Похідні піримідинів, що інгібують віл

1. Сполука формули UA (21) 2004031903 (22) 09.08.2002 (24) 15.03.2007 (86) PCT/EP02/08953, 09.08.2002 (31) 01203090.4 (32) 13.08.2001 (33) EP (31) 02077748.8 (32) 10.06.2002 (33) EP (46) 15.03.2007, Бюл. № 3, 2007 р. (72) Жільмон Жером Еміль, FR, Паланджян Патріс, FR, Де Йонге Марк, NL, Койманс Люсьєн Марія, NL, Вінкерс Хендрік Маартен, NL, Дейєрт Фредерік Франс, BE, Хеерес Ян , NL, Ван Акен Коен, BE, Леві Паулус Йоаннес, BE, Янссен Пауль Адріаан, BE (73) ЯНССЕН ФАРМАЦЕВТИКА Н.В., BE (56) US 5 958 935 A 28.09.1999 EP 0 945 443 A 29.09.1999 D'AURIA M ET AL: "Photochemical dimerization in solution of arylacrylonitrile derivatives" TETRAHEDRON, ELSEVIER SCIENCE PUBLISHERS, AMSTERDAM, NL, vol. 53, no. 51, 22.12.1997 EP 1 002 795 A 24.05.2000 2 (19) 1 C2 (54) ПОХІДНІ ПІРИМІДИНІВ, ЩО ІНГІБУЮТЬ ВІЛ 3 78221 4 -N=CH-CH=CH(b-2); лежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, -N=CH-N=CH(b-3); NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; -N=CH-CH=N(b-4); C(=N-О-R8)-С1-4алкіл; R7 або -Х3-R7; з R9a, що озна-N=N-CH=CH(b-5); чає гідроксигрупу; С1-6алкіл; С1-6алкілоксигрупу; С1n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; та у випадку, коли 6алкілкарбоніл; С 1-6алкілоксикарбоніл; аміногрупу; а1= а2-а3= а4- є (а-1), n може також дорівнювати 5; моно- або ді(С1-6алкіл)аміногрупу; моно- або ді(С111 7 m дорівнює 1, 2, 3; та у випадку, коли -b1=b2-b3=b46алкіл)амінокарбоніл, -CH(=NR ) або R , де кожна є (b-1), m може також дорівнювати 4; із вищезазначених С 1-6алкільних груп у визначенні R1 означає водень; арил; форміл; С1R9a може необов'язково та кожна окремо бути заалкілкарбоніл; С1-6алкіл; С1-6алкілоксикарбоніл; міщеною одним або двома замісниками, кожен із 6 С1-6алкіл, заміщений формілом, С1яких незалежно вибраний із гідроксигрупи, С1С1-6алкілоксикарбонілом, С16алкілкарбонілом, 6алкілоксигрупи, гідроксіС 1-6алкілоксигрупи, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціаногрупи, аміно6алкілкарбонілокси; С 1-6алкілоксіС 1-6алкілкарбоніл, заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; групи, іміногрупи, моноабо ді(С1кожен R2 означає, незалежно, гідроксигрупу, атом 4алкіл)аміногрупи, полігалометилу, полігалометокгалогену, С1-6алкіл, необов'язково заміщений ціасигрупи, полігалометилтіогрупи, -S(=O)рR6 , -NH6 ногрупою або -C(=O)R , С3-7циклоалкіл, С2-6алкеніл S(=O)рR6, -C(=O)R6, NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, необов'язково заміщений одним або більшою кільNHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6, R7; та де R9a може також кістю атомів галогену або ціаногрупою, С2-6алкініл, бути узятим разом з R10, щоб утворювати біваленнеобов'язково заміщений одним або більшою кільтний або тривалентний радикал формули (d-1), (dкістю атомів галогену або ціаногрупою, С12), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) або (d-7), як визначено для R9 тa R10 ; 6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціаногрупу, нітрогруп у, аміногрупу, моноабо ді(С1Х3 є -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -S-, S(=O)р-, -Х2-С1-4алкандіїл-, -С1-4алкандіїл-X2a-, -С16алкіл)аміногрупу, полігалогенметил, полігалогенметилтіогрупу, -S(=O)рR6 , -NH-S(=O)рR6, -C(=O)R 6, -С(=N-OR8)-С14алкандіїл-Х2b-С 1-4алкандіїл, 6 -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R або ради4алкандіїл-; кал формули де Х2а є -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)-, -S-, -S(=O)р-; та де Х2b є -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)р-; A1 R4 є галоген, гідроксигрупа, С1-6алкіл, С3A1 (с) 7циклоалкіл, С 1-6алкілоксигрупа, ціаногрупа, нітроA2 A 1 група, полігалоС1-6алкіл, полігалоС 1, амінокарбоніл, С16алкілоксигрупа, 6 С1-6алкілкарбоніл, форміл, 6алкілоксикарбоніл, де кожна Α1 незалежно є N, СН або CR ; аміногрупа, моно- або ді(С1-46алкіл)аміно група або та А2 є NH, О, S або NR6; 5 R7; Χ1 є -NR -, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)-, С1R5 означає водень; арил; форміл; С14алкандіїл, -СНОН-, -S-, -S(=O)р-, -Х2-С 1-4алкандіїлС1-6алкілоксикарбоніл; 6алкілкарбоніл; С 1-6алкіл; або -С1-4алкандіїл-Х2-; С1-6алкіл, заміщений формілом, С1-6алкіл карбоніХ2 є -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)-, -СНОН-, лом, С1-6алкілоксикарбонілом або С 1S-, -S(=O)р-; 3 13 13 14 13 6алкілкарбонілокси; С 1-6алкілоксіС 1-6алкілкарбоніл, R є NHR , NR R ; -C(=O)-NHR ; -C(=O)заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R 16; С2R6 означає С 1-4алкіл, аміногрупу, моно- або ді(С16алкіл, заміщений ціаногрупою або амінокарбоні9 10 9a 10 4алкіл)аміногрупу або полігалогенС 1-4алкіл; лом; С1-6алкіл, заміщений NR R , -C(=O)-NR R , 7 R7 означає моноциклічний, біциклічний або трици-С(=О)-С1-6алкілом або R ; С1-6алкіл, заміщений клічний насичений, частково насичений або ародвома або більшою кількістю замісників, кожен із матичний карбоцикл чи моноцикл, біциклічний або яких незалежно вибраний із ціаногрупи, NR9R10, 9 10 7 трициклічний насичений, частково насичений або С(=О)-NR R , -С(=О)-С1-6алкілу або R ; С1-6алкіл, ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених заміщений одним або більшою кількістю замісникарбоциклічних або гетероциклічних кільцевих ків, кожен із яких незалежно вибраний із ціаногру9 10 9 10 систем необов'язково може бути заміщеною одпи, NR R , -C(=O)-NR R , -С(=О)-С1-6алкілу або ним, двома, трьома, чотирма або п’ятьома замісR7, де 2 атоми водню, приєднані до того самого никами, кожен із яких незалежно вибраний із атоатома вуглецю, замінені С1-4алкандіїлом; С1-6алкіл, ма галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, С1заміщений гідроксигрупою та другим замісником, 9 10 9 10 6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно вибраним із ціаногрупи, NR R , -C(=O)-NR R , або ді(С 1-6алкіл)аміноС1-6алкілу, формілу, С1С(=О)-С1-6алкілу або R7; -С(=О)-С1-6алкіл або R7; С3-7циклоалкілу, С16алкілкарбонілу, С1-6алкілоксіС1-6алкіл, необов'язково заміщений С1-6алкілоксикарбонілу, С16алкілоксигрупи, одним або більшою кількістю замісників, кожен із 6алкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалояких незалежно вибраний із ціаногрупи, NR9R10, генС1-6алкілу, полігалогенС1-6алкілоксигрупи аміС(=О)-NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2нокарбонілу, -CH(=N-O-R 8), R7a, -X3-R7a або R7а-С1алкеніл, необов'язково заміщений одним або бі6 4алкілу; льшою кількістю замісників, кожен із яких незалеR7a означає моноциклічний, біциклічний або трижно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, 9 10 9 10 7 циклічний насичений, частково насичений або NR R , -C(=O)-NR R , -С(=О)-С1-6алкілу або R ; ароматичний карбоцикл чи моноцикл, біциклічно С2-6алкініл необов'язково заміщений одним або або трициклічно насичені, частково насичений або більшою кількістю замісників, кожен із яких неза 5 78221 6 ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених нітрогрупи, полігалогенС1-6алкілу, полігалогенС17 7 карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих 6алкілоксигрупи, амінокарбонілу, R або -Х3-R . систем необов'язково може бути заміщеною од2. Сполука, за п. 1, яка відрізняється тим, що R3 ним, двома, трьома, чотирма або п’ятьма замісниозначає С2-6алкіл, заміщений ціаногрупою або аміками, кожен із яких незалежно вибраний із атома нокарбонілом; С1-6алкіл, заміщений NR9R10 або R7; галогену гідроксигрупи, меркаптогрупи, С1-6алкілу, С1-6алкіл, заміщений двома або більшою кількістю гідроксіС1-6алкілу, аміноС1-6алкілу, моно або ді(С 1замісників, кожен із яких незалежно вибраний із формілу, С1ціаногрупи, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С16алкіл)аміноС 1-6алкілу, С3-7циклоалкілу, С16алкілкарбонілу, 6алкіл, заміщений принаймні одним замісником, вибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, NR9R10 6алкілоксигрупи, С 1-6алктоксикарбоніл, С 1-6алкілтіо, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалогенС 1-6алкілу, поліабо R7; та де 2 атоми водню, зв'язані з тим самим галогенС 1-6алкілоксигрупи, амінокарбонілу, атомом вуглецю, замінені на С 1-4алкандіїл; С1CH(=N-O-R 8); 6алкіл, заміщений гідроксигрупою та іншим замісR8 є воднем, С1-4алкілом, арилом або арилС 1ником, вибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С1-6алкілоксіС 1-6алкіл, заміщений 4алкілом; 9 10 R та R незалежно означають водень; гідроксигпринаймні одним замісником, вибраним із ціаногрупу; С1-6алкіл; С1-6алкілоксигрупу; С1рупи, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С2-6алкеніл, заміщений принаймні одним замісником, вибраним 6алкілкарбоніл; С 1-6алкілоксикарбоніл; аміногрупу; моно- або ді(С1-6алкіл)аміногрупу; моно- або ді(С1із ціаногрупи, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С2алкіл)амінокарбоніл; -CH(=NR 11) або R7, де кожна 6 6алкініл, заміщений принаймні одним замісником, із вищезазначених С 1-6алкільних груп необов'язковибраним із ціаногрупи, амінокарбонілу, NR9R10 во та кожна окремо може бути заміщеною одним або R7; -С(=N-О-R8)-С1-4алкіл; R7 або -X3-R 7; R4 або двома замісниками, кожен із яких незалежно означає атом галогену, гідроксигрупу, С1-6алкіл, С3вибраний із гідроксигрупи, С1-6алкілоксигрупи, гід7циклоалкіл, С 1-6алкілоксигрупу, ціаногрупу, нітророксіС1-6алкілоксигрупи, карбоксилу, С1груп у, полігалогенС 1-6алкіл, полігалогенС1амінокарбоніл, С16алкілоксикарбонілу, ціаногрупи, аміногрупи, іміно6алкілоксигрупу, групи, моно- або ді(С1-4алкіл)аміногрупи, полігалоС1-6алкілкарбоніл, форміл, 6алкілоксикарбоніл, генметилу, полігалогенметилоксигрупи, полігалоаміногрупу, моно- або ді(С1-4алкіл)аміногрупу; R7 6 6 генметилтіогрупи, -S(=O)рR , -NH-S(=O)рR , означає моноциклічний, біциклічний або трицикліC(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 6, чний насичений, частково насичений або аромаR7; або тичний карбоцикл, або моноциклічно, біциклічно чи R9 та R10 узяті разом можуть утворювати бівалентрициклічно насичений, частково насичений або тний або тривалентний радикал формули ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених -СН2-СН2-СН2-СН2(d-1); карбоциклічних або гетероциклічних кільцевих -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2(d-2); систем необов'язково може бути заміщеною од-СН2-СН2-О-СН2-СН2(d-3); ним, двома, трьома, чотирма або п’ятьма замісни-CH2-CH2-S-CH2-CH2(d-4); ками, кожен із яких незалежно вибраний із атома -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2(d-5); галогену, гідроксигрупи, меркаптогрупи, С1-6алкілу, -CH2-CH=CH-CH2(d-6); гідроксіС1-6алкілу, аміноС1-6алкілу, моно або ді(С 1=CH-CH=CH-CH=CH(d-7); С1-6алкілкарбонілу, С36алкіл)аміноС 1-6алкілу, R11 означає ціаногрупу; С1-4алкіл, необов'язково С1-6алкілоксигрупи, С17циклоалкілу, заміщений С 1-4алкілоксигрупою, ціаногрупою, амі6алкілоксикарбонілу, С 1-6алкілтіогрупи, ціаногрупи, ногрупою, моно- або ді(С1-4алкіл)аміногрупою або нітрогрупи, полігалогенС1-6алкілу, полігалогенС17a 7a амінокарбонілом; С1-4алкілокарбоніл; С-1або 6алкілоксигрупи, амінокарбонілу, R , -X3-R 7a 7a амінокарбоніл; моно- або R -C1-4алкілу; R означає моноциклічно, біцикліч4алкілоксикарбоніл; ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл; но або трициклічно насичений, частково насичеR12 означає водень або С1-4алкіл; ний або ароматичний карбоцикл, або моноциклічR13 та R14 кожен незалежно означає С 1-6алкіл нено, біциклічно або трициклічно насичений, обов'язково заміщений ціаногрупою або амінокарчастково насичений чи ароматичний гетероцикл, бонілом, С2-6алкеніл необов'язково заміщений ціаде кожна із зазначених карбоциклічних або гетеногрупою або амінокарбонілом, С2-6алкініл, роциклічних кільцевих систем необов'язково може необов'язково заміщений ціаногрупою або амінобути заміщеною одним, двома, трьома, чотирма карбонілом; або п’ятьма замісниками, кожен із яких незалежно R15 означає С 1-6алкіл, заміщений ціаногрупою або вибраний із атома галогену, гідроксигрупи, меркаамінокарбонілом; птогрупи, С1-6алкілу, гідроксіС 1-6алкілу, аміноС1R16 означає С 1-6алкіл, необов'язково заміщений 6алкілу, моно- або ді(С 1-6алкіл)аміноС 1-6алкілу, С 1ціаногрупою або амінокарбонілом, або R7; С3-7циклоалкілу, С16алкілкарбонілу, p дорівнює 1 або 2; С1-6алкілоксикарбонілу, С16алкілоксигрупи, арил означає феніл або феніл, заміщений одним, 6алкілтіогрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, полігалодвома, трьома, чотирма або п’ятьма замісниками, генС1-6алкілу, полігалогенС 1-6алкілоксигрупи, амікожен із яких незалежно вибраний із атома галонокарбонілу; R9 та R10 кожен незалежно означає гену гідроксигрупи, меркаптогрупи, С1-6алкілу, гідводень; гідроксигрупу; С1-6алкіл; С1роксіС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно- або ді(С1С1-6алкілкарбоніл; С16алкілоксигрупу; С1-6алкілкарбонілу, С36алкіл)аміноС 1-6алкілу, 6алкілоксикарбоніл; аміногрупу; моно- або ді(С 1С1-6алкілоксигрупи, С17циклоалкілу, 6алкіл)аміно; моно- або ді(С 1-6алкіл)амінокарбоніл або R7, де кожна із вищезазначених С1-6алкільних 6алкілоксикарбонілу, С 1-6алкілтіогрупи, ціаногрупи, 7 78221 8 груп необов'язково та кожна окремо може бути міщений двома або більшою кількістю замісників, заміщеною одним або двома замісниками, незакожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, лежно вибраними із гідроксигрупи, С1NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкіл, заміщений одним або більшою кількістю 6алкілоксигрупи, гідроксіС 1-6алкілоксигрупи, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, ціаногрупи, амінозамісників, кожен із яких незалежно вибраний із групи, іміногрупи, моноабо ді(С1ціаногрупи, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С17 4алкіл)аміногрупи, полігалогенметилу, полігалоге6алкілу або R ; де 2 атоми водню, приєднані до нметоксигрупи, полігалогенметилтіогрупи, того самого атома вуглецю, замінені С1S(=O)рR6, -NH-S(=O)рR6 , -C(=O)R6, -NHC(=O)H, 4алкандіїлом; С 1-6алкіл, заміщений гідроксигрупою C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6, R7. та іншим замісником, вибраним із ціаногрупи, 3. Сполука за пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -С(=О)-С1-6алкілу або R7; що має формулу С1-6алкілоксіС1-6алкіл необов'язково заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із R1 яких незалежно вибраний із ціаногрупи, NR9R10, R3 C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2(R2) n' a4 1 b X1 N N 6алкеніл, необов'язково заміщений одним або біa3 льшою кількістю замісників, кожен із яких незале2 b (І’) N жно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, a1 a2 R 2 ' 3 4 b b NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -С(=О)-С1-6алкілу або R7; (R4) m С2-6алкініл, необов'язково заміщений одним або , більшою кількістю замісників, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, де NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; 1 2 3 4 1 2 3 4 1 2 3 4 C(=N-O-R 8)-C1-4алкіл; R7 або -Х3-R7. -а =а -а =а -, -b =b -b =b -, R , R , R , R , m та Χ1 є 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6, яка відрізняєтьтакими, як визначено у п. 1; n’ дорівнює 0, 1, 2 або 3, та у випадку, коли -а1=а2-а3=а4- є (а-1), n’ може ся тим, що R3 являє собою -CH=N-NH-C(=O)-R 16; також дорівнювати 4; С1-6алкіл, заміщений NR9R10, -C(=O)-NR 9aR10, 2 R ' означає атома галогену, С1-6алкіл, тригалогенС(=О)-С1-6алкіл або R7; С1-6алкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких метил, тригалогенметилоксигрупу, ціаногрупу, амінезалежно вибраний із ціаногрупи, NR9R10, -C(=O)нокарбоніл, С1-6алкіл, заміщений ціаногрупою або 2 амінокарбонілом; за умови, що R ' знаходиться у NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкіл, заміпара-положенні відносно складової NR1. щений одним або більшою кількістю замісників, 4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняєтькожен із яких незалежно вибраний із ціаногрупи, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -С(=О)-С1-6алкілу або R7; і ся тим, що має формулу де 2 атоми водню, що приєднані до того самого R1 атома вуглецю, заміщені С1-4алкандіїлом; С1R3 6алкіл, заміщений гідроксигрупою та іншим заміс(R2)n ' 1 b X1 N N ником, вибраним із ціаногрупи, NR9R10, -C(=O)R2 ' b2 (I”) NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкілоксіС 1N 3 4 b b 6алкіл, необов'язково заміщений одним або біль(R4)m шою кількістю замісників, кожен із яких незалежно , вибраний із ціаногрупи, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2-6алкеніл, необов'язково де заміщений одним або більшою кількістю замісни-b1=b2-b3=b4-, R1 , R2, R3, R4 , m та Х1 є такими, як ків, кожен із яких незалежно вибраний із атома визначено у п. 1; галогену, ціаногрупи, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, n' та R2’є такими, як визначено у п. 3. С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2-6алкініл, необов'язково 5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняєтьзаміщений одним або більшою кількістю заміснися тим, що має формулу ків, кожен із яких незалежно вибраний із атома галогену, ціаногрупи, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, R1 С(=О)-С1-6алкілу або R7; -C(=N-O-R 8)-C1-4алкіл; R7 R3 або -X3-R7. X1 N N 2) (R n' 8. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що R3 означає етил, заміщений ціаногру(I’”) N пою. R2 ' 9. Сполука за будь-яким з пп. 1-7, яка відрізняєть(R4 )m ся тим, що R3 означає С 2-6алкеніл, заміщений ціа, ногрупою. 10. Сполука за будь-яким з пп. 3-9, яка відрізняде 1 2 3 4 ється тим, що R2’ означає ціаногрупу, амінокарбоR , R , R , R та Х1 є такими, як визначено у п. 1; 2 ніл або С1-6алкіл, заміщений ціаногрупою або аміn’ та R ' є такими, як визначено у п. 3. нокарбонілом. 6. Сполука за будь-яким з пп. 1-5, яка відрізняєть11. Сполука за п. 10, яка відрізняється тим, що R 2’ ся тим, що R3 означає NHR13, NR13R14; -C(=O)13 13 14 15 означає ціаногрупу. NHR ; -C(=O)-NR R ; -C(=O)-R ; -CH=N-NH16 9 10 12. Сполука за будь-яким з пп. 3-11, яка відрізняC(=O)-R ; С 1-6алкіл, заміщений NR R , -C(=O)ється тим, що n’ дорівнює 0. NR9a R10, -С(=О)-С1- 6алкілом або R7; С1-6алкіл, за 9 78221 10 13. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка 23. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 4відрізняється тим, що m дорівнює 2. [[4-[[4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-214. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка піримідиніл]аміно]бензонітрилом (Е), її N-оксидом, відрізняється тим, що R4 означає С 1-6алкіл; нітро; фармацевтично прийнятною адитивною сіллю та аміно; гало; С1-6алкілокси або R7. четвертинним аміном. 15. Сполука за п. 14, яка відрізняється тим, що R4 24. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 4означає метил. [[4-[[4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-216. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка піримідиніл]аміно]бензонітрилом (Е), або її фарвідрізняється тим, що Х1 означає NH або О. мацевтично прийнятною адитивною сіллю. 17. Сполука за п. 16, яка відрізняється тим, що Х1 25. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є означає NH. солянокислою сіллю з 4-[[4-[[4-(2-ціаноетиніл)-2,618. Сполука за будь-яким з попередніх пунктів, яка диметилфеніл]аміно]-2відрізняється тим, що R1 означає водень або С 1піримідиніл]аміно]бензонітрилом (Е). 26. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 44алкіл. 19. Сполука за п. 18, яка відрізняється тим, що R1 [[4-[[4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2означає водень. піримідиніл]аміно]бензонітрилом (Е), або її N20. Сполука за п. 1 формули оксидом. 27. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є 4[[4-[[4-(2-ціаноетиніл)-2,6-диметилфеніл]аміно]-2H H R4 піримідиніл]аміно]бензонітрилом (Е). N N N 28. Сполука за будь-яким з пп. 1-27, яка відрізняN ється тим, що використовується як ліки. R3 29. Використання сполуки за будь-яким з пп. 1-27 N для виробництва ліків, призначених для запобігання або лікування ВІЛ-інфекції. R3 R4 30. Використання сполуки за п. 29, яке відрізняєть-CH=CH-CN H (Ε) ся тим, що вона застосовується для виробництва -CH=CH-CN H (Ζ) ліків, призначених для запобігання або лікування -CH=C(CH 3)-CN H (Ε) резистентної до ліків ВІЛ-інфекції. -CH=C(CH 3)-CN H (Ε) 31. Фармацевтична композиція, що включає фар-CH=C(CH 3)-CN H (Ζ) мацевтично прийнятний носій та як активний інгїї N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна редієнт терапевтично ефективну кількість сполуки сіль та четвертинний амін. за будь-яким з пп. 1-27. 21. Сполука за п. 1 формули 32. Фармацевтична композиція за п. 31, яка відрізняється тим, що сполука формули за будь-яким з CH3 пп. 1-27 у формі наночастинок, котрі мають адсорNR1 O N бований на поверхнях модифікатор поверхні у кількості, достатній для підтримання ефективного N CH3 середнього розміру частинок менше 1000 нм. R3 N 33. Спосіб одержання фармацевтичної композиції за п. 31, який характеризується тим, що терапев3 1 R R тично ефективну кількість сполуки за будь-яким з -CH=CH-CN H пп. 1-27 ретельно змішують з фармацевтично при-CH=C(CH 3)-CN H (Ε) йнятним носієм. -CH=C(CH 3)-CN H (Ε) 34. Спосіб одержання сполуки за п. 1, який харакїї N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна теризується тим, що проводиться шляхом сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна а) реакції проміжної сполуки формули (II) з проміформа. жною сполукою формули (III) 22. Сполука за п. 1 формули R3 R1 R4 a W1 X1 N a3 H N N N (I I) R4 b a1 a2 + N R3 R4a R4b X1 -CH=C(CH 3)-CN СН3 Сl -NH -CH=CH-CN СН3 2-фураніл -NH (Е) -CH=C(CH 3)-CN СН3 Вr -NH -CH=CH-CN СН3 Вr -NH (Е) -CH=CH-CN СН3 Сl -NH (E) її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма. R1 R3 X1 b1 b2 H X1 b1 N b4 b3 (I II) (R2 ) n a4 N a3 b2 (R4 ) m N R3 (R 2) n a4 N N b3 b4 a1 a2 (R 4) m (I) , де W1 означає придатну груп у, що відщеплюється, і R1, R2, R3, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2b3=b4- є такими, як визначено у п. 1; b) реакції проміжної сполуки формули (IV) з проміжною сполукою формули (V) у присутності придатного каталізатора, придатної солі та придатного розчинника 11 78221 R1 W2 N X1 b1 (R 2) n a4 N a3 N b2 R 7' Ra (R ) n a3 a b4 b3 2 a4 N N 1 a2 (R4)m b4 b3 N b2 a2 a1 X1 b1 + (R 4) m , (I-a) (V) (IV ) 12 R1 R7 ' де W2 означає придатну груп у, що відщеплюється, і R1, R2, R4, Х1 , m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, і R7' означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну ароматичну кільцеву систему, і Ra означає боронат або три(С 14алкіл)станан; с) реакції проміжної сполуки формули (IV) з проміжною сполукою формули (VI) де R1, R2, R4, R8, X1 , m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2b3=b4- є такими, як визначено у п. 1; g) реакції проміжної сполуки формули (XI) з реагентами Віттіга або Горнера-Емонса формули (XII), що можуть розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності придатної солі та придатного розчинника CN CR c Rc ' X1 b1 N R1 W2 X1 b1 N R7 " (R2)n a4 N N a b2 1 a3 N a1 + R7 " H N b2 a2 N (R4) m , (I -b) (VI) (I V) де W2 означає придатну груп у, що відщеплюється, і R1, R2, R4, Χ1 , m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, і R7” означає моноциклічну, біциклічну або трициклічну насичену кільцеву систему; d) реакції проміжної сполуки формули (VII) з придатною ціанідною сіллю у присутності придатного розчинника b R1 C 1-6 алкіл X1 1 N (R 2) n a4 N a3 N N a2 a1 b4 b3 (R4)m , (I-f) (XII) C R c' N N a1 N a1 + H2C R c" a2 (R 2) n a4 N a3 N a1 b4 b3 (XI-a) N b2 CN (R4)m R1 X1 b1 b4 b3 a2 (R 2)n a4 N a3 b2 (R 2) n a4 N b4 b3 X1 b1 N Rc" CR c R1 C a3 a2 (R4)m , (I-g) (XI II) (R4 )m b4 b3 a3 b2 CN (R 2) n a4 N CN R1 C1-6 алкіл X1 b2 a2 a1 b2 b1 ціанідна сіль N де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -a1=a2-a3=a4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено у п. 1, Rc означає водень або С1-4алкіл, Rc’ означає водень, С1-4алкіл або R7, за умови, що CRc’=CRc обмежена С 2-6алкенілом, і Rb означає (феніл)3Р+-Сl- або (СН3СН2-О)2Р(=О)-; h) реакції проміжної сполуки формули (XI) з проміжною сполукою формули (XIII) у присутності придатного розчинника O CN W3 a2 (XI ) a2 a1 b4 b3 (R4) m CHR c (R4)m (R2) n a4 + Rb b4 b3 N X1 b1 a3 b4 b3 X1 b1 a3 (R 2)n a4 N b2 R1 R1 CR c ' R1 C O (R 4) m , (I-c) (VI I) де W3 означає придатну груп у, що відщеплюється, і R1, R2, R4, Χ1 , m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1; e) реакції проміжної сполуки формули (VII) з проміжною сполукою формули (VIII), при потребі, у присутності придатної солі та придатного розчинника де R1, R2, R4, R7, Χ1 , m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, Rc означає водень або С 1-4алкіл, Rc" означає NR9R10, -C(=O)NR9R10, -С(=О)-С1-6алкіл або R7; і) реакції проміжної сполуки формули (ΧІ-b) з 2бутендинітрилом у присутності трибутилфосфіну та придатного розчинника NC C CN Q H W3 R1 C1-6 alkyl X1 b1 N a3 N a1 b2 b (R2) n a4 N b1 + Q R N b2 H a2 (R2) n a4 N N a1 b4 b3 C O b a3 (R4) m O C X1 b1 N b3 N N b2 R8 a3 a1 (R2 ) n + R8 X1 O a2 NH 2 N a4 N N b4 b3 a1 (I-e) a3 b2 a2 (R 2) n a4 N N a2 a1 b4 b3 (R4 )m , (I-h) CN C H X1 N a4 N a3 N R1 CH R1 C a1 a2 (R2 )n X1 b1 + NC CN b3 N b4 1 a a2 (R4 )m b4 (R )m (R2 )n a4 N a3 b2 CH 2 N (XI-b) (I-h') , a2 (R ) m (X) CH 4 4 (IX) CH NC b3 (R 2) n a3 b2 a1 + (XI-b) b2 R1 C N b1 b4 (R4 )m O a N де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено у п. 1; j) реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з пропандинітрилом у присутності придатної основи та придатного розчинника b1 C1-4 алкіл a4 R1 X1 b1 NC (R4 )m O R1 3 N CN (R 2 )n a4 N , (I -d) де W3 означає придатну груп у, що відщеплюється, і R1, R2, R4, Х1 , m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, і Q означає R 7; NR9R10 або С1-6алкілоксигрупи заміщений, при потребі, CN, R7 або NR9R10; f) реакції проміжної сполуки формули (IX) з проміжною сполукою формули (X) у присутності придатного розчинника C1-4 алкіл N b4 b3 (VI II) (VI I) X1 1 b2 a2 (R4) m b4 3 C 1-6 alkyl X1 CH R1 1 , k) реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з CH3CN у присутності придатного агента, що від 13 78221 14 щеплює протон, придатного субстрату для агента, о) реакції проміжної сполуки формули (XIV) з що відщеплює протон, та у присутності придатного Cl2C=S у присутності придатного розчинника розчинника HS O C H2 H X1 b1 N (R2 )n a4 N a3 N b2 b3 R1 a1 X1 b1 + CH3 CN a2 N a4 N b2 X1 a1 R1 N a3 N a1 (R4 )m , (I-i) (XI-b) a1 a2 (R4 )m , (I-m) O C O N C1-6 ал іл к R1 N a1 CR R1 C N (R2)n a4 N X1 b1 a3 N a1 b2 a2 X1 N (R2)n a4 N a3 N a1 b4 a 2 (R4)m , (I-j) де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено у п. 1, Rc означає водень або С1-4алкіл, Rc’ означає водень, С1-4алкіл або R7, за умови, що CRc’=CRc обмежена С 2-6алкенілом, і Rb означає (феніл)3Р+-Сl- або (СН3СН2-О)2Р(=О)-; m) реакції проміжної сполуки формули (ХІ-а) з проміжною сполукою формули (XIІI’) у присутності придатного реагента Горнера-Еммонса, nBuLi, 1,1,1-триметил-N-(триметилсиліл)-силанаміну та придатного розчинника гало C Rc R N X1 b1 a4 N (R2) n a3 N a1 b2 R c ''' R1 CRc 1 C + a2 (R4) m N b2 a3 N a1 a2 (R4)m (I-k) (XIII' ) (XI-a) (R2) n a4 N b4 b3 гало b4 X1 b1 H2C R c ''' a3 a2 a1 b4 b3 NH2 , (I-n) (XVI) (XV) (XII' ) (XI ) N (R 2) n a4 N N R1 c' b2 b3 гало b4 (R4) m CHR c N (R4) m (R4)m b1 + Rb a2 X1 b2 b4 b3 CR c Rc ' + R1 N b1 N a3 N OH (R2) n a4 N X1 b1 N O b2 b3 N b4 b3 Cl де R1, R2, R4, Х1, m, n, -а1=а2-а3=а4 - та -b1=b2b3=b4- є такими як визначено у п. 1; р) реакції проміжної сполуки формули (XV) з проміжною сполукою формули (XVI) у присутності придатного розчинника гало O C (R2 )n a4 N a3 b2 a2 Cl N (XIV) a2 де R1, R2, R4, Х1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено у п. 1; l) реакції проміжної сполуки формули (XI) з реагентами Віттіга або Горнера-Еммонса формули (XII’), що можуть розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності NbuLi як придатного розчинника b3 X1 (R4 )m (R4 )m O + R1 N b1 b4 b3 O S (R2 )n a4 N b2 (R2 )n a3 N b4 b3 b4 C b1 CH OH R1 C O N NH2 NH CN , де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -a1=a2-a3=a4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено у п. 1, Rc означає водень або С1-4алкіл, Rc’’’ означає CN, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -C(=O)-C1-6алкіл або R7; n) реакції проміжної сполуки формули (XVIII) з СВr4 у присутності придатної каталітичної солі, придатної основи та придатного розчинника де R1, R2, R4, X1, m, n, -a1=a2-a3=a4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено у п. 1; q) реакції проміжної сполуки формули (XXIX) з проміжною сполукою формули (XXX) у присутності гідроксибензотріазолу та етилдиметиламінопропілкарбодііміду, придатного розчинника та, при потребі, у присутності придатної основи N HR9 R 10 C O C OOH R1 b C 2-6 алкені л X1 1 N a3 N a1 b2 b3 (R 2) n a4 N b1 + b2 NH R9 R10 a2 R1 C 2-6 алкеніл' X1 N a3 N a1 b4 b3 (R 2) n a4 N a 2 ( R4 )m b4 (R 4) m , (I-o) (XXX) (XXI X) де R1, R2, R4, R9, R10, Χ1 , m, n, -а1=а2-а3=а4- та b1=b2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, і С26алкеніл' означає С 2-6алкеніл, заміщений, при потребі, ціаногрупою; r) реакції проміжної сполуки формули (XXXI) з проміжною сполукою формули (ХХХІІ-1) або (ХХХІІ-2) у присутності гідроксибензотриазолу, етилдиметиламінопропілкарбодііміду та придатного розчинника, і, при потребі, у присутності придатної основи NR13R 14 b1 COOH X1 N a3 N b2 b3 (R2)n a4 N a1 X1 b1 + 13 NR R N a2 (R2) n a4 N a3 b2 1 4 N a2 a1 b4 b3 (R4) m b4 (R4) m R1 C O R1 , (I -p-1) (XXXI I-1) (XX XI) NHR 13 Br R1 C NH2 N N X1 b1 a3 N b2 b3 (R 2)n a4 N a1 a2 X1 b1 + CBr4 b R1 CH R1 CH Br N a4 N N b4 b3 a1 COOH X1 N b3 N a3 a1 R1 C X1 b1 + NHR13 a2 N (R 2) n a4 N a3 b2 N b3 b4 a1 a2 (R4 )m b4 (R 4) m a2 (R 2) n a4 N b2 (R2) n a3 b2 1 O (XXXI ) (XXXII-2) (I-p-2) , 4 b4 (R )m (R4) m (XVII I) (I-l) , де R1, R2, R4, R13 , R14 , Χ1 , m, n, -a1=a2-a3=a4- та b1=b2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1; 15 78221 16 s) реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з проокремого або послідовного застосування при лікуміжною сполукою формули (XXXIII) у присутності ванні ВІЛ-інфекції. придатного розчинника 36. Фармацевтична композиція, що містить фармацевтично прийнятний носій та як активні інгредіR єнти (а) сполуку згідно з будь-яким із пп. 1-27 та (b) C O N NH іншу антиретровірусну сполуку. H R R (R ) a 37. Комбінація сполук за будь-яким з пп. 1-27 та (R ) X a N N O b C N N a X a b NH іншої антиретровірусної сполуки. + NH b N N a a a b a b b 38. Продукт, фармацевтична композиція або комO C (R ) b b (R ) бінація за будь-яким з пп. 35, 36 або 37, який відріR (I-q) (XI-b) (XXXII I) зняється тим, що інша антиретровірусна сполука є , нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази. 39. Продукт, фармацевтична композиція або комде R1, R2, R4, R16 , Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2бінація за п. 38, який відрізняється тим, що нуклеb3=b4- є такими, як визначено у п. 1; озидний інгібітор зворотної транскриптази вибиt) відновлювального метилування проміжної спорають з зидовудину, диданозину, залцитабіну, луки формули (XXXIV) з формальдегідом у присуламівудину, ста вудину, абакавіру та подібних до тності придатного каталізатора, придатного відноних. влювального агента та придатного розчинника 40. Продукт, фармацевтична композиція або комR R N(CH ) бінація за будь-яким з пп. 35, 36 або 37, який відріa (R ) (R ) X a N N NH b N N a зняється тим, що інша антиретровірусна сполука є X a b + HCH(=O) b N N a a a b a b b нуклеотидноподібним інгібітором зворотної транс(R ) b b криптази. (R ) (I-r) (XXXI V) , 41. Продукт, фармацевтична композиція, або комбінація за п. 40, який відрізняється тим, що нукле1 2 4 1 2 3 4 1 2 3 4 де R , R , R , Х1, m, n, -а =а -а =а - та -b =b -b =b отидноподібний інгібітор зворотної транскриптази є такими, як визначено у п. 1; є тенофовіром та подібним до нього. u) реакції проміжної сполуки формули (XXXIV) з 42. Сполука формули 2,5-диметокситетрагідрофураном у присутності W3 R1 придатної кислоти 1 6 1 1 2 4 1 1 1 3 2 4 m m 16 1 1 32 2 4 2 1 1 2 1 1 2 4 2 1 4 3 m m R1 1 R NH2 N X1 b1 a3 N a1 N (R2 )n a4 N b2 b3 n 3 2 4 4 2 4 n 3 1 3 2 1 4 3 4 4 n 2 2 2 1 3 3 1 2 4 n + O CH 3 O X1 b1 OCH 3 N a2 b1 (R 2) n a4 N a3 b2 N a1 b4 b3 a2 (R4 )m де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено у п. 1; v) реакції проміжної сполуки формули (XXXV) з проміжною сполукою формули (XXXVI) у присутності nBuLi та придатного розчинника R7 HC Ph Ph Ph + P R1 Cl CH2 b1 X1 N a3 N b2 b3 a4 N a1 + R7 CHO a2 b4 (XXXV I) a a R1 3 a2 m (I-t) a2 , (VII) її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де R1, R2, R4, X1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b 2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, і W3 репрезентує придатну груп у, що відщеплюється. 43. Сполука формули OH 1 a1 b4 (R 2) n a4 N N (R4 ) (XX XV) N b2 b3 b4 (R 4 )m X1 b1 a3 (R4) m R1 CH (R2 ) n , де R1, R2, R4, R7, Χ1 , m, n, -a1=a2-a3=a4- та -b1=b2b3=b4- є такими, як визначено у п. 1; та, при потребі, перетворення сполук формули (І) одна в одну з використанням відомих у даній галузі перетворень; та, крім того, при потребі, перетворення сполук формули (І) у терапевтично активну нетоксичну кислу сіль приєднання обробкою кислотою, або, навпаки, перетворення даної кислої солі приєднання у вільну основу обробкою лугом; та, при потребі, одержання їх стереохімічно ізомерних форм, N-оксидних форм або четвертинних амінів. 