Заміщені n-[(аміноімінометил або амінометил)феніл]пропіламіди, фармацевтична композиція, способи лікування та проміжні сполуки

1 Замещенные І\І-[(аминоиминометил или аминометил)пропиламиды формулы п і/2 NR e COR 5 где Ri и F 2 представляют водород или, взятые ? вместе, представляют =NRg, R3 представляет -CO2R6, -C(O)R6l -CONR6R6, CH2OR7 или -CH2SR7, R4 представляет группу формулы А n В или или R4 представляет водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, Rs представляет алкил, алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, R6 представляет водород или низший алкил, R7 представляет водород, низший алкил, низший ацил, ароил или гетероарил, Rs представляет водород или низший алкил, Rg представляет R10O2C-, RioO-, HO-, циано, RioCO-, HCO-, низший алкил, нитро, или y1y2N-, где Rio представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно гетероаралкил, и где у и у2 независимо представляют водород или алкил, А и В представляют водород или, взятые вместе, представляют связь, Аг представляет необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и п = 0,1 или 2, или его фармацевтически приемлемая соль, N-оксид, гидрат или сольват 2 Соединение по п 1, где Ri и R2, взятые вместе, представляют =NH 3 Соединение по п 2, где Ri и R2, взятые вместе, представляют =NH и образуют аминоиминометил на фенильном фрагменте, который находится в мета-положении по отношению к положению присоединения фенильного фрагмента к пропильному фрагменту 4 Соединение по п 1 , где R3 представляет CO2R6, -CH2OR7 или CH2SR7 5 Соединение по п 4, где R3 представляет CO2R6 и R6 представляет низший алкил 6 Соединение по п 4, где R3 представляет CH2OR7 или -CH2SR7, a R7 представляет водород или низший алкил 7 Соединение по п 1, где п = 1 8 Соединение по п 1, где Аг представляет необязательно замещенный арил 9 Соединение по п 1, где Аг представляет фенил 10 Соединение по п 1 , где Rs представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бифенил, необязательно замещенный нафтил или необязательно замещенный гетеробифенил 11 Соединение по п 1, которое является frf^ NH COOMe H N /=\ js^ /=\ NH COOMe HN О 00 (О 46821 46821 NHAc ОН ОН ^ " ^ Н H*N, NH .NHi ,NHa U U*^l[l 46821 8 13 Способ лечения болезненного состояния, которое можно модулировать с помощью ингибирования продуцирования фактора Ха у пациента, страдающего указанным болезненным состоянием, отличающийся тем, что вводят эффективное количество соединения по п 1 14 Способ ингибирования образования тромбина, отличающийся тем, что включает добавление соединения по п 1 к композиции, содержащей Фактор Ха 15 Способ лечения венозного и артериального тромбоза пациента, отличающийся тем, что включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли 16 Способ лечения венозного и артериального тромбоза у пациента, отличающийся тем, что включает введение указанному пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли в сочетании с гепарином или гепарином с низким молекулярным весом 17 Способ лечения рестеноза у пациента, отличающийся тем, что включает введение пациенту фармацевтически эффективного количества соединения по п 1 или его фармацевтически приемлемой соли 18 Соединение по п 11, которое является О-ГЛ-і Ь-си NH 0 "TO АА мн, или его фармацевтически приемлемой солью 19 Соединение по п 11, которое является {?\ MH СН,ОН СН2ОМе f\ HN/*=v/=\ NH HN ° ^^~^ или ° или его фармацевтически приемлемой солью 20 Соединение по п 11, которое является j^S COOMt •N СООМе или 0 N • . N ° или СООМе NH или его фармацевтически приемлемой солью 21 Соединение по п 11, которое является ,-••••• 12 Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что включает фармацевтически приемлемое количество соединения по п 1 и фармацевтически приемлемый носитель или Q 46821 10 или его фармацевтически приемлемой солью 22 Соединение по п 11, которое является NH О АЛ, СООСМ H^ или его фармацевтически приемлемой солью 25 Соединение по п 11, которое является NH или его фармацевтически приемлемой солью 23 Соединение по п 11, которое является или его фармацевтически приемлемой солью 26 Соединения, выбранные из группы NH О АЛ, о или его фармацевтически приемлемой солью 24 Соединение по п 11, которое является Соединения формулы 1 проявляют полезную фармакологическую активность и, соответственно, включены в фармацевтические композиции и используются для лечения пациентов, страдающих определенными медицинскими нарушениями Более конкретно, они являются ингибиторами Фактора Ха Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, композициям, содержащим соединения формулы I, и к их использованию для лечения пациентов, страдающих от или подверженных состояниям, которые можно облегчить путем введения ингибитора Фактора Ха Фактор Ха является предпоследним ферментом в каскаде реакций коагуляции Как свободный фактор