. Соединение по п. 5, где X5 и Х5a каждый означает метил; R1 означает –СН2-фенил, -СН2-4-фторфенил, -СН2-пиридил или –СН2-тиазолил и R2 означает водород, метил, этил, трет-бутил или –СН2СF3.
7. Соединение по п. 6, где R1 означает –СН2-фенил или –СН2-4-фторфенил и R3 означает фенил-СН2-О-СН2-.
8. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида.
9. Соединение по п. 8, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
10. Соединение по п. 9, представляющее собой соль L-винной кислоты 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида.
11. Соединение по п. 8, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
12. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида.
13. Соединение по п. 12, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
14. Соединение по п. 12, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
15. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида.
16. Соединение по п. 15, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
17. Соединение по п. 15, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
18. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-{1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R,S)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}изобутирамида.
19. Соединение по п. 18, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}изобутирамид.
20. Соединение по п. 18, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(S)-(4-фторбензил)-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил}изобутирамид.
21. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида.
22. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3a-(R)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
23. Соединение по п. 21, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2-трет-бутил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
24. Соединение по п. 4, где е = 1; R1 означает -(СH2)tА1, где А1, определенный для R1, означает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, которые необязательно замещены одним-двумя заместителями, и каждый заместитель выбран из группы: F, Cl, мeтил и OCF3; t равно 0, 1 или 2; и R3 означает фенил-СН2-О-СH2-, где фенильная часть необязательно замещена одним-двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3.
25. Соединение по п. 24, где X5 и Х5a каждый означает метил; R1 означает -СН2-фенил, -СН2-4-фторфенил, -СН2-пиридил или –СН2-тиазолил и R2 означает водород, метил, этил, трет-бутил или –СН2СF3.
26. Соединение по п. 7, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамида.
27. Соединение по п. 26, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
28. Соединение по п. 26, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]изобутирамид.
29. Соединение по п. 1, где X5 и X5a каждый независимо означает С1-С3алкил; R3 выбран из группы: фенил-С1-С3алкил-O-СН2-, 3-бензотиенил-СН2-, тиенил-СН2-O-СН2-, тиазолил-СН2-O-СН2-, пиридил-СН2-О-СН2-, пиримидил-СН2-O-СН2- и фенил-СН2-O-СН2, где арильная часть (части) групп, определенных для R3, необязательно замещены одним-двумя заместителями, и каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, СН3 и ОСF3.
30. Соединение по п. 29, где X5 и X5a каждый независимо означает метил; R2 означает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил или –СН2СF3; R1 означает -СН2-А1, где А1, определенный для R1, означает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3; R3 означает фенил-O-СН2-, тиенил-СН2-O-СН2-, тиазолил-СН2-O-СН2-, пиридил-СН2-О-СН3-, пиримидил-СН2-О-СН2- или фенил-СН2-О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена одним-двумя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3.
31. Соединение по п. 29, где R2 означает метил, этил или –СН2СF3; А1 означает фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3; R3 означает фенил-СН2-О-СН2- или тиенил-СН2-О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3.
32. Соединение по п. 30, где R2 означает метил, этил или –СН2СF3; А1 означает 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и OCF3; R3 означает фенил-СН2-О-СН2- или тиенил-СН2-О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3.
33. Соединение по п. 30, где X5 и Х5a каждый означает метил; R2 означает метил, этил или –СН2СF3; А1 означает фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3; R3 означает 2-пиридил-СН2-O-СН2- или 3-пиридил-СН2-О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена 1-2 заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3.
34. Соединение по п. 32, имеющее формулу:
,
рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этого соединения, где
R2 означает метил, А1 означает 2-пиридил и R3 означает –СН2-О-СН2-фенил;
R2 означает СН2СF3, А1 означает 2-пиридил и R3 означает –СН2-О-СН2-3-хлорфенил;
R2 означает СН2СF3, А1 означает 2-пиридил и R3 означает –СН2-O-СН2-4-хлорфенил;
R2 означает CH2CF3, А1 означает 2-пиридил и R3 означает –СН2-O-СН2-2,4-дихлорфенил;
R2 означает СН2СF3, А1 означает 2-пиридил и R3 означает –СН2-O-СН2-2,4-дифторфенил.
35. Соединение по п. 34, представляющее диастереомерную смесь 2-амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-(R,S)-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
36. Соединение по п. 35, представляющее собой 2-амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-(R)-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид.
37. Соединение по п. 35, представляющее собой 2-амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо-3а-(S)-пиридин-2-илметил-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид.
38. Соединение по п. 34, представляющее диастереомерную смесь 2-амино-N-{1-(R)-(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R,S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамида.
39. Соединение по п. 38, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
40. Соединение по п. 38, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
41. Соединение по п. 34, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-{1-(R)-(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R,S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамида.
42. Соединение по п. 41, представляющее собой 2-aмино-N-{1-(R)-(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
43. Соединение по п. 41, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
44. Соединение по п. 34, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-{1-(R)-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R,S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамида.
45. Соединение по п. 44, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
46. Соединение по п. 44, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(2,4-дихлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
47. Соединение по п. 34, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-{1-(R)-(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R,S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамида.
48. Соединение по п. 47, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
49. Соединение по п. 47, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
50. Соединение по п. 34, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-{1-(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R,S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамида.
51. Соединение по п. 50, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
52. Соединение по п. 50, представляющее собой 2-амино-N-{1-(R)-(2,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(S)-пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил]этил}-2-метилпропионамид.
53. Соединение по п. 6, имеющее формулу:
,
рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этого соединения, где
R1 означает –СН2-фенил, R2 означает метил и R3 означает –СН2-О-СН2-фенил;
R1 означает –СН2-фенил, R2 означает этил и R3 означает –СН2-О-СН2-фенил;
R1 означает –СН2-фенил, R2 означает –СН2-СF3 и R3 означает –СН2-О-СН2-фенил;
R1 означает -СН2-4-фторфенил, R2 означает метил и R3 означает –СН2-О-СН2-фенил;
R1 означает –СН2-фенил, R2 означает трет-бутил и R3 означает –СН2-О-СН2-фенил
или
R1 означает –СН2-фенил, R2 означает метил и R3 означает –СН2-О-СН2-3,4-дифторфенил.
54. Соединение по п. 53, представляющее собой диастереомерную смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамида.
55. Соединение по п. 54, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(R)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид.
56. Соединение по п. 54, представляющее собой 2-амино-N-[2-(3а-(S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(3,4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил]-2-метилпропионамид.
57. Соединение по п. 25, где R1 представляет собой –СН2-фенил; R2 представляет собой водород или метил и R3 представляет собой –СН2-О-СН2-фенил.
58. Фармацевтическая композиция, используемая для усиления эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или животного, содержащая инертный носитель и эффективное количество соединения по п. 1.
59. Способ повышения уровней эндогенного гормона роста у человека или животного, который включает введение такому человеку или животному эффективного количества соединения по п. 1.
60. Способ по п. 59, где гормоном роста является IGF-1.
61. Способ лечения или профилактики заболеванийили состояний, ассоциированных с дефицитом гормона роста, включающий введение человеку или животному, нуждающемуся в таком лечении или профилактике, соединения по п. 1 в эффективном количестве, в свободном виде или в сочетании с добавками.
62. Способ по п. 61, где заболеванием является остеопороз.
63. Способ по п. 61, где заболевание или состояние представляет собой хроническую сердечную недостаточность, слабость, связанную со старением или ожирением.
64. Способ по п. 61, где заболеванием или состоянием является белковая катаболическая реакция после обширного оперативного вмешательства, кахексия и потеря белка, вызываемые хроническим заболеванием, раны и ожоги у больных или cостояние больного, подвергшегося обширному оперативному вмешательству.
65. Способ по п. 61, где заболеванием или состоянием является ослабление мышечной силы, подвижности, изменение толщины кожи, метаболический гомеостаз или почечный гомеостаз.
66. Способ по п. 62, где соединение по п. 1 вводят в сочетании с бисфосфонатным соединением.
67. Способ по п. 66, где бисфосфонатное соединение представляет собой алендронат.
68. Способ по п. 62, где соединение по п. 1 вводят в сочетании с эстрогеном или Премарином® и, необязательно, прогестероном.
69. Способ по п. 62, где соединение по п. 1 вводят в сочетании с кальцитонином.
70. Способ по п. 62, где соединение по п. 1 вводят в сочетании с агонистом или антагонистом эстрогена.
71. Способ по п. 70, где агонист или антагонист эстрогена представляет собой тамоксифен, дролоксифен, ралоксифен или идоксифен.
72. Способ по п. 63, где заболевание или состояние представляет собой хроническую сердечную недостаточность.
73. Способ по п. 63, где заболевание или состояние представляет собой слабость, связанную со старением.
74. Способ по п. 64, где заболевание или состояние требует ускорения выздоровления пациентов, подвергшихся обширному хирургическому вмешательству.
75. Способ по п. 64, где заболевание или состояние требует ускорения заживления костных переломов.
76. Способ по п. 64, где заболевание или состояние требует увеличения мышечной массы.
77. Способ по п. 66, где бисфосфонатное соединение представляет собой ибандронат.
78. Способ по п. 70, где агонист или антагонист эстрогена представляет собой
цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
(-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол;
цис-1-[6-пирролидиноэтокси-3-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин;
1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол или
1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
79. Способ по п. 61, где заболеванием или состоянием является замедленный рост детей с дефицитом гормона роста.
80. Способ по п. 61, где заболеванием или состоянием является нарушение сна.
81. Соединение формулы:
,
рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этого соединения и его фармацевтически приемлемые соли, где е равно 0 или 1;
n и w каждое равно 1;
R1 означает водород, (СН2)t-А1, где t равно 0, 1 или 2;
R2 означает водород, С1-С8алкил, где алкильная группа, определенная для R2, необязательно замещена СF3;
А1 в каждом случае означает фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы: сера и азот; или бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-2 гетероатома, представленного азотом;
А1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно в обоих кольцах, если А1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до двух заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Сl, Вr, ОСF3, С1-С6алкил, фенил.
82. Соединение по п. 81, где R1 означает водород, (СН2)t-А1, где А1, определенный для R1, необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы: F, Cl, мeтил и ОСF3.
83. Соединение по п. 82, где е = 0; R1 означает –СН2-пиридил, -СН2-тиазолил или –СН2-фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы: F и Cl; и R2 означает водород, С1-С4алкил, где С1-С4алкил необязательно замещен СF3.
84. Соединение по п. 83, где R1 представляет собой –СН2-фенил и R2 представляет собой метил или водород.
85. Соединение по п. 84, представляющее собой 3а-(R)энантиомер,
86. Соединение по п. 84, представляющее собой 3а-(S)энантиомер.
87. Соединение формулы:
, (III)
рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этого соединения,
где Z100 означает метил, ВОС, CBZ, СF3С(О)-, FMOC, TROC, тритил, тозил, СН3С(О)- или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро;
е равно 0 или 1;
n и w равны 1;
R1 означает водород, (СH2)t-А1, t равно 0, 1 или 2;
R2 означает водород, С1-С8алкил, где алкильная часть необязательно замещена СF3;
А1 в каждом случае означает независимо фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы: сера и азот; или бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-2 гетероатома, представленного азотом;
А1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно в обоих кольцах, если А1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до двух заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, Вr, ОСF3, С1-С6алкил, фенил,
при условии, когда R2 означает Н и R1 означает Н, тогда Z100 не является ВОС.
88. Соединение по п. 87, где Z100 означает ВОС, метил, бензил или CBZ; R1 означает водород, (СH2)t-А1, где А1, определенный для R1, необязательно замещен 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы: F, Cl и ОСF3; R2 означает водород, С1-С4алкил, где алкильная часть необязательно замещена СF3.
89. Соединение по п. 88, где Z100 означает ВОС; w = 1; е = 0; R1 означает –СН2-пиридил, -СН2-тиазолил или –СН2-фенил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из группы: F и Cl; и R2 означает водород, С1-С4алкил, где С1-С4алкил, определенный для R2, необязательно замещен СF3.
90. Соединение по п. 89, где R1 представляет собой –СН2-фенил, и R2 представляет собой метил или водород.
91. Соединение по п. 90, представляющее собой 3а-(R)энантиомер.
92. Соединение по п. 90, представляющее собой 3а-(S)энантиомер.
93. Соединение формулы:
, (IV)
рацемически-диастереомерные смеси и оптические изомеры этого соединения,
где Z200 означает трет-ВОС, CBZ, СF3С(О)-, FMOC, TROC, тритил, тозил или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро;
е равно 0 или 1;
n и w равны 1;
Y означает кислород;
R1 означает водород, (СН2)t-А1, t равно 0, 1 или 2;
А1 в каждом случае означает фенил или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, необязательно имеющее 1-2 гетероатома, независимо выбранных из группы: сера и азот; или бициклическую кольцевую систему, состоящую из полностью ненасыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-2 гетероатома, представленного азотом;
А1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно в обоих кольцах, если А1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до двух заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы: F, Cl, Br, OCF3, С1-С6алкил, фенил;
R2 означает водород, С1-С8алкил, где алкильные группы, определенные для R2, необязательно замещены СF3;
R3 означает -C1-C5aлкил-X1-C1-C5aлкил-A1, где X1 означает О, а значения А1 указаны выше;
R4 означает водород;
X4 означает водород;
R6 представляет:
,
где а и b равны 0;
X5 и X5a каждый независимо означает незамещенный С1-С4алкил;
Z1 означает связь;
R8 независимо означает водород.
94. Соединение по п. 93, где е = 0; R1 представляет собой -СН2-фенил; R2 представляет собой метил или водород; R3 представляет собой –СН2-О-СН2-фенил; R6 представляет собой -С(СН3)2-; Z200 представляет собой ВОС.