35. Продукт, що містить (а) сполуку згідно з будьяким із пп. 1-27 та (b) іншу антиретровірусну сполуку, як комбінований препарат для одночасного, (R2) n a4 N N b3 , (I-s) (XXXIV) N b2 (R 4 )m b4 C1-6 алкіл X1 b1 C1-6 алкіл X1 a4 N N b2 b3 N (R2)n a3 a1 a2 b4 (R4) m , (XXVII) її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b 2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1. 44. Сполука формули 17 78221 COOH 18 CH = CH - CN R1 b1 C2-6 алкеніл' X1 N (R2 )n a4 N a3 N a2 a1 b2 (XXIX) b4 b3 (R4 )m , її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b 2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, і С2-6алкеніл' означає С2-6алкеніл, що заміщений, при потребі, ціаногрупою. 45. Сполука формули O C1-6 алкіл b3 . 50. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є (R2 )n a4 N N b4 NH2 R1 C2-6 алкеніл' X1 N b1 b2 CH = CH - CN CH = CH - CN O C NH 2 , та стереохімічно ізомерна форма. 49. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є a3 a1 a2 (R4 )m , її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де R1, R2, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b 2-b3=b4- є такими, як визначено у п. 1, і С2-6алкеніл' означає С2-6алкеніл, що заміщений, при потребі, ціаногрупою. 46. Сполука формули CN C2 -6 алкеніл HCl NH2 , її N-оксид, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма. 51. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є CH = CH - CN HCl NH 2 , та стереохімічно ізомерна форма. 52. Сполука за п. 51, яка відрізняється тим, що є CH = CH - CN R4 R4 X1 HCl H , (III-b) її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма, де R4 та Χ1 є такими, як визначено у п. 1, враховуючи те, що 3-(3,4,5-триметоксифеніл)-2-пропілен не включено. 47. Сполука за п. 46, яка відрізняється тим, що є CN NH2 53. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є CH = CH - CN (E) NH2 , її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль та стереохімічно ізомерна форма. 54. Сполука за п. 53, яка відрізняється тим, що є CH = CH - CN NH2 , її N-оксид, фармацевтично прийнятна адитивна сіль, четвертинний амін та стереохімічно ізомерна форма. 48. Сполука за п. 47, яка відрізняється тим, що є (E) NH2 . 19 78221 Даний винахід стосується піримідинових похідних, що мають інгібуючі властивості щодо реплікації ВІЛ (вірус імунодефіциту людини). Крім того, даний винахід стосується способів їх одержання та фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки. Даний винахід також стосується використання зазначених сполук у виробництві медикаментів для запобігання або лікування ВІЛ інфекції. Сполуки, що структурно споріднені зі сполуками даного винаходу, розкриті у попередніх публікаціях. WO 99/50250 та WO 00/27825 розкривають амінопіримідини, що мають інгібуючі властивості щодо реплікації ВІЛ. WO 97/19065 розкриває заміщені 2анілінопіримідини, придатні як інгібітори протеїнкінази. WO 00/62778 стосується циклічних інгібіторів протеїн-тирозин кінази. WO 98/41512 описує заміщені 2анілінопіримідини, придатні як інгібітори протеїнкінази. US 5691364 описує бензамідинові похідні та їх використання як антикоагулянтів. WO 00/78731 описує 5-ціано-2амінопіримідинові похідні як інгібітори KDR кінази або FGFr кінази, корисні для профілактики та лікування захворювань, що пов'язані з ангіогенезом. Сполуки даного винаходу відрізняються від відомих із попереднього доробку у даній галузі за своєю структурою, фармакологічною активністю та/або фармакологічною ефективністю. Як було досить несподівано знайдено, сполуки даного винаходу мають поліпшену здатність інгібувати реплікацію вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ), зокрема, вони мають поліпшену здатність інгібувати реплікацію мутантних штамів, тобто штамів, котрі стали резистентними щодо відомих у даній галузі ліків (ВІЛ штами, резистентні щодо лікарських або мультилікарських засобів). Даний винахід стосується сполуки формули її N-оксидів, фармацевтично прийнятних солей приєднання, четвертинних амінів або стереохімічно ізомерних форм, де -а1=а2-а3=а4- являє собою бівалентний радикал формули -СН=СН-СН=СН(а-1); -N=CH-CH=CH(а-2); -N=CH-N=CH(а-3); -N=CH-CH=N(а-4); -N=N-CH=CH(а-5); -b1=b2-b3=b4- являє собою бівалентний ради 20 кал формули -СН=СН-СН=СН(b-1); -N=CH-CH=CH(b-2); -N=CH-N=CH(b-3); -N=CH-CH=N(b-4); -N=N-CH=CH(b-5); n дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; і у випадку -а1=а2а3=а4- є (а-1), n може також дорівнювати 5; m дорівнює 1, 2, 3 і у випадку -b1=b2-b3=b4- є (b-1), m може також дорівнювати 4; R1 являє собою водень; арил; форміл; С1С1-6алкілоксикарбоніл; 6алкілкарбоніл; С 1-6алкіл; С1-6алкіл, заміщений формілом, С1С1-6алкілоксикарбонілом, С16алкілкарбонілом, С1-6алкілоксиС 16алкілкарбогнілокси; заміщений С16алкілкарбоніл, 6алкілоксикарбонілом; кожна R2 являє собою, незалежно, гідрокси, гало, С1-6алкіл, заміщений, при потребі, ціано або C(=O)R6, С3-7циклоалкіл, С1-6алкіл, С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С2-6алкініл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю галогенових атомів або ціано, С16алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано. нітро, аміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігалометил, полігалометилтіо, -S(=O)pR6. -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R 6, NHC(=O)H, -C(-O)NHNH2, -NHC(=O)R 6 або радикал формули де кожна Α1 є, незалежно, Ν, СН або CR6; і А2 є ΝΗ, О, S або NR6; X, є -NR5-, -ΝΗ-ΝΗ-, -Ν=Ν -, -О-, -С(=О)-, С14алкандііл, -СНОН-, -S-, -S(=O)p-, -Х2-С 1-4алкандіілабо - С1-4алкандііл-Х2-; Х2 є -NR5-, -NH-NH-, -N-N-, -О-, -С(=О)-, СНОН-, -S-, -S(=O)p-; R3 є NHR13; NR13R14; -C(=O)-NHR 13 ; -C(=O)13 14 NR R ; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R 16; С16алкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С 1-6алкілу або R7; С1-6алкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, С(=О)-С1-6алкілу або R7 і де 2 атоми водню при тому самому вуглецевому атомі заміщені С 14алкандіілом; С 1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, NR9R10, C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С16алкілоксиС 1-6алкіл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2-6алкеніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціа 21 78221 22 но, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або із вищезазначених С1-6алкільних груп може бути, R7; С2.6алкініл, заміщений одним або більшою кіпри потребі, та кожна окремо заміщена одним або лькістю замісників, кожен із яких вибирається, недвома замісниками, кожен із яких вибирається, залежно, із гало, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, незалежно, із гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксиС 1С(=О)-С1-6алкілу або R7; -C(=N-O-R 8)-C1-4aлкiл; R7 карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, 6алкілокси, або -Х3-R7; ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно, Х3 є -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)-, -S-, полігалометилу, полігалометилокси, полігаломеS(=O)p-, -Х2-С1-4алкандііл-, -С1-4алкандііл-Х2а-, -С1тилтіо, -S(=O)pR6 , -NH-S(=O)pR6 , -C(=O)R6, 8 NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 6, R7; або 4алкандііл-Х2b-С 1-4алкандііл, -C(=N-OR )-C малкандііл-; R9 та R10 можуть бути взяті разом з утворенде Х2а є -NH-NH-, -N=N-, -О-, -С(=О)-, -S-, ням бівалентного або тривалентного радикала S(=O)p-; та формули де Х2b є -NH-NH-, -N=N-, -C(=O)-, -S-, -S(=O)p-; -СН2-СН2-СН2-СН2(d-1) R4 є гало, гідрокси, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, -СН2-СН2-СН2-СН2-СН2(d-2) С1-6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС1-6алкіл, полі-СН2-СН2-О-СН2-СН2(d-3) галоС1-6алкілокси, амінокарбоніл, С1-CH2-CH2-S-CH2-CH2(d-4) С1-6алкілкарбоніл, форміл, -CH2-CH2-NR12-CH2-CH2(d-5) 6алкілоксикарбоніл, аміно. моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або R7; -CH2-CH=CH-CH2(d-6) R5 являє собою водень; арил; форміл; С1=CH-CH=CH-CH=CH(d-7) С1-6алкілоксикарбоніл; R11 являє собою ціано; С1-4алкіл, заміщений, 6алкілкарбоніл; С 1-6алкіл; С1-6алкіл, заміщений формілом, С1при потребі, С1-4алкілокси, ціано, аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно або амінокарбонілом; С16алкілкарбонілом, С 1-6алкілоксикарбонілом або С 1амінокарбоніл; моно- або 6алкілкарбонілокси; С 1-6алкілоксиС 1-6алкілкарбоніл, 4алкілоксикарбоніл; заміщений С1-6алкілоксикарбонілом; ді(С1-4алкіл)амінокарбоніл; R6 являє собою С1-4алкіл, аміно, моно- або R12 являє собою водень або С1-4алкіл; ді(С1-4алкіл)аміно або полігалоС1-4алкіл; R13 та R14 являють собою, кожна незалежно, 7 R являє собою моноциклічний, біциклічний С1-6алкіл, заміщений, при потребі, ціано або аміноабо трициклічний насичений, частково насичений карбонілом, С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, абоароматичний карбоцикл чи моноцикл, біцикліціано або амінокарбонілом, С2-6алкініл, заміщений, чний або трициклічний насичений, частково насипри потребі, ціано або амінокарбонілом; чений або ароматичний гетероцикл, де кожна із R15 являє собою С1-6алкіл, заміщений ціано зазначених карбоциклічних або гетероциклічних або амінокарбонілом; кільцевих систем може бути, при потребі, заміщеR16 являє собою С1-6алкіл, заміщений, при пона одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьома требі, ціано або амінокарбонілом, або R7; замісниками, кожен із яких вибирається, незалежp дорівнює 1 або 2; но, із гало, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроарил являє собою феніл або феніл, заміщений ксиС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно або ді(С 1одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісформілу, С1никами, кожен із яких вибирається, незалежно, із 6алкіл)аміноС 1-6алкілу, гало, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксиС 16алкілкарбонілу, С 3-7циклоалкілу, С 1-6алкілокси, С 1аміноС1-6алкілу, моно або ді(С16алкілоксикарбонілу, С 1-6алкілтіо, ціано, нітро, по6алкілу, лігалоС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілокси, амінокарС1-6алкілкарбонілу, С36алкіл)аміноС 1-6алкілу, бонілу, -CH(=N-O-R 8), R7a, -X3-R7a або К7а-С1С1-6алкілокси, С17циклоалкілу, 4алкілу; 6алкілоксикарбонілу, С 1-6алкілтіо, ціано, нітро, поR7a являє собою моноциклічний, біциклічний лігалоС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілокси, амінокарабо трициклічний насичений, частково насичений бонілу, R7 або -Х3-R7. або ароматичний карбоцикл чи моноцикл, біцикліЯк застосовується у даному тексті, С1-4алкіл як чний або трициклічний насичений, частково насигрупа або частина групи визначає насичені вуглечений або ароматичний гетероцикл, де кожна із водневі радикали з прямими або розгалуженими зазначених карбоциклічних або гетероциклічних ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих а токільцевих систем може бути, при потребі, заміщемів, такі як метил, етил, пропіл, 1-метилетил, буна одним, двома, трьома, чотирма або п'ятьма тил; С1-6алкіл як група або частина групи визначає замісниками, кожен із яких вибирається, незалежнасичені вуглеводневі радикали з прямими або но, із гало, гідрокси, меркапто, С1-6алкілу, гідророзгалуженими ланцюгами, що мають від 1 до 6 ксиС1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно або ді(С 1вуглецевих атомів, такі як групи, що визначені для формілу, С1С1-4алкілу, та пентил, гексил, 2-метилбутил і таке 6алкіл)аміноС 1-6алкілу, подібне; С2-6алкіл як група або частина групи ви6алкілкарбонілу, С 3-7циклоалкілу, С 1-6алкілокси, С 1значає насичені вуглеводневі радикали з прямими 6алкілоксикарбонілу, С 1-6алкілтіо, ціано, нітро, полігалоС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілокси, амінокарабо розгалуженими ланцюгами, що мають від 2 до бонілу, -CH(=N-O-R 8); 6 вуглецевих атомів, такі як етил, пропіл, 1R8 є воднем, С1-4алкілом, арилом або арилС 1метилетил, бутил, пентил, гексил, 2-метилбутил і таке подібне; С1-4алкандііл визначає бівалентні 4алкілом; R9 та R10 являють собою, незалежно, водень; насичені вуглеводневі радикали з прямими та розгідрокси; С1-6алкіл; С1-6алкілокси; С1галуженими ланцюгами, що мають від 1 до 4 вуглецевих атомів, такі як метилен, 1,2-етандііл або 6алкілкарбоніл; С 1-6алкілоксикарбоніл; аміно; моноабо ді(С 1-6алкіл)аміно; моноабо ді(С11,2-етиліден, 1,3-пропандііл або 1,3-пропіліден, 11 7 1,4-бутандііл або 1,4-буталіден і таке подібне; С36алкіл)амінокарбоніл; -CH(=NR ) або R , де кожна 23 78221 24 є дженериком до циклопропілу, цикє феніл, нафталеніл, антраценіл. лобутилу, циклопентилу, циклогексилу та циклогеОкремими прикладами моноциклічних, біцикптилу; С 2-6алкеніл визначає вуглеводневі радикали лічних або трициклічних насичених гетероциклів є з прямими та розгалуженими ланцюгами, що матетрагідрофураніл, піролідиніл, діоксоланіл, імідають від 2 до 6 вуглецевих атомів, котрі містять золідиніл, тіазолідиніл, тетрагідротієніл, дигідроокподвійний зв'язок, такі як етеніл, пропеніл, бутеніл, сазоліл, ізотіазолідиніл, ізоксазолідиніл, оксадіапентеніл, гексеніл і таке подібне; С2-6алкініл визназолідиніл, триазолідиніл, тіадіазолідиніл, чає вуглеводневі радикали з прямими та розгалупіразолідиніл, піперидиніл, гексагідропіримідиніл, женими ланцюгами, що мають від 2 до 6 вуглецегексагідропіразиніл, діоксаніл, морфолінил, дитіавих атомів, котрі містять потрійний зв'язок, такі як ніл, тіоморфолінил, піперазиніл, тритіаніл, декагідетиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл і таке рохінолінил, октагідроіндоліл і таке подібне. подібне; моноциклічний, біциклічний або трицикліОкремими прикладами моноциклічних, біцикчний насичений карбоцикл являє собою кільцеву лічних або трициклічних частково насичених гетесистему, що складається із 1, 2 або 3 кілець, зароциклів є піролініл, імідазолініл, піразолініл, 2,3значена кільцева система складається лише із дигідробензофураніл, 1,3-бензодіоксоліл, 2,3вуглецевих атомів і зазначена кільцева система дигідро-1,4-бензодіоксиніл, індолініл і таке інше. містить лише прості зв'язки; моноциклічний, біцикОкремими прикладами моноциклічних, біциклічний або трициклічний частково насичений карлічних або трициклічних ароматичних гетероциклів боцикл являє собою кільцеву систему, що складає азетил, оксетиліденіл, піроліл, фурил, тіоніл, ється із 1, 2 або 3 кілець, зазначена кільцева імідазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіасистема складається лише із вуглецеви х атомів і золіл, піразоліл, триазоліл, тіадіазоліл, оксадіазомістить принаймні один подвійний зв'язок, за умоліл, тетразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, ви, що дана кільцева система не є ароматичною піридазиніл, триазиніл, піраніл, бензофурил, ізокільцевою системою; моноциклічний, біциклічний бензофурил, бензотієніл, ізобензотієніл, індолізиабо трициклічний ароматичний карбоцикл являє ніл, індоліл, ізоіндоліл, бензоксазоліл, бензімідасобою ароматичну кільцеву систему, що складазоліл, індазоліл, бензізоксазоліл, бензізотіазоліл, ється із 1, 2 або 3 кілець, зазначена кільцева сисбензопіразоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазотема складається лише із вуглецевих атомів; виліл, бензотриазоліл, пуриніл, хінолініл, ізохінолініл, раз ароматичний добре відомий фахівцеві у даній цинолініл, хінолізиніл, фталазиніл, хіноксалініл, галузі і означає циклічно спряжену систему із 4n+2 хіназолініл, нафтиридініл, птеридиніл, бензопіраніл, піролопіридил, тієнопіридил, фуропіридил, електронів, тобто із 6, 10, 14 і т.