Ха, так и фактор Ха, включенный в протромбиназный комплекс (Фактор Ха, Фактор Va, кальций и фосфолипид), оба ингибируются соединениями формулы I Ингибирование Фактора Ха достигается непосредственным комплексообразованием между ингибитором и ферментом, и поэтому не зависит от конфактора плазмы антитромбина III Эффективного ингибирования Фактора Ха достигают либо вводя соединение перорально, либо с помощью непрерывного внутривенного вливания, либо болюсного внутривенного введения, либо любым другим парэнтеральным способом, с помощью которого достигается нужный эффект предотвращения вызываемого Фактором Ха образования тромбина из протромбина Антикоагуляционная терапия показана для лечения и профилактики различных состояний, связанных с тромбозом, как венозных, так и арте риальных сосудов В артериальной системе ненормальное образование тромба, главным образом, связано с артериями коронарной, церебральной и периферической сосудистой системы Заболевания, связанные с закупоркой тромбом этих сосудов включают, главным образом, острый инфаркт миокарда (AMI), нестабильную стенокардию, тромбоэмболию, закупорку сосудов, связанную с тромболитической терапией и чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластикой (РТСА), преходящие ишемические приступы, перемежающаяся хромота и коронарное шунтирование (CABG) или шунтирование периферических артерий Постоянная антикоагуляционная терапия также может быть благоприятной для предотвращения сужения просветов сосудов (рестеноз), который часто наблюдается после РТСА и CABG, а также для поддержания доступа к сосудам пациента в случае длительного гемодиализа В отношении венозных сосудов, патологическое образование тромбов часто происходит в венах нижних конечностей после абдоминальной хирургии и операций на коленях и бедрах (тромбоз глубоких вен, DVT) Кроме того, DVT подвергает пациента дополнительному риску легочной тромбоэмболии Системная диссеминированная внутрисосудистая коагулопатия (DIC) обычно наблюдается в обеих сосудистых системах во время септического шока, при некоторых вирусных инфекциях и при раковых заболеваниях Эти условия отличаются быстрым расходованием факторов коагуляции и их плазменных ингибиторов, что приводит к образованию закупорки микрососудов 11 46821 12 некоторых систем органов Обсуждавшиеся ранее около 1 до 15 атомов углерода в цепи Предпочтипоказания включают некоторые (но не все) возтельные алкильные группы содержат от 1 до 12 можные клинические ситуации, в которых оправатомов углерода в цепи Термин «разветвленный» дана антикоагуляционная терапия Специалистам означает, что одна или более низших алкильных хорошо известны обстоятельства, требующие лигрупп, таких как метил, этил или пропил, присоебо острой, антикоагуляци-онной терапии, либо динена к линейной алкильной цепи «Низший алтерапии для хронической профилактики кил» относится к цепочке, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, причем цепь может быть разНастоящеее изобретение относится к фармаветвленной или неразветвленной Алкильная цевтическому использованию соединения формугруппа может быть замещена одним или более лы I (представлена далее) для ингибирования галоидом, циклоал килом или циклоалкенилом выработки или физиологического влияния ФактоПримеры алкильных групп включают метил, ра Ха при лечении пациентов, страдающих болезфторметил, дифторметил, трифторметил, циклоненными состояниями, связанными с физиологипропилметил, циклопентилметил, этил, н-пропил, чески вредным избытком Ха фактора, формула I изо-пропил, н-бутил, трет -бутил, н-пентил, 3имеет вид пентил, гептил, октил, нонил, децил и додецил H,N NR e COR 5 Ri и F 2 представляют водород, или, взятые вме? сте представляют =NRg, R3 представляет -CO2R6, -C(O)R6l -CONR6R6, CH2OR7 или -CH2SR7, R4 представляет группу ФОРМУЛЫ А или R4 представляет водород, алкил, циклоалкил или циклоалкилалкил, Rs представляет алкил, алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, R6 представляет водород или низший алкил, R7 представляет водород, низший алкил, низший ацил, ароил или гетероарил, Rs представляет водород или низший алкил, Rg представляет R10O2C-, RioO-, НО- циано, RioCO-, HCO-, низший алкил, нитро или у y2N-, где R-іо представляет необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил, и где у1 и у2 независимо представляют водород или алкил, А и В представляют водород, или, взятые вместе, представляют связь, Аг представляет необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил, и п = 0,1 или 2, или к его фармацевтически приемлемой соли, Nоксиду, гидрату или сольвату В том смысле, как здесь использованы (и ранее и в дальнейшем тексте описания) следующие термины означают Определения Термин «пациент» относится как к человеку, так и к другим млекопитающим «Алкил» означает алифатическую углеводородную группу, которая