Текст
Данное изобретение относится к дипептидным соединениям, которые являются стимуляторами гормона роста и могут использоваться для лечения и профилактики остеопороза. Гормон роста (ГР), который выделяется гипофизом, стимулирует рост всех способных к росту тканей организма. Кроме того, известно, что гормон роста обладает следующими основными эффектами в отношении метаболического процесса в организме: Увеличивает скорость белкового синтеза по существу во всех клетках организма; Уменьшает скорость использования углеводов в клетках организма; Увеличивает мобилизацию свободных жирных кислот и использование жирных кислот в качестве источника энергии. Дефицит гормона роста приводит к разнообразным патологическим нарушениям. У детей она вызывает карликовость (нанизм). У взрослых последствия приобретенной недостаточности ГР включают глубокое уменьшение нежировой массы тела и сопутствующее увеличение общего жира тела, в частности, в туловищной части тела. Сниженные масса скелетных и сердечных мышц и мышечная сила приводят к значительному снижению способности переносить физическую нагрузку. Плотность костей также уменьшается. Было показано, что введение экзогенного гормона роста реверсирует многие из этих метаболических изменений. Дополнительные преимущества этой терапии включают снижение LDLхолестерина и улучшение психологического состояния. В случаях, когда желательны повышенные уровни гормона роста, эта проблема, как правило, решалась с помощью экзогенного гормона роста или введением средства, стимулирующего образование и/или высвобождение гормона роста. В любом случае пептидильная природа такого соединения требовала, чтобы оно вводилось инъекцией. Первоначально гормон роста получали экстракцией гипофизов трупов. Это приводило к получению дорогостоящего продукта и заключало в себе опасность, что заболевание, связанное с источником гипофиза, могло быть перенесено реципиенту гормона роста (например, болезни Крейтцфельда-Якоба). Недавно стал доступен рекомбинантный гормон роста, который, хотя и не несет уже какой-либо опасности передачи заболевания, все еще является очень дорогим продуктом и должен вводиться путем инъекции или в виде назального спрея. Большинство случаев недостаточности ГР обусловлены дефектами в высвобождении ГР, а не первичными дефектами в синтезе ГР в гипофизе. Следовательно, альтернативной стратегией нормализации уровней ГР в сыворотке является стимуляция его высвобождения из соматотрофных клеток. Увеличение секреции ГР может быть достигнуто стимуляцией или ин-гибированием различных нейротрансмиттерных систем в мозгу и гипоталамусе. В результате при разработке синтетических высвобождающих гормон роста агентов для стимуляции секреции ГР гипофиза и могли Оы быть достигнуты некоторые преимущества относительно дорогостоящей и неудобной ГР-заместительной терапией. Действуя по физиологическим регуляторным путям, наиболее желательные агенты могли бы стимулировать пульсирующую секрецию ГР, и избыточные уровни ГР, связанные с нежелательными побочными эффектами введения экзогенного ГР, могли бы быть исключены благодаря ин-тактным петлям отрицательной обратной связи. Физиологические и фармакологические стимуляторы секреции ГР включают аргинин, L-3,4дигидроксифенилаланин (L-ДОПА), глюкагон, вазопрессин, а индуцированная инсулином гипогликемия, а также такие активности, как сон и физическая нагрузка, опосредованно вызывают высвобождение гормона роста из гипофиза, воздействуя некоторым образом на гипоталамус, возможно, либо путем уменьшения секреции сома-тостатина, либо путем увеличения секреции известного фактора, высвобождающего гормон роста (growth hormone releasing factor-GHRF), или неизвестного эндогенного гормона, высвобождающего гормон роста, либо всеми этими путями. Были разработаны другие соединения, которые стимулируют высвобождение эндогенного гормона роста, такие как аналогичные пептидильные соединения, родственные ФГР, или пептиды U.S. Patent 4411890. Эти пептиды, хотя и значительно меньшие по размеру, чем гормоны роста, все еще чувствительны к различным протеазам. Как и в случае большинства пепетидов, их потенциал пероральной доступности является низким. В WO 94/13696 описаны некоторые спиропиперидины и гомологи, которые усиливают высвобождение гормона роста. Предпочтительные соединения имеют общую структуру, показанную ниже. В W0 94/11012 описаны некоторые дипептиды, которые усиливают высвобождение гормона роста. Эти дипептиды имеют общую структуру где L представляет собой В WO 94/11012 и WO 94/13696 сообщались соединения, применимые в лечении остеопороза в сочетании с паратирео-идным гормоном или бисфосфонатом. Сущность изобретения Данное изобретение относится к соединениям формулы рацемическим-диастереомерным смесям и оптическим изомерам этих соединений и их фармацевтически приемлемым солям и пролекарствам, где е равно 0 или 1; n и w, каждый независимо, равны 0, 1 или 2, при условии, что w и n не могут быть оба одновременно равны 0; Y обозначает кислород или серу; R1 обозначает водород, -CN, -(СН2)qN(X6)С(О)Χ6, -(CH2)qN(X6)C(O) -(CH2)t-A1,-(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, (CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (СН2)t-А1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (X6),-(CH2)qC(O)N(X6) (X6), (CH2)qC(O)N(X6) (СН2)t-А1, -(CH2)qC(O)OX6, -(CH2)qC(О)О(CH2)t-A1,-(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O) (СН2)t-А1, -(CH2)qOC(O)N(X6) (CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6) (X6), (CH2)qC(O)X6,-(CH2)qC(O) (CH2)t-A1 (CH2)qN(X6)С(О)OX6, (CH2)qN(X6)SO2N(X6) (X6), -(CH2)qS(O)m X6, -(CH2)qS(O) B (CH2)t-A1, -(С1-С10) алкил, - (CH2)tA1, - (CH2)q-(C3-C7) циклоалкил, (СН2)t-А1-(С1-С6)алкил, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 или -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7) циклоалкил; где группы алкил и циклоалкил в определении R1 необязательно замещены (С1-С4) алкилом, гидроксилом, (C1-С4)алкокси, карбоксилом, -CONH2, -S(О)m(С1-С6)алкилом, СO2 (С1-С4) -алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора; Y1 обозначает О, S(O)m , -С(О)NX6-, -CH=CH-, -С=С -, -N(X6)C(O)-,-C(O)NX6-,-C(O)O-, -OC(O)N(X6)- или OС(O)-; q равно 0, 1, 2, 3 или 4; t равно 0, 1, 2 или 3; указанные группы (CH2)q и (CH2)t, каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (С1С4)алкокси, карбоксилом, -CONH2, -S(O)m(С1-С6) алкилом, -СO2 (С1-С4) -алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5илом или 1, 2, или 3 атомами фтора или 1 или 2 (С1-С4)алкилами; R2 обозначает (С1-С8) алкил, - (С0-С3) алкил- (С3-С8) циклоалкил, - (C1-C4) алкил-А1 или А1; где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R необязательно замещены гидроксилом, -С(О)ОХ6, C(O)N(X6)(X6), -N(X6)(X6), -S(O)m (C1-С6)алкилом, -C(O)AS -С(О)Х6), CF3, CN или 1, 2 или тремя атомами галогена; R3 обозначает . А1, (С1-С10) алкил, - (С1-С6) алкил-А1, -(С1-С6)алкил-(С3-С7)циклоалкил, - (С1-С5) алкил-Х1-( С1-С5) алкил, -( С1-С5)алкил-Х1- (С0-С5) алкил-А1 или - (С1-С5) –X1- (С1-С5) алкил-(С3-С7) циклоалкил; где алкильные группы в определении R3 необязательно замещены -S (О)m(С1-С6)алкилом, -С(О)ОХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или 1, 2 или 3 ОХ3; X1 обозначает О, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -С(O)O-, -СХ2=СХ2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)или -С=С-; R4 обозначает водород, (С1-С6) алкил или (С3-С7) циклоалкил или R4, взятый вместе с R3 и атомом углерода, с которым они соединены, образует (С5-С7)циклоалкил, (C5-С7)циклоалкенил, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или обозначает бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; X4 обозначает водород или (С1-С6)-алкил или X4, взятый вместе с R4 и атомом азота, с которым X4 соединен, и атомом углерода, с которым R4 соединен, образует 5-7-членное кольцо; R6 обозначает связь или представляет собой где а и b независимо- равно 0, 1, 2 или 3; X5 и Х5а, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, трифторметил, А1 и необязательно замещенный (С1-С6)алкил; необязательно замещенный (С1-С6)алкил в определении X5 и Х5а необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей A1, OX2, -S(O)m (С1-С6) алкил, -С(О)ОХ2, (С3-С7)циклоалкил, -N(X2)(X2) и С(О)N(X2)(X2) ; или углерод, несущий X5 или Х5а, образует один или два алкиленовых мостика с атомом азота, несущим R7 и R8, причем каждый алкиленовый мостик содержит 1-5 атомов углерода, при условии, что, когда образуется один алкиленовый мостик, X5 или Х5а, но не оба, могут быть на атоме углерода и R7 или R8, но не оба, могут быть на атоме азота, и, кроме того, при условии, что, когда образуются два алкиленовых мостика, X5 и Х5а не могут быть на атоме углерода и R7 и R8 не могут быть на атоме азота; или X5, взятый вместе с Х5а и атомом углерода, с которым они соединены, образует частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7-членное кольцо или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из группы, включающей кислород, серу и азот; или X5, взятый вместе с Х5а и атомом углерода, с которым они соединены, образует бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; Z1 обозначает связь, O или N-X2, при условии, что, когда а и b оба обозначают О, Z1 не является N-X2 или 7 0; R и R3 независимо обозначают водород или необязательно замещенный (С1-С6) алкил; где необязательно замещенный (С1-С6)алкил в определении R7 и R8 необязательно независимо замещен 1 А , -С(О)О-(С1-С6)алкилом, -S(O)m (С1-С6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 -O-С(O)(С1С10)алкилом или 1-3 (С1-С6)алкокси; или R7 и R8, взятые имеете, могут образовать - (СН2)r-L-(CH2)r-; где L обозначает С(Х2)(Х2), S(O)m или N(X2); А1 в каждом случае обозначает независимо (С5С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; А1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -C(O)N(X6)(Х6), -С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкил, нитро, циано, бензил, -S(О)m(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(X6), -SO2N(X6) (Χ6) , -Ν(Χ6)SО2-фенил, -N(X6)SO2X6, CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси; где X11 обозначает водород или необязательно замещенный (С1-С6) алкил; необязательно замещенный (С1-С6)алкил, определенный для X12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (С1-С6) алкоксикарбонилом, -S(О)m(С1-С6) алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С1-С10)алканоилокси или 1-3 (С1-С6)алкокси; X12 обозначает водород, (Ci-Ce)алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что, когда X12 не является водородом, X12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Сl, F, CH3, OCH3, OCF3 и CF3; или X11 и X12, взятые вместе, образуют (СН2)r-L-(CH2)г; L1 обозначает С(Х2)(Х2), O, S(O)m или N(X2);г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3; X2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6) алкил или необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6) алкил и необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил в определении X2 необязательно независимо замещены S (О)m(С1-С6)алкилом, -С(О)ОХ3, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ3; X3 для каждого случая обозначает независимо водород или (С1-С6)алкил; X6 обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6) алкил, (С2-С6) галогенированный алкил, необязательно замещенный (С3-С7) циклоалкил, (С3-С7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6) алкил и необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил в определении X6 необязательно независимо замещены 1-2 (С1-С4) алкилом, гидроксилом, (С1-С4) алкокси, карбоксилом, CONH2, -S(О)m(С1-С6) алкилом, карбоксилат-(C1-С4)алкиловым эфиром или 1Н-тетразол-5-илом; или, когда на одном атоме имеются две группы X6 и оба X6 являются независимо (С1-С6) -алкилом, две (С1-С6) -алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX7; X7 обозначает водород или (С1-С6)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2; при условии, что X6 и X12 не могут быть водородом, когда они соединены с С(O) или SO2 в форме С(О)Х6, С(О)Х12, SO2X6 или SO2X12; и когда R6 обозначает связь, L обозначает N(X2), и каждыйг в определении - (СР2)r-L-(CH2)r равно, независимо, 2 или 3. Предпочтительная группа соединений, обозначенная как "Группа А", содержит соединения формулы I, показанной выше, в которой X4 обозначает водород; R4 обозначает водород или метил; R7 обозначает водород или (С1-С6) -алкил; R8 обозначает водород или (С1-С6) -алкил, необязательно замещенный одной или двумя гидроксильными группами; R6 обозначает где Z1 обозначает связь и а равно 0 или 1; X5 и Х5а, каждый независимо, обозначают водород, трифторметил, фенил, необязательно замещенный (С1-С6)-алкилом; где необязательно замещенный (С1-С6) -алкил необязательно замещен ОХ2, имидазолилом, фенилом, индолилом, п-гидроксифенилом, (С5-С7)циклоалкилом, -S(O)m(С1-С6) -алкилом, -N(X2) (X2) или С(О)N(X2) (X2) ; или X5 и R5, взятые вместе, образуют (С1-С5) алкиленовый мостик, а другие заместители, не определенные для соединений "Группы А", имеют значения, определенные для формулы (I) выше. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы А" соединений, обозначенная как "Группа В", содержит соединения "Группы А", имеющие формулу I, показанную выше, в которой b равно 0; и X5 и Х5а обозначают, каждый независимо, водород, (С1-С3) алкил или гидрокси (С1-С3) алкил; R3 выбран из группы, включающей і-индолил-СН2-, 2-индолил-СН2-, 3-индолил-СН2-, 1-нафтил-СН2-, 2-нафтил-СН2-, 1бензимидазолил-СН2-, 2-бензимидазолил-СН2-, фенил- (С1-С4)-алкил-, 2-пиридил-( С1-С4)-алкил-, 3-лиридил-( С1-С4)-алкил-, 4-лиридил- (С1-С4) -алкил-, фенил-СН2-3-СН2-, тиенил- (C1-C4) -алкил-, фенил-(С0-С3)-алкил-ОСН2-, фенил-СН2-О-фенил-СН2-и 3-бензотиенил-СН2-; где арильная часть (части) групп, определенных для R3, необязательно замещены одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей метилендиокси, F, Сд, СН3, ОСН3, OCF3, OCF2H и CF3. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы В" соединений, обозначенная как "Группа С", содержит соединения "Группы В", имеющие формулу I, показанную выше, в которой R4 обозначает водород; а равно 0; n равно 1 или 2; w равно 0 или 1/ X5 и Х5а, каждый независимо, обозначают водород, метил или гидроксиметил, при условии, что, когда X5 обозначает водород, Х5а не является водородом; R7 и R3, каждый, обозначают водород; и R3 обозначает фенил-СН2-О-СН2-, фенил-СН2-3-СН2-, 1-нафтил-СН2-, 2-нафтил-СН2-, фенил-(СН2)3- или 3-индолил-СН2-; где арильная часть групп, определенных для R3, необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель необязательно выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, ОСН3, OCF2H, OCF3 и CF3. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы С" соединений, обозначенная как "Группа D", содержит соединения "Группы С", имеющие формулу I, показанную выше, в которой R1 обозначает (СН2)t-A1, -(CH2)q-(C3-С7)циклоалкил или (С1-С10)-алкил; где А1 в определении R1 необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей фтор, хлор, метил, ОСН3, OCF2H, OCF3 и CF3; циклоалкильные и алкильные группы в определении R1 необязательно замещены (С1-С4)алкилом, гидроксилом, (С1-С4)-алкокси, карбоксилом, CONH2, -S(O)m(C1-C4) алкилом, -CO2(C1-С4)алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора; Υ обозначает O; R2 обозначает водород, - (С0-С3) -алкил-(С3-С8) циклоалкил, фенил или (С1-С8) алкил, где (С1-С8) алкил необязательно замещен гидроксилом, -CF3 или 1-3 атомами галогена. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "F группа", содержит соединения Группы D, в которых w равно 0 и n равно 1. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "Группа Е", содержит соединения Группы D, имеющие формулу I, показанную выше, в которой е равно 0; η и w, каждый, равен 1; R1 обозначает (CHt-A1; А1 в определении R1 обозначает фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H; t равно 0, 1 или 2; и R3 обозначает фенил-СН2-О-СН2-, фенил-(СН2) 3- или 3-индолил-СН2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы F" соединений, обозначенная как "Группа G", содержит соединения "Группы F", имеющие формулу I, показанную выше, в которой X5 и Х5а, каждый, обозначают метил; R1 обозначает -СН2-фенил, -СН2-4-фторфенил, -СН2-пиридил или -СН2-тиазолил и R2 обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или -CH2CF3. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа G1", содержит соединения Группы G, имеющие формулу рацемические-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, в которых R1 обозначает -СН2-фенил, R2 обозначает метил и R3 обозначает - (СН2)3-фенил; R1 обозначает -СН2фенил, R2 обозначает метил и R3 обозначает 3-индолил-СН2-; R1 обозначает -СН2-фенил, R2 обозначает этил и R3 обозначает 3-индолил-СН2-; R1 обозначает -СН2-4-фторфенил, R2 обозначает метил и R3 обозначает 3-индолил-СН2-; R1 обозначает -СН2-фенил, R2 обозначает метил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-фенил; R1 обозначает -СН2-фенил, R2 обозначает этил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-фенил; R1 обозначает -СН2-фенил, R2 обозначает -CH2-CF3 и R3 обозначает -СН2-О-СН2-фенил; R1 обозначает -СН2-4-фторфенил, R2 обозначает метил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-фенил; R1 обозначает -СН2-фенил, R2 обозначает трет-бутил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-фенил; или R1 обозначает -СН2-фенил, R2 обозначает метил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-3, 4-дифторфенил. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(3, 4-дифторбензилоксиметил)-2-оксоэтил]-2метилпропионамида предпочтительна среди Группы G1 соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диа-стереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа Н", содержит соединения "Группы G", имеющие формулу I, показанную выше, в которых R1 обозначает -СН2фенил и R3 обозначает фенил-(СН2)3-· Диастереомерная смесь 2-амино-Ν[1-(3а-(R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3, 3а, 4, 6, 7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-карбонил)-4-фенил-(R)-бутил]-изобутирамида предпочтительна среди "Группы Н" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа I", содержит соединения "Группы G", в которых R1 обозначает -СН2-фенил или -СН2-4-фторфенил и R3 обозначает 3-индолил-СН2-. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2, 3, 3а, 4, 6, 7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(1Нгиндол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а- (S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3, 3а, 4, 6, 7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-(1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-(4-фторбензил-2-метил-3-оксо-2, 3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4, 3-е]пиридин-5-ил)-1-(R)-(1Н-индол-3-илметил)-2-оксоэтил]-изобутирамида предпочтительна среди "Группы I" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы G" соединений, обозначенная как "Группа J", содержит соединения "Группы G", в которых R1 обозначает -СН2-фенил или -СН2-4-фторфенил и R3 обозначает фенил-СН2-О-СН2Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-метил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида предпочтительна среди "Группы J" соединений и отделенный изомер 3a-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S) и соль L-винной кислоты 3а-(R)-изомера является предпочтительной солью. Диастереомерная смесь 2-aмино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-этил-3-оксо-2,3, 3а, 4, 6, 7гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-3-оксо-2-(2,2,2-трифторэтил) -2, 3, 3а,4,6,7гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными и изомер 3a-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3а-(S). Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1-(3а-(R)-бензилоксиметил-2-[3а-(R, S)-(4-фторбензил)-2-метил-3оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил)-2-оксоэтил}-изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-2-трет-Оутил-3-оксо-2, 3, 3а, 4,6,7гексагидропиразоло [4,3-с]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы D" соединений, обозначенная как "Группа К", содержит соединения "Группы D", в которых е равно 1; η равно 1; w равно 1; R1 обозначает (CH2)t-A1; где А1 в определении R1 обозначает фенил, тиенил, тиазо-лил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H; t равно 0, 1 или 2; и R3 обозначает фенил-СН2-О-СН2-, фенил-(СН2)3 или 3-индолил-СН2-, гдеарильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, Ome, CF3, OCF3 или OCF2H. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы К" соединений, обозначенная как "Группа L", содержит соединения "Группы К", в которых X5 и Х5а, каждый, обозначают метил; R1 обозначает -СН2-фенил, СН2-4-фторфенил, -СН2-пиридил или -СН2-тиазолил и R2 обозначает водород, метил, этил, трет-бутил или CH2CF3. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы L", обозначенная как "Группа L1", содержит соединения "Группы L", в которых R1 обозначает –СН2-фенил; R2 обозначает водород или метил и R3 обозначает –СН2-О-СН2-фенил. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[2-(3а-(R,S)-бензил-3-оксо-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло [4,3c]пиридин-5-ил)-1-(R)-бензилоксиметил-2-оксоэтил]-изобутирамида также предпочтительна среди "Группы J" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными и~изомер 3a-(R) предпочтителен в сравнении с изомером 3a-(S). Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы А" соединений, обозначенная как "Группа М", содержит соединения "Группы А", имеющие формулу I, показанную выше, где b обозначает 0; X5 и Х5а, каждый независимо, обозначает водород, (С1-С3)алкил или гидрокси(С1-С3) ал кил; R3 выбран из группы, включающей 1-индолил-СН2-, 2-индолил-СН2-, 3-индолил-СН2-, 1-нафтил-СН2-, 2нафтил-СН2-, 1-бензимидазолил-СН2-, 2-бензимидазолил-СН2-, фенил-(С1-С4)-алкил-, 2-пиридил-(C1-C4)алкил-, 3-пиридил-(С1-С4)-алкил-, 4-пиридил- (С1-С4) -алкил-, фенил-СН2-3-СН2-, тиенил- (С1-С4) -алкил-, фенил- (С0-С3) алкил-О-СН2-, фенил-СН2-О-фенил-СН2-, 3-бензотиенил-СН2-, тиенил-СН2-О-СН2-, тиазолилСН2-O-СН2-, пиридил-СН2-О-СН2-, пиримидил-СН2-О-СН2- и фенил-СН2-О-СН2-; где арильная часть (части) групп, определенных для R3, необязательно замещены одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей метилендиокси, F, Сl, СН3, ОСН3, OCF3, OCF2H и CF3. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М", обозначенная как "Группа М1", содержит соединения "Группы М", в которых R4 обозначает водород; а равно 0; n равно 1; w равно 1; е равно O; X5 и Х5а, каждый независимо, обозначают водород, метил или гидроксиметил, при условии, что, когда X5 обозначает водород, Х5а не является водородом; R7 и R8, каждый, обозначают водород; Υ обозначает кислород; R2 обозначает водород, метил, этил, пропил, изопропил, трет-бутил, -CH2CF3, CF3 или –СН2циклопропил; R1 обозначает OΗ2-Α1; где А1 в определении R1 представляет собой фенил, тиенил, тиазолил, пиридил или пиримидил, который необязательно замещен одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H; и R3 обозначает фенил-СН2-О-СН2-, фенил-(СН2)3-, 3-индолил-СН2-, тиенил-СН2О-СН2-, тиазолил-СН2-O-СН2-, пиридил-СН2-ОСН2-, пи-римидил-СН2-О-СН2- или фенил-СН2-О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена однимтремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H. Группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М1", обозначенная как "Группа N", содержит соединения "Группы М1", имеющие формулу I, показанную выше, где X5 и Х5а, каждый, обозначают метил; R2 обозначает метил, этил или -СН2СF3; А1 обозначает фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H; и R3 обозначает фенил-СН2-О-СН2-, фенил-(СН2)3- или тиенилтСН2О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H. Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М1", обозначенная как "Группа N", содержит соединения "ГруппN-М1", имеющие формулу I, показанную выше, где X5 и Х5а, каждый, обозначают метил; R2 обозначает метил, этил или -CH2CF3; А1 обозначает 2-пиридил или 3-пиридил, необязательно замещенные одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H; R3 обозначает фенил-СН2-О-СН2-, фенил-(СН2)3- или тиенил-СН2О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H. Другая группа соединений, которая предпочтительна среди "Группы М1", обозначенная как "Группа Р", содержит соединения "Группы М1", имеющие формулу I, показанную выше, где X5 и Х5а, каждый, обозначают метил; R2 обозначает метил, этил или -CH2CF3; А1 обозначает фенил, необязательно замещенный однимтремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H; R3 обозначает 2-пиридил-СН2-O-СН2-или 3-пиридил-СН2-О-СН2-, где арильная часть необязательно замещена одним-тремя заместителями, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF2H. Группа соединений, которая является предпочтительной среди Группы О соединений, обозначенная как "Группа Q", содержит соединения "Группы О", имеющие формулу рацемические-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, где R2 обозначает метил; А1 обозначает 2-пиридил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-фенил; R2 обозначает CH2CF3; А1 обозначает 2-пиридил и R3 обозначает -СН2-O-СН2-3-хлорфенил; R2 обозначает CH2CF3; А1 обозначает 2-пиридил и R3 обозначает -СН2-O-СН2-4-хлорфенил; R2 обозначает CH2CF3; А1 обозначает 2-пиридил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-2, 4-дихлорфенил; R2 обозначает CH2CF3; А1 обозначает 2-пиридил и R3 обозначает –СН2-О-СН2-3-хлортиофен; или R2 обозначает CH2CF3; А1 обозначает 2-пиридил и R3 обозначает -СН2-О-СН2-2,4-дифторфенил. Диастереомерная смесь 2-амино-N-[1-(R)-бензилоксиметил-2-(2-метил-3-оксо- (3а- (R,S)-пиридин-2илметил-2,3,3а,4,6, 7-гексагидропи-разоло[4,3-c]пиридинбил) -2-оксоэтил]-2-метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3а-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1-(R)-(3-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-(3а-(R,S)-пиридин-2илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4, 3-е] пиридин-5-ил]этил}-2метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1-(R)-(4-хлорбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R,S)-пиридин-2илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4, 3-е]пиридин-5-ил]-этил}-2метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1-(R)-(2,4-дихлорбензилокси-метил)-2-оксо-2-[3-оксо-3a-(R,S)пиридин-2-илмэтил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,За,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]-этил}-2метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1-(R)-(4-хлортиофен-2-илметоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а-(R,S)пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]-2-этил}-2метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомер-ной смеси являются предпочтительными. Диастереомерная смесь 2-амино-N-{1-(R)-(2, 4-дифторбензилоксиметил)-2-оксо-2-[3-оксо-3а- (R,S)пиридин-2-илметил-2-(2,2,2-трифторэтил)-2,3,3а,4,6,7-гексагидропиразоло[4,3-c]пиридин-5-ил]-этил}-2метилпропионамида предпочтительна среди "Группы Q" соединений и разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомер-ной смеси являются предпочтительными. Группа соединений, содержащая промежуточные продукты, применимые в синтезе соединений формулы (I), имеет формулу рацемические-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений и их фармацевтически приемлемые соли, где е равно 0 или 1; n и w, каждый независимо, равно 0, 1 или 2, при условии, что w и η не могут быть оба одновременно равны 0; R1 обозначает водород, -CN, - (СН2)qN (X6)С(O)Х6, -(CH2)qN(X6)C(O) (СН2)t-А1, -(СН2)qN(X6)SO2(CH2)t-A, (CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O)N(X6) (X6), (CH2)qC(O)N(X6) (CH2)t-A1, - (CH2)qC(O) OX6, - (CH2)qC(O)O(CH2)t-A, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O) (CH2)t- A1, -(CH2)qOC(O)N(X6) (CH2)t-A1, - (CH2)qOC(Ο)Ν(Χ6)(Χ6), (CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(СН2)t-А1, (CH2)qN(X6)С(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)m X6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, - (С1-С10)алкил, -(CH2)t-A1, - (CH2)q-(C3-C7) циклоалкил, (СН2)q-Y1-( С1-С6)алкил, - (CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 или - (СН2)q-Y1-(СН2)t-(C3-C7) циклоалкил; где группы алкил и циклоалкил в определении R1 необязательно замещены (С1-С4) алкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, карбоксилом, CONH2, -S(O)m(С1-С6)алкилом, СО2 (С1-С4)-алкилом, 1Н-тетразол-5-илом или 1, 2, или 3 атомами фтора; Υ1 обозначает O, S(O)m , -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -OC(O)NX6-, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- или OC(O)-; q равно 0, 1, 2, 3 или 4; t равно 0, 1, 2 или 3; группы -(CH2)q и (CH2)t, каждая, могут быть необязательно замещены 1-3 атомами фтора, 1 или 2 (С1-С4)алкилом, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, карбоксилом, -CONH2, -S(O)m(С1-С6 )алкилом, -СO2(C1-C4)-алкиловым эфиром или 1Н-тетразол-5-илом; R2 обозначает (C1-C8) алкил, - (С0-С3) алкил-(С3-С8) циклоалкил, - (С1-С4) алкил-А1 или А1; где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R необязательно замещены гидроксилом, -С(О)ОХ6, C(O)N(X6) (Χ6), -Ν(Χ6)(Χ6), -5(O)m(С1-С6)алкилом, -С(О)А, -С(О)Х6), CF3, CN или 1-3 атомами галогена, А1 в каждом случае обозначает независимо (C5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; А1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если 1 А является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -С(O)N(X6) (X6) , С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкил, нитро, циано, бензил, -S(О)m (С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ил, фенил, фенок-си, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(Χ6), -SO2N(X6)(X6), N(Х6)SО2-фенил, N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси; где X11 обозначает водород или необязательно замещенный (С1-С6) алкил; необязательно замещенный (С1-С6)алкил, определенный для X12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (С1-С6) алкоксикарбонилом, -S(О)m(С1-С6) алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С1С10)алканоилокси или 1-3 (С1-С6)алкокси; X12 обозначает водород, (С1-С6)алкил, фенил, тиазолил, ими-дазолил, фурил или тиенил, при условии, что, когда X12 не является водородом, X12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Cl, F, СН3, ОСН3, OCF3 и CF3; или X11 и X12, взятые вместе, образуют - (СН2)r-L-(СН2)г; L1 обозначает С(Х2)(Х2), О, S(O)m или N(X2); r для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3; X2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6)алкил или необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6)алкил и необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил в определении X2 необязательно независимо замещены S(О)m(С1-С6)алкилом, -С(О)ОХ3, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ3; X3 для каждого случая обозначает независимо водород или (С1-С6) алкил; Xs для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6) алкил, (С2С6)галогенированный алкил, необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6)алкил и необязательно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении X6 необязательно независимо замещены, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, карбоксилом, CONH2, -S(О)m (С1-С6) алкилом, СO2- (С1-С4) алкилом, 1Н-тетразол-5-илом или 1-2 (С1-С4) алкилами ; или когда на одном