д. p-електронів ізотіазолопіридил, тіазолопіридил, ізоксазолопіри(правило Гюккеля); моноциклічний, біциклічний або трициклічний насичений гетероцикл являє дил, оксазолопіридил, піразолопіридил, імідазопіридил, піролопіразиніл, тієнопіразиніл, фуропірасобою кільцеву систему, що складається із 1, 2 зиніл, ізотіазолопіразиніл, тіазолопіразиніл, або 3 кілець, і включає принаймні один гетероізоксазолопіразиніл, оксазолопіразиніл, піразолоатом, котрий вибирається із О, N та S, зазначена піразиніл, імідазопіразиніл, піролопіримідиніл, тієкільцева система містить лише прості зв'язки; моноциклічний, біциклічний або трициклічний частконопіримідиніл, фуропіримідиніл, ізотіазолопіримідиніл, тіазолопіримідиніл, ізоксазолопіримідиніл, во насичений гетероцикл являє собою кільцеву оксазолопіримідиніл, піразолопіримідиніл, імідазосистему, що складається із 1, 2 або 3 кілець і піримідиніл, піролоріридазиніл, тієнопіридазиніл, включає принаймні один гетероатом, котрий вибифуропіридазиніл. ізотіазолопіридазиніл, тіазолопірається із О, N або S, і принаймні один подвійний зв'язок, за умови, що дана кільцева система не є ридазиніл, ізоксазолопіридазиніл, оксазолопіридазиніл, піразолопіридазиніл, імідазопіридазиніл, ароматичною кільцевою системою; моноциклічний, оксадіазолопіридил, тіадіазолопіридил, оксадіазобіциклічний або трициклічний ароматичний гетелопіразиніл, тіадіазолопіразиніл, триазолопіразироцикл являє собою ароматичну кільцеву систему, ніл, оксадіазолопіримідиніл. тіадіазолопіримідиніл, що складається із 1, 2 або 3 кілець і включає принаймні один гетероатом, котрий вибирається із О, триазолопіримідиніл. оксадіазолопіридазиніл, тіадіазолопіридазиніл, триазолопіридазиніл, імідазоN або S. оксазоліл, імідазотіазоліл, імідазоімідазоліл, ізоОкремими прикладами моноциклічних, біцикксазолотриазиніл, ізотіазолотриазиніл, лічних або трициклічних насичених карбоциклів є піразолотриазиніл, оксазолотриазиніл, тіазолотрициклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, біциказиніл, імідазотриазиніл, оксадіазолотриазиніл, триазолотриазиніл, карбазоліл, акридиніл, фенало[4,2,0]октаніл, циклононаніл, циклодеканіл, деказиніл, фенотіазиніл і таке подібне. гідронафталеніл, тетрадекагідроантраценіл і таке Як застосовувалось у даному тексті вище, гр уподібне. па (=O) утворює карбонільну складову, коли вона Окремими прикладами моноциклічних, біциклічних або трициклічних частково насичених карприєднана до вуглецевого атому, сульфоксидну складову, коли вона приєднана до атому сірки та боциклів є циклопропеніл, циклобутеніл, циклопесульфонільну складову, коли до атому сірки принтеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, єднані дві зазначених групи. циклооктеніл, біцикло[4,2,0]октеніл, циклононеніл, Термін гало є дженериком до фторо, хлоро, циклодеценіл. октагідронафталеніл, 1,2,3,4тетрагідронафталеніл, 1,2,3,4,4а,9,9а,10-октагідробромо та йодо. Як застосовувалось у даному тексті вище та буде застосовано у подальшому виклаантраценіл і таке подібне. ді, полігалометил як група або частина групи виОкремими прикладами моноциклічних, біцикзначається як моно- або полігалозаміщений лічних або трициклічних ароматичних карбоциклів 7циклоалкіл 25 78221 26 метил, зокрема метил з одним або більшою кількільові форми включають, наприклад, амонієві солі, стю атомів фтору, наприклад, дифторометил або солі лужних та лужноземельних металів, напритрифторометил; полігалоС1-4алкіл або полігалоС1клад, солі літію, натрію, калію, магнію, кальцію і таке подібне, солі з органічними основами, напри6алкіл як група або частина групи визначається як моно- або полігалозаміщений С 1-4алкіл або С 1клад, первинні, вторинні та третинні аліфатичні та ароматичні аміни, такі як метиламін, етиламін, 6алкіл, наприклад, групи, визначені у галометилі, 1,1-дифторо-етил і таке подібне. У випадку, коли пропіламін, ізопропіламін, чотири бутамінові ізодо алкільної групи приєднано більше одного атома мери, диметиламін, діетиламін, діетаноламін, дипгалогену, у межах визначення полігалометилу, ропіламін, діізопропіламін, ди-n-бутиламін, піроліполігалоС 1-4алкілу або полігалоС1-6алкілу вони дин, піперидин, морфолін, триметиламін, можуть бути однаковими або різними. триетиламін, трипропіламін, хінуклідин, піридин, Під виразом гетероцикл у визначенні R7 або хінолін та ізохінолін, бензатин, N-метил-DR7a мається на думці, що він включає всі можливі глюкамін, 2-аміно-2-(гідроксиметил)-1,3ізомерні форми даних гетероциклів, наприклад, пропандіол, гідрабамінові солі та солі з амінокиспіроліл включає 1Н-піроліл та 2Н-піроліл. лотами, такими як, наприклад, аргінін, лізин і таке Якщо окремо не зазначено, карбоцикл або геподібне. тероцикл у визначенні R або R7a може бути приєдВираз сіль приєднання включає також гідратні наний до залишку молекули формули (І) через та сольватні сольові форми, котрі здатні утворюбудь-який відповідний кільцевий вуглецевий атом вати сполуки формул (І). Прикладами таких форм або гетероатом. Так, наприклад, коли даним гетеє, наприклад, гідрати, алкоголяти і таке подібне. роциклом є імідазоліл, він може бути 1Вираз "четвертинний амін", як застосовується імідазолілом, 2-імідазолілом, 4-імідазолілом і тавище, визначає солі четвертинного амонію, які ким подібним. здатні утворювати сполуки формули (І) шляхом Коли будь-яка змінна (наприклад, R7, Х2) з уреакції між азотистою основою сполуки формули стрічається у будь-якій складовій більше одного (І) та відповідним агентом кватернізації, таким як, разу, кожне визначення є незалежним. наприклад, заміщений, при потребі, галоїдоалкіл, Риски, котрі проведені на малюнках від замісгалоїдоарил або галоїдоарилалкіл, наприклад, ників усередину кільцевих систем, вказують, що метилйодид або бензилйодид. Можуть також виданий зв'язок може буї и приєднаний до будькористовуватись інші реагенти з групами, що легко якого придатного кільцевого атома. відщеплюються, такі як алкілтрифторометансульДля терапевтичного застосування солі сполук фонати, алкілметансульфонати та алкіл рформули (І) є такими, у яких протиіон є фармацевтолуолсульфонати. Четвертинний амін має позитично прийнятним. Проте, солі кислот та основ, що тивно заряджений азот. Фармацевтично прийнятні не є фармацевтично прийнятними, можуть також протиіони включають хлоро, бромо, йодо, трифтознайти застосування, наприклад, при одержанні роацетат та ацетат. Протиіон за вибором може або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. бути уведений з використанням іонообмінних Усі солі, незалежно від того, чи є вони фармацевсмол. тично прийнятними, включені в обсяг даного винаМається на думці, що N-оксидні форми даних ходу. сполук включають сполуки формули (І), де один Фармацевтично прийнятні солі приєднання, як або кілька третинних атомів азоту є окисненими до згадувались вище, включають, як мається на думтак званого N-оксиду. ці, терапевтично активні нетоксичні кислі форми Зрозуміло, що деякі сполуки формули (І) та їх солей приєднання, котрі здатні утворювати сполуN-оксиди, солі приєднання, четвертинні аміни та ки формул (І). Останні можуть звичайно одержувастереохімічні ізомерні форми можуть містити один тись обробкою основної форми такими придатниабо більше хіральних центрів та існувати як стеми кислотами як неорганічні кислоти, наприклад, реохімічно ізомерні форми. галогеноводневі кислоти, наприклад, хлористовоВираз "стереохімічно ізомерні форми", що заднева або бромистоводнева кислота і таке подібстосовувався у попередньому викладі, визначає не; сірчана кислота; азотна кислота; фосфорна всі можливі стереоізомерні форми, котрі можуть кислота і подібні кислоти; або органічні кислоти, мати сполуки формули (І) та іх N-оксиди, солі притакі як, наприклад, оцтова, пропанова, гідроксиоцєднання, четвертинні аміни або фізіологічно функтова, 2-гідроксипропанова, 2-оксопропанова, щавціональні похідні. Якщо окремо не зазначено або лева, малонова, бурштинова, малеїнова, фумароне вказано, хімічне позначення сполук відповідає ва, молочна, винна, 2-гідрокси-1,2,3суміші всіх можливих стереохімічно ізомерних пропантрикарбонова, метансульфонова, етансуформ, зазначені суміші містять усі діастереомери льфонова, бензолсульфонова, 4та енантіомери базової молекулярної структури, метилбензолсульфонова, циклогексансульфамітак само як і кожну із окремих ізомерних форм нова, 2-гідроксибензойна, 4-аміно-2формули (І) та їх N-оксидів, солей, сольватів або гідроксибензойна і подібні кислоти. Навпаки, зачетвертинних амінів у суттєво вільній формі, тобто значені сольові форми можуть бути перетворені асоційованих з менше 10%, краще, менше 5%, ще обробкою лугом у форму вільної основи. краще, менше 2% і найкраще, менше 1% інших Сполуки формул (І), що містять кислотні проізомерів. Так, коли сполука формули (І) позначатони, можуть бути перетворені в їх терапевтично ється, наприклад, як (Е), це означає, що дана споактивні нетоксичні металічні або амінні форми солука є суттєво вільною від (Z) ізомеру. лей приєднання обробкою відповідною органічною Зокрема, стереогенні центри можуть мати Rта неорганічною основами. Відповідні основні соабо S-конфігурацію; замісники на бівалентних цик 27 78221 28 лічних (частково) насичених радикалах можуть 6алкілокси, ціано, нітро, полігалоС 1-6алкіл, полігамати цис- або транс-конфігурацію. Сполуки, що лоС1-6алкілокси, амінокарбоніл, С1мають подвійні зв'язки, можуть мати Ε (entgegen) 6алкілоксикарбоніл, С 1-6алкілкарбоніл , форміл, або Ζ (zusammen)-стереохімію при зазначеному аміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно; R7 являє соподвійному зв'язку. Терміни транс, цис, R, S, Ε та бою моноциклічний, біциклічний або трициклічний Ζ добре відомі фахівцям у даній галузі. насичений, частково насичений або ароматичний Очевидно, що стереохімічно ізомерні форми карбоцикл, або моноциклічний, біциклічний чи сполук формули (І) входять до обсягу даного витрициклічний насичений, частково насичений або находу. ароматичний гетероцикл, де кожна із зазначених Для деяких сполук формули (І), їх промедикакарбоциклічних або гетероциклічних кільцевих ментів, N-оксидів, солей, сольватів, четвертинних систем може бути, при потребі, заміщена одним, амінів або металічних комплексів та проміжних двома, трьома, чотирма або п'ятьма замісниками, сполук, що використовуються при їх одержанні, кожен із яких вибирається незалежно із гало, гідабсолютна стереохімічна конфігурація експеримерокси, меркапто, С1-6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, нтально не визначалась. У таких випадках та стеаміноС 1-6алкілу, моно або ді(С 1-6алкіл)аміноС 1реоізомерна форма, що виділялась першою, по6алкілу, С 1-6алкілкарбонілу, С 3-7циклоалкілу, С 1значається як "А" і др уга як "В", без додаткового С1-6алкілоксикарбонілу, С1-6алкілтіо, 6алкілокси, посилання на фактичну стереохімічну конфігураціано, нітро, полігалоС1-6алкілу, полігалоС 17a 7a цію. Проте, зазначені "А" та "В" стереоізомерні або R7а-С16алкілокси, амінокарбонілу, R , -X3-R форми можуть бути однозначно ідентифіковані за, алкілу; R7a являє собою моноциклічний, біцикліч4 наприклад, їх оптичним обертанням у випадку, ний або трициклічний насичений, частково насиколи "А" та "В" мають енантіомерне співвідношенчений або ароматичний карбоцикл, або моноцикня. Фахівець у даній галузі здатен визначити абсолічний, біциклічний або трициклічний насичений, лютну конфігурацію таких сполук з використанням частково насичений чи ароматичний гетероцикл, відомих у даній галузі методів, таких як, наприде кожна із зазначених карбоциклічних або гетеклад, рентгенівська дифракція. У випадку, коли "А" роциклічних кільцевих систем може бути, при пота "В" є стереоізомерними сумішами, вони можуть требі, заміщена одним, двома, трьома, чотирма додатково розділюватись, і відповідні перші видіабо п'ятьма замісниками, кожен із яких вибираєтьлені фракції позначаються як "А1" та "В1" і другі як ся незалежно із гало, гідрокси, меркапто, С1"А2" та "В2" без додаткового посилання на факти6алкілу, гідроксиС 1-6алкілу, аміноС 1-6алкілу, моно чну стереохімічну конфігурацію. або ді(С1-6алкіл)аміноС 1-6алкілу, С1Деякі сполуки формули (І) можуть також існу6алкілкарбонілу, С 3-7циклоалкілу, С 1-6алкілокси, С 1вати у своїй таутомерій формі. Такі форми, хоча 6алкілоксикарбонілу, С 1-6алкілтіо, ціано, нітро, повони й не зазначені у явному вигляді у вищенавелігалоС1-6алкілу, полігалоС1-6алкілокси, амінокардених формулах, також входять в обсяг даного бонілу; R9 та R10 являють собою, кожна, незалежвинаходу. но, водень; гідрокси; С1-6алкіл; С1-6алкілокси; С1Вираз "сполуки формули (І)", як мається на 6алкілкарбоніл; С 1-6алкілоксикарбоніл; аміно; монодумці, у даному тексті о хоплює також їх N-оксидні або ді(С 1-6алкіл)аміно; моноабо ді(С17 форми, солі, четвертинні аміни та стереохімічно 6алкіл)амінокарбоніл або R , де кожна із вищезаізомерні форми. Особливий інтерес являють ті значених С1-6алкільних груп може, при потребі, та сполуки формули (І), що є стереохімічно чистими. кожна окремо бути заміщена одним або двома Як застосовується у даному тексті, замісники замісниками, що вибираються, незалежно, із гідроможуть вибиратись незалежно із переліку мнокси, С1-6алкілокси, гідроксиС1-6алкілокси, карбокжинних визначень, таких як, наприклад, для R9 та силу, С 1-6алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, R10, і при цьому, як мається на думці, передбачені моно- або ді(С1-4алкіл)аміно, полігалометилу, полівсі хімічно можливі комбінації, котрі ведуть до хімігалометокси, полігалометилтіо, -S(=O)PR6, -NHчно стабільних молекул. S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, Особливою групою сполук є такі сполуки форNHC(=O)R 6, -C(=NH)R 6, R7. мули (І), де R3 являє собою С1-6алкіл, заміщений Інтересну груп у сполук складають сполуки фопринаймні одним замісником, що вибирається із рмули (І), де -а1= а2-а3= а4- репрезентують біваленціано, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С1-6алкіл, тний радикал формули -СН=СН-СН=СН- (а-1). заміщений принаймні одним замісником, що вибиКрім того, інтересну групу сполук складають рається із ціано, амінокарбонілу, NR9R10 або R7 і сполуки формули (І), що мають формулу де 2 атоми водню, що зв'язані з тим самим вуглецевим атомом, замінені на С1-4алкандііл; С1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибраний із ціано, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С16алкілоксиС 1-6алкіл, заміщений принаймні одним замісником, що вибирається із ціано, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С2-6алкеніл, що заміщений принаймні одним замісником, що вибирається із ціано, амінокарбонілу, NR9R10 або R7; С2-6алкініл, та їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі що заміщений принаймні одним замісником, що приєднання, четвертинні аміни або стереохімічно 9 10 вибирається із ціано, амінокарбонілу, NR R або ізомерні форми, де -а1=а2-а3=а4-, -b1==b2-b3=b4-, R1, R7; -C(=N-O-R 8)-С1-4алкіл; R7 або -Х3-R7; R4 являє R2, R3, R4, m та Х1 є такими, як визначено вище; n' собою гало, гідрокси, С1-6алкіл, С3-7циклоалкіл, С1дорівнює 0, 1, 2 або 3, і у випадку -а1=а2-а3=а4- є 29 78221 30 (а-1) n' може також дорівнювати 4; одним або більшою кількістю галогенових атомів R2' являє собою гало, С1-6алкіл, тригалометил, або ціано, С2-6алкініл, заміщений, при потребі, одціано, амінокарбоніл, С1-6алкіл, заміщений ціано ним або більшою кількістю галогенових атомів або або амінокарбонілом; ціано, С1-6алкілоксикарбоніл, карбоксил, ціано, за умови, що R2' знаходиться у пара положенні нітро, аміно, моно- або ді(С1-6алкіл)аміно, полігавідносно складової NR1. лометил, полігалометилтіо, -S(=O)pR6, -NHІншою інтересною групою сполук є сполуки S(=O)pR6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 6, формули (І), що мають формулу C(=NH)R 6 або радикал формули та їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни або стереохімічно ізомерні форми, де -b1=b2-b3=b4-, R1, R2, R3, R 4, m та Χ1 є такими, як визначено вище; n' дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; R2' являє собою гало, С1-6алкіл, тригалометил, ціано, амінокарбоніл, С1-6алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом. Ще однією інтересною групою сполук є сполуки формули (І), що мають формулу та їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни або стереохімічно ізомерні форми, де R1, R2, R3, R4 та Хі є такими, як визначено вище; n' дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; R2 являє собою гало, С1-6алкіл, тригалометил, ціано, амінокарбоніл, С1-6алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом. Крім того, особливими сполуками є такі сполуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де задовольняються одна або де це можливо кілька наступних умов: a) m дорівнює 1, 2 або 3, зокрема 2 або 3, більш конкретно, 2, і ще більш конкретно m дорівнює 2, і зазначені два R4 замісники знаходяться у положеннях 2 та 6 (орто положення) відносно складової Χ1; b) m дорівнює 1, 2 або 3, і R3 знаходиться у положенні 4 (пара положення) відносно складової X1 ; c) Х1 являє собою -NR5-, -NH-NH-, -N=N-, -О-, С(=О)-, С1-4алкандііл, -СНОН-, -S(=O)p-, -X2-C14алкандііл або -С 1-4алкандііл-Х2-; d) де це може бути застосовано, n' дорівнює 0; e) де це може бути застосовано, n дорівнює 1, і зазначений R2 замісник знаходиться у положенні 4 (пара положення) відносно NR1-лінкера; f) R2 являє собою гідрокси, гало, С1-6алкіл, заміщений, при потребі, ціано або -C(=O)R6, С37циклоалкіл, С 2-6алкеніл, заміщений, при потребі, де кожна Α1 є, незалежно, Ν, СН або CR6; і А2 є ΝΗ, О, S або NR6; g) R2' являє собою гало, С1-6алкіл, тригалометил, ціано, С1-6алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом; h) R2 являє собою ціано, амінокарбоніл або С 16алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом, зокрема, ціано, і) R2' являє собою ціано, амінокарбоніл або С16алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом, зокрема, ціано. Варіант, якому віддається перевага, охоплює ті сполуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R3 являє собою NHR13, NRI3R14 ; -C(=O)-NHR 13; -C(=O)NR13R14; -C(=O)-R15; -CH=N-NH-C(=O)-R 16; С26алкіл, заміщений ціано або амінокарбонілом; С 19 10 9a 10 6алкіл, заміщений NR R , -C(=O)-NR R , -С(=О)7 С1-6алкіл або R ; С1-6алкіл, заміщений двома або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкіл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7 