может быть разветвленной или неразветвленной, и может содержать от «Алкенил» означает алифатическую углеводородную группу, содержащую двойную связь углерод-углерод, группа может быть разветвленной или неразветвленной и может содержать от 2 до около 15 атомов углерода в цепи Предпочтительные алкенильные группы содержат от 2 до 12, наиболее предпочтительные от около 2 до около 6 атомов углерода в цепи Термин разветвленный означает, что одна или более из низших алкильных групп, таких как метил, этил или пропил, присоединена к линейной алкенильной цепи «Низший алкенил» означает цепочку, содержащую от 2 до около 4 атомов углерода в цепи, причем она может быть разветвленной или неразветвленной Алкенильная группа может быть замещена одним или более галогеном Примеры алкенильных групп включают этенил, пропенил, н-бутенил, изобутенил, З-метил-бут-2-енил, н-пентенил, гептенил, октенил и деценил «Циклоалкил» относится к неароматической моно- или полициклической кольцевой системе, содержащей от около 3 до около 10 атомов углерода Примеры моноциклических циклоалкильных колец включают циклопентил, фторциклопентил, циклогексил и цикло-гептил Циклоал кил ьная группа может быть замещена одним или более галогеном, метиленом (НгС^) или алкилом Примеры полициклических циклоалкильных колец включают 1-декалин, адамант-(1-или 2-)ил и норборнил «Циклоалкенил» означает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую двойную связь углеродуглерод и от около 3 до около 10 атомов углерода Примеры моноциклических циклоал кенильных колец включают циклопентенил, циклогексенил или циклогептенил Примером полициклических циклоалкенильных колец может служить норборниленил Циклоалкенильная группа может быть замещена одним или более галогеном, метиленом (Н2С=) или алкилом «Гетероциклил» обозначает неароматическую моноциклическую или полициклическую кольцевую систему, содержащую от около 3 до около 10 атомов в кольце Предпочтительные кольца включают от 5 до около 6 атомов в кольце, где один из атомов кольца представляет кислород, азот или серу Гетероциклил может быть необязательно замещен одним или более галогеном Предпочтительные моноциклические гетероциклические 46821 14 13 кольца включают пиррол, тетрагидротиофенил и чения Примеры алкокси групп включают метокси, тетрагидротиопиранил Тио или азотный фрагмент этокси, н-пропокси, изо-пропокси, н-бутокси и гепгетероциклила может быть также необязательно токси окислен до соответствующего N-оксида, S-оксида «Арилокси» означает арил-О- группу, в котоили S.S-диоксида рой арильная группа имеет указанные ранее значения Примеры арилоксигрупп включают фенокси «Арил» обозначает ароматический карбоцики нафтокси лический радикал, содержащий от около 6 до около 10 атомов углерода Примеры ари-лов вклю«Аралкилокси» означает аралкил-О- группу, в чают фенил или нафтил, необязательно которой аралкильная группа имеет указанные разамещенный одним или более заместителями нее значения Примеры аралкилоксигрупп вклюарильных групп, которые могут быть одинаковы чают бензилокси и 1- или 2-нафталинметокси или различны, где «заместитель арильной груп«Алкилтио» означает алкил-S- группу, в котопы» включает водород, алкил, необязательно зарой алкильная группа имеет указанные ранее знамещенный арил, необязательно замещенный гечения Примеры алкилтиогрупп включают метилтероарил, аралкил, гидрокси, гидроксиалкил, тио, этилтио, изо-пропилтио и гептилтио алкокси, арилокси, аралкокси, карбокси, ацил, «Арилтио» означает арил-S-rpynny, в которой ароил, галоид, нитро, циано, карбокси, алкоксиарильная группа имеет указанные ранее значения карбонил, арилоксикарбонил, аралкоксикарбонил, Примеры арилтиогрупп включают фенилтио и ациламино, ароиламино, алкилсульфонил, арилнафтилтио суль-фонил, алкилсульфинил, арилсульфинил, «Аралкилтио» означает аралкил-S- группу, в 1 2 1 2 алкилтио, арилтио, аралкилтио У У 1\1-, У У 1Чкоторой аралкильная группа имеет указанные ра2 2 алкил-, СО- или yV NSO2-, где У и У независимо нее значения Примером аралкилтиогрупп являетпредставляют водород, алкил, аралкил и арил ся бензилтио Предпочтительные заместители арильной группы «yV 2 N-» означает замещенную или незамевключают водород, алкил, необязательно замещенную аминогруппу, где У1 и У2 имеют указанные щенный арил, необязательно замещенный гетеранее значения Примеры групп включают амироарил, гидрокси, ацил, ароил, галоид, нитро, Hofb^N-), метиламине, этилметиламино, диметициано, алкокси карбон ил, ациламино, алкилтио, ламино и диэтиламино 1 2 2 1 2 У У Ы-, y V N C O - или yV NSO 2 -, где У и У неза«Алкоксикарбонил» представляет алкил-Овисимо представляют водород и алкил СО- группу Примеры алкоксикарбонильных групп вкллючают метокси- и этоксикарбонил «Гетероарил» обозначает 5 - 10 членную ароматическую моноциклическую или полицикличе«Арилоксикарбонил» представляет