атоме имеются две группы X6 и оба X6 являются независимо (С1-С6) -алкилом, две (С1-С6) -алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX7; X7 обозначает водород или (С1-С6)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2; при условии, что Х6 и X12 не могут быть водородом, когда они соединены с С(O) или SO2 в форме С(О)Х6, С(О)Х12, SO2X6 или SO2X12; и когда R6 является водородом, R1 не является -СН=СН-фенилом. Группа промежуточных соединений, предпочтительных среди предыдущей группы формулы (II), обозначенная как "Группа АА", содержит соединения, в которых w равно 0 или 1; n равно 1; R1 обозначает водород, -(СН2)q-(С3-С7) циклоалкил, (СН2)q-А1 или (С1-С10) алкил, где (С1-С10) алкильная и (С3-С7) циклоалкильные группы замещены 1-3 атомами фтора и А1 в определении R1 необязательно замещен одним тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Cl, Me, метокси, CF3, OCF3 и OCF2H; R2 обозначает водород, (C1-C8) алкил, (С0-С3) алкил-(С3-С7)циклоалкил, фенил или (С1С3)алкилфенил, где алкильная и фенильная группы необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, CF3, ОН и метокси. Группа соединений, предпочтительных среди "Группы АА" соединений, обозначенная как "Группв ВВ", содержит соединения Группы АА, в которых w равно 1; е равно 0; R1 обозначает -СН2-пиридил, -СН2-тиазолил или -СН2-фенил, необя-. зательно замещенный одним-тремя заместителями, независмо выбранными из группы, состотящей из фтора и хлора; и R2 обозначает водород, (С1-С4)алкил или фенил, где (C1С4)алкильные или фенильные группы в определении R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, гидрокси или метокси. Соединения, которые предпочтительны среди "Группы ВВ" соединений, представляют собой диастереомерную смесь соединения, в котором R1 обозначает -СН2-фенил и R2 обозначает метил или водород; и предпочтительными являются разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси. Другая группа промежуточных соединений, применимых в синтезе соединений формулы (I), имеет формулу и содержит также рацемические-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, где Z100 обозначает метил, ВОС, CBZ, CF3C(O)-, FMOC, TROC, тритил, тозил, СН3С(О)- или необязательно замещенный бензил, необязательно замещенный метокси, диметокси или нитро; е равно 0 или 1; η и w, каждый равен ,независимо, 0, 1 или 2, при уеловий, что w и n оба одновременно не могут быть равны 0; R1 обозначает водород, -CN, -(СН2)qN(X6)С(О)X6, -(CH2)qN(X6)C(O)(CH2)t-A1, -(СН2)qN(X6)SO2(CH2)tA1, (CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (CH2)t-A, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (X6), -(CH2)qC(O)N(X6) (Χ6), (CH2)qC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qC(O)OX6, (CH2)qC(O)О(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, (CH2)qOC(O)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)Ν(Χ6)(Χ6), (CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, (CH2)qN(X6)C(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)m X6, -(CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, -( С1-С10) алкил, -(CH2)tA1, - (CH2)q-(C3-C7) циклоалкил, (CH2)q-Y1-( С1-С6) алкил, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 или -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7) циклоалкил; где группы алкил и цикл-оалкил в определении R1 необязательно замещены (C1-C4) алкилом, гидроксилом, (C1-С4)алкокси, карбоксилом, CONH2, -S(О)m(С1-С6) алкилом, СO2(C1-C4)-алкилом, 1Н-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора; Y1 обозначает O, S(O)m, -C(O)NX6-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- или OС(O)-; q равно 0, 1, 2, 3 или 4; t равно 0, 1, 2 или 3; группы -(CH2)q и (CH2)t, каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (C1-C4)алкокси, карбоксилом, -CONH2, -S (O)m(С1-С6) алкилом, -СO2 (С1-С4) -алкилом, 1Н-тетразол-5-илом, 1-3 атомами фтора или 1 или 2 (С1-С4) алкилами; R2 обозначает водород, (С1-С8) алкил, - (С0-С3) алкил-(С3-C8)циклоалкил, - (C1C4)алкил-А1 или А1; где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R2 необязательно замещены гидроксилом, -С(О)ОХ6, C(O)N(X6)(X6) , -Ν(Χ6)(Χ6), -S(O)m(С1-С6)алкилом, -C(O)A1, -C(O)X6, CF3, CN или 1-3 атомами галогена; А1 в каждом случае обозначает независимо (С5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; А1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если А1 является бициклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, OCF3, OCF2H, CF3, СН3, ОСН3, -OХ6, -C(O)N(X6)(X6), С(О)ОХ6, оксо, (С1-С6)алкил, нитро, циано, бензил, -S(О)m(С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ил, фенил, фенокси, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X6)(X6), -N(X6)C(O)(Χ6), -SO2N(X6) (Χ6), -Ν(X6)SО2-фенил, N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6OSNX11X12, -NX6C(O)X12, имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси; где X11 обозначает водород или необязательно замещенный (С1-С6) алкил; необязательно замещенный (С1-С6)алкил, определенный для X12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом, -S(О)m (С1-С6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С1С10)алканоилокси или 1-3 (С1-С6)алкокси; X12 обозначает водород, (С1-С6)алкил, фенил, тиазолил, ими-дазолил, фурил или тиенил, при условии, что, когда X12 не является водородом, X12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей С1, F, СН3, ОСН3, OCF3 и CF3; или X11 и X12, взятые вместе, образуют - (СН2)r-L1-(CH2)r; L1 обозначает С(Х2)(Х2), О, S(O)m или N(X2); г для каждого случая независимо равно 1, 2 или 3; X2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6)алкил или необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6) алкил и необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил в определении X2 необязательно независимо замещены S(О)m(С1-С6)алкилом, -С(О)ОХ3, 1-5 атомами галоге-. на или 1-3 ОХ3; X3 для каждого случая обозначает независимо водород или (С1-С6) алкил; X6 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6)алкил, (С2С6)галогенированный алкил, необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6)алкил и необязательно замещенный (С3-С7) циклоалкил в определении X6 необязательно независимо замещены, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, карбоксилом, CONH2, -S(О)m(С1-С6) алкилом, СO2-(С1-С4) алкилом, 1Н-тетразол-5-илом или 1-2 (С1-С4) алкилами ; или, когда на одном атоме имейтся две группы X6 и оба X6 являются независимо (С1-С6) -алкилом, две (С1-С6) -алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы X6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX7; X7 обозначает водород или (С1-С6) -алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2; при условии, что X6 и X12 не могут быть водородом, когда они соединены с С(O) или SO2 в форме С(О)Х6, С(О)Х12, SO2X6 или SO2X12; и когда R6 является водородом, R1 не является -СН=СН-фенилом; когда R2 является Η и R1 является -CH2-CH=CH-Ph, Ζ100 не является ВОС; когда R2 является Η и R1 является , Ζ100 не является ВОС; когда R2 является Η и R1 является -СН2С(СН3)=СН2, Ζ100 не является ВОС; и когда R2 является фенилом и R1 являемся -СН3, Ζ100 не является СН3С(О)-. Группа соединений, предпочтительных среди предыдущей группы соединений формулы (III), обозначенная как "Группа СС", содержит соединения, в которых w равно 0 или 1; n равно 1; Ζ100 обозначает ВОС, метил, бензил или CBZ; R1 обозначает водород, - (СН2)q-(C3-C7) -циклоалкил, (СН2)t1 А или (С1-С10) -алкил, где (С1-С10) -алкильные и (С3-С7)-циклоалкильные группы необязательно замещены 1-3 атомами фтора и А1 в определении R1 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, Сl, Me, OMe, CF3, OCF3 и OCF3; R2 обозначает водород, (C1-C8) алкил, - (С0-С3) алкил- (С3-C8)циклоалкил, фенил или - (С1-С3)алкилфенил, где алкильные и фенильные группы необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей F, CF3, ОН и ОМе. Группа соединений, предпочтительных среди "Группы СС" соединений, обозначенная как "Группа DD", содержит соединения, в которых Z100 обозначает ВОС, w равно 1; е равно 0; R1 обозначает –СН2-пиридил, СН2-тиазолил или -СН2-фенил, необязательно замещенный одним-тремя заместителями, не3а-. висимо выбранными из группы, включающей фтор и хлор/ и R2 обозначает водород, (С1-С4)-алкил или фенил, где (С1С4)алкильная или фенильная группы в определении R2 необязательно замещены одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей фтор, гидрокси и метокси. Соединения, предпочтительные среди "Группы DD" соединений, представляют диастереомерную смесь соединения, в котором R1 представляет собой -СН2-фенил и R2 представляет собой метил или водород; и предпочтительными являются разделенные изомеры 3a-(R) и 3a-(S) диастереомерной смеси. Еще одна группа соединений, применимых в синтезе соединений формулы (I), .содержит соединения формулы IV рацемические-диастереомерные смеси и оптические изомеры этих соединений, в которых Z200 обозначает трет-ВОС, CBZ, CF3C(O)-, FMOC, TROC, тритил, тозил или необязательно замещенный бензил, который необязательно замещен метокси, диметокси или нитро; е равно 0 или 1; n и w, каждый равен, независимо, 0, 1 или 2, при условии, что w и n не могут быть оба одновременно равны 0; , Υ обозначает кислород или серу; R1 обозначает водород, -CN, -(СН2)qN(X6)С(O)X6, -(CH2)qN(X6)C(O) (CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2(CH2)t-A1, -(CH2)qN(X6)SO2X6, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6) (CH2)t A1, -(CH2)qN(X6)C(O)N(X6)(X6), -(CH2)qC(O)N(X6) (X6), (CH2)qC(O)N(X6) (CH2)t-A, -(CH2)qC(O)OX6, - (CH2)qC(О)О(CH2)t-A1, -(CH2)qOX6, -(CH2)qOC(O)X6, -(CH2)qOC(O) (CH2)t-A1, -(CH2)qOC(O)N(X6)(CH2)t-A, - (CH2)qOC (O)Ν(Χ6)(Χ6), (CH2)qC(O)X6, -(CH2)qC(O)(CH2)t-A1, (CH2)qN(X6)С(O)OX6, -(CH2)qN(X6)SO2N(X6)(X6), -(CH2)qS(O)m X6, - (CH2)qS(O)m(CH2)t-A1, - (С1-С10) алкил, - (CH2)tA1, -(CH2)q- (C3-C7) циклоалкил, -(CH2)qY1- (С1-С6) алкил, -(CH2)q-Y1-(CH2)t-A1 или -(CH2)q-Y1-(CH2)t-(C3-C7) циклоалкил; где группы алкил и циклоалкил в определении R1 необязательно замещены (C1-C4) алкилом, гидроксилом, (C1-С4)алкокси, карбоксилом, CONH2, -S(O)m (С1-С6)алкилом, СO2(С1-С4)-алкиловым эфиром, 1Н-тетразол-5-илом или 1-3 атомами фтора; Y1 обозначает О, S(O)m -C(O)NX6-, -СН=СН -, -С=С -, -N(X6)C(O)-, -C(O)NX6, -C(O)O-, -OC(O)N(X6)- или OС(O)-; q равно 0, 1, 2, 3 или 4; t равно 0, 1, 2 или 3; группы --(CH2)q и (CH2)t, каждая, могут быть необязательно замещены гидроксилом, (C1-C4) алкокси, карбоксилом, -CONH2, -S (О)m(С1-С6) алкилом, -СO2(С1-С4)-алкилом, 1Н-тетразол-5-илом, 1-3 атомами фтора или 1 или 2 (С1-С4) алкилами; R2 обозначает водород, (C1-C8) алкил, - (С0-С3)алкил-(С3-С8) циклоалкил, - (С1-С4) алкил-А1 или А1; где алкильные группы и циклоалкильные группы в определении R2 необязательно замещены гидроксилом, -С(О)ОХ6, C(O)N(X6) (Χ6) , -Ν(Χ6)(Χ6), -3(O)m(С1-С6)алкилом, -C(O)A1, -С(О)X6), CF3, CN или 1-3 атомами галогена; R3 обозначает А1, (С1-С10) алкил, - (С1-С6) алкил-А1, -(С1-С6) алкил-(С3-С7) циклоалкил, - (С1-С5) алкил-Х1(С1-С5) алкил, (С1-С5) алкил-Х1- (C0-C5) алкил-А1 или - (С1-С5)-X1-(С1-С5) алкил-(С3-С7)циклоалкил; где алкильные группы в определении R3 необязательно замещены -S (О)m(С1-С6) алкилом, -С(O)OХ3, 1, 2, 3, 4 или 5 атомами галогена или 1, 2 или 3 ОХ3; X1 обозначает O, S(O)m, -N(X2)C(O)-, -C(O)N(X2)-, -OC(O)-, -С(O)O-, -СХ2=СХ2-, -N(X2)C(O)O-, -OC(O)N(X2)или -С=С-; R4 обозначает водород, (С1-С6) алкил или (С3-С7) циклоалкил или R4, взятый вместе с R3 и атомом углерода, с которым они соединены, образует (С5-С7)циклоалкил, (C5-С7)циклоалкенил, частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или обозначает бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, конденсированного с частично насыщенным, полностью ненасыщенным или полностью насыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; X4 обозначает водород или (С1-С6)-алкил или X4, взятый вместе с R4 и атомом азота, с которым X4 соединен, и атомом углерода, с которым R4 соединен, образует 5-7-членное кольцо; R6 обозначает связь или представляет собой где а и b независимо равны 0, 1, 2 или 3; X5 и Х5а, каждый независимо, выбраны из группы, включающей водород, трифторметил, А1' и необязательно замещенный (С1-С6)алкил; необязательно замещенный (С1-С6)алкил в определении X5 и Х5а необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, включающей А1, ОХ2, -S(О)m(С1-С6) алкил, -С(О)ОХ2, (С3-С7)циклоалкил, -N(X2)(X2) и -С (O) N (X2) (X2) ; или углерод, несущий X5 или Х5а образует один или два алки-леновых мостика с атомом азота, несущим Z200 и R3, причем каждый алкиленовый мостик содержит 1-5 атомов углерода, при условии, что, когда образуется один алкиленовый мостик, X5 или Х5а, но не оба, могут быть на атоме углерода и Z200 или R8, но не оба, могут быть на атоме азота; или X5, взятый вместе с Х5а и атомом углерода, с которым они соединены, образует частично насыщенное или полностью насыщенное 3-7-членное кольцо или частично насыщенное или полностью насыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из группы, состощей из кислорода, серы и азота; или X5, взятый вместе с Х5а и атомом углерода, с которым они соединены, образует бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5-или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; Z1 обозначает связь, 0 или N-X2, при условии, что, когда а и b оба равны О, Z1 не является N-X2 или О; R8 обозначает водород или необязательно замещенный (С1-С6)алкил; где необязательно замещенный (С1-С6)алкил в определении R8 необязательно независимо замещен А1, С(O)O-(С1-С6) алкилом, -S (О)m (С1-С6) алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, -S-О-С(О)(С1-С10) алкилом или 1-3 (С1-С6) алкокси; А1 в каждом случае обозначает независимо (C5-С7)циклоалкенил, фенил или частично насыщенное, полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 4-8-членное кольцо, имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей кислород, серу и азот, или бициклическую кольцевую систему, состоящую из частично насыщенного, полностью ненасыщенного или полностью насыщенного 5- или 6-членного кольца, необязательно имеющего 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород, конденсированного с частично насыщенным, полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 5- или 6-членным кольцом, необязательно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранных из группы, включающей азот, серу и кислород; А1 в каждом случае независимо необязательно замещен в одном или необязательно обоих кольцах, если 1 А является би-циклической кольцевой системой, и имеет до 3 заместителей, причем каждый заместитель независимо выбран из группы, включающей F, Cl, Br, I, 'OCF3, OCF2H, CF3, СН3, ОСН3, -ОХ6, -C(O)N(X6) (Χ6) , С(О)ОХ6, оксо, (Сі-Сб)алкил, нитро, циано, бензил, -S(О)m (С1-С6)алкил, 1Н-тетразол-5-ил, фенил, фенок-си, фенилалкилокси, галогенфенил, метилендиокси, N(X6)(X6), -N(X6)C(O) (X6), -SO2N(X6) (Xs), N(Х6)SО2-фенил, N(X6)SO2X6, -CONX11X12, -SO2NX11X12, -NX6SO2X12, -NX6CONX11X12, -NX6SO2NX11X12, -NX6C(O)X12, имидазолил, тиазолил или тетразолил, при условии, что, если А1 необязательно замещен метилендиокси, то он может быть замещен только одним метилендиокси; где X11 обозначает водород или необязательно замещенный (С1-С6) алкил; необязательно замещенный (С1-С6)алкил, определенный для X12, необязательно замещен фенилом, фенокси, (С1-С6)алкоксикарбонилом, -S(O)m (С1-С6)алкилом, 1-5 атомами галогена, 1-3 гидрокси, 1-3 (С1С10)алканоилокси или 1-3 (С1-С6)алкокси; X12 обозначает водород, (С1-С6) алкил, фенил, тиазолил, имидазолил, фурил или тиенил, при условии, что, когда X12 не является водородом, X12 необязательно замещен одним-тремя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей Сl, F, СН3, ОСН3, OCF3 и CF3; или X11 и X12, взятые