і де 2 атоми водню, приєднані до того самого атому вуглецю, заміщені С 1-4алкандіілом; С1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -C(=O)-C17 6алкілу або R ; С 1-6алкілоксиС 1-6алкіл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -C(=O)-С1-6алкілу або R7; С2-6алкеніл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)С1-6алкілу або R7; С2-6алкініл, заміщений одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, NR9R10, C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-б алкілу або R7; -C(=N-OR8)-C1-4алкіл; R7 або -Х3-R7 ; при R9a, що репрезентує гідрокси; С1-6алил; С1-6алкілокси; С16алкілкарбоніл; С 1-6алкілоксикарбоніл; аміно; моноабо ді(С 1-6алкіл)аміно; моноабо ді(С111 7 6алкіл)амінокарбоніл, -CH(=NR ) або R , де кожна із вищезазначених С 1-6алкільних груп у визначенні R9a може, при потребі, та кожна окремо, бути заміщена одним або двома замісниками, кожен із яких вибирається, незалежно, із гідрокси, С16алкілокси, гідроксиС 1-6алкілокси, карбоксилу, С 16алкілоксикарбонілу, ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно, полігалометилу, полігалометокси, полігалометилтіо, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, 31 78221 32 C(=O)R6, NHC(=O)H, -C(=O)NHNH 2, -NHC(=O)R 6, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -С(=О)-С1-6алкілу або R7; C(=NH)R 6, R7; R9a може також бути взята сумісно з С1-6алкілоксиС1-6алкіл, заміщений, при потребі, R10 з утворенням бівалентного або тривалентного одним або більшою кількістю замісників, кожен із радикалу формули (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (dяких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, 6) або (d-7) як визначено вище. C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2Ще одна інтересна група сполук включає спо6алкеніл, заміщений, при потребі, одним або більлуки формули (І), (l'), (І'') або (l'''), де R3 являє сошою кількістю замісників, кожен із яких вибираєтьбою NHR13, NR13R14 ; -C(=O)-NHR 13; -C(=O)ся, незалежно, із гало, ціано, NR9R10, -C(=O)13 14 15 16 NR R ; -C(=O)-R ; -CH=N-NH-C(=O)-R ; С1NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С2-6алкініл, заміалкіл, заміщений NR9R10, -C(=O)-NR 9aR10, -С(=О)щений, при потребі, одним або більшою кількістю 6 С1-б алкілом або R7; С1-6алкіл, заміщений двома замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, або більшою кількістю замісників, кожен із яких із гало, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -С(=О)-С17 8 7 вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)6алкілу або R ; -C(=N-O-R )-С 1-4алкіл; R або -Х39 10 7 7 9a NR R , -С(=О)-С1-6алкілу або R ; С1-6алкіл, заміR ; при R як визначено вище. щений одним або більшою кількістю замісників, Ще одну інтересну гр упу сполук складають ті кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, сполуки формули (І), (I'), (І'') або (I'''), де R3 являє NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7 і собою NHR13, NR13R14; -C(=O)-R15; С1-6алкіл, заміде 2 атоми водню, що приєднані до того самого щений одним або більшою кількістю замісників, атому вуглецю, заміщені С 1-4алкандіілом; С1кожен із яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -C(=O)-C1-6алкілу або R7; 6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, 9 10 9 10 що вибирається із ціано, NR R , -C(=O)-NR R , С1-6балкіл, заміщений одним або більшою кількісС(=О)-С1-б алкілу або R7; -С(=О)-С1-6алкіл або R7; тю замісників, кожен із яких вибирається, незалеС1-6алкілоксиС1-6алкіл, заміщений, при потребі, жно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С17 одним або більшою кількістю замісників, кожен із 6алкілу або R і де 2 атоми водню, що приєднані яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, до того самого атому вуглецю, заміщені С 1C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С24алкандіілом; С 1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що вибирається із ціано, NR9R10, 6алкеніл, заміщений, при потребі, одним або більшою кількістю замісників, кожен із яких вибираєтьC(=O)-NR 9R10, -С(=O)-С1-6алкілу або R7; С19 10 ся, незалежно, із гало, ціано, NR R , -C(=O)6алкілоксиС 1-6алкіл, заміщений, при потребі, одним NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкініл, заміабо більшою кількістю замісників, кожен із яких щений, при потребі, одним або більшою кількістю вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)замісників, кожен із яких вибирається, незалежно, NR9R10. -С(-О)-С1-6алкілу або R7; С2-6алкеніл, за9 10 9 10 із гало, ціано, NR R , -C(=O)-NR R , -С(=О)-С1міщений, при потребі, одним або більшою кількіс7 8 7 7 тю замісників, кожен із яких вибирається, незале6алкілу або R ; -С(=N-О-R )С 1-4алкіл; R або -Х3-R ; при R9a, що репрезентує гідрокси; С1-6алкіл; С1жно, із гало, ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)С1-6алкілкарбоніл; С1С1-6алкілу або R7; С2-6алкініл, заміщений, при по6алкілокси; алкілоксикарбоніл; аміно; моно- або ді(С 1требі, одним або більшою кількістю замісників, 6 кожен із яких вибирається, незалежно, із гало, ціа6алкіл)аміно; моно- або ді(С 1-6алкіл)амінокарбоніл, -CH(=NR11) або R7, де кожна із вищезазначених С 1но, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або 9a може, при потреR7; -C(=N-O-R 8)-С1-4алкіл; R7 a6o-X3-R7 . 6алкільних груп у визначенні R бі, та кожна окремо, бути заміщена одним або Являють інтерес також сполуки формул (І), (I'), двома замісниками, кожен із яких вибирається, (І'') або (I'''), де R3 являє собою С 1-6алкіл, заміщенезалежно, із гідрокси, С1-6алкілокси, гідроксиС 1ний NR 9R10, -C(=O)-NR 9aR10, -С(=О)-С1-6алкілом алкілокси, карбоксилу, С1-6алкілоксикарбонілу, або R7; С1-6алкіл, заміщений двома або більшою 6 ціано, аміно, іміно, моно- або ді(С1-4алкіл)аміно, кількістю замісників, кожен із яких вибирається, полігалометилу, полігалометокси, полігалометилнезалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, тіо, -S(=O)pR6 , -NH-S(=O)pR6 , -C(=O)R6 , NHC(=O)H, С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкіл, заміщений од6 6 7 9a -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R , -C(=NH)R , R ; R моним або більшою кількістю замісників, кожен із же також бути взята сумісно з R 10 з утворенням яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10, бівалентного або тривалентного радикалу формуC(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7 і де 2 атоли (d-1), (d-2), (d-3), (d-4), (d-5), (d-6) або (d-7) як ми водню, що приєднані до того самого атому вугвизначено вище. лецю, заміщені С 1-4алкандіілом; С1-6алкіл, заміщеКрім того, інтересну груп у сполук складають ті ний гідрокси та другим замісником, що сполуки формул (І), (l'), (l'') або (l'''), де R3 являє вибирається із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, собою -CH=N-NH-C(=O)-R 16; С1-6алкіл, заміщений С(=О)-С1-6алкілу або R7; С1-6алкілоксиС 1-6алкіл, 9 10 9a 10 7 NR R , -C(=O)-NR R , -C(=O)-C 1-6алкіл або R ; заміщений, при потребі, одним або більшою кількіС1-6алкіл, заміщений двома або більшою кількістю стю замісників, кожен із яких вибирається, незазамісників, кожен із яких вибирається, незалежно, лежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С17 із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, -С(=О)-С 1-6алкілу 6алкілу або R ; С 2-6алкеніл, заміщений, при потре7 або R ; С1-6алкіл, заміщений одним або більшою бі, одним або більшою кількістю замісників, кожен кількістю замісників, кожен із яких вибирається, із яких вибирається, незалежно, із гало, ціано, незалежно, із ціано, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, NR9R10, -C(=O)-NR 9R10 , -С(=О)-С1-6алкілу або R7; 7 С(=O)-С1-6алкілу або R і де 2 атоми водню, що С2-6алкініл, заміщений, при потребі, одним або приєднані до того самого атому вуглецю, заміщені більшою кількістю замісників, кожен із яких вибиС1-4алкандіілом; С1-6алкіл, заміщений гідрокси та рається, незалежно, із гало, ціано, NR9R10, -C(=O)другим замісником, що вибирається із ціано, NR9R10, -С(=О)-С1-6алкілу або R7; -C(=N-O-R 8)-С1 33 78221 34 R7 або -X3-R7 ; при R9a як визначено вище. 6алкеніл, заміщений гало, С 2-6алкеніл, заміщений Являють інтерес також сполуки формул (І), (I'), двічі гало, або С 2-6алкеніл, заміщений NR9R10; (І'') або (I'''), де R являє собою С 1-6алкіл, заміщений f) Х3 являє собою -С(=О)-, -СН2-С(=О)-, або одним або більшою кількістю замісників, кожен із С(=N-ОR8)-С1-4алкандііл-; яких вибирається, незалежно, із ціано, NR9R10 або g) Χ1 являє собою ΝΗ або О; R7; С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, одним або h) R 1 являє собою водень або С 1-4алкіл. більшою кількістю замісників, кожен із яких вибиСполуками формул (І), (I'), (І'') або (I'''), яким рається, незалежно, із ціано, NR9R10 або R7; С1віддається перевага, є сполуки 1, 25, 84, 133, 152, 179, 233, 239, 247, 248 (див. Таблиці 3, 4 та 5), їх 6алкілоксиС 1-6алкіл, заміщений ціано; С 1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим замісником, що виN-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєдбирається із ціано або R7; -C(-N-O-R8)-С1-4алкіл; R7 нання, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні або -X3-R7. форми. Ще одна інтересна група сполук складається із Загалом, сполуки формули (І) можуть бути сполук формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R 3 являє одержані шляхом реакції проміжної сполуки форсобою R7. мули (II), де W 1 являє собою придатну гр упу, що Ще одна інтересна група сполук складається із відщеплюється, таку як, наприклад, гало, трифлат, сполук формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R 3 являє тозилат, метилсульфоніл і таке подібне, з проміжсобою С 1-6алкіл, заміщений ціано, зокрема, С2ною сполукою формули (III). Дана реакція може бути проведена при підвищеній температурі. 6алкіл, заміщений ціано, більш конкретно, етил або пропіл, заміщений ціано; або С2-6алкеніл, заміщений ціано. Перевага віддається С2-6алкенілу, заміщеному ціано. Крім того, інтересну групу сполук складають сполуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R3 являє собою С 1-6алкіл, заміщений ціано та R7, або С27 6алкеніл, заміщений ціано та R . Як альтернатива, вищенаведена реакція може Крім того, інтересну групу сполук складають проводитись у присутності придатного розчинника. сполуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R3 являє Придатними розчинниками є, наприклад, ацетонітсобою С1-6алкіл, заміщений ціано та R7. рил, спирт, такий як, наприклад, етанол, 2Ще одна інтересна група сполук складається із пропанол, 2-пропанол-НСl; Ν,Ν-диметилформамід; сполук формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R 3 являє Ν,Ν-диметилацетамід, 1-метил-2-піролідинон; 1,4собою -С(=N-О-R8)-С1-4алкіл. діоксан, пропіленгліколь монометилефір. Краще, Крім того, інтересну групу сполук складають коли розчинником є 2-пропанол, 6N НСl у 2сполуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R3 являє пропанолі або ацетонітрилі, особливо, ацетонітсобою С 1-6алкіл, заміщений гідрокси та другим рил. При потребі може бути присутнім гідрид назамісником, що вибирається із ціано або R7. трію. Крім того, інтересну групу сполук складають У цій та наступних методиках приготування сполуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де R2 або R2 реакційні продукти можуть бути виділені із реакявляє собою ціано або амінокарбоніл, і R 1 являє ційного середовища і при потребі піддані додаткособою водень. вому очищенню згідно з методами, що загалом Ще одну інтересну групу сполук являють сповідомі у даній галузі, такими, наприклад, як екстралуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де m дорівнює 2 кція, кристалізація, дистиляція, розтирання та або 3, і Х1 являє собою -NR5-, -О-, -С(=О)-, -СН2-, хроматографія. СНОН-, -S-, -S(=O)p-, зокрема, де X, являє собою Сполуки формули (І), де R3 являє собою R7, NR5-, або -О-. що репрезентує моноциклічну, біциклічну або триКрім того, інтересну групу сполук складають циклічну ароматичну кільцеву систему, зазначена сполуки формул (І), (I'), (І'') або (I'''), де діють одне R3 подана R7, і зазначені сполуки подані формуабо більше, краще всі із наступних обмежень: лою (l-а), можуть бути одержані шляхом реакції a) n дорівнює, принаймні, 1, конкретно, 1; або проміжної сполуки формули (IV), де W2 являє соn' дорівнює 0; бою придатну груп у, що відщеплюється, таку як, b) R 2 або R2' являє собою ціано; наприклад, гало, гідрокси, трифлат, тозилат, тіоc) m дорівнює 1, 2 або 3; метил, метилсульфоніл, трифторометилсульфоніл d) R являє собою С1-4алкіл, особливо, метил; і таке подібне, з проміжною сполукою формули (V), нітро; аміно; гало; С1-6алкілокси або R7; де R3 являє собою боронат або три(С 1e) R3 являє собою R7, NR13R14, -C(=O)R15, 16 13 13 14 4алкіл)станан, такий як трибутилстанан, у присутCH=N-NH-C(=O)R , -C(=O)NHR , -C(O)NR R , ності придатного каталізатора, такого як, наприC(=N-OR8)-С1-4алкіл, С1-6алкіл, заміщений ціано, клад, паладій тетракіс (трифенілфосфін), придатС1-6алкіл, двічі заміщений ціано, С1-6алкіл, заміщеної солі, такої як, наприклад, динатрій карбонат, ний NR 9R10, С1-6алкіл, заміщений гідрокси та ціано, дикалій карбонат та CS2CO3, та придатного розС1-6алкіл, заміщений гідрокси та R7, С1чинника, такого як, наприклад, діоксан, диметилоалкілоксиС 1-6алкіл, С1-6алкілоксиС 1-6алкіл, замі6 вий ефір, толуол або суміш спирт/вода, наприщений ціано, С2-6алкеніл, заміщений R7, С2клад, МеОН/Н 2О. Ra може також являти гало, 6алкеніл, заміщений двічі ціано, С 2-6алкеніл, замі7 наприклад, бромо, і у цьому випадку дана реакція щений ціано та R , С2-6алкеніл, заміщений ціано та проводиться у присутності 4, 4, 4', 4',5 , 5, 5', 5'-С(=О)-С1-6алкілом, С2-6алкеніл, заміщений ціано октаметил-2,2'-бі-1, 3, 2-діоксаборолану. та гало, С2-6алкеніл, заміщений -C(=O)-NR9R10, С24алкіл; 35 78221 нол. Сполуки формули (І), де R3 являє собою R7, що репрезентує моноциклічну, біциклічну або трициклічну насичену кільцеву систему, зазначена R3 подана R7'' , і зазначені сполуки подані формулою (І-b), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (IV) з проміжною сполукою формули (VI). Сполуки формули (І), де R3 репрезентує С 13 6алкіл, заміщений ціано, зазначена R подана С 16алкіл-CN, і зазначені сполуки подані формулою (lc), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (VII), де W 3 являє собою придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, гало, наприклад, хлоро, з придатною ціанідною сіллю, такою як, наприклад, ціанід натрію або ціанід калію, у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, Ν,Ν-диметилформамід або диметилсульфоксид. Сполуки формули (І), де R3 являє собою С1алкіл, заміщений R7; NR9R10 або С 1-6алкілокси, 6 заміщений, при потребі, CN, R7 або NR9R10, зазначена R3 подана С1-6алкіл-Q, де Q являє собою R7; NR9R10 або С1-6алкілокси, що заміщений, при потребі, CN, R7 або NR9R10, і зазначені сполуки подані формулою (I-d), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (VII) з проміжною сполукою формули (VIII), при потребі, у присутності придатної солі, такої як, наприклад, дикалій карбонат, ціанід калію, йодид калію, та придатного розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. Сполуки формули (І), де R3 являє собою C(=N-O-R 8)-С1-4алкіл, зазначені сполуки подані формулою (l-е), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (IX) з проміжною сполукою формули (X) у присутності придатного розчинника, такого як спирт, наприклад, ета 36 Сполуки формули (І), де R являє собою CRc' =CRc-CN, де Rc являє собою водень або С 1c' 7 4алкіл, і R є воднем, С 1-4алкілом або R , за умови, що CRc' =CRc обмежена С2-6алкенілом, зазначені сполуки подані формулою (I-f), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XI) з реагентом Віттіга або Горнера-Еммонса формули (XII), де Rb- репрезентує, наприклад, (Рhеnуl)3Р+-Сl- або (СН3СН2-О)2Р(-О)-, що може розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності придатної солі, такої як, наприклад, калій трет-бутоксид, і придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формул (Ι-f-1) та (I-f-2), як зображено нижче, можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXIX) або її придатної солі приєднання, де W5 являє собою придатну груп у, що відщеплюється, з акрилонітрилом або акриламідом у присутності придатного паладієвого каталізатора, придатної основи та придатного розчинника. Придатними групами у вищезазначеній реакції, що відщеплюються, є, наприклад, гало, трифлат, тозилат, мезилат і таке подібне. Краще, коли W3 являє собою гало, більш конкретно, йодо або бромо. Паладієвим (Pd) каталізатором може бути гомогенний Pd каталізатор, такий як, наприклад, Pd(OAc)2 , PdCl2, Pd(PPh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, біс(дибензилиден ацетон)паладій, паладій тіометилфенілглутарамід металацикл і таке подібне, або гетерогенний Pd каталізатор, такий як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, паладій на металічних оксидах, паладій на цеолітах. Краще, коли паладієвий каталізатор є гетерогенним Pd каталізатором, ще краще, коли він є паладієвим каталізатором на деревному вугіллі (Pd/C). Pd/C 37 78221 38 відновлювальний каталізатор, стабільний та відносно дешевий. Він може бути легко відокремлений (фільтрація) від реакційної суміші, що зменшує ризик внесення слідів Pd у кінцевий продукт. При використанні Pd/C зникає також потреба у лігандах, таких як, наприклад, фосфінові ліганди, котрі дорогі, токсичні і є забруднювачами синтезованих продуктів. Сполуки формули (І), де R3 являє собою Придатними основами у вищенаведеній реакCHOH-CH2-CN, зазначені сполуки подані формуції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію, Ν,Νлою (l-і), можуть бути одержані шляхом реакції діетилетанамін, кислий вуглекислий натрій, гідропроміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з СН 3-CN у приксид натрію і таке подібне. сутності придатного агента, що відщеплює протон, Придатними розчинниками у ви щенаведеній такого як бутиллітій, наприклад, N-(1-метилетил)реакції є, наприклад, ацетонітрил, Ν,Ν2-пропанамін, та у присутності придатного розчиндиметилацетамід, іонна рідина, наприклад, ника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. [bmim]PF6, Ν,Ν-диметилформамід, вода, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 1 -метил-2піролідинон і таке подібне. Сполуки формули (І), де R3 являє собою CRc=CRc' -CN, при такому Rc як визначено вище, і Rc'' , що репрезентує NR9R10, -C(=O)-NR 9R10, C(=O)-C1-6алкіл або R7, зазначені сполуки, що подані формулою (I-g), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XIII) у присутності придатного розчинника, такого як, наСполуки формули (І), де R3 являє собою c' CR =CRc -гало, де Rc являє собою водень або С1приклад, спирт та алкоголят, наприклад, метанол c 7 та етилат натрію. 