арил-Оскую углеводородную кольцевую систему, в котоСО- группу Примеры арилоксикарбонильных рый один или более из атомов углерода в групп включают фенокси- и нафтоксикарбонил кольцевой системе является (являют«Аралкоксикарбонил» представляет аралкился)элементом (элементами) отличными от углероО-СО- группу Примером аралкоксикарбонильной да, например, азотом, кислородом или серой «Гегруппы является бензилоксикарбонил тероарил» также может быть замещен одним или «yV 2 NCO-» означает замещенную или незаболее из заместителей арильной группы Примемещенную карбамоильную группу, где У1 и У2 ры гетероарильных групп включают пиразинил, имеют указанные ранее значения Примерами фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, изоксагрупп являются карбамоил (H2NCO-) и диметилазолил, изотиазолил, хинолинил, индолил и изохиминокарбамоил (Me2NCO-) нолинил «yV2NSO2-» означает замещенную или неза«Аралкил» означает арил-алкильную группу, в мещенную сульфа-моильную группу, где У1 и У2 которой арил и алкил имеют указанные ранее знаимеют указанные ранее значения Примерами чения Предпочтительные аралкилы содержат групп являются аминосульфамоил (H2NSO2-) и фрагмент низшего алкила Примеры аралкильных диметиламиносульфамоил (Me2NSO2-) групп включают бензил, 2-фенэтил и нафталинме«Ациламино» представляет ацил-NH- группу, тил где ацил имеет указанные ранее значения «Гидроксиалкил» означает НО-алкил группу, в «Ароиламино» представляет ароил-NH- групкоторой алкил имеет указанные ранее значения пу, где ароил имеет указанные ранее значения Предпочтительные гид роксиал килы содержат «Алкилсульфонил» означает алкил-БОг- групнизший алкил Примеры гидроксиалкильных групп пу Предпочтительными группами являются те, в включают гидроксиметил и 2-гидроксиэтил которых алкильная группа является низшим алкилом «Ацил» означает Н-СО- или алкил-СО- группу, в которой алкильная группа имеет указанные ра«Алкилсульфинил» означает алкил-SO- групнее значения Предпочтительные ацилы содержат пу Предпочтительными группами являются те, в низший алкил Примеры ацильных групп включают которых алкильная группа является низшим алкиформил, ацетил, пропаноил, 2-метилпропаноил, лом бутаноил и пальмитоил «Арилсульфонил» означает арил-БОг группу «Ароил» означает арил-СО- группу, в которой «Арилсульфинил» означает арил-SO- группу алкильная группа имеет указанные ранее значе«Галоид» означает фтор, хлор, бром или йод ния Примеры групп включают бензоил и 1- и 2Предпочтительными являются фтор, хлор или нафтоил бром, и более предпочтительны фтор или хлор «Алкокси» означает алкил-О- группу, в котоТермин «пролекарство» означает соединение, рой алкильная группа имеет указанные ранее знакоторое может (а может и не быть) само биологи 15 46821 16 чески активным, но которое может в результате карства таких биологически активных соединений, метаболических, сольволитических или других которые образуются из них в физиологических физиологических процессов быть превращено в условиях биологически активное химическое соединение Соединения настоящего изобретения выбирают из следующих Предпочтительные варианты Предпочтительным вариантом изобретения f\ соом. является способ лечения болезненного состояния, KB которое можно изменить путем ингибирования H[J продуцирования Фактора Ха у пациента, страдающего указанным болезненным состоянием, с помощью эффективного количества соединения формулы I Предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы I, в котором Ri и R2, взятые вместе, представляют = NH Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы І, в котором R3 представляет -CO2R6, CH2OR7 или -CH2SP7 Другим предпочтительным соединением на«^ COOMe стоящего изобретения является соединение формулы І, в котором п = 1 NH HN NH HN Другим предпочтительным соединением изо0 o' бретения является соединение формулы І, в котором R3 представляет -CO2R6 и R6 представляет f~~s COOMe низший алкил NH HN Другим предпочтительным соединением наNH HN стоящего изобретения является соединение формулы І, в котором R3 представляет -CH2OR7 или CH2SR7, a R7 представляет водород или низший rf*S COOMe алкил Другим предпочтительным аспектом настояNH НИ щего изобретения является соединение формулы I, в котором Ri и R2, взятые вместе, представляют = NH, и образуют аминоиминометил на фенильном фрагменте, то есть, в мета-положении присоединения фенильного фрагмента к пропильному фрагменту Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы І, в котором Аг представляет необязательно замещенный арил Еще одним предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы І, в котором Аг представляет фенил Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы І, в котором Rs представляет необязательно замещенный фенил, необязательно замещенный бифенил, необязательно замещенный нафтил, или необязательно замещенный гетеробифенил Другим предпочтительным соединением настоящего изобретения является соединение формулы І, в котором R-іо представляет низший алкил В объем соединения формулы I включены соединения, в которых Ri и R2, вместе взятые, представляют = NRg, где Rg представляет R10O2C-, RioO-, циано, R-ioCO-, необязательно замещенный низший алкил, нитро, или У1У21Ч- Такие производные могут сами по себе представлять биологически активные соединения, пригодные для лечения болезненных состояний, которые можно модулировать, ингибируя продуцирование Фактора Ха у пациента, страдающего указанным болезненным состоянием, или могут' действовать как пролеі ^ СООМе ^ 0 *Л/Л4 O—, \ !