вместе, образуют - (СН2)r-L-(СН2)r; L1 обозначает С(Х2)(Х2), О, S(O)m или N(X2); r для каждого случая обозначает независимо 1, 2 или 3; X2 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6)алкил или необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6) алкил и необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил в определении X2 необязательно независимо замещены S(О)m(С1-С6)алкилом, -С(О)ОХ3, 1-5 атомами галогена или 1-3 ОХ3; X3 для каждого случая обозначает независимо водород или (С1-С6)алкил; X6 для каждого случая обозначает независимо водород, необязательно замещенный (С1-С6) алкил, (С1С6)галогенированный алкил, необязательно замещенный (С3-С7)циклоалкил, (С3-С7)-галогенированный циклоалкил, причем необязательно замещенный (С1-С6)алкил и необязательно замещенный (С3С7)циклоалкил в определении Х6 необязательно независимо замещены, гидроксилом, (С1-С4)алкокси, карбоксилом, CONH2, -S (O)m(С1-С6)алкилом, СO2- (С1-С6) алкилом, 1Н-тетразол-5-илом или 1-2 (С1-С4) алкилами ; или когда на одном атоме имеются две группы X6 и оба X6 являются независимо (С1-С6) -алкилом, две (С1-С6)-алкильные группы могут быть необязательно соединены, вместе с атомом, с которым эти две группы Х6 соединены, с образованием 4-9-членного кольца, необязательно имеющего кислород, серу или NX7; X7 обозначает водород или (С1-С6)-алкил, необязательно замещенный гидроксилом; и m для каждого случая независимо равно 0, 1 или 2; при условии, что X6 и X12 не могут быть водородом, когда они соединены с С(O) или SO2 в форме С(О)Х6, С(О)Х12, SO2X6 или SO2X12; и когда R6 является связью, L является N(X2), и каждыйг в определении -(СН2)r-L-(СН2)rпредставляет собой 2 или 3. Соединение, которое является предпочтительным среди предыдущих соединений формулы (IV), является соединением, в котором е представляет собой O; Υ представляет собой O; R1 представляет собой СН2-фенил; R2 представляет собой метил или водород; n равно 1; w равно 1; R3 представляет собой -СН2-ОСН2-фенил; R4 представляет собой водород; X4 представляет собой водород; R6 представляет собой -С(СН3)r; Z200 представляет собой ВОС и R8 представляет собой водород. Данное изобретение также обеспечивает: способ повышения уровней эндогенного гормона роста у человека или другого животного, который включает введение такому человеку или животному эффективного количества соединения Формулы I; фармацевтическую композицию, применимую для усиления, эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или другого животного, содержащую инертный носитель и эффективное количество соединения Формулы I; фармацевтическую композицию, применимую для усиления эндогенного образования или высвобождения гормона роста у человека или другого животного, содержащую инертный носитель, эффективное количество соединения Формулы I и другого стимулятора секреции гормона роста, такого как GHRP-6, Гексарелин, GHRP-1, IGF-1, IGF-2, B-HT920 или фактора высвобождения гормона роста (ФГР); способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения Формулы I, эффективного в лечении или предотвращении остеопороза; способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному, страдающему от остеопороза, комбинации бифосфонатного соединения, такого как алендронат, и особенно предпочтительно, бифосфонатного соединения ибандроната, и соединения Формулы I; способ лечения или профилактики остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остео-; порозом комбинации эстрогена или Премарина® и соединения Формулы I и, необязательно, прогестерона; способ повышения уровней IGF-1 у человека или другого животного с дефицитом IGF-1, который включает введение человеку или другому животному с дефицитом IGF-1 соединения-Формулы I; способ лечения остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации агониста или антагониста эстрогена, такого как тамоксифен, дролоксифен, ралоксифен и идоксифен, и соединения Формулы I; особенно предпочтительный способ лечения остеопороза включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации агониста или антагониста эстрогена, такого как цис-6-(4-фторфенил)5- [4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; дис-б-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1- [бч-пирролидиноэтокси-3‘-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4’’-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил) -5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; или 1- ( 4-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-б-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин, и соединения Формулы I; способ лечения остеопороза, который включает введение человеку или другому животному с остеопорозом комбинации кальцитонина и соединения Формулы I; способ увеличения мышечной массы, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения Формулы I, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста; и способ усиления роста детей с дефицитом гормона роста, который включает введение ребенку с дефицитом гормона роста количества соединения Формулы I, эффективного в усилении высвобождения эндогенного гормона роста. Данное изобретение обеспечивает далее способ лечения или профилактики заболеваний или состояний, которые могут лечиться или предотвращаться гормоном роста, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения Формулы I, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста. В другом аспекте, данное изобретение обеспечивает способы лечения или профилактики застойной сердечной недостаточности, слабости, связанной со старением, и ожирения, предусматривающие введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении или предотвращении, количества соединения Формулы I, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста; в случае : данного способа, предпочтительно, чтобы заболеванием или состоянием, подвергаемым лечению или предотвращению, были застойная сердечная недостаточность или слабость связанная со старением. В другом аспекте, данное изобретение обеспечивает способы ускорения заживления костных переломов, ослабления белковой катаболической реакции после обширного оперативного вмешательства, уменьшения кахексии и потери белка, вызываемых хроническим заболеванием, таким как СПИД и рак, ускорения заживления ран и ускорения выздоравливания ожоговых больных или больных, подвергшихся обширному оперативному вмешательству, предусматривающие введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения Формулы I, эффективного в усилении высвобождения эндогенного гормона роста; в случае этого способа предпочтительным является использование его для ускорения заживления костных переломов или для ускорения выздоравливания пациентов после обширного хирургического вмешательства. Еще в одном аспекте, данное изобретение обеспечивает способы улучшения силы мышц, мобильности, поддержания толщины кожи, метаболического гомеостаза и почечного гомеостаза, который включает введение человеку или другому животному, нуждающемуся в таком лечении, количества соединения п.1 формулы изобретения, которое эффективно в усилении высвобождения эндогенного гормона роста. Описанные соединения ускоряют высвобождение гормона: роста, стабильны при различных физиологических состояниях и могут вводиться парентерально, назально или перорально. Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые заместители, перечисленные в данном изобретении, могут иметь пониженную химическую стабильность при сочетании друг с другом или с гетероатомами в этих соединениях. Такие соединения с пониженной химической стабильностью не являются предпочтительными. В общем, соединения Формулы I могут быть получены способами, которые включают способы, известные в областях химии, предусматривающих получение соединений. Некоторые процессы получения соединений Формулы I обеспечены здесь в качестве дополнительных признаков данного изобретения и иллюстрируются следующими далее схемами реакций. В приведенных выше структурных формулах и во всей данной заявке следующие термины имеют указанные значения, если нет других указаний. Алкильныегруппы включают алкильные группы указанной длины прямой или разветвленной конфигурации, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкильных групп являются метил, этил, пропил, изопропил, -бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, гексил, изогексил, аллил, этинил, пропенил, бутандие-нил, гексенил и т. п. Когда в определении имеется С0-алкил, это означает ординарную ковалентную связь . Алкоксигруппы, упоминаемые выше, включают алкокси-группы указанной длины прямой или разветвленной конфигурации, которые могут необязательно содержать двойные или тройные связи. Примерами таких алкоксигрупп являются метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси/ третбутокси, пентокси, изопентокси, гексокси, изогексокси, аллилокси, 2-пропинилокси, изобутенилокси, гексенилокси и т. π. Термин "галоген" или "гало" включает атомы галогена, фтор, хлор, бром и йод. Термин "галогенированный алкил" включает алкильную группу, определенную выше, замещенную одним или несколькими атомами галогена, определенными выше. Термин "галогенированный циклоалкил" включает цикло-алкильную группу, замещенную одним или несколькими атомами галогена, определенными выше. Термин "арил" включает фенил и нафтил и ароматические 5-6-членные кольца с 1-4 гетероатомами или конденсированные 5- или 6-членные бициклические кольца с 1-4 гетероатомами азота, серы или кислорода. Примерами таких гетероциклических ароматических колец являются пиридин, тиофен (также известный как тиенил), фуран, бензотиофен, тетразол, индол,. N-метилиндол, дигидроиндол, индазол, Ν-формилиндол, бензимидазол, тиазол, пиримидин и тиадиазол. Химику с обычной квалификацией будет понятно, что некоторые комбинации содержащих гетероатомы заместителей, перечисленных в данном изобретении, определяют соединения, которые будут менее стабильными при физиологических условиях (например, соединения, содержащие ацетальные или аминальные связи). Поэтому такие соединения являются менее предпочтительными. Выражение "пролекарство" относится к соединениям, которые являются предшественниками лекарственных средств, которые после введения высвобождают лекарство in vivo через некий химический или филиологический процесс (например, пролекарство при попадании в среду с физиологическим рН превращается в желаемую форму лекарства). Приведенные в качестве примеров пролекарства высвобождают соответствующую свободную кислоту и такие гидролизуемые образующие эфир остатки соединений данного изобретения включают (но не ограничиваются ими) заместители, являющиеся производными карбоновой кислоты (например, R1 обозначает (СН2)qC(О)2Х6/ где X6 обозначает водород, или R2 или А1 содержат карбоновую кислоту), в которых свободный водород замещен (С1-С4) алкилом, (С2-С12) алканоилоксиметилом, (С4-С9)-1-(алканоилокси)этилом, 1-метил-1-(алканоилокси)-этилом, имеющим 5-10 атомов углерода, алкоксикарбонилокси-метилом, имеющим 3-6 атомов углерода, 1(алкоксикарбонилокси)этилом, имеющим 4-7 атомов углерода, 1-метил-1-(алкоксикарбонилокси)-этилом, имеющим 5-8 атомов углерода, N-(алкоксикарбонил)аминометилом, имеющим 3-9 атомов углерода, 1-(N(алкоксикарбонил)амино)этилом, имеющим 4-10 атомов углерода, 3-фталидилом, 4-кротонолактонилом, гамма-бутиролактон-4-илом, ди-N-Ν,Ν-(C1-С2) алкиламино (С1-С2) алкиламино (С2-С3) алкилом (таким как βдиметиламиноэтил), карбамоил- (C1-C2) алкилом, Ν,Ν-ди (C1-C2)-алкилкарбамоил-(C1-C2)алкилом и пиперидино-, пирролидино-или морфолино(С2-С3)алкилом. Другие приведенные в качестве примеров пролекарства высвобождают спирт Формулы І, в которой свободный водород гидроксильного заместителя (например, R* содержит гидро-ксил) замещен (С1С6)алканоилоксиметилом, 1-((С1-С6 алканоилокси)этилом, 1-метил-1-((С1-С6)алканоилокси)этилом, (С1-С6) алкоксикарбонилоксиметилом, N- (С1-С6) алкоксикарбониламинометилом, сукциноилом, (С1-С6) алканоилом, a-амино (С1-С4) алканоилом, арилацетилом и a-аминоацилом или a-аминоацил-a-аминоацилом, где эти aаминоацильные части представляют собой любую из природно-встречающихся L-аминокислот, обнаруживаемых в белках, Ρ (O)(OН)2, -Р(O)(О(С1-С6) алкил)2 или гликозилом (радикалом, образующимся в результатеотделения гидроксила полуацеталя углевода). Пролекарства данного изобретения, в которых карбоксильная группа в карбоновой кислоте Формулы (I) заменена эфиром, могут быть получены объединением карбоновой кислоты с подходящим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре ~0°С - 100°С в течение -1 -24 часов. Альтернативно, кислоту объединяют с подходящим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитиче-: ского количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре ~20°С-120°С, предпочтительно при нагревании с обратным холодильником, в течение ~1 часа - ~24 часов. Другим способом является реакция этой кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, с одновременным удалением воды, выполняемым физическими (например, ловушка Dean-Stark) или химическими (например, молекулярные сита) средствами. Пролекарства данного изобретения, в которых спиртовая группа была использована для образования производного в виде простого эфира, могут быть получены объединением спирта с подходящим алкилбромидом или йодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как ДМФ, при температуре ~0°С-100°С в течение ~1-~24 часов. Алканоиламинометиловые простые эфиры могут быть получены реакцией спирта с бис-(алканоиламино)метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как ТГФ, согласно способу, описанному в US 4997984. Альтернативно, эти соединения могут быть получены способами, описанными Hoffman et al. в J. Org. Chem. 1994, 59, p. 3530. Некоторые из определенных выше терминов могут встречаться более, чем один раз, в приведенной выше формуле и в таких случаях каждый термин должен быть определен независимо от других. Во всем описании и прилагаемой формуле изобретения используются нижеследующие аббревиатуры со следующими значениями: ВОС трет-бутилоксикарбонил ВОР Бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)-фосфоний-гексафторфосфат CBZ Бензилоксикарбонил CDI Ν,Ν4-Карбонилдиимидазол СН2Сl2 Метиленхлорид СНСІ2 Хлороформ DCC Дициклогексилкарбодиимид DMF Диметилформамид EDC Гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида EtOAc Этилацетат FMOC 9-Флуоренилметоксикарбонил h часы Hex Гексан НОАТ 1-Гидрокси-7-азабензотриазол НОВТ Гидрат гидроксибензотриазола HPLC Жидкостная хроматография высокого давления MHz Мегагерц MS Масс-спектр NMR Ядерный магнитный резонанс РТН Паратиреоидный гормон TFA Трифторуксусная кислота THF Тетрагидрофуран TLC Тонкослойная хроматография TRH Тиротропин высвобождающий гормон TROC 2,2, 2-Трихлорэтоксикарбонил Все соединения данного изобретения имеют по меньшей мере один асимметричный центр, отмеченный звездочкой в структурной Формуле I, выше. Дополнительные асимметричные центры могут присутствовать на молекуле в зависимости от природы различных заместителей на молекуле. Каждый такой асимметричный центр будет производить два оптических изомера, и имеется в виду, что все такие оптические изомеры, разделенные, чистые или частично очищенные оптические изомеры, рацемические смеси или диастереомерные смеси, включены в объем данного изобретения. В случае асимметричного центра, представленного звездочкой, было обнаружено, что абсолютная стереохимия более активного и, следовательно, более предпочтительного изомера показана в Формуле IA. Эта предпочтительная абсолютная конфигурация применима также к Формуле I. С водородом в качестве заместителя R4, пространственная конфигурация асимметричного центра соответствует конфигурации в D-аминокислоте. В большинстве случаев она также: обозначается как Rконфигурация, хотя она будет изменяться в соответствии