4алкіл, і R являє собою водень, С 1-4алкіл або R , c' c за умови, що CR =CR обмежена С 2-6алкенілом, зазначені сполуки подані формулою (I-j), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XI) з реагентом Віттіга або ГорнераЕммоса формули (ХІl'), де Rb- репрезентує, наприклад, (Рhеnуl)3Р+-Сl- або (СН3СН2-О)2Р(=О)-, що може розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності BuLi, та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідро3 Сполуки формули (І), де R являє собою фуран. CH=C(CN)-CH2-CN, зазначені сполуки подані формулою (I-h), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з 2бутендінитрилом у присутності трибутилфосфіну та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Сполуки формули (І), де R3 являє собою CR =CRc'' -гало, де Rc є такою як зазначено вище і Rc''' являє собою CN, NR 9R10, -C(=O)-NR 9R10, С(=О)-С1-6алкіл або R7, зазначені сполуки подані формулою (Ι-k), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ХІ-а) з проміжною сполукою формули (Хlll-а) у присутності реагента Горнера-Еммоса, такого як, наприклад, (СН3СН2-О)2Р(=О)-Сl, nBuLi, 1,1,1-триметил-N(триметилсиліл)-силанамін, та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. c Сполуки формули (І), де R3 являє собою CH=C(CN)2, зазначені сполуки подані формулою (I-h'), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з пропандинітрилом у присутності придатної основи, такої як, наприклад, піперидин, та придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол і таке подібне. Сполуки формули (І), де R3 являє собою 39 78221 40 СН=С(Вr)2, зазначені сполуки подані формулою (lподані формулами (І-р-1) та (І-р-2), можуть бути 1), можуть бути одержані шляхом реакції проміжодержані шляхом реакції проміжної сполуки форної сполуки формули (XVIII) з СВr4, у присутності мули (XXXI) з проміжною сполукою формули придатного каталізатора-солі, такої як, наприклад, (XXXII-1) або (ХХХІІ-2) у присутності гідроксибен(СuСl)2, та у присутності придатної основи, такої зотріазолу та етилдиметиламінопропілкарбодііміду як, наприклад, NH3, та придатного розчинника, та придатного розчинника, такого як, наприклад, такого як, наприклад, диметилсульфоксид. метиленхлорид або тетрагідрофуран, та, при потребі, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, Ν,Ν-діетилетанамін. Сполуки формули (Ι-m) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XIV) з Cl2C=S у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, діоксан. Сполуки формули (І-n) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XV) з проміжною сполукою формули (XVI) у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт або алкоголят, наприклад, етанол або метилат натрію. Сполуки формули (І), де R3 являє собою С29 10 6алкеніл, заміщений C(=O)NR R , та, при потребі, заміщений додатково ціано, зазначені сполуки подані формулою (І-о), де С2-6алкеніл' репрезентує С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, ціано, можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXIX) з проміжною сполукою формули (XXX) у присутності гідроксибензотриазолу та етилдиметиламінопропіл карбодііміду та придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид або тетрагідрофуран, та, при потребі, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, Ν,Νдіетилетанамін, NH4OH і таке подібне. Сполуки формули (І), де R3 являє собою C(=O)NR13R14 або -C(=O)NHR 13, зазначені сполуки Сполуки формули (І), де R являє собою CH=NNH-C(=O)-R 16, зазначені сполуки подані формулою (I-q), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з проміжною сполукою формули (XXXIII) у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид та спирт, наприклад, метанол, етанол і таке подібне. Сполуки формули (І), де R3 являє собою N(CH3)2, зазначені сполуки подані формулою (І-r), можуть бути одержані шляхом відновлювального метилування проміжної сполуки формули (XXXIV) формальдегідом у присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, придатної кислоти, тобто оцтової кислоти, і таке подібне, паладію на деревному вугіллі, нікелю Рені, та у присутності придатного відновлювального агента, такого як, наприклад, ціаноборогідриду натрію або Н 2, та придатного розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. Сполуки формули (І), де R3 являє собою пірол, зазначені сполуки подані формулою (I-s), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXXIV) з 2,5диметокситетрагідрофураном у присутності придатної кислоти, такої як, наприклад, оцтова кисло 41 78221 42 Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard С. Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p.1983-1985, на яку в даному тексті робиться посилання]. У зазначеній роботі поданий перелік різних реагентів, таких як, наприклад,SOCl2, HOSO 2NH2, ClSO2NCO, MeO2CNSO 2NEt3, PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF 3)O 3SCF3, поліфосфа тний ефір, (EtO)2POP(OEt)2 , (EtO) 3PI2 , 2хлоро-1,3,2-діоксафосфолан, 2,2,2-трихлоро-2,2Сполуки формули (І), де R3 являє собою дигідро-1,3,2-діоксафосфолан, РОСl3, PPh3, 7 CH=CH-R , зазначені сполуки подані формулою (IP(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NACl.AlCl3, ClCOCOCl, t), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6сполуки формули (XXXV) (Ph означає феніл) з трихлоро-1,3,5-триазин, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)4, проміжною сполукою формули (XXXVI) у присутN(SiMe2)4, LiAIH 4 і таке подібне. На усі реагенти, ності nBuLi та придатного розчинника, такого як, котрі перелічені у зазначеній публікації, у даному наприклад, тетрагідрофуран. тексті робиться посилання. Сполуки формули (І), де R3 включає С26алкеніл, можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де R3 включає С1-6алкіл, шляхом відновлення у присутності придатного агента відновлення, такого як, наприклад, Н2, у присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол. Сполуки формули (І) можуть також бути одерСполуки формули (І), де R3 являє собою жані шляхом перетворення сполук формули (І) CH(OH)-R16, можуть бути перетворені у сполуку одна в одну згідно з відомими у даній галузі реакформули (І), де R3 репрезентує C(=O)-R16, шляхом ціями перенесення груп. реакції з реагентом Джонса у присутності придатСполуки формули (І) можуть бути перетворені ного розчинника, такого як, наприклад, 2у відповідні N-оксидні форми з допомогою відомих пропанон. у даній галузі способів для перетворення тривалеСполука формули (І), де R3 являє собою нтного азоту у його N-оксидну форму. Зазначена C(=O)-CH 2-R16a, де R16a являє собою ціано або реакція N-окиснення може, загалом, проводитись амінокарбоніл, може бути перетворена у сполуку шляхом реакції вихідного матеріалу формули (І) з формули (І), де R3 репрезентує C(Cl)=CH-R шлявідповідним органічним або неорганічним перокхом реакції з РОСІ3. сидом. Відповідні неорганічні пероксиди включаСполуки формули (І), де R3 являє собою моють, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужноциклічний, біциклічний або трициклічний насиних або лужноземельних металів, наприклад, чений, частково насичений або ароматичний карпероксид натрію, пероксид калію; відповідні оргабоцикл чи моноцикл, біциклічний або трициклічний нічні пероксиди можуть включати перкислоти, такі насичений, частково насичений або ароматичний як, наприклад, пербензойна кислота або гало загетероцикл, що заміщений формілом, може бути міщена пербензойна кислота, наприклад, 3перетворений у сполуки формули (І), де R3 являє хлоропербензойна кислота, пералканові кислоти, собою моноциклічний, біциклічний або трициклічнаприклад, пероцтова кислота, алкілгідропероксиний насичений, частково насичений або ароматиди, наприклад, трет-бутил гідропероксид. Придатчний карбоцикл, або моноциклічний. біциклічний ними розчинниками слугують, наприклад, вода, чи трициклічний насичений, частково насичений нижчі спирти, наприклад, етанол і таке подібне, або ароматичний гетероцикл, що заміщений вуглеводні, наприклад, толуол, кетони, наприклад, CH(=N-O-R 8), шляхом реакції з NH2OR8 у присут2-бутанон, галогеновані вуглеводні, наприклад, ності придатної основи, такої як, наприклад, гідродихлорометан, та суміші таких розчинників. ксид натрію, та придатного розчинника, такого як, Наприклад, сполука формули (І), де R3 вклюнаприклад, спирт, наприклад, етанол і таке подібчає ціано, може бути переведена у сполуку форне. Сполуки формули (І), де R3 являє собою мономули (І), де R3 включає амінокарбоніл. шляхом циклічний, біциклічний чи трициклічний насичений, реакції з НСООН, у присутності придатної кислоти, частково насичений або ароматичний карбоцикл, такої як соляна кислота. Сполука формули (І), де або моноциклічний, біциклічний чи трициклічний R3 включає ціано, може також бути далі перетвонасичений, частково насичений або ароматичний рена у сполуку формули (І), де R3 включає тетрагетероцикл, що заміщений CH(=N-O-R8), можуть золіл, шляхом реакції з азидом натрію у присутнобути перетворені у сполук у формули (І), де R3 явсті хлориду амонію та Ν,Ν-диметилацетаміду. 3 ляє собою моноциклічний, біциклічний чи трицикСполуки формули (І), де R включає амінокарлічний насичений, частково насичений або аромабоніл, можуть бути перетворені у сполуку форму3 тичний карбоцикл, або моноциклічний, біциклічний ли (І), де R включає ціано, у присутності придатчи трициклічний насичений, частково насичений ного агента дегідратування. Дегідратація може або ароматичний гетероцикл, що заміщений CN, бути проведена згідно з методологіями, що добре шляхом реакції з карбодіімідом у присутності привідомі фахівцеві у даній галузі, такими як ті, що датного розчинника, такого як, наприклад, тетрагівикладені у роботі ["Comprehensive Organic та. 43 78221 44 дрофуран. Сполуки формули (І), де R4 являє собою нітро, можуть бути перетворені у сполуку формули (І), де R4 являє собою аміно, у присутності придатного відновлювального агента, такого як, наприклад, Н2, у присутності придатного каталізатора, такого як, наприклад, нікель Рені, та у присутності придаПроміжні сполуки формули (III), де Х1 являє тного розчинника, такого як, наприклад, спирт, собою NH, зазначені проміжні сполуки подані фонаприклад, метанол. рмулою (lll-а), можуть бути одержані із проміжної Сполуки формули (І), де R1 являє собою восполуки формули (XX) у присутності ZnCl 2 та у день, можуть бути перетворені у сполуку формули присутності придатного розчинника, такого як, на1 (І), де R являє собою С1-6алкіл, шляхом реакції з приклад, спирт, наприклад, етанол. придатним алкілувальним агентом, таким як, наприклад, йодо-С1-6алкіл, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, гідрид натрію, та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Деякі зі сполук формули (І) та деякі з проміжних сполук даного винаходу можуть містити асиметричний вуглецевий атом. Чисті стереохімічно ізомерні форми зазначених сполук та зазначених проміжних сполук можуть бути одержані з використанням відомих у даній галузі способів. Наприклад, діастереоізомери можуть бути відокремлені Проміжні сполуки формули (lll'-а), як зображеза допомогою фізичних методів, таких як селектино нижче, можуть бути одержані із проміжної сповна кристалізація, або хроматографічних методів, луки формули (XX), де R3 являє собою С 2-6алкеніл, наприклад, протиточного розподілу, рідинної хрозаміщений CN, зазначена проміжна сполука подаматографії і подібних. Енантіомери можуть бути на формулою (ХХ-а), у присутності ZnCl2 та у приодержані із рацемічних сумішей шляхом, посутності придатного С1-4алкіл-ОН. такого як, наперше, перетворення зазначених рацемічних суприклад, етанол. мішей з допомогою придатних агентів розщеплення, таких як, наприклад, хіральні кислоти, у суміші діастереомерних солей або сполук; потім фізичного розділення зазначених сумішей діастереомерних солей або сполук шляхом, наприклад, селективної кристалізації або хроматографічними способами, наприклад, рідинною хроматографією і схожими способами; і нарешті, перетворенням зазначених розділених діастереомерних солей або сполук у відповідні енантіомери. Чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також одержані із чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних проміжних сполук та ви хідних матеріалів, за умови, що поточні реакції протікають у стереоспециПроміжні сполуки формул (ІІІ-b-1) та (llІ-b-2), як фічний спосіб. зображено нижче, можуть бути одержані шляхом Альтернативний спосіб розділення енантіомереакції проміжної сполуки формули (XLI) або її рних форм сполук формули (І) та проміжних спопридатної кислої солі приєднання, де W6 являє лук включає рідинну хроматографію, зокрема, рісобою придатну груп у, що відщеплюється, з акридинну хроматографію з використанням хіральної лонітрилом або акриламідом у присутності придастаціонарної фази. тного паладієвого каталізатора, придатної основи Деякі проміжні сполуки та вихідні матеріали є та придатного розчинника. відомими сполуками і можуть бути у продажу або можуть бути одержані згідно з відомими у даній галузі способами, або деякі сполуки формули (І) чи описані проміжні сполуки можуть бути одержані згідно з методиками, описаними у WO 99/50250 та WO 00/27825. Проміжні сполуки формули (II) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XVII) з агентом формули (XIX), котрий вводить групу, що відщеплюється, де W1 являє собою груп у, що відщеплюється, і R являє собою залишок агента, котрий вводить групу, що відщеплюється, такий як, наприклад, РОСl3. 