^N MH 18 46821 17 COOMe COOMe AJkA NH HK HH HN > 0 ^ о H V ^ ^ COOMe HH 0 ' NH ^/\ -V I 'OH OAo (1 v^ HsN" •^NH OAc ,CQOCH3 19 20 46821 СНзО NHAc ои OH CH a Q OH H2N NH NHAc OH 21 22 46821 и В перемешиваемый раствор карбоновой кислоты 50 (96мг, 0,18ммоля) в Змл ЕЮН при комнатной температуре барботируют HCI примерно в течение 3 минут Полученную смесь перемешивают в течение 7 часов при комнатной температуре, а затем хранят в холодильнике (0°С) в течение уикэнда Растворитель удаляют в вакууме, а оста 45 46821 46 ток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фаПример 56 соединение 56 зой Продукт 51 выделяют в виде его трифторацетатной соли GO0CH 3 1 Н NMR(MeOH - d 4 , d) 8 63 (d, J = 7 9 Hz, 1H), 7 84 К раствору N-a-Boc-D-фенилаланин (38ммоля) (d, J = 8 Hz 2H), 7 16 -7 68 (m, 12H), 6 68 (d, J = в 80мл сухого тетрагидрофурана добавляют N15 8 Hz, 1H), 6 32 (dd, J = 15 8, 7 9 Hz, 1H), 5 (m, метилморфолин (38ммолей) одной порцией, а 1H), 4 02 (q, 2H), 3 25 (m, 1H), 3 07 (d, J = 7 9 Hz, затем изобутилхлорформат (38ммоля) таким же 2H), 1 05 (t, 3H) образом, при -20°С Реакционную смесь перемеПример 52 соединение 52 шивают в течение 10 минут при -20°С, а затем COOMe фильтруют в заранее подготовленный раствор диазометана (примерно 70ммолей) при 0°С, Полученный раствор оставляют выстаиваться при 0°С б течение 20 минут Избыток диазометана разлагают, прикалывая ледяную уксусную кислоту и Смесь соединения II и 10% Pd/C (25мг) в EtAc растворители удаляют в вакууме (2мл) ЕЮН (5мл) гидрируют при 45 при 2 (3,164кг/см ) в течение 19 часов при комнатной Полученное масло растворяют в 150мл сухого температуреПолученную смесь фильтруют через метанола Раствор бензозта серебра (8 шлюлей) в слой целита, а полученный фильтрат концентри17мл тризтиламина медленно добавляют при перуют Сырой продукт очищают с помощью ВЭЖХ с ремешивании при комнатной температуре Полуобращенной фазой (CH3CN Н20, 0,1% ТФК, 10 ченную реакционную смесь черного цвета пере100% СНзСІЧ градиент), и фракции, содержащие мешивают в течение 45 минут при комнатной продукт, лиофилизируют до получения 21мг сотемпературе, метанол удаляют в эакууме, а остаединения 52 ток помещают в 700мл этилацетата Полученную 1 смесь фильтруют через целит, и промывают поН NMR (МеОН - d 4 , d) 8 27 (d, J = 9 3 Hz, 1H), следовательно насыщенным раствором бикарбо7 83 (m, 2H), 7 43 - 7 65 (m, 7H), 7 09 - 7 27 (m, 5H), ната натрия (150мл х 3), водой (150мл х 1), 1н би4 35 (m, 1H), 3 58 (s, ЗН), 2 9 5 - 3 1 5 (m, ЗН), 2 5 4 сульфатом калия (150мл х 3) и рассолом (150мл х 2 75 (m, 2H), 1 93(m 2H) 1} Органический слой сушат над сульфатом магРазделение соединения 0 ния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очиРацемическую смерь соединения 10 (примерщают с помощью флеш-хроматографии (3 1 гекно 650мг, отдельный диастереоизомер с предпосаны этилацетат) лагаемой син-стереохимией) разделяют на два энантиомера 53 (позже выходящий изомер) и 54 Пример 57 соединение 57 (выходящий раньше изомер), используя препараNHBoc тивную ВЭЖХ (колонка Chi-ralpak AD, 50мм внутр Диаметр к 500мм, 15мк) Мобильная фаза гептан Соединение 57 получают по пособу получения (А) с 0,1% ТФК и изопропанол (В) с 0,1% ТФК, изо56, используя N-a-Boc-D-аланин кратично 20% А, 80% В (поток = 200мл минуту) Пример 58 соединение 58 Выходящий позже изомер выделяют концентриNHBoc рованием в вакууме Выход составляет 180мг % ее энантиомера 53, как обнаружено, составляет 100% по данным аналитической ВЭЖХ (Chiralpak AD) 1Н ЯМР спектры для соединений 53 и 54 Соединение 58 получают, используя способ идентичны получения соединения 56, используя N-a-Boc-D1 Н NMR (DMSO-d 6 , d) 8 7 (d, J = 8 6 Hz, 1H), 7 92 гомофвнилаланин (d, J = 9 Hz, 2H), 7 78 (d, J = 9 Hz, 2H), 7 75 - 7 21 Пример 59 соединение 59 (m, 14H), 6 67(d, J = 16 1 Hz, 1H), 6 4 (dd, J = 16 1, 7 8 Hz, 1H), 4 98 (dd, J = 16 1, 7 8 Hz, 1H), 3 46 (s, NHBoc 3H), 3 2 5 - 3 18(m, 1H), 3 05-2 88 (m, 2H) СООСНэ Пример 55 соединение 55 Соединение 59 получают, используя способ COQMe получения соединения 56, используя N-a-Boc-D-3пиридилаланин Пример 60 соединение 60 Гидрирование соединения 53 (выходящий позже энантиомер) осуществляют