со значениями R3 и R4, используемыми в получении R- или S-стереохимических структур. Данные соединения обычно выделяют в форме их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, таких как соли, полученные с использованием неорганических и органических кислот. Примерами таких кислот являются соляная, азотная, серная, фосфорная, муравьиная, уксусная, трифто-руксусная, проионовая, малеиновая, янтарная, D-винная, L-винная, малоновая, метансульфоновая и т. п. Кроме того, некоторые соединения, содержащие кислотную группу, такую как карбоксигруппа, могут быть выделены в форме их неорганической соли, в которой' противоион может быть выбран из натрия, калия, лития, кальция, магния и т. п., а также из органических оснований. Фармацетически приемлемые соли получают взятием ~1 эквивалента соединения Формулы I и контактированием его с -1 эквивалентом подходящей кислоты соли, которая желательна. Обработка и выделение полученной соли хорошо известны специалистам с обычной квалификацией в данной области. Высвобождающие гормон соединения Формулы I применимы in vitro в качестве уникальных инструментов для понимания, как регулируется секреция гормона роста на уровне гипофиза. Выяснение этого включает использование в оценке многих факторов,в отношении которых предполагается или известно, что они влияют на секрецию гормона роста, таких как возраст, пол, факторы питания, глюкоза, аминокислоты, жирные кислоты, а также состояния воздержания от еды или невоздержания. Кроме того, соединения данного изобретения могут быть использованы в оценке того, как другие гормоны модифицируют высвобождающую гормон роста активность. Например, уже было установлено, что соматостатин ингибирует высвобождение гормона роста. Соединения Формулы I могут быть введены животным, в том числе людям, для высвобождения гормона роста in vivo. Эти соединения применимы для лечения симптомов, связанных с дефицитом ГР; для стимуляции роста или повышения эффективности использования кормов у животных, выращиваемых для производства мяса, для улучшения качества туши; для увеличения удоя у молочного -скота; для улучшения заживления костей или ран и улучшения функции жизненно важных органов. Соединения данного изобретения путем индуцирования секреции эндогенного ГР будут изменять состав тела и модифицировать другие зависимые от ГР метаболические, иммунологические процессы или процессы, относящиеся к развитию. Например, соединения данного изобретения могут даваться курам, индейкам, скоту (такому как овцы, свиньи, лошади, крупный рогатый скот и т. д.), домашним животным (например, собакам) или они могут применяться в сельском хозяйстве для ускорения роста и улучшения отношения белок/жир. Кроме того, эти соединения могут вводиться людям in vivo в качестве диагностического средства для прямого определения, способен ли гипофиз высвобождать гормон роста. Например, соединения Формулы I могут вводиться in vivo детям. Пробы сыворотки, взятые до и после такого введения, могут быть оценены на гормон роста. Сравнение количеств гормона роста в каждой из этих проб было бы средством прямого определения способности гипофиза пациента высвобождать гормон роста. Таким образом, данное изобретение включает в его объем фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно из соединений Формулы I вместе с фармацевтически приемлемым носителем. Необязательно, фармацевтические композиции могут дополнительно содержать анаболический агент, кроме по меньшей мере одного из соединений Формулы I, или другое соединение, которое проявляет отличающуюся активность, например, антибиотический фактор роста или агент для лечения остеопороза, или другие фармацевтически активные материалы, когда такая комбинация повышает эффективность и уменьшает побочные эффекты. Стимулирующие рост и анаболические агенты включают, но не ограничиваются ими, TRH, РТН, диэтилстильбестерол, эстрогены, β-агонисты, теофиллин, анаболические стероиды, энкефалины, простагландины ряда Е, соединения, описанные в U.S. Patent No. 3239345, описание которых включено здесь в качестве ссылки, например, зеранол; соединения, описанные в U.S. Patent No. 4411890, описание которых включено здесь в качестве ссылки. Стимуляторы секреции гормона роста данного изобретения в сочетании с другими стимуляторами секреции гормона ; роста, такими как высвобождающие гормон роста пептиды GHRP-6 и GHRP-1, описанные в U.S. Patent No. 4411890, описание которого включено здесь в качестве ссылки, и публикациях W0 89/07110, WO 89/07111, и В-НТ920, а также гек-сарелин и недавно обнаруженный GHRP-2, описанный в WO/93/04081, или высвобождающий гормон роста гормон (GHRH, также обозначаемый как ФГР) и его аналоги или гормон роста и его аналоги или соматомедины, в том числе IGF-1 и IGF-2 или μ-адренергические агонисты, такие как клонидин или агонисты серотонина 5HTID, такие как сумитриптан или агенты, которые ингибируют соматостатин или его высвобождение, такие как физостигмин и пиридостигмин, применимы для повышения эндогенных уровней ГР вмлекопитающих. Сочетание стимуляторов секреции ГР данного изобретения с ФГР приводит к синергическим увеличениям уровней эндогенного гормона роста. Как также хорошо известно специалистам в данной области, известные и потенциальные применения гормона роста являются разнообразными и многочисленными [См. "Human Growth Hormone", Strobel and Thomas, Pharmacological Reviews, 46, p. 1-34 (1994); T. Rosen et al., Horm Res, 1995; 43: pp. 93-99; M. Degerblad et al., European Journal of Endocrinology, 1995, 133: pp. 180-188; J. 0. Jorgenson, European Journal of Endocrinology, 1994, 130: pp. 22 4-228; К. С Copeland et al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 78, No. 5, pp. 1040-1047; J. A. Aloiet al., Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, Vol. 79, No. 4, pp. 943949; F. Corido et al., Metab. Clin. Exp., (1995), 44(6), pp. 745-748; К. М. Fairhall et al., J. Endocrinol., (1995), 145(3), pp. 417-426; RM. Frieboes et al., Neuroendocrinology, (1995), 61(5), pp. 584-589; и Μ. Llovera et al., Int. J. Cancer, (1995)," 61(1), pp. 138-141]. Таким образом, введение соединений данного изобретения для целей стимуляции высвобождения эндогенного гормона роста может иметь те же самые эффекты или использования, что и введение самого гормона. Эти разнообразные применения гормона роста могут быть суммированы следующим образом: стимуляция высвобождения гормона роста у старых людей; лечение взрослых с недостаточностью гормона роста; предотвращение катаболических побочных действий глюкокортикоидов, лечение остеопороза, стимуляция иммунной системы, ускорение заживления ран, ускорение восстановления костей при переломах, лечение замедления роста, лечение застойной сердечной недостаточности, описанное в РСТ publications WO 95/281173 и WO 95/281174 (пример способа анализа стимуляторов секреции гормона роста на эффективность в лечении застойной сердечной недостаточности описан в R. Yang et al., Circulation, Vol. 92, No. 2, p. 262, 1995), лечение острой или хронической почечной недостаточности или декомпенсации, лечение физиологического низкого роста, в том числе детей с дефицитом гормона роста, лечение низкого роста, связанного с хронической болезнью, лечение ожирения, лечение замедления роста, связанного с синдромом Прадера-Вилли и синдромом Тернера; ускорение выздоравливания и уменьшение периода госпитализации ожоговых больных или после обширного хирургического вмешательства, такого как желудочно-кишечная хирургия; лечение внутриутробного замедления роста, скелетной дисплазии, гиперкорти-зонизма и синдрома Кушинга; вытеснение гормона роста у находящихся в стрессе пациентов; лечение остеохондродиспла-зий, синдрома Нунана, нарушений сна, болезни Альцгеймера, замедленного заживления ран и психосоциальной депривации; лечение дисфункции легких и зависимости от аппарата искусственной вентиляции легких; ослабление белковой катаболической ответной реакции после обширного хирургического вмешательства; лечение синдромов плохой абсорбции, уменьшение кахексии и потери белка, вызываемых хронической болезнью, такой как рак или СПИД; ускорение прироста веса и накопления белка у пациентов на общем парентеральном питании (TPN); лечение гиперинсулинемии, в том числе гиперплазии панкреатических островков; дополнительное лечение для индуцирования овуляции и для профилактики и лечения язв желудка и двенадцатиперстной кишки; стимуляция развития тимуса и предотвращение связанного со старением снижения функции тимуса; дополнительная терапия для пациентов с хроническим гемодиализом; лечение пациентов с ослабленной иммунной системой и усиление образования антител после вакцинации; улучшение мышечной силы, увеличение массы мышц, подвижности, поддержание толщины кожи, метаболического гомеостаза, почечного гомеостаза у слабых старых людей; стимуляция остеобластов, коррекции костей и роста : хряща; лечение неврологических заболеваний, таких как периферическая и индуцированная лекарствами невропатия, синдром Гийена-Барре, амиотрофического бокового склероза, множественного склероза, инсультов и димиелинирующих заболеваний; стимуляция иммунной системы у домашних животных и. лечение связанных со старением нарушений у домашних животных; ускорение роста у скота и стимуляция роста шерсти у овец. Специалистам в данной области известно, что имеются многочисленные соединения, используемые в настоящее время в попытках лечения заболеваний или терапевтических показаний, описанных выше. Комбинации этих терапевтических агентов, некоторые из которых' также упоминались выше, со стимулятором роста проявляют анаболические и желательные свойства этих различных терапевтических агентов. В этих комбинациях терапевтические агенты и стимуляторы секреции гормона роста данного изобретения могут вводиться независимо и последовательно или вводиться совместно в диапазонах доз от 1/100 до 1 дозы тех уровней, которые эффективны при раздельном использовании этих соединений и стимуляторов секреции. Комбинированная терапия для ингибирования резорбции костей, профилактики остеопороза, заживления скелетного перелома, ускорения заживления костных переломов, стимуляции костеобразования и увеличения минеральной плотности костей может выполняться при помощи комбинаций бисфосфонатов и стимуляторов секреции гормона роста данного изобретения, см. РСТ publication WO 95/11029 в отношении обсуждения комбинированной терапии с применением бисфосфонатов и стимуляторов секреции ГР. Обзор использования бисфосфонатов для этих применений представлен, например, Hambdy, N. А. Т., Role of Bisphosphonates in Metabolic Bone Disease, Trends in Endocrinol. Metab., 1993, 4, pp. 19-25. Используемые при этом бисфосфонаты включают, но не ограничиваются ими, алендронат, тилудронат, диметил-APD, ризедронат, этидронат, YM-175, клодронат, памидронат и ВМ-210995 (ибандронат). В соответствии с их активностью, пероральные уровни суточных доз бисфосфоната 0,1мг-5г и (уровни суточных доз стимуляторов секреции гормона роста / 0,01мг/кг-20мг/кг веса тела пациента вводят пациентам для достижения эффективного лечения остеопороза. Соединения данного изобретения могут сочетаться с агонистом/антагонистом эстрогенамлекопитающего. Любой агонист/антагонист эстрогена может быть использован в качестве второго соединения данного изобретения. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соединениям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют обновление костной ткани и предотвращают потерю костной ткани. В частности, агонисты эстрогена определены здесь как химические соединения, способные связываться с рецепторными сайтами эстрогена в тканимлекопитающего и имитировать действия эстрогена в одной или нескольких тканях. Антагонисты эстрогена определены здесь как химические соединения, способные связываться с рецепторными сайтами эстрогена в тканимлекопитающего и блокировать действия эстрогена в одной : или нескольких тканях. Такие активности легко определяются специалистами в данной области стандартными методами, в том числе, методами связывания с рецептором эстрогена, стандартными гистоморфометрическими и денситометрическими методами для костей (см. Eriksen E.F. et al., Bone Histomorphometry, Raven Press, New York, 1994, pp. 1-74; Grier S. J. et al., The Use of Dual-Energy X-Ray Absorptiometry in Animals, Inv. Radiol., 1996, 31(1):50-62; Wanner H.W. and Fogelman I., The Evalution of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray Absorptiometry in Clinical Practice., Martin Dunitz Ltd., London 1994, pp. 1-296). Разнообразие этих соединений описано и на него даны ссылки ниже, однако, специалистам в данной области могут быть известны и другие агонисты/антагонисты эстрогена. Предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является дролоксифен (фенол, 3-[4-[2-диметиламино)этокси]-фенил]-2-фенил-1-бутенил]-, (Е)-) и родственные соединения, которые описаны в U.S. patent 5047431 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является тамоксифен (этанамин, 2-[4-(1,2дифенил-1-бутенил)фенокси]-Ν,Ν-диметил, (Z)-2-, 2-гидрокси-1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1)) и родственные соединения, описанные в U.S. patent 4536516 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). Другим родственным соединением является 4-гидрокситамоксифен, который описан в U.S. patent 4623660 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является ралоксифен (метанон, [6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[b]тиен-3-ил]-[4-[2-(1-пиперидинил)этокси]фенил] -/ гидрохлорид) и родственные соединения, описанные в U.S. patent 4418068 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). Другим предпочтительным агонистом/антагонистом эстрогена является идоксифен (Пирролидон, 1-[2-[4[[1-(4-иодфенил)-2-фенил-1-Сутенил]фенокси]этил] и родственные соединения, описанные в U.S. patent 4839155 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения, описанные в U.S. patent No. 5552412, описание которого включено здесь в качестве ссылки. Особенно предпочтительные соединения, которые описаны в нем, даны ниже: цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) -фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси]-5, 6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-1- [6'-пирролидиноэтокси-3’ -пиридил]-2-фенил-б-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1- (4’-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4’’-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-ол; и 1- ( 4’-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин. Другие агонисты/антагонисты эстрогена описаны в U.S. Patent 4133814 (описание которого включено здесь в качестве ссылки). В U.S. Patent 4133814 описаны производные 2-фенил-3-ароилбензотиофена и 2фенил-3-ароилбензотиофен-1-оксида. Следующие параграфы дают предпочтительные диапазоны доз для различных антирезорбционных агентов. Количество антирезорбционного агента, которое должно использоваться, определяется его активностью в качестве ингибитора рарефикации (остеопороза) костей. Эту активность определяют посредством определения фармакокинетики отдельного соединения и его минимальной максимальной эффективной дозы в ингибировании рарефикации костей с применением протокола, упомянаемого выше. Обычно эффективная доза для активностей данного изобретения, например, для лечения остеопороза, для агони-стов/антагонистов эстрогена (при использовании с соединением Формулы I данного изобретения) находится в диапазоне 0,01-200мг/кг/день, предпочтительно 0,5-100мг/кг/день. В частности, эффективная доза для дролоксифена находится в диапазоне 0,1-40мг/кг/день, предпочтительно 0,1-5мг/кг/день. В частности, эффективная доза для ралоксифена находится в диапазоне 0,1-100мг/кг/день, предпочтительно 0,1-10мг/кг/день. В