45 78221 46 діоксафосфолан, 2,2,2-трихлоро-2,2-дигідро-1,3,2діоксафосфолан, POCl3, PPh3, P(NCl2)3, P(NEt2)3, COCl2, NACl.AlCl3, ClCOCOCl, ClCO2Me, Cl3CCOCl, (CF3CO)2O, Cl3CN=CCl2, 2,4,6-трихлоро-1,3,5триазин, NaCl.AlCl3, HN(SiMe2)4, N(SiMe2) 4, Li AIH 4 і таке подібне. На усі реагенти, котрі перелічені у зазначеній публікації, у даному тексті робиться посилання. Проміжні сполуки формули (XX), де R3 являє собою CRc' =CRc-CN, при таких Rc та Rc' як описано вище, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ΧΧ-b), можуть бути одержані із проміжної сполуки формули (XXI) шля хом реакції, що описана вище для одержання сполуки формули (I-f). Придатними групами, що відщеплюються, у вищенаведеній реакції є, наприклад, гало, трифлат, тозилат, мезилат і таке подібне. Краще, коли W6 являє собою гало, ще краще, йодо або бромо. Паладієвим (Pd) каталізатором може бути гомогенний Pd каталізатор, такий як, наприклад, Pd(OAc)2 , PdCl2, Рd(РРh3)4, Pd(PPh3)2Cl2, біс(дибензилиден ацетон)паладій, паладій тіометилфенілглутарамід металацикл і таке подібне, або гетерогенний Pd каталізатор, такий як, наприклад, паладій на деревному вугіллі, паладій на металічних оксидах, паладій на цеолітах. Краще, коли паладієвий каталізатор є гетерогенним Pd каталізатором, ще краще, коли він є паладієвим каталізатором на деревному вугіллі (Pd/C). Pd/C відновлювальний каталізатор, стабільний та відносно дешевий. Він може бути легко відокремлений (фільтрація) від реакційної суміші, що зменшує ризик внесення слідів Pd у кінцевий продукт. При використанні Pd/C зникає також потреба у лігандах, таких як, наприклад, фосфінові ліганди, котрі дорогі, токсичні і є забруднювачами синтезованих продуктів. Придатними основами у вищенаведеній реакції є, наприклад, ацетат натрію, ацетат калію, Ν,Νдіетилетанамін, кислий вуглекислий натрій, гідроксид натрію і таке подібне. Придатними розчинниками у ви щенаведеній реакції є, наприклад, ацетонітрил, Ν,Νдиметилацетамід, іонна рідина, наприклад, [bmim]PF6, Ν,Ν-диметилформамід, вода, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, 1-метил-2піролідинон і таке подібне. Проміжні сполуки формули (ІІІ-b-2) можуть бути перетворені у проміжну сполуку формули (ІІІ-b1) у присутності придатного агента дегідратування. Дегідратація може бути проведена згідно з методологіями, що добре відомі фахівцеві у даній галузі, такими як ті, що викладені у роботі ["Comprehensive Organic Transformations. A guide to functional group preparations" by Richard С Larock, John Wiley & Sons, Inc, 1999, p.1983-1985, на яку в даному тексті робиться посилання. У зазначеній роботі поданий перелік різних реагентів, таких як, наприклад, SOCl2, HOSO2NH2, CISO2NCO, MeO 2CNSO2NEt3 , PhSO2Cl, TsCl, P2O5, (Ph3PO3SCF3)O3SCF 3, поліфосфатний ефір, (EtO)2POP(OEt) 2, (EtO) 3PI 2, 2-хлоро-1,3,2 Проміжні сполуки формули (XXI) можуть бути одержані шляхом окиснення проміжної сполуки формули (XXII) у присутності придатного окисника, такого як, наприклад, KМnО4, у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид та тріс[2-(2-метоксиетокси)етил]амін. Проміжні сполуки формули (XXI), де Rc' являє собою Н, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХІ-а), можуть також бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXIII), де W4 являє собою придатну груп у, що відщеплюється, таку як гало, наприклад, бромо, з Ν,Νдиметилформамідом у присутності nBuLi та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжні сполуки формули (XXII), де Rc' являє 47 78221 собою С 1-4алкіл, зазначені проміжні сполуки подані формулою (ХХІІ-а), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXIII) з проміжною сполукою формули (XXIV) у присутності nBuLi та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжні сполуки формули (XI) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXV) з проміжною сполукою формули (II), при потребі, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, 1-метил-піролідин-2-он, або придатної кислоти, такої як, наприклад, соляна кислота. Проміжні сполуки формули (XV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXVI) з проміжною сполукою формули (II) у присутності придатної основи, такої як, наприклад, 1-метил-піролідин-2-он та гідрид натрію, та придатного розчинника, такого як, наприклад, діоксан. Проміжні сполуки формули (VII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XXVII) з агентом формули (XIX'), котрий уводить груп у, що відщеплюється, таким як, наприклад, SOCl2, у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид. Проміжні сполуки формули (XXVII), де С 1являє собою СН 2, зазначені проміжні сполуки подані формулою (XXVII-a), можуть бути одержані шляхом відновлення проміжної сполуки формули (XV) або формули (XXXI) придатним відновлювальним агентом, таким як, наприклад, LiAIH 4, у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. 6алкіл 48 Проміжні сполуки формули (XXVII-a) можуть бути перетворені у проміжну сполуку формули (XXXI) шляхом реакції з реагентом Джонса у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, ацетон. Проміжні сполуки формули (ΧΙ-b) можуть бути одержані шляхом окиснення проміжної сполуки формули (XXVII-a) у присутності придатного окисника, такого як, наприклад, МnО2, у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, метиленхлорид, Ν,Ν-диметилформамід. Проміжні сполуки формули (XIV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XV) з Η 2Ν-ΝΗ2 у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол і таке подібне. Проміжні сполуки формул (IX) та (ХІ-а) можуть бути відновлені до проміжних сполук формул (XXVII'-a) та (XXVII'-b) у присутності придатного відновлювального агента, такого як, наприклад, NaBH 4, LiAIH 4 або BuLi, та придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран або спирт, наприклад, метанол, етанол і таке подібне. 49 78221 50 Еммонса формули (ХІl'), де Rb являє собою, наприклад, (Рhеnуl)3Р+-Сl' або (СН3СН2-О)2Р(=О)-, що може розглядатись як придатний попередник фосфористого іліду, у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, тетрагідрофуран. Проміжна сполука формули (ΧΙ-b) може бути перетворена у проміжну сполуку формули (XXVII'a) шляхом реакції з С 1-4алкіл-йодидом у присутності Mg та придатного розчинника, такого як, наприклад, діетиловий ефір та тетрагідрофуран. Проміжні сполуки формули (XXXVII), де С2являє собою -CH=C(CN)-, зазначені проміжні сполуки подані формулою (XXXVII-b), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з NC-CH 2-C(=O)O-C1-6алкілом у присутності придатної основи, такої як, наприклад, піперидин, та придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол. 6алкеніл' Проміжні сполуки формули (XVIII) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з H2N-NH2 у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, етанол і таке подібне. Проміжні сполуки формул (XXIX) або (XXXI) можуть бути одержані шляхом гідролізу проміжної сполуки формули (XXXVII), де С 2- 6алкеніл' репрезентує С2-6алкеніл, заміщений, при потребі, ціано, або проміжної сполуки формули (XV) у присутності придатного водного кислотного розчину, такого як, наприклад, 2N розчину соляної кислоти, і таке подібне, та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, ізопропанол, і таке подібне. Проміжні сполуки формули (XXXVII), де С 26алкеніл являє собою СН=СН , зазначені проміжні сполуки подані формулою (XXXVII-a), можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (ΧΙ-b) з реагентом Віттіга або Горнера Проміжні сполуки формули (XXXIV) можуть бути одержані шляхом відновлення проміжної сполуки формули (XXXVIII) у присутності Н 2 та придатного каталізатора, такого як, наприклад, паладій на деревному вугіллі або нікель Рені, та у присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, спирт, наприклад, метанол, і таке подібне. Проміжні сполуки формули (XXXV) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (VII-а) у присутності трифенілфосфіну та придатного розчинника, такого як, наприклад, ацетонітрил. Проміжні сполуки формули (XXXIX) можуть бути одержані шляхом реакції проміжної сполуки формули (XL) з проміжною сполукою формули (ІІа), де W5 та W 1 є такими, як визначено вище. 51 78221 Сполуки формули (І), що одержують за допомогою розглянутих ви ще процесів, можуть бути синтезовані як суміш стереоізомерних форм, зокрема у формі рацемічних сумішей енантіомерів, котрі можуть бути відокремлені один від одного за допомогою відомих у даній галузі способів розщеплення. Рацемічні сполуки формули (І) можуть бути перетворені у відповідні діастереомерні сольові форми шляхом реакції з придатною хіральною кислотою. Потім зазначені діастереомерні сольові форми розділяють, наприклад, селективною або дробною кристалізацією, і енантіомери вилучають звідти лугом. Альтернативний спосіб розділення зазначених енантіомерних форм сполук формули (І) включає рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази. Зазначені чисті стереохімічно ізомерні форми можуть бути також отримані із відповідних чистих стереохімічно ізомерних форм відповідних вихідних матеріалів, за умови, що дана реакція протікає у стереоспецифічний спосіб. Краще, коли потрібний специфічний стереоізомер синтезується за допомогою стереоспецифічних способів приготування. У цих способах переважно використовуються енантіомерно чисті вихідні матеріали. Фахівцеві у даній галузі зрозуміло, що в описаних вище процесах може виникнути потреба у блокуванні деяких функціональних груп проміжних спрлук захисними групами. Функціональні групи, які бажано захистити, включають гідрокси, аміно та карбонові кислоти. Придатні захисні групи для гідрокси включають триалкілсилільні групи (наприклад, третбутилдиметилсиліл, трет-бутилди фенілсиліл або триметилсиліл), бензил та тетрагідропіраніл. Придатні захисні групи для аміно включають третбутилоксикарбоніл або бензилоксикарбоніл. Придатні захисні групи для карбонової кислоти включають С 1-6алил або бензилові ефіри. Протектування та депротектування функціональних груп може проводитись до або після реакційної стадії. Застосування захисних гр уп описано у повній мірі у роботах ["Protective Groups in Organic Chemistry", edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), та "Protective Groups in Organic Synthesis" 2nd edition, T.W. Green & P.G.M. Wutz, Wiley Interscience (1991)]. Даний винахід також стосується нових сполук формул (VII), (XXVII), (XXIX) та (XXXVII), котрі можуть бути використані як проміжні сполуки у синтезі сполук формули (І) і можуть виявляти також активність щодо інгібування реплікації ВІЛ. Зокрема, даний винахід також стосується сполуки формули 52 її N-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми, де R1, R2, R4, Х1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b23 b =b4- є такими, як визначено вище для сполук формули (І), і W3 репрезентує придатну групу, що відщеплюється, таку як, наприклад, гало, наприклад, хлоро, і таке подібне. Даний винахід також стосується сполуки формули її N-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми, де R1, R2, R4, Х1 , m, n, -а1=а2-а 3=а4- та -b1=b2-b3=b4є такими, як визначено вище для сполук формули (І). Даний винахід також стосується сполуки формули її N-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно ізомерної форми, де R1, R2, R4, Х1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2b3=b4- є такими, як визначено вище для сполук формули (І), і С2-6алкеніл' являє собою С2-6алкеніл, що заміщений, при потребі, ціано. Даний винахід також стосується сполуки формули її N-оксиду, фармацевтично прийнятної солі приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно 53 78221 54 ізомерної форми, де даного винаходу виявляють активність проти ВІЛ R1, R2, R4, Χ1, m, n, -а1=а2-а3=а4- та -b1=b2штамів, особливо, ВІЛ-1 штамів, котрі набули реb3=b4- є такими, як визначено вище для сполук зистентності до одного або більше відомих у даній формули (І), і С1-6алкеніл' являє собою С1-6алкеніл, галузі ненуклеозидних інгібіторів зворотної трансщо заміщений, при потребі, ціано. криптази. Відомі у даній галузі ненуклеозидні інгіСполуки формули (Іll-b), як зображено нижче, бітори зворотної транскриптази є тими ненуклеоприймають участь у синтезі сполук формули (І). зидними інгібіторами зворотної транскриптази, що Тому, даний винахід також стосується сполуки відрізняються від сполук даного винаходу та, зокформули (Іll-b) рема, комерційних ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Сполуки даного винаходу мають також низьку зв'язувальну спорідненість до a-1 кислотного глікопротеїду людини або зовсім не мають такої спорідненості; a-1 кислотний глікопротеїд людини не впливає або впливає вельми слабо на анти-ВІЛ активність сполук даного винаходу. Завдяки своїм антиретровірусним властивостям, зокрема, своїми анти-ВІЛ властивостям, особливо, анти-ВІЛ-1 активності, сполуки формули (І), їх N-оксиди, фармацевтично прийнятні солі приєднання, четвертинні аміни та стереохімічно ізомерні форми корисні у лікуванні людей, інфікованих ВІЛ, та для профілактики даних інфекцій. Загалом, сполуки даного винаходу можуть бути корисними у лікуванні теплокровних тварин, інфікованих віруїї N-оксиду, фармацевтично прийнятної солі сами, існування яких пов'язане або залежить від приєднання, четвертинного аміну та стереохімічно зазначеної ензимної зворотної транскриптази. ізомерної форми, де Стани, котрим можна запобігти або котрі можна R4 та Х1 є такими, як визначено вище для сповилікувати з допомогою сполук даного винаходу, лук формули (І). особливо стани, що асоціюються з ВІЛ та іншими Сполуками формули (lll-b), яким віддається патогенними ретровірусами, включають СНІД, перевага, є сполуки, де Х1 являє собою NH. СпоСНІД-асоційований комплекс (ARC), прогресуючу луками формули (Іll-b), яким віддається більша генералізовану лімфаденопатію (PGL), як і захвоперевага, є сполуки, де Х1 являє собою NH, і С2рювання центральної нервової системи, зумовлені 6алкеніл являє собою СН=СН . Сполуками формуретровірусами, такі як, наприклад, пов'язана з ВІЛ ли (Іll-b), яким віддається найбільша перевага, є деменція та розсіяний склероз. сполуки формули (ІІІ-b-1) як описано вище. Отже, сполуки даного винаходу або будь-яка Сполуки формул (І), (l'), (І''), (І'''), (VII), (XXVII), їх підгрупа можуть використовува тись як ліки про(XXIX) та (XXXVII) виявляють антиретровірусні ти вищезазначених станів. Зазначене використанвластивості (інгібуючі властивості щодо зворотної ня як ліків або способу лікування включає признатранскриптази), зокрема, проти вірусу імунодефічення ВІЛ-інфікованим суб'єктам ліків у кількості, циту людини (ВІЛ), що є етіологічним агентом синщо ефективна для боротьби зі станами, пов'язадрому набутого імунодефіциту (СНІД) у людини. ними з ВІЛ та іншими патогенними ретровірусами, ВІЛ вірус переважно інфікує Т-4 клітини людини та особливо, ВІЛ-1. Зокрема, сполуки формули (І) руйнує їх або змінює їх нормальну функцію, зокможуть використовува тись у виробництві ліків для рема, координацію імунної системи. В результаті, лікування або запобігання ВІЛ інфекціям. інфікований пацієнт має постійне зниження кількоМаючи на думці застосування сполук формули сті Т-4 клітин, поведінка яких стає все більше ано(І), запроваджується спосіб лікування теплокровмальною. Отже, імунологічна захисна система них тварин, включаючи людей, що потерпають від нездатна протистояти інфекціям та неоплазмам, і вірусних інфекцій, особливо ВІЛ інфекцій, або споВІЛ-інфікований суб'єкт звичайно вмирає через сіб запобігання зазначеним вірусним інфекціям у умовно-патогенні інфекції, такі як пневмонія, або теплокровних тварин, включаючи людей. Зазначечерез рак. Інші стани, що зв'язані з ВІЛ-інфекцією, ний спосіб включає введення, краще перорально, включають тромбоцитопенію, саркому Капоші та ефективної кількості сполуки формули (І), її Nзахворювання центральної нервової системи, котоксидної форми, фармацевтично прийнятної солі рі характеризуються прогресуючою демієлінізаціприєднання, четвертинного аміну або можливої єю, що призводить до деменції та появі таких симстереоізомерної форми теплокровним тваринам, птомів як прогресуюча дизартрія, атаксія та включаючи людину. дезорієнтування. Крім того, ВІЛ-інфекція також Даний винахід також запроваджує композиції асоціюється з периферичною невропатією, продля лікування вірусних інфекцій, що включають гресуючою генералізованою лімфаденопатією терапевтично ефективну кількість сполуки форму(PGL) та СНІД-асоційованим комплексом (ARC). ли (І) та фармацевтично прийнятний носій або Сполуки даного винаходу також виявляють акрозріджувач. тивність проти ВІЛ штамів, резистентних щодо Сполуки даного винаходу або будь-яка їх підлікарських або мультилікарських засобів, зокрема, група можуть бути складені у різні фармацевтичні ВІЛ-1 штамів, резистентних щодо лікарських (муформи з метою їх призначення пацієнтам. Як прильтилікарських) засобів, більш конкретно, сполуки датні композиції можна назвати всі композиції, що 55 78221 56 звичайно використовуються для систематичного гідрокси груп ангідроглюкозних одиниць цикло введення ліків. Для одержання фармацевтичних декстрину заміщені С 1-6алкілом, зокрема, метилом, композицій даного винаходу е фективна кількість етилом або ізопропілом, наприклад, неупорядкоконкретної сполуки, при потребі, у формі солі привано метилованим b-CD; гідроксиС1-6алкілом, зокєднання, як активний інгредієнт комбінується у рема, гідроксиетилом, гідроксипропілом або гідротонкій суміші з фармацевтично прийнятним носієм, ксибутилом; карбоксиС1-6алкілом, зокрема, котрий може приймати широкий різновид форм у карбоксиметилом або карбоксиетилом; С1залежності від форми препарату, потрібного для 6алкілкарбонілом, зокрема, ацетилом. Особливу введення. Зазначені фармацевтичні композиції увагу привертають як комплексоутворювачі та/або бажано мати в унітарній лікарській формі, що присолюбілізатори b-CD, неупорядковано метиловадатна, зокрема, для перорального, ректального, ний b-CD, 2,6-диметил-b-СD, 2-гідроксиметил-bчерезшкірного введення або введення