как и для соединения 52 ранее, за исключением того, что этилацетат опускают Полученный продукт очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой (CH3CN H2O, 0,1% ТФК, 40 - 100% CH3CN), и продукт 55 выделяют в виде его три фтора цетатной соли 1 Н NMR (МеОН - d 4 , d) 8 3 (d, J = 9 3 Hz, 1H), 7 84 (m, 2H), 707 - 7 8 (m, 16H), 4 37 (m, 1H), 3 6 (S, 3H), 2 97 - 3 17 (m, 3H) 2 57 - 2,77 (m, 2H), 1 95 (m, 2H) NHBoc СООСНз Соединение 60 получают, используя способ получения соединения 56, используя N-a-Boc-Dизолейцин Пример 61 соединение 61 Соединение 61 получают, используя способ 47 46821 48 Соединение 65 получают, используя спополучения соединения 56, используя N-a-Boc-Dциклогексилаланин соб получения соединения 62, используя продую", Пример 62 соединение 62 полученный в примере 59 Пример 66 соединение 66 NHBoc NHBoc ,СООСН3 ,СООСН 3 Раствор соединения 56 (Иммолей) в 70мл сухого тетрагидрофурана охлаждают до -78°С, и через шприц добавляют раствор литийгексаметилдисилазана в тетрагидрофуране (ЗЗммоля) с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше -60°С Реакционную смесь нагревают до -25°С в течение 40 минут, и снова охлаждают до -78°С Через шприц добавляют раствор 3цианобензилбромида (27ммолей) в 20мл тетрагидрофурана с такой скоростью, чтобы температура не повышалась выше примерно -60°С Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры, и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа Добавляют 125мл насыщенного раствора бикарбоната натрия, и тетрагидрофуран удаляют в вакууме Оставшийся материал разделяют между 500мл этилацетата и 150мл насыщенного бикарбоната натрия Затем органическую фазу промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 х 100мл) и рассолом Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме Остаток тщательно растирают с 40мл смеси 4 1 гексаны этилацетат Твердый материал отфильтровывают и сливают Полученный фильтрат, содержащий целевой продукт, концентрируют в вакууме Пример 63 соединение 63 NHBoc ,СООСН 3 Соединение 63 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 57 Пример 64 соединение 64 NHBoc ,соосн 3 Соединение 64 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 58 Пример 65 соединение 65 NHBoc Д .СООСНз Соединение 66 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 60 Пример 67 соединение 67 NHBoc СООСНэ Соединение 67 получают, используя способ получения соединения 62, используя продукт, полученный в примере 61 Пример 68 соединение 68 СООСН 3 К раствору соединения 62 (5ммолей) в 60мл метиленхлорида добавляют 20мл трифторуксусной кислоты, по каплям при 0°С Полученный раствор перемешивают в течение 2 часов при 0°С Растворители удаляют в вакууме, а остаток очищают с помощью ВЭЖХ с обращенной фазой, используя градиент от 30% до 70% ацетонитрила в воде, содержащей 0,1% трифторуксусной кислоты Ацетонитрил удаляют в вакууме, а оставшийся материал разделяют между насыщенным раствором бикарбоната натрия и этилацетатом Водный слой экстрагируют дважды этилацетатом, и объединенные органические слои сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме Пример 69 соединение 69 NH2 .СООСНз Соединение 69 получают по способу получения, описанному в примере 68, используя продукт, полученный в примере 63 Пример 70 соединение 70 46821 СООСНэ Соединение 70 получают по способу, описанному в примере 68, используя продую", полученный в примере 64 Пример 71 соединение 71 50 онную смесь оставляют при перемешивании при комнатной температуре на ночь Реакционную смесь разбавляют 300мл диэтилового эфира и промывают 1н соляной кислотой (3 х 75мл) и рассолом Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме Пример 75 соединение 75 СООСНз Соединение 75 получают по способу, описанному для соединения 74, используя 1 -бром3-фторбензол при получении раствора А Пример 76 соединение 76 -СООСНз CN Соединение 71 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученный в примере 65 Пример 72 соединение 72 NH2 Соединение 72 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученный в примере 66 Пример 73 соединение 73 СООСНз Соединение 73 получают по способу, описанному в примере 68, используя продукт, полученный в примере 67 Пример 74 соединение 74 СООСНз Раствор А К раствору 11,8мл н-бутиллития в гексанах (19ммоля)в 13мл тетрагидрофурана добавляют раствор 1 -бром-2-фторбензола (19ммолей) в 2мл тетрагидрофурана, прикалывая через шприц при -78°С Перемешивание при -78°С продолжается в течение 1 часа Раствор хлористого цинка (19ммолей) в 38мл тетрагидрофурана добавляют за 2 минуты при -78°С Полученному раствору дают нагреться до комнатной температуры за 40 минут Раствор В К раствору бис(трифенилфосфин)палладийдихлорида (1 ммоль) в 11 мл тетрагидрофурана добавляют диизобутилалюминийгидрид (1 ммоль) в виде раствора в гексанах, при комнатной температуре, а затем