частности, эффективная доза для тамоксифена находится в диапазоне 0,1-100мг/кг/день, предпочтительно 0,1-5мг/кг/день. В частности, эффективная доза для соединений: цис-6-(4-фторфенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси) -фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; цис-б-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси]-5, 6, 7, 8-тетрагидронафталин-2-ол; цяс-1- [6’-пирролидиноэтокси-3’-пиридил]-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1- (4’-пирролидиноэтоксифенил)-2- (4"'-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси}-фенил]-5,6,7, 8-тетрагидронафталин-2-ол; или 1(4’-пирролидиноэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин находится в диапазоне 0,0001-100мг/кг/день, предпочтительно 0,001-10мг/кг/день. В частности, эффективная доза для 4-гидрокситамоксифена находится в диапазоне 0,0001-100мг/кг/день, предпостительно 0,001-10мг/кг/день. Соединения, обладающие способностью стимулировать секрецию ГР из культивируемых клеток гипофиза, идентифицируют при помощи следующего протокола. Этот тест также используют для сравнения со стандартами для определения уровней доз. Клетки выделяют из гипофизов 6-недельных самцов крыс Wistar. После декапитации передние доли гипофиза удаляют в холодный, стерильный сбалансированный солевой раствор Хенкса без кальция или магния (HBSS). Ткани мелко измельчают, затем подвергают двум циклам механического диспергирования с ферментом с использованием 10Е/мл бактериальной протеазы (ЕС 3.4.24.4, Sigma P-6141) в HBSS. Смесь ткань-фермент перемешивают во вращаемой колбе при 30об/мин, в атмосфере 5% СО2 при ~37°С в течение приблизительно 30 минут, с ручным растиранием после -15 минут с использованием пипетки на 10мл. Эту смесь центрифугируют при 200 х g в течение приблизительно 5 минут. К супернатанту добавляют лошадиную сыворотку для нейтрализации избытка протеазы. Осадок повторно суспендируют в свежей про-теазе, перемешивают в течение еще приблизительно 30 минут при прежних условиях и вручную растирают очень мелко через иглу 23 G. Опять "добавляют лошадиную сыворотку, затем клетки из обоих продуктов переваривания объединяют, центрифугируют (200 х g в течение ~15 минут), промывают, ре-суспендируют в культуральной среде и считают. Клетки высевают при 6,0-6,5х104 клеток на см2 в 48-луночных планшетах Costar и культивируют в течение 3-4 дней в модифицированной по способу Дульбекко среде Игла (D-MEM), дополненной 4,5г/л глюкозы, 10% лошадиной сывороткой, 2,5% фетальной телячьей сывороткой, 1% ненезаменимых аминокислот, 100 Е/мл нистатина и 50мг/мл сульфата гентамицина, перед определением секреции ГР. Непосредственно перед тестом культуральные лунки промывают дважды, затем уравновешивают в течение -30 минут в среде для высвобождения (D-MEM, забуференкой 25мМ KEPES, рН7,4, и содержащей 0,5% бычьего сывороточного альбумина, при 37°С). Тест-соединения растворяют в ДМСО, затем разбавляют в предварительно нагретой среде для высвобождения. Тесты выполняют в четырех повторностях. Тест инициируют добавлением 0,5мл среды для высвобождения (с носителем или с тест-соединением) в каждую культуральную лунку. Инкубирование проводят при ~37°С в течение -15 минут, затем останавливают удалением культуральной среды, которую центрифугируют при 2000 х g в течение -15 минут для удаления клеточного материала. Концентрации крысиного гормона роста в супернатантах определяют согласно стандартному протоколу радиоиммуноанализа с применением эталонного препарата крысиного гормона роста (NIDDK-rGH-RP-2) и антисыворотки против крысиного гормона роста, полученной в обезьянах (NIDDKanti-rGH-S-5) , полученной от Доктора A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Дополнительный крысиный гормон роста (1,5Е/мг, №G2414, Scripps Labs, San Diego, CA) иодинируют до удельной активности приблизительно 30мкКи/мкг по способу с хлорамином Τ для применения в качестве индикатора. Иммунные комплексы получают путем добавления козьей антисыворотк против IgG обезьян (Organon Teknika, Durham, NC) плюс полиэтиленгликоля, MM 10000-:20000 до конечной концентрации 4,3%; извлечение выполняют центрифугированием. Этот тест имеет рабочий диапазон 0,08-2,5мкг крысиного гормона роста на пробирку над уровнями фона. Активные соединения обычно стимулируют высвобождение гормона роста более, чем в 1,4 раза. Ссылка: Cheng, К., Chan, W.-S., Barreto, Jr., Α., Convey, Ε.Μ., Smith, R.G. 1989. Тест для определения экзогенно стимулируемого высвобождения гормона роста у крыс после внутривенного введения тест-соединений Самкам крыс Sprague-Dawley в возрасте 21 день (Charles River Laboratory, Wilmington, MA) дают акклиматизироваться к местным условиям вивария (24°С, цикл 12ч света, 12ч темноты) в течение приблизительно 1 недели перед тестированием соединений. Всем крысам дают доступ к воде и коммерческому гранулированному корму (Agway County Food, Syracuse NY) ad libitum. Эксперименты проводят в соответствии с руководством NIH Guide for the Care and Use of Laboratory Animals. В день эксперимента тест-соединения растворяют в носителе, содержащем 1% этанол, 1мМ уксусную кислоту и 0,1% бычий сывороточный альбумин в солевом растворе. Каждое соединение тестируют с n=3. Крыс взвешивают и анестезируют внутрибрюшинной инъекцией пентобарбитала натрия (Nembutol, 50мг/кг веса тела). Через 14 минут после введения анестезирующего раствора берут пробу крови разрывом кончика хвоста, давая крови капать в микроцентрифужную пробирку (фон - проба крови, приблизительно 100мкл). Через 15 минут после введения анестезирующего раствора тест-соединение вводят внутривенной инъекцией в хвостовую вену, с общим инъекционным объемом 1мл/кг веса тела. Дополнительные пробы крови берут из хвоста при 5, 10 и 15 минутах после введения соединения·. Пробы крови хранят на льду до отделения сыворотки центрифугированием (1430 x g в течение 10 минут при 10°С). Сыворотку хранят при -80°С до определения сывороточного гормона роста радиоиммуноанализом, как описывается выше и ниже. Оценка экзогенно стимулируемого высвобождения гормона роста у собак после перорального введения. В день эксперимента тест-соединение взвешивают для получения подходящей дозы и растворяют в воде. Дозы вводят в объеме 0,5мл/кг кормлением через желудочный зонд 4 собакам для каждого режима дозирования. Пробы крови (2мл) собирают из шейной вены прямым проколом вены перед введением дозы при 0,08, 0,17, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 2, 4, 6 и 8 часах после введения дозы с применением емкостей (vacutainer) на 2мл, содержащих гепарин лития. Полученную плазму хранят при -20°С до анализа. Измерение гормона роста собак. Концентрации гормона роста собак определяют согласно стандартному протоколу радиоиммуноанализа с использованием гормона роста собак (антигена для иодинирования и эталонного препарата AFP-1983B) и антисыворотки против гормона роста собак, образованной в обезьянах (AFP-21452578), полученной от Доктора A. Parlow (Harbor-UCLA Medical Center, Torrence, CA). Индикатор получают иодинированием по способу с хлорамином Τ гормона роста собак до удельной активности 20-40мкКи/мкг. Иммунные комплексы получают путем добавления козьей антисыворотки против IgG обезьян (Organon Teknika, Durham, NC) плюс полиэтиленгликоля, MM 10000-20000 до конечной концентрации 4,3%; извлечение выполняют центрифугированием. Этот тест имеет рабочий диапазон 0,08-2,5мкг собачьего ГР на пробирку. Соединения данного изобретения можно вводить перо-рально, парентерально (например внутримышечной, внтрибрю-шиннной, внутривенной или подкожной инъекцией или в виде имплантата), назально, вагинально, ректально, сублингваль-но или местным нанесением и они могут быть приготовлены с фармацевтически приемлемыми носителями с обеспечением дозированных форм, пригодных для каждого способа введения. Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В такой твердой дозированной форме активное соединение смешивают по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы могут также содержать, что является обычной практикой, дополнительные вещества, отличающиеся от подобных инертных разбавителей, например, смачивающие агенты, такие как стеарат магния. В случае капсул, таблеток и пилюль дозированные формы могут также содержать буферящие агенты. Таблетки и пилюли могут быть, кроме того, приготовлены с энтеросолюбильными покрытиями. Жидкие дозированные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры, содержащие инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как вода. Кроме таких инертных разбавителей, композиции могут также включать адъюванты, такие как смечивающие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты и подслащивающие, улучшающие вкус и запах и ароматизирующие агенты. Препараты согласно данному изобретению для парентерального введения включают стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примерами неводных растворителей или носителей, являются пропиленгликоль, поли-этиленгликоль, растительные масла, такие как оливковое масло и кукурузное масло, желатин и инъецируемые органические эфиры, такие как этилолеат. Такие дозированные формы могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, смечивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Они могут быть стерилизованными, например, фильтрованием через удерживающий бактерии фильтр, путем включения стерилизующих агентов в композицию, облучением композиций или нагреванием композиций. Они могут быть также приготовлены в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены в стерильной воде или в некоторой другой стерильной пригодной для инъекций среде непосредственно перед использованием. Композициями для ректального или вагинального введения являются, предпочтительно, суппозитории, которые могут содержать, кроме активного вещества, наполнители, такие как какао-масло или воск для суппозиториев. Композиции для назального и сублингвального введения готовят также со стандартными наполнителями, хорошо известными в данной области. Доза активного ингредиента в композициях данного изобретения может варьироваться; однако, необходимо, чтобы количество активного ингредиента было таким, чтобы была получена подходящая дозированная форма. Выбранная доза зависит от желаемого терапевтического эффекта, от пути введения и от продолжительности лечения. Как правило, уровни доз 0,0001 и 100мг/кг веса тела в день вводят человеку и другим животным, например, млекопитающим, для получения эффективного высвобождения гормона роста. Предпочтительный диапазон доз составляет 0,01-5,0мг/кг массу тела в день, и такая доза может быть введена в виде одной дозы или может быть разделена на множественные дозы. Получение соединений Формулы I данного изобретения можно проводить последовательными или конвергентными синтетическими путями. Синтезы, детализирующие получение соединений Формулы I последовательным образом, представлены в схемах реакций, представленных ниже. Коммерчески доступными являются многие защищенные производные аминокислот, в которых защитные группы Prt, Ζ100 и Ζ200 являются, например, группами ВОС, CBZ, бензильной, этоксикарбонильной группами, CF3C(O-, FMOC, TROC, тритилом или тозилом. Другие защищенные производные аминокислот могут быть получены описанными в литературе способами. Некоторые 3-оксо-2-карСюксилпирролидины и 4-оксо-3карбоксилпиперидины являются коммерчески доступными и многие другие родственные им пирролидины и 4замещенные пиперидины известны в литературе. Многие схемы, иллюстрированные ниже, описывают соединения, которые содержат защитные группы Prt, Ζ100 или Ζ200. Бензилоксикарбонильные группы могут быть удалены рядом методов, включающих каталитическое гидрирование водородом в присутствии палладиевого или платинового катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Предпочтительными катализаторами являются гидроксид палладия на угле или палладий на угле. Могут быть использованы давления водорода 1-1000 psi (6894,7576894757Па); предпочтительны давления 10-70 psi (68947,57-482632,99Па). Удаление защитных групп ВОС можно выполнять с использованием сильной кислоты, такой как трифторуксусная кислота или соляная кислота в присутствии (или в отсутствие) ко-растворителя, такого как дихлорметан, этилацетат, эфир или метанол, при температуре ~30-70°С, предпочтительно ~5-~35°С. Бензиловые эфиры аминов могут быть удалены рядом методов, включающих гидрирование водородом в присутствии палладиевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Могут быть использованы давления водорода 1-1000 psi (6894,757-6894757 Па); предпочтительны давления 10-70 psi (68947,57-482632,99 Па). Присоединение и удаление этих и других защитных групп обсуждаются Т. Greene в Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981. СХЕМА 1: Во многих случаях являются коммерчески доступными защищенные производные аминокислот 1, в которых защитная группа Prt является, например, группой ВОС, FMOC или CBZ. Другие аминокислоты могут быть получены известными в литературе способами. Как показано на Схеме 1, взаимодействие аминов формулы 2 с защищенными аминокислотами формулы 1, где Prt обозначает подходящую защитную группу, удобно проводить в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, при помощи, связующего реагента, такого как EDC или DCC в присутствии НОВТ или НОАТ. В случае, когда амин присутствует в виде гидрохлоридной соли, предпочтительно добавлять один или два эквивалента подходящего основания, такого как три-этиламин, к реакционной смеси. Альтернативно, связывание может быть выполнено со связывающим реагентом, таким как ВОР, в инертном растворителе, таком как метанол. Такие реакции связывания обычно проводят при температурах приблизительно от -30°С до 80°С, предпочтительно от -10°С до приблизительно 25°С. В отношении обсуждения других условий, используемых для связывания пептидов, см. Houben-Weyl, Vol. XV, part II, Ε. Wunsch, Ed., George Theime Verlag, 1974, Stuttgart. Отделение нежелательных побочных продуктов и очистку промежуточных продуктов выполняют хроматографией на силикагеле, флэш-хроматографией (W.C. Still, M. Kahn and A. Mitra, J. Org. Chem. 43, 2923, 1978), кристаллизацией или растиранием. Преобразование соединения формулы 3 в промежуточные : продукты формулы 4 можно проводить удалением защитной группы Prt/ как описано выше. Связывание промежуточных продуктов формулы 4 с аминокислотами формулы 5 может быть выполнено, как описано выше, с получением соединений формулы 7 . СХЕМА 2: Альтернативно, соединения формулы 7 могут быть получены конвергентным путем, как показано на Схеме 2. Промежуточные сложные эфиры формулы 8 могут быть получены обработкой аминокислот 1, где Prt является подходящей защитной группой, основанием, таким как карбонат калия, и затем алкилгалогенидом, таким как подметан, в подходящем растворителе, таком как ДМФ. Удаление защитных групп амина превращает 8 в 9. Альтернативно, многие аминокислоты формулы 9 являются коммерчески доступными. Промежуточное соединение 10 получают связыванием 9 с аминокислотой 5. Сложный эфир 10 может быть преобразован в промежуточную кислоту 11 рядом способов, известных в данной области; например, метиловый и этиловый эфиры могут быть гидролизова-ны гидроксидом лития в протонном растворителе, таком как водный метанол или водный раствор ТГФ, при температуре приблизительно -20°-120°С, предпочтительно при приблизительно 0°-50°С. Кроме того, удаление бензильной группы может быть выполнено рядом восстановительных способов, в том числе гидрированием в присутствии платинового или палла-диевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Затем кислота 11 может быть соединена с амином 2 с образованием промежуточных продуктов формулы 6. Превращение б в 7 может достигаться удалением защитной группы Z200. СХЕМА 3: Сложные эфиры формулы 6 могут быть превращены в промежуточные кислоты формулы 13 рядом способов, известных в данной области; например, например, метиловый и этиловый эфиры могут быть гидролизованы гидроксидом лития в протонном растворителе, таком как водный метанол или водный раствор ТГФ, при температуре приблизительно -20°-120°С, предпочтительно при приблизительно 0°-50°С. Кроме того, удаление бензильной группы может быть выполнено рядом восстановительных способов, в том числе гидрированием в присутствий платинового ,или палладиевого катализатора в протонном растворителе, таком как метанол. Связывание кислоты 13 с амином 16 дает промежуточные продукты формулы 14. Превращение 14 в 15 может быть достигнуто удалением защитной группы Z200. СХЕМА 4: Сложные эфиры формулы 17 могут быть получены обработкой кислоты формулы 5 гидроксисукцинимидом в присутствии связывающего агента, такого как EDC, в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, как иллюстрируется в Схеме 4. Обработка сложного эфира 17 аминокислотой формулы 1 в растворителе, таком как диоксан, ТГФ или ДМФ, в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, дает 11. СХЕМА 5: Как показано в Схеме 5, алкилирование дифенилок-сазинона формулы 18 циннамилбромидом в присутствии бис(триметилси-лил)амида натрия дает 19, который затем превращают в желаемую (D)-2амино-5-фенилпентановую кислоту 20 путем удаления защитной группы (Prt) и гидрирования над катализатором PdCl2. СХЕМА 6: Обработка сложного эфира формулы 21 основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, и затем алкилгалогенидом 22 дает соединение формулы 23, как показано в Схеме 6. Обработка соединения формулы 23 гидразином формулы 24, таким как гидразин или метилгидразин, в растворителе, таком как нагреваемый с обратным холодильником этанол, с последующим концентрированием и нагреванием остатка в толуоле при температурах, близких к температуре дефлегмации, приводит к образованию соединения формулы 25. Альтернативно, 23 может быть обработан солью гидразина в присутствии ацетата натрия в нагреваемом с обратным холодильником этаноле с получением 25. Удаление защитной группы амина дает соединение формулы 28. Тиоамиды формулы 2 6 могут быть получены обработкой 25 реагентом Lawesson в нагреваемом с обратным холодильником толуоле или бензоле. Удаление защитной группы превращает 26 в 27. СХЕМА 7: Обработка соединения формулы 21 гидразином формулы 24 в растворителе, таком как нагреваемый с обратным холодильником этанол, с последующим концентрированием и нагреванием остатка в толуоле при температурах, близких к температуре дефлегмации, приводит к образованию соединения формулы 29. Альтернативно, 21 может быть обработан солью гидразина в присутствии ацетата натрия в нагреваемом с обратным холодильником этаноле с получением 29. Амид формулы 29 может быть обработан основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ и затем алкилгалогенидом с получением 25. Удаление защитной группы амина дает соединение формулы 28. СХЕМА 8: Реакция кетоэфира формулы 30 с хиральным амином, таким как альфа-метилОензиламин, с подходящим альдегидом, таким как формальдегид, или реакция винилового кетоэфира формулы 31 с хиральным амином, таким как альфа-бензиламин, с подходящим альдегидом, таким как формальдегид, дает соединение формулы 32 посредством двойной реакции Манниха. Реакция 32 с гидразином дает хиральное соединение формулы 33. Удаление защитной группы азота водородом и подходящим катализатором, таким как палладий, дает соединения формулы 34. СХЕМА 9: Обработка соединения формулы 81 восстанавливающим агентом, таким как боргидрид натрия, и защита азота дает соединение формулы 82. Защита спирта дает 83. Омыление сложного эфира дает соединение формулы 84. Реакция 84 с тионилхлоридом с последующей обработкой диазометаном дает соответствующую кислоту формулы 85. Этерификация 85 дает соединение формулы 8 6, в котором удаляют О-защитную группу с получением 87. Окисление 87 дает кетон формулы 88. Реакция 88 с гидразином с последующим удалением защитной группы азота дает соединение формулы 44. СХЕМА 10: Обработка соединения формулы 35 основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, с последующей обработкой диэтилкарбоната дает этиловый эфир соединения 36. Удаление защитной группы амина превращает 36 в 37. СХЕМА 11: Обработка малонового эфира формулы 38 основанием, таким как гидрид натрия, в растворителе, таком как ДМФ, и последующий гидрогенолиз бензильной группы водородом и катализатором, таким как палладий, в подходящем растворителе, таком как метанол, дает сложный эфир формулы 39. Удаление защитной группы амина дает соединения формулы 40. СХЕМА 12: Обработка кетона формулы 41 вторичным амином, таким как пиперидин, в подходящем растворителе, таком как бензол, с удалением воды дает енамин формулы 42. Алкилиро-вание енамина альфа-галогенэфиром, таким как этилбромаце-тат, в подходящем растворителе, таком как бензол или ТГФ, с применением подходящего основания, такого как LDA или NaN(SiMe3)2, дает кетоэфир формулы 43. Реакция с гидразином формулы 24 дает соединение формулы 44. Удаление защитной группы азота дает соединение формулы 45. СХЕМА 13: Обработка кетоэфира формулы 37 солью иодония, такой как трифторацетат дифенилиодония, в подходящем растворителе, таком как трет-Оутанол, дает кетоэфир формулы 46. Реакция 4 6 с гидразином дает соединение формулы 47. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 48. см. Synthesis, (9), 1984, р. 709 относительно детального описания. СХЕМА 14: Обработка кетоэфира формулы 37 олефином, таким как акрилонитрил, дает кетоэфир формулы 49. Реакция 49 с гидразином дает соединение формулы 50. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 51. СХЕМА 15: Обработка кетоэфира формулы 37 аллилбромидом и подходящим основанием, таким как гидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как ДМФ, дает кетоэфир формулы 52. Реакция 52 с гидразином дает соединение формулы 53. Озоно-лиз 53 в подходящем растворителе, таком как метиленхлорид, с последующей обработкой восстановителем, таким как диметилсульфид, дает альдегид формулы 54. Окисление 54 дает карбоновую кислоту формулы 55. Перегруппировка Курциуса 55 с последующим гидролизом промежуточного изоцианата дает первичный амин формулы 56. Обработка соединения формулы 56 изоцианатом или карбаматом дает мочевину формулы 57. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 58. СХЕМА 16: Обработка соединения формулы 54 первичным амином дает имин формулы 59. Восстановление соединения формулы 59 дает соединение формулы 60. Обработка соединения 60 ацилирующим агентом дает соединение формулы 61. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 62. СХЕМА 17: Обработка соединения формулы 54 восстановителем, таким как боргидрид натрия, дает соединение формулы 63. Реакция 63м ацилирующим агентом, таким как изоцианат или карбамат, дает соединения формулы 64. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 65. СХЕМА 18: Обработка соединения формулы 63 фосфином, таким как трифенилфосфин, и азосоединением, таким как диэтилазо-дикарбоксилат, и оксиндолом дает соединение формулы 66. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 67. СХЕМА 19: Обработка кетоэфира формулы 37 хиральным диолом и кислотным катализатором с удалением воды в подходящем растворителе, таком как бензол, дает хиральный кеталь формулы 68. Алкилирование 68 алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как LDA, с последующим катализируемым кислотой гидролизом кеталя дает хиральные кетоэфиры формулы 69. Реакция 69 с гидразином дает хиральные соединения Формулы 70. удаление защитной группы азота дает соединения формулы 71. СХЕМА 20: Обработка кетоэфира формулы 37 хиральным сложным эфиром аминокислоты, таким как трет-бутиловый эфир валина, дает хиральный енамин формулы 72. Алкилирование 72 алкил-галогенидом в присутствии основания, такого как LDA, с последующим катализируемым кислотой гидролизом енамина дает хиральные кетоэфиры формулы 69. Реакция 69 с гидразином дает хиральные соединения формулы 70. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 71. СХЕМА 21: Удаление защитной группы азота 25 дает соединения формулы 28. Образование соли 28 с хиральной кислотой дает смесь диастереомерных солей формулы 73. Кристаллизация диастереомерных солей дает кислую соль хирльных соединений формулы 70. Разложение соли 70 основанием высвобождает хиральные соединения формулы 71. СХЕМА 22: Алкилирование соединений формулы 25 аллилацета-том в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий-тетракис(трифенилфосфин) дает соединения формулы 74. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 75, см. Tetrahedron (50) р. 515, 1994 относительно детального обсуждения. СХЕМА 23: Обработка кетодиэфира формулы 7 6 алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как гидрид натрия, с последующими катализируемым кислотой гидролизом и декар-боксилированием, с последующей этерификацией метилиодидом и подходящим основанием дает соединение формулы 77. Реакция соединения формулы 77 с подходящим альдегидом, таким как формальдегид, и бензамином дает соединение формулы 78. Реакция соединения формулы 78 с гидразином дает хиральные соединения формулы 79. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 80. СХЕМА 24: Обработка амина формулы 23 кислотой формулы 11 в инертном растворителе, таком как дихлорметан или ДМФ, со связывающим реагентом, таким как EDC или DCC, в присутствии НОВТ дает соединения формулы 89. Реакция соединений формулы 89 с гидразином дает соединения формулы 6. Удаление защитной группы азота дает соединения формулы 7.
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюGrowth hormone secretion stimulators, intermediate compounds for the preparation thereof and pharmaceutical composition
Назва патенту російськоюСтимуляторы секреции гормона роста, промежуточные соединения для их получения и фармацевтическая композиция
МПК / Мітки
МПК: C07K 5/062, A61K 38/00, A61K 31/565, A61K 31/66, C07K 5/06, C07D 471/04, A61P 9/00, A61P 19/10, A61K 38/04, C07K 5/02, A61P 5/06, A61P 43/00
Мітки: секреції, проміжні, фармацевтична, росту, стимулятори, одержання, композиція, гормону, сполуки
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/52-66754-stimulyatori-sekreci-gormonu-rostu-promizhni-spoluki-dlya-kh-oderzhannya-ta-farmacevtichna-kompoziciya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Стимулятори секреції гормону росту, проміжні сполуки для їх одержання та фармацевтична композиція</a>
Тартратна сіль заміщеного дипептиду, спосіб її одержання, проміжні сполуки та спосіб їх одержання, фармацевтична композиція (варіанти), спосіб підвищення рівнів ендогенного гормону росту та спосіб лікування або
Номер патенту: 53716
Опубліковано: 17.02.2003
Автори: Дасільва-Джардін Пол Ендрю, Карпіно Філіп Альберт, Лефкер Брюс Аллен, Маррі Джері Ентоні
МПК: A61K 38/23, A61P 3/04, C07K 5/02, A61K 31/4453, A61K 38/00, A61P 17/02, A61K 31/4439, A61P 3/10, A61K 38/06, C07D 471/04, A61P 19/00, C07K 5/06, A61K 45/00, A61P 9/04, A61P 5/02, A61K 31/4725, A61K 31/40, C07K 5/023, A61P 19/10, C07D 401/06, A61P 25/20
Мітки: заміщеного, сполуки, лікування, одержання, гормону, сіль, композиція, рівнів, фармацевтична, росту, проміжні, підвищення, ендогенного, варіанти, дипептиду, тартратна, спосіб
Формула / Реферат:
1. Сіль (L)-(+)-винної кислоти сполуки формули ІI.2. Сіль (L)-(+)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1, яка має стереохімічну конфігурацію 3a-S, 1-R.3. Сіль (L)-(+)-винної кислоти сполуки формули I згідно з п. 1, яка має стереохімічну конфігурацію 3a-S, 1-S.4. Сіль (L)-(+)-винної кислоти сполуки формули І згідно з п. 1, яка має стереохімічну конфігурацію 3a-R, 1-S.5. Сіль (L)-(+)-винної кислоти...
Похідні пептиду,фармацевтична композиція та спосіб стимулювання секреції гормону росту
Номер патенту: 42747
Опубліковано: 15.11.2001
Автори: МАДСЕН Келль, Лау Йеспер, Пешке Бернд, ЛУНДТ Бехренд Фрідріх, ХАНСЕН Біргіт Сехестед, Тхьогерсен Хеннінг, ЙОХАНСЕН Нільс Лангеланд
МПК: A61P 5/00, C07K 5/117, A61P 35/00, C07K 5/02, A61P 25/28, C07K 5/087, C07K 14/60, A61P 3/00, A61P 43/00, A61K 38/00, C07K 7/06, C07K 5/10, A61P 5/10, C07K 5/08, A61P 31/12, A61K 38/04
Мітки: похідні, стимулювання, спосіб, секреції, композиція, росту, пептиду,фармацевтична, гормону
Формула / Реферат:
1. Производные пептида общей формулы (I)А - В - С - D (-Е)r, (I)в которой r равно 0 или 1;А представляет собой водород или R1 - (CH2)q - (Х)r - (CH2)s -СО-, где q равно 0 или целому числу от 1 до 5;r равно 0 или 1;s равно 0 или целому числу от 1 до 5;R1 представляет собой водород, имидизолил, гуанидиногруппу, пиперазиногруппу, морфолиногруппу, пиперидиногруппу или N(R2)- R3, гдеR2 и R3, каждый...
Похідні пептидів, фармацевтична композиція,спосіб стимулювання секреції гормону росту з гіпофізу
Номер патенту: 45962
Опубліковано: 15.05.2002
Автори: ХАНСЕН Біргіт Сехестед, Тхьогерсен Хеннінг, ЛУНДТ Бехренд Фрідріх, Лау Йєспер, ЙОХАНСЕН Нільс Лангеланд, МАДСЕН Келль
МПК: A61K 38/00, A61P 3/00, C07K 14/60, C07K 5/103, A61P 5/02, A61P 25/18, A61P 43/00, A61P 25/24, C07K 5/02, A61P 5/00, A61P 25/26, C07K 5/087, A61P 25/28, C07K 7/02
Мітки: росту, гіпофізу, стимулювання, похідні, пептидів, секреції, композиція,спосіб, фармацевтична, гормону
Формула / Реферат:
1. Производные пептидов общей формулы IА-В-D-E-(F)p,где p принимает значение 0 или 1,А представляет собой имидазолил-С1-С6-алкановую кислоту, имидазолил-С1-С6-алкеновую кислоту, амино-С1-С6-алкановую кислоту, амино-С1-С6-алкеновую кислоту, L- или D--аминокислоту, выбранную из группы, состоящей из H-His, Н-Ala, H-D-АІа, H--аланина, Н-аминомасляной кислоты, саркозина и Gly,B представляет собой D-Trp, D-2Nal или...
Арилацетаміди, що мають анальгетичну дію, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб її одержання
Номер патенту: 32543
Опубліковано: 15.02.2001
Автори: Готшліч Рудольф, Пручер Хелмут, СЕЙФРІД Крістоф, Грейнер Хартмут, Бартожук Герд, Акерманн Карл-Аугуст, Барбер Андре, Стохрер Манфред, Мюлер Франк
МПК: A61K 31/166, C07D 233/08, C07D 233/04, A61K 31/40
Мітки: арилацетаміди, анальгетичну, одержання, спосіб, фармацевтична, мають, композиція, дію
Текст:
...X-C(O)-CR R R , (III) где X означает СІ, Вг, ОН, ОА, NH 2 , N3, аципокси, арилалкокси с 7-11 атомами углерода или арои1 2 3 локси с 6-11 атомами углерода, и R , R , R , А принимают значения, указзнные выше, 1 2 или в соединении формулы (I) остаток Q, R , R 3 1 иіили R заменяют на другой остаток Q. R , R2 и/или R3, или соответствующее формуле (I) соединение, которое вместо одного или нескольких активных атомов водорода содержит одну или...
Агоністи/антагоністи естрогену, фармацевтична композиція, способи лікування або профілактики захворювань, проміжні сполуки
Номер патенту: 46710
Опубліковано: 17.06.2002
Автори: Дасілва Жардіне Поль А., Розаті Роберт Л., Камерон Кімберлі О.
МПК: A61K 31/425, C07D 277/02, A61P 5/32, A61K 31/47, A61P 35/00, A61K 31/44, A61K 31/472, C07D 237/06, C07D 295/08, A61K 31/4418, C07D 275/00, C07D 401/04, A61K 31/4725, A61K 31/4427, C07D 277/62, C07D 237/02, C07D 401/12, C07D 213/64, A61K 31/428, A61K 31/40, A61P 3/06, A61K 31/00, C07D 295/092, C07D 217/16, C07D 295/06, A61K 31/426
Мітки: лікування, проміжні, профілактики, сполуки, фармацевтична, композиція, способи, захворювань, естрогену
Формула / Реферат:
1. Агонисты/антагонисты эстрогена общей формулы (I), (I)где А- СН2 или NR;В, D и E независимо - СН или N;Y обозначает фенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4; нафтил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из R4; С3–С8- циклоалкил, необязательно замещенный 1-2 заместителями, независимо выбранными из R4; С3–С8-циклоалкенил, необязательно замещенный...