шляхом CD, 2-гідроксиетил-b-CD, 2-гідроксипропіл-b-CD та парентеральної ін'єкції. Наприклад, при приготу(2-карбоксиметокси)пропіл-b-CD, та, зокрема, 2ванні композицій для перорального введення могідроксипропіл-b-CD (2-HPb-CD). же застосовуватись будь-яке звичайне фармацевВираз змішаний ефір відповідає циклодексттичне середовище, таке як, наприклад, вода, риновим похідним, у яких принаймні дві гідрокси гліколі, олії, спирти, і таке подібне, у випадку рідгрупи етерифіковані різними групами, такими як, ких препаратів перорального призначення, таких наприклад, гідроксипропіл та гідроксиетил. як суспензії, сиропи, еліксири, емульсії та розчини; Середнє молярне заміщення (M.S.) викорисабо тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, товується як міра середньої кількості молей алкокрозріджувачі, мастила, зв'язувальні речовини, дезси одиниць на моль ангідроглюкози. Середній стуінтегратори, і таке подібне, у випадку порошків, пінь заміщення (D.S.) стосується середньої пілюль, капсул та таблеток. Завдяки легкості ужикількості заміщених гідроксилів на одиницю ангідвання, таблетки та капсули являють собою найроглюкози. M.S та D.S. значення можуть бути вибільш зручні оральні одиничні лікарські форми, в значені за допомогою різних аналітичних способів, яких очевидно використовуються тверді фармацетаких як ядерний магнітний резонанс (ЯМР), масвтичні носії. Для парентеральних композицій даспектрометрія (МС) та інфрачервона спектроскопія ний носій звичайно включає стерильну воду, при(ІЧ). У залежності від застосованого способу для наймні у більшій своїй частині, хоча можуть бути даної циклодекстринової похідної можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад, для поліпотримані дещо відмінні значення. Згідно з вимірюшення розчинності. Розчини для ін'єкцій можуть ваннями, проведеними методом масготуватись, наприклад, таким чином, що носій спектрометрії, величина M.S. варіює, переважно, включає сольовий розчин, розчин глюкози або від 0,125 до 10, а величина D.S. - від 0,125 до 3. суміш сольового розчину та розчину глюкози. СуІнші придатні композиції для перорального або спензії для ін'єкцій можуть готува тись таким чиректального застосування включають частинки, ном, що містять відповідні рідкі носії, агенти для що складаються із твердої дисперсії, котрі містять суспендування і таке подібне. Включені також пресполуку формули (І) та один або більшу кількість парати твердих форм, котрі, як мається на думці, відповідних фармацевтично прийнятних водорозпереводяться у препарати рідкої форми безпосечинних полімерів. редньо перед уживанням. У композиціях, придатВираз "тверда дисперсія" у даному тексті виних для черезшкірного введення, носій включає, значає систему у твердому стані (у протилежність при потребі, агент, що поліпшує проникнення, рідкому або газуватому стану), що включає прита/або придатний змочувальний агент, при потренаймні два компоненти, у випадку сполуки формубі, у поєднанні з придатними добавками будь-якої ли (І) та водорозчинного полімеру, де один компоприроди у незначних пропорціях, котрі не дають нент є диспергованим у більшій або меншій мірі значного шкідливого впливу на шкіру. Зазначені рівномірно у другому компоненті або компонентах добавки можуть полегшити нанесення на шкіру (у випадку, коли включені додаткові фармацевтичта/або можуть бути корисними для приготування но прийнятні складові агенти, що загалом відомі у потрібних композицій. Ці композиції можуть застоданій галузі, такі як пластифікатори, консерванти і совува тись у різні способи, наприклад, як черезштаке подібне) . Коли зазначена дисперсія компонекірні петчі, мушки або як мазь. Сполуки даного нтів є такою, що дана система є хімічно та фізично винаходу можуть також уводитись шляхом інгаляоднорідною або гомогенною, або складається з ції або інсуфляції з використанням способів та однієї фази, як це визначається у термодинаміці, препаратів, що застосовуються у даній галузі для така тверда дисперсія буде у подальшому називавведення за цією схемою. Так, сполуки даного тись "твердим розчином". Тверді розчини є фізичвинаходу можуть уводитись у легені в формі розними системами, яким віддається перевага, оскічину, суспензії або сухого порошку. Будь-яка сисльки їх компоненти є звичайно легко тема, що розроблена для доставки розчинів, субіодоступними для організмів, якими вони уживаспензій або сухи х порошків шляхом пероральної ються. Цю перевагу можна, вірогідно, пояснити або назальної інгаляції або інсуфляції, придатна легкістю, з якою зазначені тверді розчини можуть для введення сполук даного винаходу. утворювати рідкі розчини при контактуванні з рідДля поліпшення розчинності сполук формули ким середовищем, таким як шлунковий сік. Лег(І) у дані композиції можуть бути включені придатні кість розчинення можна пояснити, принаймні частінгредієнти, наприклад, циклодекстрини. Придатково, тим фактом, що енергія, котра потрібна для ними циклодекстринами є a-, b-, g-циклодекстрини розчинення компонентів із твердого розчину, менабо їх ефіри та змішані ефіри, де одна або більше ше, ніж та, що потрібна для розчинення компонен 57 78221 58 тів із кристалічної або мікрокристалічної твердої твердий розчин з поліпшеними властивостями фази. щодо розчинення. Вираз "тверда дисперсія" також включає дисПісля приготування твердих дисперсій як опиперсії, що є менш гомогенними, аніж тверді розчисано вище, одержані продукти можуть бути піддані ни. Такі дисперсії не є хімічно та фізично однорідрозмелюванню та просіванню. ними або містять більше однієї фази. Наприклад, Отриманий продукт може бути розмеленим вираз "тверда дисперсія" також стосується систеабо подрібненим до частинок, що мають розміри ми, що містить домени або невеликі області, де менше 600мкм, краще, менше 400мкм, і найкраще, аморфна, мікрокристалічна або кристалічна споменше 125мкм. лука формули (І), або аморфний, мікрокристалічОдержані у розглянутий вище спосіб частинки ний або кристалічний водорозчинний полімер, або потім можуть бути використані для складання за обидві фази дисперговані більш або менш рівнодопомогою звичайних способів фармацевтичних мірно в другій фазі, що включає водорозчинний лікарських форм, таких як таблетки та капсули. полімер або сполуку формули (І), або твердий Зрозуміло, що фахівець у даній галузі зможе розчин, котрий містить сполуку формули (І) та вооптимізувати параметри способів одержання тведорозчинний полімер. Зазначені домени являють рдих дисперсій, що описані вище, такі як найбільш собою області в об'ємі частинок твердої дисперсії, придатний розчинник, робоча температура, тип що помітно вирізняються деякими фізичними влазастосованого апарату, швидкість розпиленнястивостями, мають малі розміри і рівномірно та сушіння, продуктивність екструдера. випадково розподілені по даній твердій дисперсії. Водорозчинні полімери у частинках являють Для приготування твердих дисперсій існує різсобою полімери, уявна в'язкість яких, у водному новид способів, включаючи екструзію із розплаву, розчині при 20°С та 2% (вага/об'єм), дорівнює, розпилювальне сушіння та розчиненняпереважно, від 1 до 5000мПа.с, краще, від 1 до випаровування. 700мПа.с, найкраще, від 1 до 100мПа.с. НаприПроцес розчинення-випаровування включає клад, придатні водорозчинні полімери включають наступні стадії: алкілцелюлози, гідроксиалкілцелюлози, гідроксиаa) розчинення сполуки формули (І) та водолкіл алкілцелюлози, карбоксиалкілцелюлози, солі розчинного полімеру у відповідному розчиннику, лужних металів карбоксиалкілцелюлоз, карбоксипри потребі, при підвищеній температурі; алкілалкілцелюлози, карбоксиалкілцелюлозні ефіb) нагрівання розчину, отриманого у п. а), при ри, крохмалі, хітинові похідні, ди-, оліго-, та полісапотребі, під вакуумом, до випаровування розчинхариди, такі як трегалоза, альгінова кислота, або її ника. Даний розчин може бути також вилитий на амонійні солі та солі лужних металів, карагени, велику поверхню для утворення тонкої плівки з галактоманани, трагакант, агар-агар, гуміарабік, наступним випарюванням із неї розчинника. гуарова смола та ксантанова смола, поліакрилові У способі розпилювального сушіння два комкислоти та їх солі, метакрилатні сополімери, поліпоненти також розчиняються у відповідному розвініловий спирт, полівінілпіролідон, сополімери чиннику, і утворений в результаті розчин потім полівінілпіролідону та вінілацетату, комбінації порозпилюють через сопло розпилювальної сушарки лівінілового спирту та полівінілпіролідону, поліалз наступним випаровуванням даного розчинника із кіленоксиди та сополімери етиленоксиду та пропіутворених в результаті крапель при підвищених леноксиду. Перевага віддається таким температурах. водорозчинним полімерам як гідроксипропіл меСпособом одержання твердих дисперсій, якотилцелюлози. му віддається перевага, є процес екструзії із розКрім того, як водорозчинний полімер у пригоплаву, котрий включає наступні стадії: туванні вищезазначених частинок може викорисa) змішування сполуки формули (І) та відповітовуватись один або більше циклодекстринів як це дного водорозчинного полімеру, розкрито у WO 97/18839. Такі циклодекстрини b) змішування, при потребі, добавок з отримавключають фармацевтично прийнятні незаміщені ною у такий спосіб сумішшю, та заміщені циклодекстрини, відомі у даній галузі, c) нагрівання та перемішування отриманої у більш конкретно, a, b або g циклодекстрини, або їх такий спосіб суміші до одержання гомогенного фармацевтично прийнятні похідні. розплаву, Заміщені циклодекстрини, котрі можуть бути d) продавлювання одержаного у такий спосіб використані для одержання вищеописаних частирозплаву через одну або більше фільєр, нок, включають поліефіри, що описані у патенті е) охолодження даного розплаву до його твеСША за номером 3459731. Додатково заміщеними рдіння. циклодекстринами є ефіри, де водень однієї або Терміни "розплав" та "плавлення" мають інкількох циклодекстринових гідрокси груп замінений терпретуватись у широкому сенсі. Ці терміни С1-6алкілом, гідроксиС1-6алкілом, карбокси-С 1означають не тільки перехід із твердого стану у або С 1-6алкілоксикарбонілСі-балкілом, 6алкілом рідкий стан, але можуть також стосуватись переабо їх змішаними ефірами. Зокрема, такими заміходу у склоподібний стан або високоеластичний щеними циклодекстринами є ефіри, де водень стан, і в якому один із компонентів даної суміші однієї або кількох циклодекстринових гідрокси груп може бути включений більш-менш гомогенно в замінений С1-3алкілом, гідроксиС 2-4алкілом або об'єм другого. В особливих випадках один компокарбоксиС1-2алкілом. або. більш конкретно, метилнент плавиться, і другий компонент(и) розчиняєтьом, етилом, гідроксиетилом, гідроксипропілом, ся у даному розплаві, утворюючи у такий спосіб гідроксибутилом. карбоксиметилом або карбоксирозчин, котрий при охолодженні може утворити етилом. 59 78221 60 отримання бажаного терапевтичного ефекту, суміОсобливий інтерес являють bсно з потрібним фармацевтичним носієм. Приклациклодекстринові ефіри, наприклад, диметил-bдами таких стандартних лікарських форм слугують циклодекстрин, як описано у роботі [Drugs of the таблетки (включаючи таблетки з покриттям), капFuture, Vol.9, No.8, p.577-578 by M. Nogradi (1984)], сули, пілюлі, порошкові упаковки, супозиторії, обта поліефіри, наприклад, гідроксипропіл bлатки, розчини для ін'єкцій або суспензії і таке поциклодекстрин та гідроксиетил b-циклодекстрин. дібне, та кратні їм сегреговані порції. Такий алкіловий ефір може бути метиловим ефіФахівці у галузі лікування ВІЛ-інфекції можуть ром зі ступенем заміщення від приблизно 0,125 до визначити ефективну добову кількість, виходячи із 3, наприклад, від приблизно 0,3 до 2. Такий гідроподаних в даному тексті результатів випробувань. ксипропіловий циклодекстрин може бути, наприЗагалом, вважається, що ефективна добова доза клад, одержаний за реакцією b-циклодекстрину з може складати від 0,01мг/кг до 50мг/кг ваги тіла, пропілен оксидом і може мати MS значення від краще, від 0,1мг/кг до 10мг/кг ваги тіла. У деяких приблизно 0,125 до 10, наприклад, від приблизно випадках доцільно потрібну дозу розділяти на дві, 0,3 до 3. три, чотири або більше субдоз і вживати через Іншим типом заміщених циклодекстринів є сувідповідні інтервали часу протягом доби. Зазначельфобутилциклодекстрини. ні субдози можуть бути складені як стандартні ліСпіввідношення сполуки формули (І) та водокарські форми, що містять, наприклад, від 1 до розчинного полімеру може варіювати у широких 1000мг, і, зокрема, від 5 до 200мг активного інгремежах. Наприклад, можуть застосовуватись співдієнта на стандартну лікарську форму. відношення від 1/100 до 100/1. Інтерес являють Точне дозування та частота вживання залеспіввідношення сполуки формули (І) та циклодексжать від конкретної сполуки формули (І), що затрину у межах від приблизно 1/10 до 10/1. Більш стосовується, конкретного стану, що піддається інтересні співвідношення варіюють від приблизно лікуванню, тяжкості стану, що піддається лікуван1/5 до 5/1. ню, віку, ваги та загального фізичного стану конкКрім того, зручним може бути складання споретного пацієнта, як і від інших ліків, що може вжилук формули (І) у формі наночастинок, котрі мають вати пацієнт, як це добре відомо фахівцям у даній адсорбований на поверхнях модифікатор поверхні галузі. Крім того, зрозуміло, що зазначена ефектиу кількості, достатній для зберігання ефективного вна добова кількість може бути знижена або підсереднього розміру частинок менше 1000нм. Ковищена у залежності від реакції суб'єкта, що підрисними модифікаторами поверхні є, як вважаєтьдається лікуванню, та/або у залежності від оцінки ся, такі, що фізично прилипають до поверхні сполікаря, котрий приписує сполуки даного винаходу. луки формули (І), але хімічно не зв'язуються з Тому зазначені вище ефективні добові кількості даною сполукою. слугують лише орієнтирами і не мають на меті Придатні модифікатори поверхні можуть виобмежити у будь-якій мірі обсяг або застосування биратися, переважно, із відомих органічних та неданого винаходу. органічних наповнювачів. Такі наповнювачі вклюСполуки формули (І) можуть використовувачають різні полімери, низькомолекулярні тись окремо або у комбінації з іншими терапевтичолігомери, природні продукти та поверхневоними агентами, такими як антивірусні агенти, анактивні речовини. тибіотики, імуномодулятори або вакцини для Ще один інтересний спосіб складання сполук лікування вірусних інфекцій. Вони можуть також формули (І) включає фармацевтичну композицію, використовува тись окремо або у комбінації з інде сполуки формули (l) уводяться у гідрофільні шими профілактичними агентами для запобігання полімери, і ця суміш наноситься як покривна пліввірусним інфекціям. Сполуки даного винаходу мока на множину невеликих гранул, що дає композижуть застосовуватись у вакцинах та способах, цію, зручну для виробництва, котра придатна для призначених для захисту індивідуумів від вірусних приготування фармацевтичних лікарських форм інфекцій, протягом тривалого періоду часу. Дані перорального застосування. сполуки можуть бути використані у таких вакцинах Такі гранули включають центральне округлене або окремо, або разом з іншими сполуками даного або сферичне ядро, покривну плівку із гідрофільвинаходу, або сумісно з іншими антивірусними ного полімеру та сполуку формули (І), і, при поагентами у спосіб, що відповідає звичайному затребі, шар герметизуючого покриття. стосуванню інгібіторів зворотної транскриптази у Матеріалами, що придатні для використання вакцинах. Таким чином, сполуки даного винаходу як ядро у гранулах, може слугува ти множина маможуть комбінуватись з фармацевтично прийняттеріалів, за умови, що зазначені матеріали є фарними ад'ювантами, що звичайно використовуються мацевтично прийнятними та мають відповідні розу вакцинах, та призначатись у профілактично ефеміри і твердість. Прикладами таких матеріалів є ктивних кількостях для захисту індивідуумів протяполімери, неорганічні речовини, органічні речовигом тривалого періоду часу від ВІЛ ін фекції. ни, сахариди та їх похідні. Крім того, як ліки може використовуватись Особлива перевага віддається складанню викомбінація антиретровірусної сполуки та сполуки щезазначених фармацевтичних композицій в стаформули (І). Таким чином, даний винахід стосундартній лікарській формі для легкості уживання ється також продукту, що містить (а) сполуку форта однорідності дозування. Стандартна лікарська мули (І), та (б) іншу антиретровірусну сполуку, як форма в даному тексті стосується фізично дискрекомбінований препарат для одночасного, окремого тних одиниць як уніфікованих дозових форм, кожабо послідовного використання у лікуванні ВІЛ. на одиниця містить попередньо визначену кільРізні ліки можуть комбінуватись в єдиний препарат кість активного інгредієнта, що розрахована на