метилиодобензоат (16ммолей) одной порцией при комнатной температуре Раствор А добавляют к раствору В, и реакци Соединение 76 получают по способу, описанному для получения соединения 74, используя 1бром-4-фторбензол при получении раствора А Пример 77 соединение 77 л >-СООСН3 Соединение 77 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4этилендиоксибромбензол при получении раствора А Пример 78 соединение 78 СООСНз Соединение 78 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4метилендиоксибромбензол при получении раствора А Пример 79 соединение 79 Соединение 79 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3,4диметоксибромбензол при получении раствора А Пример 80 соединение 80 СООСНз Соединение 80 получают по способу, описанному в примере 74, используя 3цианобромбензол при получении раствора А Пример 81 соединение 81 СООСНд Газообразный аммиак барботируют в суспензию соединения 80 (24ммоля) в 200мл метанола в течение 5 минут К полученному раствору добавляют родий на окиси алюминия (5г), и полученную суспензию встряхивают при положительном давлении водорода в течение 36 часов Катализатор 51 46821 отфильтровывают, и метанол удаляют в вакууме до получения масла, которое тщательно растирают с эфиром и фильтруют Пример 82 соединение 82 СООСН3 BocN Раствор соединения 81 (15,4ммоля), триэтиламина (17ммолей), ди-трет-бутилдикарбоната (15,4ммоля) и 4-диметиламинопиридина (1,5ммоля) в 60 диметилформамида перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Этот раствор разбавляют 800мл этилацетата, и промывают 1н соляной кислотой (3 х 150мл) и рассолом Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме и очищают с помощью флеш-хроматографии (3 2 гексаны этилацетат) Пример 83 соединение 83 у '* ч* v СООСНз 52 СООСНз К раствору метилкумалата (6,5ммоля) и 3нитростирола (32,5ммоля} в 30мл мета-ксилола добавляют 10% палладий на угле (2,5г) в одной порции Реакционную смесь нагревают при 140°С в течение ночи После охлаждения реакционную смесь фильтруют через целит, и полученный фильтрат концентрируют в вакууме Полученную суспензию тщательно растирают со смесью 3 1 гексаны этилацетат Твердую часть, которая представляет целевой продукт, отфильтровывают Пример 89 соединение 89 O,N -СООСН; Соединение 89 получают, используя способ получения, соединения 88, использу 4используя нитростирол Пример 90 соединение 90 AcNH Раствор соединения 81 (2ммоля), уксусного ангидрида (8ммолей) и диметиламинопиридина (0,2ммоля) в 20мл пиридина перемешивают при комнатной температуре в течение ночи Реакционную смесь выливают в 200мл 5% соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3 х 200мл) Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют, концентрируют в вакууме, и очищают с помощью флеш-хроматографии (3 1 гексаны этилацетат) Пример 84 соединение 84 \ В колбу, содержащую 100мл дымящейся азотной кислоты, добавляют порциями 20ммолей 4-бифенилкарбоновой кислоты при 0°С Перемешивание продолжают 15 минут при 0°С Медленно добавляют 100мл воды и собирают фильтрат, и перекристаллизовывают его из этанола Пример 91 соединение 91 соосн /~*COOGH3 Соединение 84 получают по способу, описанному для соединения 74, используя 4цианобромбензол при получении раствора А Пример 85 соединение 85 Соединение 91 получают по способу получения соединения 74, используя 3бензилоксибромбензол при получении раствора А Пример 92 соединение 92 Соединение 85 получают по способу, описанному для соединения 81, используя продукт, полученный в примере 84 Пример 86 соединение 86 BocHN Соединение 86 получают по способу, описанному для соединения 82, используя продукт, полученный в примере85 Пример 87 соединение 87 •СООСНз Соединение 92 получают по способу получения соединения 74, используя 4бензилоксибромбензол при получении раствора А Пример 93 соединение 93 соон AcHN Соединение 87 получают по способу, описанному для соединения 83, используя продукт, полученный в примере 85 Пример 88 соединение 88 К суспензии соединения 74 (1,6ммоля) в 10мл метанола и 20мл тетрагидрофурана добавляют 10мл 2н раствора гидроксида натрия по каплям при комнатной температуре Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов Органические растворители удаляют в вакууме, а остаток разбавляют 20мл воды, и доводят до рН 2 с помощью 1 н соляной кислоты 53 46821 54 Твердую часть отфильтровывают и сушат в вакуAcHN. /^^К /=\ уме . \—і Л—СООН Пример 94 соединение 94 Соединение 102 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, соон полученный в примере 87 Пример 103 соединение 103 Соединение 94 получают по способу, описанному для получения соединения 93, используя продукт, полученный в примере 75 СООН Пример 95 соединение 95 O2N •соон Соединение 103 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, Соединение 95 получают по способу, описанполученный в примере 88 ному для соединения 93, используя продукт, поПример 104 соединение 104 лученный в примере 76 Пример 96 соединение 96 •соон Соединение 96 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 77 Пример 97 соединение 97 Соединение 104 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 89 Пример 105 соединение 105 СООН СООН Соединение 97 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 78 Пример 98 соединение 98 Соединение 105 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 91 Пример 106 соединение 106 СООН Соединение 98 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 79 Пример 99 соединение 99 СООН СООН Соединение 106 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 90 Пример 107 соединение 107 BocHN Соединение 99 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 82 Пример 100 соединение 100 СООН АсН Соединение 100 получают по способу, описанному для соединения 93, используя продукт, полученный в примере 83 Пример 101 соединение 101 BocHN Соединение 101 получают по способу, описанному для получения соединения 93, используя продукт, полученный в примере 86 Пример 102 соединение 102 СООСНз К раствору соединения 96 (2ммоля) в 10мл ДМФ добавляют диизопропилэтиламин (2ммоля) одной порцией при комнатной температуре, а затем 2-(1Н-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3тетраметилуронийтетрафторбораг (2ммоля) аналогичным образом Реакционную смесь перемешивают в течение 2 минут при комнатной температуре и добавляют раствор Соединения 70 (2ммоля) в 15мл диметилформамида одной порцией Перемешивание продолжают в течение но 55 46821 56 чи при комнатной температуре Реакционную смесь разбавляют 300мл этилацетата и промывают последовательно 1н соляной кислотой (3 х 75мл), водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия (3 х 75мл) и рассолом Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют в вакууме Пример 108 соединение 108 ,соосн3 соосн, Соединение 111 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 4-бифинилкарбоновой кислотой, заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 112 соединение 112 Соединение 108 получают, используя способ, описанный для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 93 Пример 109 соединение 109 СООСНз СООСНз Соединение 112 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 97 Пример 113 соединение 113 сн э о Соединение 109 получают, используя процедуру, описанную для соединения 107, и заменяя соединение 96 соединением 94 ПримерИО соединение 110 СН3О, СООСНз .СООСНд Соединение 113 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 98 Пример 114 соединение 114 NHBoc Соединение 110 получают, используя процедуру, описанную для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 95 Пример 111 соединение 111 СООСНз 57 46821 Соединение 114 получают, используя способ получения соединения 107, и заменяя соединение 96 соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 115 соединение 115 58 .NHAc СООСНз СООСНэ Соединение 118 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 103, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 119 соединение 119 Соединение 115 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 100, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 116 соединение 116 NHBoc ООСНз СООСНз Соединение 119 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 104, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 120 соединение 120 Соединение 116 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединение 101 и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 117 соединение 117 NHAc СООСНз СООСМз Соединение ния соединения единением 102, нением 68 Пример 118 117 получают по способу получе107, заменяя соединение 96 сои заменяя соединение 70 соедисоединение 118 Соединение 120 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 90, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 121 соединение 121 59 60 46821 .NHBoc соосн. СООСН: CN Соединение 121 получают по способу получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 105, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 122 соединение 122 CN Соединение 124 получают, используя способ, описанный для соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 73 Пример 125 соединение 125 ,NHSoc СООСНз .СООСНз Соединение 122 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 106, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 123 соединение 123 .NHBoc Соединение 125 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 71 Пример 126 соединение 126 .NHSoc СООСНз Соединение 123 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 68 Пример 124 соединение 124 Соединение 126 получают, используя способ получения соединения 107, заменяя соединение 96 соединением 99, и заменяя соединение 70 соединением 72 Пример 127 соединение 127